NO148263B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive etylaminderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive etylaminderivater.

Info

Publication number
NO148263B
NO148263B NO774326A NO774326A NO148263B NO 148263 B NO148263 B NO 148263B NO 774326 A NO774326 A NO 774326A NO 774326 A NO774326 A NO 774326A NO 148263 B NO148263 B NO 148263B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
radical
hydrogen
acid
bis
Prior art date
Application number
NO774326A
Other languages
English (en)
Other versions
NO774326L (no
NO148263C (no
Inventor
Geraint Jones
John Preston
David Summers Thomson
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB52553/76A external-priority patent/GB1591618A/en
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Publication of NO774326L publication Critical patent/NO774326L/no
Publication of NO148263B publication Critical patent/NO148263B/no
Publication of NO148263C publication Critical patent/NO148263C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/50—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling
av nye estere av fenyletylaminer som er i besittelse av anti-
inflammatorisk virkning når de påføres lokalt på et betent område.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles en ester med
formelen:
hvor
R er et C^^-alkyl- eller (C3_6-cykloalkyl)-C1_5-alkylradikal,
eller et fenylradikal som eventuelt bærer et C1_g-alkyl- eller Cn _,-alkoksyradikal som substituent på kjernen;
^ 2 3 2 3
en av R og R er hydrogen; og den annen av R og R er et radikal med formelen R^O.O- hvor R'<1>" har den ovenfor angitte
betydning;
R 4 og R 5, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller C-, _(--alkylradikaler;
A er en direkte binding eller et metylenradikal;
Z er hydrogen eller klor, og
Q er et radikal med formelen:
hvor
R<6> er hydrogen eller et metylradikal,
X er en direkte binding eller oksygen, og
benzenringen Y bærer eventuelt et halogenatom eller et trifluormetyl-, C^_g-alkyl- eller C-L_g-alkoksyradikal som
substituent,
eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
En særlig betydning for R"*" når den er et C^_^-alkyl-radikal, er f. eks. et lineært C^_^-alkylradikal, så som et metyl-, etyl-, propyl-, butyl-, pentyl-, heksyl- eller heptyl-radikal, eller et forgrenet C^.-Q-alkylradikal, så som et isopropyl-, isobutyl-, t-butyl-, l-metyl-2,2-dimetylpropyl-, 2,2-dimetylpropyl-, 1-etylpropyl- eller 1,1-dietylpropylradikal,
av hvilke betydninger isopropyl, isobutyl og t-butyl er særlig foretrukne.
En særlig betydning for R"<*>" når den er et (C.,_g-cykloalkyl) - C-L_,--alkylradikal, er f.eks. et (cyklopentyl) metylradikal.
En særlig betydning for R^ eller R^ når den er et C-^_g-alkylradikal, er f.eks. et metyl- eller etylradikal.
En særlig betydning for et C-L_g-alkyl- eller C1_g-alkoksyradikal, når det er til stede som en eventuell substituent på benzenringen Y, eller som en eventuell substituent på kjernen når R"'' er et fenyl- eller benzylradikal, er f.eks. et metyl- eller metoksyradikal.
En særlig egnet betydning for radikalet R^CO- når A er en direkte binding, er f.eks. et pivaloyl-, isobutyryl- eller isovalerylradikal, og når A er et metylenradikal, f.eks.et acetylradikal.
En særlig betydning for et halogenatom til stede som en eventuell substituent på benzenringen Y er f.eKs. et fluor-,
klor- eller bromatom.
En særlig betydning for ringen Y er f.eks. et fenyl-, halogenf enyl-, C^g-alkoksyf enyl- , trif luormetylf enyl- eller C^_g-aikylfenylradikal, f.eks, et 4-klor-, 4-fluor-, 4-metoksy-, 3-trifluormetyl- eller 4-metylfenyl-radikal.
En særlig egnet betydning for Q, når den er et radikal
med formel II og X er en direkte binding, er f.eks. et fenylacetyl-radikal, et 4-fluor-, 4-klor- eller 4-metoksyfenylacetylradikal eller et 2-fenylpropionylradikal.
En særlig egnet betydning for Q når den er et radikal med formel II og X er oksygen, er f.eks. et fenoksyacetyl- eller (3-trifluormetylfenoksy)acetyl-radikal.
En særlig egnet betydning for Q når den er et radikal med formel III, er f.eks. et benzoyl-, 4-klorbenzoyl-, 4-metylbenzoyl-eller 4-metoksybenzoylradikal.
Spesielle grupper av estere med formel I som er av særlig interesse, er imidlertid de forbindelser hvor: ■y 13
(a) R er et radikal med formelen R C0.0- og R er hydrogen-,
2 3 1
(b) R er hydrogen og R er et radikal med formelen R C0.0-; (c) A er en direkte binding; (d) A er et metylenradikal;
(e) Z er hydrogen; eller
(f) Z er klor;
og i hvert tilfelle har resten av R"<*>", R^, R"^, R^, R^, R^ ,
A, Z og Q en hvilken som helst av de ovenfor angitte
generelle eller særlige betydninger;
samt de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.
En særlig foretrukket gruppe av estere med formel I omfatter de forbindelser som er definert ved at de ovennevnte grupper (a) og (c) er tatt sammen, og hvor dessuten R er et isopropyl-, t-butyl-, isobutyl- eller (cyklopentyl)metylradikal; R 4 og R 5 er begge hydrogen eller metylradikaler; og Q er et fenylacetyl-, fenoksyacetyl- eller benzoylradikal.
Et særlig syreaddisjonssalt av en ester med formel I er
et sait avledet fra en syre som gir et farmasøytisk godtagbart anion, f.eks. fra en uorganisk syre så som saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre eller svovelsyre, eller fra en organisk syre,
så som oksalsyre, vinsyre, melkesyre, fumarsyre, sitronsyre, eddiksyre, salicylsyre, benzoesyre, (3-naftosyre, metansulfonsyre eller adipinsyre.
Det vil sees at en ester med formel I har minst ett asymmetrisk karbonatom, dvs. det som bærer hydroksyradikalet, og kan derfor eksistere i racemiske og optisk aktive former.
4 5 6
Avhengig av arten av substituentene R , R og R kan en ester
med formel I dessuten inneholde ytterligere asymmetriske karbon-atomer og kan eksistere i de tilsvarende ytterligere racemiske og optisk aktive former. Det skal forstås at oppfinnelsen omfatter fremstilling av de racemiske former av en slik ester og en hvilken som helst optisk aktiv form som er i besittelse av anti-inflammatorisk aktivitet, idet det er velkjent hvordan en racemisk form kan spaltes i sine optisk aktive former, eller hvordan en slik optisk aktiv form kan erholdes ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer, og hvordan de farmakologiske
egenskaper kan bestemmes ved de nedenfor angitte standardprøver.
Spesielle estere med formel I er beskrevet i det følgende i eksemplene, men av disse foretrekkes særlig de følgende: 1-[3,4-bis(pivaloyloksy)fenyl]-2-[2-(2-fenylacetamido)-etylamino]-etanol,
1-[3,4-bis (pivaloyloksy)fenyl]-2-[1,l-dimetyl-2-(2-fenylacetamido)etylamino]-etanol,
1- [3,4-bis (pivaloyloksy)fenyl]-2-[1,l-dimetyl-2-(2-fenoksyacetamido)etylamino]-etanol,
1-[3,4-bis(pivaloyloksy)fenyl]-2-[2-(2-fenoksyacetamido)-etylamino]-etanol,
1-[3,4-bis(isovaleryloksy)fenyl]-2-[2-(2-fenylacetamido)-etylamino]-etanol,
1- [3,4-bis(3,3-dimetylbutyryloksy)fenyl]-2-(2-fenylacetamido)etylamino]-etanol,
og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.
De nye forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved de følgende fremgangsmåter hvor R"1", R2, , R^, , R^, A, Q, X, Z og ring Y har de ovenfor angitte betydninger hvis ikke annet er angitt:
(a) En forbindelse med formelen:
eller et syreaddisjonssalt derav, hvor U er et karbonylradikal eller en hydroksymetyléngruppe, og W er en beskyttende gruppe som kan fjernes reduktivt, reduseres.
En særlig egnet beskyttende gruppe som kan fjernes reduktivt, er f.eks. et benzylradikal eller et substituert benzylradikal så som et 4-metylbenzylradikal. Som det vil forstås må reduksjonen utføres under betingelser som ikke resulterer i reduksjon av karboksylestergruppene, og den foretas derfor fortrinnsvis ved katalytisk hydrogenering, f.eks. med hydrogen i nærvær av en palladium- (som foretrekkes), platina- eller nikkelkatalysator, i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. etanol eller vann, eller en blanding derav. Reduksjonen utføres hensiktsmessig ved f.eks. 15-30°C og kan eventuelt utføres under et hydrogentrykk på f.eks. opptil 5 kg/cm 2.
Det skal forstås at de betingelser som er nødvendig for fjernelse av den beskyttende gruppen W i den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, også resulterer i reduksjon av et karbonylradikal U når dette er til stede i utgangsmaterialet med formel IV.
Utgangsmaterialer med formel IV hvor U er en hydroksymetylengruppe, kan f.eks. erholdes ved natriumborhydrid-reduksjonen av det tilsvarende arylketon med formelen:
hvor w har den ovenfor angitte betydning, under anvendelse av reduksjonsbetingelser lik de som er beskrevet i det følgende under fremgangsmåte (d). Slike utgangsmaterialer med formel IV kan hensiktsmessig fremstilles og anvendes ved fremgangsmåte (a) i samme kar uten at det er nødvendig med isolering og rensning.
Arylketonene med formel V (som også er utgangsmaterialer med formel IV hvor U er et karbonylradikal) kan selv fremstilles ved at et passende fenacylhalogenid med formelen:
hvor Hal er et halogenatom, omsettes med en aminoforbindeJ.se med formelen: hvor W har den ovenfor angitte betydning. Denne omsetning utføres hensiktsmessig ved eller nær normal romtemperatur, f.eks. ved 15 til 30°C, og i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, dioksan eller acetonitril. Den kan også utføres i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. et alkalimetallkarbonat eller -bikarbonat eller et overskudd av aminoforbindelse VII. En særlig egnet betydning for Hal er et klor- eller bromatom. Aminoforbindelsen med formel VII kan erholdes ved selektiv acylering av et diamin med formelen: med et acyleringsmiddel som er strukturelt avledet fra en syre med formelen Q.OH, under anvendelse av kjente generelle metoder. Alternativt kan de utgangsmaterialer med formel VII hvor W er et benzylradikal, erholdes ved reduktiv alkylering av et amin med formelen:
ved omsetning med benzaldehyd i nærvær av et egnet reduksjons-middel, f.eks. natriumborhydrid, under betingelser lik de som er beskrevet for fremgangsmåte (d) nedenfor.
Fenacylhalogenidene med formel VI kan selv erholdes ved vanlig sidekjede-halogenering av det passende acylbenzen med formel VI, men hvor Hal er erstattet med hydrogen, f.eks. som illustrert i eksemplene 1 og 9.
Alternativt kan arylketonene med formel V hensiktsmessig erholdes ved acylering av en dihydroksyforbindelse med formelen:
hvor W har den ovenfor angitte betydning, og en av G 1 og G 2 er hydrogen og den annen er et hydroksyradikal, med et acyleringsmiddel som er strukturelt avledet fra en syre med formelen R^.CC^H, f.eks. et klorid eller bromid av en slik syre, f.eks. som illustrert i de følgende eksempler 7 og 8. De nødvendige dihydroksyforbindelser med formel X kan selv erholdes ved f.eks. sur hydrolyse av et tilsvarende di-O-acetyl-derivat (som selv erholdes ved fremgangsmåter analoge med de som her er beskrevet for estere med formel I), som illustrert i det følgende i eksempel 8.
(b) Et arylketon med formelen:
reduseres.
Reduksjonen kan utføres ved hjelp av et hvilket som helst middel som generelt er kjent for reduksjon av aromatiske ketoner, men som ikke reduserer karboksylestergrupper. Reduksjonen kan således utføres ved hjelp av et alkalimetall-borhydrid, f.eks. natriumborhydrid, i et inert fortynningsmiddel eller oppløsnings-middel, f.eks. metanol, etanol eller 2-propanol, som foretrekkes, eller ved katalytisk hydrogenering, f.eks. med hydrogen i nærvær av en palladium, platina- eller nikkelkatalysator, i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. etanol eller eddiksyre, og i ethvert tilfelle ved en temperatur på f.eks. -20 til 30°C og hensiktsmessig ved eller nær normal romtemperatur, f.eks. 15 til 30°C.
