Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych estrów pochodnych fenyloetyloaminy, posiadajacych wlasnosci przeciwzapalne przy sto¬ sowaniu na miejsca objete stanem zapalnym.Nowe estry wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku objete sa wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza rodnia Cv_u alkilowy lub (Cg^g-cyklo- alkilo)-Ci_5-alkilowy albo rodnik fenylowy ewen¬ tualnie podstawiony w pierscieniu rodnikiem me¬ tylowym lub metoksy, jeden z symboli R2 i Rs oznacza atom wodoru, a drugi z nich oznacza grupe R^O.O-, w której R1 ma wyzej podane znaczenie, R8 i R7, które moga byc jednakowe lub rózne, niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub rod¬ nik metylowy, A oznacza bezposrednie wiazanie lub rodnik metylenowy, Z oznacza atom wodoru lub chloru, a Q oznacza grupe o wzorze 2 lub 3, w którym R8 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, X oznacza bezposrednie wiazanie lub atom tlenu, a pierscien Y jest ewentualnie pod¬ stawiony atomem chlorowca, rodnikiem trójflu- orometylowym, C1—3 -alkilowym lub C 1—3 -alkoksy- lowym. Wzór ogólny 1 obejmuje takze farmace¬ utycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami tych zwiazków.Gdy R1 oznacza rodnik C,_n -alkilowy, np. o lancuchu prostym, w szczególnosci moze to byc np. rodnik metylowy, etylowy, propylowy, butylo¬ wy, pentylowy, heksylowy lub heptylowy, a gdy posiada lancuch rozgaleziony C3_1], moze to byc 10 15 20 2S 30 np. rodnik izopropylowy, Ill-rz.-butylowy, 1-me- tylo-2,2-dwumetylopropylowy, 2,2-dwumetyloropy- lowy, 1-etylopropylowy lub 1,1-dwuetylopropylowy, przy czym z wymienionych rodników szczególnie korzystne sa izopropyl, izobutyl, i Ill-rz.-butyl.Gdy R1 oznacza rodnik (C3_6 -cykloalkilo)-C 1—5 -alkilowy, korzystnie jest to rodnik (cyklopentylo)- metylowy.Gdy w pierscieniu Y wystepuje podstawnik C 1_3-alkilowy lub -alkoksy, wówczas korzystnie jest to rodnik metylowy lub metoksy.Szczególnie korzystna grupa Ri-CO, gdy przy tym A oznacza bezposrednie wiazanie, jest grupa piwaloilowa, izobutyrylowa lub izowalerylowa, a gdy A oznacza rodnik metylenowy, R^O- ko¬ rzystnie oznacza np. grupe acetylowa.Gdy w pierscieniu Y wystepuje podstawnik chlo¬ rowcowy, korzystnie jest to fluor, chlor lub brom.Pierscien Y moze w szczególnosci oznaczac np. rodnik fenylowy, 4-fluoro-, 4-metoksy-, 3-trójflu- orometylo- lub 4-metylofenylowy.Gdy Q oznacza grupe o wzorze 2, a X oznacza bezposrednie wiazanie, wówczas szczególnie ko¬ rzystna jest np. grupa fenyloacetylowa, 4-fluoro-, 4-chloro- lub 4-metoksyfenyloacetylowa albo 2-fe- nylopropionylowa.Szczególnie korzystna grupa Q o wzorze 2, gdy przy tym X oznacza atom tlenu, jest np. grupa fenoksyacetylowa lub (3- trójfluorometylofenoksy)- acetylowa. 113 8573 113 857 4 Szczególnie korzystna grupa Q o wzorze 3 jest np. grupa benzoilowa, 4-chlorobenzoilowa, 4-mety- lobenzoilowa lub 4-metoksybenzoilowa.Jako szczególnie interesujace nalezy wymienic te zwiazki o wzorze 1, w którym a) R2 oznacza grupe IUCO.O, a R3 oznacza atom wodoru, b) R2 oznacza atom wodoru, a Rs oznacza grupe RiCO.O, c) A oznacza bezposrednie wiazanie, d) A oznacza rodnik metylenowy, e) Z oznacza atom wodoru, albo f) Z oznacza atom chloru, pozostale zas z symboli R1, R2, R8, R«, R7, R8, A, Z i Q w kazdej z tych grup moga miec dowolne znaczenie z wyzej podanych i grupy te obejmuja równiez dopuszczalne farmaceutycznie sole addy¬ cyjne wymienionych zwiazków.Szczególnie korzystna grupe stanowia zwiazki o wzorze 1 objete lacznie grupami (a) i (c), a przy tym R1 oznacza rodnik izopropylowy, Ill-rz.-buty- lowy, izobutylowy lub cyklopentylobutylowy, Re i R7 oznaczaja oba albo atomy wodoru lub rodniki metylowe, a Q oznacza grupe fenyloacetylowa, fenoksyacetylowa lub benzoilowa.Jako odpowiednie sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 ftwaza sie takie sole, które pochodza od kwasów dajacych anion dopuszczalny pod wzgle¬ dem farmaceutycznym, np. od kwasów nieorga¬ nicznych, jak kwas solny, bromowodorowy, fosfo¬ rowy i -siarkowy, lub od kwasów organicznych, takich jak kwas szczawiowy, winowy, mlekowy, fumarowy, cytrynowy, octowy, salicylowy, benzo¬ esowy, jff-naftoesowy, metanosulfonowy^ lub adypi¬ nowy.Nalezy zauwazyc, ze estry o wzorze 1 posiadaja co najmniej jeden wegiel asymetryczny, to znaczy ten, przy którym znajduje sie grupa -OH i dzieki temu moga wystepowac w postaci racemicznej lub optycznie czynnej. Poza tym, w zaleznosci od rodzaju wystepujacych podstawników R8, R7 i R9 we wzorze 1, estry te moga zawierac dodatkowo do trzech asymetrycznych atomów wegla, co po¬ woduje istnienie dalszych odmian racemicznych lub optycznie czynnych. Zatem, wynalazek obej¬ muje wytwarzanie estrów o wzorze 1 zarówno w postaci racemicznej, jak i optycznie czynnej, które wykazuja wlasnosci przeciwzapalne.Rozdzielanie racematów na postacie czynne, czy tez synteza zwiazków optycznie czynnych z sub- stratów optycznie czynnych naleza do szeroko znanych praktyk chemicznych. Równiez dobrze znane sa testy, na podstawie których stwierdza sie dzialanie farmakologiczne zwiazków.Szereg konkretnych estrów o wzorze 1 opisano dalej w przytoczonych przykladach, a sposród nich jako szczególnie korzystne wymienia sie: — l-[3,4-bis(piwaloiloksy)fenylo]-2-[2-(2 - fenyloace- tamido)etanoloamino]etanol, — l-[3,4-bis(piwaloiloksy)fenylo]-2-[l, 1-dwumetylo- -2-(2-fenyloacetamido)etyloamino]-etanol, — l-[3,4-bis(piwaloiloksy)fenylo]-2-[l, 1-dwumetylo- -2-(2-fenoksyacetamido)etyloamino]etanol, — l-[3,4-bis(piwaloiloksy) fenylo]-2-[2 - (2 - fenoksy- acetamido)etyloamino]etanol, — l-[3, 4-bis (izowaleryloksy) fenylo] -2-[2-(2-fenylo- acetamido)etyloamino]etanol, — l-[3,4-bis(3,3 - dwumetylobutyryloksy (fenylo] - 2- -[2-(2-fenyloacetamido)etyloamino]etanol, s oraz ich sole addycyjne z kwasami dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania estrów o wyzej zdefiniowanym wzorze ogólnym 1 polega na tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 4 lub farmaceutycznie dopuszczalna sól tego zwiazku z kwasem, przy czym we wzorze 4 wystepujace symbole R1, R2, RS, R«, R?, A, Z i Q maja wyzej podane znaczenia i otrzymany produkt e.ve-it:i. 1 Ig przeprowadza sie w farmaceutycznie "dopus c.. 1 \ \ sól addycyjna z kwasem, poddajac go reakcji z kwasem, dajacym farmaceutycznie dopuszczalny anion.Redukcje te mozna przeprowadzic w dowolny znany sposób redukowania ketonów aromatycz¬ nych, lecz w którym nie zachodzi redukcja zestry- fikowanych grup kwasowych. Zatem redukcje mozna przeprowadzic stosujac borowodorek metalu alkalicznego, np. bromowodorek sodu, w obojet¬ nym rozcienczalniku lub rozpuszczalniku, np. w metanolu, etanolu lub propanolu-2 i te warunki redukcji uwaza sie za korzystne w sposobie wed¬ lug wynalazku, albo stosujac uwodornienie katali¬ tyczne, np. wodorem w obecnosci katalizatora pal¬ ladowego, platynowego lub niklowego, w obecnosci rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, np. etanolu lub kwasu octowego i przy tym w obydwu przy¬ padkach redukcje