DE60205502T2 - Verfahren zur herstellung von alphahydroxycarbonsäureamiden - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung von α-Hydroxycarbonsäureamiden, die wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von fungizid wirksamen Verbindungen darstellen. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin neue Zwischenprodukte, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden.
  • Die α-Hydroxycarbonsäureamide, die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt werden können, können als Zwischenprodukte für fungizid wirksame Phenylpropargyletherderivate verwendet werden, die beispielsweise in WO 01/87822 beschrieben werden. Diese fungizid wirksamen Phenylpropargyletherderivate entsprechen der Formel Ia
    Figure 00010001
    worin RI Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl darstellt, RII und RIII jeweils Wasserstoff oder Alkyl darstellen, RIV Alkyl darstellt, RV, RVI, RVII und RVIII jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellen, RIX Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl oder gegebenenfalls substituiertes Alkinyl darstellt, RX gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl darstellt und Z Halogen, gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Alkenyloxy, gegebenenfalls substituiertes Alkinyloxy, gegebenenfalls substituiertes Arylthio, gegebenenfalls substituiertes Alkylthio, gegebenenfalls substituiertes Alkenylthio, gegebenenfalls substituiertes Al kinylthio, gegebenenfalls substituiertes Alkylsulfinyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenylsulfinyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinylsulfinyl, gegebenenfalls substituiertes Alkylsulfonyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenylsulfonyl oder gegebenenfalls substituiertes Alkinylsulfonyl darstellt, einschließlich der optischen Isomeren davon und Gemische von solchen Isomeren.
  • In WO 01/87822 wurde eine Vielzahl von Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der vorstehenden Formel Ia mit Bezug auf Reaktionsschemata 1 bis 4a beschrieben, die nachstehend kurz erörtert werden.
  • Schema 1:
    Figure 00020001
  • Dieses Reaktionsschema umfasst zwei alternative Verfahren. Gemäß der ersten Alternative wird eine Säure der Formel (1) oder ein carboxyaktiviertes Derivat einer Säure der Formel (1) mit einem Amin der Formel (2) umgesetzt, um ein Carbonsäureamid der Formel (3) zu erhalten, das mit einer Verbindung der Formel (4) weiter umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel (1) zu bilden.
  • Alternativ wird ein Amin der Formel (5) mit einer Säure der Formel (2) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten. Die zwei Alternativen basieren auf den gleichen Arten der Reaktion und zeichnen sich nur durch die Reihenfolge der einbezogenen Reaktionsschritte aus.
  • Schema 2: Herstellung von Verbindungen der Unterformel Ia
    Figure 00030001
  • Gemäß diesem Schema werden Verbindungen der Unterformel Ia ausgehend von N-Formyl-2-(4-hydroxyphenyl)ethylamin (6), das mit Verbindung (4) verethert wird, zu Verbindung (7), deren N-Formyl-Gruppe zu einer Isonitrilgruppe, wie in Verbindung (8) gezeigt, umgewandelt wird, hergestellt. Isonitril (8) wird mit Keton (9) in Gegenwart von Säure (10) zu α-Hydroxysäureester (11) umgesetzt, der zu α-Hydroxysäureamid (12) hydrolysiert wird, wobei die Verbindung auch direkt aus Isonitril (8) oder aus N-Formyl-Verbindung (7) durch Reaktion mit Keton (9) erhalten werden kann. Das α-Hydroxysäureamid (12) wird dann mit Verbindung (13) umgesetzt, um die Verbindung der Unterformel Ia zu bilden, die alternativ durch Umsetzen von entweder Verbindung (15) oder Verbindung (15a) mit Hydroxyverbindung (14) erhalten werden kann.
  • Schema 3: Herstellung von Zwischenprodukten der Formel (12)
    Figure 00040001
  • Gemäß diesem Verfahren wird ein Dioxolanon (16), das durch Umsetzen der entsprechenden α-Hydroxysäure mit Aceton in Gegenwart einer starken Säure erhalten werden kann, unter Bildung eines Dioxolanons (17) alkyliert oder die entsprechende α-Hydroxysäure (18) wird dann mit substituiertem 2- Phenylethylamin (5) umgesetzt, um eine Verbindung (12) zu erhalten.