Utgangsmaterialene med formel XI kan erholdes analogt med forbindelsen med formel V for fremgangsmåte (a) ovenfor, ved omsetning av et fenacylhalogenid med formel VI med den passende aminoforbindelse med formel VII, men hvor W er hydrogen. Den nødvendige aminoforbindelse kan erholdes ved selektiv acylering av et diamin med formel VIII, men hvor W er hydrogen, f.eks. som illustrert i eksemplene.
Alternativt kan utgangsmaterialene med formel XI hensiktsmessig erholdes analogt med forbindelsene med formel V i den ovenfor beskrevne fremgangsmåte (a), ved acylering av en dihydroksyforbindelse med formel X, men hvor W er erstattet med hydrogen, fortrinnsvis i nærvær av en sterk -syre for å gjøre tendensen til N-acylering minimal, f.eks. ved anvendelse av dihydroksyforbindelsen som hydrokloridet, hydrobromidet eller trifluoracetatsaltet. De nødvendige dihydroksyforbindelser kan erholdes fra de tilsvarende di-O-acetyl-derivater som beskrevet i (a) ovenfor, eller ved hydrogenolyse av de tilsvarende di-O-benzyl-derivater som illustrert i eksempel 7.
(c) En hydroksyforbindelse med formelen:
hvor en av G 1 og G 2 er hydrogen og den annen er et hydroksyradikal, omsettes med et acyleringsmiddel avledet strukturelt fra en syre med formelen R1.COOH.
Omsetningen utføres fortrinnsvis under anvendelse av et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel XII, f.eks. et hydrogenhalogenidsait så som et hydrogenklorid eller hydrogenbromid, eller et trifluoracetatsalt, slik at N-acyieringen derved gjøres minimal.
Et særlig egnet acyleringsmiddel avledet strukturelt fra
en av de ovennevnte syrer er f.eks. et syrehalogenid så som et syreklorid eller -bromid, et anhydrid eller et blandet anhydrid med maursyre.
Omsetningen kan hensiktsmessig utføres i nærvær av et
inert fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. aceton, acetonitril, kloroform, metylenklorid, tetrahydrofuran, eddiksyre eller trifluoreddiksyre, og hensiktsmessig ved en temperatur på f.eks. fra 0 til 100°C.
Den ovenfor beskrevne acylering foretas generelt under anvendelse av en støkiometrisk mengde acyleringsmiddel og ved en temperatur i området fra f.eks. 0 til 60°C, og fortrinnsvis ved eller nær normal temperatur, f.eks. fra 15 til 30°C.
Utgangsmaterialene med formel XII kan fremstilles ved reduksjon av et acetofenonderivat med formel X hvor W er et benzylradikal, med natriumborhydrid i 2-propanol, fulgt av katalytisk hydrogenolyse av benzylradikalet under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i den ovenfor angitte fremgangsmåte (a). Alternativt kan de erholdes ved vanlig sur eller basisk hydrolyse av en ester med formel I, f.eks. hvor R er et metylradikal, hensiktsmessig i en alkohol, f.eks. metanol, og ved en temperatur på 15-60°C. Som et annet alternativ kan en di-O-benzyleter med den generelle formel I, men hvor radikalet R^CO- er erstattet med et benzylradikal, hydrogenolyseres katalytisk, f.eks. som vist i det følgende eksempel 17.
(d) Et karbonylderivat med formelen:
kondenseres med et amin med formelen:
under reduserende betingelser.
Særlig egnede reduserende betingelser oppnås ved anvendelse av f.eks. et alkalimetall-borhydrid eller -cyanborhydrid, f.eks.' natriumborhydrid eller -cyanborhydrid, idet et cyanborhydrid er særlig foretrukket, hensiktsmessig i et inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. acetonitril, metanol, etanol eller 2-propanol og ved en temperatur i området fra f.eks. -20 til 30°C. Når natriumcyanborhydrid anvendes, foretas omsetningen fortrinnsvis ved eller nær pH 4, f.eks. i nærvær av eddiksyre.
Det vil forstås at fremgangsmåter av den ovenfor generelle type er kjent som reduktive alkyleringer og skjer i det minste delvis gjennom et mellomprodukt med formelen: (hvis -N=CH- binding derefter reduseres), og/eller med formelen:
(hvis -N=CH- og keton-binding derefter reduseres). Et slikt mellomprodukt med formel XIV eller XV (eller en blanding derav) kan fremstilles og reduseres i to adskilte trinn ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte hvis dette ønskes.
Utgangsmaterialene med formel XIII kan erholdes ved selendioksyd-oksydasjon av en forbindelse med formelen:
i et passende oppløsningsmiddel, f.eks. vandig dioksan, eventuelt fulgt av hydrat-, acetal- eller hemiacetal-dannelse, i hvilken form de også kan anvendes ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte (d) .
Utgangsmaterialene med formel XIII kan hensiktsmessig også erholdes ved dimetylsulfoksyd-oksydasjon av det tilsvarende fenacylbromid med formelen:
under vanlige betingelser, f.eks. som beskrevet i eksempel 13.
Fenacylbromidene med formel XVII kan erholdes analogt med forbindelsene med formel VI, eller ved transacylering av et di-O-acetyl-derivat med formelen:
3 4
hvor en av G og G er et acetoksyradikal og den annen er hydrogen, ved omsetning med natriumsaltet av den passende syre med formel R<1>.COOH ved 150-180°C, f.eks. som illustrert i eksempel 14.
Optisk aktive former av en ester med formel I kan erholdes ved vanlig oppspaltning av den tilsvarende racemiske form av esteren.
Denne oppspaltning kan utføres ved at en racemisk form
av en ester med formel I omsettes med en optisk aktiv syre, fulgt av fraksjonert krystallisasjon av den således erholdte diastereo-mere blanding av salter fra et fortynningsmiddel eller opp-løsningsmiddel, f.eks. etanol, hvorefter den optisk aktive form av esteren med formel I frigjøres ved behandling under slike betingelser at man unngår hydrolyse av esteren, f.eks. ved anionebytter-kromatografi. En særlig egnet optisk aktiv syre er f.eks. (+)- eller (-)-0,0-di-p-toluoylvinsyre eller (-)-2,3:4,5-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsyre.
Esteren med formel I i fri baseform kan omdannes til et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt ved omsetning med en passende syre som angitt ovenfor, og på vanlig måte for å unngå hydrolyse av esteren. Når det alternativt ønskes et hydrogenklorid- eller -bromid-salt, kan dette hensiktsmessig oppnås ved fremstilling av en støkiometrisk mengde av hydrogenhalogenidet in situ ved katalytisk hydrogenering av det passende benzyl-halogenid, fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, f.eks. etanol, og ved eller nær romtemperatur.
Estrene med formel I anvendes hensiktsmessig som sine farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter.
Som angitt ovenfor har estrene med formel I anti-inflammatorisk virkning når de påføres lokalt på et betent område og er derfor særlig nyttige til behandling av inflammatoriske sykdommer eller inflammatoriske tilstander på huden hos varmblodige dyr.
De anti-inflammatoriske egenskaper hos en ester med formel I kan påvises ved en standardprøve som omfatter hemning av krotonolje-frembragt betennelse på et museøre. Aktiviteten av en individuell ester med formel I ved denne undersøkelse er avhengig av dens spesielle kjemiske struktur, men de her beskrevne estere med formel I frembringer en betydelig hemning av betennelsen ved en lokalt påført dose på 0,30 mg pr. øre eller mindre.
En annen standardundersøkelse ved hvilken de anti-inf lammatoriske egenskaper for en ester med formel I kan påvises, omfatter hemning av oksazolon-frembragt kontaktfølsomhet på et museøre. Igjen er aktiviteten av en særlig ester med formel I avhengig av dens spesielle kjemiske struktur, men spesielle estere med formel I frembringer en betydelig hemning av betennelsen ved en lokalt påført dose på 0,6 mg pr. øre eller mindre.
Ingen betydelige giftvirkninger ble påvist ved de aktive doser i noen av de ovenfor beskrevne undersøkelser.
Generelt kan en ester med formel I anvendes ved behandling av inflammatoriske sykdommer eller inflammatoriske tilstander på huden analogt med hva som er kjent for topisk aktive anti-inf lammatoriske midler, f.eks. topisk aktive steroider.
Ved anvendelse for lokal behandling av et betent område
på huden hos et varmblodig dyr, f.eks. et menneske, kan en ester med formel I administreres lokalt i en dose i området 10 pg - 15 mg/cm 2 eller i en ekvivalent dose av et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, og eventuelt gjentas en dose i dette område med mellomrom på f„eks. 4-12 timer. Det vil forstås at den totale daglige mengde av en ester med formel I som administreres, er avhengig av omfanget og graden av den betennelse som skal behandles.
Når f0eks. 1-[3,4-bis(pivaloyloksy)fenyl]-2-[1,i-dimetyl-2-(2-fenoksyacetamido)etylamino]-etanol anvendes for lokal behandling av et betent område på huden av et varmblodig dyr, f.eks. et menneske, administreres lokalt en dose i området 1 pg - 5 mg/cm<2 >eller en ekvivalent mengde av et farmasøytisk godtagbart syre-addis jonssalt derav, og eventuelt gjentas denne behandling med mellomrom fra 4-12 timer.
Estrene med formel I kan administreres i form av farmasøytiske preparater som inneholder en ester med formel I
eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav sammen med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bæremiddel,
i en form som er egnet for lokal administrering, f„eks. i form av en salve, gel, vandig eller oljeaktig oppløsning, eller suspensjon, emulsjon eller et aerosol-preparat. Et slikt farmasøytisk preparat kan inneholde fra 0,1 til 10% vekt/vekt av en ester med formel I eller en ekvivalent mengde av et farmasøytisk godtagbart syre-addis jonssalt derav, i det følgende betegnet som en aktiv bestanddel.
De farmasøytiske preparater kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder under anvendelse av vanlige farmasøytisk godtagbare fortynningsmidler eller bæremidler.
Et særlig salvepreparat fremstilles ved dispergering
av en aktiv bestanddel som angitt ovenfor i et egnet organisk oppløsningsmiddel, f.eks. myk paraffin, eventuelt i nærvær av et emulgeringsmiddel og/eller fortykningsmiddel, f.eks. sorbitan-monostearat.
Et særlig gelpreparat fremstilles ved tilsetning av
et gelatineringsmiddel, f.eks. karboksypolymetylen, til en opp-løsning av en aktiv bestanddel som angitt ovenfor i et egnet organisk oppløsningsmiddel, f.eks. isopropylalkohol.
Et særlig emulsjonspreparat, f.eks. en krem eller en væske, fremstilles ved å blande en aktiv bestanddel som angitt ovenfor med et egnet vanlig emulgeringssystem og vann.
Et farmasøytisk preparat kan i tillegg til en aktiv bestanddel som angitt ovenfor, inneholde minst ett kjent farmasøytisk middel valgt fra: kortikosteroider, f.eks. fluocinolon-acetonid, prednisolon, flumetason-pivalat, betametason-valerat, hydrokortison eller dexametason; fosfodiesterase-inhibitorer, f.eks. teofyllin eller kaffein; antibakterielle midler, f.eks. oksytetracyklin, gentamicin, neomycin, gramicidin, klorheksidin eller cetyltrimetylammoniumbromid; antisoppmidler, f.eks. griseofulvin og nystatin; antihistaminer, f.eks. difenhydramin eller klorfenamin; lokalbedøvelsesmidler, f.eks. amylokain, benzokain eller prokain; og bløtgjøringsmidler,
f.eks. kalomin. Dessuten kan preparatene også inneholde vanlige hjelpestoffer så som farvemidler, chelatdannende midler eller konserveringsmidler.
Forsøksrapport
Aktiviteten av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen som lokale anti-inflammatoriske midler kan demonstreres som følger: En 4% volum/volum oppløsning av krotonolje i aceton ble tilberedt. En porsjon (10 pl) av denne oppløsning ble påført på høyre øre hos en albinomus (Alderley Park stamme, spesifikk patogenfri). Dette ble fulgt av umiddelbar påføring av en porsjon (10 av en oppløsning av prøveforbindelsen i etanol til samme øre på musen. Denne prosess ble gjentatt for ialt 10 mus.
Efter 4 timer ble musene avlivet, og begge ører fra hver mus ble fjernet og veiet. Økningen av vekten av høyre øre sammenlignet med venstre øre for hver mus ble derefter bestemt, og man fikk et gjennomsnitt for gruppen som helhet. Dette ble sammenlignet med økningen i vekt av høyre øre sammenlignet med venstre øre hos en kontrollgruppe på 10 mus som hadde fått krotonolje og etanol, men ingen prøveforbindelse. Den prosentvise hemning av krotonolje-fremkalt betennelse ble derefter beregnet for prøveforbindelsen.
Fremgangsmåten ble derefter gjentatt under anvendelse
av forskjellige konsentrasjoner av prøveforbindelsen i etanol for å bestemme den mengde av prøveforbindelsen pr. øre som hemmet betennelsen med 50% (ID^^).