prowadzi sie w temperaturze w zakresie np. —20°C do 30°C, korzystnie w tem¬ peraturze bliskiej pokojowej, np. 15—30°C.Wyjsciowe zwiazki o wzorze 4 mozna otrzymac przez reakcje halogenku fenacylu o wzorze 5, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu, ze zwiazkiem aminowym- o wzorze 6, w którym R6, R7 i Q maja wyzej podane znaczenia. Reakcje te dogodnie prowadzi sie w temperaturze . bliskiej temperatury pokojowej, np. w zakresie 15—30°C, w rozcienczalniku lub rozpuszczalniku, np. w eta¬ nolu, dioksanie lub acetonitrylu. Reakcje te mozna takze prowadzic w obecnosci srodka wiazacego kwas, np. w obecnosci weglanu lub wodorowegla¬ nu metalu alkalicznego, lub nadmiaru zwiazku aminowego o wzorze 6.Z kolei zwiazki aminowe o wzorze 6 mozna otrzymac przez selektywne acylowanie dwuaminy o wzorze 7 srodkiem acylujacym pochodzacym od kwasu Q.OH, np. jak to opisano w przytoczonych dalej przykladach.Wyisciowe zwiazki o wzorze 4 mozna takze otrzymac przez acylowanie dwuhydroksy zwiazku o wzorze 8, w którym jeden z symboli G1 i G2 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupe hydro- ksy, stosujac srodek acylujacy pochodnej kwasu R^COOH, np. chlorek lub bromek tego kwasu i korzystnie w obecnosci, mocnego kwasu w celu sprowadzenia do minimum N-acylacji, np. stosujac dwuhydroksyzwiazek w postaci chlorowodorku, bromowodorku lub trójfluorooctanu. Wymagany dwuhydroksyzwiazek mozna np. otrzymac przez hydrolize kwasowa odpowiedniego dwu-Oracetylo- zwiazku lub przez hydrogenolize odpowiedniej po- i# 15 M 31 60113 857 6 chodnej dwu-O-benzylowej, jak opisano w przy¬ kladzie II.Halogenki fenacylu o wzorze 5 mozna otrzymac przez konwencjonalne chlorowcowanie bocznego lancucha odpowiedniego acylobenzenu o wzorze 5, w którym zamiast Hal wystepuje wodór.Posiac optycznie czynna estru o wzorze 1 mozna otrzymac przez konwencjonalne rozdzielenie od¬ powiedniego zwiazku w postaci racematu.Ester o wzorze 1 wytworzony w postaci wolnej zasady mozna przeprowadzic w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem, poddajac go reakcji z wyzej okreslonym kwasem w warunkach, w których nie zachodzi hydroliza estru. Inny spo¬ sób otrzymania takiej soli, w przypadku gdy wy¬ magany jest chlorowodorek lub bromowodorek, polega na wytwarzaniu in situ stechiometrycznych ilosci chlorowcowodoru przez katalityczne uwo¬ dornianie odpowiedniego halogenku benzylu w obecnosci estru o wzorze 1 i korzystnie w obojet¬ nym rozpuszczalniku lub rozcienczalniku, np. w eta¬ nolu, w temperaturze pokojowej lub bliskiej.Estry o wzorze 1 korzystnie stosuje sie w pos¬ taci dopuszczalnych farmaceutycznie soli addy¬ cyjnych z kwasami.Jak zaznaczono na wstepie, estry o wzorze 1 wykazuja dzialanie przeciwzapalne przy stosowa¬ niu miejscowym. Dzieki temu moga byc stosowane do usuwania stanów zapalnych skóry u zwierzat cieplokrwistych.Wlasnosci przeciwzapalne mozna wykazac w ty¬ powym badaniu, polegajacym na hamowaniu stanu zapalnego w uchu myszy wywolanego olejem kro- tonowym. Dzialanie przeciwzapalne konkretnycli zwiazków o wzorze 1, demonstrowane w tym ba¬ daniu, zalezalo od budowy badanego zwiazku, przy tym wyrazne hamowanie stanu zapalnego wyste¬ powalo przy dawce 0,30 mg (do jednego ucha) lub mniejszej.W badaniu tym nie stwierdzono toksycznego dzialania estrów o wzorze 1.Na ogól estry o wzorze 1 stosuje sie podobnie jak znane srodki przeciwzapalne do stosowania miejscowego, np. jak steroidy do miejscowego leczenia stanów zapalnych.Gdy ester o wzorze 1 przeznaczony jest do lecze¬ nia stanów zapalnych skóry u zwierzat cieplo¬ krwistych, np. u ludzi, stosuje sie go miejscowo w dawce w zakresie 10 /zg — 15 mg na cm2, lub równowazna ilosc soli dozwolonej farmaceutycznie tego estru, przy czym dawke w tym zakresie pow¬ tarza sie, jesli jest konieczne, co pewien czas, np. co 4—12 godzin. Calkowita dzienna dawka estru zalezy od tego, oczywiscie, jak rozlegle i jak po¬ wazne jest zapalenie.Tytulem przykladu, l-[3,4-bis(piwaloiloksy)feny- lo]-2-[1,1-dwumetylo - 2 - (2-fenoksyacetamido)etylo- amino]-etanol do leczenia stanów zapalnych skóry u zwierzat cieplokrwistych, np. u ludzi, poddaje sie miejscowo w dawce w zakresie 1 ug — 5 mg na cm2 lub równowazna ilosc soli addycyjnej tego zwiazku i w razie potrzeby dawke sie powtarza co 4—12 godziny.Wynalazek ilustruja, nie ograniczajac jego za¬ kresu, podane nizej przyklady, w których: a) o ile nie podano inaczej, wszystkie operacje wykonywano w temperaturze pokojowej w zakre¬ sie 18—26°C pod cisnieniem atmosferycznym, a od¬ parowanie prowadzono pod zmniejszonym cisnie- 5 niem, uzyskiwanym za pomoca wirówki, b) dane spektroskopowe dla podczerwieni (IR), o ile wystepuja, przedstawiaja wartosci absorpcji (v max) charakterystycznych rodników, c) dane uzyskane metoda magnetycznego rezo- io nansu jadrowego (NMR), o ile wystepuja, przed¬ stawiaja wartosci przesuniec chemicznych, cha¬ rakterystycznych protonów, wzgledem czteromety- losilanu (TMS) jako wzorca, okreslonych dla dwu- metylosulfotlenku (d6-DMSO) jako rozpuszczalnika, ii o ile nie podano inaczej, przy czestotliwosci 100 MHz, d) wydajnosci, jesli zostaly podane, maja zna¬ czenie czysto ilustracyjne i nie nalezy ich trakto¬ wac jako wyniki maksymalne do uzyskania.M W podanych nizej przykladach i rysunkach wzorów wystepuja skróty o nastepujacych zna¬ czeniach: i-Pr — izopropyl, i-Bu — izobutyl, t-bu — III rz. bu¬ tyl, Ph — fenyl, Me — metyl. 25 Przyklad I. Zawiesine 3,3 g trójfluorooctanu 2 - [1,1-dwumetylo - 2-(2-fenoksyacetamido)etyloami- no]-3',4'-bis(piwaloiloksy)-acetofenonu w 25 ml propanolu-2 oziebiono do —10°C i dodano do niej 0,56 g bromowodorku sodu. Borowodorek sodu do- 30 dano w dwóch porcjach z tym, ze przed dodaniem drugiej porcji do zawiesiny wlano 10 ml metanolu.Mieszanine utrzymywano w temperaturze —10° przez 45 minut, po czym dodano do niej 50 ml na¬ syconego wodnego roztworu chlorku sodu. 85 Mieszanine ekstrahowano eterem w ilosci 3X X80 ml, ekstrakty wysuszono (MgSO^ i odparo¬ wano. Otrzymano 3,2 g l-[3,4-bis(piwaloiloksy) fe- nylo]-2-[l,l-dwumetylo-2-(2 - fenoksyacetamido)ami- no]etanolu w postaci wolnej zasady, który bez 40 oczyszczania rozpuszczono w 50 ml etanolu. Do otrzymanego roztworu etanolowego dodano 0,6 ml bromku benzylu i mieszanine uwodorniono w czasie 3 godzin w temperaturze pokojowej pod cisnieniem atmosferycznym, przy uzyciu 0,5 g 45 10°/o palladu na weglu. Katalizator odsaczono przez ziemie okrzemkowa i przemyto 20 ml etanolu.Przesacz i etanol z przemycia polaczono, prze¬ myto i odparowano.Pozostalosc roztarto z 200 ml eteru i otrzymano *° 2,1 g bromowodorku l-[3,4-bis(piwaloiloksy)-feny- 101 -2- [1,1-dwumetylo - 2-(2 - fenoksyacetamido)etylo- amino]etanolu o temperaturze 156—158°C (po krys¬ talizacji z mieszaniny etanolu i eteru).W podobny sposób, stosujac zamiast bromku benzylu równowazna ilosc chlorku benzylu, otrzy¬ mano odpowiedni chlorowodorek w postaci ciala stalego o temperaturze topnienia 129—132°C.Wyjsciowy trójfluorooctan 2-[l,l-dwumetylo-2(2- -fenoksyacetamido) etyloamino] -3', 