CS199700B2 - Způsob výroby esterů derivátů fenylethylaminu - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby esterů derivátů fenylethylaminu, které vykazují protizánětlivou účinnost při místní aplikaci na místo zánětu. >

Nové estery derivátů fenylethylaminu o-

ve kterém

R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou na jádře methylovou nebo methoxylovou skupinou, jeden ze symbolů R² a R³ představuje atom vodíku a druhý z těchto symbolů zbytek vzorce R+O . O—, kde R¹ má shora uvedený význam, každý ze symbolů R⁶ a R⁷, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

A představuje přímou vazbu nebo· methylenovou skupinu,

Z znamená atom vodíku nebo chloru a Q představuje zbytek vzorce II nebo III,

(Uf) v nichž

R® znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

X představuje přímou vazbu nebo atom kyslíku a benzenový kruh Y je popřípadě substituován na jádře atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 áž 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli se vyrábějí způsobem po199700

199 dle vynálezu, jehož podstatou je, že se karbonylderivát obecného vzorce IV,

ve kterém

R¹, R², R³, A a Z mají shora uvedený význam, kondenzuje za redukčních podmínek s aminem obecného vzorce V,

R⁶

I

HzN—C—CH2—NHQ

Ř⁷ t^V)>

ve kterém

R⁶, R⁷ a Q mají shora uvedený význam, načež se popřípadě získaný ester obecného vzorce I ve formě volné báze převede reakcí s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebltelný aniont na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.

Vhodnou alkylovou skupinou s 1 až 11 atomy uhlíku ve významu symbolu R¹ je například přímá alkylová skupina s 1 až 11 atomy uhlíku, jako skupina methylová, ethylová, propylová, butylová, pentylová, hexylová nebo heptylová, nebo rozvětvená alkylová skupina se '3 až 11 atomy uhlíku, jako skupina isopropylová, isobutylová, terc.butylová, l-methyl-2,2-dimethylpropylová, 2,2-dimethylpropylová, 1-ethylpropylová nebo

1,1-diethylpropylová, z nichž zvlášť výhodné jsou skupiny isopropylová, isobutylová a terč.butylová.

Vhodnou cykloalkylalkylovou skupinou ve významu symbolu R¹ je například (cyklopentyl j methylová skupina.

Vhodnými alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, přítomnými jako případné substituenty na benzenovém kruhu Y, jsou například methylová nebo methoxylová skupina.

Zvlášť vhodným zbytkem RíCO— v případě, že A znamená přímou vazbu, je například pivaloylová, isobutyrylová nebo isovalerylová skupina, a v případě, že A znamená methylenovou skupinu, například acetylová skupina.

Vhodným atomem halogenu, který je přítomen jako· případný substituent na benzenovém kruhu Y, je například atom fluoru, chloru nebo bromu.

Vhodným zbytkem Y je například zbytek fenylový, 4-chlor-, 4-fluor-, 4-methoxy-, 3-trifluormethyl- nebo 4-methylfenylový.

Zvlášť vhodným zbytkem ve významu sym00 bolu Q, pokud představuje skupinu shora uvedeného obecného vzorce II, kde X je přímá vazba, je například zbytek fenylaeetylový, 4-fluor-, 4-chlor- nebo 4-methoxyfenylacetylový nebo 2-fenylpropionylový.

Zvlášť vhodným zbytkem ve významu symbolu Q, pokud představuje skupinu shora uvedeného obecného· vzorce II, kde X znamená kyslík, je například zbytek fenoxyacetylový nebo (3-trifluormethylfenoxy jacetylový.

Zvlášť vhodným zbytkem shora uvedeného obecného vzorce III ve významu symbolu Q je například zbytek benzoylový, 4-chlorbenzoylový, 4-methylbenzoylový nebo 4-methoxybenzoylový.

Specifické skupiny esterů vyrobených způsobem podle vynálezu, které jsou zvlášť důležité, tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém (a) R² představuje zbytek vzorce R⁴CO . O— a R³ znamená atom vodíku, (b) R² představuje atom vodíku a R³ znamená zbytek vzorce R^XCO . O—, (c) A představuje přímou vazbu, (d) A představuje methylenovou skupinu, (e) Z představuje atom vodíku nebo (f) Z představuje atom chloru, přičemž v každém z výše uvedených případů mají zbývající ze symbolů R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, A, Z a Q kterýkoli z výše uvedených obecných nebo zvlášť vyzdvižených významů, jakož i farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami všech sloučenin z jednotlivých shora uvedených případů.

Zvlášť výhodnou skupinu esterů tvoří sloučeniny obecného vzorce I definované ve shora uvedených skupinách (a) a (cj, braných dohromady, v nichž dále R¹ znamená isopropylovou, terc.butylovou, isobutylovou nebo (cyklopentyl)methylovou skupinu, R⁶ a R⁷ představují vždy oba atom vodíku nebo methylovou skupinu a Q znamená fenylacetylovou, fenoxyacetylovou nebo benzoylovou skupinu.

Zvlášť vhodnými adičními solemi esterů obecného vzorce I s kyselinami jsou soli odvozené od kyselin poskytujících farmaceuticky upotřebitelný aniont, například od anorganických kyselin, jako od kyseliny chlorovodíkové, bromovodikové, fosforečné nebo sírové, nebo od organických kyselin, jako například od kyseliny šťavelové, vinné, mléčné, fumarové, citrónové, octové, salicylové, benzoové, β-naftoové, methansulfonové nebo adlpové.

Je zřejmé, že estery obecného vzorce I obsahují nejméně jeden asymetrický atom uhlíku, kterým je uhlík nesoucí hydroxylovou skupinu, a že tedy mohou existovat v racemlcké formě nebo ve formách opticky aktivních. V závislosti na charakteru substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ mohou estery obecného vzorce I obsahovat ještě až tři další asymetrické uhlíkové atomy a mohou proto existovat v odpovídajících dalších racemických nebo· opticky aktivních formách. Je třeba zdů199700 raznit, že vynález zahrnuje způsob výroby jak racemických forem shora zmíněných esterů, tak 1 všech opticky aktivních forem, které vykazují protizánětlivou účinnost. Je obecně známo, jak lze racemické formy štěpit na příslušné opticky aktivní formy nebo Jak je možno získat opticky aktivní formy syntézou vycházející z opticky aktivních výchozích materiálů, a jak lze zjistit farmakologické vlastnosti za pomoci standardních testů popsaných níže.

Specifické estery obecného vzorce I jsou popsány níže v příkladech provedení, zvlášť výhodné z těchto esterů jsou však následující sldučeniny:

1- [ 3,4-bis (pivaloyloxy jfenyl ] -2- (2- (2-f enylacetamido J ethy 1aminoj ethanol, l-[ 3,4-bis (pivaloyloxy jfenyl)-2- [ l,l-dimethyl-2- (2-f enylacetamido J ethylamino] ethanol,

1-J 3,4-bis (pivaloyloxy Jfenyl J -2- [ l,l-dimethyl-2- (2-f enoxyacetamido) ethylamino] ethanol,

1- [ 3,4-bis (pivaloyloxy Jfenyl ] -2- [ 2- (2-f enoxyacetamido Jethylamino] ethanol,

1- [ 3,4-bis (isovalery loxy) fenyl ] -2- [ 2- (2-f enylacetamido J ethylamino ] ethanol,

1- [ 3,4-bis (3,3-dimethylbutyryloxy) fenyl ] -2- [ 2- (2-f enylacetamido) ethylamino J ethanol, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.

