Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych estrów pochodnych fenyloetyloaminy, posiadajacych wlasnosci przeciwzapalne przy sto¬ sowaniu na miejsca objete stanem zapalnym.Nowe estry wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku objete sa wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza rodnik Cj-n alkilowy lub /C3_6-cyklo- alkilo/—Ci-s-alkilowy albo rodnik fenylowy ewen¬ tualnie podstawiony w pierscieniu rodnikiem me¬ tylowym lub metoksy, jeden z symboli R2 i R3 o- znacza atom wodoru, a drugi z nich oznacza gru¬ pe R^O.O—, w której R1 ma wyzej podane zna¬ czenie, R6 i R7, które moga byc jednakowe lub rózne, niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub rod¬ nik metylowy, A oznacza bezposrednie wiazanie lub rodnik metylenowy, Z oznacza atom wodoru lub chloru, a Q oznacza grupe o wzorze 2 lub 3, w których R8 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, X oznacza bezposrednie wiazanie lub atom tlenu, a pierscien Y jest ewentualnie podsta¬ wiony atomem chlorowca, rodnikiem trójfluoro- metylowym, Ci_3-alkilowym lub Ci_3-alkoksylo- wym. Wzór ogólny 1 obejmuje takze farmaceu¬ tycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami tych zwiazków.Gdy R1 oznacza rodnik Ci_n-alkilowy, np. o lancuchu prostym, w szczególnosci moze to byc np. rodnik metylowy, etylowy, propylowy, butylowy, pentylowy, heksylowy, lub heptylowy, a gdy po¬ lo 15 20 25 30 2 siada lancuch rozgaleziony €3-11, moze to byc np. rodnik izopropylowy, Ill-rz.-butylowy, 1-metyio- -2,2-dwumetylopropylowy, 2,2-dwumetylopropylo- wy, 1-etylopropyIowy lub 1,1-dwuetyiopropylowy, przy czym z wymienionych rodniKÓw szczegomie korzystne sa izopropyl, izobutyl, i Ill-rz.-butyl.Gdy R1 oznacza rodnik /C3_6-cyklcalkilo/-Ci_5- -alkilowy, korzystnie jest to rodnik /cyklopentylo/ /metylowy.Gdy w pierscieniu Y wystepuje podstawnik Ci_3- -alkilowy lub -alkoksy, wówczas korzystnie jest to rodnik metylowy lub metoksy.Szczególnie korzystna grupa R1—CO—, gdy przy tym A oznacza bezposrednie wiazanie, jest grupa piwaloilowa, izobutyrylowa lub" izowaleryiowa, a gdy A oznacza rodnik metylenowy, RiCO— ko¬ rzystnie oznacza np. grupe acetylowa.Gdy w pierscieniu Y wystepuje podstawnik chlo¬ rowcowy, korzystnie jest to fluor, chior lub brom.Pierscien Y moze w szczególnosci oznaczac np. rodnik fenylowy, 4-fluoro-, 4-metoksy-, 3-trójfiuo- rometylo- lub 4-metylo-fenylowy.Gdy Q oznacza grupe o wzorze 2, a X oznacza bezposrednie wiazanie, wówczas szczególnie ko¬ rzystna jest np. grupa fenyloacetylowa, 4-fluoro-,, 4-chloro- lub 4-metoksyfenyloacetylowa albo 2-fe- nylopropionylowa.Szczególnie korzystna grupa Q o wzorze 2, gdy przy tym X oznacza atom tlenu, jest np. grupa f-e- 114 Ul3 114 iii faoksyacetylowa lub /3-trójfluorometylofenoksy/ace- tylowa.Szczególnie korzystna grupa Q o wzorze 3 jest np. grupa benzoilowa, 4-chlorobenzoilowa, 4-mety- lobenzoilowa lub 4-metoksybenzoilowa.Jako 'szczególnie interesujace nalezy 'wymienic te zwiazki o wzorze 1, w którym a) R2 oznacza grupe R^O.O—, a R3 oznacza a- tom wodoru, b) R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupe R^O.O—, c) A oznacza bezposrednie wiazanie, d) A oznacza rodnik metylenowy, e) Z oznacza atom wodoru, albo f) Z oznacza atom chloru, pozostale zas z symboli R1, R2, R3, R6, R7, R8, A, Z i Q w kazdej z tych grup moga miec dowolne znaczenia z wyzej podanych i grupy te obejmuja równiez dopuszczalne farmaceutycznie sole addy¬ cyjne Wymienionych zwiazków.Szczególnie korzystna grupe stanowia zwiazki o wzorze 1, objete lacznie grupami (a) i (c), a przy tym R1 oznacza rodnik izopropylowy, Ill-rz.-buty- lowy, izobutyIowy lub cyklopentylobutylowy, Rfl i R7 oznaczaja oba albo atomy wodoru lub rodniki metylowe, a Q oznacza grupe fenyloacetylowa, fe- noksyacetylowa lub benzoilowa.Jako odpowiednie sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 uwaza sie takie sole, które pochodza od kwasów dajacych anion dopuszczalny pod wzgle¬ dem farmaceutycznym, np. od kwasów nieorga¬ nicznych, jak kwas solny, bromowodorowy, fosfo¬ rowy i siarkowy, lub od kwasów organicznych, takich jak kwas szczawiowy, winowy, mlekowy, fumarowy, cytrynowy, octowy, salicylowy, benzoe¬ sowy, y?-naftoesowy, metanosulfonowy lub adypi¬ nowy.Nalezy zauwazyc, ze estry o wzorze 1 posiadaja co najmniej jeden wegiel asymetryczny, to zna¬ czy ten, przy którym znajduje sie grupa —OH, i dzieki temu moga wystepowac w postaci racemicz¬ nej lub optycznie czynnej. Poza tym, w zalezno¬ sci od rodzaju wystepujacych podstawników R6, R7 i R8 we wzorze 1, estry te moga zawierac do¬ datkowo do trzech asymetrycznych atomów wegla, co powoduje istnienie dalszych odmian racemicz-' nych lub optycznie czynnych. Zatem, wynalazek obejmuje wytwarzanie estrów o wzorze 1 zarów¬ no w postaci racemicznej, jak i optycznie czynnej, które wykazuja wlasnosci przeciwzapalne.Rozdzielanie racematów na postacie czynne, czy tez synteza zwiazków optycznie czynnych z sub- stratów optycznie czynnych naleza do szeroko zna¬ nych praktyk chemicznych. Równiez dobrze znane sa testy, na podstawie których stwierdza sie dzia¬ lanie farmakologiczne zwiazków.Szereg konkretnych estrów o wzorze 1 opisano dalej w przytoczonych przykladach, a sposród nich jako szczególnie korzystne wymienia sie: — l-l3,4-bis/piwaloiloksy/fenylo]-2-£2-/2-fenyloace- tamido/etanoloamino]etanol, — 1^3,4-bis/piwaloiloksy/fenylo]-2H[l,l-dwumetylo- -2-/2-fenyloacetamido/etyloamino]-etanol, — X-[3,4-bis/piwaloiloksy/fenylo]-2-p,l-dwumetylo- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 -2-/2-fenoksyaoetamido/etyloamino]etanol, — H[3,4-bis/piwaloiloksy/fenylo]-242V2-fenoksy- acetamido/etyloamino]etanol, — l-i[3,4-bis/izowaleryloksy/fenylo]-2H[2-/2-fenylo- acetamido/etyloamino]etanol/* — H3,4-bis/3,3-dwumetylobutyryloksy/fenylo]-2-[2- n/2-fenyloacetamido/etyloamino]etanol, oraz ich sole addycyjne z kwasami dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania estrów o wyzej zdefiniowanym wzorze ogólnym 1 polega na tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 4 lub jego sól addycyjna z kwasem, w którym to wzorze U oznacza grupe karbonylowa lub hydroksymety- lenowa, W oznacza grupe dajaca., sie usunac re¬ dukcyjnie, -4tp. grupe benzylowa liib 4-metyloben- zylowa, a pozostale symbole R1, R2, R3, R6, R7, A, Z i Q maja wyzej podane znaczenia, po czym, gdy wymagana jest sól addycyjna z kwasem zwiazku o wzorze 1, otrzymany produkt w postaci wolnej zasady poddaje sie reakcji z kwasem dajacym a- nion dopuszczalny farmaceutycznie.Redukcja musi byc prowadzona w takich warun¬ kach, w których nie zachodzi redukcja zestryfiko- wanych grup karboksylowych. Korzystnie zatem redukcja ta polega na uwodornianiu katalitycznym, np. wodorem w obecnosci palladu, platyny lub ni¬ klu, przy czym preferuje sie zwlaszcza pallad, w rozcienczalniku lub rozpuszczalniku, np. w etanolu lub wodzie albo w ich migszaninie, w temperatu¬ rze w zakresie np. 15—30°C, ewentualnie pod cis¬ nieniem wodoru np. do 0,5 MPa.Zrozumiale jest, ze w warunkach koniecznych do usuniecia grupy ochronnej zachodzi równiez re¬ dukcja grupy karbonylowej U (jesli jest obecna w zwiazku wyjsciowym o wzorze 4).Zwiazki wyjsciowe o wzorze 4, w którym U o- znacza grupe —CH.OH—, mozna na przyklad o- trzymac przez zredukowanie borowodorkiem lub cyjanoborowodorkiem sodu odpowiedniego ketonu arylowego o wzorze 5, w którym W ma wyzej podane znaczenie, w temperaturze w zakresie —20°C do 30°C, w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcienczalniku, np. w acetonitrylu, metanolu, etanolu lub propariolu-2. Gdy stosuje sie cyjano- borowodorek sodu, redukcje prowadzi sie korzyst¬ nie równiez w obecnosci kwasu octowego.Ketony arylowe o wzorze 5 (stanowiace równiez zwiazki wyjsciowe o wzorze 4, w którym U ozna¬ cza grupe karbonylowa), mozna wytworzyc przez poddanie reakcji odpowiedniego halogenku fena- cylowego o wzorze 6, w którym Hal oznacza atom chloru lub bromu ze zwiazkiem o wzorze 7, w którym W ma wyzej podane znaczenie.Powyzsza reakcje dogodnie prowadzi sie w tem¬ peraturze pokojowej lub bliskiej tej temperatury, np. w zakresie 15—30°C, w rozcienczalniku lub rozpuszczalniku, np. w etanolu, dioksanie lub ace¬ tonitrylu. Reakcje te mozna prowadzic takze w o- becnosci