FI67842C - Foerfarande foer framstaellning av nya anti-inflammatoriskt vekande estrar av 1-(dihydroxifenyl eller hydroxi-hydroxi-m etlfenyl)-2-((acylamino)alkylamino)etanoler - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya anti-inflammatoriskt vekande estrar av 1-(dihydroxifenyl eller hydroxi-hydroxi-m etlfenyl)-2-((acylamino)alkylamino)etanoler Download PDF

Info

Publication number
FI67842C
FI67842C FI773779A FI773779A FI67842C FI 67842 C FI67842 C FI 67842C FI 773779 A FI773779 A FI 773779A FI 773779 A FI773779 A FI 773779A FI 67842 C FI67842 C FI 67842C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
group
hydrogen
bis
acid
Prior art date
Application number
FI773779A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI67842B (fi
FI773779A (fi
Inventor
Geraint Jones
John Preston
David Summers Thompson
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB52553/76A external-priority patent/GB1591618A/en
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Publication of FI773779A publication Critical patent/FI773779A/fi
Publication of FI67842B publication Critical patent/FI67842B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI67842C publication Critical patent/FI67842C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/50—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

ΓΒ1 nn KUULUTUSJULKAISU , 70/9
B 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT D/o4Z
.¾¾ c (45) i-?n;u ,;;;c'vr;'ty 10 ~5 r;-5 (51) Kv.lk//lnt.CI.‘ C 07 C 103/82, 103/30 SUOMI FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentanjöknlng 773779 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 1 k . 1 2.77 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 1^.12.77 (41) Tullut Julkiseksi — Blivit offentllg 1 7 · 06.78
Patentti, ia rekisterihallitus Nähtäväksi panon Ja kuul.Julkaisun pvm. - 28.02.85
Patent- och registerstyrelsen 1 Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 16.12.76 30.09.77 Englanti-England(GB) 52553/76, **0773/77 (71) Imperial Chemical Industries Limited, Imperial Chemical House,
Millbank, London SW1P 3JF, Englanti-England(GB) (72) Geraint Jones, Macclesfield, Cheshire,
John Preston, Macclesfield, Cheshire,
David Summers Thomson, Macclesfield, Cheshire, Englanti-England(GB) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä uusien, tulehduksia ehkäisevästi vaikuttavien 1-(dihydroksi-fenyyli tai hydroksi-hydroksimetyylifenyyli)-2-/(asyyliamino)ai kyy 1i-amino7etanolien estereiden valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av nya, anti-inflammatoriskt verkande estrar av 1-(dihydroxifeny1 el ler hydroxi-hydroximetylfenyl) -2-/’(acylamino)alkylamino7etanoler Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien, tulehduksia ehkäisevästi vaikuttavien 1-(dihydroksifenyyli tai hydroksi-hyd-roksimetyylifenyyli) -2-/f(asyyliamino) alkyyliamino_/etanolien esterien valmistamiseksi, joilla on kaava (I)
R1CO-OAv Z
\_/ OH r4 R2 V\ I ? -V >-CH-CH0-NH-C-CH0-NHQ (I) \ / 2 I 2 y=j k R3^ jossa R on C1_11-alkyyli- tai (C3_g-sykloalkyyli)-C^_5~alkyyli- 2 67842 ryhmä tai fenyyliryhmä, jossa mahdollisesti on rengassubstitu- enttina C. ,-alkyyli- tai C1 ,-alkoksiryhmä; toinen substitu- ' 2b 3 2 3
enteistä R ja R on vety; ja toinen substituenteista R ja R
1 . 1 on ryhmä, jolla on kaava R C0-0-, jossa R merkitsee samaa kuin 4 5 edellä; R ja R , jotka ovat samoja tai erilaisia, merkitsevät vetyä tai g-alkyyliryhmää; A on suora sidos tai metyleeni-ryhmä; Z on vety tai kloori; ja Q on ryhmä, jolla on kaava (II) tai (III) -CO-CH-X-/”i~\ -CO-(Ί \ R6 W \=/ (II. 11111 joissa R6 on vety tai metyyliryhmä, X on suora sidos tai happi, ja bentseenirenkaassa Y on mahdollisesti substituenttina halo-geeniatomi tai trifluorimetyyli- tai _g-alkoksiryhmä; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Uusilla kaavan (I) mukaisilla estereillä on tulehduksia ehkäisevä vaikutus aplikoituna paikallisesti tulehdusalueelle.
FI-patenttijulkaisussa 62 529 on esitetty 1-fenyyli-2-/ (^-asyyliamino) etyyli7aminoetyyli johdannaisia, joilla on/3-adrenerginen salpavaikutus.
Kaavan (I) mukaisissa uusissa yhdisteissä eri ryhmillä on seuraavassa esitetyt edulliset merkitykset: R^:n ollessa ^-alkyyliryhmä se on edullisesti suora- ketjuinen -alkyyliryhmä, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, butyyli-, pentyyli-, heksyyli- tai heptyyliryhmä, tai haarautunut i-alkyyliryhmä, kuten iso-propyyli-, isobutyyli-, t-butyyli-, 1-metyyli-2,2-dimetyylipropyyli-, 2,2-dimetyylipropyyli-, 1-etyy- lipropyyli- tai 1,1-dietyylipropyyliryhmä, joista merkitykseltään erityisen ensisijaisia ovat isopropyyli, isobutyyli ja t-butyyli.
R^:n ollessa (C^g-sykloalkyyli) -c^ _g-alkyyliryhmä, se on edullisesti (syklopentyyli)-metyyliryhmä.
4 5 R :n tai R :n ollessa C^_g-alkyyliryhmä, se on edullisesti metyyli- tai etyyliryhmä.
3 67842
Erityisen edullinen _^-alkyyli- tai _g-alkoksiryhmä ollessaan mahdollisena rengassubstituenttina r!· :n ollessa fen-yyliryhmä on metyyli- tai metoksiryhmä. Samoin C^_g-alkoksiryhmä ollessaan mahdollisena substituenttina bentseenirenkaassa Y on edullisesti metoksiryhmä.
A:n ollessa suora sidos R CO- on edullisesti pivaloyyli-, isobutyryyli- tai isovaleryyliryhmä ja A:n ollessa metyleeni-1 ryhmä R CO- on edullisesti asetyyliryhmä.
Ollessa mahdollisena substituenttina bentseenirenkaassa Y halogeeniatomi on edullisesti fluori- tai klooriatomi.
Mahdollisesti substituoitua bentseenirengasta Y vastaa fenyyli-, halogeenifenyyli-, C,_6-alkoksifenyyli- tai trlfluorl-metyy1ifenyy1iryhmä, edullisesti 4-kloori-, 4-fluori-, 4-metoksi-tai 3-trifluorimetyyliryhmä.
X:n ollessa suora sidos kaavan (II) mukainen ryhmä on edullisesti fenyyli-asetyyli-, 4-fluori-, 4-kloori- tai 4-metok-sifenyyliasetyyli- tai 2-fenyylipropionyyliryhmä.
X:n ollessa happi kaavan (II) mukainen ryhmä on edullisesti fenoksiasetyyli- tai (3-trifluorimetyylifenoksi)asetyyli.
Kaavan (III) mukainen ryhmä on edullisesti bentsoyyli-, 4-klooribentsoyyli-, tai 4-metoksibentsoyyliryhmä.
Erityisen mielenkiintoisiin keksinnön mukaisten esterien erityisryhmiin sisältyvät ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa 2 1.3 a) R on ryhmä, jolla on kaava R C0-0- ja R on vety; 4 67842 isopropyyli-, t-butyyli-, isobutyyli- tai (syklopentyyli)metyyli-4 5 ryhmä; R ja R ovat molemmat vetyjä tai metyyliryhmiä; ja Q on fenyyliasetyyli-, fenoksiasetyyli- tai bentsoyyliryhmä.
Erityinen kaavan (I) mukaisen esterin happo-additiosuola on suola, joka on farmaseuttisesti hyväksyttävän anionin muodostamiseen pystyvän hapon, esimerkiksi epäorgaanisen hapon, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, fosforihapon tai rikkihapon, tai orgaanisen hapon, kuten oksaalihapon, viinihapon, maitohapon, fumaarihapon, sitruunahapon, etikkahapon, salisyylihapon, bent-soehapon,& -naftoehapon, metaanisulfonihapon tai adipiinihapon johdannainen.
Havaitaan, että kaavan (I) mukaisessa esterissä on ainakin yksi asymmetrinen hiiliatomi, so. hiiliatomi, johon on liittynyt hydroksiryhmä, ja se voi sen vuoksi esiintyä raseemisissa ja optisesti aktiivisissa muodoissa. Lisäksi, riippuen substituenttien 4 5 6 R , R ja R luonteesta, kaavan (I) mukaisessa esterissä voi olla muitakin asymmetrisiä hiiliatomeja ja se voi siis esiintyä vastaavissa muissa raseemisissa ja optisesti aktiivisissa muodoissa.
On selvää, että tämän keksinnön puitteisiin sisältyy myös tällaisten esterin raseemisten muotojen ja kaikkien optisesti aktiivisten muotojen valmistus. Kaikilla näillä mainituilla esterin muodoilla on tulehduksia estävä vaikutus, koska tiedetään hyvin kuinka raseeminen muoto voidaan hajoittaa optisesti aktiivisiksi muodoikseen, tai kuinka tällaista optisesti aktiivista muotoa voidaan saada syntetisoimalla optisesti aktiivisista lähtöaineista, ja kuinka farmakologiset ominaisuudet voidaan määrittää alla esitetyin normaalein kokein.
Kaavan (I) mukaisia spesifisiä estereitä selostetaan myöhemmissä esimerkeissä, mutta näistä ovat erityisen ensisijaisia seuraavat: 1-Ci ,4-bis(pivaloyylioksi)fenyyli7-2-/2-(2-fenyyliasetamido)etyy-liaminoj^-etanoli; 1-/3,4-bis(pivaloyylioksi)fenyyli/-2-/1,1-dimetyyli-2-(2-fenyyliasetamido) etvyliaminoy -etanoli; 1 , 4-bis (pivaloyylioksi) fenyyli/-2-/~1,1 -dimetyyli-2- (2-fenoksi- asetamido)etyyliamino/-etanoli; 1-/3,4-bis(pivaloyylioksi)fenyyli/-2-/2-(2-fenoksiasetamido)etyyli-amino/-etanoli; 5 67842 1-/3,4-bis(isovaleryylioksi)fenyyli_/-2-£2-(2-fenyyliasetamido)-tyyliaminq/-etanoli; 1-/3,4-bis(3,3-dimetyylibutyryylioksi)fenyyli/-2-/2-(2-fenyyliasetamido) etyyliamino_7-etanoli; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava (IV) R1 CO-OA ,/Z .
\_/ R4 R2 / \V_U-CH^-N-C-CH0-NHQ (IV) \_/ 2 I l5 r3/ jossa U on karbonyyliryhmä tai ryhmä, jolla on kaava -CHOH- ja W on pelkistämällä poistettavissa oleva suojaryhmä, tai sen hap-poadditiosuola; b) pelkistetään aryyliketoni, jolla on kaava (XI) r1c°'°\ /z f R2_/ '\_ CO-CH,-NH-C-CH,~NHQ (XI) W is R3/ c) hydroksiyhdiste, jolla on kaava (XII) \ / OH R4 1 ('-\ 1 1 G _ / \\_CH-CH0-NH-C-CH0-NHQ (XII) Λ u r5 G2 1 2 jossa toinen substituenteista G ja G on vety ja toinen on hyd-roksiryhmä, saatetaan reagoimaan asylointiaineen kanssa, joka on Λ rakenteellisesti kaavan R -CC^H mukaisen hapon johdannainen; tai 6 67842 d) karbonyylijohdannainen, jolla on kaava (XXII)
R^CO-QA
R2_fi ^_C0-C=0 H (XIII)
R X
kondensoidaan amiinin kanssa, jolla on kaava (IX) R4 H-N - C - CH--NHQ (IX) 2. I 2.
R5 pelkistysolosuhteissä; jolloin r\ R2, R2 , R^, R^, R^, A, Z ja Q merkitsevät samaa kuin edellä; minkä jälkeen kaavan (I) mukainen raseeminen esteri voidaan hajoittaa optisesti aktiivisiksi muodoikseen; ja vapaan emäksen muodossa oleva esteri voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi antamalla sen reagoida farmaseuttisesti hyväksyttävän anionin muodostavan hapon kanssa.
Menetelmävaihtoehdossa (a) erityisen sopiva pelkistämällä poistettavissa oleva suojaryhmä on, esimerkiksi bentsyyliryhmä tai substituoitu bentsyyliryhmä kuten 4-metyylibentsyyliryhmä.
Kuten havaitaan, pelkistäminen on suoritettava olosuhteissa, jotka eivät aiheuta karboksyyliesteriryhmien pelkistymistä, ja se suoritetaan sen vuoksi lähinnä käyttämällä katalyyttistä hyd-rausta, esimerkiksi vedyllä palladium- (joka on ensisijainen), platina- tai nikkeli-katalyytin läsnäollessa laimentimessa tai liuottimessa, esimerkiksi etanolissa tai vedessä tai niiden seoksessa. Pelkistys on mukavinta suorittaa esimerkiksi 15-30°C:ssa ja se voidaan suorittaa valinnaisesti vetypaineen alaisena, esi- 2 merkiksi paineen ollessa enintään 5 kg/cm .
On selvää, että olosuhteista, jotka tarvitaan menetelmä-vaihtoehdossa (a) suojaryhmän W poistamiseen, seurauksena on myöskin karbonyyliryhmän U pelkistyminen mikäli se on läsnä kaavan (IV) mukaisessa lähtöaineessa, joten tässä tapauksessa saadaan kaavan 4 (I) mukainen esteri, jossa R on vety.
7 67842
Kaavan (IV) mukaisia lähtöaineita, joissa U on kaavan -CH(OH)- mukainen ryhmä, saadaan esimerkiksi pelkistämällä nat-riumboorihydridillä vastaava aryyliketoni, jolla on kaava (V) R1CO-OA „ \ / - 2-1 R---J' V- COCH0-N-C-CH„-NHQ (V) V / 2 i i5 O X— w rd R'''' jossa W:llä on edellä määritelty merkitys, käyttämällä samoja pelkistysolosuhteita, joita on selostettu myöhemmin menetelmä-vaihtoehdon (d) yhteydessä.
Tällaisia kaavan (IV) mukaisia lähtöaineita on mukava valmistaa ja käyttää menetelmävaihtoehdossa (a) samassa astiassa tarvitsematta eristää ja puhdistaa niitä.
Kaavan (V) mukaisia aryyliketoneja (jotka myöskin ovat kaavan (IV) mukaisia lähtöaineita U:n ollessa karbonyyliryhmä) voidaan valmistaa saattamalla sopiva fenasyylihalogenidi, jolla on kaava (VI)
R1CO-OA
\_/ R2_/ CO-CH.-Hal (VI) jossa Hai on halogeeniatomi, reagoimaan aminoyhdisteen kanssa, jolla on kaava (VII) R4 H-N-C-CH0NHQ (VII) i u
W R
jossa W:llä on edellä mainittu merkitys.
Tämä reaktio on mukava suorittaa normaalissa huoneen lämpötilassa tai lähellä tätä lämpötilaa, esimerkiksi 15-30°C:ssa, ja laimentimessa tai liuottimessa, esimerkiksi etanolissa, diok-saanissa tai asetonitriilissä. Se voidaan suorittaa myös happoa 8 67842 sitovan aineen, esimerkiksi alkalimetallikarbonaatin tai -vety-karbonaatin tai ylimäärin käytettävän kaavan (VII) mukaisen aminoyhdisteen läsnäollessa. Hai on edullisesti kloori- tai bro-miatomi. Kaavan (VII) mukainen aminoyhdiste saadaan asyloimalla selektiivisesti diamiini, jolla on kaava (VIII) R4 NH - C - CH2- NH2 (VIII) I 5
W R
asylointiainee11a, joka on rakenteeltaan kaavan Q-OH mukaisen hapon johdannainen, käyttämällä tunnettuja yleisiä menetelmiä.