Zvlášť vhodných redukčních podmínek při práci způsobem podle vynálezu se dosáhne použitím například horohydridu alkalického kovu nebo kyanborohydridu alkalického kovu, například natriumborohydridu nebo natriumkyanborohydridu, z nichž kyanborohydrid je zvlášť výhodný, účelně v inertním rozpouštědle nebo ředidle, například v acetonitrilu, methanolu, ethanolu nebo 2-propanolu, při teplotě v rozmezí například od —20 °C do 30 °C. Při použití natriumkyanborohydridu se reakce provádí s výhodou při pH 4 nebo v okolí této hodnoty, například v přítomnosti kyseliny octové.

Je zřejmé, že postupy shora uvedeného obecného typu jsou známé jako reduktivní alkylace a probíhají alespoň zčásti přes meziprodukty obecného vzorce VI &CO.OA

OH f CH-CH⁼N~C -CHzNHQ.

R¹ (Ví) (v němž se pak seskupení —N = CH— dále redukuje), nebo/a obecného vzorce VII

R^OO.OA

£~CH=N-C-CH₇-NHQ

R¹ (VID (v němž se pak seskupení —N = CH— a ketonová vazba dále redukují).

, Tyto meziprodukty obecného vzorce VI nebo VII (nebo jejích směsi) je možno připravit a redukovat, je-li to žádoucí, shořa popsaným způsobem ve. dvou separátních reakčních stupních.

Výchozí látky obecného vzorce IV je možno získat oxidací sloučeniny obecného vzorce VIII

R CO. O A, co-ch₃ R (Vlil) kysličníkem seleničitým ve .vhodném rozpouštědle, například ve vodném dioxanu, popřípadě následovanou tvorbou hydrátu, acetalu nebo hemiacetalu, v kteréžto formě je možno tyto sloučeniny rovněž používat při shora popsaném postupu.

Výchozí látky obecného vzorce IV lze účelně připravit rovněž oxidací odpovídajícího fenacylbromidu obecného vzorce IX

dimethylsulfoxidem za obvyklých podmínek, například jak je popsáno níže v příkladu 3.

Fenacylbromidy obecného vzorce IX je možno získat obvyklou halogenací příslušného acetofenonu obecného vzorce VIII do postranního· řetězce nebo transacylací di-O-acetylderivátu obecného vzorce X,

ve kterém jeden ze symbolů G¹ a G² představuje acetoxyskupinu a druhý z těchto symbolů znamená atom vodíku, reakcí se sodnou solí odpovídající kyseliny obecného vzorce R¹. CO2H při teplotě 150 až 180 °C, jak ilustruje například níže uvedený příklad 4.

Aminosloučeniny obecného vzorce V je možno získat selektivní acylací diaminu 0becného vzorce XI,

NH2. CR«R⁷. CH2. NH₂ (XI), kde R⁶ a R⁷ mají shora uvedený význam, acylačním činidlem strukturně odvozeným od kyseliny obecného vzorce Q. OH, kde Q má shora uvedený význam, například halogenidem této kyseliny.

Opticky aktivní formy esterů obecného vzorce I je možno získat běžným rozštěpením odpovídající racemické formy.

Ester obecného vzorce I ve formě volné báze je možno převést na farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou reakcí s vhodnou kyselinou definovanou výše, a to za obvyklých podmínek, při nichž nedochází k hydrolýze esteru. V případě přípravy solí s kyselinou chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou je možno alternativně postupovat tak, že se tyto soli účelně získají přípravou stechiometrického· množství příslušného halogenovodíku in šitu katalytickou hydrogenací odpovídajícího benzylhalogenidu, v přítomnosti esteru obecného vzorce I, s výhodou v inertním rozpouštědle nebo ředidle, například v ethanolu, při teplotě místnosti nebo Qkolo teploty místnosti.

Estery obecného vzorce I se účelně používají ve formě svých farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.

Jak již bylo uvedeno výše, estery obecného vzorce I vykazují protizánětlivou účinnost při místní aplikaci na místo zánětu a jsou proto užitečné zejména při léčbě zánětlivých chorob nebo zánětlivých stavů kůže u téplokrevných živočichů.

Proitlzánětllvé vlastnosti je možno prokázat standardním testem, spočívajícím v inhibici zánětu na uchu myši, vyvolaného krotonovým olejem. V. tomto testu způsobují specifické estery obecného vzorce I, popsané v tomto textu, výraznou inhibici zánětu při místní aplikaci v dávce 0,30 mg/ucho nebo při aplikaci v ještě nižší dávce.

Při shora popsaném testu nebyly při aplikaci testovaných sloučenin v účinných dávkách pozorovány žádné zřetelné toxické účinky.

Obecně je možno říci, že estery obecného vzorce I je možno používat k léčbě zánětlivých chorob nebo zánětlivých stavů kůže analogickým způsobem, jakým je známo-používat místně účinná protizánětlivá činidla, například místně účinné steroidy.

Při použití k místnímu ošetřeni místa zánětu na kůži teplokrevného živočicha, například člověka, je možno ester obecného vzorce I aplikovat zevně v dávce od 10 μξ do 15 mg/cm^z, popřípadě v ekvivalentní dávce, používá-li se farmaceuticky upotřebitelná adiční sůl tohoto esteru s kyselinou, přičemž, je-li to potřebné, lze tuto dávku opakovat v intervalech například 4 až 12 hodin. Je pochopitelné, že celková denní dávka esteru obecného vzorce I závisí na rozsahu a síle ošetřovaného zánětu.

Tak například při použití l-[3,4-bis(pivaloyloxy) fenyl ]-2-[ l,l-dimethyl-2-12-f enoxyacetamidojethylamino] ethanolu k místnímu ošetření místa zánětu na kůži teplokrevného živočicha, například člověka, se tato· sloučenina aplikuje místně v dávce 1 ,ug až 5 mg/cm² nebo v ekvivalentní dávce při použití odpovídající farmaceutický upotřebitelné adiční soli s kyselinou, přičemž, je-li to· potřebné, se tato aplikace opakuje v intervalech 4 až 12 hodin.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech platí následující pravidla:

(I) pokud není uvedeno jinak, provádějí se všechny operace při teplotě místnosti (v rozmezí 18 až 26 ^CC j a za atmosférického tlaku a všechna odpařování sě provádějí na rotační odparce za sníženého tlaku;

(II) popřípadě přítomné hodnoty IČ spekter jsou uváděny v hodnotách absorbance (v_raax) pro charakteristické skupiny;

(III) ' popřípadě přítomné údaje NMR spekter jsou uváděny ve formě chemických posunů (hodnoty <Š) pro charakteristické protony, vůči tetramethylsilanu jako standardu, zjištěných při použití perdeuterodimethylsulfoxidu jako rozpouštědla (není-li uvedeno jinak] při 100 MHz;, (IV) popřípadě uvedené výtěžky jsou pouze ilustrativní a v žádném případě nepředstavují maximální dosažitelné výtěžky.