dodatkowego srodka wiazacego kwas, ta¬ kiego jak weglan lub wododoweglan metalu alka¬ licznego, lub w nadmiarze aminy o wzorze 7.Zwiazki aminowe o wzorze 7 mozna otrzymac poddajac selektywnej acylacji dwuamine o wzo-di4i; 5 frze 8 srodkiem acylujacym pochodzacym od kwa¬ su Q—OH. Te zwiazki o wzorze 7, w którym W oznacza grupe benzylowa, mozna takze otrzymac prsez redukcyjne alkilowanie aminy o wzorze 9, poddajac ja reakcji z benzaldehydem w obecnosci B odpowiedniego srodka redukujacego, np. borowo¬ dorku sodu, w warunkach typowych dla alkilacji redukcyjnej.Halogenki fenacylowe o wzorze 6 wytwarza sie np. przez wprowadzenie chlorowca do bocznego 10 lancucha odpowiedniego zwiazku o wzorze 6r w którym zamiast Hal wystepuje wodór. Sposób ten zostal otpisany np. w przytoczonych przykladach I . i VII.Inny sposób wytwarzania ketonów arylowych o 15 wzorze 5 polega na acylowaniu dwuhydroksy- -zwiazków o wzorze 10, w którym W ma znacze¬ nie wyzej podane, a z symboli C1 i C2 jeden ozna¬ cza wodór, drugi zas grupe hydroksy, srodkiem acylujacym, który pod wzgledem budowy jest po- *° chodna kwasu I^COH, np. chlorkiem lub brom¬ kiem takiego kwasu i jak to opisano w przytoczo¬ nym przykladzie VI.Postac optycznie czynna estru o wzorze 1 moz¬ na otrzymac przezjconwencjonalne rozdzielenie od- * powiedniego zwiazku w postaci racematu.Ester *o wzorze 1 wytworzony w postaci wolnej zasady mozna przeprowadzic w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem, poddajac go reakcji z wyzej okreslonym kwasem w warunkach, w których nie zachodzi hydroliza estru. Inny spo¬ sób otrzymania takiej soli, w przypadku gdy wy¬ magany jest chlorowodorek lub bromowoddrek, po¬ lega na wytwarzaniu in situ stechiometrycznych ilosci chlorowcowodoru, przez katalityczne uwodor¬ nianie odpowiedniego halogenku benzylu w obec¬ nosci estru o wzorze 1 i korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku lub rozcienczalniku, np. w etano¬ lu, w temperaturze pokojowej lub bliskiej.Estry o wzorze 1 korzystnie stosuje sie w po¬ staci dopuszczalnych farmaceutycznie soli addy¬ cyjnych z kwasami. Jak zaznaczono na wstepie, estry o wzorze 1 wykazuja dzialanie przeciwzapal¬ ne przy stosowaniu miejscowym. Dzieki temu mo- 4- ga byc stosowane do usuwania stanów zapalnych skóry u zwierzat cieplokrwistych. y Wlasnosci przeciwzapalne mozna wykazac w ty¬ powym badaniu, polegajacym na hamowaniu stanu zapalnego w uchu myszy, wywolanego olejem kro- 50 tonowym. Dzialanie przeciwzapalne konkretnych zwiazków o wzorze 1, demonstrowane w tym ba¬ daniu, zalezalo od budowy badanego zwiazku, przy tym wyrazne hamowanie stanu zapalnego wystepo¬ walo przy dawce^ 0,30 mg (do jednego ucha) lub 03 / mniejszej.W badaniu tym nie stwierdzono toksycznego dzialania estrów o wzorze 1.Na ogól estry o wzorze 1 stosuje sie, podobnie jak znane srodki przeciwzapalne do stosowania 60 miejscowego, np. jak steroidy do miejscowego le¬ czenia stanów zapalnych.Gdy ester o wzorze 1 przeznaczony jest do le¬ czenia stanów zapalnych skóry u zwierzat cieplo¬ krwistych, np. u ludzi, stosuje sie go miejscowo .65 w dawce w zakresie 10 fig—15 *mg na cm2, lub równowazna ilosc soli dozwolonej farmaceutycznie tego estru, przy czym dawke w tym zakresie po¬ wtarza sie, jesli jest konieczne, co pewien czas, np. co 4—12 godzin. Calkowita dzienna dawka e- stru zalezy od tego, oczywiscie, jak rozlegle i jak powazne jest zapalenie.Tytulem przykladu, l-j[3,4-bis/piwaloiloksy/feny- lo]-2~[l,l-dwumetylo-2-/2-fenoksyacetamido/etyloa- mino]-etanol do leczenia stanów zapalnych skóry u zwierzat cieplokrwistych, np. u ludzi, podaje sie miejscowo w dawce w zakresie 1 //g—5 mg na cm2 lub równowazna ilosc soli addycyjnej tego zwiazku i w razie potrzeby dawke sie powtarza co 4—12 go¬ dziny. ' . Wynalazek ilustruja, nie ograniczajac jego za¬ kresu, podane nizej przyklady, w których: a) o ile nie podano inaczej, wszystkie operacje wykonywano w temperaturze pokojowej w zakre¬ sie 18,—26°C pod normalnym cisnieniem atmosfe¬ rycznym, a odparowanie prowadzono pod obnizo¬ nym cisnieniem, uzyskiwanym za pomoca wirów¬ ki, " .¦ b) dane spektroskopowe dla podczerwieni (IR), - ó ile wystepuja, przedstawiaja wartosci absorpcji (v max) charakterystycznych rodników, c) dane uzyskane metoda magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego (NMR), o ile wystepuja, przed¬ stawiaja wartosci przesuniec chemicznych, cha¬ rakterystycznych protonów, wzgledem czteromety- losilanu (TMS) jako wzorca, okreslonych dla dwu- metylosulfotlenku (dg-DMSO) jako rozpuszczalnika, o ile -nie podano inaczej, przy czestotliwosci 100 MHZ, d) wydajnosci, jesli zostaly podane, maja znacze¬ nie czysto ilustracyjne i nie nalezy ich traktowac jako wyniki maksymalne do uzyskania.W podanych nizej przykladach i rysunkach wzo*- rów wystepuja skróty o nastepujacych znacze¬ niach: i-Pr — izopropyl, i-Bu — izobutyl, T-Bu — III rz. butyl, Ph — fenyl, Me — metyl.Przyklad I. Roztwór 2,5 'g bromowodorku 2{N4)enzylo-N[2-/2-fenyloacetamido/-etylo]amino}- -3',4'-bis/piwaloiloksy/acetofenonu w 50 mi 70% obj7obj. roztworu etanolu w wodzie uwodorniono w ciagu 18 godzin w temperaturze pokojowej, pod cisnieniem 0,34 MPa. Do uwodornienia uzyto 0,8 g 10% palladu na weglu.Po odsaczeniu katalizatora i odparowaniu prze- , saczy pozostalosc roztarto z 30 ml eteru z -dodat¬ kiem kilku kropli etanolu. Otrzymano 1,7 g l-[3,4- -bis/piwaloiloksy/fenylo]-2H[2-/2-fenyloacetamido/- -etyloaminojetanolu w postaci bromowodorku o temperaturze topnienia 111—113°C (pólwodzian).Zwiazek-wyjsciowy (pochodna acetofenonu) otrzy¬ mano nastepujaco: Roztwór 2,63 g 2-bromo-3',4'-bis/piwaloiloksy/a- cetofenonu i 3,7 g (2 równowazniki czasteczkowe) Nj[2-/benzylo-amino/etylo]-2-fenyloacetamidu w 20 ml dioksanu mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszanine reakcyjna rozcienczono su-« chym eterem i oddzielono osad bromowodorku N- i[2-/benzyloamino//etylo]-2-fenyloacetamidu.Roztwór eterowy przemyto woda w ilosci 3 X- 50liiUii mi i solanka w ilosci 100 ml, wysuszono siarcza¬ nem magnezu i przesaczono.Nastepnie przesacz zadano swiezo sporzadzonym nasyconym roztworem bromowodoru w eterze az do uzyskania wyraznie kwasnego odczynu i od¬ stawiono na 18 godzin w temperaturze 0—5°C. Ze¬ brano wytracony osad otrzymujac bromowodorek 2^N-benzylo-N-[2-/2-fenyloacetamido/-etylo]amino]- -3',4'-bis/piwaloiloksy/acetofenonu. Czesc otrzyma¬ nego surowego produktu poddano krystalizacji z octanem etylu i otrzymano analitycznie czysty zwiazek o temperaturze topnienia 176—178°C.Uzyty powyzej jako' zwiazek wyjsciowy 2-bro- mo-3',4'-bis/piwaloiloksy/acetofenon otrzymano na¬ stepujaco: Zawiesine 13,1 g (0,08 mola) &,4-dwuhydroksyace- tofenonu w 320 ml chlproformu oziebiono w wo¬ dzie do temperatury 0—5°C i podczas mieszania wkroplono do niej w czasie 10 minut równocze¬ snie dwa roztwory: roztwór 19,2 ml (0,16 mola) chlorku piwaloilu w 80 ml chloroformu i roztwór 22,2 ml (0,16 mola) trójetyloaminy w 80 ml chlo¬ roformu. Nastepnie mieszanine mieszano w 0—5°C przez godzine i wlano do mieszaniny 100 ml 2 n kwasu solnego i 200 g lodu.Mieszanine ekstrahowano chloroformem w ilo¬ sci 3 X 150 ml i otrzymane ekstrakty przemyto kolejno 100 ml wody, 100 ml 10*/o wag./obj. roz¬ tworem weglanu sodu, 100 ml wody i 100 ml so¬ lanki. Po wysuszeniu (MgSO^ i odparowaniu po¬ laczonych ekstraktów, otrzymano 23,2 g surowego 3^4'Hbis4)iwaloilokisy/acetafanioinu w (postaci oileju.Do roztworu 1^,5 g (0,061 mola) surowego 3',4'- -bis/piwaloiloksy/-acetofenonu i 8,2 ml (0,06 mo¬ la) octanu III-rzed.butylu w 150 ml chloroformu zawierajacego katalityczna ilosc (0,2 g) bezwodne¬ go chlorku glinowego wkroplono w temperaturze pokojowej, podczas mieszania, roztwór 3,15 ml (0,016 mola) bromu w 50 ml chloroformu. Po za- , konczeniu wkraplania mieszanine reakcyjna mie¬ szano w temperaturze pokojowej przez godzine i dodano do niej 75 g zelu krzemionkowego, stoso¬ wanego w chromatografii. Po odparowaniu mie¬ szaniny w prózni stala pozostalosc wprowadzono na szczyt kolumny wypelnionej 1 kg suchego chro¬ matograficznego zelu krzemionkowego, który u- przednio najpierw zdezaktywówano woda w sto¬ sunku wagowym 1 czesc na 10 czesci krzemionki, a nastepnie 10 czesci wagowych zrównowazono mieszanina octanu etylu