CS199700B2 - Způsob výroby esterů derivátů fenylethylaminu - Google Patents
Způsob výroby esterů derivátů fenylethylaminu Download PDFInfo
- Publication number
- CS199700B2 CS199700B2 CS791571A CS157179A CS199700B2 CS 199700 B2 CS199700 B2 CS 199700B2 CS 791571 A CS791571 A CS 791571A CS 157179 A CS157179 A CS 157179A CS 199700 B2 CS199700 B2 CS 199700B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- hydrogen
- methyl
- direct bond
- Prior art date
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 150000007925 phenylethylamine derivatives Chemical class 0.000 title claims description 4
- -1 alkali metal cyanoborohydride Chemical class 0.000 claims description 47
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 8
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical class O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 5
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- DUVVKZQEZWPDOD-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-2-methylpropyl)-2-phenylacetamide Chemical compound CC(C)(N)CNC(=O)CC1=CC=CC=C1 DUVVKZQEZWPDOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- OJUGVDODNPJEEC-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxal Chemical class O=CC(=O)C1=CC=CC=C1 OJUGVDODNPJEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- QKMDNBKDNJJNDZ-UHFFFAOYSA-N (2-oxo-2-phenylacetyl) 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 QKMDNBKDNJJNDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FMKMEWWKBLDKST-UHFFFAOYSA-N (5-acetyl-2-acetyloxyphenyl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OC(C)=O FMKMEWWKBLDKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMFQDPGBRUSDRH-UHFFFAOYSA-N [5-[1-hydroxy-2-[[2-methyl-1-[(2-phenylacetyl)amino]propan-2-yl]amino]ethyl]-2-pentanoyloxyphenyl]methyl pentanoate Chemical compound C1=C(OC(=O)CCCC)C(COC(=O)CCCC)=CC(C(O)CNC(C)(C)CNC(=O)CC=2C=CC=CC=2)=C1 CMFQDPGBRUSDRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UISUEFRISDPFLA-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-2-methylpropyl)-2-phenoxyacetamide Chemical compound CC(C)(N)CNC(=O)COC1=CC=CC=C1 UISUEFRISDPFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WLCMPLHGHIZKAR-UHFFFAOYSA-N (5-acetyl-2-pentanoyloxyphenyl)methyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OCC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OC(=O)CCCC WLCMPLHGHIZKAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(N)CN OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBZRMGAHCFVOQW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3,4-bis(phenylmethoxy)benzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=C(Cl)C(C(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OBZRMGAHCFVOQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCQUAMAQHHEXGD-UHFFFAOYSA-N 3',4'-dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCQUAMAQHHEXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQXWIKCZNIGMAP-UHFFFAOYSA-N 3',5'-Dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WQXWIKCZNIGMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- MTMHEORETRHACT-UHFFFAOYSA-N [2-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-4-[1-hydroxy-2-[[2-methyl-1-[(2-phenylacetyl)amino]propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OC(=O)C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CNC(C)(C)CNC(=O)CC1=CC=CC=C1 MTMHEORETRHACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- ZIMOHSZCIYGHAR-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-2-phenylacetamide Chemical compound NCCNC(=O)CC1=CC=CC=C1 ZIMOHSZCIYGHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OTIZTAXUFMCICV-UHFFFAOYSA-N phenacyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCC(=O)C1=CC=CC=C1 OTIZTAXUFMCICV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000005924 transacylation reaction Methods 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFERTAYMPGZUJD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-2-phenylmethoxyethanone Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(=O)COCC1=CC=CC=C1 ZFERTAYMPGZUJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAMHAMBOLINJML-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(chloromethyl)-4-hydroxyphenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C(CCl)=C1 LAMHAMBOLINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZONPHRTCGSRJV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3,4-bis(phenylmethoxy)benzaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC=1C(Cl)=C(C=O)C=CC=1OCC1=CC=CC=C1 OZONPHRTCGSRJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJQYBUHTNXIMIU-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=C(C(=C1C(=O)CBr)Cl)O)O Chemical compound C1=CC(=C(C(=C1C(=O)CBr)Cl)O)O CJQYBUHTNXIMIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- YQNREGAUZFSHOQ-UHFFFAOYSA-N ClCC(C=CC(OCC1=CC=CC=C1)=C1OCC2=CC=CC=C2)=C1Cl Chemical compound ClCC(C=CC(OCC1=CC=CC=C1)=C1OCC2=CC=CC=C2)=C1Cl YQNREGAUZFSHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VXALGUOBEQGSPR-UHFFFAOYSA-N [2-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-4-[1-hydroxy-2-[2-[(2-phenylacetyl)amino]ethylamino]ethyl]phenyl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OC(=O)C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CNCCNC(=O)CC1=CC=CC=C1 VXALGUOBEQGSPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNCUNIIKIWNPEW-UHFFFAOYSA-N [2-(3,3-dimethylbutanoyloxy)-4-[1-hydroxy-2-[2-[(2-phenylacetyl)amino]ethylamino]ethyl]phenyl] 3,3-dimethylbutanoate Chemical compound C1=C(OC(=O)CC(C)(C)C)C(OC(=O)CC(C)(C)C)=CC=C1C(O)CNCCNC(=O)CC1=CC=CC=C1 LNCUNIIKIWNPEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDWPSUMIOYQSPW-UHFFFAOYSA-N [2-acetyloxy-5-[1-hydroxy-2-[[2-methyl-1-[(2-phenylacetyl)amino]propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]methyl acetate Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(COC(=O)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)CNC(=O)CC=2C=CC=CC=2)=C1 DDWPSUMIOYQSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQDMBAYYUBDTPG-UHFFFAOYSA-N [3-(2-bromoacetyl)-5-(2,2-dimethylpropanoyloxy)phenyl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)C(C)(C)C)=CC(C(=O)CBr)=C1 AQDMBAYYUBDTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVKIVMWDMLRJIT-UHFFFAOYSA-N [3-(2-bromoacetyl)-5-(3,3-dimethylbutanoyloxy)phenyl] 3,3-dimethylbutanoate Chemical compound CC(C)(C)CC(=O)OC1=CC(OC(=O)CC(C)(C)C)=CC(C(=O)CBr)=C1 IVKIVMWDMLRJIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDLGGWAIURKLAM-UHFFFAOYSA-N [4-(2-bromoacetyl)-2-(3,3-dimethylbutanoyloxy)phenyl] 3,3-dimethylbutanoate Chemical compound CC(C)(C)CC(=O)OC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1OC(=O)CC(C)(C)C WDLGGWAIURKLAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIPBVRIKNUYZJC-UHFFFAOYSA-N [4-[1-hydroxy-2-[2-[(2-phenylacetyl)amino]ethylamino]ethyl]-2-(3-methylbutanoyloxy)phenyl] 3-methylbutanoate Chemical compound C1=C(OC(=O)CC(C)C)C(OC(=O)CC(C)C)=CC=C1C(O)CNCCNC(=O)CC1=CC=CC=C1 WIPBVRIKNUYZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFRBDTFKEWEQLJ-UHFFFAOYSA-N [4-acetyl-2-(2,2-dimethylpropanoyloxy)phenyl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OC(=O)C(C)(C)C)=C1 BFRBDTFKEWEQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAXSBLNGGPCLBN-UHFFFAOYSA-N [5-(2-bromoacetyl)-2-(3-methylbutanoyloxy)phenyl]methyl 3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)CC(=O)OCC1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1OC(=O)CC(C)C YAXSBLNGGPCLBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEGPVOIZVSYAPG-UHFFFAOYSA-N [5-(2-bromoacetyl)-2-pentanoyloxyphenyl]methyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OCC1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1OC(=O)CCCC WEGPVOIZVSYAPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSILAMUVMCJEG-UHFFFAOYSA-N [5-acetyl-2-(3-methylbutanoyloxy)phenyl]methyl 3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)CC(=O)OCC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OC(=O)CC(C)C SRSILAMUVMCJEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical group C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DOWZVDBZXJDDQN-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-nitroso-1-phenylmethanesulfonamide Chemical compound O=NN(C)S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 DOWZVDBZXJDDQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby esterů derivátů fenylethylaminu, které vykazují protizánětlivou účinnost při místní aplikaci na místo zánětu. >
Nové estery derivátů fenylethylaminu o-
ve kterém
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou na jádře methylovou nebo methoxylovou skupinou, jeden ze symbolů R2 a R3 představuje atom vodíku a druhý z těchto symbolů zbytek vzorce R+O . O—, kde R1 má shora uvedený význam, každý ze symbolů R6 a R7, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
A představuje přímou vazbu nebo· methylenovou skupinu,
Z znamená atom vodíku nebo chloru a Q představuje zbytek vzorce II nebo III,
(Uf) v nichž
R® znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
X představuje přímou vazbu nebo atom kyslíku a benzenový kruh Y je popřípadě substituován na jádře atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 áž 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli se vyrábějí způsobem po199700
199 dle vynálezu, jehož podstatou je, že se karbonylderivát obecného vzorce IV,
ve kterém
R1, R2, R3, A a Z mají shora uvedený význam, kondenzuje za redukčních podmínek s aminem obecného vzorce V,
R6
I
HzN—C—CH2—NHQ
Ř7 tV)>
ve kterém
R6, R7 a Q mají shora uvedený význam, načež se popřípadě získaný ester obecného vzorce I ve formě volné báze převede reakcí s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebltelný aniont na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
Vhodnou alkylovou skupinou s 1 až 11 atomy uhlíku ve významu symbolu R1 je například přímá alkylová skupina s 1 až 11 atomy uhlíku, jako skupina methylová, ethylová, propylová, butylová, pentylová, hexylová nebo heptylová, nebo rozvětvená alkylová skupina se '3 až 11 atomy uhlíku, jako skupina isopropylová, isobutylová, terc.butylová, l-methyl-2,2-dimethylpropylová, 2,2-dimethylpropylová, 1-ethylpropylová nebo
1,1-diethylpropylová, z nichž zvlášť výhodné jsou skupiny isopropylová, isobutylová a terč.butylová.