4',-bis (piwaloilo- ksy)acetofenonu wytworzono analogicznie, jak od¬ powiednia 2 - [2 - fenyloacetamido (etyloamine) w przykladzie II, tzn. przez acylacje 2-[l,l-dwume- tylo-2(2-fenoksyacetamido) etyloamino] - 3', 4' - dwu- w hydroksyacetofenonu chlorkiem piwaloilu w obec-113 857 nosci kwasu trójfluorooctowego. Otrzymano z wy¬ dajnoscia 85% produkt w postaci stalej o tempe¬ raturze topnienia 183—185°C.Natomiast 2-[l,l-dwumetylo-2-[2-fenoksyacetami- do(etyloamino] - 3', 4'- dwuhydroksyacetofenon wy¬ tworzono przez wodorolize bromowodorku 2-[l,l- -dwumetylo-2-(2-fenoksyacetamido)etyloamino]-3,,4'- -bis(benzyloksy)acetofenonu, w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie II dla bromowodorku 2-[l,l-dwumetylo-2-(2-fenyloacetamido)etyloamino]- -3',4'-bis(benzyloksy)acetofenonu. Otrzymano zwia¬ zek w postaci piany, który nie wymagal oczyszcze¬ nia przed acylowaniem.Wyjsciowa pochodna 3',4'-bis(benzyloksy)acetofe- nonu wytworzono z 2-bromo-3\4'-bis(benzyloksy)- -acetofenonu i N-(2-amino-2-metylopropylo)-2-fe- noksyacetamidu, analogicznie jak odpowiedni zwia¬ zek z przyklad II, otrzymujac z wydajnoscia 67% produkt o temperaturze topnienia 137—139°C.N-(2-amino-2-metylopropylo) - 2 - fenoksyacetamid otrzymano podobnie, jak opisano wytworzenie N-(2-amino-2-metylopropylo)-2 - fenyloacetamid w przykladzie II i otrzymany produkt wykazal tem¬ perature topnienia 55—56°C (po krystalizacji z wodnego etanolu).Przyklad II. Postepujac podobnie jak w przykladzie I otrzymano z wydajnoscia 45—80% dwuestry o wzorze 9, w postaci bromowodorków.Zwiazki te, zestawione w tablicy 1 wytworzono poddajac odpowiednie pochodne acetofenonu o wzorze 10 redukcji nadmiarem borowodorku sodu, a nastepnie, w obecnosci stechiometrycznej ilosci bromku benzylu, katalitycznemu uwodornieniu do powstajacego in situ bromowodorku.Tablica 1 c. d. tablicy 1 Nr 1 1 2 3 1 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Pozycja Podstaw¬ ników (pier¬ scien B) 2 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,5 3,5 3,5 RIO 3 i-Pr 1-etylopropyl t-Bu 2,2-dwumetylo- propyl l-(2-metylopro- pylo)-3-mety- lobutyl l-metylo-2,2- -dwumetylo- propyl Ph 4-MeO-Ph 1-Bu t-Bu l-metylo-2,2- -dwumetylo- propyl 4-MeO-Ph Temperatura topnienia (°C) 4 piana *) 70— 75 134—136 105—111 79— 82 109—110 113—117 (rozklad) 168—170 80— 85 173—175 150—152 140—145 | 1S 35 40 M 1 1 13 14 1 15 2 3,5 3,5 3,5 i cyklopent/lo- metyl 2,2-dwumetylo- propyl i-Pr 4 160—162 124r-127 106—110 10 x) Zwiazek wydzielil sie w postaci piany. Dane NMrt: 5 (DMSO) 7,4-7,1 (8H, kompleks, protony aromatyczn ), 5,0 (1H, kompleks, CH • OH), 3,6-3,0 (6H, kompleks, CH2NH i CH2CONH), 3,0-2,6 (2H, kompleks, CHCO), 1,23, 120 [18H, dwa singlety, (CH,)2CH i —NHC(CH,)2—j.Ketony o wzorze 10, uzyte jako zwiazki wyj¬ sciowe, wytworzono przez acylowanie bromowo¬ dorku odpowiedniej pochodnej fenolowej o wzo¬ rze 11 odpowiednim chlorkiem lub bromkiem acylu o wzorze R10.CO.C1 lub R10.CO.Br. Przykladem takiego acylowania jest wytwarzanie acetofenonu, 20 pólproduktu dla zwiazku nr 10 w Tablicy 1, które ma przebieg nastepujacy: 1,85 ml chlorku piwaloilu dodano do zawiesiny 1,8 g 2-[l,l-dwumetylo-2-(2-fenyloacetamido)-etylo]- amino-3',5'-dwuhydroksyacetofenonu w 10 ml kwa- 25 su trójfluorooctowego. Mieszanina mieszano przez 5 minut w temperaturze pokojowej, a nastepnie ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 45 minut i odparowano. Oleista pozostalosc roztarto w 100 ml eteru i 1 ml etanolu i calosc oziebiano przez 30 18 godzin w temperaturze 0—5°C. Otrzymano w postaci osadu 1,3 g trójfluorooctanu 2-[l,l-dwu- metylo - 2-(2-fenyloacetamido) etylo] amino-3' ,5'-bis- (piwaloiloksy)acetofenonu, którego temperatura topnienia wynosila 155—156°C.Podobnie otrzymano z wydajnoscia 30—70% sole trójfluorooctanowe pochodnych acetofenonu o wzo¬ rze 10, zestawionych w tablicy 2: Tablica 2 | Pólpro- 1 dukt dla zwiazku nr 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Pozycja podstaw¬ ników w pier¬ scieniu B 2 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,5 Rio 3 i-Pr 1-etylopropyl t-Bu 2,2-dwumetylo- propyl l-(2-metylopro- pylo)-3-mety- lobutyl l-metylo-2,2- -dwumetylo- propyl Ph 4-MeO-Ph i-Bu l-metylo-2,2- -dwumetylo- propyl Tempera¬ tura topnienia <°C) 4 136—138 140—142 205—208 112—115 130—135 190—194 110—111 125—130 140—141 195—2009 115 S57 U c. d tablicy 2 1 1 11 12 13 14 2 3,5 3,5 3,5 3,5 3 4-MeO-Ph cyklopentylo- metyl 2,2-dwumetylo- propyl i-Pr 4 90— 95 (rozklad) 175—178 148—154 175—180 Zwiazki wyjsciowe o wzorze 11 otrzymano naste¬ pujaco: 1. 2-P,l-dwumetylo-2-(2-fenyloacetamido) etylo]- -amino-3',4'-dwuhydroksyacetofenon.Roztwór 5,24 g 2-bromo-3',4'-bis(benzyloksy)-ace-~ tofenonu i 5,5 g N-(2-amino-2-acetylopropylo)-2- - fenyloacetamidu w 25 ml dioksanu mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Miesza¬ ki ;e reakcyjna rozcienczono 200 ml suchego eteru i odsaczono wydzielony osad bromowodorku N-(2- -amino-2-metylopropylo)-2-fenyloacetamidu. Prze¬ sacz przemyto woda w ilosci 3X50 ml i solanka w ilosci 100 ml, po czym wysuszono (MgS04).Nastepnie do przesaczu dodawano swiezo spo¬ rzadzony, nasycony roztwór bromówodoru w ete¬ rze, az do uzyskania wyraznie kwasnego odczynu roztworu. Roztwór przechowywano przez 13 godzin w temperaturze 0—5°C i zebrano wytracony osad.Otrzymano 6,85 g stalego brcmowodorku 2-[l,l- -dwurnetylo-2-(2-fenyloacetamido)etylo]amino - 3\4'- -bis(benzyloksy)-acetofenonu o temperaturze top¬ nienia 155—160°C. 5 g otrzymanego bromowodorku rozpuszczono w 300 rrl etanolu absolutnego i roz¬ twór uwodorniono pod cisnieniem atmosferycznym przy uzyciu 3,0 g 10% wagowych palladu na weglu jako katalizatora.Po uplywie okolo 3 godzin, kiedy ustalo pobiera¬ nie wodoru, odsaczono katalizator i odparowano przesacz w temperaturze ponizej 30°C. Otrzymano 3,7 g bromowodorku 2-[l,l-dwumetylo-2-(2-fenylo- acetamido)etylol - amino-3', 4'- dwuhydroksyacetofe- nonu w postaci piany, który niezwlocznie poddano acylowaniu. 2. 2-[l,l-dwumetylo-2-(2-fenyloacetamido) etylo]- -amino-3',5'-dwuhydroksyacetofenon.Zwiazek ten otrzymano w sposób podobny, z wy¬ dajnoscia 98%, w postaci piany, nadajacej sie do acyiowania. Jako zwiazki wyjsciowe uzyto 2-bro- mo-3*,5,-bis(benzyloksy)acetofenon i N-(2-amino-2- -metylopropylo)-2-fenyloacetamid, a Jako pólpro¬ dukt wydzielono bromowodorek 2-(l,l-dwumetylo- -2-)2 - fenyloaeetamid©(etyloamino-3,,5,-bis(b9nzyio- ksy)acetofenonu o temperaturze topnienia 150— —153°C. .N-(2-amino - 2-metylopropylo) - 2 - fenyloacetamid otrzymano nastepujaco: Do roztworu 15,4 g chlorku fenyloacetylu w 250 mi eteru dodano w czasie 2 godzin, podczas mieszania, roztwór 8,8 g 1,1-dwumetylo-etylo-enodwuaminy w 250 ml eteru. Mieszanine mieszano W temperaturze pokojowej przez nastepne 2 godziny i odsaczono powstaly osad. Osad ten rozpuszczono w 150 ml cieplej wody i roztwór przesaczono. Przesacz, po zalkalizowaniu 50 ml (ilosc w nadmiarze) nasyco¬ nego roztworu wodnego weglanu sody, ekstraho¬ wano chloroformem w ilosci 3X250 ml.Ekstrakty wysuszono (MgS04) i odparowano, fl otrzymujac jako pozostalosc olej, z którego po krystalizacji z mieszaniny 1 : 1 objetosci eteru i benzyny (60—80°C) otrzymano 13,1 g N-2-amino- -2-metylopropylo/2-fenyloacetamidu w temperatu¬ rze topnienia 68—71°C (po rekrystalizacji z wod* 10 nego etanolu).Przyklad III. Postepujac jak w przykladzie I, z trójfluorooctanu 2-{[l,l-dwumetylo-2-(2-fenoksy- acetamido)etylo] amino} - 2'- chloro-3', 4,-bis (piwalo- iloksy)- lub -3,,4,-bi«(izowaleryloksy)acetofenonu 15 wytworzono bromowodorek l-[3,4-bis(piwaloiloksy- -2-chlorofenylo]-2-[l,l-dwumetylo-2(2-fenoksyaceta- mido)etyleamino]etanolu i bromowodorek l-[3,4- -bis(izowaleryloksy)-2-chlorofenylo]-2-2[l, 1-dwume- tylo - 2 - (2 - fenoksyacetamido (etyloamino] etanolu.