Under anvendelse av denne fremgangsmåte ble de følgende resultater oppnådd med forbindelser med formelen:
undersøkt som sine hydrobromid-salter
(Ph = fenyl)
På tilsvarende måte ble de følgende resultater oppnådd med forbindelser med formelen:
undersøkt som sine hydrobromidsalter
Under anvendelse av den samme prøvemetode, hadde forbindelsen 4"-cyano-4,4<1->dihydroksy-5,5'-dimetyl-3,3<1->trifenyl-metan-dikarboksylsyre, som er kjent for å ha lokale anti-inf lammatoriske egenskaper (vest-tysk OLS 2.658.840;
US-patent 4.113.87 9), en ID5Q på 2 30 ug/øre.
Oppfinnelsen skal illustreres av de følgende eksempler, hvor: (i) hvis ikke annet er angitt, alle fremgangsmåter ble utført ved romtemperatur (i området 18-26°C) og ved atmosfærisk trykk,
og alle inndampninger ble foretatt ved rotasjonsinndampning under redusert trykk;
(ii) infrarøde (IR) spektroskopidata, hvor slike er angitt,
er i form av absorpsjonsverdier (vmajcs) f°r karakteristiske radikaler; (iii) kjernemagnetiske resonansdata (NMR), når slike er angitt, er i form av kjemiske forskyvninger (6-verdier) for karakteristiske protoner, i forhold til tetrametylsilan (TMS) som standard bestemt i dg-DMSO som oppløsningsmiddel (hvis ikke annet er angitt) og med 100 MHz; og (iv) utbytter, hvor slike er angitt, er rent illustrerende og skal ikke forstås å bety det maksimalt oppnåelige.
Eksempel 1
En oppløsning av 2-{N-benzyl-INH2- (2-fenylacetamido) - etyl]amino}-3<1>,4'-bis(pivaloyloksy)acetofenon-hydrobromid (2,5 g)
i en blanding (50 ml) inneholdende 70% volum/volum etanol i vann ble hydrogenert i 18 timer ved et trykk på 3,5 kg/cm 2 ved romtemperatur under anvendelse av 10% palladium-kull (0,8 g). Katalysatoren ble fraskilt ved filtrering, og filtratet ble inn-dampeto Utgnidning av residuet med eter (30 ml) inneholdende flere dråper etanol ga 1-[3,4-bis(pivaloyloksy)fenyl]-2-[2-(2-fenylacetamido)etylamino]etanol som hydrobromidet (1,7 g),
sm.p. 111-113°C (hemi-hydrat)„
Acetofenon-utgangsmaterialet ble erholdt som følger:
En oppløsning av 2-brom-3<1>,4'-bis(pivaloyloksy)acetofenon (2,63 g) og N-[2-(benzylamino)etyl]-2-fenylacetamid (3,7 g, 2 molekvivalenter) i dioksan (20 ml) ble omrørt natten over ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med tørr eter (200 ml), og et bunnfall av N-[2-(benzylamino)etyl]-2-fenylacetamid-hydrobromid ble fraskilt. Eteroppløsningen ble vasket med vann (3 x 50 ml) og saltoppløsning (100 ml), tørret (MgS04) og filtrert. En frisk oppløsning av mettet eterisk hydrogenbromid ble derefter satt til filtratet inntil oppløsningen akkurat var sur. Efter 18 timer ved 0-5°C ble bunnfallet oppsamlet for å gi 2-[N-benzyl-N-[2-(2-fenylacetamido)etyl]amino]-3',4<1->bis-(pivaloyloksy)acetofenon-hydrobromid som et rått, fast stoff. Krystallisering av noe av det rå, faste stoff fra etylacetat
ga analytisk rent materiale med sm.p. 176-178°C.
Det ønskede 2-brom-3',4<1->bis(pivaloyloksy)acetofenon ble selv erholdt som følger: En suspensjon av 3,4-dihydroksyacetofenon (13,1 g, 0,08 mol) i kloroform (320 ml) ble avkjølt i et isbad til 0-5°C. En oppløsning av pivaloylklorid (19,2 ml, 0,16 mol) i kloroform
(80 ml) og en oppløsning av trietylamin (22,2 ml, 0,16 mol) i kloroform (80 ml) ble satt dråpevis samtidig til den omrørte suspensjon i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0-5°C i ytterligere 1 time og ble derefter hellet i en blanding av 2N saltsyre . (100 ml) og is (200 g) . Blandingen ble ekstrahert med kloroform (3 x 150 ml), og ekstraktene ble vasket suksessivt med vann (100 ml), 10% vekt/volum natriumkarbonatoppløsning (100 ml),
vann (100 ml) og saltoppløsning (100 ml)„ Efter tørring (MgS04) ble de samlede ekstrakter inndampet for å gi rått 3,4-bis-(pivaloyloksy)-acetofenon som en olje (23,1 g) som ble anvendt
uten rensning.
En oppløsning av brom (3,15 ml, 0,061 mol) i kloroform
(50 ml) ble satt dråpevis ved romtemperatur til en omrørt opp-løsning av 3<1>,4'-bis(pivaloyloksy)acetofenon (19,5 g, 0,061 mol)
og t-butylacetat (8,2 ml, 0,06 mol) i kloroform (150 ml) inneholdende en katalytisk mengde av vannfritt aluminiumklorid (0,2 g). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time efter
at tilsetningen var fullført, kromatografisk silikagel (75 g) ble derefter tilsatt, og blandingen ble inndampet i vakuum. Det gjenværende faste stoff ble satt til toppen av en kolonne av tørr kromatografisk silikagel (1 kg, på forhånd deaktivert ved tilsetning av 10% vekt/vekt vann og derefter ekvilibrert med 10% volum/vekt av en 5% volum/volum oppløsning av etylacetat i toluen). Kolonnen ble utviklet ved eluering med en 5% volum/volum oppløsning (1,1 liter) av etylacetat i toluen. Kolonnen ble derefter eluert med etylacetat (2 x 500 ml) og de oppsamlede fraksjoner ble undersøkt ved tynnskiktkromatografi (TLC) (på silikagelplater utviklet i en 50% volum/volum blanding av etylacetat og toluen).
De senere fraksjoner ble samlet og inndampet for å gi 2-brom-3<1>,4<1->bis(pivaloyloksy)acetofenon som en olje (14,2 g) som krystalliserte raskt for å gi et fast stoff med sm.p. 64-66°C.
Fenylacetamid-utgangsmaterialet ble selv fremstilt som følger: En blanding av etylfenylacetat (100 g, 0,61 mol) og etylendiamin (120 ml, 1,8 6 mol) ble oppvarmet på dampbad i 4 timer. Overskudd av etylendiamin ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i vann (500"ml), og uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering. Inndampning av filtratet ga rått N-(2-aminoetyl)-2-fenylacetamid (96,8 g) som ble anvendt uten rensning.
Benzaldehyd (67,5 g, 0,637 mol) ble satt til en oppløsning av N-(2-aminoetyl)-2-fenylacetamid (113,5 g, 0,637 mol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Natriumborhydrid (24,2 g) ble tilsatt porsjonsvis, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1,5 timer. Eddiksyre ble derefter tilsatt inntil overskudd av borhydrid var nedbrutt. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk ved tilsetning av 2N natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med etylacetat (3 x 500 ml). Ekstraktene ble vasket med saltoppløsning (300 ml), tørret (MgSO^) og filtrert. Hydrogenkloridgass ble boblet inn i etylacetat-filtratet inntil
det var surt (pH ca. 2). Efter 4 timer ved 0°C bie bunnfallet oppsamlet for å gi N-[2-(benzylamino)etyl]-2-fenylacetamid-hydroklorid (46,2 g), sm.p. 183-185°C„
Den frie base ble frigjort fra hydrokloridet (15 g)
ved alkalisering av en oppløsning i vann (150 ml) med fast natrium-karbonat. Den vandige blanding ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml) og ekstraktene ble tørret (MgSO^) og inndampet for å gi N-[2-(benzylamino)etyl]-2-fenylacetamid som en olje (13,0 g) som krystalliserte langsomt.
Eksempel 2
En suspensjon av 2-{N-benzyl-N-[2-(2-fenylacetamido)-etyl]amino}-3',4'-bis(pivaloyloksy)acetofenon (2,0 g) i 2-propanol (20 ml) ble avkjølt til -10°C, og natriumborhydrid (0,34 g) ble tilsatt i to porsjoner avbrutt av en porsjon metanol (4 ml).
Efter 30 minutter ved -10°C ble en mettet vandig oppløsning (150 ml) av natriumklorid (saltoppløsning) tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med eter (3 x 80 ml). Inndampning av de tørrede (MgSO^) eterekstrakter ga 1-[3,4-bis(pivaloyloksy)fenyl]-2-[2-(2-fenylacetamido)-N-benzyl-etylamino]etanol (1,65 g) som ble oppløst i etanol (40 ml), uten rensning. Til denne oppløsning ble satt benzylbromid (0,37 ml, 0,0031 mol), og blandingen ble derefter hydrogenert i nærvær av 10% palladium-kull (0,4 g) ved atmosfærisk trykk og romtemperatur i 2 timer. Katalysatoren ble fraskilt, vasket med etanol (10 ml), og etanol-vaskevæskene og reaksjonsoppløsningen ble inndampet sammen. Residuet ble utgnidd med eter (20 ml) inneholdende flere dråper etanol for å gi 1-[3,4-bis(pivaloyloksy)fenyl]-2-[2-(2-fenylacetamido)etylamino]-etanol-hydrobromid (1,2 g), sm.p. 110-115°C, identisk med forbindelsen erholdt i eksempel 1.
Eksempel 3
En oppløsning av 3',4<1->bis(pivaloyloksy)fenylglyoksal (0,68 g, 0,002 mol) og N-(2-amino-2-metylpropyl)-2-fenylacetamid (0,41 g, 0,002 mol) i metanol (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur
i 18 timer„ Reaksjonsblandingen ble omrørt og avkjølt til -10°C
og natriumborhydrid (0,23 g, 0,003 mol) ble tilsatt porsjonsvis»
Blandingen ble videre omrørt ved -10°C i 45 minutter efter at tilsetningen var fullstendig„ Saltoppløsning (100 ml) ble derefter tilsatt, og blandingen ble ekstrahert ved romtemperatur med eter (3 x 60 ml). Efter vasking med saltoppløsning (50 ml)
og tørring (MgSO^) ble eterekstraktene inndampet for å gi 1- [3,4-bis(pivaloyloksy)fenyl]-2-[1,l-dimetyl-2-(2-fenylacetamido)-etylamino]etanol som en olje (0,64 g). En oppløsning av denne olje i etanol (15 ml) ble hydrogenert med benzylbromid (148 yl, 0,0012 mol) i nærvær av 10% palladium-kull (0,3 g) ved atmosfærisk trykk og romtemperatur i 2 timer. Katalysatoren ble derefter fraskilt ved filtrering, vasket med etanol (5 ml), og filtrat og vaskevæsker ble inndampet. Utgnidning av residuet med eter
(300 ml) ved 0°C ga 1-[3,4-bis-(pivaloyloksy)fenyl]-2-[1,1-dimetyl-2- (2-fenylacetamido)-etylamino]etanol-hydrobromid i et utbytte på 48%. En analytisk ren prøve ble erholdt ved krystallisering av hydrobromidet fra vann og hadde sm.p. 134-136°C.
Fenylglyoksal-utgangsmaterialet ble erholdt som følger:
En oppløsning av 2-brom-3',4'-bis(pivaloyloksy)acetofenon (2 g) i dimetylsulfoksyd (10 ml) fikk stå i 18 timer ved romtemperatur og ble derefter hellet i isvann og ekstrahert med eter (3 x 60 ml). Eteroppløsningen ble vasket med vann (50 ml)
og saltoppløsning (50 ml), tørret (MgS04) og inndampet for å gi 3',4<1->bis(pivaloyloksy)fenylglyoksal som en olje (1,8 g),
Vmaks: 1760 Cm<_1> (ester ^c=°)' 1690 c™"<1> (-COoCHO)j
<5 (CDC13): 8,2-7,1 (kompleks, aromatisk -H), 1-35 (18H, singlett
-C.CH3).
N-(2-amino-2-metylpropyl)-2-fenylacetamid-utgangsmaterialet ble erholdt ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet for N-(2-aminoetyl)-2-fenylacetamid i eksempel 1, men under anvendelse av 1,2-diamino-2-metylpropan, og hadde sm.p. 55-59°C (sm.p. 68-71°C, efter krystallisering fra vandig etanol).