Vhodnou cykloalkylalkylovou skupinou ve významu symbolu R1 je například (cyklopentyl j methylová skupina.
Vhodnými alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, přítomnými jako případné substituenty na benzenovém kruhu Y, jsou například methylová nebo methoxylová skupina.
Zvlášť vhodným zbytkem RíCO— v případě, že A znamená přímou vazbu, je například pivaloylová, isobutyrylová nebo isovalerylová skupina, a v případě, že A znamená methylenovou skupinu, například acetylová skupina.
Vhodným atomem halogenu, který je přítomen jako· případný substituent na benzenovém kruhu Y, je například atom fluoru, chloru nebo bromu.
Vhodným zbytkem Y je například zbytek fenylový, 4-chlor-, 4-fluor-, 4-methoxy-, 3-trifluormethyl- nebo 4-methylfenylový.
Zvlášť vhodným zbytkem ve významu sym00 bolu Q, pokud představuje skupinu shora uvedeného obecného vzorce II, kde X je přímá vazba, je například zbytek fenylaeetylový, 4-fluor-, 4-chlor- nebo 4-methoxyfenylacetylový nebo 2-fenylpropionylový.
Zvlášť vhodným zbytkem ve významu symbolu Q, pokud představuje skupinu shora uvedeného obecného· vzorce II, kde X znamená kyslík, je například zbytek fenoxyacetylový nebo (3-trifluormethylfenoxy jacetylový.
Zvlášť vhodným zbytkem shora uvedeného obecného vzorce III ve významu symbolu Q je například zbytek benzoylový, 4-chlorbenzoylový, 4-methylbenzoylový nebo 4-methoxybenzoylový.
Specifické skupiny esterů vyrobených způsobem podle vynálezu, které jsou zvlášť důležité, tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém (a) R2 představuje zbytek vzorce R4CO . O— a R3 znamená atom vodíku, (b) R2 představuje atom vodíku a R3 znamená zbytek vzorce RXCO . O—, (c) A představuje přímou vazbu, (d) A představuje methylenovou skupinu, (e) Z představuje atom vodíku nebo (f) Z představuje atom chloru, přičemž v každém z výše uvedených případů mají zbývající ze symbolů R1, R2, R3, R6, R7, R8, A, Z a Q kterýkoli z výše uvedených obecných nebo zvlášť vyzdvižených významů, jakož i farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami všech sloučenin z jednotlivých shora uvedených případů.
Zvlášť výhodnou skupinu esterů tvoří sloučeniny obecného vzorce I definované ve shora uvedených skupinách (a) a (cj, braných dohromady, v nichž dále R1 znamená isopropylovou, terc.butylovou, isobutylovou nebo (cyklopentyl)methylovou skupinu, R6 a R7 představují vždy oba atom vodíku nebo methylovou skupinu a Q znamená fenylacetylovou, fenoxyacetylovou nebo benzoylovou skupinu.
Zvlášť vhodnými adičními solemi esterů obecného vzorce I s kyselinami jsou soli odvozené od kyselin poskytujících farmaceuticky upotřebitelný aniont, například od anorganických kyselin, jako od kyseliny chlorovodíkové, bromovodikové, fosforečné nebo sírové, nebo od organických kyselin, jako například od kyseliny šťavelové, vinné, mléčné, fumarové, citrónové, octové, salicylové, benzoové, β-naftoové, methansulfonové nebo adlpové.
Je zřejmé, že estery obecného vzorce I obsahují nejméně jeden asymetrický atom uhlíku, kterým je uhlík nesoucí hydroxylovou skupinu, a že tedy mohou existovat v racemlcké formě nebo ve formách opticky aktivních. V závislosti na charakteru substituentů R6, R7 a R8 mohou estery obecného vzorce I obsahovat ještě až tři další asymetrické uhlíkové atomy a mohou proto existovat v odpovídajících dalších racemických nebo· opticky aktivních formách. Je třeba zdů199700 raznit, že vynález zahrnuje způsob výroby jak racemických forem shora zmíněných esterů, tak 1 všech opticky aktivních forem, které vykazují protizánětlivou účinnost. Je obecně známo, jak lze racemické formy štěpit na příslušné opticky aktivní formy nebo Jak je možno získat opticky aktivní formy syntézou vycházející z opticky aktivních výchozích materiálů, a jak lze zjistit farmakologické vlastnosti za pomoci standardních testů popsaných níže.
Specifické estery obecného vzorce I jsou popsány níže v příkladech provedení, zvlášť výhodné z těchto esterů jsou však následující sldučeniny:
1- [ 3,4-bis (pivaloyloxy jfenyl ] -2- (2- (2-f enylacetamido J ethy 1aminoj ethanol, l-[ 3,4-bis (pivaloyloxy jfenyl)-2- [ l,l-dimethyl-2- (2-f enylacetamido J ethylamino] ethanol,
1-J 3,4-bis (pivaloyloxy Jfenyl J -2- [ l,l-dimethyl-2- (2-f enoxyacetamido) ethylamino] ethanol,
1- [ 3,4-bis (pivaloyloxy Jfenyl ] -2- [ 2- (2-f enoxyacetamido Jethylamino] ethanol,
1- [ 3,4-bis (isovalery loxy) fenyl ] -2- [ 2- (2-f enylacetamido J ethylamino ] ethanol,
1- [ 3,4-bis (3,3-dimethylbutyryloxy) fenyl ] -2- [ 2- (2-f enylacetamido) ethylamino J ethanol, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Zvlášť vhodných redukčních podmínek při práci způsobem podle vynálezu se dosáhne použitím například horohydridu alkalického kovu nebo kyanborohydridu alkalického kovu, například natriumborohydridu nebo natriumkyanborohydridu, z nichž kyanborohydrid je zvlášť výhodný, účelně v inertním rozpouštědle nebo ředidle, například v acetonitrilu, methanolu, ethanolu nebo 2-propanolu, při teplotě v rozmezí například od —20 °C do 30 °C. Při použití natriumkyanborohydridu se reakce provádí s výhodou při pH 4 nebo v okolí této hodnoty, například v přítomnosti kyseliny octové.
Je zřejmé, že postupy shora uvedeného obecného typu jsou známé jako reduktivní alkylace a probíhají alespoň zčásti přes meziprodukty obecného vzorce VI &CO.OA
OH f CH-CH=N~C -CHzNHQ.
R1 (Ví) (v němž se pak seskupení —N = CH— dále redukuje), nebo/a obecného vzorce VII
R^OO.OA
£~CH=N-C-CH7-NHQ
R1 (VID (v němž se pak seskupení —N = CH— a ketonová vazba dále redukují).
, Tyto meziprodukty obecného vzorce VI nebo VII (nebo jejích směsi) je možno připravit a redukovat, je-li to žádoucí, shořa popsaným způsobem ve. dvou separátních reakčních stupních.
Výchozí látky obecného vzorce IV je možno získat oxidací sloučeniny obecného vzorce VIII
R CO. O A, co-ch3 R (Vlil) kysličníkem seleničitým ve .vhodném rozpouštědle, například ve vodném dioxanu, popřípadě následovanou tvorbou hydrátu, acetalu nebo hemiacetalu, v kteréžto formě je možno tyto sloučeniny rovněž používat při shora popsaném postupu.