  • Schema 4: Herstellung von Verbindungen der Unterformel Ib
    Figure 00050001
  • Gemäß diesem Verfahren wird eine α-Hydroxysäure (18a), die entweder durch Chlorierung eines Ketons (19) in Essigsäure und Hydrolysieren des α,α-Dichlorketons (20) oder durch Überführen eines Aldehyds (21) in das entsprechende Cyanohydrin (22) und Hydrolysieren des Letzteren erhalten werden kann, mit einem Keton (23) zu einem Dioxolanon (16a) umgesetzt. Das so erhaltene Dioxolanon (16a) wird dann mit 2-(4-Hydroxyphenyl)ethylamin (24) umgesetzt, um Carbonsäureamid (25) zu erhalten, das mit Verbindung (26) di-verethert wird, um eine Verbindung der Unterformel Ib zu erhalten.
  • Im Hinblick auf die ausgezeichnete fungizide Wirksamkeit der Phenylpropargyletherderivate der vorstehenden Formel Ia besteht Bedarf für ein Verfahren zu ihrer Herstellung, das sich zum Einsatz im industriellen Maßstab eignet. Da die Verfahren, die in der bis jetzt unveröffentlichten, ebenfalls anhängigen internationalen Anmeldung PCT/EP01/05530 in Erwägung gezogen werden, für jenen Zweck als nicht befriedigend angesehen werden, ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten bereitzustellen, die leicht in die Phenylpropargyletherderivate der vorstehend genannten Formel Ia überführt werden können.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird vorgeschlagen, 2-Phenyl-2-hydroxy-N-[2-(3-alkoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamide der Formel I
    Figure 00060001
    worin R1 Alkyl darstellt,
    R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellen und
    R4 gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl darstellt,
    durch ein Verfahren herzustellen, das Umsetzen eines 2-(3-Alkoxy-4-hydroxyphenyl)ethylamins der Formel II
    Figure 00060002
    worin
    R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind, mit einem α-Hydroxycarbonsäureester der Formel III oder einem Dioxolanon der Formel IIIa
    Figure 00060003
    worin R4 wie vorstehend definiert ist und R5, R6 und R7 unabhängig voneinander Niederalkyl darstellen, umfasst.
  • Gemäß einer Ausführungsform wird das Verfahren in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur bei oder oberhalb der Schmelztemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt. Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorteilhafterweise durch inniges Vermischen eines 2-(3-Alkoxy-4-hydroxyphenyl)ethylamins der Formel II mit einem α-Hydroxycarbonsäureester der Formel III und Erhitzen des Gemisches auf eine Temperatur innerhalb des Bereichs von dem Schmelzpunkt des Reaktionsgemisches und einer Temperatur von bis zu +100°C oberhalb der Schmelztemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur innerhalb des Bereichs von der Schmelztemperatur und einer Temperatur von +50°C oberhalb der Schmelztemperatur des Reaktionsgemisches und besonders bevorzugt bei einer Temperatur von der Schmelztemperatur und einer Temperatur von +20°C oberhalb der Schmelztemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt.
  • Der α-Hydroxycarbonsäureester der Formel III oder IIIa und das 2-(3-Alkoxy-4-hydroxyphenyl)ethylamin der Formel II können in einem Molverhältnis von 1:2, vorzugsweise 1:1,2, verwendet werden. Besonders bevorzugt werden der α-Hydroxycarbonsäureester der Formel III und das 2-(3-Alkoxy-4-hydroxyphenyl)ethylamin der Formel II in äquimolarer Menge verwendet. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion eines 2-(3-Alkoxy-4-hydroxyphenyl)ethylamins der Formel II in Abwesenheit eines Lösungsmittels zu einem 2-Aryl-2-hydroxy-N-[2-(3-alkoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid mit einem α-Hydroxycarbonsäureester der Formel III ausgeführt.
  • In der Regel kann die Reaktion in Abwesenheit eines Katalysators ausgeführt werden. Wenn jedoch saure Verunreinigungen vorliegen, wie Spuren der verwendeten Carbonsäure des Esters, kann eine Base vorteilhafterweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben werden, um die Reaktion zu vervollständigen. Geeignete Basen sind beispielsweise tertiäre Amine, wie Triethylamin.