Výrazy „objem/objem“, „hmotnost/objem“, resp. „hmotnost/hmotnost“, používané v příkladech k popisu složení různých směsí, k udávání koncentrací apod., mají, v souladů s běžnou praxí, následující významy:

(V) výrazem „objem/objem“ se popisuje směs, v níž obě složky jsou odměřovány objemově. Tak například směs ethylacetátu a toluenu v poměru 1:19 (objem/objem) obsahuje 1 objemový díl ethylacetátu spolu s 19 objemovými díly toluenu. Obdobně 70% (objem/objem) vodný ethanol obsahuje 70 objemových dílů ethanolu ve 100 objemových dílech celé směsi;

(VI) výrazem „hmotnost/objem“ se popisuje směs, v níž první složka je odměřována hmotnostně a druhá složka objemově. Tak například 10% (hmotnost/objem] roztok uhličitanu sodného obsahuje 10 hmotnostních dílů uhličitanu sodného ve 100 objemových dílech roztoku;

(VII) výrazem „hmotnost/hmotnost“ se popisuje směs, v níž jsou obě složky odměřovány hmotnostně. Tak například ,10% (hmotnost/hmotnost) paládium na uhlí obsahuje 10 hmotnostních dílů paládia spolu s 90 hmotnostními díly uhlí.

Přikladl

Roztok 0,68 g (0,002 mol) 3‘,4‘-bis( pivaloyloxy) fény lglyoxalu a 0,41 g (0,002 mol) N- (2-amino-2-methylpr opyl) -2-f enylacetamidu v 15 ml methanolu se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se reakční směs za míchání ochladí na —10 °C a po· částech se k ní přidá 0,23 g (0,003 mol) natriumborohydridu. Po skončeném přidávání, se směs ještě 45 minut míchá při teplotě —10 °C, pak se k ní přidá 100 ml roztoku chloridu sodného a výsledná směs se při teplotě místnosti extrahuje třikrát- vždy 60 ml etheru. Po· promytí 50 ml roztoku chloridu sodného a vysušení síranem hořečnatým se etherické extrakty odpaří, čímž se získá 0,64 g olejovitého 1- [ 3,4-bis (pivaloyloxy ] fenyl ] -2- [ 1,1-dimethyl-2- (2-f enylacetamido) ethylamino]ethanolu. Roztok tohoto· olejovitého· produktu v 15 ml ethanolu se spolu se 148 μ\ (0,0012 mol) benzylbromidu 2 hodiny hydrogenuje při teplotě místnosti za atmosférického tlaku v přítomnosti 0,3 g 10% paládia na uhlí. Katalyzátor se odfiltruje, promyje se 5 ml ethanolu a filtrát se spolu s ethanolem z promývání odpaří. Triturací zbytku se 300 ml etheru při teplotě 0^cC se ve výtěžku 48 % získá l-[ 3,4-bis (pivaloyloxy) fenyl ] -2- [ l,l-dimethyl-2- (2-f enylacetamido j ethylamlno ] ethanolhydrobromid. Analyticky čistý vzorek, získaný krystalizaci tohoto· hydro-bromidu z vody, má teplotu tání 134 až 136 °C.

Výchozí fenylglyoxalový derivát se připraví následovně:

Roztok 2 g 2-bram-3‘,4‘-bis( pivaloyloxy )acetofenonu v 10 ml dimethylsulfoxidu se ’ nechá 18 hodin stát při teplotě místnosti, načež se vylije do vody s ledem a extrahuje, se třikrát vždy 60 ml etheru. Etherický roztok se promyje 50 ml vody a 50 ml roztoku chloridu sodného a odpaří se. Získá se 1,8 g olejovitého 3‘,4‘-bis(pivaloyloxy]fenylglyoxalú.

IC (»max)^: 1760 cm^-1 (esterový karbonyl),

1690 cm-i {—CO . CHOj;

NMR (deuterochloroform, hodnoty δ): 8,2 až

7,1 (komplex, aromatické vodíky), 1,35 (18H, singlet, —C .CH3).

Výchozí N- (2-amino-2-methylpropyl j -2-fenylacetamid se připraví následujícím způsobem:

K roztoku 15,4 g fenylacetylchloridu ve 250 ml etheru se za míchání během 2 hodin přidá roztok 8,8 g 1,1-dimethylethylendiaminu ve 250 ml etheru a směs se ještě další 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Vyloučený pevný produkt se odfiltruje, rozpustí se ve 150 ml teplé vody, roztok se zfiltruje, filtrát se zalkallzuje přidáním 50 ml nasy• ceného vodného roztoku uhličitanu sodného a pak se extrahuje třikrát vždy 250 ml chloroformu. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na olejovitý zbytek, který zkrystaluje po přidání směsi stejných objemových dílů etheru a petroletheru (teplota varu 60 až 80 ^aC). Získá še 13,1 g N-(2-amino-2-methylpropýlj-2-f enylacetamidu, tajícího po· překrystalování z vodného ethaiiolu při 68 až 71 °C.

2-Brom-3‘,4‘-bis(pivaloyloxy jacetofenon se získá následujícím způsobem:

Suspenze 13,1 g (0,08 mol) 3,4-dihydroxyacetofenonu ve 320. ml chloroformu se ochladí v ledu na 0 až 5 °C a během 10 minut se k ní za míchání současně přikape jednak roztok 19,2 ml (0,16 mol] pivaloylchloridu v 80 ml chloroformu, jednak roztok

22,2 ml (0,16 mol) triethylaminu v 80 ml chloroformu. Reakční směs se další 1 hodinu míchá při teplotě 0 až 5 °C, načež se vylije do směsi 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a 200 g ledu. Výsledná směs se extrahuje třikrát vždy 150 ml chloroformu, extrakty se postupně promyjí 100 ml vody, 100 ml 10% (hmotnost/objem) roztoku uhličitanu sodného, 100 ml vody a 100 ml roztoku chloridu sodného,, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 23,1 g surového olejovitého 3,4-bis (pivaloyloxy) acetofenonu, který se používá bez dalšího čištění.

K roztoku 19,5 g (0,061 mol) 3‘,4‘-bis(pivaloyloxy) acetofenonu a 8,2 ml (0,06 mol) terc.butylacetátu ve 150 ml chloroformu, ob199700 sáhujícímu katalytické množství (0,2 g) bezvodého chloridu hlinitého, se za míchání při teplotě místnosti přikape roztok 3,15 ml (0,061 mol) bromu v 50 ml chloroformu. Reakční směs se po skončeném přidávání ještě 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se k ní přidá 75 g silikagelu pro chromatog-rafii a výsledná směs se odpaří ve vakuu. Zbytek se vnese na suchý chromatograficky sloupec 1 kg silikagelu nejprve deaktivovaného přidáním 1 hmotnostního dílu vody na každých 10 hmotnostních dílů silikagelu a pak ekvllibrovaného s 1 dílem směsi ethylacetátu a toluenu (1:19 objemově) na každých 10 hmotnostních dílů silikagelu. Sloupec se nejprve vymyje 1,1 litru směsi ethylacetátu a toluenu (1:19 objemově) a pak se eluuje dvakrát vždy 500 ml ethylacetátu, přičemž odebrané frakce se sledují chromatografií na tenké vrstvě silikagelu v rozpouštědlovém systému tvořeném směsí stejných objemových dílů ethylacetátu a toluenu. Později vymyté frakce se spojí a odpaří se, čímž se získá 14,2 g olejovitého 2-brom-3‘,4‘-bis (pivaloyloxy j acetofenonu, který rychle zkrystaluje na pevný produkt o teplotě tání 64 až 66 °C.