Výchozí látky obecného vzorce IV lze účelně připravit rovněž oxidací odpovídajícího fenacylbromidu obecného vzorce IX
dimethylsulfoxidem za obvyklých podmínek, například jak je popsáno níže v příkladu 3.
Fenacylbromidy obecného vzorce IX je možno získat obvyklou halogenací příslušného acetofenonu obecného vzorce VIII do postranního· řetězce nebo transacylací di-O-acetylderivátu obecného vzorce X,
ve kterém jeden ze symbolů G1 a G2 představuje acetoxyskupinu a druhý z těchto symbolů znamená atom vodíku, reakcí se sodnou solí odpovídající kyseliny obecného vzorce R1. CO2H při teplotě 150 až 180 °C, jak ilustruje například níže uvedený příklad 4.
Aminosloučeniny obecného vzorce V je možno získat selektivní acylací diaminu 0becného vzorce XI,
NH2. CR«R7. CH2. NH2 (XI), kde R6 a R7 mají shora uvedený význam, acylačním činidlem strukturně odvozeným od kyseliny obecného vzorce Q. OH, kde Q má shora uvedený význam, například halogenidem této kyseliny.
Opticky aktivní formy esterů obecného vzorce I je možno získat běžným rozštěpením odpovídající racemické formy.
Ester obecného vzorce I ve formě volné báze je možno převést na farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou reakcí s vhodnou kyselinou definovanou výše, a to za obvyklých podmínek, při nichž nedochází k hydrolýze esteru. V případě přípravy solí s kyselinou chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou je možno alternativně postupovat tak, že se tyto soli účelně získají přípravou stechiometrického· množství příslušného halogenovodíku in šitu katalytickou hydrogenací odpovídajícího benzylhalogenidu, v přítomnosti esteru obecného vzorce I, s výhodou v inertním rozpouštědle nebo ředidle, například v ethanolu, při teplotě místnosti nebo Qkolo teploty místnosti.
Estery obecného vzorce I se účelně používají ve formě svých farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
Jak již bylo uvedeno výše, estery obecného vzorce I vykazují protizánětlivou účinnost při místní aplikaci na místo zánětu a jsou proto užitečné zejména při léčbě zánětlivých chorob nebo zánětlivých stavů kůže u téplokrevných živočichů.
Proitlzánětllvé vlastnosti je možno prokázat standardním testem, spočívajícím v inhibici zánětu na uchu myši, vyvolaného krotonovým olejem. V. tomto testu způsobují specifické estery obecného vzorce I, popsané v tomto textu, výraznou inhibici zánětu při místní aplikaci v dávce 0,30 mg/ucho nebo při aplikaci v ještě nižší dávce.
Při shora popsaném testu nebyly při aplikaci testovaných sloučenin v účinných dávkách pozorovány žádné zřetelné toxické účinky.
Obecně je možno říci, že estery obecného vzorce I je možno používat k léčbě zánětlivých chorob nebo zánětlivých stavů kůže analogickým způsobem, jakým je známo-používat místně účinná protizánětlivá činidla, například místně účinné steroidy.
Při použití k místnímu ošetřeni místa zánětu na kůži teplokrevného živočicha, například člověka, je možno ester obecného vzorce I aplikovat zevně v dávce od 10 μξ do 15 mg/cmz, popřípadě v ekvivalentní dávce, používá-li se farmaceuticky upotřebitelná adiční sůl tohoto esteru s kyselinou, přičemž, je-li to potřebné, lze tuto dávku opakovat v intervalech například 4 až 12 hodin. Je pochopitelné, že celková denní dávka esteru obecného vzorce I závisí na rozsahu a síle ošetřovaného zánětu.
Tak například při použití l-[3,4-bis(pivaloyloxy) fenyl ]-2-[ l,l-dimethyl-2-12-f enoxyacetamidojethylamino] ethanolu k místnímu ošetření místa zánětu na kůži teplokrevného živočicha, například člověka, se tato· sloučenina aplikuje místně v dávce 1 ,ug až 5 mg/cm2 nebo v ekvivalentní dávce při použití odpovídající farmaceutický upotřebitelné adiční soli s kyselinou, přičemž, je-li to· potřebné, se tato aplikace opakuje v intervalech 4 až 12 hodin.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech platí následující pravidla:
(I) pokud není uvedeno jinak, provádějí se všechny operace při teplotě místnosti (v rozmezí 18 až 26 CC j a za atmosférického tlaku a všechna odpařování sě provádějí na rotační odparce za sníženého tlaku;
(II) popřípadě přítomné hodnoty IČ spekter jsou uváděny v hodnotách absorbance (vraax) pro charakteristické skupiny;
(III) ' popřípadě přítomné údaje NMR spekter jsou uváděny ve formě chemických posunů (hodnoty <Š) pro charakteristické protony, vůči tetramethylsilanu jako standardu, zjištěných při použití perdeuterodimethylsulfoxidu jako rozpouštědla (není-li uvedeno jinak] při 100 MHz;, (IV) popřípadě uvedené výtěžky jsou pouze ilustrativní a v žádném případě nepředstavují maximální dosažitelné výtěžky.
Výrazy „objem/objem“, „hmotnost/objem“, resp. „hmotnost/hmotnost“, používané v příkladech k popisu složení různých směsí, k udávání koncentrací apod., mají, v souladů s běžnou praxí, následující významy:
(V) výrazem „objem/objem“ se popisuje směs, v níž obě složky jsou odměřovány objemově. Tak například směs ethylacetátu a toluenu v poměru 1:19 (objem/objem) obsahuje 1 objemový díl ethylacetátu spolu s 19 objemovými díly toluenu. Obdobně 70% (objem/objem) vodný ethanol obsahuje 70 objemových dílů ethanolu ve 100 objemových dílech celé směsi;
(VI) výrazem „hmotnost/objem“ se popisuje směs, v níž první složka je odměřována hmotnostně a druhá složka objemově. Tak například 10% (hmotnost/objem] roztok uhličitanu sodného obsahuje 10 hmotnostních dílů uhličitanu sodného ve 100 objemových dílech roztoku;
(VII) výrazem „hmotnost/hmotnost“ se popisuje směs, v níž jsou obě složky odměřovány hmotnostně. Tak například ,10% (hmotnost/hmotnost) paládium na uhlí obsahuje 10 hmotnostních dílů paládia spolu s 90 hmotnostními díly uhlí.
Přikladl
Roztok 0,68 g (0,002 mol) 3‘,4‘-bis( pivaloyloxy) fény lglyoxalu a 0,41 g (0,002 mol) N- (2-amino-2-methylpr opyl) -2-f enylacetamidu v 15 ml methanolu se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se reakční směs za míchání ochladí na —10 °C a po· částech se k ní přidá 0,23 g (0,003 mol) natriumborohydridu. Po skončeném přidávání, se směs ještě 45 minut míchá při teplotě —10 °C, pak se k ní přidá 100 ml roztoku chloridu sodného a výsledná směs se při teplotě místnosti extrahuje třikrát- vždy 60 ml etheru. Po· promytí 50 ml roztoku chloridu sodného a vysušení síranem hořečnatým se etherické extrakty odpaří, čímž se získá 0,64 g olejovitého 1- [ 3,4-bis (pivaloyloxy ] fenyl ] -2- [ 1,1-dimethyl-2- (2-f enylacetamido) ethylamino]ethanolu. Roztok tohoto· olejovitého· produktu v 15 ml ethanolu se spolu se 148 μ\ (0,0012 mol) benzylbromidu 2 hodiny hydrogenuje při teplotě místnosti za atmosférického tlaku v přítomnosti 0,3 g 10% paládia na uhlí. Katalyzátor se odfiltruje, promyje se 5 ml ethanolu a filtrát se spolu s ethanolem z promývání odpaří. Triturací zbytku se 300 ml etheru při teplotě 0cC se ve výtěžku 48 % získá l-[ 3,4-bis (pivaloyloxy) fenyl ] -2- [ l,l-dimethyl-2- (2-f enylacetamido j ethylamlno ] ethanolhydrobromid. Analyticky čistý vzorek, získaný krystalizaci tohoto· hydro-bromidu z vody, má teplotu tání 134 až 136 °C.
Výchozí fenylglyoxalový derivát se připraví následovně:
Roztok 2 g 2-bram-3‘,4‘-bis( pivaloyloxy )acetofenonu v 10 ml dimethylsulfoxidu se ’ nechá 18 hodin stát při teplotě místnosti, načež se vylije do vody s ledem a extrahuje, se třikrát vždy 60 ml etheru. Etherický roztok se promyje 50 ml vody a 50 ml roztoku chloridu sodného a odpaří se. Získá se 1,8 g olejovitého 3‘,4‘-bis(pivaloyloxy]fenylglyoxalú.