Vaihtoehtoisesti kaavan (VII) mukainen lähtöaine, jossa W on bentsyyliryhmä, saadaan alkyloimalla pelkistäen amiini, jolla on kaava (IX) R4 NH-,- C - CH„-NHQ (IX) A* saattamalla se reagoimaan bentsaldehydin kanssa sopivan pelkistys-aineen, esimerkiksi natriumboorihydridin läsnäollessa samanlaisissa olosuhteissa, joita on selostettu myöhemmin menetelmävaihto-ehdon (d) yhteydessä.
Kaavan (VI) mukaisia fenasyylihalogenideja saadaan halo-genoimalla tavanomaiseen tapaan sopivan asyylibentseenin sivu-ketju, jolla on kaava (VI), jossa kuitenkin Hai on korvattu vedyllä, kuten esimerkiksi on kuvattu esimerkeissä 1 ja 9.
Vaihtoehtoisesti kaavan (V) mukaisia aryyliketoneja saadaan mukavasti asyloimalla dihydroksiyhdiste, jolla on kaava (X) HO-A. Z a \ ./ i G1__// V_COCH- N - C — CH2—NHQ (X) g2 w is i ‘s jossa W:llä on edellä määritelty merkitys, ja toinen substituen- 9 67842 1 2 teista G ja G on vety ja toinen on hydroksiryhmä, asylointi- aineella, joka on rakenteellisesti hapon johdannainen, jolla on kaava R -C02H, esimerkiksi sellaisen hapon kloridi tai bromidi, jota on kuvattu esimerkiksi esimerkeissä 7 ja 8. Tarvittavia kaavan (X) mukaisia dihydrcksi-yhdisteitä saadaan esimerkiksi hydrolysoimalla hapolla vastaava di-O-asetyyli-johdannainen (jota itseään saadaan samanlaisin menetelmin, joita edellä on selostettu kaavan (I) mukaisten esterien osalta), kuten esimerkissä 8 on selostettu.
Menetelmävaihtoehdossa (b) pelkistäminen suoritetaan käyttämällä mitä tahansa aromaattisten ketonien pelkistämiseen yleisesti tiedossa olevaa ainetta, joka kuitenkaan ei pelkistä kar-boksyyliesteriryhmiä. Täten pelkistäminen voidaan suorittaa käyttämällä alkalimetalliboorihydridiä, esimerkiksi natriumboorihyd-ridiä, neutraalissa laimentimessa tai liuottimessa, esimerkiksi metanolissa, etanolissa tai 2-propanolissa, joka keino on ensisijainen, tai käyttämällä katalyyttistä hydrausta, esimerkiksi hydraamalla vedyllä palladium-, platina- tai nikkelikatalyytin läsnäollessa, laimentimessa tai liuottimessa, esimerkiksi etanolissa tai etikkahapossa, ja kummassakin tapauksessa lämpötilan ollessa, esimerkiksi -20...+30°C, ja mukavimmin normaalissa huoneen lämpötilassa tai lähellä tätä olevassa lämpötilassa, esimerkiksi 15 - 30°C:ssa.
Kaavan (XI) mukaisia lähtöaineita saadaan samalla tavalla kuin kaavan (V) mukaisia lähtöaineita menetelmävaihtoehdossa (a) saattamalla kaavan (VI) mukainen fenasyylihalogenidi reagoimaan sopivan kaavan (VII) mukaisen aminoyhdisteen kanssa, jossa kuitenkin W on vety. Tarvittava aminoyhdiste saadaan asyloimalia selektiivisesti kaavan (VIII) mukainen diamiini, jossa kuitenkin W on vety, esimerkiksi esimerkeissä kuvatulla tavalla.
Vaihtoehtoisesti kaavan (XI) mukaisia lähtöaineita saadaan mukavasti samalla tavalla kuin kaavan (V) mukaisia lähtöaineita menetelmävaihtoehdossa (a), asyloimalia kaavan (X) mukainen di-hydroksiyhdiste, jossa kuitenkin W on korvattu vedyllä, edullisesti vahvan hapon läsnäollessa, jotta taipumus N-asyloitumiseen saataisiin mahdollisimman vähäiseksi, esimerkiksi käyttämällä dihyd-roksi-yhdistettä hydrokloridi-, hydrobromidi- tai trifluoriase- 10 67842 taatti-suolanaan. Tarvittavia dihydroksi-yhdisteitä saadaan vastaavista di-O-asetyyli-johdannaisista edellä menetelmävaihtoeh-don (a) yhteydessä selostetulla tavalla tai hydraamalla vastaavia di-O-bentsyyli-johdannaisia esimerkissä 7 kuvatulla tavalla.
Menetelmävaihtoehto (c) suoritetaan edullisesti käyttämällä kaavan (XII) mukaisen yhdisteen happoadditiosuolaa, esimerkiksi halogeenivetysuolaa, esimerkiksi hydrokloridi- tai hyd-robromidi- tai trifluoriasetaattisuolaa, jolloin N-asyloituminen saadaan mahdollisimman vähäiseksi.
Erityisen sopiva asylointiaine, joka on rakenteellisesti jonkin edellä mainitun hapon johdannainen, on esimerkiksi happo-halogenidi, esimerkiksi happokloridi tai -bromidi, anhydridi, tai seka-anhydridi muurahaishapon kanssa.
Asylointi voidaan suorittaa mukavasti neutraalin laimen-timen tai liuottimen, esimerkiksi asetonin, asetonitriilin, kloroformin, metyleenikloridin, tetrahydrofuraanin, etikkahapon tai trifluorietikkahapon läsnäollessa ja mukavimmin lämpötilan ollessa, esimerkiksi 0-100°C.
Asylointi suoritetaan yleensä käyttämällä asylointiainetta stoikiometrinen määrä ja lämpötilan ollessa esimerkiksi 0-60°C, edullisesti lämpötila on normaalia lämpötilaa vastaava tai lähellä tätä, esimerkiksi 15-30°C.
Kaavan (XII) mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa pelkistämällä kaavan (X) mukaisia asetofenoni-johdannaisia, joissa W on bentsyyliryhmä, natriumboorihydridillä 2-propanolissa, minkä jälkeen seuraa bentsyyliryhmän katalyyttinen hydraus käyttämällä samanlaista menettelyä jota on selostettu edellä menetelmä-vaihtoehdon (a) yhteydessä. Vaihtoehtoisesti niitä saadaan hydrolysoimalla hapolla tai emäksellä kaavan (I) mukaista esteriä, esi-1 merkiksi R :n ollessa metyyliryhmä, tarkoituksenmukaisesti alkoholissa, esimerkiksi metanolissa, ja lämpötilan ollessa 15-60°C. Edelleen eräässä vaihtoehtoisessa menetelmässä hydrataan kata-lyyttisesti yleiskaavan (I) mukainen di-O-bentsyylieetteri, jossa ryhmä R1CO- on kuitenkin korvattu bentsyyliryhmällä, esimerkiksi tavalla, jota on kuvattu esimerkissä 17.
Menetelmävaihtoehdossa (d) saadaan erityisen sopivat pel-kistysolosuhteet aikaan käyttämällä, esimerkiksi, alkalimetalli-boorihydridiä tai syaaniboorihydridiä, esimerkiksi natriumboori- " 67842 hydridiä tai syaaniboorihydridiä, joista syaaniboorihydridi on erityisen edullinen, mukavimmin neutraalissa liuottimessa tai laimentimessa, esimerkiksi asetonitriilissä, metanolissa, etanolissa tai 2-propanolissa ja lämpötilan ollessa, esimerkiksi -20° ... +30°C. Käytettäessä natriumsyaaniboorihydridiä, reaktio suoritetaan lähinnä pH:n ollessa 4 tai lähellä sitä, esimerkiksi etikkahapon läsnäollessa.
Huomataan, että edellä esitetyt yleistä tyyppiä vastaavat prosessit tunnetaan pelkistysalkylointimenetelminä, ja ne tapahtuvat ainakin osittain väliyhdisteen kautta, jolla on kaava (XIV)
R1C0A ,Z
\_ζ OH R4 2 / \ ' 1 R -\ /-CH — C = N — C — CH«- NHQ (XIV) \_t I c
R3/"' R
(jonka -N=CH—sidos pelkistetään myöhemmin) ja/tai kaava (XV) R1CO-OA /Z
V/ o
2 // \\ " I
R__( v)-C — C = N - C - CH,-NHQ (XV) \=/ !i 15
> R
R3 (jonka -N=CH- ja ketoni-sidos pelkistetään myöhemmin.
Tällainen kaavan (XIV) tai (XV) (tai niiden seoksen) mukainen välituote voidaan valmistaa ja pelkistää edellä mainitussa menetelmässä tarvittaessa kahdessa erillisessä vaiheessa.
Kaavan (XIII) mukaisia lähtöaineita saadaan hapettamalla seleenidioksidilla yhdiste, jolla on kaava (XVI)
R1CO-OA /Z
\i R2-/ CO -CH3 (XVI) 12 67842 sopivassa liuottimessa, esimerkiksi vesipitoisessa dioksaanissa, minkä jälkeen mahdollisesti seuraa hydraatin, asetaalin tai puo-liasetaalin muodostaminen, jossa muodossa niitä myöskin voidaan käyttää edellä esitetyssä menetelmävaihtoehdossa (d).
Kaavan (XIII) mukaisia lähtöaineita saadaan mukavasti myös hapettamalla dimetyylisulfoksidilla vastaava fenasyylibromidi, jolla on kaava (XVII)
r1CO-OA
R2—\ / COCH^Br (XVII) k3W “ sopivissa olosuhteissa, esimerkiksi myöhemmin esimerkissä 13 selostetuissa olosuhteissa.
Kaavan (XVII) mukaisia fenasyylibromideja voidaan valmistaa samalla tavalla kuin kaavan (VI) mukaisia fenasyylibromideja, tai transasyloimalla di-O-asetyylijohdannainen, jolla on kaava (XVIIa)
CH3CO-OA. /Z
G3—/ Λ— COCH3 (XVIIa) G4^ 3 4 jossa toinen substituenteista G ja G on asetoksiryhmä ja toinen on vety, saattamalla se reagoimaan sopivan kaavan R -CC^H mukaisen hapon natriumsuolan kanssa 150-180°C:ssa, esimerkiksi myöhemmin esitettävässä esimerkissä 14 kuvatulla tavalla.
Keksinnön mukaisen esterin optisesti aktiivisia muotoja saadaan hajoittamalla tavanomaiseen tapaan keksinnön mukaisen esterin vastaava raseeminen muoto.
Tämä hajoittaminen voidaan suorittaa saattamalla kaavan (I) mukaisen esterin raseeminen muoto reagoimaan optisesti aktiivisen hapon kanssa, minkä jälkeen näin saatujen suolojen diaste-reoisomeeriseos fraktiokiteytetään laimentimesta tai liuottimesta, 13 67842 esimerkiksi etanolista, minkä jälkeen kaavan (I) mukaisen esterin optisesti aktiivinen muoto vapautetaan käsittelemällä sellaisissa olosuhteissa, että esterin hydrolysoituminen saadaan estetyksi, esimerkiksi anioninvaihtokromatografiaa hyväksi käyttäen. Erityisen sopiva optisesti aktiivinen happo on, esimerkiksi (+) -tai (-)-0,O-di-p-toluoyyliviinihappo tai (-)-2,3:4,5-di-0-isopro-pylideeni-2-keto-L-gulonihappo.
Vapaana emäksenä oleva kaavan (I) mukainen esteri voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuoiaksi saattamalla se reagoimaan sopivan edellä määritellyn hapon kanssa ja tavanomaisin keinoin, joilla esterin hydrolysoituminen voidaan välttää. Vaihtoehtoisesti, haluttaessa saada hydrokloridi- tai hydrobromidisuolaa, tätä saadaan mukavasti muodostamalla stoikio-metrinen määrä halogeenivetyä in situ hydraamalla katalyyttisesti sopivaa bentsyylihalogenidiä, lähinnä neutraalissa liuottimessa tai laimentimessa, esimerkiksi etanolissa huoneen lämpötilassa tai lähellä sitä.
Kaavan (I) mukaisia estereitä käytetään tavallisesti farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoadditiosuoloinaan.
Kuten edellä on mainittu, kaavan (I) mukaisilla estereillä on tulehduksia ehkäisevä vaikutus aplikoituna paikallisesti tu-lehdusalueelle ja ne ovat sen vuoksi erityisen käyttökelpoisia käsiteltäessä lämminveristen eläinten ihon tulehdustauteja tai tulehduksellisia tiloja.
Kaavan (I) mukaisen esterin tulehdusta ehkäiseviä ominaisuuksia voidaan demonstroida alan ammattimiehelle ilmeisellä kokeella, johon sisältyy krotoniöljyllä hiiren korvaan indusoidun tulehduksen esto. Kukin kaavan (I) mukaisen esterin aktiivisuus tässä kokeessa riippuu sen erikoisesta kemiallisesta rakenteesta, mutta tässä selostetut spesifiset kaavan (I) mukaiset esterit ehkäisivät merkittävästi tulehdusta paikallisesti aplikoidun annoksen ollessa korvaa kohden 0,30 mg tai pienempi.
Toiseen alan ammattimiehelle ilmeiseen kokeeseen, jolla kaavan (I) mukaisen esterin tulehduksia ehkäiseviä ominaisuuksia voidaan demonstroida, sisältyy oksatsolonilla indusoidun kosketusherkkyyden esto hiiren korvan pinnassa. Nytkin kunkin kaavan (I) mukaisen esterin aktiivisuus tässä kokeessa riippuu sen erityisestä kemiallisesta rakenteesta, mutta tässä selostetut spesifiset kaavan (I) 14 67842 mukaiset esterit ehkäisivät merkittävästi tulehdusta paikallisesti aplikoidun annoksen ollessa korvaa kohden 0,6 mg tai pienempi.
Mitään ilmeisiä toksisuusvaikutuksia ei havaittu aktiivisin annoksin kummassakaan edellä selostetussa kokeessa.
Kaavan (I) mukaista esteriä voidaan käyttää yleensä ihon tulehdustautien tai tulehdustilojen hoitamiseen samalla tavalla kuin tunnettuja paikallisesti aktiivisia, tulehduksia ehkäiseviä aineita, esimerkiksi paikallisesti aktiivisia steroidejakin käytetään .
Käytettäessä lämminverisen eläimen, esimerkiksi ihmisen, ihoa ärsyttävän tulehdusalueen paikalliseen hoitoon, kaavan (I) mukaista esteriä voidaan aplikoida paikallisesti annoksen olles- 2 sa 10 ug- 15 mg/cm tai vastaavana annoksena sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa, ja tarvittaessa tämä apli-kointi toistetaan, esimerkiksi 4-12 tunnin välein. On huomattava, että päivittäin annettavan kaavan (I) mukaisen esterin kokonaismäärä riippuu hoidettavan tulehduksen laajuudesta ja vakavuudesta.
Esimerkkinä mainiten käytettäessä 1-£l,4-bis(pivaloyyli-oksi) fenyyli7-2-/*1,1 -dimetyyli-2- (2-fenoksiasetamido) etyyliamino7~ etanolia lämminverisen eläimen, esimerkiksi ihmisen ihoa ärsyttävän tulehdusalueen paikalliseen hoitoon, sitä annetaan paikalli- 2 sesti annoksen ollessa 1 7ug-5 mg/cm tai vastaava määrä sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa, ja tarvittaessa käsittely toistetaan 4-12 tunnin välein.
Kaavan (I) mukaisia estereitä voidaan antaa myös farmaseuttisena seoksena,joka sisältää kaavan (I) mukaista esteriä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa sekä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantajan, joka seos soveltuu paikalliseen aplikointiin, esimerkiksi voiteena, geelinä, vesi-tai öljyliuoksena tai -suspensiona, emulsiona tai aerosoliseoksena. Farmaseuttinen seos voi sisältää 0,1-10 paino-% kaavan (I) mukaista esteriä tai vastaavan määrän sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa, joista seuraavassa käytetään nimitystä aktiivinen aineosa.