Příklad 2

Analogickým postupem, jaký je popsán v příkladu 1 pro přípravu l-[ 3,4-bis (pivaloyloxy j fenyl] -2- [ 2- (2-f enylacetamido jethylamino] ethanolu, se z 3‘-p'ivaloyloxymethyl-4‘-pivaloyloxyfenylglyoxalu a N-(2-aminoethylj-2-fenylacetamidu připraví l-(3-pivaloyloxymethyl-4-pivaloyloxyf enyl) -2- [ 2- (2-fenylacetamidojethylamlnojethanol ve formě soli s kyselinou methansulfonovou o teplotě tání 105 až 107 ^CC.

Glyoxalový derivát, používaný jako výchozí materiál, se získá následujícím způsobem:

Pracuje se analogickým postupem, jaký je popsán v příkladu 1 pro přípravu 3‘,4‘-bls(pivaloyloxy jfenylglyoxalu, s tím rozdílem, že se vychází z 2-brom-3‘-pivaloyloxymethyl-4‘-plvaloyloxyacetofenonu a směs se namísto 18 hodin při teplotě místnosti nechá reagovat 6 dnů.

NMR (perdeuterodlmethylsulfoxid, hodnoty á):

1,1 (9H, singlet, —C—CH3), 1,3 (9H, singlet, —C—CH3), 6,7 — 8,0 (komplex, aromatické vodíky), 8,3 (singlet, —COCHO).

Potřebný N- (2-amiiioethyl j -2-fenylacetamid se získá analogickým způsobem jako odpovídající aminoderivát v příkladu 1.

Příklad 3

Roztok 1,45 g 3‘-acetoxymethyl-4‘-acetoxyfenylglyoxalhydrátu a 1,04 g N-(2-amino-2-methylpropylj-2-fenylacetamidu v 50 ml acetonitrilu se 30 minut míchá při teplotě místnosti a pak se k němu za intenzivního míchání přidají nejprve 2 ml kyseliny octové a pak 0,64 g natriumkyanborohydrldu. Směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se odpaří. Polotuhý zbytek se rozdělí mezi 100 ml ethylacetátu a 100 ml 10% (objem/objemj vodné kyseliny octové. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a po zfiltrování se odpaří. Olejovitý odparek se vyčistí chromatografii na sloupci 150 g silikagelu za použití 10'% (objem/objem) ethanolu v chloroformu jako/elučního činidla. Frakce vymyté ze sloupce se sledují chromatografii na tenké vrstvě silikagelu za použití 10% (objem/objemj ethanolu v chloroformu jako rozpouštědlového systému. Příslušné frakce se spojí a odpařením se z nich získá 0,9 g (36 %) olejovitého l-[3-acetoxymethyl-4-acetoxyfenylj-2- [ l,l-dimethyl-2- (2-feny lacetamido j ethy 1amíno] ethanolu.

NMR (deuterochloroform, hodnoty á):

7,8 — 6,9 (8H, komplex, aromatické protony), 6,3 — 5,8 [2H, široký singlet, CHfOHjCHz a CH2NHC(CH3)z], 5,0 [3H, široký singlet, COOCHz a CH(OH)CH2], 3,5 (2H, ostrý singlet, CeHsCHzCO), 3,35—3,2 [2H, dublet, (CH3)2CCHzNH], 3,05 — 2,8 [2H, komplex, CHfOHJCHzNH], 2,25 (3H, ostrý singlet, CH3COÓ), 2,0 (3H, ostrý singlet, CHsCOOCHz), 1,2 [6H, dublet,

NHC (CH₃) 2CH2]. _ _ _ ' Z

Produkt je podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu, za použití 10o/₀ nebo 20% (objem/objem) ethanolu v chloroformu jako rozpouštědlového systému, čistý.

Výchozí substituovaný glyoxal se připraví následovně:

K směsi 54 g bezvodého octanu sodného, 500 ml ledové kyseliny octové a 250 ml acetanhydrldu se přidá 108 g 3‘-chlormethyl-4‘-hydroxyacetofenonu.

Výsledná směs sé 4 hodiny zahřívá na 95° Celsia a pak se zahustí destilací za sníženého tlaku. Pryskyřičnatý zbytek se rozpustí v 500 ml vody a vodný roztok se extrahuje třikrát vždy 300 ml chloroformu. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a odpaří se na žlutý olejovitý odparek, který destilací ve vysokém vakuu poskytne 3‘-acetoxymethyl-4‘-acetoxyacetofe^ non ve formě bezbarvé viskózní kapaliny o hmotnosti 108 g, vroucí při 143 až 147 °C/ ' /40 Pa, která po ochlazení zkrystaluje na pevný produkt o teplotě tání 47 až 48 ^CC.

K roztoku 11,0 g 3‘-acetoxymethyl-4‘-acetoxýacetofenonu ve 15p ml chloroformů se za míchání při teplotě místnosti přikape roztok 7,1 g bromu ve 20 ml chloroformu. Po skončeném přidávání se roztok promyje nejprve dvakrát vždy 150 ml vody a pak 100 ml roztoku chloridu sodného, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří. Získá se 3^<-acetoxýmethyl-4‘-acetoxy-2-bromaoetofenon ve výtěžku 10,0 g. Podle IČ spektra a chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi stejných objemových dílů ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) je takto získaný produkt dostatečně čistý pro použití bez dalšího čištění nebo· charakterizace.

Roztok 10,0 g 3^<:acetoxymethyl-4‘-acetoxy-2-bromacetofenonu ve 150 ml dimethylsulfoxidu se 48 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do 500 ml vody s ledem a extrahuje se třikrát vždy 200 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zfiltrují se. Odpařením rozpouštědla se získá 6,5 g (81 %) 3‘-acetoxymethyl-4‘-acetoxyfenylglyoxalhydrátu ve formě žlutého oleje. Připravený derivát glyo. xalu má uspokojivé ÍČ spektrum, podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití ethylacetátu jako rozpouštědlového systému je čistý, a proto se používá bez další charakterizace nebo izolace.