IC (»max): 1760 cm-1 (esterový karbonyl),
1690 cm-i {—CO . CHOj;
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ): 8,2 až
7,1 (komplex, aromatické vodíky), 1,35 (18H, singlet, —C .CH3).
Výchozí N- (2-amino-2-methylpropyl j -2-fenylacetamid se připraví následujícím způsobem:
K roztoku 15,4 g fenylacetylchloridu ve 250 ml etheru se za míchání během 2 hodin přidá roztok 8,8 g 1,1-dimethylethylendiaminu ve 250 ml etheru a směs se ještě další 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Vyloučený pevný produkt se odfiltruje, rozpustí se ve 150 ml teplé vody, roztok se zfiltruje, filtrát se zalkallzuje přidáním 50 ml nasy• ceného vodného roztoku uhličitanu sodného a pak se extrahuje třikrát vždy 250 ml chloroformu. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na olejovitý zbytek, který zkrystaluje po přidání směsi stejných objemových dílů etheru a petroletheru (teplota varu 60 až 80 aC). Získá še 13,1 g N-(2-amino-2-methylpropýlj-2-f enylacetamidu, tajícího po· překrystalování z vodného ethaiiolu při 68 až 71 °C.
2-Brom-3‘,4‘-bis(pivaloyloxy jacetofenon se získá následujícím způsobem:
Suspenze 13,1 g (0,08 mol) 3,4-dihydroxyacetofenonu ve 320. ml chloroformu se ochladí v ledu na 0 až 5 °C a během 10 minut se k ní za míchání současně přikape jednak roztok 19,2 ml (0,16 mol] pivaloylchloridu v 80 ml chloroformu, jednak roztok
22,2 ml (0,16 mol) triethylaminu v 80 ml chloroformu. Reakční směs se další 1 hodinu míchá při teplotě 0 až 5 °C, načež se vylije do směsi 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a 200 g ledu. Výsledná směs se extrahuje třikrát vždy 150 ml chloroformu, extrakty se postupně promyjí 100 ml vody, 100 ml 10% (hmotnost/objem) roztoku uhličitanu sodného, 100 ml vody a 100 ml roztoku chloridu sodného,, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 23,1 g surového olejovitého 3,4-bis (pivaloyloxy) acetofenonu, který se používá bez dalšího čištění.
K roztoku 19,5 g (0,061 mol) 3‘,4‘-bis(pivaloyloxy) acetofenonu a 8,2 ml (0,06 mol) terc.butylacetátu ve 150 ml chloroformu, ob199700 sáhujícímu katalytické množství (0,2 g) bezvodého chloridu hlinitého, se za míchání při teplotě místnosti přikape roztok 3,15 ml (0,061 mol) bromu v 50 ml chloroformu. Reakční směs se po skončeném přidávání ještě 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se k ní přidá 75 g silikagelu pro chromatog-rafii a výsledná směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se vnese na suchý chromatograficky sloupec 1 kg silikagelu nejprve deaktivovaného přidáním 1 hmotnostního dílu vody na každých 10 hmotnostních dílů silikagelu a pak ekvllibrovaného s 1 dílem směsi ethylacetátu a toluenu (1:19 objemově) na každých 10 hmotnostních dílů silikagelu. Sloupec se nejprve vymyje 1,1 litru směsi ethylacetátu a toluenu (1:19 objemově) a pak se eluuje dvakrát vždy 500 ml ethylacetátu, přičemž odebrané frakce se sledují chromatografií na tenké vrstvě silikagelu v rozpouštědlovém systému tvořeném směsí stejných objemových dílů ethylacetátu a toluenu. Později vymyté frakce se spojí a odpaří se, čímž se získá 14,2 g olejovitého 2-brom-3‘,4‘-bis (pivaloyloxy j acetofenonu, který rychle zkrystaluje na pevný produkt o teplotě tání 64 až 66 °C.
Příklad 2
Analogickým postupem, jaký je popsán v příkladu 1 pro přípravu l-[ 3,4-bis (pivaloyloxy j fenyl] -2- [ 2- (2-f enylacetamido jethylamino] ethanolu, se z 3‘-p'ivaloyloxymethyl-4‘-pivaloyloxyfenylglyoxalu a N-(2-aminoethylj-2-fenylacetamidu připraví l-(3-pivaloyloxymethyl-4-pivaloyloxyf enyl) -2- [ 2- (2-fenylacetamidojethylamlnojethanol ve formě soli s kyselinou methansulfonovou o teplotě tání 105 až 107 CC.
Glyoxalový derivát, používaný jako výchozí materiál, se získá následujícím způsobem:
Pracuje se analogickým postupem, jaký je popsán v příkladu 1 pro přípravu 3‘,4‘-bls(pivaloyloxy jfenylglyoxalu, s tím rozdílem, že se vychází z 2-brom-3‘-pivaloyloxymethyl-4‘-plvaloyloxyacetofenonu a směs se namísto 18 hodin při teplotě místnosti nechá reagovat 6 dnů.
NMR (perdeuterodlmethylsulfoxid, hodnoty á):
1,1 (9H, singlet, —C—CH3), 1,3 (9H, singlet, —C—CH3), 6,7 — 8,0 (komplex, aromatické vodíky), 8,3 (singlet, —COCHO).
Potřebný N- (2-amiiioethyl j -2-fenylacetamid se získá analogickým způsobem jako odpovídající aminoderivát v příkladu 1.
Příklad 3
Roztok 1,45 g 3‘-acetoxymethyl-4‘-acetoxyfenylglyoxalhydrátu a 1,04 g N-(2-amino-2-methylpropylj-2-fenylacetamidu v 50 ml acetonitrilu se 30 minut míchá při teplotě místnosti a pak se k němu za intenzivního míchání přidají nejprve 2 ml kyseliny octové a pak 0,64 g natriumkyanborohydrldu. Směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se odpaří. Polotuhý zbytek se rozdělí mezi 100 ml ethylacetátu a 100 ml 10% (objem/objemj vodné kyseliny octové. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a po zfiltrování se odpaří. Olejovitý odparek se vyčistí chromatografii na sloupci 150 g silikagelu za použití 10'% (objem/objem) ethanolu v chloroformu jako/elučního činidla. Frakce vymyté ze sloupce se sledují chromatografii na tenké vrstvě silikagelu za použití 10% (objem/objemj ethanolu v chloroformu jako rozpouštědlového systému. Příslušné frakce se spojí a odpařením se z nich získá 0,9 g (36 %) olejovitého l-[3-acetoxymethyl-4-acetoxyfenylj-2- [ l,l-dimethyl-2- (2-feny lacetamido j ethy 1amíno] ethanolu.
NMR (deuterochloroform, hodnoty á):
7,8 — 6,9 (8H, komplex, aromatické protony), 6,3 — 5,8 [2H, široký singlet, CHfOHjCHz a CH2NHC(CH3)z], 5,0 [3H, široký singlet, COOCHz a CH(OH)CH2], 3,5 (2H, ostrý singlet, CeHsCHzCO), 3,35—3,2 [2H, dublet, (CH3)2CCHzNH], 3,05 — 2,8 [2H, komplex, CHfOHJCHzNH], 2,25 (3H, ostrý singlet, CH3COÓ), 2,0 (3H, ostrý singlet, CHsCOOCHz), 1,2 [6H, dublet,
NHC (CH3) 2CH2]. _ _ _ ' Z
Produkt je podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu, za použití 10o/0 nebo 20% (objem/objem) ethanolu v chloroformu jako rozpouštědlového systému, čistý.
Výchozí substituovaný glyoxal se připraví následovně:
K směsi 54 g bezvodého octanu sodného, 500 ml ledové kyseliny octové a 250 ml acetanhydrldu se přidá 108 g 3‘-chlormethyl-4‘-hydroxyacetofenonu.
Výsledná směs sé 4 hodiny zahřívá na 95° Celsia a pak se zahustí destilací za sníženého tlaku. Pryskyřičnatý zbytek se rozpustí v 500 ml vody a vodný roztok se extrahuje třikrát vždy 300 ml chloroformu. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a odpaří se na žlutý olejovitý odparek, který destilací ve vysokém vakuu poskytne 3‘-acetoxymethyl-4‘-acetoxyacetofe^ non ve formě bezbarvé viskózní kapaliny o hmotnosti 108 g, vroucí při 143 až 147 °C/ ' /40 Pa, která po ochlazení zkrystaluje na pevný produkt o teplotě tání 47 až 48 CC.