^ Otrzymano z wydajnoscia 58 i 49% zwiazki w postaci stalej, o temperaturze topnienia 163—ld4°C i odpowiednio 176—179°C.Wyjsciowe trójfluorooctany wytworzono podob¬ nie jak w przykladzie II, przez poddanie reakcji . bromowodorku 2-{fl,l-dwumetylo-2-<2-fenoksyace- tamido)etylo]amino} - 2'-chloro-3\ 4'-dwuwodoroace- tofenonu (A z chlorkiem piwaloilu lub izowale- ryHi w kwasie trójfluoroodowym. Otrzymane z wydajnoscia 70-^83% trójfluorooctany w postaci 30 oleistych cial stalych nie wymagaly oczyszczania przed dalszym ich uzyciem.Pochodna acetofenonu (A} wytworzono podobnie jak odpowiedni zwiazek wyjsciowy w przykla¬ dzie II, wychodzac z bromowodorku MlM^wume- tylo - 2-(?^fenoksyacetamido)etylo]affiino-2'- chloro- -$',4'-bis(benzylaksy)acetofenonu. Otrzymano z Wy¬ dajnoscia 88% produkt w postaci stalej o tempe¬ raturze topnienia 141—143°C.Bromowodorek 2-{[l,l-dwumetylo - 2-(2 - fenoksy- acetamido)etylo] amino} - 2,-chloro-3\ 4'- bis(benzylo- ksy)acetofenonu wytworzono podobnie Jak w przy¬ kladzie II z N-(2-amino-2-metylopropyle)-2^fenoksy- acetamidu i 2-bromo^3',4'-bis-(benzyloksy)acetofe- nonu, otrzymujac z wydajnoscia* 49% produkt w postaci stalej o temperaturze topnienia 61—63°C.Przyklad IV. Postepujac podobnie jak opi¬ sano w przykladzie I, otrzymano z wydajnoscia 38—75% estry o wzorze 12 w postaci bromowo- dorków zestawione ponizej w tablicy 3: Tablica 3 Zwia¬ zek nr 1 1 2 3 Pozycja podstaw¬ ników w pier¬ scieniu B 2 3,4 3,5 3,5 R* 3 2-2-dwumetylo- propyl . t-butyl 2,2-dwumetylo- propyl Temperatura topnienia (°C) 4 141—142 (wodzian) olej1 olej*11 113 857 12 c. d. tablicy 3 1 4 ' 5 6 7 8 9 10 U 12 13 ' 1 H 15 16 2 3,5 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 ' 1 3,4 3,4 3,4 3,4 3 cyclopentylo- metyl n-Pr i-Pr heptyl i-Bu 1-etylopropyl l-(2-metylopro- pylo)-3-mety- lobutyl l-metylo-2,2- -dwumetylo- propyl l-etylo-2,2-dwu- metylopropyr 1,1-dwumetylo- propyl Ph 4-Me-Ph 4-MeO-Ph 4 1 olej* 102—104 1 116—117 olej* 124—128 102—105 98—105 111—114 olej5 piana* olej7 piana8 olej* Uwagi: 1. NMR<5: 8,17 (1H, -NHCO), 7,2—6,7 (8H, kom¬ pleks, protony aromatyczne), 5,0 <5 (1H, szeroki sin¬ glet, -CHOH-), 3,4r-2,6 6 (kompleks, -CH2-), 1,1 <518H, singlet, C-CH3). 2. NMR d: 8,38 (1H, -NHCO-), 7,4^-6,7 d (8H, kom¬ pleks, protony aromatyczne), 5,0 d (1H, szeroki sin¬ glet, -CH.OH-), 3,7—2,6 d (kompleks, -CH2), 2,45 d (4H, singlet, -CH2CO-), 1,06 d (18H, singlet, C-CH3). 3. NMR <5: 8,38 (1H, -NHCO-), 7,4^-6,75 <5 (8H, kom¬ pleks, protony aromatyczne), 5,0 ó (1H, szeroki sin¬ glet, -CH.OH-), 3,9—2,7<5 (kompleks, -CH2-), 2,5 <5 (4H, kompleks, -CH2CO-), 2,0—1,0 d (-CH2-, pierscien cyc- lopentylowy). 4. NMRó: 9,0—8,5 (2H, szeroki, NH2), 8,32 (1H, szeroki, NHCO), 7,5—7,1 (8H, singlet, protony aro¬ matyczne), 5,0 (1H, dublet, CHOH), 3,6—2,8 (kom¬ pleks, CH2NH i CH2CONH), 2,5 (4H, multipleks, CH^CH&CH^O), 1,8—1,0 (2 OH, kompleks, CHj(CH,)5CH2(X)), 0,88 (6H, szeroki tryplet, CH3(CH2)5CH2CO. 5. NMR<5: 9,0—8,5 (2H, szeroki, NH2), 8,3 (1H, szeroki, NHCO), 7,6—7,0 (8H, kompleks, protony aromatyczne), 5,05 (1H, dublet, CHOH), 3,6—2,7 (6H, kompleks, CH2NH i CH2CONH), 2,26 (2H, tryplet J 7 c/s), CH-CO), 1,65 (4H, tryplet J 7 c/s), CH2-CH-CO), 1,04 (18H, singlet, (CH3)3C, 09 (6H, tryplet, CH3CH2). 6. NMR 8: 8,9—8,5 (2H, kompleks, NH2), 8,35 (1H, kompleks, NHCO), 7,4—7,1 (8H, kompleks, pro¬ tony aromatyczne), 5,0 (1H, dublet, CHOH), 3,6—2,8 (8H, kompleks, CH2NH i CH2CONH), 1,85—1,20 (12H, kompleks (CH3GH2)3C.CO), 1,1—0,5 (18H, kompleks, (CHaCHzhC.CO). 7. NMR ó: 9,0—8,6 (2H, szeroki NH2), 8,4 (1H, szeroki, NHCO), 8,1—7,1 (18H, kompleks, protony aromatyczne), 5,1 (1H, dublet, CHOH), 3,6—2,9 (kompleks, CH2NH i CH2CONH). 8. NMR<5: 9,0—8,5 (2H, szeroki, NH2), 8,38 (1H, szeroki. NHCO), 8,0—7,0 (16H, kompleks, protony aromatyczne), 5,06 (1H, dublet, CHOH), 3,6—2,8 (8H, kompleks, CH2NH i CH2CONH), 2,34 (6H, singlet, 4-CH3-Ph). 9. NMR ó: 8,35 (1H, szeroki, NHCO), 8,0—^,8 (16H, 5 kompleks protony aromatyczne), 5,2 (1H, dublet, CH.OH), 3,8 (6H, singlet, 4-CHaO-Ph), 3,7—2,9 (8H, kompleks, CH2NH i CH2CONH).Wyjsciowe ketony o wzorze 4 mozna otrzymac przez uwaznie przeprowadzona acylacje odpowied- 10 nich pochodnych dwuhydroksyacetofenonu o wzo¬ rze 8 w obecnosci kwasu trójfluorooctowego, po¬ dobnie jak opisano w przykladzie II wytwarzanie zwiazków wyjsciowych o wzorze 11. Ketony te redukuje sie bez wyodrebniania lub identyfikowa¬ li nia.Wymagane pochodne dwuhydroksyacetofenonu o wzorze 8 mozna otrzymac poddajac hydrogeno- lizie odpowiednia pochodna 0,N-trójbenzylowa o wzorze 13 w obecnosci katalizatora 10% wagowych 20 palladu na weglu i korzystnie stosuje sie je do acylacji in situ. Zwiazki o wzorze 13 mozna otrzy¬ mac poddajac reakcji 2-bromo-3',4'-bis(benzyloks/)- lub 2-bromo-3',5,-bis(benzyloksy)acetbfenon z N- -[2 - (benzyloamino)etylo] - 2 - fenyloacetamidem w M postepowaniu podobnym jak w przykladzie II przy wytwarzaniu 2-[l,l-dwumetylo-2-(2'-fenyloacetami- do)etylo]amino-S^^bisflbenzyloksytecetofenonu.N-[2-(benzyloamino)etylo]-2-fenyloacetarnid wy¬ tworzono w nastepujacy sposób: aa Mieszanine 100 g (0,61 mola) etylofenylooctanu i 120 ml (1,86 mola) etylenodwuaminy ogrzewano przez 3 godziny na lazni parowej. Nadmiar etyle¬ nodwuaminy usunieto pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostalosc rozpuszczono w 500 ml wody. n Po odsaczeniu nierozpuszczalnych pozostalosci przesacz odparowano i otrzymano 96,8 g surowego N-(2-aminoetylo)-2-fenyloacetamidu.Do roztworu 113,5 g (0,637 mola) surowego N-(2- -aminoetylo)-2-fenyloacetamidu dodano 67,5 g 40 (0,637 mola) benzaldehydu i mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Do mieszaniny dodano porcjami 24,2 g borowodorku sodu, calosc mieszano przez 1,5 godziny i nastepnie za pomoca kwasu octowego usunieto nadmiar bo- tt rowodorku. Mieszanine reakcyjna, po zalkalizowa- niu 2n roztworem wodorotlenku sodu, ekstraho¬ wano octanem etylu w ilosci 3X500 ml. Ekstrakty przemyto 300 ml solanki, wysuszono (MgS04) i, po przesaczeniu przepuszczano przez-nie gazowy chlo- w rowodór, azdo uzyskania kwasnego odczynu (pH 2).Mieszanine odstawiono na 4 godziny w tempera¬ turze 0°C w celu wytracenia osadu. Otrzymano 46,2 g chlorowodorku N-[2-(benzyloamino)etyk]-2- -fenyloacetamidu