i toluenu w stosunku ob¬ jetosciowym 1:19.Kolumne rozwinieto 1,1 1 mieszaniny octanu e- tylu i toluenu w stosunku objetosciowym 1:19.Kolumne eluowano octanem etylu w ilosci 2 X 500 ml. Zebrane frakcje badano za pomoca chromato¬ grafii cienkowarstwowej (TLC), stosujac pokryte krzemionka plytki rozwijane mieszanina 1 :1 obj. octanu etylu i toluenu. Frakcje dalsze polaczono i po odparowaniu ich uzyskano 14,2 g 2-bromo- -S^-bis/piwaloiloksy/acetofenonu w postaci oleju, który szybko krystalizowal w cialo stale o tempe¬ raturze topnienia 64—66°C.Drugi uzyty powyzej zwiazek wyjsciowy (po¬ chodna lenyloaoetamidu) otrzymano nastepujaco: 10 15 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Mieszanine 100 g (0,61 mola) etylofenylooctarili i 120 ml (1.86 mola) etylenodwuaminy ogrzewano przez 4 godziny na lazni parowej. Nadmiar ety¬ lenodwuaminy usunieto pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostalosc rozpuszczono w 500 ml wody.Po odsaczeniu nierozpuszczalnych pozostalosci prze¬ sacz odparowano i otrzymano 96,8 g surowego N- -/2-aminoetylo/-2--fenyloacetamidu.Do roztworu 113,5 g (0,637 mola) surowego N-/2- -aminoetylo/-2-fenyloacetamidu dodano 67,5 g (0,637 mola) benzaldehydu i mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin.Do mieszaniny dodano porcjami 24,2 g borowo¬ dorku sodu, calosc mieszano przez 1,5 godziny i nastepnie za pomoca kwasu octowego usunieto nad¬ miar borowodorku. Mieszanine reakcyjna, po zalka- lizowaniu 2 n roztworem wodorotlenku sodu, eks¬ trahowano octanem etylu w ilosci 3,X 500 ml.Ekstrakty przemyto 300 ml solanki, wysuszono (MgSO*) i po przesaczeniu przepuszczano przez nie gazowy chlorowodór, az do uzyskania kwasnego odczynu (pH 2). Mieszanine odstawiono na 4 go¬ dziny w temperaturze 0°C w celu wytracenia osa¬ du. Otrzymano 46,2 g chlorowodorku NH[2-/benzy- loamino/etylo]-2-fenyloacetamidu o temperaturze topnienia 183—185°C.W celu uzyskania wolnej zasady, roztwór 15 g chlorowodorku w 150 ml wody zalkalizowano sta¬ lym weglanem sodu. Nastepnie mieszanine wodna ekstrahowano octanem etylu w ilosci 3 X 100 ml, ekstrakty wysuszono (MgSO^ i po odparowaniu otrzymano 13,0 g N-[2-/benzyloamino/etylo]-2-feny- loacetamidu w postaci oleju, który powoli krysta¬ lizowal.Przyklad, II. Do oziebionej do —10°C zawie¬ siny 2,0 g 2-{N-benzyló-N-(2-/2-fenyloacetamido/e- tylo]amino}-3',4'-bis/-piwaloiloksy/aoetofenonu w 20 ml propanolu-2 dodano w dwóch porcjach 0,34 g borowodorku, sodu, przy czym przed dodaruem drugiej porcji borowodorku, do zawiesiny wlano 4 ml metanolu. Mieszanine utrzymywano w tem¬ peraturze —10°C przez 30 minut, po czym dodano do niej 150 ml nasyconego roztworu wodnego chlor¬ ku sodu (solanki).Mieszanine ekstrahowano eterem w ilosci 3 X 80 ml, ekstrakty wysuszono (MgSC4) i odparowano.Otrzymano 1,65 g l-[3,£-bis/piwaloiloksy/fenylo]-2- -[2-/2-fenyloacetamido/-N-benzyloetyloamino]etano- lu, który bez oczyszczania rozpuszczono w 40 ml etanolu. Do otrzymanego roztworu dodano 0,37 ml (0,0031 mola) bromku benzylu i mieszanine uwo¬ dorniono w obecnosci 0,4 g 10% palladu na weglu, w czasie 2 godzin, w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem atmosferycznym.Katalizator odsaczono i przemyto 10 ml etanolu.Alkohol z przemycia i roztwór poreakcyjny pola¬ czono i odparowano, a pozostalosc roztarto z 20 ml eteru z dodatkiem kilku kropli etanolu^ Otrzy¬ mano 1,2 g bromowodorku l-(3(4-bis/piwaloiIo- ksy/fenylo]-2^[-2n/fenyloacetamido/-etyloamino]-e- tanolu o temperaturze topnienia 110—115°C, iden¬ tycznego z otrzymanym w przykladzie I.Przyklad III. Postepowano jak w przykla-1114 Uli dzie I, w którym zilustrowano otrzymywanie bro- mowodorku H[3,4-bis-/piwaloiloksy/fenylo]-2-/2-[2- -fenyloacetamido/etyloamino]etanolu, lecz uwodar- niano odpowiednie bromowodorki 2-{N-benzylo-N- -[2-/podstawiony amido/-etyloamino]-3',4'-bis/acylo- ksy/acetofenonu i otrzymano z wydajnoscia 43— —90°/o bromowodorki nastepujacych zwiazków o wzorze 11: 10 nonów nastepujace nowe pochodne 2-bromoaceto- fenonu: — 2-bromo-3',5'-bis/cyklopentyloacetoksy/acetofe- non w postaci oleju, NMR: 8 (CDC13): 7,8—7,1 (3H, kompleks, protony aromatyczne), 4,45 (2H, isdinlgilet, -^COCHaiBr), 2,58 (4H, siinglelt, CH— —CH2—CO), 2,4^h2;1 i(1i8H, koarupleks, pirotony jAenscieinaa cylkjloipeinltyiiu)., Nr 1 2 3 4 5 6 Pozycja podstawników w pierscieniu B 3,4 3,5 3,5 3,5 3,4 3,4 Tablica R1 2,2-dwumetylopropyl t-Bu 2,2-dwumetylopropyl cyklopentylometyl t-Bu t-Bu 1 Q fenyloaoetyl fenyloaoetyl fenyloaoetyl fenyloaoetyl benzoil /p-fluorofenylo/acetyl Charakterystyka wlasciwosci temp., topn. 141—142°C (wodzian) olej*) 1 olej *) •olej3) temp. topn. 166^169°C (wodzian) temp. topn. 174—175°C (pólwodzian) Odnosniki: 1) NMR: (d6-DMSO) 8,17 8 (IH, —NHCO—), 7,2—6,7 (8H, kompleks, protony aromatyczne), 5,0 8 (IH, szero¬ ki singlet, —CHOH), 3,4r-2,6 8 (kompleks —CH2—), 1,0 (18H, singlet C—CH3). 2) NMR: isliiruglet, —CH.OH—), 3,7—(2,6 8 {koimrJlelks, —CH2—), 2,45 8 <4H, isinglet, -^CH2C—), 1,06 8 (18H, singlet, C—€H3). 3) NMR: (dflnDMSO) 8,88 8 (IH, -hNHCO—\ 7,4^6,75 8 (8H, ikoimpileikis^ (pnoitoffiy airoimatyozine), 5,0 8 (IH, sIz-eroM sliin#et, —CH.OH—), 3,9—2,7 8 (!ko —CH2CO—), 2,0—(1,0 8 (—CH2—, pierscien cykO/olpiedtylu).Wyjsciowe bromowodorki acetofenonu wytwo- dzono w sposób podobny do opisanego w przykla¬ dzie I dla bromowodorku 2-{N-benzylo-N-[2-/2-fe- nyloacetamido/etylo]-amino}-3',4'-bis/piwaloiloksy/ /acetofenonu i otrzymano bromowodorki nastepu¬ jacych pochodnych o wzorze 12, podanych w ta¬ blicy 2: 35 _ ^ — 40 2-b^amo-3^5'-bis/^iwalolillo^k^sy/alCle|to[f1©n)Oln o temp. totpn. Li2-^114°C, 2-(hro!mo43/,5/4(i|s^ Wenjon o itefmp. tqpn. 3(7—39°C, 2nb^am)0-3^4%bils/3,3Ho^um^^ " ksy/^aoeftofenom w polsltaoi oleju, NMR: 8 (GDO3): 8,0—7yl (3H, ikamipllelks, pnoftoiny airoma- Nr 1 2 3 4 5 6 Pozycja podstawników w pierscieniu B 3,4 3,5 3,5 3,5 3,4 3,4 Tablica R1 2,2-dwumetylopropyl t-Bu 2,2-dwumetylopropyl cyklopentylometyl t-Bu t-Bu 2 Q fenyloacetyl fenyloacetyl fenyloacetyl fenyloacetyl benzoil /p-fluorofenylo/acetyl Temp. topn.(°C) 110—115 174^-176 132—134 100—105 (wodzian) 200—202 182^184 Uzyte jako zwiazki wyjsciowe w procesie uwo¬ dornienia pochodne acetofenonu otrzymano* w wy¬ niku reakcji odpowiedniej pochodnej 2-bromoace- tofenonu i odpowiednich amidów N-benzyloaminy.Postepujac w sposób podobny do opisanego w ^przykladzie I dla 2-bromo-3',4'-bis/piwaloiloksy/- -acetofenonu otrzymano z odpowiednich acetofe- , 60 $5 tyczne), 4,4i2 (2H, slinglet, —CO.CH2Bir), I — 2,46 (4H sfongileit, -^C^CH2—), 1,16 (18H, Bii/nglet -^C—CH8).1141 11 -<: Poisitepujaic w sipoisób podobny do opisanego w przykladnie- I dla N-^2-/banzyloa.miiniO(/etylO'/-fiMfe.ny- loacetiaimidu citnzymaino nalsitapuijaoe nowe aimidy N-benizyloaminy, uzyte jako iziwtiaizlki wyjsciowe: z bemzoasainiu etyilu otrzymano N-i[2-/!bemizy(loaimi- no/etydo]-banzamSid o 'temp. to|pn. 54—i56°C, (Z fenyloodtamu dtylu oitrzyrnalno N^-beinizylloa- miino/etyllo]^2-/p^l"uorof€inyilo/aodtaimiiid o (beimp. /topn. 194—195°C (ohloirowodcirek).Przyklad TV. Do molZtwoiru 0,83 g 24MX)lmo-3'- -piwalMloiksymieltyito w 25 .m!i dioksanu dodaino 1,07 g Nnl?-/benzyfloaimiino'/- - teinpetraituirize pcikojclwej ipnzeiz li6 goidizlin, po ozyni 15 * w czasiie 5 miniuJt ogrzano ido 80°C. Po rozicien- az-aniiu 150 rnd etanu, irarctiwór pszennyto kodejmo 10^/o roztworem wej3'laniu sodu, woda i nasycona soian- Roztwór eterowy wysulsizcino .nad MgSC4, prze- 20 sacizomo li pa odparowaniu oitmzyimaino jalko pozo¬ stalosc sutfciwy 2^[N-.benzylo'-N42-/2^fenyao-aiceita- mido/etydoaimiino]-3'npnwalloflloksylmetyilo-4'-pdwalo- iloksyaiceitoifeinicn w poisitaci odaj'u, który rolzpuisiziczo- no w 25 rai metanolu. Otrzymany -roztwór mefta- 25 nolowy oziebiono do -^10°C d dodaino do ndego porcjami 150 mg borowodorku sodu. Mieszanine mieszano pnzez godzine i izaikwaislzcmo kwasem octo¬ wym doidowatym do pH 4—5. Nasitejpnde uisiumieto przez' odpairowanlie imiejtamiol, a pozojsitalosc wylmdle- 30 szamo z 50 mil wody. Otrzymana zawdestine BaDfca- Mzowano 2 n roztworiem ajmomiialkiu do pH 9—10 i ekstrahowano eftarem w ddoscd 3,Xi5iO mil.Pollaazoine ekstrakty wysuisizomo <(MgiS04) d odpa¬ rowano. Pozostalosc irolzplulszcizcino w 60 ml eltamo-lu 35 ii dtirtzymany iroztwór uwodorniono w czasie 24 go¬ dzin pnzy uzydiu 50 mg 10°/o pailla|d'u na IwejgPai, w temjpeirtattilrize pokojowej i pod ctisniendleim aitmoisfe- rycznym. 