Farmaseuttisia seoksia voidaan valmistaa alan hyvin tunnetuin menetelmin käyttämällä tavanomaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä laimentimia tai kantajia.
15 6 7 8 4 2 Määrätty voideseos valmistetaan dispergoimalla edellä määritelty aktiivinen aineosa sopivaan orgaaniseen laimentimeen, esimerkiksi pehmeään parafiiniin, valinnaisesti emulgointiaineen ja/ tai paksunnosaineen, esimerkiksi sorbitaanimonostearaatin läsnäollessa .
Määrätty geeliseos valmistetaan lisäämällä geelin muodostavaa ainetta, esimerkiksi karboksipolymetyleeniä edellä määritellyn aktiivisen aineosan ja sopivan orgaanisen liuottimen, esimerkiksi isopropyylialkoholin liuokseen.
Määrätty emulsioseos, esimerkiksi kerma tai liuos, valmistetaan sekoittamalla edellä määritelty aktiivinen aineosa sopivan, tavanomaisen emulsion muodostavan seoksen tai veden kanssa.
Tällainen farmaseuttinen seos voi sisältää edellä määritellyn aktiivisen aineosan lisäksi ainakin yhtä tunnettua farmaseuttista ainetta, joka onvalittu ryhmästä: kortikosteroidit, esimerkiksi fluokinoloni-asetonidi, prednisoloni, flumetasoni-pivalaatti, beetametasoni-valeraatti, hydrokortisoni tai deksametasoni; fosfo-diesteraasi-inhibiittorit, esimerkiksi teofylliini tai kofeiini; bakteerimyrkyt, esimerkiksi oksitetrasykliini, gentamysiini, neo-mysiini, gramisidiini, klooriheksidiini tai setyylitrimetyyliam-moniumbromidi; sienenestoaineet, esimerkiksi griseofulviini tai nystatiini; antihistamiinit, esimerkiksi difenhydramiini tai kloo-rifenamiini; paikallisesti käytettävät puudutusaineet, esimerkiksi amylokaiini, bentsokaiini tai prokaiini; ja ihon pehmennysaineet, esimerkiksi kalomiini. Lisäksi seokset voivat sisältää mikäli niin halutaan, myös tavanomaisia täyteaineita kuten väriaineita, ke-laatin muodostavia aineita tai antiseptisiä aineita.
Keksintöä valaistaan seuraavin suoritusesimerkein, joissa: i) ellei toisin ole mainittu, kaikki käsittelyt suoritettiin huoneen lämpötilassa (lämpötilassa 18-26°C) ja ilmakehän paineessa; ja kaikki haihdutukset suoritettiin pyöröhaihduttimessa alennetussa paineessa; ii) infrapuna (IR)-spektroskooppiset arvot, milloin ne on ilmoitettu, on esitetty luonteenomaisten ryhmien absorbanssiarvoi-na ( S/ maks .) ; iii) ydinmagneettiset resonanssi (NMR)-arvot, milloin ne 16 67842 on ilmoitettu, on esitetty tyypillisten protonien kemiallisina siirtyminä (<5~-arvot) standardina käytetyn tetrametyylisilaanin (TMS) suhteen, määritettynä liuottimena käytetyssä dg-DMSO:ssa (ellei toisin ole mainittu) ja kohdalla 100 MH ? ja z iv) saannot, milloin ne on ilmoitettu, ovat puhtaasti kuvaavia eikä niitä tule pitää saavutettavissa olevina maksimiarvoina .
Esimerkki 1
Liuosta, jossa oli 2-{N-bentsyyli-N-£2-(2-fenyyliasetamido)-etyyliy-amino^ -3',4'-bis(pivaloyylioksi)asetofenoni-hydrobromidia (2,5 g) seoksessa (50 ml), jossa 70 tilavuus-% etanolia vedes- 2 sä, hydrattiin 18 tuntia 3,5 kg/cm :n paineessa huoneen lämpötilassa käyttämällä 10 % palladium-hiili-katalyyttiä (0,8 g). Katalyytti erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Hiertämällä jäännöstä eetterin kanssa (30 ml), jossa oli muutamia tippoja etanolia, saatiin 1-/3,4-bis (pivaloyylioksi) fenyyli7-2->(2-(2-fenyyliasetamido)etyyliamino/etanolia hydrobromidinaan (1,7 g), sp. 111-113°C (puolihydraatti).
Lähtöaineena käytettyä asetofenoni-johdannaista saatiin seuraavasti:
Liuosta, jossa oli 2-bromi-34'-bis(pivaloyylioksi)aseto-fenonia (2,63 g) ja N-^2-(bentsyyliamino)etyyli/-2-fenyyliaseta-midia (3,7 g, 2 mooliekvivalenttia) dioksaanissa (20 ml), sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa.
Reaktioseosta laimennettiin kuivalla eetterillä (200 ml) ja N-/"2- (bentsyyliamino) etyyli/-2-fenyyliasetamidi-hydrobromidi-sakka erotettiin. Eetteriliuos pestiin vedellä (3 x 50 ml) ja suolaliuoksella (100 ml), kuivattiin (MgS04> ja suodatettiin. Sitten suodokseen lisättiin tuoretta bromivedyn kyllästettyä eetteri liuosta kunnes liuos oli juuri ja juuri hapan. Seoksen oltua 18 tuntia 0-5°C:ssa sakka koottiin talteen, jolloin saatiin 2-/N-bentsyyli-N-/2-(2-fenvyliasetamido)etyyli/amino7-31,4'-bis(pivaloyylioksi)-asetofenoni-hydrobromidia raakana kiinteänä aineena. Kiteytettäessä osa raa'asta kiinteästä aineesta etyyliasetaatista, saatiin analyyttisesti puhdasta ainetta, jonka sp. oli 176-178°C.
Tarvittavaa 2-bromi-3',4'-bis(pivaloyylioksi)asetofenoni-lähtöainetta itseään saatiin seuraavasti: 678 4 2
Suspensio, jossa oli 3,4-dihydroksi-asetofenonia (13,1 g; 0,08 moolia) kloroformissa (320 ml) jäähdytettiin jäähauteessa välille 0-5°C. Sekoitettuun suspensioon lisättiin samanaikaisesti 10 minuutin kuluessa tiputtamalla liuos, jossa oli pivaloyyliklo-ridia (19,2 ml, 0,16 moolia) kloroformissa (80 ml) ja liuos, jossa 011 trietyyliamiinia (22,2 ml, 0,16 moolia) kloroformissa (80 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 0-5°C:ssa vielä tunnin ajan ja kaadettiin sitten seokseen, jossa oli 2n suolahappoa (100 ml) ja jäitä (200 g). Seos uutettiin kloroformilla (3 x 150 ml) ja uutteet pestiin peräkkäin vedellä (100 ml), 10 %:lla (paino/til.) natrium-karbonaatin liuoksella (100 ml), vedellä (100 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (100 ml). Kuivaamisen jälkeen (MgSO^) yhdistetyt uutteet haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raakaa 3,4-bis(pi-valoyylioksi)asetofenonia öljynä (23,1 g), jota käytettiin puhdistamatta.
Liuos, jossa oli bromia (3,15 ml, 0,061 moolia) kloroformissa (50 ml), lisättiin tiputtamalla huoneen lämpötilassa sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3',4'-bis(pivaloyylioksi)asetofenonia (19,5 g, 0,061 moolia) ja t-butyyliasetaattia (8,2 ml, 0,06 moolia) kloroformissa (150 ml), jossa oli katalyyttinen määrä vedetöntä aluminiumkloridia (0,2 g). Reaktioseosta sekoitettiin lisäyksen päätyttyä huoneen lämpötilassa tunnin ajan, minkä jälkeen lisättiin kromatograafista silikageeliä (75 g) ja seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa.Jäljelle jäänyt kiinteä aine lisättiin kolonnin yläpäähän, jossa oli kuivaa kromatografiointiin soveltuvaa silikageeliä (1 kg, deaktivoitu aikaisemmin lisäämällä 10-painopro-senttia vettä ja tasapainoitettu sen jälkeen 10 %:lla (til./paino) 5-tilavuusprosenttista etyyliasetaatin tolueeniliuosta). Kolonni kehitettiin eluoimalla 5-tilavuusprosenttisella etyyliasetaatin tolueeniliuoksella (1,1 1.). Sen jälkeen kolonni eluoitiin etyyliasetaatilla (2 x 500 ml) ja koottuja fraktioita tutkittiin ohutkerros-kromatograafisesti (TLC) (piidioksidi-levyillä, jotka oli kehitetty 50-tilavuusprosenttisessa etyyliasetaatin ja tolueenin seoksessa) . Viimeiset fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2-bromi-3',4'-bis(pivaloyylioksi)asetofenonia öljynä, (14,2 g), joka kiteytyi nopeasti, jolloin saatiin kiinteää . ainetta, jonka sp. oli 64-66°C.
67842 Lähtöaineena käytettyä fenyyliasetamidi-johdannaista itseään valmistettiin seuraavasti:
Seosta, jossa oli etyylifenyyliasetaattia (100 g, 0,61 moolia) ja etyleenidiamiinia (120 ml, 1,86 moolia) lämmitettiin vesi-hauteella 4 päivää. Ylimääräinen etyleenidiamiini poistettiin va-kuumissa ja jäännös liuotettiin veteen (500 ml) ja kaikki liukenematon aines poistettiin suodattamalla. Haihduttamalla suodos kuiviin saatiin raakaa N-(2-aminoetyyli)-2-fenyyliasetamidia (96,8 g), jota käytettiin puhdistamatta.
Bentsaldehydiä (67,5 g, 0,637 moolia) lisättiin liuokseen, jossa oli N-(2-aminoetyyli)-2-fenyyliasetamidia (113,5 g, 0,637 moolia) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Lisättiin annoksittain natriumboorihydridiä (23,2 g) ja reaktioseosta sekoitettiin vielä 1,5 tuntia. Sitten lisättiin etikkahappoa kunnes ylimääräinen boorihydridi oli saatu tuhotuksi. Reaktioseos tehtiin emäksiseksi lisäämällä 2n natriumhydroksidiliuosta ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 500 ml). Uutteet pestiin suolaliuoksella (300 ml), kuivattiin (MgSO^) ja suodatettiin. Etyyli-asetaattisuodokseen johdettiin kuplina kloorivetykaasua kunnes se oli hapan (pH ^2). Seoksen oltua 4 tuntia 0°C:ssa sakka koottiin talteen, jolloin saatiin N-/2-(bentsyyliamino)etyyli7-2-fenyy-liasetamidihydrokloridia (46,2 g), sp. 183-185°C.
Vapaa emäs vapautettiin hydrokloridista (15 g) tekemällä vesiliuos (150 ml) emäksiseksi kiinteällä natriumkarbonaatilla. Vesi-seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml) ja uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin N-/2-(bentsyyliamino) etyyli7-2-fenyyliasetamidia öljynä (13,0 g), joka kiteytyi hitaasti.
Esimerkki 2
Suspensio, jossa oli 2- £,N-bentsyyli-N-/^-(2-fenyyliaset-amido) etyyli/ aminoj -31,4'-bis(pivaloyylioksi)asetofenonia (2,0 g) 2-propanolissa (20 ml) jäähdytettiin -10°C:een ja natriumboorihydridiä lisättiin (0,34 g) kahtena eränä sekoitettuna metanolierään (4 ml). Seoksen oltua 30 minuuttia -10°C:ssa lisättiin kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta (150 ml) ja seos uutettiin eetterillä (3 x 80 ml).Haihduttamalla kuivatut (MgSO^) eetteriuutteet kuiviin saatiin 1-/3,4-bis(pivaloyylioksi)fenyyli/-2-/2-(2-fenyyliasetamido)- 1? 67842 N-bentsyyli-etyyliamino/etanolia (1,65 g), joka liuotettiin puhdistamatta etanoliin (40 ml). Tähän liuokseen lisättiin bentsyyli-bromidia (0,37 ml, 0,0031 moolia) ja sen jälkeen seosta hydrat-tiin 10-prosenttisen palladium-hiilikatalyytin (0,4 g) läsnäollessa ilmakehän paineessa ja huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Katalyytti erotettiin, pestiin etanolilla (10 ml) ja etanoli-pesunesteet ja reaktioliuos haihdutettiin yhdessä kuiviin. Jäännös hierrettiin eetterin (20 ml) kanssa, jossa oli muutamia tippoja etanolia, jolloin saatiin 1-/3,4-bis(pivaloyylioksi)fenyyli/-2-/2-(2-fenyyliasetamido) etyyliamino_/-etanoli-hydrobromidia, (1,2 g), sp.
110-115°C, joka oli identtistä esimerkissä 1 saadun tuotteen kanssa.
Esimerkki 3
Liuosta, jossa oli 3',4'-bis(pivaloyylioksi)fenyyliglyoksaa-lia (0,68 g, 0,002 moolia) ja N-(2-amino-2-metyylipropyyli)-2-fe-nyyliasetamidia (0,41 g, 0,002 moolia) metanolissa (15 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseosta sekoitettiin ja jäähdytettiin -10°C:seen ja lisättiin annoksittain natriumboori-hydridiä (0,23 g, 0,003 moolia). Seosta sekoitettiin lisäyksen päätyttyä edelleen -10°C:ssa 45 minuuttia. Sitten lisättiin suolaliuosta (100 ml) ja seos uutettiin huoneen lämpötilassa eetterillä (3 x 60 ml). Suolaliuoksella (50 ml) suoritetun pesun ja kuivauksen (MgSO^) jälkeen eetteriuutteet haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin l-/3,4-bis(pivaloyylioksi)fenyyli/-2-/l,l-dimetyyli- 2-(2-fenyyliasetamido)etyyliamino7etanolia öljynä (0,64 g). Tämän öljyn etanoliliuosta (15 ml) hydrattiin bentsyylibromidilla (148 yUl, 0,0012 moolia) 10-prosenttisen palladium-hiili-katalyytin (0,3 g) läsnäollessa ilmakehän paineessa ja huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Sen jälkeen katalyytti erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla (5 ml) ja suodos ja pesunesteet haihdutettiin kuiviin. Hiertämällä jäännöstä eetterin kanssa (300 ml) 0°C:ssa saatiin 1-/3,4-bis(pivaloyylioksi)fenyyli/-2-/l,l-dimetyyli-2-(2-fenyyliasetamido)-etyyliamino7etanoli-hydrobromidia 48 %:n saannoin. Analyyttisesti puhdas näyte saatiin kiteyttämällä hydrobro-midia vedestä ja sen sp. oli 134-136°C.
Lähtöaineena käytettyä fenyyliglyoksaali-johdannaista saatiin seuraavasti: 67842 20
Liuoksen, jossa oli 2-bromi-3',4'-bis(pivaloyylioksi)-asetofenonia (2 g) dimetyylisulfoksidissa (10 ml) annettiin olla paikoillaan 18 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se kaadettiin jääveteen ja uutettiin eetterillä (3 x 60 ml). Eetteriliuos pestiin vedellä (50 ml) ja suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin (MgSO,) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 3',4'-bis(pivalo-yylioksi)-fenyyligluoksaalia öljynä (1,8 g); v maks.: 1760 cm (esteri ^.C=0) , 1690 cm ^ (-CO.CHO): § (CDCl^) : 8,2-7,1 (kompleksi, aromaattinen H), 1-35 (18H, singletti -C.CH^).
Lähtöaineena käytettyä N-(2-amino-2-metyylipropyyli)-2-fenyy-liasetamidia saatiin samalla tavalla, jota on selostettu valmistettaessa esimerkissä 1 N-(2-aminoetyyli)-2-fenyyliasetamidia, mutta käyttämällä 1,2-diamino-2-metyylipropaania, ja sen sulamispiste oli 55-59°C; (vesipitoisesta etanolista kiteyttämisen jälkeen sp. oli 68-71°C).