K roztoku 11,0 g 3‘-acetoxymethyl-4‘-acetoxýacetofenonu ve 15p ml chloroformů se za míchání při teplotě místnosti přikape roztok 7,1 g bromu ve 20 ml chloroformu. Po skončeném přidávání se roztok promyje nejprve dvakrát vždy 150 ml vody a pak 100 ml roztoku chloridu sodného, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří. Získá se 3<-acetoxýmethyl-4‘-acetoxy-2-bromaoetofenon ve výtěžku 10,0 g. Podle IČ spektra a chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi stejných objemových dílů ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) je takto získaný produkt dostatečně čistý pro použití bez dalšího čištění nebo· charakterizace.
Roztok 10,0 g 3<:acetoxymethyl-4‘-acetoxy-2-bromacetofenonu ve 150 ml dimethylsulfoxidu se 48 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do 500 ml vody s ledem a extrahuje se třikrát vždy 200 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zfiltrují se. Odpařením rozpouštědla se získá 6,5 g (81 %) 3‘-acetoxymethyl-4‘-acetoxyfenylglyoxalhydrátu ve formě žlutého oleje. Připravený derivát glyo. xalu má uspokojivé ÍČ spektrum, podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití ethylacetátu jako rozpouštědlového systému je čistý, a proto se používá bez další charakterizace nebo izolace.
Příklady 4 a 5
Za použití analogického postupu jako v příkladu 3 se ve výtěžcích 50 až 70 % získají níže uvedené diestery v olejovité formě, které jsou podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu, za použití 10% nebo 20% (objem/objem) ethanolu v chloroformu jako rozpouštědlového systému, čisté:
1- (3*-Iso valeryloxymethyl-4‘-isovaleryloxyf enyl) -2- [ l,l-dimethyl-2- (2-fenylacetamidojethylaminoJethanol (příklad 4)
NMR (deuterochloroform, hodnoty <5):
7,5 — 7,0 (8H, komplex, aromatické protony), 6,8 — 6,6 [2H, široký singlet, (CH(OH)CH2 a CH2NHC(CH3]2], 5,0 [3H, ' široký singlet, CO2CH2 a CH(OH)CH2], 3,5 (2H, ostrý singlet, C6H5CH2CO), 3,4 [2H, široký dublet, (CH3)2Č . CH2NH], 3,2 — 2,8 [2H, komplex, CHfOHjCHzNH], 2,3 (2H, dublet, CH2CO2), 2,1 (2H, dublet, CH2CO2CH2), 1,2 [6H, dublet,
NHC(CHs)2CH2], 1,1 — 0,8 [12H, dva dub ' lety, (CH3)2CH];
l-(3‘-Valeryloxymethyl-4*-valeryloxyfenyl) -2-[ l,l-dimethyl-2- (2-f eny lacetamido jethylaminojethanol (příklad 5)
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ):
7,5 — 7,0 (8H, komplex, aromatické protony), 6,4 — 6,1 [2H, Široký singlet, CH(OH)CH2 a CH2NHC(CH3)2], 5,0 [3H, široký singlet, CO2CH2CH(OH)CH2], 3,6 (2H, široký dublet, C6H5GH2CO), 3,4 [2H, široký dublet, C(CH3)žCH2ŇH], 3,2 — 2,8 [2H, komplex, CH(OH)CH2NH], 2,6 [2H, triplet, CH3(CH2)2CH2CO2], 2,2 [2H/ triplet, 14
CH3(CH2)2CHzCO20H2], 1,8 — 1,2 (8H, komplex, CH3CH2CH2CH2CO2], 1,2 [6H, dublet, NH—O(CH3)žCH2], 1,1 — 0,8 [6H, překrývající se triplety, CHsfCHzjsCOz). _
Výchozí substituované fenylglyoxaly se připraví analogickým postupem, jaký je popsán pro přípravu derivátu fenylglyoxalu v příkladu 3, za použití příslušného 2-bromacetofenonu. Zmíněné výchozí látky se získají ve formě hydrátů a rezultují jako oleje, které jsou podle chromatografie na tenké vrstvě (silikagel, ethylacetát jako rozpouštědlový systém) a podle IČ spektroskopie dostatečně čisté pro použití k výše popsaným reakcím bez další izolace a charakterizace.
Potřebné 2-bromacetofenony se připraví následujícím způsobem:
1. 3‘-Valeryloxymethyl-4‘-valeryloxy-2bromacetofenon (pro příklad 4)
K 150 ml valerové kyseliny se za míchání přidá během 15 minut po částech 2,0 g natriumhydridu, pak se přidá 40 g 3-acetoxymethyl-4-acetoxyacetofenonu, směs se zahřeje na 160 OC a při této teplotě se 15 hodin míchá. Reakční směs se za udržování teploty na 160 °C zahustí za sníženého tlaku, pryskyřičnatý zbytek se ochladí a rozpustí se v 500 ml etheru. Roztok se promyje třikrát vždy 250 ml 10% (objem/objem) roztoku uhličitanu sodného, dvakrát vždy 500 ml vody a 250 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří. Získaný hnědý olejovitý zbytek poskytne po destilaci ve vysokém vakuu 16,0 g (30 %) 3‘-vaIeryloxymethyl-4‘-valeryloxyacetofenonu ve formě bezbarvé viskózní kapaliny.
NMR (deuterochloroform, hodnoty 5):
7,9 — 7,0 (3H, polohy 1, 2, 4 na aromatickém jádře), 5,0 (2H, ostrý singlet, CO2CH2),
2,5 (3H, ostrý singlet, COCH3), 2,55—2,15 [4H, komplex, CH3(CH2)2CH2CO2 a CH5(CH2)2CHzCO2CHz), 1,8-1,2 (8H, komplex, CH3CH2CH2CH2CO2O), 1,1 — 0,8 [6H, překrývající se triplety, CHsfCHzjsCOz).
K ochlazenému roztoku 8,5 g 3‘-valeryloxymethyl-4‘-valeryloxyacetofenonu ve 100 mililitrech chloroformu se za míchání přikape roztok 4,2 g bromu ve 20 ml chloroformu, přičemž se během přidávání teplota udržuje přidáváním malých kousků pevného kysličníku uhličitého na 0 až 5 °C. Výsledný roztok se promyje třikrát vždy 100 ml lfli% (hmotnost/objemj roztoku uhličitanu sodného, dvakrát vždy 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a po zfiltrování se odpaří. Získá se 6 g (57 %) 3,-valeryloxymethyl-4‘-valeryloxy-2-brom199700 1S acetofenonu, který podle IČ spektroskopie a chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi stejných objemových dílů ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) jako rozpouštědlo vého systému je dostatečně čistý pro použití bez dalšího čištění nebo charakterizace.
2. 3‘-Isovaleryloxymethyl-4‘-isovaleryloxy-2-bromacetofenon (pro příklad 5)
Tato sloučenina se připraví analogickým postupem jako v odstavci 1 s tím, že se v prvním reakčním stupni použije namísto va. lerové kyseliny kyselina Isovalerová. 2-Bromacetofenonový derivát se izoluje ve formě oleje, který má uspokojivé IČ spektrum a podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi stejných objemových dílů ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) jako rozpouštědlového systému je čistý. Izoluje se rovněž intermediární kapalný 3‘-isovaleryloxymethyl-4‘-isovaleryloxyacetofenon.
NMR (deuterochloroform, hodnoty ó):
7,9 — 7,0 (3H, polohy 1, 2, 4 na aromatickém jádře), 5,0 (2H, ostrý singlet, CO2CH2), 2,5 (3H, ostrý singlet, COCH3),
2,4 (2H, dublet, CH2CO2), 2,1 (2H, dublet, CH2CO2CH2), 1,1 — 0,8 [12H, komplex, (CH3)2ČH], _ ...................
Příklad 6
Analogickým postupem, jaký je popsán v příkladu 3 pro přípravu l-[3-acetoxymethyl-4-acetoxyf enyl ] -2- [ 1, l-dimethyl-2- (2-fenylacetamidojethylamino]ethanolu, se z 3‘-acetoxymethyl-4‘-acetoxyfenylglyoxalu a N- (2-amino-2-methylpropyl )-2-fenoxyacetamidu získá ve výtěžku 42 % l-[3-acetoxymethyl-4-acetoxyf enyl ] -2- [ 1,1-dimethyl-2- (2-fenoxyacetamido) ethylamino] ethanol ve formě oleje.