Eksempel 4
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 for l-[3,4-bis-(pivaloyloksy)fenyl]-2-[2-(2-fenylacetamido)etylamino]-etanol-hydrobromid ble gjentatt, bortsett fra at det passende 2-[N-benzyl-N-[2-(substituert amido)etylamino]-3',4'-bis(acyloksy)acetofenon-hydrobromid ble hydrogenert. Man fikk således utbytter på 43-90% av de følgende hydrobromider av forbindelser med formelen:
Fotnoter:
1. NMR (d6-DMS0), 6: 8,17 (1H, -NHC0-), 7,2-6,7 (8H, kompleks, aromatiske protoner), 5,0 (1H, bred singlett, -CHOH), 3,4-2,6 (kompleks, - CH2~), 1,1 (18H, singlett, C-CH3) . 2. NMR (d6-DMS0), 6: 8,38 (1H, -NHC0-), 7,4-6,7 (8H, kompleks, aromatiske protoner), 5,0 (1H, bred singlett, -CHoOH-) , 3,,7-2,6 (kompleks, -CH_2-) , 2,45 (4H, singlett, -CH2C0-), 1,06 (18H, singlett C-CH3). 3. NMR (d6-DMS0). , 6: 8,38 (1H, -NHC0-) , 7,4-6,75 (8H, kompleks, aromatiske protoner), 5,0 (1H, bred singlett, -CH.0H-), 3,9-2,7 (kompleks, -CH2~), 2,5 (4H, kompleks, -CH2C0-), 2,0-1,0 (-CH2", cyklopentyl-ring).
Acetofenon-hydrobromid-utgangsmaterialene ble fremstilt ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet for 2-{N-benzyl-N-[2-(2-fenylacetamido)etyl]amino}-3<1>,4'-bis(pivaloyloksy)-acetofenon-hydrobromid i eksempel 1. Det ble således oppnådd de følgende hydrobromider av acetofenonderivater med formelen:
De ovenfor angitte acetofenon-utgangsmaterialer ble selv oppnådd ved omsetning av det passende 2-brom-acetofenonderivat og de passende N-benzylaminoamider.
De følgende nye 2-brom-acetofenon-derivater ble erholdt fra de tilsvarende acetofenoner ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet for 2-brom-3<1>,4<1->bis(pivaloyloksy)acetofenon i eksempel 1:
2-brom-3',5'-bis(cyklopentylacetoksy)acetofenon, olje,
NMR, 6 (CDCl-j) : 7,8-7,1 (3H, kompleks, aromatiske protoner),
4,45 (2H, singlett, -COCH_2Br) , 2,58 (4H, singlett, CH-CH2-CO) , 2,4-2,1 (18H, kompleks, cyklopentylringprotoner);
2-brom-3',5'-bis(pivaloyloksy)acetofenon, sm.p. 112-114°C;
2-brom-3<1>,5'-bis(3,3-dimetylbutyryloksy)acetofenon, sm.p. 37-39°C;
2-brom-3' , 4 '-bis(3,3-dimetylbutyryloksy)acetofenon, olje,
NMR: 6 (CDC1-J : 8,0-7,1 (3H, kompleks, aromatiske protoner),
4,42 (2H, singlett, -COCH-Br), 2,46 (4H, singlett,
1,15 (18H, singlett,
De følgende nye N-benzylaminoamider anvendt som utgangsmaterialer, ble erholdt ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet for N-[2-(benzylamino)etyl]-2-fenylacetamid i eksempel 1: N-[2-(benzylamino)etyl]benzamid, sm.p. 54-56°C, fra etylbenzoat;
N-[2-benzylamino)etyl]-2-(p-fluorfenyl)acetamid, sm.p. 194-195°
(hydroklorid), fra etylfenylacetat.
Eksempel 5
N-[2-(benzylamino)etyl]-2-fenylacetamid (1,07 g) ble
satt til en oppløsning av 2-brom-3<1->pivaloyloksymetyl-4'-pivaloyloksy-acetofenon (0,83 g) i dioksan (25 ml). Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og derefter oppvarmet til 80°C i 5 minutter. Efter fortynning med eter (150 ml) ble opp-løsningen vasket suksessivt med 10% natriumkarbonatoppløsning,
vann og mettet saltoppløsning. Eteroppløsningen ble tørret over MgS04, filtrert og inndampet for å gi rått 2-[N-benzyl-N-[2-(2-fenylacetamido)etylamino]-3<1->pivaloyloksymetyl-4<1->pivaloyloksy-acetofenon som et oljeaktig residuum, som ble oppløst i metanol (25 ml)o Natriumborhydrid (150 mg) ble satt porsjonsvis til den metanoliske oppløsning avkjølt til -10°C. Blandingen ble omrørt i 1 time og derefter surgjort til pH 4-5 ved tilsetning av iseddik. Metanolen ble fjernet ved avdampning, og residuet ble suspendert
i vann (50 ml) og alkalisert til pH 9-10 ved tilsetning av 2N ammoniakkoppløsning. Den vandige oppløsning ble derefter ekstrahert med eter (3 x 50 ml), og de samlede ekstrakter ble tørret (MgS04) og inndampet. Residuet ble oppløst i etanol (50 ml), og oppløsningen ble hydrogenert i nærvær av 10% palladium-kull (50 mg) ved atmosfærisk trykk og romtemperatur i 24 timer. Efter fraskillelse av katalysatoren ble oppløsningen inndampet for å gi 1-[3-pivaloyloksymety1-4-pivaloyloksyfenyl]-2-[2-(2-fenylacetamido)-etylamino]etanol som en olje. Oljen ble oppløst i den minimale mengde isopropylacetat, og oppløsningen ble surgjort til pH 4-5 ved dråpevis tilsetning av metansulfonsyre. Metansulfonsyresaltet av 1-[3-pivaloyloksymetyl-4-pivaloyloksyfenyl]-2-[2-(2-fenylacetamido)-etylamino]etanol ble således erholdt i 24% utbytte som en gummi
som ble krystallisert fra isopropylacetat og hadde smeltepunkt 105-107°C.
Eksempel 6
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i
eksempel 3 for 1-[3,4-bis(pivaloyloksy)fenyl]-2-[2-(2-fenylacetamido) etylamino] etanol , ble det fra 3<1->pivaloyloksymetyl-4<1->pivaloyloksyfenylglyoksal og N-(2-aminoetyl)-2-fenyl-acetamid, fremstilt 1-[3-pivaloyloksyfenyl-4-pivaloyloksyfenyl]-2-[2-(2-fenylacetamido)etylamino]etanol som metansulfonatsaltet, sm.p. 105-107°C
Glyoksalderivatet som ble anvendt som utgangsmateriale, ble erholdt som følger: 3'-pivaloyloksymetyl-4<1->pivaloyloksyfenylglyoksal ble erholdt ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 3 for 31,41-bis(pivaloyloksy)fenylglyoksal ; men ved å starte fra 2-brom-3<1->pivaloyloksymetyl-4'-pivaloyloksyacetofenon bortsett fra at reaksjonsblandingen fikk stå i 6 dager istedenfor 18 timer ved romtemperatur. Glyoksalforbindelsen hadde følgende NMR: 6 (DMSO-d6): 1,1 (9H, singlett -C-CH3), 1,3 (9H, singlett -C-CH3), 6,7-8,0 (kompleks, aromatisk H), 8,3 (singlett -C0CH0).
Eksempel 7
Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 2, ble de følgende diestere med formelen: erholdt i utbytter på 45-80% (som hydrobromidsaltene) ved reduksjon av de tilsvarende acetofenonderivater med formelen:
med et overskudd av natriumborhydrid, fulgt av katalytisk hydrogenering i nærvær av en støkiometrisk mengde av benzylbromid
for å danne hydrogenbromid-saltet in situ:
De nødvendige keton-utgangsmaterialer med formel XXI
ble erholdt ved acylering av det passende fenolderivat med formelen:
i form av hydrobromidet, ved omsetning med det passende acylklorid
eller -bromid med formelen R .CO.Cl eller R .CO.Br. Denne acylering er illustrert ved den følgende fremstilling av acetofenon-mellomproduktet for forbindelse 10 ovenfor: Pivaloylklorid (1,85 ml) ble satt til en suspensjon av 2-[1,l-dimetyl-2-(2-fenylacetamido)etyl]amino-31,5'-dihydroksy-acetofenon-hydrobromid (1,8 g) i trifluoreddiksyre (10 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 minutter og derefter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble derefter inndampet, og det oljeaktige residuum ble utgnidd med eter (100 ml) og etanol (1 ml). Den således erholdte blanding ble derefter avkjølt i 18 timer ved 0-5°C for å gi et bunnfall av 2-[1,1-dimetyl-2-(2-fenylacetamido)etyl]amino-3',5<1->bis(pivaloyloksy)acetofenon-trifluoracetat (1,3 g), sm.p. 155-156°C.
Under anvendelse av en tilsvarende fremgangsmåte ble
de følgende acetofenonderivater med formel XXI erholdt i utbytter på 30-70% som trifluoracetatsaltene:
Fenol-utgangsmaterialene med formel XXII ble erholdt
som følger:
1o 2-[ 1, l- dimetyl- 2-( 2- fenylacetamido) etyl] amino- 3,' 4'- dihydroksyacetofenon: En oppløsning av 2-brom-3<1>,4<1->bis(benzyloksy)acetofenon (5,24 g) og N-(2-amino-2-metylpropyl)-2-fenylacetamid (5,5 g) i dioksan (25 ml) ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med tørr eter (200 ml), og bunnfallet av N-(2-amino-2-metylpropy1-2-fenylacetamid-hydrobromid ble fraskilt ved filtrering. Det eteriske filtrat ble vasket med vann (3 x 50 ml), saltoppløsning (100 ml) og tørret (MgSO^), og derefter ble en frisk oppløsning av mettet eterisk hydrogenbromid tilsatt inntil oppløsningen var sur. Efter 18 timer ved 0-5°C ble det dannede bunnfall oppsamlet for å gi 2-[1,l-dimetyl-2-(2-fenylacetamido) ety1]amino-31,41-bis(benzyloksy)acetofenon-hydrobromid som et fast stoff (6,85 g), sm.p. 155-160°C. Dette hydrobromid (5,0 g) ble oppløst i absolutt etanol (300 ml), og oppløsningen ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk under anvendelse av 10% vekt/vekt palladium-på-kull (3,0 g) som katalysator. Da hydrogenopptagelsen var fullstendig (ca. 3 timer), ble katalysatoren fjernet ved filtrering, og det etanoliske filtrat ble inndampet ved en temperatur under 30°C for å gi 2-[1,l-dimetyl-2-(2-fenylacetamido)-etyl]amino-3<1>,4<1->dihydroksyacetofenon-hydrobromid som et skum (3,7 g) som ble anvendt direkte for videre acylering.