Esimerkki 4
Toistettiin muuten esimerkissä 1 selostettu 1-/3,4-bis(pivaloyylioksi) -fenyyli/-2-/2-(2-fenyyliasetamido)etyyliaminoJ-etanoli-hydrobromidin valmistus, mutta nyt hydrattiin sopivaa 2- ^N-bentsyyli-N-/i2- (substituoitu amido)etyyli/amino^-S 1 ,4 1 -bis (asyyli-oksi)asetofenoni-hydrobromidia. Näin saatiin 43-90 %:n saannoin seuraavat, kaavan (XVIII) mukaisten yhdisteiden hydrobromidit:
^CO.O νλ-v OH
ς' B \ CH-CH2NHCH2CH2NHQ TvXVIII) R-'-CO.O — / 21 67842
No. Substi- R1 Q Tyypilliset tuenttien ominaisuudet asema (rengas B)-----------------—-~
1 3,4 2,2-dimetyyli- fenyyli- sp. 141-142°C
propyyli asetyyli (hydraatti) 2 3,5 t-butyyli fenyyli- öljy1 asetyyli 3 3,5 2,2-dimetyyli- fenyyli- öljy2 propyyli asetyyli 3 4 3,5 syklopentyyli- fenyyli- öljy metyyli asetyyli
5 3,4 t-butyyli bentsoyyli sp. 166-169°C
(hydraatti)
6 3,4 t-butyyli (p-fluori- sp. 174-175°C
fenyyli)- (puolihydraatti) asetyyli
Huomautukset: 1. gNMR: 8,17 S dH, -NHCO-), 7,2-6,7 (8H, kompleksi, aro- (d DMSO) maattiset protonit), 5,0 <£ (1H, leveä sing- letti, -CHOH-), 3,4-2,6 ^(kompleksi, -ΟΗ2~), 1,1 & (18H, singletti, C-CHg).
2. gNMR: 8,38 8 (1H, -NHCO-) , 7,4-6,7 S(8H, kompleksi, (d DMSO) aromaattiset protonit), 5,0 S(1H, leveä sing letti, -CH.OH-), 3,7-2,6 <f (kompleksi, -CH2~) , 2,45 <f (4H, singletti, -CH2CO-), 1,06 6 (18H, singletti, C-CH^).
3. gNMR: 8,38 8 (1H, NHCO-), 7,4-6,75 S (8H, kompleksi, aro- (d DMSO) maattiset protonit), 5,0 S (1H, leveä singlet ti, -CH.OH), 3,9-2,7 <8 (kompleksi, -CH2-) , 2,5 8 (4H, kompleksi, -CH2CO-), 2,0-1,0 S (-CH2-, syklopentyyli-rengas).
Lähtöaineina käytettäviä asetofenoni-hydrobromideja valmistettiin samalla tavalla, jota on selostettu esimerkissä 1 valmistettaessa 2- CN-bentsyyli-N-/2-(2-fenyyliasetamido)etyyli/aminoJ -3', 4'-bis(pivaloyylioksi)-asetofenoni-hydrobromidia. Näin saatiin seu-raavat kaavan (XIX) mukaisten asetofenonien hydrobromidit: 67842 22 r1c0~0nT~\ ζ B Λ__CO-CH_-N-CH~CH~-NHQ (XIX)
^CO-O*^/ I
CH2Ph
No. Substituenttien R^ Q Sp. °C
asema (rengas B)_______________ 1 3,4 2,2-dimetyyli fenyyli- 110-115 propyyli asetyyli 2 3,5 t-butyyli fenyyli- 174-176 asetyyli 3 3,5 2,2-dimetyyli- fenyyli- 132-134 propyyli asetyyli 4 3,5 syklopentyyli- fenyyli- 100-105 metyyli asetyyli (hydraatti) 5 3,4 t-butyyli bentsqyyli 200-202 6 3,4 t-butyyli (p-fluori- 182-184 fenyyli)-asetyyli
Edellä lähtöaineina käytettyjä asetofenoni-johdannaisia itseään saatiin sopivan 2-bromi-asetofenoni-johdannaisen reagoidessa sopivien N-bentsyyliaminoamidien kanssa.
Seuraavia uusia 2-bromi-asetofenoni-johdannaisia saatiin vastaavista asetofenoneista samalla tavalla, jota on selostettu valmistettaessa 2-bromi-3',4'-bis (pivaloyylioksi)-asetofenoneja esimerkissä 1: 2-bromi-3',5'-bis(syklopentyyliasetoksi)asetofenonia, öljyä, NMR: S (CDClj)i 7,8-7,1 (3H, kompleksi, aromaattiset protonit), 4,45 (2H, singletti, -COCH^Br), 2,58 (4H, singlet-ti, CH-CI^-CO) , 2,4-2,1 (18H, kompleksi, syklopentyyli-renkaan protonit); 2-bromi-31,5'-bis(pivaloyylioksi)asetofenonia, sp. 112-114°C; 2-bromi-3',51-bis(3,3-dimetyylibutyryylioksi)asetofenonia, sp. 37,39°C; 2-bromi-3',4'-bis(3,3-dimetyylibutyryylioksi)asetofenonia, öljy.
67842 23 NMR: S (CDC1_): 8,0-7,1 (3H, kompleksi, aromaattiset pro-
6 I
tönit), 4,42 (2H, singletti, -COCH„Br), 2,46 (4H, sinqletti, -C-CH,-), I * I ^ 1,15 (18H, singletti, -C-CH,).
I 3
Seuraavia lähtöaineina tarvittavia uusia N-bentsyyliamino-amideja saatiin samalla tavalla, jota on selostettu valmistettaessa N-/2-(bentsyyliamino)etyyli7-2-fenyyliasetamidia esimerkissä 1: N-/2-(bentsyyliamino)etyyli/-bentsamidi, sp. 54-56°C, etyyli-bentsoaatista; N-/2-(bentsyyliamino)etyyli7-2-(p-fluorifenyyli)asetamidia, sp. 194-195° (hydrokloridi), etyylifenyyliasetaatista.
Esimerkki 5 N-/2-(bentsyyliamino)etyyli/-2-fenyyliasetamidia (1,07 g) lisättiin liuokseen, jossa oli 2-bromi-3'-pivaloyylioksimetyyli-41-pivaloyylioksiasetofenonia (0,83 g) dioksaanissa (25 ml). Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia ja sitten lämmitettiin 5 minuuttia 80°C:ssa. Eetterillä (150 ml) laimentamisen jälkeen liuos pestiin peräkkäin 10-prosenttisella natriumkarbonaattiliuoksella, vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Eetteriliuos kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raakaa 2-£N-bentsyyli-N-/2- (2-fenyyliasetamido) etyyliyaiaino^ -3'-pivaloyylioksimetyyli-4'-pivaloyylioksi-asetofenonia öljymäisenä jäännöksenä, joka liuotettiin metanoliin (25 ml). Metanoliliuok-seen, joka oli jäähdytetty -10°C:een, lisättiin annoksittain nat-riumboorihydridiä (150 mg). Seosta sekoitettiin tunnin ajan ja tehtiin sitten happameksi lisäämällä jääetikkahappoa kunnes pH oli 4-5.Metanoli poistettiin haihduttamalla ja jäännös suspendoitiin veteen (50 ml) ja tehtiin emäksiseksi lisäämällä 2n ammoniakkiliuosta kunnes pH oli 9-10. Sen jälkeen vesiliuos uutettiin eetterillä (3 x 50 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin etanoliin (50 ml) ja liuosta hyd-rattiin 10-prosenttisen palladium-hiili-katalyytin (50 mg) läsnäollessa ilmakehän paineessa ja huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Katalyytin erottamisen jälkeen liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin l-/3-pivaloyylioksimetyyli-4-pivaloyylioksifenyyli7-2-/2-(2-fenyyliasetamido)etyyliamino/etanolia öljynä, öljy liuotettiin minimimäärään isopropyyliasetaattia ja liuos tehtiin happameksi lisäämällä tiputtamalla metaanisulfonihappoa kunnes pH oli 4-5. 1-/3-pivaloyylioksimetyyli-4-pivaloyylioksifenyyli_7-2-/2- (2-fenyyliaset- 67842 24 amido)-etyyliamino/etanolin metaanisulfonihapposuolaa saatiin täten 24 %:n saannoin hartsina, joka kiteytettiin isopropyyli-asetaatista ja sen sp. oli 105-107°C.
Esimerkki 6
Samalla tavalla, jota on selostettu esimerkissä 3 valmistettaessa l-/3,4-bis(pivaloyylioksi)fenyyli7~2-/2-(2-fenyyliaset-amido)-etyyliamino/etanolia, 3'-pivaloyylioksimetyyli-41-pivalo-yylioksifenyyliglyoksaalista ja N-(2-aminoetyyli)-2-fenyyliaset-amidista saatiin l-/3-pivaloyylioksimetyyli-4-pivaloyylioksifenyy-li/2/2-(2-fenyyliasetamido)etyyliamino/-etanolia metaanisulfonaatti-suolanaan, sp. 105-107°C.
Lähtöaineena käytettyä glyoksaali-johdannaista saatiin seuraavasti: 3'-pivaloyylioksimetyyli-4'-pivaloyylioksifenyyliglyoksaalia saatiin samalla tavalla, jota on selostettu esimerkissä 3 valmistettaessa 31,41-bis(pivaloyylioksi)fenyyliglyoksaalia, mutta käyttämällä lähtöaineena 2-bromi-31-pivaloyylioksimetyyli-4‘-pivalo-yylioksiasetofenonia ja antamalla reaktioseoksen olla 18 tunnin asemesta 6 päivää huoneen lämpötilassa. Glyoksaalin NMR oli seuraava: S (DMSO-dg), 1,1 (9H, singletti -C-CH3), 1,3 (9H, singletti -C-CH3), 6,7-8,0 (kompleksi, aromaattinen H), 8,3 (singletti -COCHO).
Esimerkki 7 Käyttämällä samanlaista menetelmää, jota on selostettu esimerkissä 2, seuraavia kaavan (XX) R1-C0-0. _ OH Me B Λ-CHCH«NH-C-CH0NHCOCH-Ph (XX)
Rl.C0-0 - A=/ I
Me mukaisia diestereitä saatiin 45-80 %:n saannoin (hydrobromidisuoloi-naan) pelkistämällä vastaavia asetofenoni-johdannaisia, joilla on kaava (XXI)
R10-CO-O M
/' B Λ-COCH2NH-C-CH2NHCOCH2Ph (XXI) R10-CO-O '
Me 67842 ylimäärin käytetyllä natriumboorihydridillä, minkä jälkeen seurasi katalyyttinen hydraus stoikiometrisen bentsyylibromidimäärän läsnäollessa, jolloin muodostui hydrobromidisuolaa in situ:
Yhdiste Substituent- sp. °C
n: o tien asema _ (rengas B)________ 1 3,4 i-propyyli vaahto 2 3,4 1-etyylipropyyli 70-75 3 3,4 t-butyyli 134-136 4 3,4 2,2-dimetyylipropyyli 105-111 5 3,4 1-(2-metyylipropyyli)-3- 79-82 metyylibutyyli 6 3,4 l-netyyli-2,2-dimetyylipropyyli 109-110 7 3,4 fenyyli 113-117 (hajoaa) 8 3,4 4-MeO-fenyyli 168-170 9 3,4 i-butyyli 80-85 10 3,5 t-butyyli 173-175 11 3,5 l-metyyli-2,2-dimetyylipropyyli 150-152 12 3,5 4-MeO-fenyyli 140-145 13 3,5 syklopentyylimetyyli 160-162 14 3,5 2,2-dimetyylipropyyli 124-127 15 3,5 i-propyyli 106-110 eristetty vaahtona, jonka IWR: 5 (CMSO) 7,4-7,1 (8H, kompleksi, aromaattiset protonit); 5,0 (1H, kompleksi, CH.OH); 3,6-3,0 (6H, kompleksi, CI^NH ja CH^CONH) 3,0-2,6 (2H, kompleksi, /CHCO); 1,26, 1,20 (18H, kaksi singlettiä, (CH3)2CH ja -NHC (CH3)2»).
Tarvittavat kaavan(XXI)mukaiset ketoni-lähtöaineet saatiin asyloimalla hydrobromidinaan, sooiva fenolijohdannainen, jolla oli kaava (XXII) HO CH3 saattamalla se reagoimaan sopivan kaavan R^.co.Cl tai Rx0.CO.Br « 67842 mukaisen asyylikloridin tai -bromidin kanssa. Tätä asylointia valaistaan seuraavassa menetelmän yhteydessä, jolla valmistetaan edellä esitetyn yhdisteen 10 asetofenonivälituotetta:
Pivaloyylikloridia (1,85 ml) lisättiin suspensioon, jossa oli 2-/1,l-dimetyyli-2-(2-fenyyliasetamido)etyyli/amino-3', 5'-dihydroksiasetofenonihydrobramidia (1,8 g) trifluorietikkahapossa (10 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 minuuttia, ja sen jälkeen lämmitettiin kiehuttaen 45 minuuttia. Sen jälkeen reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja öljymäistä jäännöstä hierrettiin eetterin (100 ml) ja etanolin (1 ml) kanssa. Tämän jälkeen saatua seosta jäähdytettiin 18 tuntia 0-5°C:ssa, jolloin saatiin 2-/*i,1-dimetyyli-2-(2-fenyyliasetamido)etyyli/amino-31,5'-bis(pivaloyyli-oksi)asetofenoni-trifluoriasetaatti-sakkaa (1,3 g), sp. 155-156°C.
Käyttämällä samanlaista menetelmää saatiin seuraavia kaavan (XXl)mukaisia asetofenoni-johdannaisia trifluoriasetaattisuo-loinaan saantojen ollessa 30-70 %:
Välituote Substituent- Sp. °C
josta saadaan tien asema yhdistettä (rengas B) n:o_____________ 1 3,4 i-propyyli 136-138 2 3,4 1-etyylipropyyli 140-142 3 3,4 t-butyyli 205-208 4 3,4 2,2-dimetyylipropyyli 112-115 5 3,4 1-(2-metyylipropyyli)-3 130-135 metyylibutyyli 6 3,4 l-metyyli-2,2-dimetyyli- 190-194 propyyli 7 3,4 fenyyli 110-111 8 3,4 4-MeO-fenyyli 125-130 9 3,4 i-butyyli 140-141 11 3,5 l-metyyli-2,2-dimetyyli- 195-200 propyyli 12 3,5 4-MeO-fenyyli 90-95 (hajoaa) 13 3,5 syklopentyylimetyyli 175-178 14 3,5 2,2-dimetyylipropyyli 148-154 15 3,5 i-propyyli 175-180 ” 67842
Kaavan(XXU) mukaisia fenoli-lähtöaineita saatiin seuraavasti: 1. 2-/1,l-dimetyyli-2-(2-fenyyliasetamido)etyyli/amino-3 1 ,4 '-dihydroksiasetofenoni
Liuosta, jossa oli 2-bromi-3',4'-bis(bentsyylioksi)aseto-fenonia (5,24 g) ja N-(2-amino-2-metyylipropyyli)-2-fenyyliasetamidia (5,5 g) dioksaanissa (25 ml) sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin kuivalla eetterillä (200 ml) ja N-(2-amino-2-metyylipropyyli)-2-fenyyliasetamidi-hydrobromidi-sakka erotettiin suodattamalla. Eetterisuodos pestiin vedellä (3 x 50 ml), suolaliuoksella (100 ml), kuivattiin (MgSO^) ja sen jälkeen lisättiin tuoretta kyllästettyä bromivedyn eetteriliuosta kunnes liuos oli juuri ja juuri hapan.