1P0 odsaczeniu kata,liiza rowano oltrzytmiuijac l-[i3Hpirwa(loiilolksyimieltyllo-4-pi- 40 wa(loiiloik|sytferayao]H2^^ nbjatanol w pas/tadi ollegiu. iRroduIkt rozpuszczono iw jaik najjminfiejiszeij liloisci oidtatniu izojpropyiu d roz¬ twór zalkfwaiszono do pH 4—5, idodiaijaje krojpllaimi kwas mieftanoisullifonoiwy. Otirizymano z wydajnoscia 45 24*/o s61 kwaau niietainolsullifoinowielgo i l-pHpJlwado- iiloksynoietyao^Hpiiwa.lodlo(kisyfieinyJo]H2--[2-/2-!f^ oetiamiijdio/etyiloaimiiinolstanoillu w postaci zyjwicy, której teimp. topn. po krysjtaiizaicijli z ocitaniu izo- propyfliu wynlioisla 105—li0l7OiC. 50 P r z y ki l a) d V. Positejpuijajc podobnie jaik w przy¬ kladzie II otrzymano z wydajnoscia 45—OO^/o dwu- :es|try o wizarize 13, w ^polsjtaidi broimofwodoiiików.Zwtiaizikli te, zejsitaiwiioine w tafhlicy 3, (wytworzono poididajac odipbwiedinliie pdohodlne aioeitolfieinoniu o 55 wizonze 14 riedujkjcji inaidimljairem. bciirotwodoiifkiu so- dlu, a nastepniie, w olbecsnoisai igtadhioimielltryiciznieij i- losqi bromlku bemzylu, kaltalliiltyicznieim»u u/wojdoirniie- niu do porwisjtiaijaiciego om. isiltu brolmioiwoidoirtau. , Ketony o wzorze 14, uzyte jako zwiazki wyjscio- *o we, moznia wyitwoinzyc pnziez acyloiwaaie trójfliuo- !riooiatan;u oldjpoiwiiedinliej paciholdiniej fienoHotwieij o wzo- rize 15 oldlpowiiedniilm dhllciilkijem lub broarilMieim acy¬ lu o iwizarae R10.GO.Ol Oiulb R10.CO.Br w kjwalsde ¦trój- ifiluodiooictoiwyim najpi-eirw pnzeiz § mliiniut w teimps- « 12 Tablica 3 Zwia¬ zek n 1 2 K3 • 4 • 5 6 7 8 9 10 ' lii 12 .13 14 1S Pozycja podsltaw- nilków w plier- ^diendu ?,4 3;4 W 3,4 3j,4 ' W j3;4 3,4 44 3,5 3,5 3,5 3,,5 v3y5 3y5 . 1R10 \ i-Pr il^etylloprcipytl t^Bu ^,2ndwumie(ty|loip(ro- pyl l-/2^m''eftyllo(pro|py- loi/^TmietyLolbutyjl 1-m'eitylo^,2-diwiu- mleltyloptnoipyl P,h 4-MeO-Plh i-Bu t-Bu 1-miatyflóJ2,2ndwu- metyiloipnolpyll 4-MeOnPlh ¦cy(klLcpan)ty(lciimeity(l 2,2fdwuimeltylopro- pyi i-Pir [Damip. topn. t*C) piainai*) 7101—^715 134^1(36 atoia—41111 7*9^82 tlO9Mlil0. liH3Hia7 ^irozlkilad) \16€M1'70 (80^-815 arra—(175 Vl!5l0—Ili52 jil40H14l5 (1601—162 I112I4M1I27 iww-tta-o *) Zwiajzak wyidzialil 'E&e w lpolsftaidi piany.Dane NMR: 8 ¦proltoiny arolmaltyioznie), 5,0 (,1H, koimipllekis, CH.OH), 8,6^3,0 (SH, tompliefkis, OH?NH i OH^CONH),, 8,0— ^2^6 (2H, koimplelks, CHCO), 1,26, 1,00 (18H, dwa singOety), CH^(2CH i -HNHa(CH3)2—). raituinze ipoikojowielj, a naisitejpndie pnzelz 45 maniUt we winzempu ipold oMo|d'ndica zwiroitna.'Wyijiscioiwie fenode o wizonize 15 mozna oltalzyfmac ipodolbnie jaik opisano w (przylkiadzlie VI dJla podob- inydh izwiazików wyjiaciowycih, leoz wyidhodzac z . 3',4'- lub 3^5%d|wua^CleltiOlksy^2-bronloaloatolferbon|u i • N^-ibenizyJloialmilnoHZ-fmeityloipropylo/^-cf-anylloaioelta- mlidu. Z tooileli te oistatnie izwdaizjki wyljisciowie .mnozna oitirzyimac podcbnde jak N^P-yibamzyiloatmliino/^eltjKlo]- i2-fenyloacetamiid, co zoisitailo opilsaine w pnzy|kla^ dz-ie I, lacz wyoboidzajc z N-/2^aimiihO!-2-meltySlop(ro- pylo/H2-£any?loaicie(t^mildu, ktoiry otnzyniano masltejpu- jaco: iDo roiztwoinu 15,4 g cfulOinku tfenyOoaceltyilai w 250 (mil atiaru dodano w azasdie 2 godzin, podczas mie- szainlia, razrtjw6r 8,8 g l^ndtwuimeltydonetyllenodwua- miny w 250 md etanu. Miasizanline mieszano w tem- pailaituirze poikojowej pnze,z inaisitejphe 2 godziny i ojJisaazono powisltally olsad. Osad tan Tozpujsizezoino t w (150 jmd cieplaj wody d iroiztiwófr przesaczono.Brizasajciz, po izaillkalllizowan^iu 50 ml i(lilosc w nad¬ miarze) nasyconego roztworu wodnego weglanu sody, ekstrahowano ohloirotfoinmam w aioscd 3. X 250 ml. Ekstrakty wysuszono (MgSC4) d odpalrowano cjtnzymiuljajc jalko ipoizasitaloisc ollej,, z którego po kryisitaliizaicjd z miesizanfiiniy 'i: 1 obj. eteru i beJn-13 1114111 14 zyny (60—80°C) otrlzyimiano 13,1 ig N-/2-amdno-2- -metyflolpropylo/ i2-tfeinylloiacieta.miiidiU o temp. itoipn. 68—71°C (-po iriekryistailiizaiqjd iz wodnego otarnoOiu).Pinziyklad VI. iPicis!tejp(uijajc ipoidolbinlie jak oiplisa- ¦no w przylkLaidiziie II, otrzyimaoo z wyidajinoiscia 30—ft$°/ol tecimowcdoriki dwiuelsltrótw o (wzorze 16, zestawionych iw talbllicy 5. Zwdazfai tie wyftworizoino przez nedulkaje oiiaidmiiaineim Iborowoldoiiku isolfllu od- pciwdedoiej jpodhofdiniej ajoeltofienomu o wtzoiTize 17 do alkoihoilu o wzorze 18, któiry naisftejplnlie w wyniku • wodoncdizy, wylkoinamej w' obecnosci [broimlku ben¬ zylu, (pnzidkisizitalCiii 'slie w ibromoiwodoiriek fon sdjtiu.[ Nr zwiazku 1 2 3 4 5 6 7 8 9 - 10 11 112 Tablica 5 R10 * ¦m-iRr inPlr hefptytl li-Buityl lneltyllopro|pyl 2-3*2^metyiloprOpydoi/-3- HimeJtylolbuityd 1 nmieity(loM2,2-|diwiuime^ ityOolprolpyl l-ert;yllo^2,2-(d|wiulmeltylo- • ipropyll 1jlndwiuetyflopropyll Rh 4-iMe^Pih 4^MeO-Ph Teimip. toipn. rf^C) A10I2—«104 1)16-^117 Olej i(a) 124^128 10I2^h1O5 98^1015 111—^114 odeff1 (b) ipiama"(c) - Olej (d) piaina olej (f) Uwagfc i(a) wydzlielono w postaci ollejiu. NMR <5: 9,0—8,5 (2H, iszerokie, NH2), 8,312 (IH, iszelroikdie, NHCO), 7,5—7,1 (8H, sdmglet, protony aroimajtyiczne), 5,0 (IH, duibtlet, CHOH), Kfr-rZfi Iflkomipilekis., CH2NH i CH2CONH), 2,5 (4H, inuTOplat, CH3(CH2)5CH2CO), l,8—il,0 (20H, ikoir^plete, CHjfCHsfeCHjOO), ijfiB (6H, szeroki trytplelt,, CH3;(CH2)5CH2lCO), (b) wydzielono w postaci oleju. NMR 8: 9,0—8,5 (2H, .szerokie, NH2), 8,3 (iH, sraefrolkie, NHCO), 7,6—7,0 (7.H, ikoimjplelks, iprotony airomaitytczne), 5,05 (IH, dulttleft, CHOH), 3,6-^2,7 <6H, ikomplleks,.CH2NH i CH2CQNH), 2,26 <2H, trtfpilelt) J7 c(s), CH—CO), 1,05 <4H, farypliet) J7 ,c(is), CH2—CH-HCO), 1,04 (18H, singlet, (CH3)3C), 0,9 (6H, trylplet, CH3CH2), (c) wyidzdelono w (postaci fpttamy. NMR 8: 8,9—8,5 (2H, komiplelks, GSIH2), 8,35* (IH, kompleks, NHCO), 7,4—7,1 (8H, ikoimpLelkis, protony oroimatyiazne),, 5,0 (IH, dublet, CHOH), 3,6-h2,8 (8H, komptlekk, CH2NH i CH2CONH), 1,85^-11,20 i(12H, .kOmpMtis, (CH3CH2)3 C.CO), 4,1^0,5 (,1«H, kolmlpleks, (CH3CH2)3C.CO), (2H, isizerdkiie, NH2), 8,4 ((1H, szerokie, NHCO), 8,1—7,1 (18H, kompleks, ptroitony aipamaityiazin^), 5,1 (IH, dublet, CHOH), 3,6^2,9 ^korApHeiks, CH2NH i CH2CONH), » (e) wydaiedono w posltaicli pliany. NMR 8: 9,0-—8,5 (2H, szerOkJLe, NH2), 8,38 <1H, sizen^Me, NHCO), 8,0—7,0 (16H, 'komipjlelks, iprotony aroinaityiclzi^e), 5,06 (IH, diulbleit, CHOH), 3,6-H2,8 (8H, ikoir^plleiks, ^CH^NH ii CHaCONH;, Sy34 (6H; sdlp^l-ett, ^CH3— ^^PW»;.- 10 15 -20 30 35 45 50 55 60 ;«5 .(IH, isizerokie, NHCO), 8,0—6,8 (16H, koim(rile(ks, pro¬ tony airoimialtyiazirue), 5,2 (IH, dublet, CHOH), 3,S (6H, siin^let, 4^CH^O—Ph), '3,7^2,9 (8H, toofmipaeks, CH2NH d CH2CONH).Uzyte jako zwiazki wyjsciowe ketony o wzorze 17 otszyimaino podolanie ja|k izwiazjki o Iwtzorae 14 w iprizyikladjzie V,, tzn. pirjzaz alcyilowainlie brornowo- doirkiu 2- {NHbenzyllo-N-![2-/2nfie(nyaoa -a|miiinio}^3', 4'^dwuhyp^rdksyaloeitio!fieirioin»u afllbo ;przy luzycdiu odpOwlie(dn,iego-ihailogieinlku alcyjlOwego w molz- fcwoirize kwaisiu itrójfluorioocitoiwieigo, jalk opiisaino w iprz^klaidzie V 'sizainiiny dlilorlku .aicyllowlelgo, odipawiedlMego kiwasu alkanioikairibolksyllowiego 'lulb aromaityczmego i chlo- r-oiwoidicinu (Metoda "B).Poisluig"iAJac: ,sde imidtolda ' B wj^worizono pólpro¬ dukt dla zwliaiziku 1 z itaJblicy 5 w apoisób na- :sitepu!jaicy: rMiesizainiilne 1,0, g 2-{N4einizyilo-NH|!2n/2^fienya1oaoe- tahiijojoi/ietyilo]naimli!no }w3',4'ndlwi^hydirolksyaaetoltóiorifu d 6 mil ikwalsiu imaisilowielgo inaisyicolno w (temipera- tuinze pdkofjowefj w icizasdie 3 miiinut, gazowy|m dhlo-/ rowodorem. Dodatno 6 mil ohlOrlku buityirylliu i inlie- .sizainame 'milejsizano' przy czym juz po 5 minutach roztwór stal sie klar-ciwny. Roizitwór .zaltezoruO'' pod iz^nindeijisizoinym 'oisiniieniiom do ipolcwy Obj^toisci i pozostalosc roc- ¦ciienjczcino 25 irril etenu. 'Otnzyimainó w ;poistaioi osa¬ du 0,65 g ibhlolrowodoilkiu 2-{NHbelnKyQOHNH[2-/2^e- nyfloaioatamiido/HetytloJamlto 'oetoifienoruu o ftiemip. itopniienia 115—1/17°iC.Stosujac odjpaw,ieidlnie ihallogenlki acyllowie otrzy- im:a«no iz wyidaijtnosicia 35—7|5°/o tzesitaiwfioine w tabli¬ cy 6 (poidhodinie iketonow o wizonze 17, wyrtiworizonie allbo w .poisltaici itrGjflluoroodtiainu jako broimowodoinelk i(Metoda B).Tabela 6 1 ^ H 3 ^ Ni ^ 6 2 • 3 4 5 6 7 8 9 10 m li2 ¦ _ », R10 linPr hapjtya d.