ŇMR (deuterochloroform, hodnoty á):
7,9 — 6,8 (8H, komplex, aromatické protony), 6,2 — 5,6 [2H, široký singlet,
CH(OH)CH2 a CH2NHC(CH3)2], 5,0 (2H, ostrý singlet, CH3CO2CH2], 4,5 (2H, ostrý singlet, C6H5OCH2CO), 3,6 — 3,4 [2H, ši18 roký dublet, C(CH3)2CH2NH], 3,3 — 2,8 [2H, komplex, CH(OH)CH2NH], 2,25 (3H, ostrý singlet, CH3CO2), 2,0 (3H, ostrý singlet, CH3CO2CH2), 1,3 [6H, dublet, __ NHC(CH3)2ČH2].
Podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití 20% (objem/objem) ethanolu v chloroformu jako rozpouštědlového systému jde o čistý produkt.
Příklad 7
K roztoku 10,4 g 3‘,4‘-bis (pivaloy loxy] fenylglyoxalhydrátu ve 100 ml acetonitrilu se za míchání přidá směs 5,56 g N-(2-amino-2-methylpropyl)-2-fenoxyacetamidu a 10 ml kyseliny octové. Po tricetiminutové reakci při teplotě místnosti se k roztoku za míchání přidá 3,15 g natriumkyanborohydridu. Po dalším šešťihodinovém míchání se přidá 500 mililitrů vody a směs se extrahuje třikrát vždy 150 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří. Olejovitý zbytek se suspenduje ve 200 ml suchého etheru a k suspenzi se přidává etherický bromovodík až do právě kyselé reakce. Po přidání 10 ml ethanolu začne pomalu probíhat krystalizace. Filtrací se získá 13,7 g pevného materiálu, který se překrystaluje tak, že se rozpustí ve 30 ml teplého· ethanolu, k roztoku se přidá 250 ml suchého etheru a směs se 2 hodiny chladí na 0 až 5 °C. Získá se 10,1 g 1- [ 3,4-bis (pi valoyloxy) fenyl ] -2- [ 1,1-dimethyl-2-(2-fenoxyacetamido) ethylamino ]eťhanolhydrobromidu o teplotě tání 154 až 157 °C. Po dvou dalších krystalizacích ze směsi ethanolu a etheru se získá materiál tající při 176 až 178 °C.
N- (2-Amino-2-methylpr opyl) -2-f enoxyacetamid se připraví analogickým způsobem jako N- (2-amino-2-methylpropyl) -2-fenylacetamid v příkladu 1 a po překrystalování z vodného ethanolu taje při 55 až 56 CC.
Příklade
Analogickým postupem jako v příkladu 7 je možno ve výtěžku od 30 do 50 % získat rovněž následující sloučeniny obecného vzorce XII ve formě hydrobromidů:
R1CO.O,
R1CO .0 5
OH
CHCHZNHC (R^CHjNH CO.R (XII)
| sloučenina č. | Rl | poloha substituentů na kruhu B |
| 1 | t-butyl | 3,4 |
| 2 | 2,2-dimethylpropyl | 3,4 |
| 3 | 1 t-butyl | 3,5 |
| 4 | 2,2-dimethylpropyl | 3,5 |
| 5 | cyklopentylmethyl | 3,5 |
| 6 | t-butyl | 3,4 |
| 7 | i-propyl | ' 3,4 |
| 8 | 1-ethylpropyl | 3,4 |
| 9 | t-butyl | 3,4 |
| 10 | 2,2-dimethylpropyl | 3,4 |
| 11 | 1- (2-meťhylpropyl) -3- | |
| -methylbutyl | 3,4 | |
| 12 | l-methyl-2,2-dimethyl- | |
| propyl | 3,4 | |
| 13 | fenyl | 3,4 |
| 14 | 4-methoxyfenyl | 3,4 |
| 15 | i-butyl | 3,4 |
| 16 | t-butyl | 3,5 |
| 17 | l-methyl-2,2-dimethyl- | |
| propyl | 3,5 | |
| 18 | 4-methoxyfenyl | 3,5 |
| 19 | cyklopentylmethyl | 3,5 |
| 20 | 2,2-dimethylpropyl | 3,5 |
| 21 | i-propyl | 3,5 |
| 22 | n-propyl | 3,4 |
| 23 | i-propyl | 3,4 |
| 24 | heptyl | 3,4 |
| 25 | i-butyl | 3,4 |
| 26 | i-ethylpropyl | 3,4 |
| 27 | l-(2-methylpropyl)-3- | |
| -methylbutyl | 3,4 | |
| 28 | l-methyl-2,2-dimethyl- | |
| propyl | 3,4 | |
| 29 | l-ethyl-2,2-dimethylpropyl | 3,4 |
| 30 | 1,1-diethylpropyl | 3,4 |
| 31 | fenyl | 3,4 |
| 32 | 4-methylfenyl | 3,4 |
| 33 , | 4-meťhoxyfenyl | 3,4 |
| 34 | t-butyl | 3,4 |
| 35 | t-butyl | 3,4 |
| 36 | t-butyl | 3,4 |
| 37 | t-butyl | 3,4 |
| 38 | t-butyl | 3,4 |
| 39 | t-butyl | 3,4 |
| 40 | t-butyl | 3,4 |
| 41 | t-butyl | 3,4 |
| 42 | t-butyl | 3,5 |
R12 R11 Teplota tání
ΓΟ
| H | benzyl | 110 až 115 |
| H | benzyl | 141 až 142 (hemihydrát) |
| H | benzyl | olej<a) |
| H | benzyl | ole](b) |
| H | benzyl | olej(c) |
| H | 4-fluorbenzyl | 174 až 175 . (hemihydrát) |
| CH3 | benzyl | pěna(d) |
| CH3 | benzyl | 70 až 75 |
| CH3 | benzyl | t 134 až 136 |
| CH3 | benzyl | 105 až 111 |
| CH3 | benzyl | 79 až 82 |
| CH3 | 1 benzyl | 109 až 110 |
| CH3 | benzyl | 113 až 117 (•rozklad) |
| CH3 | benzyl | 168 až 170 |
| CH3 | benzyl | 80 až 85 - |
| CH3 | benzyl | 173 až 175 |
| CH3 | benzyl | 150 až 152 |
| CH3 | benzyl | 140 až 145 |
| CH3 | benzyl | 160 až 162 |
| CH3 | benzyl | 124 až 127 |
| CH3 | benzyl | 106 až 110 |
| H | benzyl | 102 až 104 |
| H | benzyl | 116 až 117 |
| H | benzyl | olej(e) |
| H | benzyl | 124 až 128 |
| H | benzyl | 102 až 105 |
| H | benzyl | 98 až 105 |
| H | benzyl | 111 až 114 |
| H | benzyl | olej(í) |
| H | benzyl | pěna(g) |
| H | benzyl | olej(h) |
| H | benzyl | pěna(l) |
| H | benzyl | olej(,) |
| H | 4-chlorfenyl | 102 až 104 |
| H | 4-methoxyfenyl | pěna(k) |
| H | 4-methoxybenzyl | 105 až 108 |
| H | 4-chlorbenzyl | 156 až 158 |
| H | a-methylbenzyl | 79 až 86 |
| H | fenoxymethyl | 162 až 165 |
| H | 3-trifluormethyl- | |
| fenoxymethyl | 80 až 81 | |
| H | fenyl | 166 až 169 |
| H | 4-methoxybenzyl | olej(I) |
Legenda:
(a) NMR (hodnoty δ):
8,17 (1H, —NHCO—),
7,2—67 (8H, komplex, aromatické protony),
5,0 (1H, široký singlet, —CHOH—),
3.4- 2,6 (komplex, —CH2—),
1,1 (18H, singlet, C—CH3);
(b) NMR (hodnoty δ):
8,38 (1H, —NHCO—),
7.4- 6,7 (8H, komplex, aromatické protony),
5,0 (1H, široký singlet, —CH.OH—),
3.7- 2,6 (komplex, —CH2—),
2,45 (4H, singlet, — CHzCO—),
1,06 (18H, singlet, C—CHs);
(c) NMR (hodnoty δ):
8,38 (1H, —NHCO—),
7.4- 6,75 (8H, komplex, aromatifcké protony),
5,0 (1H, široký singlet, —CH.OH—),
3,9-2,7 (komplex, —CH2—),
2,5 (4H, komplex, —CH2CO—),
2,0-1,0 (—CH2—, cyklopentylový kruh);
(d) NMR (hodnoty δ):
7.4- 7,1 (8H, komplex, aromatické protony),
5,0 (1H, komplex, CH.OH),
3,6-3,0 (6H, komplex, CH2N a CHzCONH), \
3,0-2,6 (2H, komplex, CHCO), /
1,26, 1,20 [18H, dva singlety, (CH3)zCH a -NHC(CH3)2—];
(e) NMR (hodnoty δ):
9,0-8,5 (2H, široký signál, N+H2),
8,32 (1H, široký signál, NHCO),
7.5- 7,1 (8H, singlet, aromatické protony), 5,0 (1H, dublet, CHOH), ' 3,6-2,8 (komplex, CH2NH a CHzCONH),
2,5 [4H, multiplet, CH3(CHz)5CHzCO],
1.8- 1,0 [20H, komplex,
CH3(CH2)5CH2CO],
0,88 [ 6H, široký triplet,