Seoksen oltua 18 tuntia 0-5°C:ssa muodostunut sakka koottiin talteen, jolloin saatiin 2-/l,l-dimetyyli-2-(2-fenyyliasetamido)-etyyli7amino-3',4'-bis(bentsyylioksi)asetofenoni-hydrobromidia kiinteänä aineena (6,85 g), sp. 155-160°C. Tätä hydrobromidia (5,0 g) liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (300 ml) ja liuosta hydrattiin ilmakehän paineessa käyttämällä katalyyttinä 10-paino-prosenttista palladium-hiili-katalyyttiä (3,0 g). Vedyn sitoutumisen päätyttyä (noin 3 tunnin kuluttua) katalyytti poistettiin suodattamalla ja etanolisuodos haihdutettiin kuiviin 30°C:n alapuolella olevassa lämpötilassa, jolloin saatiin 2-/1,1-dimetyyli- 2-(2-fenyyliasetamido)etyyli/amino-3',41-dihydroksiasetofenoni-hydrobromidia vaahtona (3,7 g), jota käytettiin suoraan jatkoasy-lointiin.
2. 2-/1,l-dimetyyli-2-(2-fenyyliasetamido)etvvli7amino-31 .5 1 -dihydroksiasetofenoni Tätä yhdistettä saatiin vaahtomaisena tuotteena, joka soveltui jatkoasyloitavaksi, 98 %:n saannoin, samanlaisella menetelmällä, mutta käyttämällä lähtöaineina 2-bromi-35'-bis(bentsyylioksi)-asetofenonia ja N-(2-amino-2-metyylipropyyli)-2-fenyyliasetamidia, ja eristämällä 2-/1,l-dimetyyli-2-(2-fenyyliasetamido)-etyyli/-amino-31,5'-bis(bentsyylioksi)asetofenoni-hydrobromidi-väliyhdiste, sp. 150-153°C.
N-(2-amino-2-metyylipropyyli)-2-fenyyliasetamidia saatiin seuraavasti:
Liuos, jossa oli 1,1-dimetyylietyleenidiamiinia (8,8 g) eetterissä (250 ml) lisättiin 2 tunnin kuluessa sekoitettuun liuokseen, 28 67842 jossa oli fenyyliasetyylikloridia (15,4 g) eetterissä (250 ml).
Seosta sekoitettiin edelleen huoneen lämpötilassa 2 tuntia.
Kiinteä aine erotettiin suodattamalla, ia liuotettiin lämpimään veteen (150 ml). Saatu liuos suodatettiin. Suodos tehtiin emäksiseksi lisäämällä ylimäärin kyllästettyä natriumkarbonaatin vesi-liuosta (50 ml), ja sen jälkeen uutettiin kloroformilla (3 x 250 ml). Uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä, joka kiteytyi lisättäessä eetterin ja bensiinin (60-80°C) seosta (til./til. = 1:1), jolloin saatiin N-(2-amino-2-metyylipro-pyyli)-2-fenyyliasetamidia (13,1 g), sp. 68-71°C (vesipitoista etanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen).
Esimerkki 8 Käyttämällä samanlaista menettelytapaa jota on selostettu esimerkissä 2, seuraavia diestereitä, joilla on kaava (XXIII)
R10-CO-O OH
Rl0-CO-O—^ CHCH2NHCH2CH2NHCOCH2Ph ( XXIII) saatiin 30-65 %:n saannoin (hydrobromidisuoloinaan) pelkistämällä vastaavia asetofenoni-johdannaisia, joilla on kaava (XXIV) R10-COt-O CH2Ph R10-CO-O -—CO-CH2-N-CH2CH2NHCOCH2Ph (XXIV) ylimäärin käytetyllä natriumboorihydridillä, jolloin saatiin alkoholia, jolla on kaava (XXV) R10-CO-O OH CH2Ph R10-CO-O-^ CHCH2-N-CH2CH2NHCOCH2Ph (XXV) 29 67842 loka hydrattiin sitten bentsyylibromidin läsnäollessa, jolloin saatiin hydrobromidi-suolaa in situ:
Yhdiste R1*5 Sp. °C
n: o 1 n-propyyli 102-104 2 i-propyyli 116-117 3 heptyyli öljyä (a) 4 i-butyyli 124-128 5 1-etyylipropyyli 102-105 6 1-(2-metyylipropyyli)-3-metyylibutyyli 98-105 7 l-metyyli-2,2-dimetyylipropyyli 111-114 8 l-etyyli-2,2-dimetyylipropyyli öljyä (b) 9 1,1-dietyylipropyyli vaahtoa (c) 10 fenyyli öljyä (d) 11 4-Me-fenyyli vaahtoa (e) 12 4-MeO-fenyyli öljyä (f)
Huomautuksia: a) eristetty öljynä: NMR^T: 9,0-8,5 (2H,leveä, Sh2) ; 8,32 (1H, leveä, NHCO); 7,5-7,1 (8H, singletti, aromaattiset protonit); 5,0 (1H, dubletti, CHOH); 3,6-2,8 (kompleksi, Ci^NH ja CH2-CONH); 2,5 (4H, multipletti, CH3(CH2)5CH2CO); 1,8-1,0 (20H, komp leksi, CH3(CH2)5CH2CO); 0,88 (6H, leveä tripletti, C03(CH2)5CH2CO); b) eristetty öljynä: NMR &: 9,0-8,5 (2H, leveä, Äh2); 8,3 (1H, leveä, NHCO); 7,6-7,0 (8H, kompleksi, aromaattiset protonit); 5,05 (1H, dubletti, CHOH); 3,6-2,7 (6H, kompleksi, C02NH ja Cö2_. CONH); 2,26 /2H, tripletti (J7 c/s), CH-CQ7; 1,65 /4H, tripletti (J 7 c/s), CH2-CH-CO/; 1,04 (18H, singletti, (CH3)3C); 0,9 (6H, tripletti, CH3CH2); c) eristetty vaahtona: NMR S ; 8,9-8,5 (2H, kompleksi, Sh2) ; 8,35 (1H, kompleksi, NHCO); 7,4-7,1 (8H, kompleksi, aromaattiset protonit); 5,0 (1H, dubletti, CHOH); 3,6-2,8 (8H, kompleksi, CH2NH ja CH2CONH); 1,85-1,20 /Ϊ2Η, kompleksi, (CH3CH2)3C.CO/; 1,1-0,5 /18H, kompleksi, (CH3CH2)3C.CO/; d) eristetty öljynä: NMR S: 9,0-8,6 (2H, leveä Äh2); 8,4 (1H, leveä, NHCO); 8,1-7,1 (18H, kompleksi, aromaattiset pro- 30 67842 tönit)i 5,1 (1H, dubletti, CHOH); 3,6-2,9 (kompleksi, CH2NH ja CH2~ CONH); e) eristetty vaahtona: NMR (S : 9,0-8,5 (2H, leveä, Äh2< ; 8,38 (1H, leveä, NHCO); 8,0-7,0 (16H, kompleksi, aromaattiset protonit); 5,06 (1H, dubletti, CHOH); 3,6-2,8 (8H, kompleksi, CH2NH ja CH2CONH); 2,34 (6H, singletti, 4-CH.j-fenyyli); f) eristetty öljynä: NMR S :8,35 (1H, leveä, NHCO); 8,0-6,8 (16H, kompleksi, aromaattiset protonit); 5,2 (1H, dubletti, CH.OH); 3,8 (6H, singletti, 4-CH20-fenyyli); 3,7-2,9 (8H, kompleksi, CH2NH ja CH2CONH).
Tarvittavia kaavan (XXIV) mukaisia ketoni-lähtöaineita saatiin samalla tavalla kuin kaavaniXXI)mukaisia esimerkissä 7 asy-loimalla 2- ^N-bentsyy.li-N-/2-(2-fenyyliasetamidc)etyylijZamino}-3',4'-dihydroksiasetofenoni-hydrobromidia joko käyttämällä sopivan asyylihalogenidin trifluorietikkahappoliuosta (menetelmä A, selostettu esimerkissä 7), tai käyttämällä asyylikloridin, vastaavan alkanoyyli- tai aroyylihapon ja suolahapon seosta (menetelmä B).
Menetelmää B valaistaan seuraavan edellä esitetyn yhdisteen 1 väliyhdisteen valmistustavan avulla:
Seosta, jossa oli 2- £_N-bentsyyli-N-/2-(2-fenyyliasetamido)-etyyli/amino^-3',4'-dihydroksiasetofenoni-hydrobromidia (1,0 g) ja voihappoa (6 ml) kyllästettiin huoneen lämpötilassa 3 minuutin ajan kloorivetykaasulia. Sitten lisättiin butyryylikloridia (6 ml) ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia 90-95°C:ssa, jolloin noin 5 minuutin kuluttua muodostui kirkas liuos. Sen jälkeen liuos konsentroitiin puoleen tilavuudestaan haihduttamalla vakuumissa ja jäännös laimennettiin eetterillä (25 ml), jolloin saatiin 2- ^N-bentsyyli-N-/2-(2-fenyyliasetamido)etyylitamino 3 -3',4'-bis(butyryylioksi)-asetofenoni-hydrokloridia kiinteänä sakkana (0,65 g), sp. 115-117°C.
Käyttämällä jompaa kumpaa näistä menetelmistä sopivien asyy-lihalogenidien yhteydessä saatiin seuraavia kaavan (XXIV) mukaisia ketonijohdannaisia 35-75 %:n saannoin trifluoriasetaattisuolana (menetelmä A) tai hydrokloridisuolana (menetelmä B): 31 67842
Välituote, josta R10 Asylointi- Sp. °C
tettä n;o_menetelmä_ 2 i-propyyli B 115-117 3 heptyyli A öljy (a) 4 i-butyyli B vaahto (b) 5 1-etyylipropyyli A öljy (c) 6 1-(2-metyylipropyyli)-3- A vaahto (d) metyylibutyyli 7 l-metyyli~2,2-dimetyyli- A öljy (e) propyyli 8 l-etyyli-2,2-dimetyyli- A öljy (f) propyyli 9 1,1-dietyylipropyyli A öljy (g) 10 fenyyli A 173-176 11 4-Me-fenyyli A 155-160 12 4-MeO-fenyyli A 149-154
Huomautuksia; a) Eristetty öljynä: NMR S : 8,55 (1H, leveä, NHCO); 8,0-7,0 (8H, kompleksi, aromaattiset protonit); 5,05 (2H, leveä); 4,4 (2H, leveä) ; 3,8-3,0 (kompleksi, CH2CO ja CH2NH) ; 2,5 /~4H, multipletti, CH3(CH2)5CH2CQ7; 1,8-1,0 /50H, kompleksi CH3(Cö2)5CH2COf; 0,85 /6H, tripletti, CH3(CHj)5CH2CO?; b) eristetty vaahtona, joka oli IR-spektroskooppisen ja ohutkerroskromatograafisen (TLC) analyysin mukaan arvioiden tyydyttävän puhdasta; c) eristetty öljynä: NMR £ : 8,45 (1H, leveä tripletti, NHCO): 8,0-7,1 (8H, kompleksi, aromaattiset protonit); 4,95 (2H, singletti); 4,36 (2H, singletti); 3,8-3,0 (kompleksi, CH2CO ja CH2NH); 2,5 (DMSO + 2H, kompleksi, /CHCO); 1,65 /§H, kvartetti, (CH3Cä2)2CHCQ7? 0,98 /12H, tripletti, (CH3CH2)2CHCQ7; d) eristetty vaahtona: NMR8,5 (1H, leveä, NHCO); 8,0-7,0 (8H, kompleksi, aromaattiset protonit); 4,95 (2H, singletti); 4,38 (2H, singletti); 4,2-3,0 (kompleksi, CH2NH ja C02CO); 2,4-1,7 (DMSO + esteri ^CH-) (24H, multipletti, CH3); e) eristetty öljynä: NMR cf : 9,50 (1H, leveä, Äh)j 8,50 (1H, leveä, NHCO); 8,0-7,0 (8H, kompleksi, aromaattiset protonit); 5,05 (2H, singletti, PhCH2N); 4,40 (2H, singletti, COCH2N); 3,6- 67842 3,0 (kompleksi, NCH2CH2NH) ; 2,5 /kompleksi, -CH (CH3) CO-j ? 1,15 (6H, duoletti, -CH (CH.^) CO-) ; f) eristetty öljynä: NMR & : 8,50 (1H, leveä, NHCO); 8,0- 7,0; (8H, kompleksi, aromaattiset protonit); 5,05 (2H, singletti,
PhCH2N); 4,40 (2H, singletti, COCH2N); 3,6-3,0 (kompleksi, NCH2 CH2NH); 2,3 /^H, tripletti, CH3CH2 CH(CH3)2.C07; 2.0-1,2 /kompleksi, CH3CH2.CH(CH3)2 CO/; 1,04 ja 0,9 /24H, singletti ja trioletti CH3CH2 CH(CH3)2 CO/; g) eristetty öljynä, joka oli IR- ja TLC-kromatograafisen analyysin perusteella tyydyttävän puhdasta.
Tarvittavaa fenoli-lähtöainetta valmistettiin seuraavasti: 3',4'-bis(asetoksi)-2-bromiasetofenonin annetaan reagoida N-/2-(bentsyyliamino)etyyli/-2-fenyyliasetamidin kanssa käyttämällä samanlaista menetelmää, jota on selostettu esimerkissä 1 valmistettaessa analogista pivaloyylioksi-johdannaista, jolloin saatiin 2- [_N-bentsyyli-N-/2-(2-fenyyliasetamido) -etyyli/aminoj} -31,4'-bis(asetoksi)asetofenonia, joka eristettiin vapaana emäksenään ja muutettiin hydrokloridisuolakseen kloorivedyn eetteriliuok-sella, jolloin saatiin kiinteätä ainetta, sp. 140-145°C.
Tätä hydrokloridisuolaa liuotettiin metanoliin (5 ml), jossa oli 2 tilavuus-% bromivetyhappoa, ja liuosta lämmitettiin kiehuttaen 2 tuntia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen liuos laimennettiin eetterillä (100 ml) ja pidettiin 0-5°C:n lämpötilassa, jolloin saatiin 2- {^N-bentsyyli-N-/2-(2-fenyyliasetamido)etyyli/-aminoj -3',41-dihydroksiasetofenoni-hydrobromidia valkeana kiinteänä aineena 98 %:n saannoin, sp. 175-177°C (metanoli/eetteri-seok-sesta uudelleen kiteyttämisen jälkeen).
Esimerkki 9 Käyttämällä samanlaista menetelmää, jota on selostettu esimerkissä 2, seuraavia estereitä, joilla on kaava (XXVI)
(CH3)3C-C0-0>x OH
</ β'λ- CHCH2~NHCH2CH2NHCO-R1;L (XXVI) (CH3) 3C-C0-0// 33 67842 saatiin (hydrobromidisuoloinaan) 30-85 %:n saannoin pelkistämällä vastaavia asetofenonijohdannaisia, joilla on kaava (XXVII) (CH3)3C-C0-0 CH2Ph ^ B ^- CO-CH2 — NCH2CH2NHCO r11 ( XXVH) (CH3) 3-00-07 ylimäärin käytetyllä natriumboorihydridillä, jolloin saatiin alkoholia, jolla on kaava (XXVIII) (CH,)..C-CO-O OH CH„Ph y-\ 1 1 r B N\- CH-CH2 —NCH2CH2NHCO-R (XXVIII) (CH3)3C-C0-0 jota hydrattiin sen jälkeen bentsyylibromidin läsnäollessa, jolloin saatiin hydrobromidisuolaa in situ:______
Yhdiste Substituenttien Sp. °C
n:o asema (rengas B) || _ a t_. λ ------ - - t - - 1 3,1* 4-Cl-Ph 102-1 04 2 3,4 4-MeO-Ph vaahto (a) 3 3,4 4-F-Ph-CH2 174-175 4 3,4 4-MeO-Ph-CH2 105-108 5 3,4 4-Cl-Ph-CH2 156-158 6 3,4 Ph-CHMe 79-86 7 3,4 Ph-0-CH2 162-165 8 3,4 3-CF5-Ph-0-CH2 80-81 9 3}4 Ph 166-169 10 3,5 4-MeO-Ph-CH2 öljy (b) 34 67842 H uomautuksia: a) Eristetty vaahtona: NMR S (CDCl^): 8,.1 (1H, leveä, NHCO); 8,0-6,6 (7H, kompleksi, aromaattiset protonit); 5,3 (lH, leveä, CHOH); 3,7 (3H, singletti, 4-CH^O-Ph); 3,8-2,9 (kompleksi, CH2NH) ; 1,28 fl 8H, singletti, (CH3)307; b) eristetty öljynä: NMR £ (CDCl^): 9,1-8,5 (2H, leveä, Äh2); 8,4 (1H, leveä singletti, NHCO); 7,5-6,6 (7H, kompleksi, aromaattiset protonit); 3,7 (3H, singletti, 4-CH30-Ph); 3,9-2,7 (kompleksi, CH2NH ja CH2CONH); 1,28 /18H, singletti, (CH3)3q7.