Příklady 4 a 5

Za použití analogického postupu jako v příkladu 3 se ve výtěžcích 50 až 70 % získají níže uvedené diestery v olejovité formě, které jsou podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu, za použití 10% nebo 20% (objem/objem) ethanolu v chloroformu jako rozpouštědlového systému, čisté:

1- (3*-Iso valeryloxymethyl-4‘-isovaleryloxyf enyl) -2- [ l,l-dimethyl-2- (2-fenylacetamidojethylaminoJethanol (příklad 4)

NMR (deuterochloroform, hodnoty <5):

7,5 — 7,0 (8H, komplex, aromatické protony), 6,8 — 6,6 [2H, široký singlet, (CH(OH)CH2 a CH2NHC(CH3]2], 5,0 [3H, ' široký singlet, CO2CH2 a CH(OH)CH2], 3,5 (2H, ostrý singlet, C6H5CH2CO), 3,4 [2H, široký dublet, (CH3)2Č . CH2NH], 3,2 — 2,8 [2H, komplex, CHfOHjCHzNH], 2,3 (2H, dublet, CH2CO2), 2,1 (2H, dublet, CH2CO2CH2), 1,2 [6H, dublet,

NHC(CHs)2CH2], 1,1 — 0,8 [12H, dva dub ' lety, (CH3)2CH];

l-(3‘-Valeryloxymethyl-4*-valeryloxyfenyl) -2-[ l,l-dimethyl-2- (2-f eny lacetamido jethylaminojethanol (příklad 5)

NMR (deuterochloroform, hodnoty δ):

7,5 — 7,0 (8H, komplex, aromatické protony), 6,4 — 6,1 [2H, Široký singlet, CH(OH)CH2 a CH2NHC(CH₃)2], 5,0 [3H, široký singlet, CO2CH2CH(OH)CH2], 3,6 (2H, široký dublet, C6H5GH2CO), 3,4 [2H, široký dublet, C(CH3)žCH2ŇH], 3,2 — 2,8 [2H, komplex, CH(OH)CH2NH], 2,6 [2H, triplet, CH3(CH2)2CH2CO2], 2,2 [2H/ triplet, ¹⁴

CH3(CH2)2CHzCO20H2], 1,8 — 1,2 (8H, komplex, CH3CH2CH2CH2CO2], 1,2 [6H, dublet, NH—O(CH3)žCH2], 1,1 — 0,8 [6H, překrývající se triplety, CHsfCHzjsCOz). _

Výchozí substituované fenylglyoxaly se připraví analogickým postupem, jaký je popsán pro přípravu derivátu fenylglyoxalu v příkladu 3, za použití příslušného 2-bromacetofenonu. Zmíněné výchozí látky se získají ve formě hydrátů a rezultují jako oleje, které jsou podle chromatografie na tenké vrstvě (silikagel, ethylacetát jako rozpouštědlový systém) a podle IČ spektroskopie dostatečně čisté pro použití k výše popsaným reakcím bez další izolace a charakterizace.

Potřebné 2-bromacetofenony se připraví následujícím způsobem:

1. 3‘-Valeryloxymethyl-4‘-valeryloxy-2bromacetofenon (pro příklad 4)

K 150 ml valerové kyseliny se za míchání přidá během 15 minut po částech 2,0 g natriumhydridu, pak se přidá 40 g 3-acetoxymethyl-4-acetoxyacetofenonu, směs se zahřeje na 160 ^OC a při této teplotě se 15 hodin míchá. Reakční směs se za udržování teploty na 160 °C zahustí za sníženého tlaku, pryskyřičnatý zbytek se ochladí a rozpustí se v 500 ml etheru. Roztok se promyje třikrát vždy 250 ml 10% (objem/objem) roztoku uhličitanu sodného, dvakrát vždy 500 ml vody a 250 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří. Získaný hnědý olejovitý zbytek poskytne po destilaci ve vysokém vakuu 16,0 g (30 %) 3‘-vaIeryloxymethyl-4‘-valeryloxyacetofenonu ve formě bezbarvé viskózní kapaliny.

NMR (deuterochloroform, hodnoty 5):

7,9 — 7,0 (3H, polohy 1, 2, 4 na aromatickém jádře), 5,0 (2H, ostrý singlet, CO2CH2),

2,5 (3H, ostrý singlet, COCH3), 2,55—2,15 [4H, komplex, CH3(CH2)2CH2CO2 a CH5(CH2)2CHzCO2CHz), 1,8-1,2 (8H, komplex, CH3CH2CH2CH2CO2O), 1,1 — 0,8 [6H, překrývající se triplety, CHsfCHzjsCOz).

K ochlazenému roztoku 8,5 g 3‘-valeryloxymethyl-4‘-valeryloxyacetofenonu ve 100 mililitrech chloroformu se za míchání přikape roztok 4,2 g bromu ve 20 ml chloroformu, přičemž se během přidávání teplota udržuje přidáváním malých kousků pevného kysličníku uhličitého na 0 až 5 °C. Výsledný roztok se promyje třikrát vždy 100 ml lfli% (hmotnost/objemj roztoku uhličitanu sodného, dvakrát vždy 100 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a po zfiltrování se odpaří. Získá se 6 g (57 %) 3^,-valeryloxymethyl-4‘-valeryloxy-2-brom199700 1S acetofenonu, který podle IČ spektroskopie a chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi stejných objemových dílů ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) jako rozpouštědlo vého systému je dostatečně čistý pro použití bez dalšího čištění nebo charakterizace.

2. 3‘-Isovaleryloxymethyl-4‘-isovaleryloxy-2-bromacetofenon (pro příklad 5)

Tato sloučenina se připraví analogickým postupem jako v odstavci 1 s tím, že se v prvním reakčním stupni použije namísto va. lerové kyseliny kyselina Isovalerová. 2-Bromacetofenonový derivát se izoluje ve formě oleje, který má uspokojivé IČ spektrum a podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi stejných objemových dílů ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) jako rozpouštědlového systému je čistý. Izoluje se rovněž intermediární kapalný 3‘-isovaleryloxymethyl-4‘-isovaleryloxyacetofenon.

NMR (deuterochloroform, hodnoty ó):

7,9 — 7,0 (3H, polohy 1, 2, 4 na aromatickém jádře), 5,0 (2H, ostrý singlet, CO2CH2), 2,5 (3H, ostrý singlet, COCH3),

2,4 (2H, dublet, CH2CO2), 2,1 (2H, dublet, CH2CO2CH2), 1,1 — 0,8 [12H, komplex, (CH3)2ČH], _ ^...................

Příklad 6

Analogickým postupem, jaký je popsán v příkladu 3 pro přípravu l-[3-acetoxymethyl-4-acetoxyf enyl ] -2- [ 1, l-dimethyl-2- (2-fenylacetamidojethylamino]ethanolu, se z 3‘-acetoxymethyl-4‘-acetoxyfenylglyoxalu a N- (2-amino-2-methylpropyl )-2-fenoxyacetamidu získá ve výtěžku 42 % l-[3-acetoxymethyl-4-acetoxyf enyl ] -2- [ 1,1-dimethyl-2- (2-fenoxyacetamido) ethylamino] ethanol ve formě oleje.

ŇMR (deuterochloroform, hodnoty á):

7,9 — 6,8 (8H, komplex, aromatické protony), 6,2 — 5,6 [2H, široký singlet,

CH(OH)CH2 a CH2NHC(CH3)2], 5,0 (2H, ostrý singlet, CH3CO2CH2], 4,5 (2H, ostrý singlet, C6H5OCH2CO), 3,6 — 3,4 [2H, ši18 roký dublet, C(CH3)2CH2NH], 3,3 — 2,8 [2H, komplex, CH(OH)CH2NH], 2,25 (3H, ostrý singlet, CH3CO2), 2,0 (3H, ostrý singlet, CH3CO2CH2), 1,3 [6H, dublet, __ NHC(CH3)2ČH₂].

Podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití 20% (objem/objem) ethanolu v chloroformu jako rozpouštědlového systému jde o čistý produkt.

Příklad 7

K roztoku 10,4 g 3‘,4‘-bis (pivaloy loxy] fenylglyoxalhydrátu ve 100 ml acetonitrilu se za míchání přidá směs 5,56 g N-(2-amino-2-methylpropyl)-2-fenoxyacetamidu a 10 ml kyseliny octové. Po tricetiminutové reakci při teplotě místnosti se k roztoku za míchání přidá 3,15 g natriumkyanborohydridu. Po dalším šešťihodinovém míchání se přidá 500 mililitrů vody a směs se extrahuje třikrát vždy 150 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří. Olejovitý zbytek se suspenduje ve 200 ml suchého etheru a k suspenzi se přidává etherický bromovodík až do právě kyselé reakce. Po přidání 10 ml ethanolu začne pomalu probíhat krystalizace. Filtrací se získá 13,7 g pevného materiálu, který se překrystaluje tak, že se rozpustí ve 30 ml teplého· ethanolu, k roztoku se přidá 250 ml suchého etheru a směs se 2 hodiny chladí na 0 až 5 °C. Získá se 10,1 g 1- [ 3,4-bis (pi valoyloxy) fenyl ] -2- [ 1,1-dimethyl-2-(2-fenoxyacetamido) ethylamino ]eťhanolhydrobromidu o teplotě tání 154 až 157 °C. Po dvou dalších krystalizacích ze směsi ethanolu a etheru se získá materiál tající při 176 až 178 °C.

N- (2-Amino-2-methylpr opyl) -2-f enoxyacetamid se připraví analogickým způsobem jako N- (2-amino-2-methylpropyl) -2-fenylacetamid v příkladu 1 a po překrystalování z vodného ethanolu taje při 55 až 56 ^CC.

Příklade

Analogickým postupem jako v příkladu 7 je možno ve výtěžku od 30 do 50 % získat rovněž následující sloučeniny obecného vzorce XII ve formě hydrobromidů:

R¹CO.O,

R¹CO .0 5

OH

CHCH_ZNHC (R^CHjNH CO.R (XII)

sloučenina č.	Rl	poloha substituentů na kruhu B
1	t-butyl	3,4
2	2,2-dimethylpropyl	3,4
3	1 t-butyl	3,5
4	2,2-dimethylpropyl	3,5
5	cyklopentylmethyl	3,5
6	t-butyl	3,4
7	i-propyl	' 3,4
8	1-ethylpropyl	3,4
9	t-butyl	3,4
10	2,2-dimethylpropyl	3,4
11	1- (2-meťhylpropyl) -3-
	-methylbutyl	3,4
12	l-methyl-2,2-dimethyl-
	propyl	3,4
13	fenyl	3,4
14	4-methoxyfenyl	3,4
15	i-butyl	3,4
16	t-butyl	3,5
17	l-methyl-2,2-dimethyl-
	propyl	3,5
18	4-methoxyfenyl	3,5
19	cyklopentylmethyl	3,5
20	2,2-dimethylpropyl	3,5
21	i-propyl	3,5
22	n-propyl	3,4
23	i-propyl	3,4
24	heptyl	3,4
25	i-butyl	3,4
26	i-ethylpropyl	3,4
27	l-(2-methylpropyl)-3-
	-methylbutyl	3,4
28	l-methyl-2,2-dimethyl-
	propyl	3,4
29	l-ethyl-2,2-dimethylpropyl	3,4
30	1,1-diethylpropyl	3,4
31	fenyl	3,4
32	4-methylfenyl	3,4
33 ,	4-meťhoxyfenyl	3,4
34	t-butyl	3,4
35	t-butyl	3,4
36	t-butyl	3,4
37	t-butyl	3,4
38	t-butyl	3,4
39	t-butyl	3,4
40	t-butyl	3,4
41	t-butyl	3,4
42	t-butyl	3,5

R¹² R¹¹ Teplota tání

ΓΟ

H	benzyl	110 až 115
H	benzyl	141 až 142 (hemihydrát)
H	benzyl	olej<a)
H	benzyl	ole](b)
H	benzyl	olej(c)
H	4-fluorbenzyl	174 až 175 . (hemihydrát)
CH3	benzyl	pěna(d)
CH3	benzyl	70 až 75
CH3	benzyl	t 134 až 136
CH3	benzyl	105 až 111
CH3	benzyl	79 až 82
CH3	1 benzyl	109 až 110
CH3	benzyl	113 až 117 (•rozklad)
CH3	benzyl	168 až 170
CH3	benzyl	80 až 85 -
CH3	benzyl	173 až 175
CH3	benzyl	150 až 152
CH3	benzyl	140 až 145
CH3	benzyl	160 až 162
CH3	benzyl	124 až 127
CH3	benzyl	106 až 110
H	benzyl	102 až 104
H	benzyl	116 až 117
H	benzyl	olej(e)
H	benzyl	124 až 128
H	benzyl	102 až 105
H	benzyl	98 až 105
H	benzyl	111 až 114
H	benzyl	olej(í)
H	benzyl	pěna(g)
H	benzyl	olej(h)
H	benzyl	pěna(l)
H	benzyl	olej(,)
H	4-chlorfenyl	102 až 104
H	4-methoxyfenyl	pěna(k)
H	4-methoxybenzyl	105 až 108
H	4-chlorbenzyl	156 až 158
H	a-methylbenzyl	79 až 86
H	fenoxymethyl	162 až 165
H	3-trifluormethyl-
	fenoxymethyl	80 až 81
H	fenyl	166 až 169
H	4-methoxybenzyl	olej(I)

Legenda:

^(a) NMR (hodnoty δ):

8,17 (1H, —NHCO—),

7,2—67 (8H, komplex, aromatické protony),

5,0 (1H, široký singlet, —CHOH—),

3.4- 2,6 (komplex, —CH2—),

1,1 (18H, singlet, C—CH3);

^(b) NMR (hodnoty δ):

8,38 (1H, —NHCO—),

7.4- 6,7 (8H, komplex, aromatické protony),

5,0 (1H, široký singlet, —CH.OH—),

3.7- 2,6 (komplex, —CH2—),

2,45 (4H, singlet, — CHzCO—),

1,06 (18H, singlet, C—CHs);

^(c) NMR (hodnoty δ):

8,38 (1H, —NHCO—),

7.4- 6,75 (8H, komplex, aromatifcké protony),

5,0 (1H, široký singlet, —CH.OH—),

3,9-2,7 (komplex, —CH2—),

2,5 (4H, komplex, —CH2CO—),

2,0-1,0 (—CH2—, cyklopentylový kruh);

^(d) NMR (hodnoty δ):