2„ 2-[ 1, l- dimetyl- 2-( 2- fenylacetamido) etyl] amino- 3', 5'-dihydroksyacetofenon
Denne forbindelse ble erholdt i et utbytte på 98% som
et skum egnet for videre acylering, ved en lignende fremgangsmåte, men ved å gå ut fra 2-brom-3',5<1->bis(benzyloksy)acetofenon og N-(2-amino-2-metylpropyl)-2-fenylacetamid, og med mellomliggende isolering av 2-[1,l-dimetyl-2-(2-fenylacetamido)-etyl]amino-3',51 - bis(benzyloksy)acetofenon-hydrobromid, sm.p. 150-153°C„
N-(2-amino-2-metylpropyl)-2-fenylacetamid ble erholdt
som følger:
En oppløsning av 1,1-dimetyletylendiamin (8,8 g) i
eter (250 ml) ble i løpet av 2 timer satt til en omrørt oppløsning av fenylacetylklorid (15,4 g) i eter (250 ml). Blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur i 2 timer. Det faste stoff ble fraskilt ved filtrering og oppløst i varmt vann (150 ml)„ Den
erholdte oppløsning ble filtrert. Filtratet ble gjort basisk ved tilsetning av et overskudd av mettet vandig natriumkarbonat-oppløsning (50 ml) og derefter ekstrahert med kloroform (3 x 250 ml)o Ekstraktene ble tørret (MgSO^) og inndampet for å gi en olje som krystalliserte ved tilsetning av en 1:1 volum/volum blanding av eter og bensin (60-80°C) for å gi N-(2-amino-2-metyl-propyl)-2-fenylacetamid (13,1 g), sm.p. 68-71°C (efter omkrystallisering fra vandig etanol)„
Eksempel 8
Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 2, med de følgende diestere med formelen:
erholdt i utbytter på 30-6 5% (som hydrobromidsaltene) ved reduksjon av det tilsvarende acetofenonderivat med formelen: med et overskudd av natriumborhydrid for å gi en alkohol med formelen: som derefter ble hydrogenolysert i nærvær av benzylbromid for å..... gi hydrogenbromidsaltet in situ:
Fotnoter
(a) isolert som en olje:
NMR, 6: 9,0-8,5 (2H, bred, NH2), 8,32 (1H, bred, NHCO), 7,5-7,1 (8H, singlett, aromatiske protoner), 5,0 (1H, dublett, CHOH), 3,6-2,8 (kompleks, CH2NH og CH_2C0NH) , 2,5 (4H, multiplett, CH3(CH2)5CH2CO), 1,8-1,0 (20H, kompleks, CH3 (CH_2 ) 5CH2CO) , 0,88 (6H, bred triplett, CH3(CH2)5<CH>2CO);
(b) isolert som en olje:
+
NMR, 6: 9,0-8,5 (2H, bred, NH2), 8,3 (1H, bred, NHCO), 7,6-7,0 (8H, kompleks, aromatiske protoner), 5,05 (1H, dublett, CHOH), 3,6-2,7 (6H, kompleks, CH_2NH og CH_2C0NH) , 2,26 [2H, triplett J 7 c/s), CH-CO], 1,65 [4H, triplett (J 7 c/s), CH2~CH-C0], 1,04 (18H, singlett, (CH3)3C), 0,9 (6H, triplett, CH3CH2);
(c) isolert som et skum:
NMR, 6: 8,9-8,5 (2H, kompleks, NH2), 8,35 (1H, kompleks, NHCO), 7,4-7,1 (8H, kompleks, aromatiske protoner), 5,0 (1H, dublett, CHOH), 3,6-2,8 (8H, kompleks, CH2NH og CH2C0NH), 1,85-1,20
[12H, kompleks, (CH3C§2) _C.CO] , 1,1-0,5 [18H, kompleks., (CH3CH2)3C.C0];
(d) isolert som en olje:
+
NMR, 6: 9,0-8,6 (2H, bred NH2), 8,4 (1H, bred, NHCO), 8,1-7,1
(18H, kompleks, aromatiske protoner), 5,1 (1H, dublett, CHOH), 3,6-2,9 (kompleks, CH_2NH og CH2C0NH) ,
(e) isolert som et skum:
+
NMR, 6: 9,0-8,5 (2H, bred, NH2), 8,38 (1H, bred, NHCO), 8,0-7,0 (16H, kompleks, aromatiske protoner), 5,06 (1H, dublett, CHOH), 3.6- 2,8 (8H, kompleks, CH2NH og CH2C0NH), 2,34 (6H, singlett, 4-CH3-Ph);
(f) isolert som en olje:
NMR, 6: 8,35 (1H, bred, NHCO), 8,0-6,8 (16H, kompleks, aromatiske protoner), 5,2 (1H, dublett, CH„0H), 3,8 (6H, singlett, 4-CH30-Ph), 3.7- 2,9 (8H, kompleks, CH_2NH og CH2C0NH) „
De nødvendige keton-utgangsmaterialer med formel XXIV
ble erholdt på lignende måte som forbindelsene med formel XXI
i eksempel 7 ved acylering av 2-{N-benzyl-N-[2-(2-fenylacetamido)-etyl]amino}-3<1>,4<1->dihydroksyacetofenon-hydrobromid, enten under anvendelse av det passende acylhalogenid i trifluoreddiksyre-oppløsning (metode A, som beskrevet i eksempel 7), eller under anvendelse av en blanding av acylkloridet, den tilsvarende alkan-syre eller aromatiske syre, og hydrogenklorid (metode B).
Metode B illustreres ved den følgende fremstilling av mellomproduktet for forbindelse 1 ovenfor: En blanding av 2-{N-benzyl-N-[2-(2-fenylacetamido)etyl]-amino}-3',4'-dihydroksyacetofenon-hydrobromid (1,0 g) og smørsyre (6 ml) ble ved romtemperatur mettet med gassformig hydrogenklorid i 3 minutter. Butyrylklorid (6 ml) ble derefter tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 90-95°C i 1,5 timer for å gi en klar opp-løsning efter ca. 5 minutter. Oppløsxiingen ble derefter konsentrert til halvt volum ved inndampning under redusert trykk, og residuet ble fortynnet med eter (25 ml) for å gi 2-{N-benzyl-N-[2-(2-fenylacetamido)etyl]amino}-3<1>,4<1->bis(butyryloksy)acetofenon-hydroklorid som et fast bunnfall (0,65 g), sm.p. 115-117°C.
Under anvendelse av en hvilken som helst av disse metoder med det passende acylhalogenid, ble de følgende ketonderivater med formel XXIV erholdt i utbytter på 35-75% som trifluoracetatsaltet (metode A) eller hydrokloridsaltet (metode B):
Fotnoter
(a) isolert som en olje:
NMR, 5: 8,55 (1H, bred, NHCO), 8,0-7,0 (8H, kompleks, aromatiske protoner), 5,05 (2H, bred), 4,4 (2H, bred), 3,8-3,0 (kompleks,
CH-CO og CH0NH) , 2,5 [4H, multiplett, CH, (CH„)cCHoC0] , 1,8-1,0
[20H, kompleks CH3(CH2)5CH2CO], 0,85 [6H, triplett, CH3 (CH2)5CH2CO]; (b) isolert som et skum med tilfredsstillende renhet som bedømt ved IR-spektroskopi og TLC (tynnskiktkromatografi);
(c) isolert som en olje:
NMR, <5: 8,45 (1H, bred triplett, NHCO), 8,0-7,1 (8H, kompleks, aromatiske protoner), 4,95 (2H, singlett), 4,36 (2H, singlett), 3,8-3,0 (kompleks, CH2C0 og CH2NH), 2,5 (DMSO + 2H, kompleks, -CHCO), 1,65 [8H, kvartett, (CH3CH2)2CHC0], 0,98 [12H, triplett, (CH3CH2)2C<H>C0],
(d) isolert som et skum:
NMR, 6: 8,5 (1H, bred, NHCO), 8,0-7,0 (8H, kompleks, aromatiske protoner), 4,95 (2H, singlett), 4,38 (2H, singlett), 4,2-3,0 (kompleks, CH2NH og CH2C0), 2,4-1,7 (DMSO + ester nCH-) (24H, multiplett, CH_3) ;
(e) isolert som en olje:
+
NMR, 6: 9,50 (1H, bred, NH), 8,50 (1H, bred, NHCO), 8,0-7,0
(8H, kompleks, aromatiske protoner), 5,05 (2H, singlett, PhCH^N), 4,40 (2H, singlett, C0CH_2N) , 3,6-3,0 (kompleks, NCH^Cf^NH) ,
2,5 [kompleks, -CH (CH3)CO-], 1,15 (6H, dublett, -CH(CH3)C0-
(f) isolert som en olje:
NMR, 6: 8,50 (1H, bred, NHCO), 8,0-7,0 (8H, kompleks, aromatiske protoner), 5,05 (2H, singlett, PhCH^N), 4,40 (2H, singlett, C0CH2N), 3,6-3,0 (kompleks, NCH2CH_2NH) , 2,3 [2H, triplett, CH3CH2. CH (CH3) 2C0] , 2,0-1,2 [kompleks, CH3CH2„CH (CH3)2.CO], 1,04 og 0,9 (24H, singlett og triplett CH3CH2.CH (CH3)2.CO] ;
;g) isolert som en olje med tilfredsstillende renhet som bedømt ved IR- og TLC-analyse.
Det nødvendige fenol-utgangsmateriale ble fremstilt som følger: 3<1>,4<1->bis(acetoksy)-2-bromacetofenon ble omsatt med N-[2-(benzylamino),etyl]-2-f enylacetamid under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 1 for det analoge pivaloyioksyderivat, for å gi 2-{N-benzyl-N-[2-(2-fenylacetamido) etyl]-amino}-3',41-bis(acetoksy)acetofenon, som ble isolert som den frie base og omdannet til hydrokloridsaltet med eterisk hydrogenklorid for å gi et fast stoff, sm.p. 140-145°C. Dette hydrokloridsalt ble oppløst i metanol (5 ml) inneholdende
2% vekt./volum bromhydrogensyre, og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Efter avkjøling til romtemperatur ble oppløsningen fortynnet med eter (100 ml) og lagret ved 0-5°C for å gi 2-{N-benzyl-N-[2-(2-fenylacetamido)etyl]amino}-3',4<1->dihydroksyacetofenon-hydrobromid som et hvitt, fast stoff i et utbytte på 98%, sm.p, 175-177°C (efter omkrystallisering fra metanol/eter).
Eksempel 9
Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 2, ble de følgende estere med formelen:
fremstilt (som hydrobromidsaltene) i utbytter på 30-85% ved reduksjon av de tilsvarende acetofenonderivater med formelen: med et overskudd av natriumborhydrid for å gi en alkohol med formelen: som derefter ble hydrogenolysert i nærvær av benzylbromid for å gi hydrogenbromidsaltet in situ:
Fotnoter:
(a) isolert som et skum:
NMR, 5 (CDC13): 8,1 (1H, bred, NHCO), 8,0-6,6 (7H, kompleks, aromatiske protoner), 5,3 (1H, bred, CHOH), 3,7 (3H, singlett, 4-CH O-Ph), 3,8-2,9 (kompleks, CH_2NH), 1,28 [18H, singlett (CH3)3C];
(b) isolert som en olje:
+
NMR, 6 (CDC1 ): 9,1-8,5 (2H, bred, NH2), 8,4 (1H, bred singlett, NHCO), 7,5-6,6 (7H, kompleks, aromatiske protoner), 3,7,(3H, singlett, 4-CH^O-Ph), 3,9-2,7 (kompleks, CH_2NH og CH^CONH), 1,28 [18H, singlett, (CH3)3C] .
Acetofenon-utgangsmaterialet med formel XXVII hadde
de følgende egenskaper (som hydrobromidsaltene):
Fotnoter:
(a) isolert som et klebrig, fast stoff:
NMR, <5: 8,65 (H, bred, NHCO), 8,1-6,8 (7H, kompleks, aromatiske protoner), 5,2 (2H, singlett, PhCH2N), 4,5 (2H, singlett, N„CO.CH2), 3,7 (3H, singlett, OCH3), 3,9-3,1 (kompleks), 1,3 [18H, singlett, (CH3)3C];
(b) isolert som et skum:
NMR, 5: 8,35 (1H, bred, NHCO), 8,0-6,7 (8H, kompleks, aromatiske protoner), 5,15 (2H, singlett, PhCH2N), 4,65 (2H, singlett, PhOCH2), 4,35 (2H, singlett, NuC0.CH2), 4,0-3,0 (kompleks, NCH_2CH2NH) ,
1,28 [18H, singlett (CH3)3C].
Acetofenonderivatene med formel XXVI ble erholdt i utbytter på 25-55% under anvendelse av en fremgangsmåte analog med den som er anvendt for 2-{N-benzyl-N-[2-(2-fenylacetamido)-etyl]amino}-31 ,4 1-bis(pivaloyloksy)acetofenon-hydrobromid i eksempel 1, ved omsetning av 2-brom-3',41 - eller 3',5'-bis-(pivaloyloksy)-acetofenon [eller for forbindelse nr. 11, 2-brom-31,41-bis (pivaloyloksy)propionfenon] med det passende N-benzyl-N^"-acyletylendiamin med formelen:
Disse etylendiaminderivater ble erholdt ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i eksempel 1 for N-benzyl-N<1->(fenylacetyl)etylendiamin (for forbindelse nr. 11) og hadde de følgende egenskaper (hydrokloridsaltene):
(a) isolert som en sirup:
NMR (fri base) 6: 7,5-7,0 (10H, kompleks, aromatiske protoner), 5,95 (1H, bred, NHCO), 3,65 (2H, singlett, PhCH2N), 3,55 (1H, multiplett, CHCH3), 3,25 (2H, multiplett, CH2NHC0), 2,63 (2H, triplett, PhCH2NHCH2), 1,6 (1H, PhCH2NH), 1,48 (3H, dublett, CHCH3)„ 2-brom-3<1>,4'-bis(pivaloyloksy)propiofenon, anvendt for forbindelse nr, 11, ble erholdt som følger: 3<1>,4<1->bis(pivaloyloksy)propiofenon ble først fremstilt som en flyktig væske (63,6 g) ved en fremgangsmåte lik den som
er anvendt for 3<1>,4<1->bis(pivaloyloksy)acetofenon i eksempel 1,
ved å starte med 3',4<1->dihydroksypropiofenon (40 g), pivaloylklorid (63,3 ml) og trietylamin (73,2 ml)„ Denne flyktige væske (40,1 g) ble derefter omsatt med brom (7,2 ml) ved en fremgangsmåte lik den som er anvendt i eksempel 1 for fremstilling av 2-brom-3<1>,4<1->bis(pivaloyloksy)acetofenon. Den således erholdte rå bromforbindelse ble renset ved tørr kolonnekromatografi på silikagel som beskrevet i eksempel 1 for å gi rent 2-brom-3<1>,4<1->bis-(pivaloyloksy)propiofenon som et fast stoff (18,4 g), sm.p. 58-60°C.