Lähtöaineena käytetyllä kaavan (XXVII) mukaisella asetofenoni-johdannaisella oli (hydrobromidisuoloinaan) seuraavia ominaisuuksia: Välituote, josta Substituenttien saadaan yhdis- asema (rengas B) tettä ,.
n:o R11 Sp. C
1 3,4 4-Cl-Ph 210-212 2 3,1) 1)-Me0-Ph 210-211 3 3,4 H-F-Ph-CH2 182-181) 1) 3,1) 4-MeO-Ph-CH tarttuvaa kiinteää ^ ainetta (a) 5 3,1) i)-Cl-Ph-CH2 175-178 6 3,4 Ph-CHMe 168-170 7 3,4 Ph-0-CH2 vaahtoa (b) 8 3,4 3-CF5-Ph-0-CH2 148-150 9 3,4 Ph 200-202 10 3,5 4-MeO-Ph-CH2 123-126 11 3,4 Ph-CH2 214-215 35
Huomautuksia: 6 7 8 4 2 a) Eristetty tarttuvana kiinteänä aineena: NMR S : 8,65 (H, leveä, NHCO); 8,1-6,8 (7H, kompleksi, aromaattiset protonit); 5,2 (2H, singletti, PhCH2N); 4,5 (2H, singletti, N.CO.CH2); 3,7 (3H, sing-letti, OCH3); 3,9-3,1 (kompleksi); 1,3 /Ϊ8Η, singletti, (CH3)3q7, b) eristetty vaahtona: NMR 8 : 8,35 (1H, leveä, NHCO); 8.0- 6,7 (8H, kompleksi, aromaattiset protonit); 5,15 (2H, singletti, PhCH2N); 4,65 (2H, singletti, PhOCH2); 4,35 (2H, singletti, N CO CH2); 4.0- 3,0 (kompleksi, NC^CgjNH) ; 1,28 /Ϊ8Η, singletti (CH3) 3Q7.
Kaavan (XXVII) mukaisia asetofenonijohdannaisia saatiin 25-55 %:n saannoin käyttämällä samanlaista menetelmää, jota käytettiin valmistettaessa 2- £N-bentsyyli-N-/2-(2-fenyyliasetamido) etyyli/aminoj- -3',4'-bis(pivaloyylioksi)asetofenoni-hydrobromidia esimerkissä 1, antamalla 2-bromi-3',41- tai 3',5'-bis(pivaloyylioksi)asetofenonin reagoida sopivan N-bentsyyli-N'-asyylietyleenidiamiinin kanssa, jonka kaava on:
PhCH2 NHCH 2 CH2 NHCOR1 1 Näitä etyleenidiamiini-johdannaisia saatiin samalla tavalla, jota on selostettu esimerkissä 1 valmistettaessa N-bentsyyli-N (fenyyli-asetyyli)-etyleenidiamiinia ja niillä oli seuraavat ominaisuudet (hydrokloridlsuoloinaan): Lähtöaine, josta _ o saadaan yhäis- tettä n:o__ 1 4-Cl-Ph 23^-236 2 il-MeO-Ph 198-200 3 iJ-F-Ph-CH2 19^-195 U,10 4-MeO-Ph-CH2 196-197 5 H-Cl-Ph-CH2 . 5^-55* 6 Ph-CHMe siirappia (a) 7 Ph-0-CH2 18 2 — 18h 8 3-CF3-Ph-0-CH2 147-1^9 9 Ph 5^-56 3ό 67842 + vapaan emäksen sp.
a) Eristetty siirappina: NMR (vapaa emäs) S : 7,5-7,0 (10H, kompleksi, aromaattiset protonit); 5,95 (1H, leveä, NHCO); 3,65 (2H, singletti, PhCH2N); 3,55 (1H, multipletti, CHCH3); 3,25 (2H, multipletti, Cj^NHCO); 2,63 (2H, tripletti, PhCH2NHCH2); 1,6 (1H,
PhCH2NH); 1,48 (3H, dubletti, CHCH3).
Esimerkki 10
Suspensio, jossa oli 2-/i,l-dimetyyli-2-(2-fenoksiasetamido)-etyyliamino/-31,4'-bispivaloyylioksi-asetofenoni-trifluoriasetaattia (3,3 g)propan-2-olissa (25 ml), jäähdytettiin -10°C:een ja kahtena eränä lisättiin natriumboorihydridiä (0,56 g) siroteltuna metanoli-erään (10 ml). Seoksen oltua 45 minuuttia -10°C:ssa, lisättiin kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta (50 ml) ja seos uutettiin eetterillä (3 x 80 ml). Kuivattujen (MgSO^) eetteriuutteiden kuiviin haihduttamisen jälkeen saatiin 1-/3,4-bis(pivaloyylioksi)fenyyli7-2-[l,l-dimetyyli-2-(2-fenoksiasetamido)-etyvliaminq7etanolia vapaana emäksenä (3,2 g), joka liuotettiin puhdistamatta etanoliin (50 ml). Tähän etanoliliuokseen lisättiin bentsyylibromidia (0,6 ml) ja sen jälkeen seosta hydrattiin 10-prosenttisen palladium-hiili-kata-lyytin (0,5 g) läsnäollessa ilmakehän paineessa ja huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Katalyytti erotettiin suodattamalla piinaan läpi. Jäännös pestiin etanolilla (20 ml) ja yhdistetyt etanolisuodos ja pesunesteet haihdutettiin kuiviin. Saatua jäännöstä hierrettiin eetterin kanssa (200 ml), jolloin saatiin 1-/3,4-bis(pivaloyyli-oksi)fenyyl\7”2-/l,l-dimetyyli-2-(2-fenoksiasetamido)etyyliamino/-etanoli-hydrobromidia (2,1 g), sp. 156-158°C (etanoli/eetteri-seok-sesta kiteyttämisen jälkeen).
Muuten samalla tavalla, mutta korvaamalla bentsyylibromidi ekvivalenttimäärällä bentsyylikloridia, saatiin vastaavaa hydro-kloridia kiinteänä aineena, sp. 129-132°C.
Lähtöaineena käytettävää 2-/1,l-dimetyyli-2-(2-fenoksi- 67842 37 asetamido)etyyliamino7-3' , 4'-bis(pivaloyylioksi)asetofenoni-tri-fluoriasetaattia saatiin samalla tavalla kuin vastaavaa 2-(2-fenyy-liasetamido)etyyliamino-yhdistettä esimerkissä 7, kiinteänä aineena 85 %:n saannoin, sp. 183-185°C, asyloimalla 2-/i,l-dimetyyli-2-{2-fenoksiasetamido)etyyliamino/-3',4 *-dihydroksiasetofenonia pi~ valoyylikloridin kanssa trifluorietikkahapossa. Lähtöainetta 2-/1,1-dimetyyli-2-(2-fenoksiasetamido)-etyyliamino/-3',41-dihydroksiaseto-fenonia itseään saatiin vaahtona, joka oli riittävän puhdasta asy-loitavaksi, hydraamalla 2-/1,l-dimetyyli-2-(2-fenoksiasetamido)-etyyliamino7-31,4'-bis(bentsyylicksi)asetofenoni-hydrobromidia samalla tavalla, jota on selostettu valmistettaessa 2-/1,1-dimetyyli- 2-(2-fenyyliasetamido)etyyliaminc/-3',4'-bis(bentsyylioksi)asetofenoni-hydrobromidia esimerkissä 7.
Myös lähtöaineena käytettyä 3',4'-bis(bentsyylioksi)asetofe-noni-johdannaista valmistettiin 67 %:n saannoin samalla tavalla kuin vastaavaa yhdistettä esimerkissä 7, 2-bromi-3',4'-bis(bentsyylioksi)-asetofenonista ja N-(2-amino-2-metyylipropyyli)-2-fenoksiasetamidis-ta, ja sen sp. oli 137-139°C.
N-(2-amino-2-metyylipropyyli)-2-fenoksiasetamidia voidaan valmistaa samalla tavalla, jota on selostettu valmistettaessa N-(2-amino-2-metyylipropyyli)-2-fenyyliasetamidia esimerkissä 3 tai 7, ja sen sp. oli 55-56°C veden ja etanolin seoksesta suoritetun uusintako teytyksen jälkeen.
Esimerkki 11
Samalla tavalla kuin esimerkissä 2 1-/3,4-bis(pivaloyylioksi) -2-kloorifenyy11/-2-/2-(2-fenyyliasetamido)etyyliamino7etanoli-hydrobromidia ja 1-/1,4-bis(isovaleryylioksi)-2-kloorifenyyli/-2-/2-(2-fenyyliasetamido)etyyliamino/etanoli-hydrobromidia saatiin kiinteinä aineina, saantojen ollessa 56 % ja 41 % ja sulamispistei- 38 67842 den ollessa 139-142°C ja vastaavasti 128-131°C, 2- !^N-bentsyyli-N-/2-(2-fenyyliasetamido) etyyli7~aminoJ -2 ' -kloori-3' , 4' -tis (pivaloyyli-oksi)- tai -3',4'-bis(isovaleryylioksi)-asetofenoni-trifluoriase-taatista.
Tarvittavia trifluoriasetaatti-lähtöaineita saatiin öljy-mäisinä kiinteinä aineina 70-85 %:n saannoin (jotka kiinteät aineet soveltuivat käytettäviksi puhdistamatta edellä mainitussa menetelmässä) antamalla 2- £N-bentsyyli-N-/2-(2-fenyyliasetamido)-etyyli/amino^ -2'-kloori-3',4'-dihydroksiasetofenoni-hydrobromidin reagoida pivaloyyli- tai isovaleryylikloridin kanssa trifluorietik-kahapossa samalla tavalla, jota on selostettu esimerkissä 7.
2'-kloori-31,4'-dihydroksi-asetofenoni-johdannaista saatiin seuraavasti:
Diatsometaanin eetteriliuosta tislattiin suoraan seokseen, jossa oli 3,4-bis(bentsyylioksi)-2-klooribentsoyylikloridia (25,0 g) eetterissä (200 ml), jota pidettiin -25°C:ssa. Reaktioseoksen annettiin sitten lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin tässä lämpötilassa 4 tuntia. Sen jälkeen reaktioseokseen lisättiin varovaisesti kyllästettyä bromivedyn eetteriliuosta (150 ml) kunnes typen kehittyminen lakkasi. Sitten lisättiin kromatograafista silikageeliä (900 g) sisältävän kolonnin yläpäähän (deaktivoitu ensin lisäämällä 10 % (tila./paino) vettä ja tasapainoitettu sen jälkeen 10 %:lla (til./paino) 5-tilavuusprosenttista etyyliasetaatin tolueeniliuosta). Sen jälkeen kolonni kehitettiin fraktioeluointia käyttäen, ensin samalla liuotinseoksella (1,1 1), ja sitten etyyliasetaatilla (1,5 1). Haihduttamalla sopivat etyyliasetaattifraktiot (joita seurattiin TLC-^romatograafisesti) kuiviin saatiin 2-bromi-3',4'-bis(bentsyylioksi)-2'-klooriasetofenonia kiineänä aineena (28,1 g), sp. 94-96°C.
Diatsometaanin eetteriliuosta saatiin käyttämällä normaalia menettelyä lisäämällä N-metyyli-N-nitroso-tolueenisulfoniamidin (45,0 g) eetteri(300 ml)liuosta tiputtamalla sekoitettuun liuokseen, jossa oli kaliumhydroksidia (12,9 g) vedessä (21 ml), pitämällä reaktiolämpötila välillä 50-55°C, ja lisäysnopeus sellaisena, että diatsometaanin eetteriliuoksen tislaushäviö voitiin tasoittaa.
/Lähtöaineena käytettyä bentsoyylikloridia saatiin 90 %:n saannoin (2-kloori-3,4-bis(bentsyylioksi)bentsoehaposta antamalla 39 6 7 8 4 2 sen reagoida tionyylikloridin kanssa tavanomaiseen tapaan, ja sen sp. oli 124-126°C. 2-kloori-3,4-bis(bentsyylioksi)bentsoe-happoa itseään saatiin 80 %:n saannoin kiinteänä aineena, sp. 159-162°C, hapettamalla 2-kloori-3,4-bis(bentsoyylioksi)bentsalde-hydiä (yhdistettä itseään selostaneet Kaiser ym. artikkelissa J. Medicinal Chemistry 17 (1974) 1071) kromitrioksidilla rikkihappo-liuoksessa (Jones'in reagenssi )J.
Seosta, jossa oli 2 bromi-3',4'-bis(bentsyylioksi)-2-kloori-asetofenonia (2,95 g) ja N-/2-(bentsyyliamino)etyyli7-2-fenyyli-asetamidia (3,7 g) dioksaanissa (20 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseos laimennettiin kuivalla eetterillä (200 ml) ja sakka, N-/2-(bentsyyliamino)etyyli7-2-fenyyliasetamidi-hydrobromidi, erotettiin suodattamalla. Suodos pestiin vedellä (3 x 50 ml) ja sitten suolaliuoksella (100 ml), kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja lisättiin tuoretta bromivedyn eetteriliuosta kunnes pH oli juuri ja juuri happamen puolella. Seosta varastoitiin 16 tuntia 0-5°C:ssa ja muodostunutta öljymäistä kiinteätä ainetta hierrettiin etanolin ja eetterin seoksen kanssa, jolloin saatiin 2- £N-bentsyyli-N-/2-(2-fenyyliasetamido)etyyli/aminoj -2'-kloori-3',4’-bis(bentsyylioksi)-asetofenoni-hydrobromidia (4,2 g), sp. 162-164°C.
Tätä hydrobromidia (0,6 g) sekoitettiin 4 tuntia huoneen lämpötilassa bromivedyn etikkahappo-liuoksen (48 %, paino/til.; 3 ml) kanssa, jolloin syntyi liuos. Tämä liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä hierrettiin eetterin ja etanolin seoksen kanssa, jolloin saatiin 2-£ N-bentsyyli-N-/2-(2-fenyyliasetamido)etyyli7amino? -2'-kloori-3',4'-dihydroksi-asetofenoni-hydrobromidia (0,45 g), sp. 196-197°C.
Esimerkki 12
Samalla tavalla kuin esimerkissä 10 1-/3,4—bis(pivaloyyli-oksi)-2-kloorifenyyli7~2-/l,l-dimetyyli-2-(2-fenoksiasetamido)-etyyliaminq7-etanolihydrobromidia ja l-/3,4-bis(isovaleryylioksi)- 2-kloorifenyyli7-2-/l,l-dimetyyli-2-(2-fenoksiasetamido)etyyliaminq7~ etanoli-hydrobromidia saatiin kiinteinä aineina 58 %:n ja 49 %:n saannoin, sulamispisteiden ollessa 163-164°C ja vastaavasti 176-179°C, 2- //1,l-dimetyyli-2-(2-fenoksiasetamido)etyyli/aminoJ -2'-kloori-3',4’-bis(pivaloyylioksi)- tai -3',4'-bis(isovaleryylioksi)-asetofenoni-trifluoriasetaatista.