CH3(CH2)5CH2CO];
<f> NMR (hodnoty δ):
9,0-8,5 (2H, široký signál, N+H2),
8,3 (1H, široký signál, NHCO),
7.6- 7,0 (8H, komplex, aromatické protony),
5,05 (1H, dublet, CHOH),
3.6- 2,7 (6H, komplex, CHzNH a CH2CONH),
2,26 [2H, triplet, (J = 7 Hz), CH—CO], 1,65 [4H, triplet (I = 7 Hz),
CHa—CH—CO],
1,04 [18H, singlet, (CH3)3C),
0,9 (6H, triplet, CH3CH2);
(g) NMR (hodnoty δ):
8,9-8,5 (2H, komplex, N+Hz),
8,35 (1H, komplex, NHCO),
7,4-7,1 (8H, komplex, aromatické protony),
5,0 (1H, dublet, CHOH),
3.6- 2,8 (8H, komplex, CHzNH a CHzCONH),
1,85—1,20 [12H, komplex, (CHsCHzJsC.CO),
1.1- 0,5 [18H, komplex, (CHsCHzbC.CO);
(h> NMR (hodnoty δ):
9,0-8,6 (2H, široký signál, N+Hz),
8,4 (1H, široký signál, NHCO),
8.1- 7,1 (18H, komplex, aromatické protony],
5.1 (1H, dublet, CHOH),
3.6- 2,9 (komplex, CH2NH a CHzCONH);
(i) NMR (hodnoty δ):
9,0-8,5 (2H, široký signál, N+H2),
8,38 (1H, široký signál, NHCO),
8,0-7,0 (16H, komplex, aromatické protony),
5,06 (1H, dublet, CHOH),
3.6- 2,8 (8H, komplex, CHzNH a CHzCONH),
2.34 (6H, singlet, 4-CH3—C6H4);
(j> NMR (hodnoty δ):
8.35 (1H, široký signál, NHCO),
8,0-6,8 (16H, komplex, aromatické protony),
5.2 (1H, dublet, CH.OH),
3,8 (6H, singlet, 4-CH3O—CeH4),
3.7- 2,9 (8H, komplex, CHzNH a CHzCONH);
,k) NMR (deuterochloroform, hodnoty δ):
8,1 (1H, Široký signál, NHCO),
8,0-6,6 (7H, komplex, aromatické protony), _ 5,3 (1H, široký signál, CHOH),
3,7 (3H, singlet, 4-CH3O—C6H4),
3.8- 2,9 (komplex, CHzNH), ’ 1,28 [18H, singlet, (CH3)3C);
(1) NMR (deuterochloroform, hodnoty δ):
9.1- 8,5 (2H, široký signál, N+Hz),
8,4 (1H, široký singlet, NHCO),
7,5-6,6 (7H, komplex, aromatické protony),
3,7 (3H, singlet, 4-CH3O—CeH4),
3.9- 2,7 (komplex, CHzNH a CHzCONH), 1,28 [ 18H, singlet, (CH3)3C).
Potřebné glyoxalové deriváty obecného vzorce IV je možno připravit analogickým způsobem jako v příkladu 1, oxidací odpovídajícího 2-brom-3‘,4‘-(nebo 3‘,5‘-)-bis(acyloxyjacetolenonu obecného vzorce IX dimethylsulfoxidem, a používají se bez izolace, pouze po charakterizaci IČ spektroskopií. Deriváty 2-bromacetofenonu obecného vzorce IX je možno získat acylací 3‘,4‘- nebo 3‘,5‘-dihydroxyacetofenonu příslušným acylchloridem obecného vzorce
RtCO.Cl a následující bromací do postranního řetězce (analogicky jako v příkladu lj nebo transacylací z 2-brom-3‘,4‘- (nebo 3‘,5‘-)-bis(acetoxy)acetofenonu (analogicky jako v příkladu 4J. Většina derivátů obecného vzorce IX představuje olejovité látky nebo pevné látky s nízkými teplotami tání, které se necharakterizují. Pro následující deriváty však byly zjištěny následující charakteristické údaje:
2-br om-3‘,5‘-bis (cyklopentylacetoxy ] acetofenon, olejovitá látka;
NMR (deuterochloroíorm, hodnoty <$):
7,8-r-7,l (3H, komplex, aromatické protony],
4,45 (2H, singlet, —COCHaBr), ' 2,58 (4H, singlet, CH—CHž—CO),
2,4-2,1 (18H, komplex, protony cyklopentylového kruhu];
2-brom-3‘,5‘-bis(pivaloyloxy) acetofenon, teplota tání 112 až 114 °C;
2-brom-3‘,5‘-bis (3,3-dimethylbutyryloxy) acetofenon, teplota tání 37 až 39 °C;
2-br om-3‘,4‘-bis (3,3-dimethylbutyryloxy) acetofenon, olejovitá látka;
NMR (deuterochloroíorm, hodnoty <S): 8,0-7,1 (3H, komplex, aromatické protony),
4,42 (2H, singlet, —COCHzBr],
2,46 (4H, singlet,-C—CH2-),
1,15 (18H, singlet, —C—CH3).
Potřebné výchozí aminy obecného vzorce V je možno získat reakcí 1,1-dimethylethylendiaminu nebo ethylendiaminu s jedním molekvivalentem příslušného bromidu kyše liny nebo chloridu kyseliny, za použití analogického postupu, jaký je popsán v příkladu 1.
Příklad 9
Analogickým postupem jako v příkladu 7 je možno připravit následující estery obecného vzorce XIII:
rIcO.O -ly-ÍHCHzNHC(CH3)z CHJVH. CO. R
Sloučenina číslo R1 (Xlfí)
R11 Teplota tání (°C) terc.hutyl isohutyl terc.hutyl isohutyl
Potřebné glyoxalové. deriváty obecného vzorce IV je možno připravit in šitu oxidací odpovídajících 2-bromacetofenonů obecného vzorce IX dimethylsulfoxidem, analogickým postupem jako v příkladu 1, a používají se bez izolace, pouze po charakterizaci IČ spektroskopií.
Potřebné deriváty 2-bromacetofenonu je možno připravit acylací 2-brom-3‘,4‘-dihydroxy-2‘-chloracetofenonu pivaloylchloridem nebo isovalerylchloridem. 2-brom-3‘,4‘-dihydroxy-2‘-chloracetofenon lze získat reakcí odpovídajícího 3‘,4‘-dibenzyloxyderivátu s bromovodíkem v kyselině octové.
benzyl 139 až 142 benzyl 128 až 131 fenoxymethyl 163 až 164 fenoxymethyl 176 až 179
Posledně zmíněný dibenzyloxyderivát je možno připravit následovně:
Do směsi 25,0, g 3,4-bis(benzyloxy)-2-chlorbenzylchloridu a 200 ml etheru, udržované na teplotě —25 °C, se přímo nadestiluje etherický roztok diazomethanu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě se 4 hodiny míchá. K výsledné směsi se pak opatrně přidává nasycený etherický roztok bromovodíku (cca 15 mlj až do odeznění vývoje dusíku. Po přidání 125 g silikagelu pro chromatografii se směs odpaří, zbytek se nanese na suchý . . ..... ...... ....
sloupec 900 g silikagelu pro chromatografii, předem deaktivovaného přípravkem 1 hmotnostního· dílu vody na 10 hmotnostních dílů silikagelu a pak ekvilibrovaného se směsí ethylacetátu a toluenu (1:19 objemově) v poměru 1 objemový díl této směsi na 10 hmotnostních dílů silikagelu. Sloupec se frakčně výmývá nejprve 1,1 litru shora uvedené směsi rozpouštědel a pak 1,5 litru ethylacetátu. Odpařením příslušných frakcí vymytých ethylacetátem (sledováno chromatograflí na tenké vrstvě) se získá 28,1 g 2-br om-3‘,4‘-bls (benzyloxy) -2‘-chloracetofenonu ve formě pevné látky o teplotě tání 94 až 96 °C.
Etherický roztok diazomethanu se připravuje standardním postupem tak, že se k roztoku 12,9 g hydroxidu draselného ve 21 ml vody za míchání a udržování teploty na 50 až 55 CC přikapává roztok 45,0 g N-methyl-N-nitrosotoluensulfonamidu ve 300 ml etheru takovou rychlostí, aby se vyrovnaly ztráty vznikající oddestilováváním etherického roztoku diazomethanu.