Ekse mpel 10
En suspensjon av 2-[1,l-dimetyl-2-(2-fenoksyacetamido)-etylamino]-3',4<1->bispivaloyloksy-acetofenon-trifluoracetat (3,3 g) i propan-2-ol (25 ml) ble avkjølt til -10°C, og natriumborhydrid (0,56 g) ble tilsatt i to porsjoner avbrutt av en porsjon metanol (10 ml)„ Efter 45 minutter ved -10°C ble en mettet, vandig oppløsning (50 ml) av natriumklorid tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med eter (3 x 80 ml). Inndampning av de tørrede (MgS04) eterekstrakter ga 1-[3,4-bis(pivaloyloksy)fenyl]-2-[1,l-dimetyl-2-(2-fenoksyacetamido)-amino]-etanol som den fri base (3,2 g) som uten rensning ble oppløst i etanol (50 ml). Til denne etanoloppløsning ble satt benzylbromid (0,6 ml), og blandingen ble derefter hydrogenert i nærvær av 10% palladium-på-kull (0,5 g) ved atmosfærisk trykk og romtemperatur i 3 timer. Katalysatoren ble fraskilt ved filtrering gjennom kiselgur» Residuet ble vasket med etanol (20 ml), og det samlede etanolfiltrat og vaskevæsker ble inndampet. Det erholdte residuum ble utgnidd med eter (200 ml) for å gi 1-[3,4-bis(pivaloyloksy)fenyl]-2-[1,l-dimetyl-2-(2-fenoksy- .• acetamido) etylamino ] etanol-hydrobromid (2,1 g) , sirup. 156-158°C (efter krystallisering fra etanol-eter).
På lignende måte, bortsett fra at benzylbromidet ble erstattet med en ekvivalent mengde av benzylklorid, ble det tilsvarende hydroklorid erholdt som et fast stoff, sm.p. 129-132°C„
Utgangsforbindelsen 2-[1,l-dimetyl-2-(2-fenoksyacetamido)-etylamino]-3<1>,4<1->bis(pivaloyloksy)acetofenon-trifluoracetat ble erholdt ved en fremgangsmåte analog med den som er anvendt for den tilsvarende 2-(2-fenylacetamido)etylamino-forbindelse i eksempel 7, som et fast stoff, i 85% utbytte, sirup. 183-185°C, ved acylering av 2-[1,l-dimetyl-2-(2-fenoksyacetamido)etylamino]-3<1>,4<1->dihydroksy-acetofenon med pivaloylklorid i trifluoreddiksyre„
2-[1,l-dimetyl-2-(2-fenoksyacetamido)etylamino]-31, 4 1 - dihydroksyacetofenon-utgangsmaterialet ble selv erholdt som et skum med tilfredsstillende renhet for acylering, ved hydrogenolyse av 2-[1,l-dimetyl-2-(2-fenoksyacetamido)etylamino]-3<1>,4'-bis-(benzyleksy)acetofenon-hydrobromid ved en fremgangsmåte analog
med den som er beskrevet for 2-[1,l-dimetyl-2-(2-fenylacetamido)-etylamino]-3<1>,4'-bis(benzyloksy)acetofenon-hydrobromid i eksempel 1„
3',4'-bis (benzyloksy)acetofenon-derivatet ble også fremstilt i et utbytte på 67% analogt med den tilsvarende forbindelse i eksempel 7, fra 2-brom-3',4<1->bis(benzyloksy)acetofenon og N-(2-amino-2-metylpropyl)-2-fenoksyacetamid, og hadde smeltepunkt 137-139°C.
N-(2-amino-2-metylpropyl)-2-fenoksyacetamid kan fremstilles ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet for N-(2-amino-2-metylpropyl)-2-fenylacetamid i eksempel 3 eller 7,
og hadde sm.p. 55-56°C efter omkrystallisering fra vandig etanol.
Eksempel 11
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i
eksempel 2, ble 1-[3,4-bis(pivaloyloksy)-2-klorfenyl]-2-[2-(2-fenylacetamido)etylamino]etanol-hydrobromid og 1-[3,4-bis-(isovaleryloksy)-2-klorfenyl]-2-[2-(2-fenylacetamido)etylamino]-etanol-hydrobromid fremstilt som faste stoffer, i utbytter på henholdsvis 56 og 41% og med sm.p„ henholdsvis 139-142°C og 128-131°C fra henholdsvis 2-{N-benzyl-N-[2-(2-fenylacetamido)-etyl]amino}-2<1->klor-3<1>,4<1->bis(pivaloyloksy)- og -3',4'-bis-(isovaleryloksy)-acetofenon-trifluoracetat„
De nødvendige trifluoracetat-utgangsmaterialer ble erholdt som oljeaktige faste stoffer i utbytte på 70-85% (hvilke faste stoffer var egnet for anvendelse uten rensning ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte) ved omsetning av 2-{N-benzyl-N-[2-(2-fenylacetamido)etyl]amino}-2<1->klor-3<1>,4<1->dihydroksyacetofenon-hydrobromid med pivaloyl- eller isovaleryl-klorid i trifluoreddiksyre, ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 7„
2<1->klor-3',4'-dihydroksy-acetofenon-derivatet ble
erholdt som følger:
En eterisk diazometanoppløsning ble destillert direkte inn i en blanding av 3,4-bis (benzyloksy)-2-klorbenzoylklorid
(25,0 g) i eter (200 ml) som ble holdt ved -25°C. Reaksjonsblandingen ble derefter oppvarmet til romtemperatur og omrørt ved denne temperatur i 4 timer. En mettet eterisk oppløsning av hydrogenbromid (ca. 150 ml) ble derefter satt forsiktig til reaksjonsblandingen inntil nitrogenutvikling opphørte. Kromatografisk silikagel (125 g) ble derefter tilsatt, og blandingen ble inndampet. Residuet ble satt til toppen av kolonnen av tørr kromatografisk silikagel (900 g) (på forhånd deaktivert ved tilsetning av 10% "volum/vekt vann og derefter ekvilibrert med 10% volum/vekt av en 5% volum/volum oppløsning av etylacetat i toluen)„ Kolonnen ble derefter utviklet ved fraksjonert eluering, først med den samme oppløsningsmiddelblanding (1,1 liter), og derefter med etylacetat (1,5 liter). Inndampning av de passende etylacetatfraksjoner (undersøkt ved tynnskiktkromatografi) ga 2-brom-3',4<1->bis(benzyloksy)-2'-kloracetofenon som et fast stoff (28,1 g), sm.p. 94-96°C.
Den eteriske diazometanoppløsning ble erholdt under anvendelse av en standardmetode ved å sette en oppløsning av N-metyl-N-nitroso-toluensulfonamid (45,0 g) i eter (300 ml) dråpevis til en omrørt oppløsning av kaliumhydroksyd (12,9 g)
i vann (21 ml), idet reaksjonstemperaturen ble holdt ved 50-55°C og tilsetningshastigheten ble avpasset for å kompensere for tapet av eterisk diazometan ved destillering.
[Benzoylklorid-utgangsmaterialet ble erholdt i 90% utbytte fra (2-klor-3,4-bis(benzyloksy)benzosyre ved omsetning med tionylklorid på vanlig måte og hadde sm.p. 124-126°C. 2-klor-3,4-bis(benzyloksy)benzoesyre ble selv erholdt i 80% utbytte som et fast stoff, sm.p. 159-162°C, ved oksydasjon av 2-klor-3,4-bis(benzoyloksy)benzaldehyd (som selv er beskrevet av Kaiser et al. i J„ Medicinal Chemistry 1974 , 17_, 1071) med kromtrioksyd i svovelsyreoppløsning (Jones reagens)].
En blanding av 2-brom-3<1>,4'-bis(benzyloksy)-2-klor-acetofenon (2,95 g) og N-[2-(benzylamino)etyl]-2-fenylacetamid (3,7 g) i dioksan (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med tørr eter (200 ml), og bunnfallet, N-[2-(benzylamino)etyl]-2-fenylacetamid-hydrobromid, ble fraskilt ved filtrering. Filtratet ble vasket med vann
(3 x 50 ml) og derefter saltoppløsning (100 ml), tørret (MgSO^),
filtrert, og en frisk oppløsning av hydrogenbromid i eter ble tilsatt inntil pH var sur. Blandingen ble lagret i 16 timer ved 0-5°C, og det dannede, oljeaktige, faste stoff ble utgnidd med en blanding av etanol og eter for å gi 2-{N-benzyl-N-[2-(2-fenylacetamido) etyl]amino}-21-klor-3',4'-bis(benzyloksy)acetofenon-hydrobromid (4,2 g) , sirup. 162-164°C.
Dette hydrobromid (0,6 g) ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur med en oppløsning av hydrogenbromid i eddiksyre (48% vekt/volum, 3 ml) for å gi en oppløsning. Denne oppløsning ble inndampet, og residuet ble utgnidd med en blanding av eter og etanol for å gi 2-{N-benzyl-N-[2-(2-fenylacetamido)etyl]amino}-2<1->klor-3',4<1->dihydroksy-acetofenon-hydrobromid (0,45 g), sm.p. 196-197°C.
Eksempel 12
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 10, ble 1-[3,4-bis(pivaloyloksy)-2-klorfenyl]-2-[1,l-dimetyl-2-(2-fenoksyacetamido)etylamino]-etanol-hydrobromid og 1- [ 3,4-bis-(isovaleryloksy)-2-klorfenyl]-2-[1,l-dimetyl-2-(2-fenoksy-acetamido) -etylamino ] -etanol-hydrobromid erholdt som faste stoffer i utbytter på henholdsvis 58 og 49% og med sirup, henholdsvis 163-164°C og 176-179°C, fra henholdsvis 2-{[1,l-dimetyl-2-(2-fenoksyacetamido)etyl]amino}-2<1->klor-3',4<1->bis(pivaloyloksy)-
og -3',4<1->bis(isovaleryloksy)-acetofenon-trifluoracetat.
De nødvendige trifluoracetater ble erholdt som oljeaktige, faste stoffer i utbytter på 70-80% (hvilke faste stoffer ble anvendt ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte uten rensning)
ved en metode analog med den som er beskrevet i eksempel 7,
ved omsetning av 2-{[1,l-dimetyl-2-(2-fenoksyacetamido)etyl]amino}-2<1->klor-3',4<1->dihydroksyacetofenon-hydrobromid (A) med pivaloyl-
eller isovalerylklorid i trifluoreddiksyre„
Det ovenfor beskrevne acetofenonderivat (A) ble selv
fremstilt i 85% utbytte som et fast stoff med smeltepunkt 141-143°C
ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet for det ekvivalente utgangsmateriale i eksempel 11, men fra 2-{[1,l-dimetyl-2-(2-fenoksy-acetamido) etyl]amino}-21-klor-3',4'-bis(benzyloksy)acetofenon-hydrobromid. Sistnenvte forbindelse ble selv erholdt i 40% utbytte som et fast stoff, sm.p. 61-63°C, fra N-(2-amino-2-metylpropyl)-2-fenoksyacetamid og 2-brom-3',4'-bis(benzyloksy)-2'-klor-acetofenon under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 11„
Eksempel 13
En oppløsning av 3<1->acetoksymetyl-4<1->acetoksyfenylglyoksal-hydrat (1,45 g) og N-(2-amino-2-metylpropyl)-2-fenylacetamid (1,04 g) i acetonitril (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Eddiksyre (2 ml), fulgt av natriumcyanborhydrid
(0,64 g), ble satt til den kraftig omrørte blanding. Omrøring ble fortsatt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble derefter inndampet. Det halvfaste residuum ble fordelt mellom etylacetat (100 ml) og 10% volum/volum vandig eddiksyre (100 ml)„ Den organiske fase ble fraskilt, tørret (MgSO^), filtrert og inndampet» Den gjenværende olje ble renset på en kolonne av kromatografisk silikagel (150 g) under anvendelse av 10% volum/volum etanol/kloroform som elueringsmiddeil0 . De passende fraksjoner fra kolonnen [som funnet ved TLC (Si02:10% volum/volum etanol/kloroform)] ble samlet og inndampet for å gi 1-[3-acetoksymetyl-4-acetoksyfenyl]-2-[1,l-dimetyl-2-(2-fenylacetamido)etylamino]etanol som en olje (0,9 g, 36%): NMR, <5 (CDC13): 7,8-6,9 (8H, kompleks, aromatiske protoner), 6,3-5,8 (2H, bred singlett, CH(0H)CH2 og CH2NHC(CH,)J, 5,0 (3H, bred singlett, C00CH_2 og CH(0H)CH2), 3,5 (2H, skarp singlett, PhCH2C0), 3,35-3,2 (2H, dublett, (CH3)2CCH2NH), 3,05-2,8 (2H, CH (OH) CH-jNH, kompleks), 2,25 (3H, skarp singlett, CH^COO) f 2,0 (3H, skarp singlett, CH_3COOCH2') , 1,2 (6H, dublett, NHC (CH3) 2CH2) ; og ren ved TLC (Si02: 10 eller 20% volum/volum etanol/kloroform)„
Det substituerte fenylglyoksal-utgangsmateriale ble
selv fremstilt som følger:
3<1->klormetyl-4'-hydroksyacetofenon (108 g) ble satt til en blanding av vannfritt natriumacetat (54 g), iseddik (500 ml) og eddiksyreanhydrid (250 ml). Blandingen ble oppvarmet ved 95°C i "4 timer og derefter konsentrert ved destillasjon under redusert trykk. Det gummiaktige residuum ble oppløst i vann (500 ml), og den vandige oppløsning ble ekstrahert med kloroform (3 x 300 ml). De samlede ekstrakter ble tørret (MgSO^), filtrert og inndampet for å gi en gul olje. Denne ble destillert under høyt vakuum for å gi 3<1->acetoksymetyi-4'-acetoksyacetofenon som en farveløs, viskøs væske (108 g), k.p. 143-147°C (0,3 mm Hg), som krystalliserte ved avkjøling for å gi et fast stoff, sm.p. 47-48°C.