40 67842
Tarvittavia trifluoriasetaatteja saatiin öljymäisinä kiinteinä aineina 70-80 %:n saannoin (joita kiinteitä aineita käytettiin edellä mainitussa menetelmässä puhdistamatta) Selmalla tavalla, jota on selostettu esimerkissä 7 antamalla 2- £/1,1-dimetyy-li-2-(2-fenoksiasetamido)etyyli7-amino^ -2'-kloori-3',4'-dihydroksi-asetofenoni-hydrobromidin (A) reagoida pivaloyyli- tai isovaleryyli-kloridin kanssa trifluorietikkahapossa.
Edellä mainittua asetofenoni-johdannaista (A) itseään valmistettiin 85 %:n saannoin kiinteänä aineena, jonka sp. oli 141-143°C, samanlaisella menetelmällä, jota on selostettu valmistettaessa vastaavaa lähtöainetta esimerkissä 11, mutta käyttämällä lähtöaineena 2- ^/1,l-dimetyyli-2-(2-fenoksiasetamido)etyyli7aminoj^ -2'-kloori-3 ',41-bis(bentsyylioksi)asetofenoni-hydrobromidia. Viimemainittua yhdistettä itseään saatiin 40 %:n saannoin kiinteänä aineena, sp. 61-63°C, N-(2-amino-2-metyylipropyyli)-2-fenoksiasetamidista ja 2-bromi-3',4'-bis(bentsyylioksi)-2'-kloori-asetofenonista käyttämällä samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 11.
Esimerkki 13
Liuosta, jossa oli 3'-asetoksimetyyli-4'-asetoksifenyyligly-oksaali-hydraattia (1,45 g) ja N-(2-amino-2-metyylipropyyli)-2-fenyyliasetamidia (1,04 g) asetonitriilissä (50 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Voimakkaasti sekoitettuun seokseen lisättiin etikkahappoa (2 ml) ja sen jälkeen natriumsyaani-boorihydridiä (0,64 g). Sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Sen jälkeen seos haihdutettiin kuiviin. Puolikiin-teä jäännös jaettiin etyyliasetaattiin (100 ml) ja 10 til.-%:seen etikkahapon vesiliuokseen (100 ml) liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin kromatografikolonnissa silikageelillä (150 g) käyttämällä eluointinesteenä 10 til.-%:sta etanolikloroformi-seosta. Kolonnista saadut sopivat fraktiot /seurattiin TLC-'kromatograafisesti (Si02: 10 til.-% etanoli/kloroformi-seos)/ yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin l-(/3-asetoksimetyyli-4-asetoksifenyyli/-2-/l,l-dimetyyli-2-(2-fenyy-liasetamido)etyyliamino7etanolia öljynä (0,9 g, 36 %): NMR §(CDCl^): 7,8-6,9 (8H, kompleksi, aromaattiset protonit), 6,3-5,8 (2H, leveä singletti, CH(0H)CH2 ja CH2NHC(CH^)2) 5,0 (3H, leveä singletti, COOCH2 ja CH(OH)CH2) 3,5 (2H, terävä singletti, PhCH2CO), 3,35-3,2 67842 41 (2H, dubletti, (CHj)jCCHjNH), 3,05-2,8 (2H, CH(OH)CH2NH kompleksi), 2,25 (3H, terävä singletti, CH3COO), 2,0 (3H, terävä singletti, CH3COOCH2), 1,2 (6H, dubletti, NHC(CH3)2CH2); ja puhdas TLC-kromato-grammi (SiC^: 10 tai 20 til.-% etanoli/kloroformiseos).
Lähtöaineena käytettyä substituoitua fenyyliglyoksaalia itseään valmistettiin seuraavasti: 3'-kloorimetyyli-4'-hydroksiasetofenonia (108 g) lisättiin seokseen, jossa oli kuivaa natriumasetaattia (54 g), jääetikkaa (500 ml) ja etikkahappoanhydridiä (250 ml). Seosta lämmitettiin 4 tuntia 95°C:ssa, minkä jälkeen konsentroitiin tislaamalla vakuu-missa. Hartsimainen jäännös liuotettiin veteen (500 ml) ja vesi-liuos uutettiin kloroformilla (3 x 300 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin keltaista öljyä. Tämä tislattiin auurtyhjössä,jolloin saatiin 3'-asetoksimetyyli-4'-asetoksiasetofenonia värittömänä, viskoo-sisena nesteenä (108 g), kp. 143-147°C (0,3 mm), joka kiteytyi jääh-tyessään ja saatiin kiinteätä ainetta, sp. 47-48°C.
Liuos, jossa oli bromia (7,1 g) kloroformissa (20 ml), lisättiin tiputtamalla sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3'-asetoksimetyyli-4 ' -asetoksiasetofenonia (11,0 g) kloroformissa (150 ml) huoneen lämpötilassa. Lisäyksen päätyttyä liuos pestiin vedellä (2 x 150 ml) ja suolaliuoksella (100 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 3'-asetoksimetyyli-4'-asetoksi-2-bromiasetofenonia (10,0 g), jonka arvioitiin IR:n ja TLC:n perusteella /Si02; tilavuussuhteessa 1:1 EtOAc/bentsiini (60-80°C),7 olevan riittävän puhdasta käytettäväksi enempää puhdistamatta tai karakterisoimatta. Liuosta, jossa oli 3'-asetoksimetyyli-4'-asetoksi-2-bromiasetofenonia (10,0 g) dimetyy-lisulfoksidissa (150 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 48 tuntia. Sen jälkeen liuos kaadettiin jää-vesi-seokseen (500 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 200 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin (MgS04) ja suodatettiin. Liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin, jolloin saatiin 3'-asetoksimetyyli-4'-asetoksi-fenyyliglyoksaali-hydraattia keltaisena öljynä (6,5 g, 81 %). Glyok-saalijohdannaisen IR-spektri oli tyydyttävä ja arvioitiin puhtaaksi TLC:n perusteella (Si02:Et0Ac) ja sen vuoksi sitä käytettiin täydellisemmin karakterisoimatta tai eristämättä.
42 67842
Esimerkit 14-15 Käyttämällä samanlaista menetelmää, jota on selostettu esimerkissä 13 seuraavia diestereitä saatiin 50-70 %:n saannoin öljyinä; puhtaita TLC:n perusteella (SiC2: etanoli/kloroformi-til.-suhde 10 tai 20): 1- ( 3 1 -isovaleryylioksimetyyli-4 1 -isovaleryylioksifenyyli) - 2- /1,l-dimetyyli-2-(2-fenyyliasetamido)etyyliamino/etanoli (esimerkki 14): NMR S (CDCl-j) : 7,5-7,0 (8H, kompleksi, aromaattiset protonit); 6.8- 6,6 (2H, leveä singletti, CH(0H)CH2 ja CH2NHC(CH3)2); 5.0 (3H, leveä singletti, C02CH2 ja CH(OH)CH2); 3.5 (2H, terävä singletti, PhCH2C0); 3,4 (2H, leveä dubletti, (CH3)2C CH2NH); 3,2-2,8 (2H, kompleksi, CH(OH)CH2NH); 2.3 (2H, dubletti, CH2C02); 2.1 (2H, dubletti, CH2C02CH2); 1.2 (6H, dubletti, NHC(CH3)2CH2); 1.1- 0,8 (12H, 2 dublettia, (CH3)2 CH).
H 3'-valeryylioksimetyyli-4'-valeryylloksifenyyli)-2-/1,1-di-metyyli-2-(2-fenyyliasetamido)etyyliamino7etanoli (esim. 15): NMR S (CDCl3): 7,5-7,0 (8H, kompleksi, aromaattiset protonit); 6,4-6,1 (2H, leveä singletti, CH(OH)CH2 CH^C (CH3) 2) ; 5,0 (3H, leveä singletti, C02CH2CH(OH)CH2); 3.6 (2H, leveä dubletti, PhCH.2CO) ; 3.4 (2H, leveä dubletti, C(CH3)2CH2NH); 3.2- 2,8 (2H, kompleksi, CH(OH)CHjtH); 2.6 (2H, tripletti, CH3(CH2)2CH2C02); 2.2 (2H, tripletti, CH3(CH2)2CH2C02CH2); 1.8- 1,2 (8H, kompleksi, CH3QH2CH2CH2C02); 1.2 (6H, dubletti, NH-C(CH3)2CH2); 1,1-0,8 (6H, limitripletit, CH3(CH2)3C02).
Lähtöaineina käytettäviä substituoituja fenyyliglyoksaaleja saatiin samalla tavalla, jota on selostettu valmistettaessa fenyy-glyoksaalijohdannaisia esimerkissä 13, lähdettäessä sopivasta 2-bromiasetofenonista. Niitä saatiin hydraatteinaan, ja ne olivat öljyjä, jotka olivat TLC:n (Et0Ac:Si02) ja IR-spektroskooppisen tarkastelun perusteella riittävän puhtaita käytettäviksi edellä mai- 67842 43 nituissa valmistusmenetelmissä eristämättä ja täysin karakterisoimatta.
Tarvittavia 2-bromiasetofenojeja saatiin seuraavasti: 1. 31-valeryylioksimetyyli-41-valeryylioksi-2-bromiaseto-fenoni (esimerkkiä 14 varten)
Natriumhydridiä (2,0 g) lisättiin annoksittain sekoitettuun valeriaanahappoon (150 ml) 15 minuutin kuluessa. Sitten lisättiin 3-asetoksimetyyli-4-asetoksi-asetofenonia (40 mg), ja seos lämmitettiin 160°C:een ja pidettiin tässä lämpötilassa sekoittaen 15 tuntia. Sen jälkeen seos konsentroitiin tislaamalla vakuumissa ja pitämällä lämpötila 160°C:ssa. Hartsimainen jäännös jäähdytettiin ja liuotettiin eetteriin (500 ml). Tätä liuosta pestiin 10 tilavuus-%: 11a natriumkarbonaattiliuoksella (3 x 250 ml), vedellä (2 x 500 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (250 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin ruskeata öljyä. Tämä tislattiin suurtyhjössä, jolloin saatiin 3'-valeryylioksimetyyli-4'-valeryylioksi-asetofenonia värittömänä, viskoosisena nesteenä (16,0 g, 30 %):NMR £ (CDCl^)s 7,9-7,0 (3H, 1,2,4-aromaattinen substituenttiryhmä); 5,0 (2H, terävä singletti, CO2CH2); 2,5 (3H, terävä singletti, COCH3); 2,55-2,15 (4H, kompleksi, CH^ (CH2) 2CM2C02 CH3 (CH2 ^ -/CH-CO-C^ ; 1,8-1,2 (8H, kompleksi, CH^Ci^CH^C^CX^O) ; 1,1-0,8 (6H, limitripletit, CH3(CH2)3C02).
Liuos, jossa oli bromia (4,2 g) kloroformissa (20 ml) lisättiin tiputtamalla jäähdytettyyn, sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3'-valeryylioksimetyyli-4'-valeryylioksiasetofenonia (8,5 g) kloroformissa (100 ml). Lisäyksen aikana lämpötila pidettiin välillä 0-5°C lisäämällä pieninä palasina kiinteää hiilidioksidijäätä.
Sen jälkeen liuos pestiin 10 %:lla (paino/tila.) natriumkarbonaattiliuoksella (3 x 100 ml), vedellä (2 x 100 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (100 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin (MgSO^), suodatettiin, ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 3'-valeryylioksi-metyyli-4'-valeryylioksi-2-bromiasetofenonia (6 g, 57 %), joka arvioitiin IR:n ja TLC:n /SiO2t50 til.-% EtOAc/bensiini (60-80°C)_7 perusteella olevan riittävän puhdasta käytettäväksi enempää puhdistamatta tai karakterisoimatta.
44 67842 2. 3 1 -isovaleryylioksiinetyyli-4 1 -lsovaleryylloksl-2-bromi-asetofenoni (esimerkkiä 15 varten) Tätä yhdistettä saatiin käyttämällä analogista menetelmää, jota on selostettu edellä kohdassa (1), mutta käyttämällä ensimmäisessä vaiheessa valeriaanahapon asemesta isovaleriaanahappoa.
2-bromi-asetofenonijohdannainen eristettiin öljynä, jonka IR-spektri oli tyydyttävä ja joka oli TLC:n perusteella /SiO2:50 til.-% EtOAc/ bensiini (60-80°C)-seos7 puhdasta. Myös väliyhdiste 31-isovaleryy-lioksimetyyli~4'-isovaleryylioksiasetofenoni eristettiin nesteenä: NMR δ (CDCl-j) : 7,9-7,0 (3H, 1,2,4-aromaattinen substituentti-ryhmä); 5.0 (2H, terävä singletti, C02CH2) ; 2,5 (3H, terävä singletti, COCH^); 2.4 (2H, dubletti, CH2C02); 2.1 (2H, dubletti, CH2C02CH2); 1.1- 0,8 (12H, kompleksi, (CH3)2CH).
Esimerkki 16
Samalla tavalla, jota on selostettu esimerkissä 13 valmistettaessa l-/3-asetoksimetyyli-4-asetoksifenyyli/-2-/l,1-dimetyyli- 2-(2-fenyyliasetamido)etyyliamino7etanolia, 3'-asetoksimetyyli-4 asetoksifenyyliglyoksaalista ja N-(2-amino-2-metyylipropyyli)-2-fenoksiasetamidista saatiin l-/3-asetoksimetyyli-4-asetoksifenyyli/- 2-/1,l-dimetyyli-2-(2-fenoksiasetamido)etyyliaming/etanolia öljynä 42 %:n saannoin, jonka NMR-arvot S' (CDCl^) olivat: 7,9-6,8 (8H, kompleksi, aromaattiset protonit); 6.2- 5,6 (2H, leveä singletti, CH(OH)CH2 ja CH2NHC(CH3)2 ; 5.0 (2H, terävä singletti, CH3C02QH2); 4.5 (2H, terävä singletti, PhOCH2CO); 3,6-3,4 (2H, leveä dubletti, C(CH3)2CH2NH); 3.3- 2,8 (2H, kompleksi, CH(OH)CH2NH); 2,25 (3H, terävä singletti, CH3C02); 2.0 (3H, terävä singletti, ' 1,3 (6H, dubletti, NHC(CH3)2CU2) f ja tuote oli TLC:n perusteella puhdasta (Si02:etanoli/kloroformi-tilavuussuhde 10-20).
Esimerkki 17
Liuokseen, jossa oli 1-(3,4-dihydroksifenyyli)-2-/1,l-dimetyyli-2- (2-fenoksiasetamido)etyyliamino/etanoli-hydrobromidia 45 67842 (0,8 g) trifluorietikkahapossa (5,4 ml), lisättiin pivaloyyliklo-ridia (1,12 ml) ja seosta lämmitettiin kiehuttaen 40 minuuttia.
Sen jälkeen seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin eetteriin. Saatuun liuokseen lisättiin bromivedyn eetteriliuosta kunnes liuos tuli juuri ja juuri happameksi, minkä jälkeen erottui öljymäistä kiinteätä ainetta. Hiertämällä tätä ainetta eetterin (20 ml) kanssa saatiin triesteriä, 1-/3,4-bis-(pivaloyylioksi)-fenyyli7-2-/I,l-dimetyyli-2-(2-fenoksiasetamido)-etyyliamino?-etyylipivaloaatti-hydrobromidia kiinteänä aineena (0,6 g), sp. 106-110°C; NMR S : 8,8 (2H, leveä singletti, Äh2); 8,45 (1H, tri-pletti, NHCO); 7,8-6,8 (8H, kompleksi, aromaattiset protonit); 5,43 (1H, leveä, =CH.O); 3,58 (2H, singletti, CH2OPh); 4,0-3,0 (kompleksi, CH2NH); 1,3-1,2 (33H, leveä singletti, C.CH^).