^Bu lHeityftopnojpyd 1H/2nm'eityflo|proipy11o/-3- -metylobutyl l-anetyiloAl2ndlwiu!me|ty- ^lo^roipya l-ietyilo-i2,!2-idhviuim'etyflo- ^propya $ 1,1-idjwulmetylloipropy!l Ph 4-Me-Ph 4-MeO-Ph .3 s 8, h tQ c§ B A B A A A A A A A A .Tiemjp. itopn. i(°C) Ii5-Hlll7 olej orlej Ipiaina i(d) ¦ ^ olej olej -i(i) óilej i(jg) 1171^-^176 1\56-t160 1419—154 Uwagi: \ {a) * wydaielljono w ipcteltacd odeju, ,NMR 8: 8,55 (IH; szerokie, NHOÓ), 8,0—7,0 (8H, kom(plk(ks, pro¬ tony aromajtyiazine), 5,05 IC2H, ^s^eirolkae), 4,4 O&H,15 .114 111 16 szerokie), 3,8-n3,0 (komjplelks, CH2CO u CH2NH), 2,5 (4H, multiplet, CH3(CH,)5CH2CO), "1,8—il,0 i(20H, .komipLeks, CHj(CH2)5CH^OO), 0,85 (6H, tryplet, CH5(CH2)5CH^CO), oceniana metoda sipelktroskopowa w podczerwie¬ ni i metoda ahiromaitxgraifiiii .(riemlkowamstwowej, 6- kazaia sie zadowalajaca, (c) wydizdelono w postaci olejj u, NMR<5: 8,45 (IH, szeroki trypUelt, NHCO), 8,0—7,1 i(8H, kom¬ pleks, protony aromatyczne) 4,95 (&H, rsanigilet), 4,136 (2H, sliinglet), 3,8-h3,0 (komipOetas, CH^OO i CH9NH), 2,5 (DMSO + 2H, toimpileks, CHCO), 1,65 (SH, kwartet, (CHjCH^CHCO), 0,98 (1.2H, try- plet (CH3CH2),CHOO), (IH, szerokie, NHCO), 8,0—7,0 (8H, komipfljeks, pro¬ tony aromatyczne), 4,95 (2H, singlet), 4,38 (2H, sin¬ glet), 4,2—3,0 (kcimitfielkB, CH^NH i CHoOO), 2,4h-l,7 (DMSO + ester ^ CH—) (24H, multiplet, CH3), (e) wydzielono w postaci olejiu. NMR 8: 9,50 (IH, szeroUcie, NH), 8,50 (IH, szerclkie, NHCO), 8,0^7,0 (8li, koaniplelks, proltciny aromiaityazine),. 5,05 (2H, singlet, PhCH2N), 4,40 (2H, singlet, COCH9N), 3,6—3,0 (kompleks, NCHrCH«,NH), 2,5 (kompleks, —CH(CH3)CO—), 1,15 (6H, dulblet, —CH(CH3CO—\ (f) wydzielono w postaci ollieiiu. NMiR 8: 8,50 (IH, szerokie, NHCO), 8,0-^7,0 (8H, konupllelks, pro¬ tony aromatyczne), 5.05 (-2H, .siinjgilet, PhCH«N), 4,40 (2TI singlet COCH»N), 3.6—3.0 '(kompleks, NCH, CH2NH), 2,3 (2H, tryplet, CHfrCH^CI^CHaKCO), 2 0—1,2 (kompleks. CH3CH«.CH(CH3KCO}. 1,04 i 0,9 (24H, singlet i tryplet CHaCH^CHLCHa^CO), (g) wydzielono w postaci olejoi, Jktónego czystosc oceniona metoda sipektroslkopowa w podczerwie¬ ni i metoda chromatografii (dienkowarstwowej oka¬ zala sie zadowalajaca.Fenol, uzyty jafoo zwiiazejk wyjsciowy, otrzyma- no nastepujaco: 3^4'-Bis/aoetoksy/H2-ta)!m^ non poddano reakcji z N-/2-/benKyiloaimiiino/ietylo/- -2-tfenyloacetamidjem -w sposób -podobny do opi¬ sanego w przykladzie I dla analogiiaznej pochod¬ nej piwalodloksy. Otrzymany !2-{Nnbeniziytto-N-|[2-/2- -fenyloacetamido/-etylolamiiino)^4'nbiisi/aiceitoiksy/a- cetofenon wydzielono w posltaci wolnej zasady, kt6ra przeksztalcono za pomoca irozitwomu ahUaro- wodoru w eterze w staly cMorowodonek o itemp. ' topn. 140—145°C. ChlorowodoreJk ten [rozpuszczo¬ no w 5 ml metanolu zawierajacego' 2% objetos¬ ciowych kwasu biwnowodorowefeo i roztwór o- ginzewano pod chlodindica zwrotna iprzez 2 godzi¬ ny. 0 iPo schlodzeniu do temperatury .pokojowej,. ro.z- ibwór rozcienczono 100 iml elteru i -odstawiiono' w temperaturze 0—5°C, otrzymano z wydajnoscia 98% chlorowodoirek 2*-{N-benizyQo-NH[/2-/2-fienyiloacettatmi- do/etylo]amino} -3^4'-dwunydrok)syaceltofenonii,, iktó- irego teimip. topn. po krystalizacji tanolu i eteru wynosila 17S—il77°C.Przyklad VII. Postepujac podobnie"jak opi¬ sano w przykladzie II, otrzymano z wydajnoscia 30—l85fyf bromowodonki astróiw o wzorze 19, ze¬ stawione w tablicy 7. Zwiazki te wytworzono przez redukcje nadmiarem borowodorjku sodu- od- .powiiedmiej pochodnej aoetofemonu o w,zonze 23 do alkoholu o wzorze 21, iktóry naistejpoiie w wy¬ niku wodorolizy wykonanej ¦ w obecnosci bromku benzylu, przeksztalcil sie w brojnowodoaielk ki situ, Tablica 7 Nr..ZW. 1 1: 2 3 4 < 5 6 7 8 9 ' 10 Poizyoja podstaw- niilków w jpiersoie- (niu B '3,4 3,4 .3,4 3S4 3,4 3,4 A4 %4 A4 i3,5 R11 4-ci-pn 4-MeOnPh 4-F^PhCH2 •4-MeO-PhCH2 4-Cl-PnCH2 Ph.CHMe Ph.O.CH2 3-CF3HPh-O.CH2 Bh 4nMeO^PhCH2 /tdmjplp. tojpn. i (°C) 10(2—104 ,pLaina (a) 174^175 .1*5—aos i!56-h158 79—86 1G2—.165 30^81 166—1169 olej iflb) iWyjisciiowe pochodne acetofenoinju o twizorze 20 aefstaiwiome sa w taiblicy 8 (w pastaicd bromowo- dóirkówH Tablilca 8 pó3|pro- /dulklt dla ^wliaziku mir 1 • 2 a . 4 |5 6 7 8 9 10 fPoizylcjja podlsltaw- /ndJkia w pienlsdie- aiiiu B 3,4 3,4 3,4 M M 3,4 3,4 3,4 M 3y5 |RU 4^C1-Ph 4-MeO^Ph 4-F-Ph.OH2 4-MeO^Ph.CH2 4-Cl-Ph.CH2 Ph.OHMe Ph.O.CH2 3-CF3-Bh.O.CH2 Ph 4^MeOHPh.CH2 ITelmip. topm. i(°C) -210M212 ai€H2tta ,182-^184 (lelplkie cialo (stale ,17I^H178 ,16aHl70 iptiana (b) 1-48—11150 . 20OM20& iH23^H1I26 - Uwagi: NMR 8: 6,65 (H, szerokie, NHOO), 8jl—6,8 <7H, koimjpleks,, pirotony aromaltyazine), 5,2 (2H, sóingleft, PhCH2N), 4,5 (,2H, idinigidt, N-hOO.CH2), 3,7 (3H, simigOieit, OCH3) 3,9^3,1 {ikomiplie^ks), ab3 ((iliSH, sin¬ glet, (CH3)3C), i(ib) wydzielono w postaci .piahy. NMR 8: 8,35 (IH, szeroikiie, NHOO), 8,0-n6,7 (8H, kompOelas, pro¬ tony aromatycizin.e), 5,15 i(2H; isitnigaelt, PhCHaNX 4,65 10 15 20^ 25 30 35 40 45 BO 55 60 Uwagi: (a) wydzielono w postaci piany. NMR $ ;(CDC13): 8,1 (IH, szerokie, NHCO), 8,0-^6,6 (7H, ikomjpleks, protony airoimaitycznie). 15,13 i(1H, iszerokfie, CHOH, 3,7 (3H, siniglet, 4-nCH3O^HPlh), 3,8-h2^9 (kolmpaeiks, CH^NH), 1,28 (18H, ^in^ldt, (CH3)^C), i(ib) wydziiieilono w postaci olejiu. NMR 8 (CDC13): 9y1^8,5 i(2IH, sizeroiklie, NH2), 8,4 (IH, szeroiki ein- glet, NHOO), 7,5-^6,6 (7H, kolr^pddks, protony aro- 30 maityczne), 3,7 (3H, isiruglet, 4^CH^O-nPh), 3,9-^2,7 (komiplelks, CH2NH i CH2OONH), 1,:28 (HloH siin- glet, (CH3)3C).17 (2H, singiLet, PhOCH2), 4,3(5 (2H, sliingflielt, N.CO.CH2) 4,0^3,0 glet, ,(CHs)aC).Pcicfboidine acietotaiomu o waorzie 20 oitnzymano z wydajnoscia 125^55% w apoisób ainaflogiiiczny do opasanego w pnzylkiadzie I (dlla ibnxmowododk!u 2- -{N-benzylo-N-[2-/2-fenyloaoetamidoetylo]-amino}- ^4'4ais/ipiwallc'i!lolks tzn. pnzea pod- daintie reaiktaji 2-tooimo^3',4<- iluib 3^i5'-feMptftoalodllo- kisy/acetotfeonoiniu iz odlporwiedinlia NnbetrLzyilo-N^ce- tyftenoidwuamtina o w|zoinze: PhCHziNHCHaCHaNHOOR1! Pochodne dty(lerioid(wuamliny otrzymano (w spo¬ sób ainailoigiicizny do oplisainelgo w pnzyikfllaidziie I dla N-foeinizylo^/ferayiloa^ Chlorowodorki poicihodinydh etyflenodwnoalmiiny ze- stsiwicine sa w itafaliicy 9.Tablica 9 2w. wyjs- Idiowy dla Ldwialz&luJ nu: 1 2 '3 — 4, no 5 tt 7 a 0 IR" 4^CdHRh 4nMeO^Ph 4-F-Plh.GH2 4-MeO-iPh.CH2 4-CH-nPh.CH2 Ph-CHMe Rh.O.CH2 3-aF8HPh.O.C5H2 Ph / . Temp. tapn. i(°C) 234^h236 di9ia-i200 <1Ó4—.1G5 19©—»1<97 64^55<*) syrop (a) 1812—ill84 11^7^149 54^5Q(*) (*) teinJperataa wolLnieij zalsady Uwagi: - , nej zasady): 7,5—7,0 <10H, klomjpllelkis, protony aro¬ matyczne), 5,9i5—ilH, (,szeiroikie, NHOO), 3,65 (2H, slinglLeit, PhCH2N), 3,55 (1H, muillliipOieit, CHCH»), 3,25 (2H, muflJtiipQe(t, CH2NHCO), 2,63 (2H, trypUet, PliCOaNHCH^), dfi I(1H, PhCHaNH), J,48 <3H, du- blet, CHCH3).Pilzykilad VIII. Podofonde jask w przykladzie II, z trójfflaiorootitanu 2-{N43elnizyilOHN-|[i2Hfenyiloace- tamido/etylo]}aminq-2'-chloro-3',4'-bis/piwaloiloksy/- -lub-3',4'-bis/izowaleryloksy/acetafenonu wytworzo¬ no bromowodorek l-{3,4-bis/piwaloiloksy/2-chloro*- fenylo]-2H[2-/2-fenyloacetamido/etyloamino]etanolu i bromowodorek H3,4-bis/izowaleryloksy/-2-chlorofe- nylo]-2-[2-/2-fenyloacetamido/etyloamino]etanolu.Otrzymane z wydajnoscia 56 i 41% zwiazki mialy temp. 139—142°C i odpowiednio 128—131°C.¦Wyjsciowe itrojifiluoiroocitany wyttworzono podob¬ nie jaik w pnzyikiladizjie V, przez Ipoddanie reatacji bromcwcdoolkiu 2-/N4^zyllo^^-/2^enyQoaiceltam^ do/^yflo/aimiino/-(2'H^ fenomu ,z dhkalkielm ipiwaflodliu Iluib ilzowaileryfru w towaslie !trójtfluoiX)Otttowyjm. Otrzymane z wydagno*- sdia 7O^85*/0 teó^luoircacitlany w postaci oiletiisjtyioh cdal stalych anie wymagaly oczyisztazainia pnized dal¬ szym ich uzycieim. • 111 , 18 Pochodna 2'Hchlo)ro-3^4'-^uhydii^ ctayimamo (najslbejpujaco: Roztwór dwuaizomieitanifu w eterze wicteisltyfloiwaiho bezposrednio do mieszaniny 25,0 g chlorku 3,4- ^bisi/Ibenizylkksy/2Hcihlombeinizjo(illiu i 200 (mQ eteru, utr,zyimywain;eij w telmperataize —fl5°C. Mdleszani- ne odis(taiwiiiclno do osiiaigmiiejciia itemjperartauiry jjoikó- jciweij .i w tej tenTiperatiuirize miefszano 8a iptoez. 