En oppløsning av brom (7,1 g) i kloroform (20 ml) ble satt dråpevis til en omrørt oppløsning av 3'-acetoksymetyl-4'-acetoksyacetofenon (11,0 g) i kloroform (150 ml) ved romtemperatur. Efter fullførelse av tilsetningen ble oppløsningen vasket med vann (2 x 150 ml) og saltoppløsning (100 ml). Den organiske fase ble tørret (MgSO^), filtrert og inndampet for å gi 3<1->acetoksymetyl-4'-acetoksy-2-bromacetofenon (10,0 g) som ble bedømt som tilstrekkelig ren ved IR og TLC [Si02, 1:1 volum/volum EtOAc/bensin (60-80°C)] for anvendelse uten ytterligere rensning eller karakteriseringo En oppløsning av 3<1->acetoksymetyl-4'-acetoksy-2-bromacetotenon (10,0 g) i dimetylsulfoksyd (150 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Oppløsningen ble derefter hellet i isvann (500 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). De organiske lag ble samlet, tørret (MgS04) og filtrert. Opp-løsningsmidiet ble fjernet ved avdampning for å gi 3'-acetoksy-metyl-4 1-acetoksy-fenylglyoksal-hydrat som en gul olje (6,5 g,
81%). Glyoksalderivatet hadde et tilfredsstillende IR-spektrum og ble bedømt som rent ved TLC (Si02:EtOAc) og ble derfor anvendt uten full karakterisering eller isolering.
Eksempler 14- 15
Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 13, ble de følgende diestere erholdt i utbytter på 50-70% som oljer, rene ved TLC (Si02:10 eller 20 volum/volum etanol/kloroform): 1( 3'- isovaleryloksymetyl- 4'- isovaleryloksyfenyl)- 2-[ 1, 1- dimetyl-2-( 2- fenylacetamido) etylamino] etanol ( eksempel 14):
NMR 6 (CDC13):
7,5-7,0 (8H, kompleks, aromatiske protoner),
6,8-6,6 (2H, bred singlett, CH(OH)CH2 og CH2NHC(CH3)2,
5.0 (3H, bred singlett, C02CH_2 og CH (OH) CH2) ,
3,5 (2H, skarp singlett, PhCH2C0),
3,4 (2H, bred dublett, (CH3) 2CCH2NH) ,
3,2-2,8 (2H, kompleks, CH(OH)CH2NH),
2,3 (2H, dublett, CH2C02) ,
2.1 (2H, dublett, CH2C02CH2) ,
1.2 (6H, dublett, NHC(CH3)2CH2),
1,1-0,8 (12H, 2 dubletter, (CH-^.CH),
1( 3'- valeryloksymetyl- 4'- valeryloksyfenyl)- 2-[ 1, 1- dimetyl-2-( 2- fenylacetamido) etylamino] etanol ( eksempel 15):
NMR 6 (CDC13):
7,5-7,0 (8H, kompleks, aromatiske protoner),
6,4-6,1 (2H, bred singlett, CH(0H)CH2 CH2NHC(CH3)2),
5,0 (3H, bred singlett, C02CH2 CH (OH) CH ) ,
3,6 (2H, bred dublett, PhCH2C0),
3,4 (2H, bred dublett, C (CH )2CH2NH) ,
3,2-2,8 (2H, kompleks, CH (OH)CH2NH) ,
2,6 (2H, triplett, CH3(CH2)2CH2C02),
2,2 (2H, triplett, CH3 (CH2)2CH2C02CH2) ,
1.8- 1,2 (8H, kompleks,.CH3CH2CH2CH2C02),
1,2 (6H, dublett, NH-C'(CH3) 2CH2) ,
1,1-0,8 (6H, overlappende tripletter, CH3 (CH,)3C0q) .
De substituerte fenylglyoksal-utgangsmaterialer ble erholdt ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet for fenylglyoksal-derivatet i eksempel 13, ved å starte med det passende 2-brom-acetofenon. De ble erholdt som hydratene og var oijer som var tilstrekkelig rene, som bedømt ved TLC (EtOAc:Si02) og IR-spektroskopi, til å bli anvendt ved de pvenfor beskrevne frem-stillinger uten isolering og full karakterisering.
De nødvendige 2-bromacetofenoner ble erholdt som følger: 1. 3'- valeryloksymetyl- 4'- valeryloksy- 2- bromacetofenon ( for Eksempel 14)
Natriumhydrid (2,0 g) ble satt porsjonsvis til omrørt valeriansyre (150 ml) over en periode på 15 minutter. 3-acetoksy-mety1-4-acetoksy-acetofenon (40 g) ble derefter tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 160°C og holdt ved denne temperatur under omrøring i 15 timer. Blandingen ble derefter konsentrert ved destillasjon under redusert trykk mens temperaturen ble holdt ved 160°C Det gummiaktige residuum ble avkjølt og oppløst i eter (500 ml). Denne oppløsning ble vasket med 10% vekt/volum natriumkarbonatoppløsning (3 x 250 ml), vann (2 x 500 ml) og mettet saltoppløsning (250 ml). Den organiske fase ble tørret (MgSO^), filtrert og inndampet for å gi en brun olje. Denne ble destillert under høyt vakuum for å gi 3'-valeryloksymetyl-4'-valeryloksy-acetofenon som farveløs, viskøs væske (16,0 g, 30%): NMR 6 (CDC13):
7.9- 7,0 (3H, 1,2,4 aromatisk substitusjonsmønster) ,
5,0 (2H, skarp singlett, C02CH2),
2,5 (3H, skarp singlett, C0CH3),
2,55-2,15 (4H, kompleks, CH^ (CH-j) 2CH_2C02 og CH3 (CH2) 2CH_2C02CH2) , 1.8- 1,2 (8H, kompleks, CH3CH2CH?CH2C020),
1,1-0,8 (6H, overlappende tripletter, CH3 (CH2)3C02.
Er. oppløsning av brom (4,2 g) i kloroform (20 ml) ble satt dråpevis til en avkjølt, omrørt oppløsning av 3<1->valeryloksymetyl-4<1->valeryloksyacetofenon (8,5 g) i kloroform (100 ml). Under tilsetningen ble temperaturen holdt ved 0-5°C ved tilsetning av små stykker fast karbondioksyd. Oppløsningen ble derefter vasket med 10% vekt/volum natriumkarbonatoppløsning (3 x 100 ml), vann (2 x 100 ml) og mettet saltoppløsning (100 ml). Den organiske fase ble tørret (MgS04), filtrert og inndampet for å gi 3'-valeryloksymetyl-4 ' -valeryloksy-2-bromaceto f enon (6 g, 57%) som ble bedømt som tilstrekkelig ren ved IR og TLC [Si02: 50%volum/volum EtOAc/ bensin (60-80°)] for anvendelse uten ytterligere rensning eller karakterisering.
2. 3'- isovaleryloksymetyl- 4'- isovaleryloksy- 2- brom-acetofenon ( for Eksempel 15)
Denne forbindelse ble erholdt under anvendelse av en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i (1) ovenfor, men under anvendelse av isovaleriansyre istedenfor valeriansyre i første trinn. 2-brom-acetofenon-derivatet ble isolert som en olje med et tilfredsstillende IR-spektrum og rent ved TLC
[Si02: 50% volum/volum EtOAc/bensin (60-80°)]. Mellomproduktet 3<1->isovaleryloksymetyl-4<1->isovaleryloksyacetofenon ble også isolert som en væske:
NMR, 6 (CDC13):
7.9- 7,0 (3H, 1,2,4 aromatisk substitusjonsmønster),
5.0 (2H, skarp singlett, C02CH2),
2,5 (3H, skarp singlett, C0CH3),
2,4 (2H, dublett, CH2C02),
2.1 (2H, dublett, CH_2C02CH2) ,
1,1-0,8 (12H, kompleks, (CH_3) 2CH) .
Eksempel 16
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i
eksempel 13 for i-[3-acetoksymety1-4-acetoksyfenyl]-2-[1,1-dimety1-2-(2-fenylacetamido)etylamino]etanol, ble det fra 3<1->acetoksymetyl-4'-acetoksyfenylglyoksal og N-(2-amino-2-metyl-propyl)-2-fenoksyacetamid, fremstilt 1-[3-acetoksymetyl-4-acetoksyfeny1]-2-[1,l-dimetyl-2-(2-fenoksyacetamido)etylamino]-etanol, som en olje i 42% utbytte, med NMR, 6 (CDC13):
7,9-6,8 (8H, kompleks, aromatiske protoner),
6.2- 5,6 (2H, bred singlett, CH (OH)CH2 og CH2NHC (CH3)2,
5,0 (2H, skarp singlett, CH3C02CH2),
4,5 (2H, skarp singlett, PhOCH_2CO) ,
3,6-3,4 (2H, bred dublett, C (CH3)2CH2NH) ,
3.3- 2,8 (2H, kompleks, CH(OH)CH2NH),
2,25 (3H, skarp singlett, CH3C02),
2,0 (3H, skarp singlett, CH3C02CH2),
1,3 (6H, dublett, NHC(CH3)2<CH>2),
og ren ved TLC (Si02: 10 til 20% volum/voium etanol/kloroform).
Eksempel 17
En oppløsning av 1-(3,4-dihydroksyfenyl)-2-[1,1-dimetyl-2-(2-fenoksyacetamido)etylamino]etanol-hydrobromid (0,8 g) i trifluoreddiksyre (5,4 ml) ble behandlet med pivaloylklorid
(1,12 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 40 minutter. Blandingen ble derefter inndampet, og residuet ble oppløst i eter. Den erholdte oppløsning ble behandlet med eterisk hydrogenbromid inntil den akkurat var sur, hvorved et oljeaktig, fast stoff ble utskilt. Utgnidning av dette materiale med eter (20 mi) ga triesteren, 1-[3,4-bis (pivaloyloksy)fenyl]-2-[1,l-dimetyl-2-(2-fenoksyacetamido)-etylamino]etyl-pivaloat-hydrobromid som et fast stoff (0,6 g), sm.p. 106-110°C,
NMR 6:
+
8,8 (2H, bred singlett, NH2), 8,45 (1H, triplett, NHCO), 7,8-6,8 (8H, kompleks, aromatiske protoner), 5,43 (1H, bred, =CH.O),
3,58 (2H, singlett, CH20Ph) , 4,0-3,0 (kompleks, CH,,NH) , 1,3-1,2 (33H, bred singlett, C.CH3).
Efter fraskillelse av fast triester inneholdt det eteriske filtrat isolerbare mengder av diesteren, 1-[3,4-bis(pivaloyloksy)-fenyl]-2-[1,l-dimetyl-2-(2-fenoksyacetamido)-etylamino]etanol, identisk med den som ble fremstilt i eksempel 10, som vist ved TLC på silikagel under anvendelse av de følgende oppløsningsmiddel-systemer: (a) toluen/etylacetat/etanol/ammoniakk (60/20/15/10, volum/volum)
(b) toluen/etanol/trietylamin (8/1/1, volum/volum)
(c) eter/eddiksyre/vann (6/2/1, volum/volum).