Výchozí benzoylchlorid se získá v 90% výtěžku běžnou reakcí 2-chlor-3,4-bis(benzyloxy j benzoové kyseliny s thionyíchlorldem a má teplotu tání 124 až 126 °C. 2-chlor-3,4-bis( benzyloxy] benzoová kyselina se získá v 80% výtěžku jako pevná látka o teplotě tání 159 až 162 °C oxidací 2-chlor-3,4-bis(benzyloxy)benzaldehydu (který se sám připraví postupem, který popsali Kaiser a spol. v J. Medicinal Chemistry 1974, 17, 1071) kysličníkem chromovým, rozpuštěným v kyselině sírové (Jonesovo činidlo).
Claims (9)
1. Způsob výroby esterů derivátů fenylethylamlnu obecného vzorce I, ve kterém
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 11 atomy uhlíků, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou na jádře methylovou nebo methoxylovou skupinou, jeden ze symbolů R2 a R3 představuje atom vodíku a druhý z těchto· symbolů zbytek vzorce RhIO.O—, kde R1 má shora uvedený význam, každý ze symbolů R6 a R7, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
A představuje přímou vazbu nebo· methylenovou skupinu,
Z znamená atom vodíku nebo chloru a
Q představuje zbytek vzorce II nebo III
-co (!!!) v nichž
R8 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
X představuje přímou vazbu nebo atom kyslíku a benzenový kruh Y je popřípadě substituován na jádře atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se karbonylderivůt obecného vzorce IV, ve kterém
R1, R2, R3, A a Z mají shora uvedený význam, kondenzuje za redukčních podmínek s aminem obecného vzorce V,
R6
H2n—C—CHz—NHQ ,
R7 (V) ve kterém
R®, R7 a Q mají shora uvedený význam, načež se popřípadě získaný ester obecného vzorce I ve formě volné báze převede reakcí s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 11 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkyloyou skupinu obsahující v cýkloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, jeden ze symbolů R2 a R3 představuje atom vodíku a druhý z těchto symbolů zbytek vzorce R1CO.O—, kde R1 má shora uvedený význam, každý ze symbolů R6 a R7, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
A představuje přímou vazbu nebo methylenovou skupinu,
Z znamená atom vodíku a
Q představuje zbytek shora uvedeného obecného vzorce II, v němž
R8 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
X představuje přímou vazbu nebo atom kyslíku a benzenový kruh Y je popřípadě substituován na jádře atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou'skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se karbonylderivát shora uvedeného obecného vzorce IV, ve kterém R1, R2, R3, A a Z mají v tomto· bodě uvedený význam, kondenzuje za redukčních podmínek s aminem shora uvedeného obecného vzorce V, ve kterém R6, R7 a Q mají v tomto bodě uvedený význam., načež se popřípadě získaný ester obecného vzorce I ve formě volné báze převede reakcí s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se redukční podmínky vytvoří pomocí borohydridu alkalického kovu a reakce se provádí v inertním ředidle nebo rozpouštědle při teplotě od —20 CC do 30 °C.
4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se redukční podmínky vytvoří pomocí borohydridu alkalického kovu a reakce se provádí v inertním ředidle nebo rozpouštědle při teplotě od —20 °C do 30 °C.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se redukční podmínky vytvoří pomocí kyanborohydridu alkalického kovu a reakce se provádí v inertním ředidle nebo rozpouštědle při teplotě od —20 °C do 30 °C.
6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti kyseliny octové.
7. Způsob podle bodů 1 nebo 3, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky shora uvedených obecných vzorců IV a V, v nichž
R1 znamená isopropylovou, terc.butylovou, isqbutylovou nebo (cyklopentyl) methylovou skupinu,
R3 představuje atom vodíku,
R6 a R7 představují vždy buď atomy vodíku, nebo methylové skupiny,
A znamená přímou vazbu,
Q představuje fenylacetylovou, fenoxyacetylovou nebo benzoylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodě 1.
8. Způsob podle bodů 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky shora uvedených obecných vzorců IV a V, v nichž
R1 znamená isopropylovou, terc.butylovou, isobutylovou nebo (cyklopentyl) methylovou skupinu,
R3 představuje atom vodíku, (
R® a R7 představují vždy buď atomy vodíku, nebo methylové skupiny,
A znamená přímou vazbu,
Q představuje fenylacetylovou nebo fenoxyacetylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodě 2.
9. Způsob podle bodů 5 nebo 6, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky shora uvedených obecných vzorců IV a V, v nichž
R1 znamená isopropylovou, terc.butylovou, isobutylovou nebo (cyklopentyl)methylovou skupinu,
R3 představuje atom vodíku,
R6 a R7 představují vždy buď atomy vodíku, nebo methylové skupiny,
A znamená přímou vazbu,
Q představuje fenylacetylovou, fenoxyace. tylovou nebo benzoylovóu skupinu a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodě 1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS791571A CS199700B2 (cs) | 1976-12-16 | 1979-03-08 | Způsob výroby esterů derivátů fenylethylaminu |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB52553/76A GB1591618A (en) | 1976-12-16 | 1976-12-16 | Esters of hydroxy amino amides |
| GB4077377 | 1977-09-30 | ||
| CS778424A CS199698B2 (en) | 1976-12-16 | 1977-12-15 | Method of producing esters of phenylethylamine derivatives |
| CS791571A CS199700B2 (cs) | 1976-12-16 | 1979-03-08 | Způsob výroby esterů derivátů fenylethylaminu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS199700B2 true CS199700B2 (cs) | 1980-07-31 |
Family
ID=27179573
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS791570A CS199699B2 (cs) | 1976-12-16 | 1979-03-08 | Způsob výroby esterů derivátů fenylethylaminu |
| CS791571A CS199700B2 (cs) | 1976-12-16 | 1979-03-08 | Způsob výroby esterů derivátů fenylethylaminu |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS791570A CS199699B2 (cs) | 1976-12-16 | 1979-03-08 | Způsob výroby esterů derivátů fenylethylaminu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS199699B2 (cs) |
-
1979
- 1979-03-08 CS CS791570A patent/CS199699B2/cs unknown
- 1979-03-08 CS CS791571A patent/CS199700B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS199699B2 (cs) | 1980-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0056172B1 (en) | Phenoxy- and thiophenoxy compounds, methods for their preparation and pharmaceutical formulations containing them | |
| KR19990071978A (ko) | 인단 다이머 화합물 및 그 약학적 용도 | |
| JPH0419221B2 (cs) | ||
| WO2012010802A1 (fr) | Procede de preparation de derives de benzofurane substitues en position 5 | |
| AU2007306017A1 (en) | Heterocyclic compounds useful as anabolic agents for livestock animals | |
| US4751240A (en) | Phenol derivatives | |
| CA1302417C (en) | 2-substituted-1-naphthols as 5-lipoxygenase inhibitors | |
| US5110831A (en) | Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors | |
| FR2493845A1 (fr) | Derives de benzofuranne-2 substitues utiles comme medicaments et procedes de preparation | |
| JP2796876B2 (ja) | 置換ピロリジン化合物および医薬組成物 | |
| DK156642B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af napthalenderivater | |
| HU207843B (en) | Process for producing diurea derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0239461A1 (fr) | Dérivés de N-¬¬(hydroxy-2 phényl) (phényl) méthylène amino-2 éthyl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CA2001167C (en) | Substituted 2-aminothiazoles | |
| PT87503B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de catecolamina | |
| PL103084B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych benzofenonow | |
| Kacem et al. | Synthesis and pharmacological profile of 6-methyl-3-isopropyl-2H-1, 2-benzothiazin-4 (3H)-one 1, 1-dioxide derivatives: non-steroidal anti-inflammatory agents with reduced ulcerogenic effects in the rat | |
| CS199700B2 (cs) | Způsob výroby esterů derivátů fenylethylaminu | |
| US3663608A (en) | 1-phenyl-3-aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes and the salts thereof | |
| FI67842B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya anti-inflammatoriskt vekande estrar av 1-(dihydroxifenyl eller hydroxi-hydroxime tyfenyl)-2-((acylamino)alkylamino)etanoler | |
| JPH0372623B2 (cs) | ||
| PT89380A (pt) | Processo para a preparacao de ciano-dienos e halogenopiridinas e de compostos intermedios utilizados nesse processo | |
| JPS6191172A (ja) | ２‐ピリジン‐チオール誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| EP1583738A1 (en) | Indenoncarboxylic acids derivatives and their use for the treatment of and preventing diabetes and dyslipidaemia | |
| JPH07119188B2 (ja) | カルコン誘導体 |