4 godziny. Nalsftejplnfile do (rntószanfiny dodaiwaino ostroznie nasycony roztwór (bromowodoitu w erte- rzie (okolo* 1(50 nul), ~dop6Jri mie ul&tato wy/dlaiela- niie ste aizoltu.Dodano li25 ig chiro-majto^iralfiibznefeo zeflni ftnrlze- 15 mionkowe^gio, mieisizaniine odlpairowamoi, a pazoJsta-r losc wprolwaidlzono na sadzylt kbliutminy, wypeindo- nej 900 g suidhelgo, <^rómja1xgria^iicznego zedu fcr&e- mLonkcwego. Zel, ten mprizedniio naijipieirw zldezak- tywcwano przez dodanie wody w isjtolsnitnikiu waigo- 20 wym 1 ozesc na 10 czesdi (kriziemlionlki, a naislt^p* nie 10 czesci waigowyoh izir^wnowaizotno 1 oibljeto- sciia midsizaniny ootaniu eltylu i tofLueniu 1 : 19 (dbj.). KoOiumine roizwiimieto przez fralkcyijne (prze- mywaniie najpieinw 1,1 I itaikiielj isaimej nifi.eislzamDny 25 rozipuisizicizailniJkow, a naisit^pniie 1,5 1 ojctamu etylu.Po odlparowalmiu wlascdtwyioh [firafkjoji oiotanowych (oikreslcjniyah me'toda iahix)jmafto(gTatflili cienkowarst¬ wowej) otaymiaino 28,1 g '24DlIolmo^^4'^btiJS lobsy/-2%dMoroaoe(totfenoniu w pastaci e(taieij o M temp. topn. 94-h96°C.^Rotel1|w6r eterowy dwuateomeJtaaiiu wytwanaonó w sposób typowy, wtaraipllaijajc rozltw6r 46,0 g Nnrae- tylo^NnniitrozotoaiiLeniolsiuilionoanT^ 300 m(l #csru do mdidsteanetgO' irocrtlwoiiiu 112,9 g wlodorofolenkfu po^ 35 tasu w 21 md wo(dy 1 utirizyniuijac tehi|peiraltlure mieislzaniiny w tzalkreigie 50^-5(5lOC. Szylblkosc wterap- lanoai uzalleizniianio od ubyltikai roztworu jdlwtuOizo- metaniu wskiuitieik de,sjtylaibjli. 40 Wyjsciowy cfliloirelk ptemzoillu wyftwowzono znana metoda z ikjwasiu \2^l^o^,4^te/b&r^ zoeiscwego i dhlo.rkiu ftiicnyaju, oftrizylmuijaic - & wydaj¬ noscia 90Vo produkt o temp. topn. <124—126°C. Kwas 2-chloro-3,4-bis/henzyloksy7-benzoesowy wyfwo- 45 rzono pinaefe ultfleniienie 2nbMoax^,44)|iisVIbenffiodaofc^^ benzaOdeny|d/u (awtlazek ^en zosttal o|3dJsany przez .Kawseii^a i in. (w J. Medi 17, 1071) trójitLenlkiem ohromoiwym w roatwoTae kwasu siantkowelgo (odtazynnlik Jonesa). 50 . Mieiszanlinie 2,i95 g 2-b^omo-3^4/4ilS|/beWzo^ofelsy/-2- ^hloiroafce^ofenoniu (i 3,7 g N^2^/Ib€my|l)0afliifi^ ^tyao^l2^enyloalcetanTiMu w 20 ml ddiofttisanu imie- sjza-no praelz 3 godizdny w tenTjperartJuiiTze pdkojo^- wiej. Mietszanjilna"-ireaikicyjina roadiencizono 200 ml 55 sutóhego elteru i odsaczono wyftracóny osad bro- mowodórteu NV2-/benzylóarnd|no/etylo/-aHfienyaoace^ taimiidu. Praesajaz pnzemyto woda w ffiloiscd 3 X 50 ml i isolanika w Mosiei 100 ml, w^u|szon< lCMjgjSOi) i po pitaelsajcizeniiiu tzadairio swiiezym roztworem bortó*- 60 mowodoru w eterze w celu osiagniecia wyraz¬ no* ikwaisnego. odozyniu. Miesizainiine. odlsltawdipaio na 16 godzin w temperaturze 0-^5°C i odsaczono olei¬ sty osad* Osad ten (roztarto z mdielszanfilna ota- ' noliu i eteru, otuizymiujajc 4^2 g taomowodcajfeu 2- «5 -{N^benzyao-N-(2n/2Hfenyloai^1114 1!1 19 20 -2'^Moro^3',4%blisy!benzyl0^^ o temp. topw. i«2—\im°c. 0,6 g oftraytrnainielgo brojnorwodorlku zjmieislzano pnzez 4 goidlzihy w tamipeiraltuinzie polkoljowaj z 3 ml 48% wag./obj. roiztworu ibax)(molwoidciriu w ikrwasie oatowyim. Po odparowaniu roztworu poizoistalosc rozcierano z mieszanina etertu i etainoiu i oltinzy- mlaino 0,46 g bromowodoirikiu 2-{N-(belnizy11o-iN[12-/2- -fen^oaoe/taimiijdia/.eltyJlo}almmo} hydirolksyaicidtofiencniu o tdm|p. topn. 196—I107°C.Paizykilaid IX. Podobnie jalk opiiisano w przy¬ kladzie VII otrzymiano iz wydajinolsbia (58% l-{3,5- bis/piwaloiloksy/fenylo]-2-[2-(2-fenoksyacetamido/e- tyloamino]etanolu w postaci stalej, o temp. topn. 93—(95°C. Ziwiajzek rwytworizoino pnzez izinedluikoiwa.- miie bromowodo'riku 2-{N-lbemizyilo-N-/2V2Hfeinolklsyia- cetamido/etylo/amino}-3',5'-bis/piwaloiloksy/aceto- femofuu (A) nadmiarem bomciwodolrlkiu sodu do od¬ powiedniego alJkofhollu o wzonze 211 (liin situ), któ¬ ry nastepnie poidldlano wódciroiliilzie iw obecnosci bnamlku ibehzyfliu.Broimowodoireik aioeltoifemoou (A) otrzymano w spolsób podobny do opisanego w pnzykladzdie I dlla analogicznego izwfiajzlkiu wyjsciowego, tzn. w wyniku riealkcjli (3^5'-ibLsy|p(i;wailoiilolksy/^243roimioaiC'e- tofenonu i N^2-/tanizyloaim;iiniO'/elty11oi/-i2-fenoik]syaoe- tamdldu. Otrzymano z wydaijinosaia 43% produlA staly o ftermp. to(pin. 90—iU0°lC, któnelgo widmo NiMR bylo zadowalajace.Przyklad X. Postepujac jak opisano w przy¬ kladnie II, oltinzy|maino nasttejpujace esftlry o wzorze 1, w .któryim R3=H, R8=R7=ICH3 (wydagnoisci 30— -^60%). 10 15 26 25 30 Wyjsciowe ejwia^ka o wzoinze 4 (U —, grupa ka bonylowa) . mozna otaymac ! pnzez reakcje odpo¬ wiedniego broimoac^totfenoniu o wizomze 6 z po¬ chodna amdiny o wzoinze 7, postepujac ijalk opisano w poprzednich pnzykladaidh.Nowe poiCihodine bromoaioetotfenoniu o wzotrze 6 (U = girupa kanbonylowa) otazytmano nastepu¬ jaco: 1. 3'nWalLeiifrlolkisyimieltyUo^ acetofienoln (dlla .zwiiajzlku 7).Do 150 imll kwaku walerianowego', podczas mfije- sizamia, dodano ponqjiaimi w diagu (16 iminut, 2,0 g wodoiilku isiodu, a inaJsitejpjniie 40 g 3-aoeitoik|syimelty- lo^-aceitóksyacetofenoiniu, calosc poidginzano do 160°C ii w tej temperaturze imiesizaino przez 1'5 go¬ dzin. Mieszanine izaltezono prlzelz od|parowamie pod obnizonym laisnienróelm, utrzymujac temperature 160°C. Zywliteowaita pozostalosc schlodzono i roz- puisizczcmo w 500 ml eteru.. Roztwór ten przemy¬ to ,10% l(iwia(g,/oibj.) iroiztwcinem wegliainiu sodu (3 X 250 mil), woda (2150 mil)'.Faize organiczna wysusizono isliairiczanem magne¬ zu, przesaczono' ii odparowano, oitnzymiujajc bru¬ natny olej. Po pnzddiesityllowamliu iw prózni z olleju tego otrzymano 3/^wa:lerylolksymetyilo-4/Hwa0jery(lolk- syaicetoifelnom w polsltaiai ibezbairwnej cieczy (16,0 g, 30%); NMR <5 (CDC13): 7^9—7,0 (3H, podstawienie w pierscieniu aromatycznym 1,2,4), 5„0 singlet, COOCH2), 2,5 (3H, ostry singlet, COCH3), 2,55—a,-15 (4H, Ikamjplie^ks, CH^CH2)2CH2O0O i CH3(CH2)2CH2COOCH2), 1,6—11$ (®H, kompleks, Ziwaajzek 1 ' 2 13 4 5 6 7 8 Ri t-Bu It-iBiu jt-Bu ii-Bfu CH3 li-Bu in-Bu CH3 R2 t^BiuCO.O t-BuCO.O t-BuCO.O i-BuCO.O CH3CO.1O i-BuOO.O n-BuCO.O CHiOO.O Tal)Ifilaa A , — -^ —- CH2 CUi ?OH2 iOH2 10 Z H H ca Ol H H H H 1 « ^hCH2CO PbOCHzCO 0RhOCH2CO iPhOCH2CO (PhCH^CO PlhCHaCO PlhCH^CO PlhOCH2CO Temp. ftopn. ¦ no . . LMMiae a®8MlB8 aie3-HK64 -¦ ll'7ia-rtt70 odej (a) oOefl ((b) oleij (c) oQ.ej <\d) Uwagi: Zwiazjki 1-^4 wydzielono w poisltacd Ibrolmowodorkóiw. ZwfiazM 5—8 w;y)d'Zie!Dono w ipolsltaidi wod¬ nych zaisad, k]t6ne wykazaly inalstepuijajoe chairalkjterystyazne .wlasnoscli: (OH)CH2 ii CH2NHO(CH8)2), 5,0 i(3H, sizerolki isinglet, OOOCH2 i CH(OH)CH2), 3,5 i^2H, ostry isitaglet PhCH2 CO), 3,35—3,2 (2H, dutoldt, l(GH3)^(CH2iN[H), 3,05^2,8 2H, CH(iÓH)CH2NH Ikoirnipldkis), 2,25 (3H, oisjtry ain- gdelt, CHaCOO), 2,0 (3H, ositry islingldt, CH^OOOCH2), 1,2 (6H, dubttdt,, NHC(CH3)2CH2); zwiazek clzysity na podis|taiwiie wytniików TLC .(Si02, el1^tnol7(clhlloro(foiTm 1 : 9 luib 1 : 4 db|j.i/ob!J.), iCb) NMR S (CJCa3): 7,5—7,0 ,(7H, kompaellqs, plrotony airomatyazne), 6,8-^6,6 (SH, szenolki jslimgdjelt, LCH (OHCH2 ii CH2NHGf(CiH3)2), 5,0 i(3H, szeroM istogUet, C02CH2 d CHCH?), 3,5 (2H, ositry .slingClet, PhCH2 GO, 3,4 (2H, ®ze»roikiL diulblet,, i(CH3)2C. CH2NH), 3„2^2,8 (2H, kompllelks, CH(OH)CH2NH), 2^3 \(ZH, dublet, CH2C02), 2,1 .CH), czystj na poidls|taiwiie TLC uikftad jalk fw • c) NMR 8 (CDC13): 7y5—7^0 (8H, .kjom^tókls, protony aromatyicizne), 6,4-^6„l (2H, isaerolki isinglielt, CH](OH) CHe CH2NHO(CH3)2), 5,0 i(3H, sizeirdkii isiiruglielt, C02CH2CHi(OHCH2), 3,6 |(2H, /szerolkli dulblelt, PhCH^CO), ,3,4 (2H, stzeficoM dublet, 0(iCH3)2CHzNH), 3,2-h2,8 (2H, (kompileks, CH(OH)CH2NH), 2,6 2H, trypldt, aH^(iCH2)2CH2 COz), .2^ i(2H, tryple*, CH3(CH2)2CH^002CH2), H„8—1,2 t(8H, ikoir^pldks,, CH^CH2CH2CH^002), 1,2 i(6H, du- bdet, NHhO(CH3)2CH2), 1,1^0,18 (6H, zadhodzace na aiebie tryipldty, CH3(CH2)3C02), oz^sty ina podsitalwie TLC aMadiy-jak w-"(a),u 114 Ul 22 (d) NMR S (CDOls): 7,9-h6,8 i(BH, komipttelkis, protony aromatyczne), 6,2-^5,6 (2H, szeroki simgileit* CH (OH)CH? i CH2NHC(CH3),), 5,0 (2H, olstiry isimlglet, CHjOC^CH-), 4,5 (2H, ostry singleit, PlhOCHjCO), 3,6—3,4 gilet. CH3CO2), 2,0 ('3H, ostry siinglelt, CHjC02CH,), 1,3 (GH, dublet, NHC(CH3)2CH2), czysty na podstawie TLC (Sii02, eltanol/dMoroforim ii : 9 lulb 1:4 olbj./obj.).CH3CH2CH2iaOO.O), 1,1—0fi (6H, tiryjplety (zacho¬ dzace ma. siebie CHj(CH2)sCOO).Do oziebionego i mieszanego roztworu 8,5 g 3'- -waleryiokisymetytto-4Walelrylokisyaioeltoietnotntu . w 1O0 mil ichloirofoirimu wlkrobpjloho roiztlw6r* 4,2 g bro- mm w (20, ml ohOoirofoiumlu. Podczas wkradania utrzymywano itelmipeirature 0—i5°C dodajajc miiewiel- kie kawalki sltalego diwiultllenJku wegla. Roritwór przemyto HOD/o (walg./obj.) wegllaneim sodiu i(3 X 100 mil), wode (2 X 100 ml) li nasycona solanka (100 ml). Falze orgamiiazina wysuszono isliannozanem magnezu, ptaesajazomo i odipairowano, oltrlzymlujac 6 g (57*/o) 3/- -bromoaoeltofenolniu, który na podstawie IR i TLC (SiC2, EtOAic/baflta o t. winz. 60^ao°C w stos, olbj, 1 : 1) zosta! uzmainy za wyisitanozajaico czytety do uzycia bez dodatkowego oczysziazainia. 