Utgangsmaterialet ble erholdt som følger:
En suspensjon av 2-[1,l-dimetyl-2-(2-fenoksyacetamido)-etyl]amino-3<1>,4<1->bis(benzyloksy)acetofenon-hydrobromid (1,26 g)
i 2-propanol (10 ml) ble avkjølt til -10°C, og natriumbornydrid (0,22 g) ble tilsatt i to porsjoner avbrutt av en porsjon metanol (10 ml) . Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 10°C. Efter 30 minutter ved denne temperatur ble en mettet vandig oppløsning (100 ml) av natriumklorid tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med eter (3 x 100 ml). De samlede eterekstrakter ble vasket med vann (100 ml) og derefter saltoppløsning (100 ml), tørret (MgSO^)
og inndampet for å gi 1-[ 3,4-bis(benzyloksy)fenyl]-2-[1,1-dimetyl-2-(2-fenoksyacetamido)etylamino]etanol som klebrig residuum (1,2 g). Dette residuum ble oppløst i etanol (30 ml), og benzylbromid (0,24 ml) ble derefter tilsatt. Blandingen ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk og temperatur i nærvær av 10% vekt/vekt palladium-på-kull (0,4 g) i 3 timer. Katalysatoren ble fraskilt ved filtrering, vasket med etanol (10 ml), og samlet filtrat og vaskevæsker ble inndampet for å gi 1-(3,4-dihydroksyfenyl)-2-[1,l-dimetyl-2-(2-fenoksyacetamido)etylamino]etanol-hydrobromid som et skum (0,8 g) med et tilfredsstillende NMR-spektrum og tilstrekkelig rent for direkte anvendelse ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte.
Eksempel 18
Under anvendelse av fremgangsmåte lik den som er beskrevet
i eksempel 9, ble i-[3,5-bis(pivaloyloksy)fenyl]-2-[2-(2-fenoksy-acetamido) etylamino] etanol-hydrobromid erholdt som et fast stoff med sm.p. 93-95°C i 68% utbytte ved reduksjon av 2-{N-benzyl-N-[2-(2-fenoksyacetamido)etyl]amino}-3<1>,5<1->bis(pivaloyloksy)-acetofenon-hydrobromid (A) med et overskudd av natriumborhydrid for å gi den tilsvarende alkohol med formel XXXVII in situ, og denne ble derefter hydrogenolysert i nærvær av benzylbromid.
Acetofenon-hydrobromidet (A) ble erholdt som et fast stoff, sm.p. 90-110°C, med et tilfredsstillende NMR-spektrum og i 43% utbytte, ved omsetning av 3<1>,5<1->bis(pivaloyloksy)-2-brom-acetofenon med N-[2-(benzylamino)etyl]-2-fenoksyacetamid ved en fremgangsmåte
lik den som er beskrevet for det analoge utgangsmateriale i eksempel 1.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive estere med formelen: hvor R er et C^_^-alkyl- eller (C^g-cykloalkyl) -C^_^-alkyl-radikal, eller et fenyl-radikal som eventuelt bærer et C^_g-alkyl- eller C,_,-alkoksyradikal som substituent på kjernen; 2 3 2 3 en av R og R er hydrogen, og den annen av R og R er et radikal med formelen R C0.0- hvor R har den ovenfor angitte betydning; R 4 og R 5, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller C^_g-alkylradikaler; A er en direkte binding eller et metylenradikal, Z er hydrogen eller klor, og Q er et radikal med formelen: eller hvor R er hydrogen eller et metylradikal, X er en direkte binding eller oksygen, og benzenringen Y bærer eventuelt et halogenatom eller et trifluormetyl-, C^g-alkyl- eller C^g-alkoksyradikal som substituent; eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at (a) en forbindelse med formelen: eller et syreaddisjonssalt derav, hvor U er et karbonylradikal eller en hydroksymetylengruppe, og W er en beskyttende gruppe som kan fjernes reduktivt, reduseres; (b) et arylketon med formelen: reduseres; (c) en hydroksyforbindelse med formelen: hvor en av G 1 og G 2er hydrogen og den annen er et hydroksyradikal, omsettes med et acyleringsmiddel avledet strukturelt fra en syre med formelen R^.COOH; (d) et karbonylderivat med formelen: kondenseres med et amin med formelen: under reduserende betingelser; idet R , R , R"^, R , R , R^, A, Z og Q har de i ingressen angitte betydninger; hvorefter en racemisk ester med formel I eventuelt kan spaltes i sine optisk aktive former; og en ester i fri baseform kan eventuelt omdannes til et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt ved omsetning med en syre som gir et farmasøytisk godtagbart anion.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en ester med formel (I) hvor R~ ier et isopropyl-, t-butyl-, isobutyl- eller (cyklopentyl)metyl-radikal; R 2 er et radikal med formelen R^.CO.O- hvor R"<*>" har den ovenfor angitte 3 4 5 betydning; R er hydrogen; R og R er uavhengig av hverandre hydrogen- eller metyl-radikaler; A er en direkte binding eller et metylenradikal; Z er hydrogen; og Q er et benzoyl-, fenylacetyl- eller fenoksyacetyl-radikal som eventuelt bærer et halogen-, trif luormetyl-, C-^^-alkoksy- eller C^^-alkyl-radikal som substituent; eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at (a) en forbindelse med formel (IV) eller et syre-addis jonssalt derav, hvor U er et karbonylradikal eller en hydroksymetylengruppe, og W er et benzyl- eller 4-metylbenzyl-radikal, reduseres ved katalytisk hydrogenering; (b) et arylketon med formel (XI) reduseres ved hjelp av et alkalimetallborhydrid eller ved katalytisk hydrogenering; (c) en hydroksyforbindelse med formel (XII) hvor G"^ er et hydroksyradikal og G <2> er hydrogen, omsettes med et syrehalogenid eller -anhydrid som er strukturelt avledet fra en syre med formelen R^.COOH; eller (d) et karbonylderivat med formel (XIII) kondenseres med et amin med formel (IX) under reduserende betingelser som oppnås ved hjelp av et alkalimetallborhydrid eller -cyano-borhydrid;
1 2 3 4 5 idet R,R,R,R,R, A, Z og Q har de ovenfor angitte betydninger; hvorefter en racemisk ester med formel I eventuelt kan spaltes i sine optisk aktive former; og en ester i fri baseform kan eventuelt omdannes til et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt ved omsetning med en syre som gir et farmasøytisk godtagbart anion. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, for fremstilling av forbindelser med formelen
4 1 5 ' hvor R og R er begge hydrogen eller metyl, og Q<1> er et benzoyl-, fenylacetyl- eller fenoksyacetyl-radikal som eventuelt bærer et fluor-, klor-, brom-, trifluormetyl-eller metoksyradikal som substituent, karakterisert ved at det anvendes utgangs-1 2 materialer hvor R er et t-butyl-radikal, R er et radikal med 13 4 5 formelen R .C00-, R er hydrogen, R og R er begge hydrogen eller metyl-radikaler, A er en direkte binding, Z er hydrogen, og Q er et benzoyl-, fenylacetyl- eller fenoksyacetyl-radikal som eventuelt bærer et fluor-, klor—, brom-, trifluormetyl-eller metoksyradikal som substituent.
NO774326A 1976-12-16 1977-12-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive etylaminderivater NO148263C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB52553/76A GB1591618A (en) 1976-12-16 1976-12-16 Esters of hydroxy amino amides
GB4077377 1977-09-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO774326L NO774326L (no) 1978-06-19
NO148263B true NO148263B (no) 1983-05-30
NO148263C NO148263C (no) 1983-09-07

Family

ID=26264498

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO774326A NO148263C (no) 1976-12-16 1977-12-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive etylaminderivater

Country Status (26)

Country Link
US (2) US4423070A (no)
JP (1) JPS5384928A (no)
AR (1) AR217094A1 (no)
AT (1) AT356083B (no)
AU (1) AU518148B2 (no)
CA (1) CA1121379A (no)
CS (1) CS199698B2 (no)
DD (1) DD133941A5 (no)
DE (1) DE2756001A1 (no)
DK (1) DK562177A (no)
ES (2) ES465149A1 (no)
FI (1) FI67842C (no)
FR (1) FR2374300A1 (no)
GR (1) GR63097B (no)
HU (1) HU176680B (no)
IE (1) IE45991B1 (no)
IL (1) IL53466A (no)
IT (1) IT1143786B (no)
LU (1) LU78688A1 (no)
NL (1) NL7713655A (no)
NO (1) NO148263C (no)
PL (3) PL114111B1 (no)
PT (1) PT67412B (no)
SE (1) SE437019B (no)
SU (3) SU822753A3 (no)
YU (1) YU298777A (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2962383D1 (en) * 1978-06-15 1982-05-06 Ici Plc Anti-inflammatory 1-phenyl-2-aminoethanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof for topical use, and processes for their manufacture
CA1241967A (en) * 1984-05-11 1988-09-13 George C. Buzby Jr. Sulfonamides useful as anti-arrhythmic agents
CN109232251B (zh) * 2018-09-05 2022-03-25 潍坊医学院 青心酮衍生物、其制备方法、应用及药物组合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1298711A (en) 1970-01-26 1972-12-06 Binder Engineering Company Ltd Test bush
DE2401450A1 (de) 1973-01-16 1974-07-18 John James Voorhees Pharmazeutische zusammensetzung zur linderung von hautproliferationserkrankungen
GB1460593A (en) * 1973-06-22 1977-01-06 Ici Ltd Ethanolamine derivatives
GB1468156A (en) * 1973-07-19 1977-03-23 Ici Ltd Phenylethylamine derivatives
US3957870A (en) * 1973-07-19 1976-05-18 Imperial Chemical Industries Limited Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK562177A (da) 1978-06-17
DE2756001A1 (de) 1978-06-29
US4423070A (en) 1983-12-27
IT1143786B (it) 1986-10-22
HU176680B (en) 1981-04-28
PL113857B1 (en) 1981-01-31
IL53466A0 (en) 1978-01-31
YU298777A (en) 1983-01-21
FI67842C (fi) 1985-06-10
PT67412B (en) 1979-05-22
ATA902277A (de) 1979-09-15
AU518148B2 (en) 1981-09-17
NO774326L (no) 1978-06-19
NO148263C (no) 1983-09-07
LU78688A1 (no) 1979-02-02
ES465149A1 (es) 1978-12-16
FI67842B (fi) 1985-02-28
ES474222A1 (es) 1979-04-16
JPS5384928A (en) 1978-07-26
FR2374300A1 (fr) 1978-07-13
AT356083B (de) 1980-04-10
GR63097B (en) 1979-08-14
IE45991B1 (en) 1983-01-26
SE7713830L (sv) 1978-06-17
CA1121379A (en) 1982-04-06
CS199698B2 (en) 1980-07-31
AU3086977A (en) 1979-05-31
US4470997A (en) 1984-09-11
DD133941A5 (de) 1979-01-31
PT67412A (en) 1978-01-01
SU860691A3 (ru) 1981-08-30
FI773779A (fi) 1978-06-17
SE437019B (sv) 1985-02-04
AR217094A1 (es) 1980-02-29
NL7713655A (nl) 1978-06-20
IE45991L (en) 1978-06-16
PL202935A1 (pl) 1979-06-04
PL114111B1 (en) 1981-01-31
IL53466A (en) 1981-12-31
FR2374300B1 (no) 1980-05-16
PL113856B1 (en) 1981-01-31
SU974935A3 (ru) 1982-11-15
SU822753A3 (ru) 1981-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3941785A (en) Imidazo [5,1-f]-as-triazines
CH667264A5 (fr) Composes de phenethanolamine.
FI85371B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara aminofenolderivat.
IE48368B1 (en) Imidazole derivatives
US5110831A (en) Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors
US4094908A (en) Alpha-substituted benzhydrol derivatives
NO852809L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminofenolderivater.
NO161543B (no) Sprengladning for bruk ved skjoeting av roer ved eksplosjonssveising.
JPH0228141A (ja) フェネタノールアミン誘導体
NO824335L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive fenolestere.
US4039589A (en) α-Substituted benzhydrol derivatives and a process for the preparation thereof
NO148263B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive etylaminderivater.
JPH0819058B2 (ja) 新規置換アミン化合物およびその製造方法
DE3634974A1 (de) Dichloranilinderivate
EP0004835B1 (en) Ethanolamine compounds, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their medicinal use
KR100195648B1 (ko) 치환된 아미노알킬벤젠 유도체
NO115028B (no)
Rani et al. Isoxazolinyl derivatives of anthranilic acid as antiinflammatory agents
JPH02286650A (ja) 新規な気管支痙攣鎮痙化合物およびその製法
HU177107B (en) Process for producing new 1-phenyl-ethanolamine derivatives of antyflogistic activity
US4835175A (en) Indole derivatives pharmaceutical preparations based thereon, and β-receptor stimulation therewith
GB1591618A (en) Esters of hydroxy amino amides
JPH01113363A (ja) Ｎ−置換３−アルキル−４−アリール−ピロリジン誘導体、その誘導体の製法および該化合物を含有する殺菌剤、ならびに菌類の防除方法
CS199699B2 (cs) Způsob výroby esterů derivátů fenylethylaminu
NO120525B (no)