7.4- 7,1 (8H, komplex, aromatické protony),

5,0 (1H, komplex, CH.OH),

3,6-3,0 (6H, komplex, CH2N a CHzCONH), \

3,0-2,6 (2H, komplex, CHCO), /

1,26, 1,20 [18H, dva singlety, (CH3)zCH a -NHC(CH3)2—];

^(e) NMR (hodnoty δ):

9,0-8,5 (2H, široký signál, N⁺H2),

8,32 (1H, široký signál, NHCO),

7.5- 7,1 (8H, singlet, aromatické protony), 5,0 (1H, dublet, CHOH), ' 3,6-2,8 (komplex, CH2NH a CHzCONH),

2,5 [4H, multiplet, CH3(CHz)5CHzCO],

1.8- 1,0 [20H, komplex,

CH3(CH2)5CH2CO],

0,88 [ 6H, široký triplet,

CH3(CH₂)5CH2CO];

^<f> NMR (hodnoty δ):

9,0-8,5 (2H, široký signál, N⁺H2),

8,3 (1H, široký signál, NHCO),

7.6- 7,0 (8H, komplex, aromatické protony),

5,05 (1H, dublet, CHOH),

3.6- 2,7 (6H, komplex, CHzNH a CH2CONH),

2,26 [2H, triplet, (J = 7 Hz), CH—CO], 1,65 [4H, triplet (I = 7 Hz),

CHa—CH—CO],

1,04 [18H, singlet, (CH3)3C),

0,9 (6H, triplet, CH3CH2);

^(g) NMR (hodnoty δ):

8,9-8,5 (2H, komplex, N+Hz),

8,35 (1H, komplex, NHCO),

7,4-7,1 (8H, komplex, aromatické protony),

5,0 (1H, dublet, CHOH),

3.6- 2,8 (8H, komplex, CHzNH a CHzCONH),

1,85—1,20 [12H, komplex, (CHsCHzJsC.CO),

1.1- 0,5 [18H, komplex, (CHsCHzbC.CO);

^(h> NMR (hodnoty δ):

9,0-8,6 (2H, široký signál, N+Hz),

8,4 (1H, široký signál, NHCO),

8.1- 7,1 (18H, komplex, aromatické protony],

5.1 (1H, dublet, CHOH),

3.6- 2,9 (komplex, CH2NH a CHzCONH);

⁽ⁱ⁾ NMR (hodnoty δ):

9,0-8,5 (2H, široký signál, N⁺H2),

8,38 (1H, široký signál, NHCO),

8,0-7,0 (16H, komplex, aromatické protony),

5,06 (1H, dublet, CHOH),

3.6- 2,8 (8H, komplex, CHzNH a CHzCONH),

2.34 (6H, singlet, 4-CH3—C6H4);

^(j> NMR (hodnoty δ):

8.35 (1H, široký signál, NHCO),

8,0-6,8 (16H, komplex, aromatické protony),

5.2 (1H, dublet, CH.OH),

3,8 (6H, singlet, 4-CH3O—CeH4),

3.7- 2,9 (8H, komplex, CHzNH a CHzCONH);

^,k) NMR (deuterochloroform, hodnoty δ):

8,1 (1H, Široký signál, NHCO),

8,0-6,6 (7H, komplex, aromatické protony), _ 5,3 (1H, široký signál, CHOH),

3,7 (3H, singlet, 4-CH3O—C6H4),

3.8- 2,9 (komplex, CHzNH), ’ 1,28 [18H, singlet, (CH3)3C);

⁽¹⁾ NMR (deuterochloroform, hodnoty δ):

9.1- 8,5 (2H, široký signál, N⁺Hz),

8,4 (1H, široký singlet, NHCO),

7,5-6,6 (7H, komplex, aromatické protony),

3,7 (3H, singlet, 4-CH3O—CeH4),

3.9- 2,7 (komplex, CHzNH a CHzCONH), 1,28 [ 18H, singlet, (CH3)3C).

Potřebné glyoxalové deriváty obecného vzorce IV je možno připravit analogickým způsobem jako v příkladu 1, oxidací odpovídajícího 2-brom-3‘,4‘-(nebo 3‘,5‘-)-bis(acyloxyjacetolenonu obecného vzorce IX dimethylsulfoxidem, a používají se bez izolace, pouze po charakterizaci IČ spektroskopií. Deriváty 2-bromacetofenonu obecného vzorce IX je možno získat acylací 3‘,4‘- nebo 3‘,5‘-dihydroxyacetofenonu příslušným acylchloridem obecného vzorce

RtCO.Cl a následující bromací do postranního řetězce (analogicky jako v příkladu lj nebo transacylací z 2-brom-3‘,4‘- (nebo 3‘,5‘-)-bis(acetoxy)acetofenonu (analogicky jako v příkladu 4J. Většina derivátů obecného vzorce IX představuje olejovité látky nebo pevné látky s nízkými teplotami tání, které se necharakterizují. Pro následující deriváty však byly zjištěny následující charakteristické údaje:

2-br om-3‘,5‘-bis (cyklopentylacetoxy ] acetofenon, olejovitá látka;

NMR (deuterochloroíorm, hodnoty <$):

7,8-r-7,l (3H, komplex, aromatické protony],

4,45 (2H, singlet, —COCHaBr), ' 2,58 (4H, singlet, CH—CHž—CO),

2,4-2,1 (18H, komplex, protony cyklopentylového kruhu];

2-brom-3‘,5‘-bis(pivaloyloxy) acetofenon, teplota tání 112 až 114 °C;

2-brom-3‘,5‘-bis (3,3-dimethylbutyryloxy) acetofenon, teplota tání 37 až 39 °C;

2-br om-3‘,4‘-bis (3,3-dimethylbutyryloxy) acetofenon, olejovitá látka;

NMR (deuterochloroíorm, hodnoty <S): 8,0-7,1 (3H, komplex, aromatické protony),

4,42 (2H, singlet, —COCHzBr],

2,46 (4H, singlet,-C—CH2-),

1,15 (18H, singlet, —C—CH3).

Potřebné výchozí aminy obecného vzorce V je možno získat reakcí 1,1-dimethylethylendiaminu nebo ethylendiaminu s jedním molekvivalentem příslušného bromidu kyše liny nebo chloridu kyseliny, za použití analogického postupu, jaký je popsán v příkladu 1.

Příklad 9

Analogickým postupem jako v příkladu 7 je možno připravit následující estery obecného vzorce XIII:

rIcO.O -ly-ÍHCH_zNHC(CH₃)_z CHJVH. CO. R

Sloučenina číslo R¹ (Xlfí)

R¹¹ Teplota tání (°C) terc.hutyl isohutyl terc.hutyl isohutyl

Potřebné glyoxalové. deriváty obecného vzorce IV je možno připravit in šitu oxidací odpovídajících 2-bromacetofenonů obecného vzorce IX dimethylsulfoxidem, analogickým postupem jako v příkladu 1, a používají se bez izolace, pouze po charakterizaci IČ spektroskopií.