2. 3'^izowailerylokisyimeltyfl^^ 4romicaaetolfenon (dlla (zwiazku 6).Postepowano jak ojpiiisamo w p. X, fLeloz iw piieirw- szyim etapie istosowamo izaimialsit kwasu waflorda- nowego (kwas iizowallerianowy. Poclhodna 2-ibromo- acetofienoiniu wyodrebniono iw iposijaldi oleju, wyka¬ zujacego zadowiaflajace wiiidimo IR ii ozytstosó na podotawiie TLC (Si'02, EtOAJc/naiflta o ft. wlrz. 60— -^80° w stos. obj. 1 : 1). Zwiazek (posredni czy¬ li 3'-óiziciwafljeryloikjsymBtyto noin, wyodirebnioino irówmdeiz w postaci cieklej, NMR d (CDCI3); 7,0—7,0 (3H, podstawienie w pdlersoie- niu airoimaityaznyim /1,,2,4) 5,0 i(t2H, ostry slimgllet, COOCH?), (2,5 <3H, ostry siinigaet, COOH,), 2,4 (2H, doblst, CH2,COO), 2,1 <2H, diuibl*t, CH2COOCH2), 1,1—0,8 (H2H, korn|plle(ks, (CHsJaCH), 3. 3/-Acetoksymetylo-4/-acetoksy-2^bromoacetofe- noln dlla izwiaizków 15 ii 8).Do mliieiszaniLny 54 g bezwodnego oc/tamiu sodu* 500 ml kwialsu octowego lodowatego i 250 ml bezwodnika celtowego dodano 10B g 3%aMoiroimety- lo^^hyd^tteyaceltoifienoniu, ogrzewano iplrtzeiz 4 go¬ dziny tw 95°C a 'zatezono poid obniiizohyim ctiisnie- nieim. Zywicowata pozostalosc rozpuszczono w 500. ml wody, a raasitepnie taik otrzymany iroztjwÓT woidny lefestraihowiaino ohloirofoirmietm i(3 X ;300 ml).Polaczone e)k|stralkty wysuszono (MigiSO^, pnziesa- czeno li od(pairoiwano otrzyimujac zólty diej, z któ¬ rego, po piizedeistylloiwamiu w wysofloiej prózinfi o^- 15 20 29 trzyunano 108 ig S^oeitoksymetylo^Haoeftofcsyieino- nu rw ipoisltaci bezibairwiniej gesltej oieiozy o (temp. wnzieniia 14J3—i147°iC/[39,9 Pa;*(po ochlodizielnliiu wy- 10 krystafliizoiwal iprodiulkt stally o temjpeiratalze 47— -^8aC.Do roizrtjwioiriu 11,0 ,g ^'naicetoksyimetyllo^^aiceitok- syaiceitofeinoou fw "1150 ml chloiroifiarmiu, podlazias mie¬ szania, iwkropllono w teimperiaituinze pokoijolwej gxz- twór 74 ig .bromu w 20 ml phloarolfoirtmiu.Nastepnie oltrzynnany rcizltwóir plrzelmylto rwbda (2 X 150 mQ) i sodiainka ,(ilO0 ml), faize oiigainjicii- na iwysiiisizicno i(M|giS04), iprizielsajCCDOino i odlparowa- no. Otnzymalno 10 g 3'-'aCiQtoksyin^tyao^'-^^tolkisy^ -2HbromoaioQtoife!noiniu, iktóry na podlstawiie IT i TLC (Sii02, EtOAc/nafta o (t. wiiz. 60^80°C W stos. obf. i : J) iuizinano za iwyeibaiiiazaijajcio ozy* sjty bez dodatkowego ocizyszozaniia.Wlaisnosici ipnzielciiiwizaipailme przy stosowaailiiu imiiej- scowym reipiieizentotyiwnywh awiiajzlkóiw iwyitiwo(nzo** nych ispoisolbeim /wedilug wypiaflafejkiu wytoazaaio w' pw-nizszym. badamiu: Przygotowano 4% (obljeltoiscliowydh) anoizltwoir ole¬ ju krotonicfwiego w aioeitoniie. Roiatwóir ten w 10 miikiro-liiltroiwych pMDiricgadh aiplikoiwaino. Ido praiwe^ go ucfha bialym imyislzcm (rasy Ailderley Pank, wol-» nyioh od wia-sicilwiego patogelniu) i eatraiz polt€tm apli- koiwano do tego .samego ucha taka sama porcje (10 /M) eitanoilotwiego roztworu lzwiiaz(ktu ibadanego.Postepwiwano w iten isposóib z 10 mytetzamfi. Po- 4 godizlinaicih mylszy uistmdercono i kazlideij z ndioh .od¬ cieto oibyidlwa ujazy, ten sposób wziroisit wagi prawego' lUiaha w (stosuinlfeu do wagi ilewago iUjdha na(j(pdieirw dla jednej my¬ szy, a nas^tep)niie sredinia dlla calej ginujpy 10 pny*. . szy. Podolbna wartosc sredmia iznalelzioino dla gmi- py konitrolinej, równiez islkladajacej sie iz 10 my? szy, iktóryim ajplilkowano tylko olej krotonowy 1 etnoil, bez izwiaziku badanego.W celu okreslemia dlla danego zwiajziktu 50*/f hamowaniia .zapalenia - w j-ednym uichlu, to j«s£ ID50, posltepowiano jak wyzej, stosujac rózne ist$- zenlia badanego izwiiazku. / Tablica 111 zawiiera wymilki tyah .bajdan prze¬ prowadzonych ze zwiazkami o wizomze 22, sltogo- wanymi w ipastaci bromciwodorków: • 35 40 45 50 . Poizycija pod- ratawiniikÓiw w ipieiriscaenioi B ii 3,4 ' ' 3,4 ¦" 3.;9 3^ Hi .2 tnbutyl |t-ibutylo-CH2 |t43iUJtyl •* ItHbiutylo^CHa Tablica 11 R« 3 H H H H Q 4 PhCHiCO BhCH2 RbCH^CO PlhCH^CO ID«o ^gi/lujclho 5 ifi : : 30 ' 1O0M2M .i|23 114 111 24 c.d. tablicy 11 1 1! 3,5 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,5 3^5 3;5 W 3,5* 3,5 3,4 3,4 £»4 3,4 13,4 13,4 13,4 0,4 3,4 3,4 3,4 3,4 /3,4 8,4 3,4 3,4 3,4 3,4 '3,4 3,5 '3,5 3,4 1 2 c yftóloipemtyio-CH2 t-butyl Muityl (i^propyfl. 1 l^etyfto^propyl t4utyl 2,2^wlu|mldty!lo(proipyl fl-/2^meitylloipTiO(pyllo/-3- -imetylloibutyfl 1,2,2^trójmetyHoipropyl fenyl 4^Meo-fianyl i-butyl t-butyl 4JVleo-fenyl cyJklo;peinityflo-CH2 2,2^diw\umeltyTloipropyl iipropyl n-tpropyl i^propyl n-^beptyl i-buityi ll^etyloHpropyfl.H-/2-meity(lopropylo»/-3- wrmeityilobuityl ilHetylo^,2-idwiiimeitylo- -propyl fenyl 4-Me^fenyl 4nMe t^butyil inbutyl (t^butyll t4u,tyll (tHbixty)l it^butyH ItnbutyH Itnbujtya jtnbutyfl.Jt4*uty(l (tnbuitya itnbutya. 1 ' 3 H H H Me Me ;Me file (Me ,Me Me ,Me" (Me Me JVle ,Me ,Me ,Me H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 1 1 <- 4 PhCHgCO PhCO 4^F^PhCH2CO PhCE2CO 1 PhCiH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhOH2CO PhCH2CO PhCH2CO FhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO FhCH2CO PhCH2CO FhCH2CO FhCH2GO FhCH2CO 4HC/l-PhCH2CO 4rJVLeo^PhCH200 4^%PhCH200 4HMeo^PhCH2CO 4-OlHPhCH2CO FhCHMeCO BhOCH2CO 3HCF3HPihOCH2CO FhOO 4-Meto-PhCH2CO PhOCH2CO 4^01hPHCO 1 5 60 20^50 52 5 07 1 aa 100 44 250 10 23 .10 60 50M10O ill 150 60 143 3,6 6,7 2,5 i2,5 * 100 250 .10 9 10 190 240 5(2 GO 80 10 ,1,5 50 20^50 100 200 150 Tablica 12 R1 t-butyl t-butyl izobutyl t-butyl t-butyl . t-butyl izobutyl metyl izobutyl n-butyl metyl A CH2 bezposr. wiazanie bezposr. wiazanie bezposr. wiazanie bezposr. wiazanie bezposr. wiazanie bezposr. wiazanie CH2 CH2 CH2 CH2 Z H Cl Cl H H Cl Cl H H H H ~R* H H H Me Me Me Me Me Me Me Me Q PhCH2CO" PhCH2CO PhCH2 PhCH2CO PhOCH2CO PhOCH2CO PhOCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhOCH2CO ID50 //g/ucho 50 80 80 11 5 50 50 5—10 5—10 5—10 5—10 'Tablica 12 zawiera podobne wyniki dla zwiaz¬ ków o wzorze 23, stosowanych równiez w postaci bromowodórków: W tym samym badaniu dla kwasu 4"-cyjano- -4,4'-dwuhydroksy-5,5'-dwumetylo-3,3'-trójfenylo- , 5 metanodwukarboksylowego, który jest znanym • srodkiem przeciwzapalnym przy stosowaniu miej¬ scowym (opis patentowy RFN nr 2 658 840 Jub opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 4113 879), znalezio¬ no ID50 : 230 fig/ucho. _ \ \ Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych estrów pochod¬ nych fenyloetyloaminy o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Rj oznacza rodnik Ci_n-alkilowy lub /C3^- -cykloalkilo/-Ci_5-alkilowy, jeden z symboli R2 i R3 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza rodnik o wzorze R^O.O—, w którym R1 ma wyzej poda¬ ne znaczenie, R8 i R7 sa takie same lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub rodnik me¬ tylowy, A oznacza bezposrednie wiazanie lub rod¬ nik metylenowy, Z oznacza atom wodoru, a Q o- znacza grupe o wzorze 2, w którym R8 oznacza a- tom wodoru lub-rodnikmetylowy, X oznacza bez- posrednie wiazanie lub atom tlenu, a pierscien benzenowy Y jest ewentualnie podstawiony ato¬ mem chlorowca albo rodnikiem trójfluorometylo- wym, Ci_3-alkilowym lub Ci_3-alkoksy, ewentual- 3Q nie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych so¬ li addycyjnych tych estrów z kwasami, znamienny tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 4, lub jego sól addycyjna z kwasem, przy czym we wzorze tym U oznacza grupe karbonylowa lub hydroksy- 35 metylenowa, W oznacza grupe ochronna, która mozna usunac w warunkach redukcyjnych, a R\ R2, R3, R6, R7, A, Z i Q maja wyzej podane zna¬ czenia, i wytworzony produkt ewentualnie prze¬ prowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól 40 addycyjna poddajac go reakcji z kwasem dajacym farmaceutycznie dopuszczalny anion. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie przez uwodornienie katali¬ tyczne, przy uzyciu wodoru w obecnosci kataliza- 45 tora palladowego, w.rozcienczalniku lub rozpusz¬ czalniku i pod cisnieniem wodoru do 0,5 MPa. 3. Sposób wedlug zastrz.. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 4, w któ¬ rym R1 oznacza rodnik izopropylowy, Ill-rz.-buty- 50 Iowy, izobutylowy lub /cyklopentylo/metylowy, R3 oznacza atom wodoru, oba symbole R6 i R7 ozna¬ czaja atomy 'wodoru lub rodniki metylowe, A o- znacza bezposrednie wiazanie, Q oznacza grupe fenyloacetylowa lub fenoksyacetylowa, a R2, U, 55 W i Z maja znaczenia, podane w zastrz. 1. 4. Sposób wytwarzania nowych estrów pochod¬ nych fenyloetyloaminy o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R1 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie pod¬ stawiony rodnikiem metylowym lub metoksy, je- 60 den z symboli R2 i R3 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza rodnik o wzorze R^G.O—, w któ¬ rym R1 ma wyzej podane znaczenie, R6 i R7 sa takie same lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub rodnik metylowy, A oznacza bezpo- 65 0S srednie wiazanie lub rodnik metylenowy, Z ozna¬ cza atom wodoru lub chloru, a Q oznacza grupe o wzorze 2 lub 3, w którym R8 oznacza atom wo¬ doru lub rodnik metylowy, X oznacza bezposred¬ nie wiazanie lub atom tlenu, a pierscien benzeno¬ wy Y jest ewentualnie podstawiony atomem chlo¬ rowca albo rodnikiem trójfluorometylowym, Ci_3- -alkilowym lub Ci_3-alkoksy, ewentualnie w po¬ staci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyj¬ nych tych estrów z kwasami, znamienny tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 4, lub jego sól ad¬ dycyjna z kwasem, przy czym we wzorze tym U oznacza grupe karbonylowa lub hydroksymetyle- nowa, W oznacza grupe ochronna, która mozna u- sunac w warunkach redukcyjnych, a R1, R2, R3, R8, R7, A, Z i Q maja wyzej podane znaczenia, i wytworzony produkt ewentualnie przeprowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna poddajac go reakcji z kwasem dajacym farmaceu¬ tycznie dopuszczalny anion. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie przez uwodornienie katali¬ tyczne przy uzyciu wodoru w obecnosci kataliza¬ tora palladowego, w rozcienczalniku lub rozpusz¬ czalniku i pod cisnieniem wodoru do 0,5 MPa. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 4, w któ¬ rym R1 oznacza rodnik fenylowy, R3 oznacza atom wodoru, oba symbole R6 i R7 oznaczaja atomy wodoru lub .rodniki metylowe, A oznacza bezpo¬ srednie wiazanie, Q oznacza grupe 4-chloroben- zoilowa, a R2, U, W i Z maja znaczenia, podane w zastrz. 4. 7. Sposób wytwarzania nowych estrów pochod¬ nych fenyloetyloaminy o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R1 oznacza rodnik Ci_n-alkilowy lub /C3—$- -cykloalkilo/-Ci_5-alkilowy, .jeden z symboli R2 i RJ oznacza atom wodoru, a drugi oznacza rodnik o wzorze R1—CO.O—, w którym R1 ma wyzej po¬ dane znaczenie, R6 i R7 sa takie same lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub rodnik metylowy, A oznacza bezposrednie wiazanie lub rodnik metylenowy, Z oznacza atom wodoru, a Q oznacza grupe o wzorze 3, w którym pierscien benzenowy Y jest ewentualnie podstawiony ato¬ mem chlorowca albo rodnikiem trójfluorometylo¬ wym, Ci_3-alkilowym lub Ci_3-alkoksy, ewentu¬ alnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych estrów z kwasami, znamien¬ ny tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 4, lub jego sól addycyjna z kwasem, przy czym we wzo¬ rze tym U oznacza grupe karbonylowa lub hydro¬ ksymetylenowa, W oznacza grupe ochronna, któ¬ ra mozna usunac w warunkach redukcyjnych, a R1, R2, R3, R6, R7, A, Z i Q maja wyzej podane znaczenia, i wytworzony produkt ewentualnie prze¬ prowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna poddajac go reakcji z kwasem dajacym farmaceutycznie dopuszczalny anion. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tynv ze redukcje prowadzi sie przez uwodornienie kata¬ lityczne przy uzyciu wodoru w obecnosci kataliza¬ tora palladowego, w rozcienczalniku lub rozpusz¬ czalniku i pod cisnieniem wodoru do 0,5 MPa.ii ¦iii iii 2* §. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 4, w któ¬ rym R1 oznacza rodnik izopropylowy, Ill-rz.-buty- lowy, izobutylowy lub /cyklopentylo/-metylowy, R3 oznacza atom wodoru, oba symbole R6 i R7 ozna- zaja atomy wodoru lub rodniki metylowe, A ozna¬ cza bezposrednie wiazanie, Q oznacza grupe feny¬ loacetylowa, fenoksyacetylowa lub 4-chlorobenzoi- lowa, a R2, U, W i Z maja znaczenia, podane w zastrz. 7. 10. Sposób wytwarzania nowych estrów pochod¬ nych fenyloetyloaminy o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza rodnik Ci_n-alkilowy lub /Cs—6-cykloalkilo/-C!_5-alkilowy, jeden z symboli R2 i R3 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza rod¬ nik o wzorze R^O.O—, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, R8 i R7 sa takie same lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub rodnik metylowy, A oznacza bezposrednie wiazanie lub rodnik metylenowy, Z oznacza atom chloru, a Q oznacza grupe o wzorze 2 lub 3, w którym R8 o - znacza atom wodoru lub rodnik metylowy, X ozna¬ cza bezposrednie wiazanie lub atom tlenu, a pier¬ scien benzenowy Y jest ewentualnie podstawiony atomem chlorowca albo rodnikiem trójfluoromety- lowym, Ci_3-alkilowym lub Ci_3-alkoksy, ewen¬ tualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych 10 15 20 25 soli addycyjnych tych estrów z kwasami, znamien¬ ny tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 4, lub jego sól addycyjna z kwasem, przy czym we wzo¬ rze tym U oznacza grupe karbonylowa lub hydro- ksymetylenowa, W oznacza grupe ochronna, któ¬ ra mozna usunac w warunkach redukcyjnych, a R1, R2, R3, R8, R7, A, Z i Q maja wyzej podane znaczenia, i wytworzony produkt ewentualnie przeprowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna poddajac go reakcji z kwasem da¬ jacym farmaceutyczrlie dopuszczalny anion. 11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie przez uwodornienie katali¬ tyczne przy uzyciu wodoru w obecnosci kataliza¬ tora palladowego, w rozcienczalniku lub rozpusz¬ czalniku i pod cisnieniem wodoru do 0,5 MPa. 12. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 4, w któ¬ rym R1 oznacza rodnik izopropylowy, Ill-rz.-buty- lowy, izobutylowy lub 7cyklopentylo/metyIowy, R3 oznacza atom wodoru, oba symbole R6 i R7 ozna¬ czaja atomy wodoru lub rodniki metylowe, A o- znacza bezposrednie wiazanie, Q oznacza grupe fenyloacetylowa, fenoksyacetylow*a lub 4-chloro- benzoilowa, a R2, U, W i Z maja znaczenia, po¬ dane w zastrz. 10.R1.CO.O.Av Z OH RL l CHCH0NH.CCH0NHQ R' WZÓR 1 C0CH-X-^Y^ R8 v WZÓR 2 WZÓR 3ii4 iii i rWoa z l R2-/VU-CH2N - C -CH2-NHC R W R' WZÓR k P^CO.OA Z R i R2-f V-COCH -N - C-CH9-NHQ Ró R° W R WZÓR 5 R1CO.OA Z R2-^V CO - CH2 - H R3^ aL Rl H"N-C-CH2-NHQ W R7 WZÓR 6 WZÓR 7 NH-C-CH2-NH2 W R7 WZÓR 8 Rc NH2-C -CH -NHQ R' WZÓR 9114 lii HO.A- Z R I G1-<^V-COCH2- N - C - CH2-NHQ W R 7 R1C0.0 RCO.O WZÓR 10 OH I.;§Vch -ch2nhch2ch2nhq WZÓR 11 R1C0.0 Cj3^-CO - CH2- N - CH2CH2 - NHQ R1C0.0 CH9Ph v 1 KI WZÓR 12 CO. O pJfcd.O OH Me CHCH2NH - C -CH2NHCOCH2Ph Me ¦ WZÓR 13 10' RuC0.0 Ph-CH -, I 2 Me R10CO.O ^bV-COCH2N - C - CH2NHCOCH2Ph Me WZÓR \L HO HO Ph-CH0 CH„ I 2 | 3 CO.CH2N - C- CH2NHCOCH2Ph CHo WZÓR 15I U4 Ul 10 R.CO.O OH R10CO. 0-^"^- CHCH2NHCr¦i?CH2NHCOCH9 Ph WZÓR 16 .10.R CO.O CH9Ph RlLC0.0-/_yC0-CH2- N- CH2CH2NHCOCH2Ph WZÓR 17 R10CO.O OH CH9Ph R1°CO. O^V-CHCH2- N - CH2CH2 NHCOCH2Ph WZÓR io114.111 (CH3)3C.CO.O (CH3)3CCO.O u. i i CHCH2NHCH2CH2NHCO.R WZÓR 19 (CH3)3C.CO.O (CH3)3C.CO.O CH2Ph CO.O^.NCH^^NHCO.R1 WZÓR 20 (CH3)3C.CO.O OH ChLPh (CH3)3C.CO.O CH.CH2.NCH2CH2NHCO.R.WZÓR 21 R1C0.0 R1C0.0 OH bVchch2nhcr22 ch2nhq WZÓR 22 RCO.O.A Z oh R1.CO.Q —^r\-CHCH2NHCR2.CH2NHQ WZÓR 23 DN-3, zam. 7^82 Cena 100 zl PL