Kiinteän triesterin erottamisen jälkeen saatu eetterisuodos sisälsi eristettävissä olevin määrin diesteriä, 1-/3,4-bis(pivaloyylioksi) fenyyli/-2-/l,l-dimetyyli-2-(2-fenoksiasetamido)-etyyli-aming7etanolia, joka oli identtistä esimerkissä 10 saadun tuotteen kanssa, jota osoittaa TLC-analyysi piidioksidilla käytettäessä seuraavia liuotinsysteemejä: a) tolueeni/etyyliasetaatti^tanoli/ammoniakki (til.suhde 60/20/15/10); b) tolueeni/etanoli/trietyyliamiini (til.suhde 8/1/1); c) eetteri/etikkahappo/vesi (til.suhde 6/2/1).
Lähtöainetta saatiin seuraavasti;
Suspensio, jossa oli 2-/1,l-dimetyyli-2-(2-fenoksiasetamido)-etyyli/7 amino-3*,4'-bis(bentsyylioksi)asetofenoni-hydrobromidia (1,26 g) 2-propanolissa (10 ml) jäähdytettiin -10°C:een ja kahtena eränä lisättiin natriumboorihydridiä (0,22 g) siroteltuna metanoli-erään (10 ml). Reaktioseoksen annettiin lämmetä 10°C:een. Seoksen oltua 30 minuuttia tässä lämpötilassa, lisättiin natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta (100 ml) ja seos uutettiin eetterillä (3 x 100 ml), yhdistetyt eetteriuutteet pestiin vedellä (100 ml) ja sen jälkeen suolaliuoksella (100 ml), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1-/3,4-bis- (bentsyylioksi) fenyyli/7-2-/I,l-dimetyyli-2-(2-fenoksiasetamido)etyyliamino7-etanolia tarttuvana jäännöksenä (1,2 g). Tämä jäännös liuotettiin etanoliin (30 ml) ja sitten lisättiin bentsyylibromidia (0,24 ml). Seosta 67842 46 hydrattiin ilmakehän paineessa ja lämpötilassa 10-paino-%:sen palladiumhiili-katalyytin (0,4 g) läsnäollessa 3 tuntia. Katalyytti erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla (10 ml) ja yhdistetyt suodos ja pesunesteet haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1-(3,4-dihydroksifenyyli)-2-/1,l-dimetyyli-2-(2-fenoksi-asetamido)etyyliamino^etanoli-hydrobromidia vaahtona (0,8 g), jonka NMR-spektri oli tyydyttävä ja joka oli riittävän puhdasta käytettäväksi suoraan edellä esitetyssä menetelmässä.
Esimerkki 18 Käyttämällä samanlaista menetelmää, jota on selostettu esimerkissä 9 1-/3,5-bis(pivaloyylioksi)fenyyli7-2-/2-(2-fenoksiaset-amido)etyyliamino7etanoli-hydrobromidia saatiin kiinteänä aineena, sp. 93-95°C, 68 %:n saannoin pelkistämällä 2- £"N-bentsyyli-N-/2-(2-fenoksiasetamido)-etyyli/amino^ -3',5'-bis(pivaloyylioksi)-asetofe-noni-hydrobromidia (A) ylimäärin käytetyllä natriumboorihydridillä, jolloin saatiin in situ vastaavaa kaavan (XXVIII) mukaista alkoholia, joka hydrattiin sen jälkeen bentsyylibromidin läsnäollessa.
Asetofenoni-hydrobromidia (A) saatiin kiinteänä aineena, sp. 90-110°C, jonka NMR-spektri oli tyydyttävä, saannon ollessa 43 %, antamalla 3',5'-bis(pivaloyylioksi)-2-bromiasetofenonin reagoida N-/2-(bentsyyliamino)etyyli7-2-fenoksiasetamidin kanssa samalla tavalla, jota on selostettu valmistettaessa analogista lähtöainetta esimerkissä 1.

Claims (2)

67842 47
1. Menetelmä uusien, tulehduksia ehkäisevästi vaikuttavien 1-(dihydroksifenyyli tai hydroksi-hydroksimetyylifenyyli)-2-L(asyy-liamino)alkyyliamino/etanolien esterien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) R^CO-OA Z . \_/ OH R R2_// \_CH-CH -NH-C-CH -NHQ ^ \ _ / 1 | r 1 R3 ^ jossa R3- on C^_^^-alkyyli- tai (C^g-sykloalkyyli) -C^-alkyyliryh- mä tai fenyyliryhmä, jossa mahdollisesti on rengassubstituenttina 2 C^_g-alkyyli- tai C^_6-alkoksiryhmä; toinen substituenteista R ja r3 on vety; ja toinen substituenteista R2 ja R3 on ryhmä, jolla on kaava R^CO-O-, jossa R3- merkitsee samaa kuin edellä; R^ ja R^, jotka ovat samoja tai erilaisia, merkitsevät vetyä tai C. ,-alkyyli-ryhmää; A on suora sidos tai metyleeniryhmä; Z on vety tai kloori; ja Q on ryhmä, jolla on kaava (II) tai (III) -CO-CH-X —v Y / -CO-Y 7 I6 W (II) (III) g joissa R on vety tai metyyliryhmä, X on suora sidos tai happi, ja bentseenirenkaassa Y on mahdollisesti substituenttina halogee-niatomi tai trifluorimetyyli- tai C^_g-alkoksiryhmä; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 43 67842 a) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava (IV) R1CO-OA Z 4 r2-V y— u-ch2-n-c-ch2-nhq (iv) 3/ — i i5 R jossa U on karbonyyliryhmä tai ryhmä, jolla on kaava -CHOH-ja W on pelkistämällä poistettavissa oleva suojaryhmä, tai sen happoadditiosuola; b) pelkistetään aryyliketoni, jolla on kaava (XI) R1CO-OA Z 2 y-c * R -(7 N>-C0-CH,-NH-C-CHo-NHQ (XI) >=/ ls R^ c) hydroksiyhdiste, jolla on kaava (XII) HO-A Z \ / OH R4 1 f\J I G —(f y—ch-ch2-nh-c-ch2-nhq (XII) s i5 1 2 jossa toinen subsituenteista G ja G on vety ja toinen on hydrok-siryhmä, saatetaan reagoimaan asylointiaineen kanssa, joka on rakenteellisesti kaavan R^-C02H mukaisen hapon johdannainen; tai d) karbonyylijohdannainen, jolla on kaava (XIII) 49 67842 R-'-CO-OA Z R2 \ C0-p=0 (XIII) R kondensoidaan amiinin kanssa, jolla on kaava (IX) R1 H2N - C - CH2-NHQ (IX) L2 pelkistysolosuhteissa; jolloin R^, R2, R2, R^, R^, R^, A, Z ja Q merkitsevät samaa kuin edellä; minkä jälkeen kaavan (I) mukainen raseeminen esteri voidaan hajoittaa optisesti aktiivisiksi muodoikseen; ja vapaan emäksen muodossa oleva esteri voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi antamalla sen reagoida farmaseuttisesti hyväksyttävän anionin muodostavan hapon kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisen esterin valmistamiseksi, jolloin R^ on isopropyyli-, t-butyy- li-, isobutyyli- tai (syklopentyyli)metyyliryhmä; R on ryhmä, jol- 11 3 la on kaava R C0-0-, jossa R merkitsee samaa kuin edellä; R on 5 vety; R ja R merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai raetyy-liryhmää; A on suora sidos tai metyleeniryhmä; Z on vety; Q on bentsoyyli-, fenyyliasetyyli- tai fenoksiasetyyliryhmä, joissa mahdollisesti on substituenttina halogeeniatomi tai trifluorime-tyyli- tai C^^-alkoksiryhmä;ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2 a) kaavan (IV) mukainen yhdiste tai sen happoadditiosuola, jolloin U on karbonyyliryhmä tai ryhmä, jolla on kaava -CHOH-, ja W on bentsyyli- tai 4-metyylibentsyyliryhmä, pelkistetään katalyyttisestä hydraamalla; 50 67842 b) kaavan (XI) mukainen aryyliketoni pelkistetään alkalimetalli-boorihydridillä tai katalyyttisesti hydraamalla? c) kaavan (XII) mukainen hydroksiyhdiste, jossa on hydroksi- 2 ryhmä ja G on vety, saatetaan reagoimaan happohalogenidin tai -anhydridin kanssa, joka on rakenteellisesti kaavan R^-CC^H mukaisen hapon johdannainen; tai d) kaavan (XIII) mukainen karbonyylijohdannainen kondensoidaan kaavan (IX) mukaisen amiinin kanssa pelkistysolosuhteissa, jotka on saatu aikaan alkalimetalliboorihydridillä tai syaaniboorihyd-ridillä; 1 2 3 4 5 jolloin R, R, R, R, R , A, Z ja Q merkitsevät samaa kuin edellä; minkä jälkeen kaavan (I) mukainen raseeminen esteri voidaan hajoittaa optisesti aktiivisiksi muodoikseen; ja vapaan emäksen muodossa oleva esteri voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happo-additiosuolaksi antamalla sen reagoida farmaseuttisesti hyväksyttävän anionin muodostavan hapon kanssa. 51 Patentkjrav: 6 7 8 4 2
FI773779A 1976-12-16 1977-12-14 Foerfarande foer framstaellning av nya anti-inflammatoriskt vekande estrar av 1-(dihydroxifenyl eller hydroxi-hydroxi-m etlfenyl)-2-((acylamino)alkylamino)etanoler FI67842C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5255376 1976-12-16
GB52553/76A GB1591618A (en) 1976-12-16 1976-12-16 Esters of hydroxy amino amides
GB4077377 1977-09-30
GB4077377 1977-09-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI773779A FI773779A (fi) 1978-06-17
FI67842B FI67842B (fi) 1985-02-28
FI67842C true FI67842C (fi) 1985-06-10

Family

ID=26264498

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI773779A FI67842C (fi) 1976-12-16 1977-12-14 Foerfarande foer framstaellning av nya anti-inflammatoriskt vekande estrar av 1-(dihydroxifenyl eller hydroxi-hydroxi-m etlfenyl)-2-((acylamino)alkylamino)etanoler

Country Status (26)

Country Link
US (2) US4423070A (fi)
JP (1) JPS5384928A (fi)
AR (1) AR217094A1 (fi)
AT (1) AT356083B (fi)
AU (1) AU518148B2 (fi)
CA (1) CA1121379A (fi)
CS (1) CS199698B2 (fi)
DD (1) DD133941A5 (fi)
DE (1) DE2756001A1 (fi)
DK (1) DK562177A (fi)
ES (2) ES465149A1 (fi)
FI (1) FI67842C (fi)
FR (1) FR2374300A1 (fi)
GR (1) GR63097B (fi)
HU (1) HU176680B (fi)
IE (1) IE45991B1 (fi)
IL (1) IL53466A (fi)
IT (1) IT1143786B (fi)
LU (1) LU78688A1 (fi)
NL (1) NL7713655A (fi)
NO (1) NO148263C (fi)
PL (3) PL114111B1 (fi)
PT (1) PT67412B (fi)
SE (1) SE437019B (fi)
SU (3) SU822753A3 (fi)
YU (1) YU298777A (fi)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0006298B1 (en) * 1978-06-15 1982-03-31 Imperial Chemical Industries Plc Anti-inflammatory 1-phenyl-2-aminoethanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof for topical use, and processes for their manufacture
CA1241967A (en) * 1984-05-11 1988-09-13 George C. Buzby Jr. Sulfonamides useful as anti-arrhythmic agents
CN109232251B (zh) * 2018-09-05 2022-03-25 潍坊医学院 青心酮衍生物、其制备方法、应用及药物组合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1298711A (en) 1970-01-26 1972-12-06 Binder Engineering Company Ltd Test bush
DE2401450A1 (de) 1973-01-16 1974-07-18 John James Voorhees Pharmazeutische zusammensetzung zur linderung von hautproliferationserkrankungen
GB1460593A (en) * 1973-06-22 1977-01-06 Ici Ltd Ethanolamine derivatives
US3957870A (en) * 1973-07-19 1976-05-18 Imperial Chemical Industries Limited Organic compounds
GB1468156A (en) * 1973-07-19 1977-03-23 Ici Ltd Phenylethylamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES465149A1 (es) 1978-12-16
DK562177A (da) 1978-06-17
ATA902277A (de) 1979-09-15
LU78688A1 (fi) 1979-02-02
US4423070A (en) 1983-12-27
IL53466A (en) 1981-12-31
IL53466A0 (en) 1978-01-31
FI67842B (fi) 1985-02-28
SU822753A3 (ru) 1981-04-15
IE45991L (en) 1978-06-16
IE45991B1 (en) 1983-01-26
NO774326L (no) 1978-06-19
SE437019B (sv) 1985-02-04
PL114111B1 (en) 1981-01-31
NO148263B (no) 1983-05-30
PL202935A1 (pl) 1979-06-04
DE2756001A1 (de) 1978-06-29
SU860691A3 (ru) 1981-08-30
CA1121379A (en) 1982-04-06
AT356083B (de) 1980-04-10
PT67412B (en) 1979-05-22
NL7713655A (nl) 1978-06-20
SE7713830L (sv) 1978-06-17
PL113856B1 (en) 1981-01-31
ES474222A1 (es) 1979-04-16
DD133941A5 (de) 1979-01-31
PT67412A (en) 1978-01-01
AU3086977A (en) 1979-05-31
NO148263C (no) 1983-09-07
AR217094A1 (es) 1980-02-29
JPS5384928A (en) 1978-07-26
CS199698B2 (en) 1980-07-31
US4470997A (en) 1984-09-11
YU298777A (en) 1983-01-21
PL113857B1 (en) 1981-01-31
IT1143786B (it) 1986-10-22
FR2374300B1 (fi) 1980-05-16
HU176680B (en) 1981-04-28
FI773779A (fi) 1978-06-17
GR63097B (en) 1979-08-14
FR2374300A1 (fr) 1978-07-13
SU974935A3 (ru) 1982-11-15
AU518148B2 (en) 1981-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0056172B1 (en) Phenoxy- and thiophenoxy compounds, methods for their preparation and pharmaceutical formulations containing them
US4771072A (en) Alkoxynaphthalene derivatives
US4751240A (en) Phenol derivatives
FI85371B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara aminofenolderivat.
US5254590A (en) Acylaminophenol compounds
FI67842C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya anti-inflammatoriskt vekande estrar av 1-(dihydroxifenyl eller hydroxi-hydroxi-m etlfenyl)-2-((acylamino)alkylamino)etanoler
EP0375670B1 (en) Process for preparing 3-polyfluoroalkylisoxazolylamines
SHEPARD et al. PREPARATION OF SOME ANALOGS OF PAPAVERINE1
US3041342A (en) Amino-pyrazoles
US4275219A (en) Novel process and intermediates useful in the preparation of sympathomimetic amines
EP0440887B1 (en) Improvement in the total synthesis of Erbstatin analogs
GB2151620A (en) B-phenethanolamine antiobesity agents
US4560696A (en) Analgesic, antipyretic or anti-inflammatory imidazole compounds
US4355045A (en) Anti-inflammatory 1-phenylethanolamine derivatives pharmaceutical compositions thereof and processes for their manufacture
US3984501A (en) Phenyl- and benzylphosphonate esters
GB1591618A (en) Esters of hydroxy amino amides
US4338455A (en) Novel process and intermediates useful in the preparation of sympathomimetic amines
US4048231A (en) 4-[3-(Substituted amino)-2-hydroxypropoxy]-5,6,7,8-tetrahydro-1,6,7-naphthalenetriols
Carre et al. Synthesis of a novel series of (aryloxy) propanolamines: new selective. beta. 2-blocking agents
US4897418A (en) Novel naphthalene derivative
US4322370A (en) Polycyclic compounds
CS199700B2 (cs) Způsob výroby esterů derivátů fenylethylaminu
KR850001757B1 (ko) 페닐에틸아민 에스테르 유도체의 제조방법
US4371534A (en) N4-Substituted tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one derivatives having anticonvulsive activity and pharmaceutical compositions containing them
US5380755A (en) Alkyl and alkylbenzyl ethers of substituted hydroquinones

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD