CS199699B2 - Způsob výroby esterů derivátů fenylethylaminu - Google Patents

Description

Vynález Se týká Způsobů výroby esterů derivátů fenylethylaminu, které vykazují protiizánětlivou účinnost při místní aplikaci na místo zánětu.

Nové estery derivátů fenylethylaminu obecného vzorce I, stejné neho rozdílné, znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

A představuje přímou vazbu nebo methylenovou skupinu,

Z znamená atom vodíku nebo chloru a Q představuje zbytek vzorce II nebo III,

ve kterém

R^{* 1} znamená alkylovou skupinu s 1 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovoú skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, nebo feny lovou skupinu, popřípadě ' substituovanou na jádře methylovou nebo methoxylovou skupinou, jeden ze symbolů R² a R³ představuje atom vodíku a druhý z těchto symbolů zbytek vzorce RíCO . 0—, kde R¹ má shora uvedený význam, každý ze symbolů R⁶ a R⁷, které mohou být

v nichž

R⁸ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

X představuje přímou vazbu neho atom kyslíku a benzenový kruh Y je popřípadě substituován na jádře atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli Se vyrábějí způsobem podle vynálezů, jphož podstatou je, že se sloučenina obecného vzorce IV,

ve kterém

R¹, R², R³, R⁶, R⁷, A, Z a Q mají shora uvedený význam, nebo její adlční sůl s kyselinou, podrobí redukci, načež se popřípadě získaný ester obecného vzorce I ve formě volné báze převede reakcí s kyselinou poskytucíjí farmaceuticky upotřebitelný aniont na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.

Vhodnou alkylovou skupinou s 1 až 11 atomy uhlíku ve významu symbolu R¹ je například přímá alkylová skupina s 1 až 11 atomy uhlíku, jako skupina methylová, ethylová, propylová, butylová, pentylová, hexylová nebo heptylová, nebo rozvětvená alkylová skupina se 3 až 11 atomy uhlíku, jako skupina isopropylová, isobutylová, terč.butylová, 1-methyl-2,2-dlmethylpropylová, 2,2-dimethylpropylová, 1-ethylpropylová nebo 1,1-dlethylpropylová, z nichž zvlášť výhodné jsou skupiny isopropylová, isobutylová a terč.butylová.

Vhodnou cykloalkylalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, ve významu symbolu R¹, je například (cyklopentyl} methylová skupina.

Vhodnými alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, přítomnými jako případné substituenty na benzenovém kruhu Y, jsou například methylová nebo methoxylová skupina.

Zvlášť vhodným zbytkem R^O— v případě, že A znamená přímou vazbu, je například pivaloylová, isobutyr.ylová nebo isovalerylová skupina, a v případě, že A znamená methylenovou skupinu, například acetylová skupina.

Vhodným atomem halogenu, který je přítomen jako případný substituent na benzenovém kruhu Y, je například atom fluoru, chloru nebo bromu.

Vhodným zbytkem Y je například zbytek fenylový, 4-chlor-, 4-fluor-, 4-methoxy-, 3-trifluormethyl- nebo 4-methylfenylový.

Zvlášť vhodným zbytkem ve významu symbolu Q, pokud představuje skupinu shora uvedeného obecného vzorce II, kde X je přímá vazba, je například zbytek fenylacetylový, 4dluor-, 4-chlor- nebo 4-methoxyfenylacetylový nebo 2-fenylproplonylový.

Zvlášť vhodným zbytkem ve významu symbolu Q, pokud představuje skupinu shora uvedeného obecného vzorce II, kde X znamená kyslík, je například Zbytek fenoxyacetylový nebo (3-trif luormethylfenoxy) acetylový.

Zvlášť vhodným zbytkem shora uvedeného obecného .vzorce III ve významu symbolu Q je například Zbytek benzoylový, 4-chlorbenZoylový, 4-methylbenzoylový nebo 4-methoxybenzoylový.

Specifické skupiny esterů vyrobených způsobem podle vynálezu, které jsou zvlášť důležité, tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém (aj R² představuje zbytek vzorce R^O . O— a R³ znamená atom vodíku, (bj R² představuje atom vodíku a R³ znamená zbytek vzorce RíCO . 0—, (cj A představuje přímou vazbu, (d) A představuje methylenovou skupinu, (e) Z představuje atom vodíku nebo (f j Z představuje atom chloru, přičemž v každém z výše uvedených případů mají zbývající ze symbolů R¹, R², R³, R⁶, R⁷, R⁸, A, Z a Q, kterýkoli z výše uvedených obecných nebo zvlášť vyzdvižených významů, jakqž i farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami všech sloučenin z jednotlivých shora uvedených případů.

Zvlášť výhodnou skupinu esterů tvoří sloučeniny obeciného vzorce I definované ve shorla uvedených skupinách (a) a (cj, braných dohromady, v nichž dále R¹ znamená isopropylovou, .terc.butylovou, isohutylovou nebo (cyklopentyljmethylovou skupinu, R⁶ a Ř⁷ představují vždy oba atom vodíku nebo methylovou skupinu a Q znamená fenylacetylovou, fefnoxyacetyloivou nebo benzoylovou skupinu.

Zvlášť vhodnými adičními solemi esterů obecného vzorce I s kyselinami jsou soli odvozené od kyselin poskytujících farmaceuticky upotřebitelný aniont, například od anorganických kyselin, jako od kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, fosforečné nebo sirové, nebo od organických kyselin, jako například od kyseliny šťavelové, vinné, mléčné, fumarové, citrónové, octové, salicylové, benzoové, /3-naftoové, methansulfonové nebo adipové.

Je zřejmé, že estery obecného vzorce I obsahují nejméně jeden asymetrický atom uhlíku, kterým je uhlík nesoucí hydroxylovou skupinu, a že tedy mohou existovat v racemické formě nebo ve formách opticky aktivních. V závislosti na charakteru'substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ mohou estery obecného vzorce I obsahovat ještě až tři další asymetrické uhlíkové atomy a mohou proto existovat v odpovídajících dalších racemlckých nebo opticky aktivních formách. Je třeba zdůraznit, že vynález zahrnuje způsob výroby jak nace199699 mických forem shora zmíněných esterů, tak i všech opticky aktivních forem, které vykazují protizánětlivou účinnost. Je obecně známo, jak lze racemické formy štěpit na příslušné opticky aktivní formy nebo jak je možno získat opticky aktivní formy syntézou vycházející z opticky aktivních výchozích materiálů, a jak lze zjistit farmakotogické vlastnosti za pomoci standardních testů popsaných níže.

Specifické eistery obecného vzorce I jsou popsány níže v příkladech provedení, zvlášť výhodné z těchto· esterů jsou však následující sloučeniny:

1- [ 3,4-bis (pivaloyloxy J fenyl J -2- [ 2- (2-feny lacetamldo) ethylamino ] ethanol,

1- [ 3,4-b.is (pivaloyloxy J fenyl ] -2[ l,l-dimethyl-2- (2-fenylacetamido J e ťhy lamino ] ethanol,

1- [ 3,4-bis (pivaloyloxy) fenyl ] -2- [ l,l-dimethyl-2- (2-fenoxyacetamido] ethy lamino] ethanol,

1- [ 3,4-bis (pivaloyloxy J fenyl j -2-(2-( 2-f enoxyaceťamido ) ethylamlnojethianol,

1- [ 3,4-biis (isovaleryloxy) fenyl ] -2- [ 2- (2-f enylaicetamido) ethy 1aminojethanol,

1- [ 3,4-bis (3,3-dimethylbutyryloxy )fenyl ]-2-[2-i( 2Tfenylacetamidojethylamino·] ethanol, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.

Redukci podle vynálezu je možno uskutečnit působením libovolného činidla obecně známého pro redukci aromatických ketonů, neredukujícího však esterové seskupení na karboxylové skupině. Tak tedy lze zmíněnou redukci uskutečnit působením borohydridu alkalického kovu, například natriumborohydridu, v inertním ředidle nebo rozpouštědle, například v methanolu, ethanolu nebo 2-propaniolu (tento způsob redukce je výhodný), nebo katalytickou hydrogenaci, například hydrogenaci vodíkem v přítomnosti paládiového, platinového nebo niklového katalyzátoru, v ředidle nebo rozpouštědle, například v ethanolu nebo v kyselině octové. V obou shora uvedených případech se reakční teplota pohybuje například od —20 °C do 30 °C, přičemž se účelně pracuje při teplotě místnosti nebo v její blízkosti, například při teplotě od 15 °C do 30 °C.

Výchozí látky Obecného vzorce IV je možno získat relákcí fenacylhialogenidu obecného vzorce V,

ve kterém

Hal znamená atom chloru nebo bromu a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, s aminosloučeninou obecného vzorce VI, R®

H2N—C—CH2—NHQ »

R⁷ (VI) , ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam.

Tato reakce se účelně provádí při normální teplotě místnosti nebo v okolí této teploty, například při teplotě v rozmezí od 15 dio 30 °C, v ředidle nebo rozpouštědle, například v ethanolu, dioxanu nebo acetonitrilu. Zmíněnou reakci lze rovněž provádět v přítomnosti činidla vážícího kyselinu, například uhličitanu nebo kyselého uhličitanu alkalického kovu, nebo nadbytku aminosíloučeniny obecného vzorce VI.

ArninOsloučeniny obecného vzorce VI je možno získat selektivní acylací diaminu obecného vzorce VII, .

R®

NH2—C—CH2—NH2

R⁷ (VII) , kde R® a R⁷ mají shoda uvedený význam, působením acylačního činidla strukturně odvozeného od kyeeliny obecného vzorce Q. OH, kde Q má shora uvedený význam, jak je například popsáno v příkladech provedení.

Alternativně je možno výchozí látky obecného vzorce IV připravit acylací dlhydroxysloučeniny obecného vzorce VUT,

ve kterém jeden ze symbolů G¹ a G² znamená atom vodíku a druhý představuje hydroxylovou skupinu, -a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, působením acylačního činidla strukturně odvozeného od kyseliny obecného vzorce R¹. COzH, kde R¹ má shora uvedený význam, například chloridu nebo bromidu této kyseliny, s výhodou v přítomnosti silné kyseliny k minimalizaci tendence k acylaci na dusíku, například za použití příslušné dihydroxysloučenmy ve formě hydrochloridu, hydrobromidu nebo soli s trifluoroctovou kyselinou. Potřebné dihydroxysloučeniny je možno získat například kyselou hydrolýzou odpovídajících di-O-acetylderiv.átů nebo hydrogemolýzou odpovídajících di-O-benzylderivátů, jak je popsáno v níže uvedeném příkladu 2.

Fenacylhalogenidy obecného vzorce V je možno získat běžnou halogenací postranního řetězce příslušných acylbenzenů odpovídajících obecnému vzorci V, v němž však namísto symbolu Hal je atom vodíku.

Opticky aktivní formy esterů obecného vzorce I je možno získat běžným rozštěpením odpovídající racemické formy.

Ester obecného vzorce I ve formě volné báze je možno převést na farmaceuticky upotřebitelhou adiční sůl s kyselinou reakcí s vhodnou kyselinou definovanou výše, a to za obvyklých podmínek, při nichž nedochází k hydrolýze esteru. V případě přípravy solí s kyselinou chlorovodíkovou nebo bromovodíkoviou je možno alternativně postupovat tak, že se tyto soli účelně získají přípravou steehiometrického množství příslušného halogenovodíku in sítu katalytickou hydrogenací odpovídajícího benzylhalogenldu v přítomnosti esterů obecného vzorce I, s výhodou v inertním rozpouštědle nebo ředidle, například v ethanolu, při teplotě místnosti nebo okolo teploty místnosti.

Estery obecného vzorce I se účelně používají ve formě svých farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.

Jak již bylo uvedeno výše, vykazují estery obecného vzorce I protizánětlivou účinnost při místní aplikaci na místo zánětu a jsou proto užitečné zejména při léčbě zánětllvých chorob nebo zánětllvých stavů kůže u teplokrewných živočichů.

Protizánětlivé vlastnosti je možno prokázat standardním testem, spočívajícím v ínhibici zánětu na uchu myši, vyvolaného krotonovým olejem. V tomto testu způsobují specifické estery obecného vzorce I, popsané v tomto textu, výraznou inhibici zánětu při místní aplikaci v dávce 0,30 mg/ucho nebo při aplikaci v ještě nižší dávce.

Při shora popsaném testu nebyly při aplikaci testovaných sloučenin v účinných dávkách pozorovány žádné zřetelné toxické účiniky.

Obecně je možno říci, že estery obecného vzorce I je možno používat k léčbě zánětlivých chorob nebo zánětllvých stavů kůže analogickým způsobem, jakým je známo používat místně účinná protizánětlivá činidla, například místně účinné steroidy.

Při použití k místnímu ošetření místa zánětu na kůži teplokrevného živočicha, například člověka, je možno ester obecného vzorce I aplikovat zevně v dávce od 10^g do 15 mg/cm², popřípadě v ekvivalentní dávce, používá-li se farmaceuticky upotřebitelná adiční sůl tohoto· esteru s kyselinou, přičemž, jedí to potřebné, lze tuto dávku opakovat v intervalech například 4 až 12 hodin. Je pochopitelné, že celková denní dávka esteru obecného vzorce I závisí na rozsahu a síle ošetřovaného zánětu.

Tak například při použití l-[3,4-bis(pivaloyloxy j fenyl ] -2- [ l,l-dimethyl-2- (2-fenoxyacetamidojethylamino] ethanolu k místnímu ošetření místa zánětu na kůži teplokrevného živočicha, například člověka, se tato sloučenina aplikuje místně v dávce 1 ^g až 5 mg/ /cm², nebo v ekvivalentní dávce při použití odpovídající farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou, přičemž, je-li to po-třebné, se tato· aplikace opakuje v intervalech 4 až 12 hodin.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rožsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech platí následující pravidla:

(I) pokud není uvedeno jinak, provádějí se všechny operace při teplotě místnosti (v rozmezí 18 až 26 °C) a za atmosférického tlaku a všechna odpařování se provádějí na rotační odparce za sníženého tlaku;

(IIJ popřípadě přítomné hodnoty IČ spekter jsou uváděny v hodnotách absorbance (Umax) pro charakteristické skupiny;

(III) popřípadě přítomné údaje NMR spekter jsou uváděny ve formě chemických posunů (hodnoty á) pro charakteristické protony, vůči tetriamethylsiilanu jako standardu, zjištěných při použití perdeuterodimethylsulfoxidu jakio rozpouštědla (není-li uvedeno jinak) při 100 MHz;

(IV) popřípadě uvedené výtěžky jsou pouze ilustrativní a v žádném případě nepředstavují maximální dosažitelné výtěžky.

Výrazy „objem/objem“, .„hmotnost/objem“, resp. „bmotnost/hmotnost“, používané v příkladech k popisu složení různých směsí, k udávání koncentrací apod., mají, v souladu s běžnou praxí, následující významy:

(VJ výrazem „objem/objem“ se popisuje směs, v níž obě složky jsou odměřovány objemově. Tak například směs ethylacetátu a toluenu v poměru 1:19 (objem/objem) obsahuje 1 objemový díl ethylacetátu spolu s 19 objemovými díly toluenu. Obdobně 70 % (objem/objem) vodný ethanol obsahuje 70 objemových dílů ethanolu ve 100 objemových dílech celé směsi;

(VI) výrazem „hmotnost/objem“ se popisuje směs, v níž první složka je odměřována hmotnostně a druhá složka objemově. Tak například 10% (hmotoost/objemj roztok uhličitanu sodného obsahuje 10 hmotnostních dílů uhličitanu sodného ve 100 objemových dílech roztoku;

(VII) výrazem „hmotnost/hmotnost“ se popisuje směs, v níž jsou obě složky odměřovány hmotnostně. Tak například 10% (hrnotnost/hmotnost) paládium na uhlí obsahuje 10 hmotnostních dílů paládia spolu s 90 hmotnostními díly uhlí.

Příklad 1

Suspenze 3,3 g 2-[l,l-dimethyl-2-(2-fenoxyacetaimldo) ethyl,amino ] -3‘,4‘-bis (pivailoyloxy j acetof ehontrifluoracetátu ve 25 ml 2-propanolu se ochladí na —10 °C a přidá se k ní 0,56 g natriumborohydridu ve dvou dávkách, mezi kterými se přidá 10 ml methanolu. Po čtyřicetipětiminutové reakci při teplotě t-ΊΟ °C se k směsi přidá 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a výsledná směs se extrahuje třikrát vždy 80 mililitrů etheru. Odpařením etherických extraktů vysušených síranem hořečnatým se získá 3,2 g volného bazického l-[3,4-bis(pívaloyloxy ] fenyl ] -2- [ l,l-diimethyl-2- (2-fenoxyacetiamido) amino] ethanolu, který se bez dalšího čištění rozpustí v 50 ml ethanolu. K tomuto ethanolickému roztoku se přidá 0,6 ml benzylbromidu a směs se 3 hodiny hydrogenuje za atmosférického tlaku při teplotě místnosti za přítomnosti 0,5 g 10'% paládia na uhlí. Katalyzátor se odfiltruje přes křemelinu, zbytek na filtru se promyje 20 ml ethanolu a eťhanoHcký filtrát spojený s kapalinami z promývání se odpaří. Triturací zbytku s 200 ml etheru se získá 2,1 g 1-(3,4-bis (pivaloyloxy) fenyl ] -2- [ l,l-dimethyl-2- (2-fenoxyaCetamido) ethylamino] ethanolhydrohromidiu, tajícího po krystalizaci ze směsi ethanolu a etheru při 156 až 158 °C.

Analogickým postupem, pouze s tou výjimkou, že se benzylbromid nahradí ekvivalentním množstvím benzylchloridu, se získá Od10 povídající hydróchlorid ve formě pevné látky o teplotě tání 129 až 132 °C.

Obdobným způsobem, jaký je popsán pro přípravu příslušné 2-(2-fenylacetamido)ethylaminoslouěeniny v příkladu 2, se acylací 2- [ l,l-dimethyl-2- (2-f enoxyacetamido) ethylamino ] -3‘,4‘-dihydroxyacetofenonu pivaloylchloridem v trifluoroctové kyselině získá v 85% výtěžku potřebný výchozí 2-[1,1-dimethyl-2- (2-f enoxyacetamido) ethylamino ] -3‘,4‘-bis (pivaloyloxy) acetof enintrif luoracetát, tající při 183 až 185 °C.

Samotný výchozí 2-[1,1-dlmethy 1-2-(2-fenoxyacetamido ) ethy lamino ] -3‘ ,4‘-dihydroxyacetofenon se získá ve formě pěno,vitého produktu o dostačující čistotě pro další acylací hydrogenolýzou 2- [ 1,1-dimethy 1-2- (2-f enoxyacetamido ) ethylamino ] -3‘,4‘-bis (benzyloxyj acetofenonhydrobromidu, prováděnou analogickým Způsobem, jaký je popsán v příkladu 2 pro 2-[l,l-dimethyl-2-(2-fenylacetamido j ethylamino] -3‘,4‘-bis (benzyloxy j acetofenomhydrObrouiid.

Výchozí 3‘,4‘-bis(benzyloxy jacetofenonový derivát se rovněž připraví ve výtěžku 67 % analogickým postupem, jaký je popsán v příkladu 2 pro výrobu odpovídající sloučeniny, z 2-brom-3‘,4‘-biS( benzyloxy] acetof enonu a N- (2-amino-2-methy lpropyl j -2-fenoxyacetamidu. Takto získaný produkt má teplotu tání 137 až 139 °C.

N- (2-Amilno-2-methy lpropyl) -2-f enoxyacetaimid je možno připravit analogickým způsobem, jaký je popsán v příkladu 2 pro přípravu N- (2-amino-2-methy lpropyl j -2-fenylacetamidu. Takto získaný produkt taje po překrystalování z vodného ethanolu při 55 až 56°C.

Příklad 2

Za použití obdobného postupu, jaký je popsán v příkladu 1, se redukcí odpovídajících derivátů acetofenonu obecného vzorce X

nadbytkem natriumborohydridu a následující katalytickou hydrogenací v přítomnosti stechiometrického množství benzylbromidu k příprlavě solí s kyselinou bromovodíkovou in šitu získají ve formě hydrobromidů ve vý těžcích 45 až 80 % následující diestery odpovídající obecnému vzorci IX:

	R CO.O „ á> RCO.O	i OH CH3 -CHCHjWH-C- CH^NHCOCHgC^ CH2 ‘ (ix)
sloučenina číslo	poloha substituentů na kruhu B	RlO	teplota tání (°C)

1	3,4	isopropyl	pěna*)
2	3,4	1-ethylpropyl	70 až 75
3	3,4	terc.butyl	134 až 136
4	3,4	2,2-dimethylpropyl	105 až 111
5	3,4	1- (2-:methy lpr opy 1) -3anethy lbuty 1	79 až 82
6	3,4	l-'methyl-2,2-dimethylpropyl	109 až 110
7	3,4	fenyl	113 až 117 (rozklad)
8	3,4	4Jmethoxyfenyl	168 až 170
9	3,4	iísobutyl	80 až 85
10	3,5	terc.butyl	173 až 175
11	3,5	l-irnethyl-2,2-dimethylpropyl	150 až 152
12	3,5 '	4-methoxyfenyl	140 až 145
13	3,5	cyiklopeintylmethyl	160 až 162
14	3,5	2,2-dimethyl'prapyl	124 až 127
15	3,5	isopropyl	106 až 110
Legenda:		lety, (CH3)2CH a —NHC(CH3)2]

*) produkt izolován ve formě pěny:

NMR (dimeithylsulfoxid, hodnoty 5): 7,4 až 7,1 (8H, komplex, aromatické protony), 5,0 (1H, komplex, CH.OH), 3,6-3,0 (6H, komplex, CHzNH a CH2CONH), 3,0-2,6 (2H, komplex, CHCO), 1,26, 1,20 [18H, dva singHO

Potřebné výchozí ketony shora uvedeného obecného vzorce X se získají acylací odpovídajícího derivátu fenolu obecného vzorce XI

CH,

HO

COCJi_zNH-C~CH_zNHCOCH₂ 0_&Ης ve formě hydrobromidu, a to reakcí s příslušným acylchloridem nebo acylbromideim obecného vzorce R¹⁰CO . Cl nebo R¹⁰CO . Br. Tuto acylací ilustruje následující popis přípravy intermediárního acetofenonu potřebného pro výrobu shora uvedené sloučeniny č. 10.

K suspenzi 1,8 g 2-[l,l-dimethyl-2-(2-fenylacetamido)ethyl]amino-3‘,5‘-dihydroxyacetofenonu v 10 ml trifluoroctové kyseliny se přidá 1,85 ml pivaloylchloridu. Směs se 5 minut míohá při teplotě místnosti, pak se 45 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří a olejovitý zbytek se trituruje se 100 ml etheru a 1 ml ethanolu. Vzniklá směs se 18 hodin chladí na 0 až 5 °C, přičemž se z ní vysráží 1,3 g 2-[l,l-diimethyl-2- (2-f eny lacetamido) ethyl ] amino-3‘,5‘-bis (pivaloy loxy) acetof enontrif luoracetátu o teplotě tání 155 až 156 °C.

Za použití analogického postupu se ve výtěžcích 30 až 70 % získají následující acetofenonové deriváty odpovídající obecnému vzorci X, ve formě trif luoracetátu:

14

meziprodukt pro sloučeninu č.	. poloha substiftuentů na kruhu B	RlO	teplota tání (°C)
1	3,4	isopropyl	136 až 138
2	3,4	1-ethylpropyl	140 až 142
3	3,4	terc.butyl	205 až 208
4	3,4	2,2-dimethylpropyl	112 až 115
5	3,4	1- (2-methylpropyl) -3-methylbutyl	130 až 135
6	3,4	l-methyl-2,2-diimethylpropyl	190 až 194
7	3,4	fenyl	110 až 111
8	3,4	4-methoxyfenyl	125 až 130
9	3,4	isobutyl	140 až 141
11	3,5	l-methyl-2,2-dimethylpropyl	195 až 200
12	3,5	4-imethoxyfenyl	90 až 95 (rozklad)
13	3,5	cyklopentylmethyl	175 až 178
14	3,5	2,2-dimethylpropyl	148 až 154
15	3,5	isopropyl	175 až 180

Fenolické výchozí látky obecného vzorce XI se získají následujícím způsobem:

1) 2-[l,l-Diimethyl-2-(2-fenylacetamido)ethyl ]amino-3‘,4‘-dihydroxyacetofenon

Roztok 5,24 g 2-brom-3‘,4‘-bis( benzyloxy )acetofenonu a 5,5 g N-(2-amino-2-methylpropylj-2-fenylacetamidu ve 25 ml dioxanu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se reakční směs zředí 200 ml suchého etheru a vysrážemý N-(2-iamino-2-methylpropyl)-2-fenylacetaimidhydroibromiid se odfiltruje. Etherický filtrát se promyje třikrát vždy 50 ml vody, 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a pak se ,k němu přidává nasycený eťherický roztok bromovodíku až do právě kyselé reakce roztoku. Po oismnáctihodinovém stání při teplotě 0 až 5 °C se vzniklá sraženina odfiltruje, čímž se získá 6,85 g 2-[l,l-dimethyl-2-(2-fenylacetamido )ethyl]amino-3‘,4‘-bis (benzyloxy ]aceitofenonhydrobromidu ve formě pevné látky o teplotě tání 155 až 160 °C. 5,0 g tohoto hydrobromidu se rozpustí ve 300 ml absolutního ethanolu a roztok se hydrogenuje za atmosférického tlaku za použití 3,0 g 10% (hmotnost/hmotnost) paládia na uhlí jako katalyzátoru. Po odeznění spotřeby vodíku {cca 3 hodiny) se katalyzátor odfiltruje a odpařením ethanolického filtrátu při teplotě pod 30 °C se získá 3,7 g 2-[l,l-dimethyl-2-(2-f enylacetamido) ethyl ] amino-3‘,4‘-dihy droxyacetofenon hydrobromidu ve formě pěnovitého zbytku, který se přímo používá k další acyiaci.

2) 2- [ l,l-Diimethyl-2- (2-fenylacetamido) ethyl ] amino-3‘,5‘-dihydroxyaeetof enon

Tato sloučenina se získá ve výtěžku 98 % ve formě pěnoivité látky vhodné pro další acyiaci analogickým postupem jako v předchozím odstavci, a to za použití 2-brom-3‘,5‘-bis( benzyloxy jacetofenonu a N-(2-amino-2-methylpropyl)-2-fenylacetamidu jako výchozích látek a za izolace intermediárního 2- ( l,l-dimethyl-2- (2-f enylacetamido) ethyl ] amimo-3‘,5‘-bis (benzyloxy)acetof enonhydrobromidu o teplotě tání 150 až 153 °C.

N- (2-Amino-2-methylpropyl -2-fenylacetamid se získá následujícím způsobelm:

K roztoku 15,4 g fenylacetylchloridu ve 250 ml etheru se za míchání během 2 hodin přidá roztok 8,8 g 1,1-dimethylethylendiaminu ve 250 ml etheru a směs se ještě další 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Vyloučený pevný produkt se odfiltruje, rozpustí se ve 150 ml teplé vody, roztok se zfiltruje, filtrát se zalkalizuje přidáním 50 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a pák se extrahuje třikrát vždy 250 ml chloroformu. Extrakty se vysuší síraneím hořečnatým a odpaří se na olejovitý zbytek, který zkryistaluje po přidání směsi stejných objemových dílů etheru a petroletheru (teplota varu 60 až 80°C).

Získá se 13,1 g N-(2-amino-2-methylpropyl)-2-řenylácetamidu, tajícího po překrystalování z vodného ethanolu při 68 až 71 °C.

Příklad 3

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se z 2-J[l[l-dimethyl-2-(2-fenoxyacetamido jethyl ]aminoJ-2‘-chi'or-3‘,4‘-bis (pivaloyloxy) nebo -3‘,4‘-bis(,isovaleryloxy] acetofenontrifluoracetátu získá ve výtěžku 58 % pevný 1- [ 3,4-bis(pivaloyloxy ] -2-chlorf enyl ] -2- [ l,l-dimethyl-2- (2-fenoxyacetamido) ethylaminojethanolhydrobromid o teplotě tání 163 až 164 °C, resp. ve výtěžku 49 % pevný 1- \

- [ 3,4-bis (isovalery loxy) -2-chlorf enyl ] -2- [ l,l-dimethyl-2- (2-fenoxyacetamido jethylaminojethanolhydrobromid o teplotě tání 176 až 179 °C.

Potřebné trifluoracetáty se získají ve formě mazlavých látek (používaných při shora uvedeném postupu bez dalšího čištění] ve výtěžcích 70 až 80 % analogickým postupem, jaký je popsán v příkladu 2, a to reakcí 2-{[ l,l-dlmethyl-2- (2-fenoxyacetamido) ethyl ] aminoJ-2‘-chlor-3‘,4‘-dihydroxyacetofenon199699 hydrobromidu (A) s pivaloyl- nebo isovalerylchloridem v kyselině trifluoroctové.

Shora zmíněný acetofenonový derivát (A) se připraví v 85% výtěžku jako pevná látka o teplotě tání 141 až 143 °C analogickým postupem, jaký je popsán pro přípravu obdobného výchozího materiálu v příkladu 2, s tím rozdílem, že se vychází z 2-([l,l-dimethy 1-2- (2-fenoxyacetamido ) ethyl j aminoj-2‘-chlor-3‘,4‘-bis (beinzyloxy ) acetofenonhydrobromidu. Posledně zmíněná sloučenina se připraví ve výtěžku 40 % jako pevná lát16 ka o teplotě tání 61 až 63 °C z N-(2-amino-2-methylpropyl)-2-fenoxyacetamidu a 2-brom-3‘,4‘-biB(benⁱzyloxy)-2‘-chloracet'Ofenoin)U, a to za použití postupu analogického postupu popsanému v příkladu 2.

Příklad 4

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se ve výtěžku 38 až 75 % získají následující estery obecného vzorce XII ve formě svých hydroclhloridů:

rJco.o,

OH

CHCH^NHCH^ CH_ZNHCOCH_Z

(KH)

R.CO.O

sloučenina číslo

poloha suhstituentů nia kruhu B

Ri

teplota tání (°C)

1	3,4	2,2-dimethylpropyl	' 141 až 142 (hydrát)
2	3,5	• t-butyl	olej1)
3	3,5	2,2-dimethylpropyl	olej2)
4	3,5	cyklopentylmefhyl	olej3)
5	3,4	n-propyl	102 až 104
6	3,4	isopropyl	116 až 117
7	3,4	heptyl	olej4)
8	3,4	isobutyl	124 až 128
9	3,4	l-ethylpropyl	102 až 105
10	3,4	1- (2-methylpropyl )-3jmethylbutyl	98 až 105
11	3,4	l-methyl-2,2-dimethylpropyl	111 až 114
12	3,4	l-ethyl-2,2-dimethylpropyl	olej5)
13	3,4	1,1-diethylpropyl	pěna6)
14	3,4	fenyl	olej7)
15	3,4	4-methylfenyl	pěna8)
16	3,4	4-methoxyfenyl	olej9)
Legenda:		4) NMR (hodnoty δ): 9,0	— 8,5 (2H, širo

1) NMR (hodnoty δ): 8,17 (1H, —NHCO—), 7,2 — 6,7 (8H, komplex, aromatické protony), 5,0 (1H, široký singlet, —CHOH—), 3,4 až 2,6 (komplex, —CH2—), 1,1 (18H, singlet, C—CHs);

+ signál, NH2), 8,32 (1H, široký signál, NHCO), 7,5 — 7,1 (8H, singlet, aromatické protony], 5,0 (1H, dublet, CHOH], 3,6 — 2,8 (komplex, CH2NH a CH2CÓNH), 2,5 (4H, multiplet,

CH3(CH2)5CH2CO), 1,'8 — 1,0 (20H, komplex, ²j NMR (hodnoty δ): 8,38 (1H, —NHCO—),

7,4 — 6,7 (8H, komplex, aromatické protony), 5,0 (1H, široký singlet, —CH.OH—),

3,7 — 2,6 (komplex, —CH2—), 2,45 (4H, singlet, —CH2CO—), 1,06 (18H, singlet,

C—CH.;);

³) NMR (hodnoty δ): 8,38 (1H, —NHCO—), '7,4 — 6,75 (8H, komplex, aromatické protony), 5,0 (1H, široký singlet, —CI£. OH—),

3,9 — 2,7 (komplex, —CH2—), 2,5 (4H, komplex, -CH2CO— j, 2,0 — 1,0 (—CH2—, cyklopentylový kruh);

CH3(CH2)5CH2CO), 0,88 (6H, široký triplet, CH3(CH2)5CH2CO);

⁵) NMR (hodnoty δ): 9,0 — 8,5 (2H, široký +

signál, NH2), 8,3 (1H, široký signál, NHCO), 7,6 — 7,0 (8H, komplex, aromatické protony), 5,05 (1H, dublet, CHOH), 3,6 — 2,7 (6H, komplex, CH2N.H a CH2CONH), 2,26 [2H, triplet (J = 7 Hz), CH—CO], 1,65 [4H, triplet, (J = 7 Hz), CH2—CH—CO], 1,04 [18H, singlet, (CH3)3C], 0,9 (6H, triplet, CH3CH2);

⁶j NMR (lhodinoty <S): 8,9 — 8,5 (2H, kom+ plex, NHž], 8,35 (1H, komplex, NHCO], 7,4 až 7,1 (8H, komplex, aromatické protony), 5,0 (1H, dublet, CHOH), 3,6 — 2,8 (8H, komplex, CHžNH a CH2CONH), 1,85 — 1,20 [12H, komplex, (CHsCH2)5C. CO], 1,1 — 0,5 [18H, komplex, (CI+CHzJsC .CO];

⁷) NMR (hodnoty <5): 9,0 — 8,6 (široký signál, 2H, NH2), 8,4 (1H, široký signál, NHCO), 8,1 — 7,1 (18H, komplex, aromatické protony), 5,1 (1H, dublet, CHOH), 3,6 až

2,9 (komplex, CH2NH a CH2CONH);

⁸) NMR (hodnoty á): 9,0 — 8,5 (2H, širo+ ký signál, NH2), 8,38 (1H, široký signál, NHCO), 8,0 — 7,0 (16H, komplex, aromatické protony), 5,06 (1H, dublet, CHOH), 3,6 až 2,8 (komplex, CH2NH a CH2CONH), 2,34 (6H, singlet, 4-CH3—Ph);

⁹) NMR ('hodnoty <3): 8,35 (1H, široký signál, NHCO), 8,0 — 6,8 (16H, komplex, aromatické protony), 5,2 (1H, dublet, CH.OH),

3,8 (6H, singlet, 4-CH3O—Ph), 3,7 — 2,9 (8H, komplex, CH2NH a CH2CONH).

Potřebné ketonické výchozí látky vzorce IV je možno získat opatrnou acylací odpovídajících derivátů dihydroxyacetofenonu vzorce VIII v přítomnosti trifluoroctové kyseliny obdobným způsobem, jaký je popsán pro přípravu analogických výchozích látek vzorce XI v příkladu 2, a takto získané výchozí látky se s výhodou redukují bez izolace nebo charakterizace.

Potřebné deriváty dihydroxyacetofenonu vzorce VIII je možno připravit hydrogenolýzou odpovídajících O,N-tribenzylderivátů vzorce XIII,

PhC/1,0

7&\—COCH.N-CH_zCH^HCOCH_zPIí

Ph-CH^O katalyzovanou 10% (hmotnost/hmotnost) paládiem na uhlí, a svýhodou se k acyliacl používají in šitu.

Deriváty shora uvedeného vzorce XIII je možno získat reakcí 2-brom-3‘,4‘-bis(benzyloxy)- nebo 2-brom-3‘,5^<-bis( benzyloxy )acetof enonu s N-[2-(benzylamino)eithyl]-2-fenylacetamidem za použití obdobného postupu, jaký je popsán v příkladu 2 pro přípravu 2-[l,l-dimethyl-2-(2-fenylacetamido)ethyl]amino-3‘,4‘-bis( benzyloxy Jacetof enonu.

N- [ 2- (Bsnzylamino) ethyl) -2-f enylacetamid se připraví ve formě pevné látky následujícím způsobem:

Směs 100 g (0,61 mol) ethylfenylacetátu a 120 ml (1,86 mol) ethyleindiaminu se 4 dny zahřívá na parní lázni. Nadbytek ethylendiaminu se odpaří Za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v 500 ml vody a všechen nerozpustný materiál se odfiltruje. Odpařením filtrátu se získá 96,8 g surového N-(2-aminoethyl)-2-feinylaceťamidu, který se používá bez dalšího· čištění.

K roztoku 113,5 g (0,637 mol) N-(2-aminoetihyJ)-2-fehylacetamidu se přidá 67,5 gramu (0,637 mol) benzaldehydu, směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se k ní po částech přidá 24,2 g natriumborohydrldu a výsledná směs se míchá dalších 1,5 hodiny.

I (XJII)

Nadbytek borohydridu se rozloží přídavkem kyseliny octové, reakční směs se zalkalizuje přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se třikrát vždy 500 ml ethylacetátu. Extrakty se promyjí 300 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zfiltrují se. Do ethylacetátového filtrátu se až do kyselé reakce (pH cca 2) uvádí plynný chlorovodík, výsledná směs se nechá 4 hodiny stát při teplotě Q °C, načež se vyloučená sraženina odfiltruje. Získá se 46,2 g N-[2- (benzylaimino) ethyl] -2-f enylacetamidhydrochloridu o teplotě tání 183 až 185 °C.

Z 15 g tohoto· hydrochloridu se uvolní volná báze tak, že se roztok hydrochloridu ve 150 ml vody zalkalizuje pevným uhličitanem sodným. Vodná směs se extrahuje třikrát vždy 100 ml ethylacetátu, extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 13,0 g olejovitého· N-[2-(benzylamino)ethyl]-2-feinylacetamidu, který pozvolna zkrystaluje.

P ř í k 1 a d 5

Analogickým postupem, jaký je popsán v příkladu 1, je možno připravit ve výtěžku 42 až 65 % následující sloučeniny obecného vzorce XIV:

co.o.

(ChfoC.CO.O s

chch_znhch_z ch_znh-cor ¹¹ (XIV)·

sloučenina číslo	poloha substituentů na kruhu B	R11	Teplota tání (cCj
1	3,4	4-chlorfenyl	102 až 104
2	3,4	4-methoxyfenyl	pěna3’
3	3,4	4-fluorbenžyI	174 až 175
4	3,4	4-methoxybenzyl	105 až 108
5	3,4	4-chlorbenzyl	156 až· 158
6	3,4	a-methylbenzyl	79 až 86
7	3,4	fenoxymethyl	162 až 165
8	3,4	3-trifluormethylfenoxymethyl	80 až 81
9	3,4	fenyl	166 až 169 (hydrát)
10	3,5	4-methoxybenzyl	olejb)
11	3,4	3-fluorbenzyl	174 až 176 (hemihydrát)
Legenda:		Potřebné	acetófenonové výchozí látky

^a) produkt izolován ve formě pěny;

NMR (deuterochloroform, hodnoty δ): 8,1 (1H, široký signál, NHCO], . 8,0-6,6 (7H, komplex, aromatické protony),'

5,3 (1H, široký signál, CHOH),

3,7 (3H, singlet, 4-CH3O—CeHí), 3,8-2,9 (komplex, CH2NH),

1,28 [18H, singlet, (CH3)3C];

obecného· vzorce IV je možno připravit obdobným způsobem, jaký je popsán pro přípravu analogických meziproduktů v příkladu 2, z odpovídajících aminů vzorce VI a 2-brom-3‘,4‘-bis(pivaloyloxy)- nebo 2-brom- 3 ‘ ,5‘-bis (pivaloyloxy) acetofenonu.

Aminy obecného vzorce VI je možno získat hydrogenolýzou N-benzyl-N‘-acylethylendiaminů obecného vzorce XV,

PI1CH2NHCH2CH2NHCOR¹¹ , (XV) ^b> produkt izolován ve formě oleje;

NMR (deuterochloroform, hodnoty δ):

9,1-8,5 (2H, široký signál, N+Fk),

8,4 (1H, široký singlet, NHCO),

7,5-6,6 (7H, komplex, aromatické protony),

3,7 (3H, singlet, 4-CH3O—CeHá),

3,9-2,7 (komplex, CH2NH a CHzCONH), 1,28 [18H, singlet, (CH3)3C).

kde Ph znamená fenylový zbytek, katalyzovanou 10% (hmotnost/hmotnost) paládiem na uhlí.

Aminoderiváty obecného vzorce XV je možno získat analogickým postupem, jaký je popsán v příkladu 4 pro přípravu N-[2-(benzylamino jethyl]-2-f eny lacetamidu, a jejich hydrochloridy mají následující vlastnosti:

Výchozí látka pro sloučeninu R¹¹ Teplota tání (°C) číslo

1	4-chlorfenyl	234 až 236
2	4-methoxyfenyl	198 až 200
3	4-fluorbenzyl	194 až 195
4, 10	4-methoxybenzyl	196 až 197
5	4-chlorbenzyl	54 až 55
6	a-methylbenzyl	sirup31
7	fenoxymethyl	182 až 184
8	3-trifluormethylfenoxymethyl	147 až 149
9	fenyl	54 až 56
11	4-fluorbenzyl	194 až 195

Legenda:

*) teplota tání volné báze.

Potřebné deriváty 2-bromacetofenonu je možno připravit následujícím postupem:

Suspenze 13,1 g (0,08 molu) 3,4-dihydroxyacetofenonu ve 320 ml chloroformu se ochladí v ledu na 0 až 5 ^CC a během 10 minut se k ní za míchání přikape současně roztok 19,2 ml (0,16 molu) pivaloylchloridu v 80 ml chloroformu a roztok 22,2 ml triethylaminu (0,16 molu) v 80 ml chloroformu. Reakčni směs se ještě 1 hodinu míchá při teplotě 0 až 5 °C, načež se vylije do směsi 100' ml 2N kyseliny chlorovodíkové a 200 g ledu. Vodná směs se extrahuje třikrát vždy 150 ml chloroformu, extrakty se postupně promyjí 100 ml vody, 100 ml 10% (hmotnost/objem) roztoku uhličitanu sodného, 100 ml vody a 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 23,1 g surového olejovitého 3‘,4‘-bis(pivaloyloxy)acetofenonu, který se používá bez dalšího čištění.

K roztoku 19,5 g 3‘,4*-bis(pivaloyloxy )acetofenonu (19,5 g, 0,061 molu) a 8,2 ml (0,06 molu) terc.butylacetátu ve 150 ml chloroformu, obsahujícím katalytické množství (0,2 g) bezvodého chloridu, hlinitého·, se za míchání při teplotě místnosti přikape roztok 3,15 ml (0,061 molu) bromu v 50 ml chloroformu. Po skončeném přidávání se reakčni směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 75 g chrómatografického silikagelu a výsledná směs se odpaří ve vakuu. Pevný zbytek se nanese na sloupec 1 kg suchého silikagelu pro chromatografii nejprve deaktivovaného přidáním 1 hmotnostního· dílu vody na každých 10 hmotnostních dílů silikagelu a pak ekvilibrovaného s 1 dílem směsi ethylacetátu a toluenu (1: 19 objemově) na každých 10 hmotnostních dílů silikagelu. Sloupec se nejprve vymyje 1,1 litru směsi ethylacetátu a toluenu (1:19 objemově) a pak se eluuje dvakrát vždy 500 ml ethylacetátu, přičemž odebrané frakce se sledují chromatografií na tenké vrstvě silikagelu v rozpouštědlovém systému tvořeném směsí stejných objemových dílů ethylacetátu a toluenu. Později vymyté frakce se spojí a odpaří se, čímž se získá 14,2 g olejovitého 2-brom-3‘,4‘-bis(pivaloyloxyjacetofenonu, který rychle zkrystaluje na pevný produkt o teplotě tání 64 až 66 ^CC.

Obdobným způsobem je možno z 3‘,5‘-dihydroxyacetofenonu získat 2-brom-3‘,5‘-bis(pivaloyloxy)acetoifenon, tající při 112 až 114 °C.

P ř í k 1 a d 6

Analogickým postupem jako v příkladu 1 je možno z příslušných výchozích látek obecného vzorce IV, ve formě jejich solí s kyselinou trifluoroctovou, získat ve výtěžcích 40 až 60 % l-[3,4-bis(pivaloyloxy)-2-chlorf enyl ] -2- [ 2- (2-f eny lacetamido) ethylaminojethanolhydrobromid o teplotě tání 139 až 142 “C a l-[3,4-bis(isovaleryloxy)-222

-chlorf enyl ] -2- [ 2- (2-f enylacetamido) ethylaminojethanolhydrobromid o teplotě tání 128 až 131 °C.

Potřebné výchozí látky obecného vzorce IV je možno získat analogickým postupem jako výchozí materiály pro práci postupem podle příkladu 4, tj. opatrnou acylaci odpovídajícího derivátu dihydroxyacetofenonu pivaloylchloridem nebo isovalerylchloridem v přítomnosti kyseliny trifluoroctové. Derivávát dihydroxyacetofenonu obecného vzorce VIII se získá katalytickou hydrogenolýzou 2-{N-benzyl-N- [ 2- (2-f enylacetamido) ethyl] aminoj-2‘-chlor-3‘,4‘-bis(benzyloxy)acetofenonhydrobromidu. Posledně zmíněná sloučenina se připraví následovně:

Do směsi 25,0 g 3,4-bis(benzyloxy)-2-chlorbenzoylchloridu a 200 ml etheru se za udržování teploty na —25 °C přímo nádestiluje etherický roztok diazomethanu. Reakčni směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, při této teplotě se 4 hodiny míchá, načež se k ní až do odeznění vývoje dusíku opatrně přidává nasycený etherický roztok bromovodíku (eca 150 ml). Po přidání 125 g silikagelu pro chromatografií se směs odpaří a zbytek se nanese na suchý sloupec 900 g silikagelu pro chromatografií, předem deaktivovaného přídavkem 1 hmotnostního dílu vody na 10 hmotnostních dílů silikagelu a pak. ekvilibrovaného ze směsí ethylacetátu a toluenu (1 : 19 objemově) v poměru 1 objemový díl této směsi na 10 hmotnostních dílů silikagelu. Sloupec se frakčně vymývá nejprve, 1,1 litru shora uvedené směsi rozpouštědel a pak 1,5 litru ethylacetátu. Odpařením příslušných frakcí vymytých ethylacetátem (sledováno chromatografií na tenké vrstvě) se získá 28,1 g 2-brom-3‘,4‘-bis(benzyloxy)-2‘-chloracetofenonu ve formě pevné látky o teplotě tání 94 až 96 °C.

Etherický roztok diazomethanu se připravuje standardním postupem tak, že se k roztoku 12,9 g hydroxidu draselného ve 21 ml vody za míchání a udržování teploty na 50 až 55 ^CC přikapává roztok 45,0 g N-methyl-N-nitrosotoluensulfonamidu ve 300 ml etheru takovou rychlostí, aby se vyrovnaly ztráty vznikající oddestilováváním etherickéhó roztoku diazomethanu.

Výchozí benzoylchlorid se získá v 90% výtěžku běžnou reakcí 2-chlor-3,4-bis(benzyloxy)benzoové kyseliny s thionylchloridem a má teplotu tání 124 až 126 °C. 2-chlor-3,4-bis(benzyloxy) benzoová kyselina se připraví v 80¹% výtěžku jako· pevná látka o teplotě tání 159 až 162 °C oxidací 2-chlor-3,4-bis(benzyloxy)benzaldehydu (který se sám připraví postupem, který popsali Kaiser a. spol. v J. Medicinal Chemistry 1974, 17, 1071) kysličníkem chromovým, rozpuštěným v kyselině sírové (Jonesovo činidlo).

Směs 2,95 g 2-brom-3‘,4‘-bis(benzyloxy)-2-chloracetofenonu a 3,7 g N-[2-(benzylaminojethyl]-2-f enylacetamidu ve 20 ml dioxanu se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zředí 200 ml suchého etheru a vy199699 srážený N- [ 2- (benzylamino) ethyl ) -2-f eny 1acetamidhydrobromid se odfiltruje. Filtrát se promyje třikrát vždy 50 ml vody a pak 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje se a pak se k němu až právě do kyselého pH přidává čerstvý roztok bromovodlku v etheru. Směs se nechá 16 hodin stát při teplotě 0 až 5 °C, načež se vzniklý mazlavý produkt trituruje se směsí ethanolu a etheru. Získá se 4,2 g 2-fN-benzyl-N- [ 2- (2-f enylacetamido) ethyl ] aminof-2‘-chlor-3‘,4‘-bis(benzyloxy)acetofenonliydrobromidu o teplotě tání 162 až 164 ^CC.

P ř í k 1 a d 7

Za použití analogického postupu, jaký je popsán v příkladu 1 (s vypuštěním finální přípravy hydrobromidu), je možno ve výtěžku 30 až 60 % připravit následující sloučeniny odpovídající obecnému vzorci

Sloučenina číslo

NHC ( CH, NHCO. R

Z *

R¹² Teplota tání (°C)

1	terc.butyl	benzyl
2	methyl	benzyl
3	isobutyl	benzyl
4	n-butyl	benzyl
5	methyl	fenoxymethyl

Legenda:

^a) NMR (deuterochloroform, hodnoty 5):

7,8-6,9 (8H, komplex, aromatické protony),

6,3-5,8 [2H, široký singlet, CH(OH)CH2 a CH2NHC(CH3)2],

5,0 [3H, široký singlet, COÓCHž a

CH(OH)CH2],

3,5 (2H, ostrý singlet, CeHsCHžCO), 3,35—3,2 [2H, dublet, (CHsJžCCHžNH], 3,05—2,8 [2H, komplex, CHjOHjCHžNH],

2,25 (3H, ostrý singlet, CH3COO),

2,0 (3H, ostrý singlet, CH3COOCH2),

1,2 [6H, dublet, NHCfCHjjzCHž];

H 105 až 107*) (sůl s kyselinou methansulf onovou)
methyl	olej8’
methyl	olejb)
methyl	olejc)
methyl	olejd)
6,4-6,1 [2H,	široký singlet, CH(OH)CH2

CH2NHC(CH3)2],

5,0 [3H, široký singlet,

CO2CH2CH(OH)CH₂],

3.6 (2H, široký dublet, CaHsCHžCO),

3,4 [2H, široký dublet, C(CH3)2CH2NH],

3,2-2,8 [2H, komplex, CH(OH)CH2NH],

2.6 [2H, triplet, CHsfCHžJžCHžCOz],

2.2 [2H, triplet, CH3(CH2)2CH2COžCH2],

1,8-1,2 (8Η, komplex,

CH3CH2CH2CH2CO2),

1.2 [6H, dublet, NH—C(CH3)2CH2], ~ ~ ”

1,1-0,8 [6H, překrývající se triplety,

CH3(CH2)3CO2];

^b) NMR (deuterochloroform, hodnoty δ j:

7,5-7,0 (8H, komplex, aromatické protony),

6,8-6,6 [2H, široký singlet, CH(OH)CH2 a CH2NHC(CH3j2l,

5,0 [3H, široký singlet, CO2CH2 a CH(0H)CH2],

3,5 (2H, ostrý singlet, CeHsCíHCO),

3,4 [2H, široký dublet, (CH3)2C.CH2NHj,

3,2-2,8 [2H, komplex, CHfOHjCHžNHj,

2,3 (2H, dublet, CH2CO2),

2.1 (2H, dublet, CH2CO2CH2),

1.2 [6H, dublet, NHCfCHsjžCHž],

1,1-0,8 [12H, dva dublety, (CFbjžCHj;

^c) NMR (deuterochloroform, hodnoty δ):

7,5-7,0 (8H, komplex, aromatické protony), ^d) NMR (deuterochloroform, hodnoty δ):

7,9-6,8 (8H, komplex, aromatické protony),

6.2- 5,6 [2H, široký singlet, CH(OH)CH2 a CHzNHCfCHjjž],

5,0 (2H, ostrý singlet, CH3CO2CH2),

4,5 (2H, ostrý singlet, C6H5OCH2CO),

3,6-3,4 12«, široký dublet, ' C(CH3)2CHzNH],

3.3- 2,8 [2H, komplex, CHfOHjCHžNH],

2,25 (3H, ostrý singlet, CH3CO2),

2,0 (3H, ostrý singlet, CH5CO2CH2),

1,3 [6H, dublet, NHC(CH3)2CH2j;

přičemž všechny olejovité produkty jsou podle chromatografie na tenké vrstvě (silikagel, směs ethanolu a chloroformu v objemovém poměru 1: 9 nebo 1: 4 jako rozpouštědlový systém);

*) sůl s kyselinou methansulíonovou se získá rozpuštěním volné báze (po reakci s borohydridem) v minimálním objeiriu isopropylacetátu a přidáváním kyseliny methansulfonové až do pH 4 až 5. Sůl s kyselinou methansulíonovou pak vykrystaluje z roztoku při teplotě 0 až 5 ^CC.

Potřebné výchozí látky obecného vzorce IV je možno získat reakcí příslušného 2-bromacetofenonu obecného vzorce V s aminem vzorce VI za použití obdobného postupu, jaký je popsán v příkladu 2 pro přípravu analogických .výchozích látek.

Potřebné 2-bromacetofenony' obecného vzorce V je možno připravit následovně:

(lj K směsi 54 g bezvodého octanu sodného, 500 ml ledové kyseliny octové a 250 ml acetanhydridu se přidá 108 g 3‘-chlormethyl-4‘-hydroxyacetofenonu, výsledná směs se 4 hodiny zahřívá na 95 °C, načež se zahustí destilací za sníženého tlaku. Pryskyřičnatý zbytek se rozpustí v 500 ml vody a vodný roztok se extrahuje. třikrát vždy 300 ml chloroformu. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a odpaří se na žlutý olejovitý odparek,, který destilací ve vysokém vakuu poskytne 108 g 3‘-acetoxymethyl-4‘-acetoxyacetofenonu ve formě bezbarvé viskózní kapaliny, vroucí při 143 až 147 °C/40 Pa.

K roztoku 11,0 g 3‘-acetoxymethyl-4‘-acetoxyacetofenonu ve 150 ml chloroformu se za míchání při teplotě místnosti přikape roztok 7,1 g bromu ve 20 ml chloroformu. Po skončeném přidávání se výsledný roztok promyje dvakrát ivždy 150 ml vody a 100 ml roztoku chloridu sodného, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří. Získá se 10,0 g 3‘-acetoxymethyl-4‘-acetoxy-2-bromacetofenonu, který je podle IČ spektroskopie a chromatografie na tenké vrstvě [silikagel, směs stejných objemových dílů ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) jako rozpouštědlový systém] dostatečně čistý pro následující použití bez dalšího čištění nebo charakterizace.

(II) K 150 ml kyseliny valerové se za míchání po částech přidá během 15 minut 2,0 g natriumhydridn, pak se přidá 40 g 3-acetoxymethyl-4-acetoxyacetofenonu, výsledná směs se zahřeje na 160 ^CC a při této teplotě se 15 hodin míchá. Reakční směs se zahustí destilací za sníženého tlaku za udržování teploty na 160 °C, pryskyřičnatý zbytek se. ochladí a rozpustí se v 500 ml etheru. Roztok se promyje nejprve třikrát vždy 250 ml 10% (objem/objem) roztoku uhličitanu sodného, pak dvakrát vždy 500 ml vody a nakonec 250 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří. Hnědý olejovitý zbytek poskytne destilací ve vysokém vakuu 16,0 g (30 %) 3‘-valeryloxyme28 thyl-4‘-valeryloxyacetofenonu ve formě bezbarvé viskózní kapaliny.

NMR (deuterochloroform, hodnoty <5):

7,9-7,0 (3H, substituce na aromatickém jádru, typu 1,2,4),

5,0 (2H, ostrý singlet, CO2CH2),

2,5 (3H, ostrý singlet, COCH3),

2,55—2,15 [4H, komplex,

CH3(CH2)2CH₂CO2 a CH3(CH2)aCH2CO2CH2],

1.8- 1,2 (8H, komplex, CH3CH2CH2CH2CO2O),

1,1-0,8 [6H, překrývající se triplety, CH3(CH2)3CO2j.

K ochlazenému roztoku 8,5 g 3‘-valeryloxymethyl-4‘-valeryloxyacetofenonu ve 100 ml chloroformu se za míchání přikape roztok

4,2 g bromu ve 20 ml chloroformu, přičemž během přidávání se teplota reakční směsi udržuje přídavkem malých kousků pevného kysličníku uhličitého na 0 až 5 °C. Výsledný roztok se promyje nejprve třikrát vždy 100 ml 10% (hmotnost/objem) roztoku uhličitanu sodného·, pak dvakrát vždy 100 ml vody a nakonec 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří. Získá se 6 g (57 %) 3‘-valeryloxymethyl-4‘-valeryloxy-2-bromacetofenonu, který je podle IČ spektroskopie a chromatografie na tenké vrstvě [silikagel, směs stejných objemových dílů ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) jako rozpouštědlový systém] dostatečně čistý pro· následující použití bez dalšího čištění nebo charakterizace.

(III) 3-isovaleryloxymethyl-4‘-isovaleryloxy-2-bromacetofenon se získá analogickým postupem jako v předchozím odstavci (II), s tím rozdílem, že se namísto kyseliny valerové použije v prvním reakčním stupni kyselina isovalerová. Žádaný derivát 2-bromacetofenonu se izoluje ve formě oleje s uspokojivým IC spektrem, který je podle chromatografie na tenké vrstvě [silikagel, směs stejných objemových dílů ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až 80 ^CC) jako rozpouštědlový systém] čistý.

Izolován byl rovněž intermediární 3‘-isovaleryloxymethyl-4‘-isovaleryloxyacetofenon:

NMR (deuterochloroform, hodnoty ó):

7.9- 7,0 (3H, substituce na aromatickém jádru, typu 1,2,4),

5,0 (2H, ostrý singlet, CO2CH2),

2,5 (3H, ostrý singlet, COCH3),

2,4 (2H, dublet, CH2CO2),

2,1 (2H, dublet, CH2CO2CH2),

1,1-0,8 [12H, komplex. (CHsjaCHj.

Claims (8)

1. PŘEDMĚT vynalezu

   1. Způsob výroby esterů derivátů fenylethylaminu obecného vzorce I, ve kterém

   R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 11 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovoú skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou na jádře methylovou nebo methoxylovou skupinou, jeden ze symbolů R² a R³ představuje atom vodíku a druhý z těchto symbolů zbytek vzorce R¹C0.0—, kde R¹ má shora uvedený význam, každý ze symbolů R⁶ a R⁷, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

   A představuje přímou vazbu nebo methylenovou skupinu,

   Z znamená atom vodíku nebo chloru a

   Q představuje zbytek vzorce II nebo III, v nichž

   R⁸ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

   X představuje přímou vazbu nebo atom kyslíku a benzenový kruh Y je popřípadě substituován na jádře atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo· alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém

   R¹, R², R³, R⁶, R⁷, A, Z a Q mají shora uvedený význam, nebo její adiční sůl s kyselinou podrobí redukci, načež se popřípadě získaný ester obecného vzorce I ve formě volné báze převede reakcí s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
2. 2. Způsob podle bodu 1 k výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém

   R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 11 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylovoú skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, jeden ze symbolů R² a R³ představuje atom vodíku a druhý z těchto symbolů zbytek vzorce RiCO.O—, kde R¹ má shora uvedený význam, každý ze symbolů R⁶ a R⁷, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo· methylovou skupinu,

   A představuje přímou vazbu nebo methylenovou skupinu,

   Z znamená atom vodíku a

   Q představuje zbytek shora uvedeného obecného vzorce II, v němž

   R⁸ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

   X představuje přímou vazbu nebo atom kyslíku a benzenový kruh Y je popřípadě substituován na jádře atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce IV, ve kterém R¹, R², R³, R⁶, R⁷, A, Z a Q mají v tomto bodě uvedený význam, podrobí redukci, načež se popřípadě získaný ester obecného vzorce I ve formě volné báze převede reakcí s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
3. 3. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se redukce provádí působením borohydridu alkalického kovu v inertním ředidle nebo rozpouštědle, při teplotě od —20 °C do 30 °C.
4. 4. Způsob podle bodu 2 vyznačující se tím, že se redukce provádí působením borohydridu alkalického kovu v inertním ředidle nebo rozpouštědle, při teplotě od —20 °C do 30 °C.
5. 5. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se redukce provádí katalytickou hydrogenací v inertním ředidle nebo rozpouštědle, při teplotě od —20 °C do 30 ^CC.
6. 6. Způsob podle bodu 2 vyznačující se tím, že se redukce provádí katalytickou hydrogenací v inertním ředidle nebo rozpouštědle, při teplotě od —20 °C do 30 °C.
7. 7. Způsob podle bodů 1, 3 nebo· 5 vyznačující se tím, že se použiji výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce IV, ve kterém

   R¹ znamená isopropylovou, terc.butylovou, ísobutylovou nebo (cyklopentyl) methylovou skupinu,

   R³ představuje atom vodíku,

   R⁶ a R⁷ představují vždy bud' atomy vodíku, nebo methylové skupiny,

   A znamená přímou vazbu,

   Q představuje fenylacetylovou, fenoxyacetylovou nebo benzoylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodě 1.
8. 8. Způsob podle bodů 2, 4 nebo 6 vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce IV, ve kterém

   R¹ znamená isopropylovou, terc.butylovou, isobutylovou nebo: (cyklopentyl)methylovou skupinu,

   R³ představuje atom vodíku,

   R⁶ a R⁷ představují vždy buď atomy vodíku, nebo methylové skupiny,

   A znamená přímou vazbu,

   Q představuje fenylacetylovou nebo fenoxyacetyloviou skupinu a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodě 2.