o temperaturze topnienia 183— M ~1850C.W celu uzyskania wolnej zasady, roztwór 15 g chlorowodorku w 150 ml wody zalkalizowano sta¬ lym weglanem sodu. Nastepnie mieszanine wodna ekstrahowano octanem etylu w ilosci 3X100 ml, ekstrakty wysuszono (MgS04) i po odparowaniu otrzymano 13,0 g N-[2-(benzyloamino)etylo]-2-feny- lcacetamidu w postaci oleju, który powoli krysta¬ lizowal.Przyklad V. W postepowaniu podobnym do ci opisanego w przykladzie I otrzymano z wydaj-13 113 S57 14 noscia 42—65Vo zwiazki 6 wzorze 14 (w postaci bromowodorków) zestawione ponizej w tablicy 4.Tablica 4 Zwia¬ zek nr 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Podstaw¬ niki w pier¬ scieniu B 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,5 3,4 R11 4-Cl-Ph 4-MeO-Ph 4-F-PhCH2 4-MeO-Ph.CH2 4-Cl-Ph.CH2 Ph.CHNe Ph.O.CH2 3-CF3-Ph.O.CH2 Ph 4-MeO-Ph.CH2 3-F-PhCH2 Temperatura topnienia (°C) 102—104 piana (a) 174^175 105—108 156—158 79— 86 162—165 80— 81 166—169 (wodzian) olej (b) 174^176 (pólwodzian) 1 Uwagi: a) Wyodrebniono w postaci mgly NMR 5 (CDCla): 8,1 (1H, szerokie, NHCO), 8,0-6,6 (7H, kompleks, protony aro¬ matyczne), 5,3 (1H, szerokie, CHOH), 3,7 (3H, singlet, 4-CH,-Ph), 3,8-2,9 (kompleks, CH2NH, 1,28 [18H, singlet, (CH^Cl. b) Wyodrebniono w postaci oleju NMR 6 (CDC18): 9,1- 4- -8,5 (2H, szerokie, NH2), 8,4 (1H, szeroki singlet, NHCO), 7,5-6,6 (7H, kompleks, protony aromatyczne), 3,7 (3H, sin¬ glet, 4-CHjO-Ph), 3,9-2,7 (kompleks, CH2NH i CH2CONH), 1,28 [18H, singlet, (CH,)SC].Wymagane wyjsciowe acetofenony o wzorze 4 mozna otrzymac podobnie, jak opisano w przykla¬ dzie II wytwarzania analogicznych zwiazków pos¬ rednich, poddajac reakcji odpowiednia amine o wzorze 6 z 2-bromo-3',4'-bis(piwaloiloksy)- lub 2-bromo-3',5'-bis(piwaloiloksy)- acetofenonem.Aminy o wzorze 6 mozna wytworzyc przez hydro- genolize, w obecnosci katalizatora 10°/o wagowych palladu na weglu, N-benzylo-N'-acyloetylenodwu- amin o wzorze PhCH2NHCH2NHCOR11. Te ostatnie z kolei mozna otrzymac podobnie, jak N-[2-(benzy- loamino)-etylo]-2-fenyloacetamid, opisany w przy¬ kladzie IV i ich chlorowodorki maja ponizsze' wlas¬ nosci (podana w tablicy 5): Tablica 5 Zwiazek wyjsciowy dla zwiazku nr 1 2 3 4,10 5 6 7 8 9 11 R11 4-Cl-Ph 4-MeO-Ph 4-F-Ph.CH2 4-MeO-Ph.CH2 4-Cl-Ph,CH2 Ph.CHMe Ph.O.CH2 3.CF3PhOCH2 Ph 4-F-PhCH2 Temperatura 1 topnienia 234—236 198—200 194^195 196—197 54— 55* syrop 182—184 147—149 54^- 56* f 194^195 * Temperatura topnienia wolnej zasady Wymagane pochodne 2-bromoacetofenonu otrzy¬ mano w nastepujacy sposób: Zawiesine 13,1 g (0,08 mola) 3,4-dwuhydroksy- acetofenonu w 320 ml chloroformu oziebiono w 5 wodzie do temperatury 0—5°C i podczas mieszania wkroplono do niej w czasie 10 minut równoczesnie dwa roztwory: roztwór 19,2 ml (0,16 mola) chlorku piwaloilu w 80 ml chloroformu i roztwór 22,2 ml (0,16 mola) trójetyloaminy w 80 ml chloroformu. 10 Nastepnie mieszanine mieszano w 0—5°C przez godzine i wlano do mieszaniny 100 ml 2n kwasu solnego i 200 g lodu.Mieszanine ekstrahowano chloroformem w ilosci 3X150 ml i otrzymane ekstrakty przemyto kolejno 15 100 ml wody, 100 ml 10°/o wag./obj. roztworem weglanu sodu, 100 ml wody i 100 ml solanki. Po wysuszeniu (MgS04) i odparowaniu polaczonych ekstraktów, otrzymano 23,2 g surowego 3',4'-bis- (piwaloiloksy)acetofenonu w postaci oleju. 20 Do roztworu 19,5 g (0,061 mola) surowego 3\4'- -bis(piwaloiloksy)-acetofenonu i 8,2 ml (0,06-mola) octanu III-rzed.butylu w 150 ml chloroformu, za¬ wierajacego katalityczna ilosc (0,2 g) bezwodnego chlorku glinowego wkroplono w temperaturze po- 23 kojowej, podczas mieszania, roztwór 3,15 ml (0,016 mola) bromu w 50 ml chloroformu. Po za¬ konczeniu wkraplania mieszanine reakcyjna mie¬ szano w temperaturze pokojowej przez godzine i dodano do niej 75 g zelu krzemionkowego, sto- 3Q sowanego w chromatografii.Po odparowaniu mieszaniny w prózni stala po¬ zostalosc wprowadzono na szczyt kolumny, wypel¬ nionej 1 kg suchego chromatograficznego zelu krzemionkowego, który uprzednio najpierw zdezak- 35 tywowano woda w stosunku wagowym 1 czesc na 10 czesci krzemionki, a nastepnie 10 czesci wagowych zrównowazono mieszanina octanu etylu i toluenu w stosunku objetosciowym 1 : 19. Ko¬ lumne rozwinieto 1,1 1 mieszaniny octanu etylu to i toluenu w stosunku objetosciowym 1 : 19. Ko¬ lumne eluowano octanem etylu w ilosci 2X500 ml.Zebrane frakcje badano za pomoca chromato¬ grafii cienkowarstwowej (TLC), stosujac pokryte krzemionka plytki, rozwijane mieszanina 1 : 1 obje- ^ tosc octanu etylu i toluenu. Frakcje dalsze pola¬ czono i po odparowaniu ich uzyskano 14,2 g 2-bromo-3',4'-bis(piwaloiloksy)acetofenonu w pos¬ taci oleju, który szybko krystalizowal w cialo stale o temperaturze topnienia 64—66°C. 53 Podobnie otrzymano 2-bromo-3,,5'-bis(piwaloilok- sy)acetofenon o temperaturze topnienia 112—114°C, wychodzac z 3',5'-dwuhydroksyacetofenonu.Przyklad VI. Postepujac podobnie, jak opi¬ sano w przykladzie I i wychodzac z odpowiednich m substratów o wzorze 4 w postaci trójfluorooctanu, otrzymano z wydajnoscia 40—60% bromowodorek l-[3,4-bis(piwaloiloksy)-2-chlorofenylo]-2-[2-(2-feny- loacetamido)etyloamino]etanolu o temperaturze top-? nienia 139—142°C i bromowodorek l-(3,4-bis(izowa- w leryloksy)- 2-chlorofenylo]-2-[2-(2-fenyloacetamido)- etyloamino]etanolu o temperaturze topnienia 128— —131°C Wyjsciowe zwiazki o wzorze 4 wytworzono po¬ dobnie, jak opisano w przykladzie IV przez uwazna « acylacje chlorkiem piwaloilowym lub jzowalerylo-15 wym odpowiedniej pochodnej dwuhydroksyaceto- fenonu o wzorze 8 w obecnosci kwasu trójfluoro- octowego. Zwiazek o wzorze 8 zas wytworzono poddajac katalitycznej hydrogenolizie bromowodo- rek 2-{N-benzylo-N-[2 - (2 - fenyloacetamido) etylo]- amino^^chloro-S', 4' - bis (benzyloksy) acetofenonu.Ten ostatni zwiazek z kolei otrzymano jak naste¬ puje.Roztwór dwuazometanu w eterze wdestylowano bezposrednio do mieszaniny 25,0 g chlorku 3,4- -bis(benzyloksy)-2-chlorobenzoilu i 200 ml eteru, utrzymywanej w temperaturze —25°C. Mieszanine odstawiono do osiagniecia temperatury pokojowej i w tej temperaturze mieszano ja przez 4 godziny.Nastepnie do mieszaniny dodawano ostroznie na¬ sycony roztwór bromowodoru w eterze (okolo 150 ml), az ustalo wydzielanie sie azotu. Dodano 125 g chromatograficznego zelu krzemionkowego, mieszanine odparowano, a pozostalosc wprowadzo¬ no na szczyt kolumny, wypelnionej 900 g suchego, chromatograficznego zelu krzemionkowego. Zel ten uprzednio zdezaktywowano przez dodanie wody w ilosci 10°/o-obj./wag. a nastepnie zrównowazono 5% objetosciowych roztworem octanu etylu w tolu¬ enie w ilosci 10% obj./wag.Kolumne rozwinieto przez frakcyjne przemywa¬ nie najpierw 1,1 1 takiej samej mieszaniny roz¬ puszczalników, a nastepnie 1,5 1 octanu etylu. Po odparowaniu wlasciwych frakcji octanowych (okres¬ lonych metoda chromatografii cienkowarstwowej) otrzymano 28,1 g 2-bromo-3,,4'-bis(benzyloksy)-2'- -chloroacetofenonu w postaci stalej o temperaturze topnienia 94—96°C.Roztwór eterowy dwuazometanu wytworzono w sposób typowy, wkraplajac roztwór 45,0 g N- -metylo-N-nitrpzotoluenosulfonoamidu w 300 ml eteru do mieszanego roztworu 12,9 g wodorotlenku potasu w 21 ml wody i utrzymujac temperature mieszaniny w zakresie 50—55°C. Szybkosc wkrap- lania uzalezniano od ubytku roztworu dwuazome¬ tanu wskutek destylacji.Wyjsciowy chlorek benzoilu wytworzono znana metoda z kwasu 2-chloro-3,4-bis(benzoiloksy)benzo- esowego i chlorku tionylu, otrzymujac z wydaj¬ noscia 90% produkt o temperaturze topnienia 124—126°C. Kwas 2-chloro-3,4-bis(benzyloksy) - -benzoesowy wytworzono przez utlenienie 2-chloro- -3,4-bis(benzoiloksy)benzaldehydu (zwiazek ten zos¬ tal opisany przez Kaiser'a i in. w J. Medicinal Chemistry 1974, 17, 1071) trójtlenkiem chromowym w roztworze kwasu siarkowego (odczynnik Jones'a).Mieszanine 2,95 g 2-bromo-3',4'-bis(benzyloksy)-2- -chloroacetofenonu i 3,7 g N-(2-)benzyloamino- (etylo)-2-fenyloacetamidu w 20 ml dioksanu mie¬ szano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej.Mieszanine reakcyjna rozcienczono .200 ml suchego eteru i odsaczono wytracony osad bromowodorku N-(2-)benzyloamino(etylo)-2-fenyloacetamidu. Prze¬ sacz przemyto woda w ilosci 3X50 ml i solanka w ilosci 100 ml, wysuszono (MgSO*) i po przesa¬ czeniu zadano swiezym roztworem bromowodoru w eterze w celu osiagniecia wyraznie kwasnego odczynu. Mieszanine odstawiono na 16 godzin w temperaturze 0—5°C i odsaczono oleisty osad.Osad ten roztarto z mieszanina etanolu i eteru, 3 857 16 otrzymujac 4,2 g bromowodorku 2-{N-benzylo-N[2- -(2-fenyloacetemido)etylo]amirio}-2'-chloro - 3,4'-bis- (benzyloksy)acetofenonu o temperaturze topnienia 162—164°C. 5 Przyklad VII. Postepujac podobnie, jak opi¬ sano w przykladzie I (lecz z pominieciem konco¬ wego etapu polegajacego na wytworzeniu bromo¬ wodorku), otrzymano z wydajnoscia 30—60% zwiaz¬ ki o wzorze 15 zestawione w tablicy 6. 10 T a b 1 i c a 6 1 Zwiazek nr 1 2 3 4 1 5 R1 t-butyl metyl i-butyl n-butyl metyl R11 ^hCH2 PhCH.2 PhCF.2 PhCHl PhOCH2 R« H metyl metyl :netjl ttetyl Tsm :e- ratvr:i topcie i.i (°C) 105—107* (metano- si.lior.ian) olej (a) olej (b) clej (c) ,cl-2j-(d) Uwagi: a) NMR<5(CDC13): 7,8—6,9 (8H, kompleks, pro- 25 tony aromatyczne), 6,3—5,8 (2H, szeroki singlet, CH(OH)CH2 CH2NHC(CH3)2), 5,0 (3H, szeroki sin¬ glet, COOCH2 i CH(OH)CHi), 3,5 (2H, estry singlet, PhCH2CO), 3,35—3,2 (2H, dublet, (CH3)2CCH2NH), 3,05-2,8 (2H, CHCOH(CH2)NH, kompleks), 2,25 (3H, M ostry singlet, CH3COO), 2,0 (3H, ostry singlet, CH3COOCH2), 1,2 (6H,dublet, NHC(CH3)2CH2). b) NMR(5(CDC13): 7,5—7,0 (8H, kompleks, pro¬ tony aromatyczne), 6,8—6,6 (2H, szeroki singlet, CH(OH)Clt2 i CH2NHC(CH3)2), 5,0 (3H, szeroki sin- 35 glet, COOCH2 i CH(OH)CH2), 3,5 (2H, szeroki sin¬ glet, PhCH2CO), 3,4 (2H, szeroki dublet, (CH3)2C..CH2NH), 3,2—2,8 (2H, kompleks, CH(OH)CH2NH), 2,3 (2H, dublet, £H2COO), 2,1 (2H, dublet, CH2COOCH2), 1,2 (6H, dublet, NHC(CH3)2CH2), u 1,1—0,8 (12H, 2 dublety, (CH3)2.CH). c) NMR<5(CDC13): 7,5—7,0 (8H, kompleks, pro¬ tony aromatyczne), 6,4—6,1 (2H, szeroki singlet, CH(OH)CH2 CH2NHC(CH3)2) 5,0 (3H, szeroki sin¬ glet, COOCH2CH(OH)CH2), 3,6 (2H, szeroki dublet, a PhCH2CO), 3,4 (2H, szeroki dublet, C(CH3)2CH2NH), 3,2—2,8 (2H, kompleks, CH(OH)CH2NH), 2,6 (2H, tryplet, CH3(CH2)2CH2COO), 2,2 (2H, tryplet, CHstCHzJzCHzCOOCHz), 1,8—1,2 (8H, kompleks, CH3CH2CH2CH2COO), 1,2 (6H, dublet, NH- -CCCHshCHd, 1,1—0,8 (6H, tryplety zachodzace na siebie, CH3(CH2)3COO. d) NMR<5(CDC13): 7,9—6,8 (8H, kompleks, pro¬ tony aromatyczne), 6,2—5,6 (2H, szeroki singlet, CH (CH)CH2 i CH2NHC(CH3)2), 5,0 (2H, ostry sin- glet, CH3COOCH2), 4,5 (2H, ostry singlet, PhOCH2CO), 3,6—3,4 (2H, ostry dublet, C(CH3)2OH2NH), 3,3—2,8 (2H, kompleks, CH(OH)CH2NH), 2,5 (3H, ostry singlet, CH3COO), 2,0 (3H, ostry singlet, CH3COOCH2), 1,3 (6H, dublet, w NHC(CK3)2CH2).Zwiazki w postaci oleju okazaly sie czyste na pod¬ stawie TCL (SiOz, etanol) chloroform 1 : 9 lub 1 :4 objetosci.*) Sól kwasu metanosulfonowego otrzymano, tf przez rozpuszczenie wolnej zasady (po reakcji z113 857 17 18 borowodorkiem) w minimalnej ilosci octanu izo¬ propylu, a nastepnie dodanie kwasu metanosulfo- ncwego do uzyskania pH 4—5. Z roztworu tego w temperaturze 0—5°C wykrystalizowala sól me- tanosulfonowa.Wyjsciowe zwiazki o wzorze 4 otrzymano przez reakcje odpowiedniego 2-bromoacetofenonu o wzo¬ rze 5 z amina o wzorze 6 w postepowaniu, jak opisano w przykladzie II wytwarzanie podobnych zwiazków.Wymagany 2-bromoacetofenon o wzorze 5 otrzy¬ mano nastepujaco: 1. Do mieszaniny 54 g bezwodnego octanu sodu, 500 ml kwasu octowego lodowatego i 250 ml bez¬ wodnika octowego dodano 108 g 3'-chlorometylo- -4'-hydroksyacetofenonu. Mieszanine ogrzewano przez 4 godziny w 95°C i zatezono przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem.Zywiczna pozostalosc rozpuszczono w 500 ml wody i roztwór ekstrahowano chloroformem w ilosci 3X300 ml. Polaczone ekstrakty wysuszono (MgSC4), przesaczono i po odparowaniu otrzymano zólty olej. Olej ten destylowano w wysokiej prózni i otrzymano 108 g 3'-acetoksymetylo-4'- -acetoksyacetofenonu w postaci bezbarwnej, lep¬ kiej cieczy o temperaturze wrzenia 143—147°C (39,9 Pa), która po schlodzeniu wykrystalizowala na produkt staly o temperaturze topnienia 47—48°C.Do roztworu 11,0 g 3'-acetoksymetylo-4'-ace- toksyacetofenonu w 150 ml chloroformu wkroplorio podczas mieszania w temperaturze pokojowej roz¬ twór 7,1 g bromu w 200 ml chloroformu. Po za¬ konczeniu wkraplania roztwór przemyto woda w ilosci 2X150 ml i 100 ml solanki. Warstwe wodna wysuszono (MgS04) i po odparowaniu otrzy¬ mano 10,0 g S'-acetoksymetylo-4'-acetoksy-2-bro- moacetofenonu, który nie wymagal dalszego oczysz¬ czania (czystosc zwiazku zbadano metoda spektro¬ skopii w podczerwieni i chromatografii cienko¬ warstwowej, przy uzyciu Si02 i mieszaniny 1 : 1 objetosci octanu etylu i benzyny o temperaturze wrzenia 60—80°C. 2. Do 150 ml kwasu walerianowego dodano por¬ cjami w czasie 15 minut 2,0 g wodorku sodu.Nastepnie dodano 40 g 3-acetoksymetylo-4-ace- toksyacetofenonu, mieszanine ogrzano do 160°C i mieszano w tej temperaturze przez 15 godzin.Mieszanine zatezono przez odparowanie pod zmniej¬ szonym cisnieniem w temperaturze 160°C.Zywiczna pozostalosc oziebiono, rozpuszczono w 500 ml eteru i roztwór przemyto 10°/o objetosci roztworem weglanu sodu w ilosci 3X250 ml, woda w ilosci 2X250 ml, woda w ilosci 2X500 ml i na- s/cona solanka w ilosci 250 ml. Warstwe orga¬ niczna wysuszono (MgSCU), przesaczono i po odpa¬ rowaniu otrzymano brazowy olej. Olej ten desty¬ lowano w wjsokiej prózni, otrzymujac z wydaj¬ noscia 30% 16,0 g 3'-waleryloksymetylo-4'-walery- loksyacetofencnu w postaci bezbarwnej, lepkiej checzy, dla którego NMR <5 (CDC13): 7,9—7,0 (3H, uklad aromatyczny podstawiony 1,2,4), 5,0 (2H, ostry singlet, C02CH2), 2,5 (3H, ostry singlet, COCH3), 2,55—2,15 (4H, kompleks, CH3CH2)2CH2C02 i CH3(CH2)2CH2C02CH2) 1,8—1,2 (8H, kompleks, CH3CH2CH2CH2C020), 1,1—0,8 (6H, tryplety, nakla¬ dajace sie CH3(CH2)3C02).Do oziebionego roztworu 8,5 g 3'-waleryloksyme- tylo-4'-waleryloksyacetofenonu w 100 ml chloro- b ' formu wkroplono, podczas mieszania, roztwór 4,2 g bromu w 20 ml chloroformu. W czasie wkraplania temperature utrzymywano w zakresie 0—5°C, do¬ dajac drobne kawalki stalego dwutlenku wegla.Roztwór przemyto 10°/o wag./obj. roztworem wegla - 10 nu sodu w ilosci 3X100 ml, woda w ilosci 2X100 ml i nasycona solanka w ilosci 100 ml.Faze organiczna wysuszono (MgSO^, przesaczono i po odparowaniu otrzymano z wydajnoscia 57% 6 g 3'-waleryloksymetylo-4'-waleryloksy-2-bromo- acetofenonu, który zbadany metoda spektroskopii w podczerwieni i metoda chromatografii cienko¬ warstwowej, przy uzyciu SiÓ2 i 50% objetoscio¬ wych roztworu octanu etylu w benzynie (60—80°C), wykazal zadowalajaca czystosc i zostal uzyty bez* dalszego oczyszczania lub charakterystyki. 3. Postepowano jak w przykladzie II, lecz za¬ miast kwasu walerianowego w pierwszym etapie stosowano kwas izowalerianowy. Pochodna 2-bro- 25 moacetofenonu wydzielono w postaci oleju, którego widmo w podczerwieni i czystosc zbadane metoda chromatografii cienkowarstwowej przy uzyciu Si02 i 50% objetosciowych roztworu octanu etylu w benzynie (60—80°C), byly zadowalajace. Pólprodukt l# 3'- izowaleryloksymetylo - 4' - izowaleryloksyacetofe- non wydzielono równiez w postaci cieczy, dla któ¬ rej NMRó(CDCl3): 7,9—7,0 (3H, uklad aromatyczny podstawiony 1,2,4), 5,0 (2H, ostry singlet, CÓ2CH2), 2,5 (3H, ostry singlet, COCHj), 2,4 (2H, dublet, » CHzCOz), 2,1 (2H, dublet, CH2C02CH2), 1,1—0,8 (12H, kompleks, (€H3)2CH).Wlasnosci przeciwzapalne przy stosowaniu miej¬ scowym reprezentatywnych zwiazków wytworzo¬ nych sposobem wedlug wynalazku wykazano w po- 40 nizszym badaniu: Przygotowano 4% (objetosciowo) roztwór oleju krotonowego w acetenie. Roztwór ten w 10 mikro- litrowych porcjach aplikowano do prawego ucha bialym myszom (rasy Alderley Park, wolnych od 45 wlasciwego patogenu) i zaraz potem aplikowano do tego samego ucha taka sama porcje (10 fn) etanolowego roztworu zwiazku badanego. Postepo¬ wano w ten sposób z 10 myszami. Po 4 godzinach myszy usmiercono i kazdej z nich odcieto obydwa ¦• uszy, które zwazono. Znaleziono w ten sposób wzrost wagi prawego ucha w stosunku do wagi lewego ucha najpierw dla jednej myszy, a nastep¬ nie srednia dla calej grupy 10 myszy. Podobna wartosc srednia znaleziono dla grupy kontrolnej, 55 równiez skladajacej sie z 10 myszy, którym apli¬ kowano tylko olej krotonowy i etanol, bez zwiazku badanego.W celu okreslenia dla danego zwiazku 50% ha¬ mowania zapalenia w jednym uchu, to jest ID50, m postepowano jak wyzej, stosujac rózne stezenia badanego zwiazku.Tablica 7 zawiera wyniki tych badan przeprowa¬ dzonych ze zwiazkami o wzorze 16, stosowanymi — w postaci bromowodorków:113 857 19 20 Tablica 7 Pozycje pod¬ stawników w pierscieniu B 1 3,4 3,4 3,5 3,5 3,5 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,4 3,4 • 3,4 3,4 3,4 3,4 .3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 .3,4 3,4 3,4 3,4 | 3,5 3,5 3,4 R1 2 t-butyl t-butylo-CH2 t-butyl t-butylo-CH2 cyklopentylo-CH2 t-butyl t-butyl i-propyl 1-etylopropyl t-butyl 2,2-dwumetylopropyl 1-(2-metylopropylo)-3-metylobutyl 1,2,2-trójmetylopropyl fenyl 4-Meo-fenyl i-butyl t-butyl 4-Meo-fenyl cyklopentylo-CH2 2,2-dwumetylopropyl i-propyl n-propyl i-propyl n-heptyl i-butyl 1-etylopropyl l-(2-metylopropylo)-3-metylobutyl l-etylo-2,2-dwumetylopropyl fenyl 4-Me-fenyl 4-Meo-fenyl t-butyl t-butyl t-butyl t-butyl t-butyl t-butyl t-butyl t-butyl t-butyl t-butyl t-butyl t-butyl R2 3 H H H H H H H Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me N Me Me Me Me H H H H H ' H H H H H H H H H H H H H H H H H Q 4 PhCH2CO PhCH2 PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCO 4-F-PhCHkCO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO 4-Cl-PhCH2CO 4-Meo-PhCH2CO 4-F-PhCH2CO 4-Meo-PhCH2CO 4-Cl-PhCH2CO PhCHMeCO PhOCH2CO 3-CF3-PhOCH2CO PhCO 4-Meo-PhCH2CO PhCH2CO 4-C1-PHCO ID50 / ^ug/ucho 5 1,6 30 50 100—200 60 20-50 52 5 67 11 100 44 250 10 23 1 10 50 50—100 U 150 60 143 3,6 6,7 1 2,5 2,5 100 250 10 9 10 190 240 52 60 80 10 1,5 50 20—50 100 200 150 Tablica 8 zawiera podobne wyniki dla zwiazków o wzorze 17, stosowanych równiez w postaci bro- mowodorków: Tablica 8 R1 1 t-butyl i t-butyl izobutyl t-butyl t-butyl A 2 CH2 bezposrednie wiazanie bezposrednie wiazanie bezposrednie wiazanie bezposrednie wiazanie Z 3 H Cl Cl H H .R2 4 H H H Me Me Q 5 PhCH2CO PhCH2CO PhCH2 PhCHjiCO PhOCH2CO ID5o (^ug/ucho) 6 50 80 80 11 5113 857 21 22 C. d. tablicy 8 1 t-butyl izobutyl metyl I izobutyl n-butyl metyl 2 bezposrednie wiazanie bezposrednie wiazanie CH2 CH2 CH2 CH2 3 Cl Cl H H H H 4 Me Me Me Me Me Me 5 PhOCH2CO PhOCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhOCH2CO 6 50 50 5—10 5—10 5—10 5—10 1 W tym samym badaniu dla kwasu 4"-cyjano- -4,4'- dwuhydroksy - 5,5'-dwumetylo - 3,3'-trójfenylo- metanodwukarboksylowego, który jest znanym srodkiem przeciwzapalnym przy stosowaniu miej¬ scowym (opis patentowy RFN nr 2 658 840 lub opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 4 113 879), znaleziono ID50 : 230 ^g/ucho.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych estrów pochod¬ nych fenyloetyloaminy o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R1 oznacza rodnik C1_n -alkilowy lub (Cj^ -cykloalkilo)-C1_5 -alkilowy, jeden z symboli R2 i R8 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza rodnik o wzorze RJCO.O-, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, R6 i R7 sa takie same lub rózne i nie¬ zaleznie oznaczaja atom wodoru lub rodnik mety¬ lowy, A oznacza bezposrednie wiazanie lub rodnik metylenowy, Z oznacza atom wodoru, a Q oznacza grupe o wzorze 2, w którym R8 oznacza atom wo¬ doru lub rodnik metylowy, X oznacza bezposrednie wiazanie lub atom tlenu, a pierscien benzenowy Y jest ewentualnie podstawiony atomem chlorowca albo rodnikiem trójfluorometylowym, Cj_3-alkilo¬ wym lub C __3-alkoksy, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych estrów z kwasami, znamienny tym, ze redu¬ kuje sie zwiazek o wzorze 4, lub jego sól addy¬ cyjna z kwasem, przy czym we wzorze tym R1, R2, R3, R6, R7, A, Z i Q maja wyzej podane zna¬ czenia i wytworzony produkt ewentualnie przepro¬ wadza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna poddajac go reakcji z kwasem, dajacym farmaceutycznie dopuszczalny anion. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie przez uwodornienie kata¬ lityczne w obojetnym rozcienczalniku lub rozpusz¬ czalniku i w temperaturze w zakresie — 20°C do 30°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie borowodorkiem metalu alka¬ licznego w obojetnym rozcienczalniku lub rozpusz¬ czalniku i w temperaturze w zakresie — 20°C do 30°C. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 4, w któ¬ rym R1 oznacza rodnik izopropylowy, Ill-rz.-buty- lowy, izobutylowy lub (cyklopentylo)metylowy, Rs oznacza atom wodoru, oba symbole R6 i R7 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki metylowe, A oznacza bezposrednie wiazanie, Q oznacza grupe fenyloacetylowa lub fenoksyacetylowa, a R2 i Z maja znaczenia, podane w zastrz. 