Potřebné deriváty 2-bromacetofenonu je možno připravit acylací 2-brom-3‘,4‘-dihydroxy-2‘-chloracetofenonu pivaloylchloridem nebo isovalerylchloridem. 2-brom-3‘,4‘-dihydroxy-2‘-chloracetofenon lze získat reakcí odpovídajícího 3‘,4‘-dibenzyloxyderivátu s bromovodíkem v kyselině octové.

benzyl 139 až 142 benzyl 128 až 131 fenoxymethyl 163 až 164 fenoxymethyl 176 až 179

Posledně zmíněný dibenzyloxyderivát je možno připravit následovně:

Do směsi 25,0, g 3,4-bis(benzyloxy)-2-chlorbenzylchloridu a 200 ml etheru, udržované na teplotě —25 °C, se přímo nadestiluje etherický roztok diazomethanu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě se 4 hodiny míchá. K výsledné směsi se pak opatrně přidává nasycený etherický roztok bromovodíku (cca 15 mlj až do odeznění vývoje dusíku. Po přidání 125 g silikagelu pro chromatografii se směs odpaří, zbytek se nanese na suchý . . ..... ...... ....

sloupec 900 g silikagelu pro chromatografii, předem deaktivovaného přípravkem 1 hmotnostního· dílu vody na 10 hmotnostních dílů silikagelu a pak ekvilibrovaného se směsí ethylacetátu a toluenu (1:19 objemově) v poměru 1 objemový díl této směsi na 10 hmotnostních dílů silikagelu. Sloupec se frakčně výmývá nejprve 1,1 litru shora uvedené směsi rozpouštědel a pak 1,5 litru ethylacetátu. Odpařením příslušných frakcí vymytých ethylacetátem (sledováno chromatograflí na tenké vrstvě) se získá 28,1 g 2-br om-3‘,4‘-bls (benzyloxy) -2‘-chloracetofenonu ve formě pevné látky o teplotě tání 94 až 96 °C.

Etherický roztok diazomethanu se připravuje standardním postupem tak, že se k roztoku 12,9 g hydroxidu draselného ve 21 ml vody za míchání a udržování teploty na 50 až 55 ^CC přikapává roztok 45,0 g N-methyl-N-nitrosotoluensulfonamidu ve 300 ml etheru takovou rychlostí, aby se vyrovnaly ztráty vznikající oddestilováváním etherického roztoku diazomethanu.

Výchozí benzoylchlorid se získá v 90% výtěžku běžnou reakcí 2-chlor-3,4-bis(benzyloxy j benzoové kyseliny s thionyíchlorldem a má teplotu tání 124 až 126 °C. 2-chlor-3,4-bis( benzyloxy] benzoová kyselina se získá v 80% výtěžku jako pevná látka o teplotě tání 159 až 162 °C oxidací 2-chlor-3,4-bis(benzyloxy)benzaldehydu (který se sám připraví postupem, který popsali Kaiser a spol. v J. Medicinal Chemistry 1974, 17, 1071) kysličníkem chromovým, rozpuštěným v kyselině sírové (Jonesovo činidlo).

Claims (9)

1. Způsob výroby esterů derivátů fenylethylamlnu obecného vzorce I, ve kterém

R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 11 atomy uhlíků, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou na jádře methylovou nebo methoxylovou skupinou, jeden ze symbolů R² a R³ představuje atom vodíku a druhý z těchto· symbolů zbytek vzorce RhIO.O—, kde R¹ má shora uvedený význam, každý ze symbolů R⁶ a R⁷, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

A představuje přímou vazbu nebo· methylenovou skupinu,

Z znamená atom vodíku nebo chloru a

Q představuje zbytek vzorce II nebo III

-co (!!!) v nichž

R⁸ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

X představuje přímou vazbu nebo atom kyslíku a benzenový kruh Y je popřípadě substituován na jádře atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se karbonylderivůt obecného vzorce IV, ve kterém

R¹, R², R³, A a Z mají shora uvedený význam, kondenzuje za redukčních podmínek s aminem obecného vzorce V,

R⁶

H₂n—C—CHz—NHQ ,

R⁷ (V) ve kterém

R®, R⁷ a Q mají shora uvedený význam, načež se popřípadě získaný ester obecného vzorce I ve formě volné báze převede reakcí s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.

2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém

R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 11 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkyloyou skupinu obsahující v cýkloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, jeden ze symbolů R² a R³ představuje atom vodíku a druhý z těchto symbolů zbytek vzorce R¹CO.O—, kde R¹ má shora uvedený význam, každý ze symbolů R⁶ a R⁷, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

A představuje přímou vazbu nebo methylenovou skupinu,

Z znamená atom vodíku a

Q představuje zbytek shora uvedeného obecného vzorce II, v němž

R⁸ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

X představuje přímou vazbu nebo atom kyslíku a benzenový kruh Y je popřípadě substituován na jádře atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou'skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se karbonylderivát shora uvedeného obecného vzorce IV, ve kterém R¹, R², R³, A a Z mají v tomto· bodě uvedený význam, kondenzuje za redukčních podmínek s aminem shora uvedeného obecného vzorce V, ve kterém R⁶, R⁷ a Q mají v tomto bodě uvedený význam., načež se popřípadě získaný ester obecného vzorce I ve formě volné báze převede reakcí s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se redukční podmínky vytvoří pomocí borohydridu alkalického kovu a reakce se provádí v inertním ředidle nebo rozpouštědle při teplotě od —20 ^CC do 30 °C.

4. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se redukční podmínky vytvoří pomocí borohydridu alkalického kovu a reakce se provádí v inertním ředidle nebo rozpouštědle při teplotě od —20 °C do 30 °C.

5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se redukční podmínky vytvoří pomocí kyanborohydridu alkalického kovu a reakce se provádí v inertním ředidle nebo rozpouštědle při teplotě od —20 °C do 30 °C.

6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti kyseliny octové.

7. Způsob podle bodů 1 nebo 3, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky shora uvedených obecných vzorců IV a V, v nichž

R¹ znamená isopropylovou, terc.butylovou, isqbutylovou nebo (cyklopentyl) methylovou skupinu,

R³ představuje atom vodíku,

R⁶ a R⁷ představují vždy buď atomy vodíku, nebo methylové skupiny,

A znamená přímou vazbu,

Q představuje fenylacetylovou, fenoxyacetylovou nebo benzoylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodě 1.

8. Způsob podle bodů 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky shora uvedených obecných vzorců IV a V, v nichž

R¹ znamená isopropylovou, terc.butylovou, isobutylovou nebo (cyklopentyl) methylovou skupinu,

R³ představuje atom vodíku, ₍

R® a R⁷ představují vždy buď atomy vodíku, nebo methylové skupiny,

A znamená přímou vazbu,

Q představuje fenylacetylovou nebo fenoxyacetylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodě 2.

9. Způsob podle bodů 5 nebo 6, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky shora uvedených obecných vzorců IV a V, v nichž

R¹ znamená isopropylovou, terc.butylovou, isobutylovou nebo (cyklopentyl)methylovou skupinu,

R³ představuje atom vodíku,

R⁶ a R⁷ představují vždy buď atomy vodíku, nebo methylové skupiny,

A znamená přímou vazbu,

Q představuje fenylacetylovou, fenoxyace. tylovou nebo benzoylovóu skupinu a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodě 1.