1. 5. Sposób wytwarzania nowych estrów pochod¬ nych fenyloetyloaminy o wzorze ogólnym 1, w któ- 15 20 35 40 45 50 55 00 rym R1 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie pod¬ stawiony rodnikiem metylowym lub metoksy, jeden z symboli R2 i R8 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza rodnik o wzorze R^O.O-, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, R8 i R7 sa takie same lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub rodnik metylowy, A oznacza bezposrednie wiazanie lub rodnik metylenowy, Z oznacza atom wodoru lub chloru, a Q oznacza grupe o wzorze 2 lub 3, w którym R8 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, X oznacza bezposrednie wiazanie lub atom tlenu, a pierscien benzenowy Y jest ewen¬ tualnie podstawiony atomem chlorowca albo rod¬ nikiem trójfluorometylowym, C1—3 -alkilowym lub C !_3 -alkoksy, ewentualnie w postaci farmaceu¬ tycznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych est¬ rów z kwasami, znamienny tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 4, lub jego sól addycyjna z kwa¬ sem, przy czym we wzorze tym, R1, R2, Rs, R8, R7, A, Z i Q maja wyzej podane znaczenia i wytworzony produkt ewentualnie przeprowadza sie w farma¬ ceutycznie dopuszczalna sól addycyjna poddajac go reakcji z kwasem, dajacym farmaceutycznie do¬ puszczalny anion. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie przez uwodornienie katali¬ tyczne w obojetnym rozcienczalniku lub rozpusz¬ czalniku i w temperaturze w zakresie —20°C do 30°C. 7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie borowodorkiem metalu al¬ kalicznego w obojetnym rozcienczalniku lub roz¬ puszczalniku i w temperaturze w zakresie —20°C do 30°C. 8. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 4, w któ¬ rym R1 oznacza rodnik fenylowy, R8 oznacza atom wodoru, oba symbole R8 i R7 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki metylowe, A oznacza bez¬ posrednie wiazanie, Q oznacza grupe 4-chloroben- zoilowa, a R2 i Z maja znaczenie podane w zastrz. 5. 9. Sposób wytwarzania nowych estrów pochod¬ nych fenyloetyloaminy o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R1 oznacza rodnik Cl_11 -alkilowy lub C2_6 -cykloalkiloJ-C^g -alkilowy, jeden z symboli R2 i R8 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza rodnik o wzorze Ri-CO.O-, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, R6 i R7 sa takie same lub rózne i nie¬ zaleznie oznaczaja atom wodoru lub rodnik mety¬ lowy, A oznacza bezposrednie wiazanie lub rodnik metylenowy, Z oznacza atom wodoru, a Q oznacza grupe o wzorze 3, w którym pierscien benzenowy Y jest ewentualnie podstawiony atomem chlorowca23 113 857 U alba rodnikiem trójfluorometylowym, C1—3-alkilo¬ wym lub C1_3-alkoksy, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych estrów z kwasami, znamienny tym, ze redu¬ kuje sie zwiazek o wzorze 4, lub Jego sól addy¬ cyjna z kwasem, przy czym we wzorze tym R1, R«, R* R* R7, A, Z i Q maja wyzej podane zna¬ czenia i wytworzony produkt ewentualnie prze¬ prowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna, poddajac go reakcji z kwasem dajacym icf.imaceutycznie dopuszczalny anion. 10 Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie przez uwodornienie kata¬ lityczne w obojetnym rozcienczalniku lub rozpusz¬ czalniku i w temperaturze w zakresie —20°C do Z0°C. 11. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie borowodorkiem metalu alka¬ licznego w obojetnym rozcienczalniku lub rozpusz¬ czalniku i w temperaturze w zakresie —20°C do ?0°C. 12. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 4, w któ¬ rym R1 oznacza rodnik izopropylowy, m-rz.-buty- towy, izóbutylowy lub (cyklopentylo)-metylowy, R* oznacza atom wodoru, oba symbole R* i R7 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki metylowe, A oznacza bezposrednie wiazanie, Q oznacza grupe fenyloacetyiowa, fenoksyacetylowa lub 4-chloro- benzoilowa, a R* i Z maja znaczenia, podane w zastrz. 9. 13. Sposób wytwarzania nowych estrów pochod¬ nych fenyloetyloaminy o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R1 oznacza rodnik Cx_n -alkilowy lub C^ -cykloalkilo)-C1_5-alkilowy, jeden z symboli R2 i R* oznacza atom wodoru, a drugi oznacza rodnik o wzorze R^CO.O-, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, R§ i R7 sa takie same lub rózne i nie¬ zaleznie oznaczaja atom wodoru lub rodnik mety¬ lowy, A oznacza bezposrednie wiazanie lub rodnik metylenowy, Z oznacza atom chloru, a Q oznacza grupe o wzorze 2 lub 3, w którym R« oznacza l atom wodoru lub rodnik metylowy, X oznacza bez¬ posrednie wiazanie lub atom tlenu, a pierscien benzenowy Y jest ewentualnie podstawiony ato¬ mem chlorowca albo rodnikiem trójfluorometylo¬ wym, C1_3-alkilowym lub Cj_3-alkoksy, ewen¬ tualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych estrów z kwasami, zna¬ mienny tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 4, lub jego sól addycyjna z kwasem, przy czym we wzorze tym R1, Rf, Rs, R6, R7, A, Z i Q maja wyzej podane znaczenia i wytworzony produkt ewentu¬ alnie przeprowadza sie w farmaceutycznie dopusz¬ czalna sól addycyjna, poddajac go reakcji z kwa¬ sem, dajacym farmaceutycznie dopuszczalny anion. 14. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie przez uwodornienie katali¬ tyczne w obojetnym rozcienczalniku lub rozpusz¬ czalniku i w temperaturze w zakresie —2G°C do 30°C. 15. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie borowodorkiem metalu alka¬ licznego w obojetnym rozcienczalniku lub rozpusz¬ czalniku i w temperaturze w zakresie —20°C do 30°C. 16. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 4, w któ¬ rym R1 oznacza rodnik izopropylowy, Ill-rz.-buty¬ lowy, izóbutylowy lub (cyklopentylojmetylowy, R* oznacza atom wodoru, oba symbole R1 i R7 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki metylowe, A oznacza bezposrednie wiazanie, Q oznacza grupe fenyloacetylowa, fenoksyacetylowa lub 4-chloro- benzoilowa, a R2 i Z maja znaczenia, podane z zastrz. 13. 15 30 29 30113 857 R.CO.O.A 2?H p6 r2-C\~ Chch2nh.cch2Nhq R R' Rto.OA Z R2HQ^CO_CH2"Hal R3^ WZÓR ¦COCH-X-(Q) R 8 -CO-CY WZÓR 5 R6 i H0N-C-CH0 —NHQ l7 2 R' WZÓR 2 WZÓR 3 WZÓR 6 Rto.OA Z :^1-< R i R^HfVC0CH2NHC-CH2 -NHQ R3/ R7 Ru I NH0- C - ChL- NH_ 2 |7 2 2 R' WZÓR 4 WZÓR 7113 857 HOA Z R6 G1Hf"VCOCH2" NH - C - CH2 - NHQ R7 WZÓR 8 R&IO OH Me @-CHCH2NH - C - C^NHCOCH^h R&0.0 Me WZÓR 9 R10CO.O Me £E^- COCH2NH - C - CH2NHCOCH2Ph R CO.O Me WZÓR 10113 857 HO HO ChU I ó CO.CH-NH - C - CHoNHC0CHo Ph , 2 | 2 2 CH3 WZÓR 11 ;_B^-CHCH2NHCH2CH2NHCOCH^Q RICO. O WZÓR 12 PhCH20 ySV-COCH2hJ -CH2CH2NHCOCH2Ph PhCH9Ó Cl-L I z Ph (CH3)3C.CO.O (CH3)3C.CO.Ó WZÓR 13 OH I C HCH2NHCH2C H2NH .COR' WZÓR 14 1 R'cO.OCHov oh Rbo.O-^^CHC^NHCtR^^C^NHCO.R11 .WZÓR 15113 857 rWo oh RCO.O B X)-CHCH2NHCR CHjNHO W WZÓR 16 r!cqo.a z0H r!cO.O.—/^-CHCh^NHCR* .CH2NHQ WZÓR 17 OZGraf. Z.P. Dz-WO, Z. 168 (90-15) 11.82 Cena 100 zl PL