  • In der Regel kann das durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltene geschmolzene Produkt sofort für den weiteren Umsatz in einer Verbindung der Formel Ia verwendet werden. Falls erforderlich, kann das geschmolzene Produkt in einem organischen Lösungsmittel gelöst und durch Kristallisation und/oder Extraktion gereinigt werden. Weiterhin ist es möglich, das Produkt in einer wässrigen Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, zu lösen und weiter das in einem Zweiphasensystem gebildete entsprechende Phenolatsalz in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators umzusetzen. Im Vergleich zu dem vorstehend beschriebenen Verfahren, bei dem ein Lösungsmittel verwendet wird, ist das erfindungsgemäße Verfahren dahin gehend vorteilhaft, dass eine beträchtlich kürzere Reaktionszeit benötigt wird. Weiterhin ist die Ausbeute pro Volumen des erfindungsgemäßen Verfahrens höher als in dem vorstehend beschriebenen Verfahren, und der Umsatz zu dem gewünschten α-Hydroxycarbonsäureamid der Formel I ist praktisch quantitativ.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird die Reaktion eines 2-(3-Alkoxy-4-hydroxyphenyl)ethylamins der Formel II mit einem α-Hydroxycarbonsäureester der Formel III oder IIIa in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base bei einer Temperatur innerhalb des Bereichs von –80°C bis +200°C ausgeführt.
  • Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische und aliphatische oder halogenierte, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ether, Alkohole und Nitrile. Besonders geeignete Lösungsmittel sind Chlorkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Chlorbenzol, Kohlenwasserstoffe, wie n-Hexan, Cyclohexan oder Toluol, Ether, wie Diethylether, tert-Butylmethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder sec-Butanol. Gemische der vorstehend erwähnten Lösungsmittel können auch angewendet werden.
  • Geeignete organische Basen sind beispielsweise Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, Pyridin, N-Methylpipe ridin und N-Methylmorpholin. Beispiele für geeignete anorganische Basen sind Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat.
  • Innerhalb des Temperaturbereichs von –80°C bis +200°C ist der Bereich von 0°C bis +140°C bevorzugt.
  • Die Reaktion eines 2-(3-Alkoxy-4-hydroxyphenyl)ethylamins der Formel II zu einem 2-Aryl-2-hydroxy-N-[2-(3-alkoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid der Formel I in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wird vorzugsweise mit einer Dioxolanonverbindung der Formel IIIa ausgeführt.
  • Die Dioxolanone der Formel IIIa sind neue Verbindungen und sind deshalb ein Teil des vorliegenden erfindungsgemäßen Konzepts.
  • Die Dioxolanone der Formel IIIa können erhalten werden durch Umsetzen einer α-Hydroxysäure der Formel IV
    Figure 00090001
    worin R4 wie für Formel I definiert ist, in Gegenwart einer starken Säure mit einem Keton der Formel V
    Figure 00090002
    worin R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander Niederalkyl darstellen.
  • Geeignete starke Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure und Salpetersäure, wobei Schwefelsäure bevorzugt ist. Niederalkylgruppen R5 und R6 enthalten 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Vorzugsweise geben R5 und R6 Methyl oder Ethyl und besonders bevorzugt Methyl wieder.
  • In der vorstehend genannten Definition der Formel I schließt Aryl aromatische Kohlenwasserstoffringe, wie Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl und Biphenyl, wie 1,3-Biphenyl und 1,4-Biphenyl, ein, wobei Phenyl bevorzugt ist. Die gleiche Definition wird angewendet, wenn Aryl Teil von Aryloxy oder Arylthio ist. Heteroaryl steht für aromatische Ringsysteme, die mono-, bi- oder tricyclische Systeme umfassen, worin mindestens ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom als ein Ringglied vorliegt. Beispiele sind Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Tetrazinyl, Indolyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl und Naphthyridinyl.
  • Die vorstehend genannten Aryl- und Heteroarylgruppen können gegebenenfalls substituiert sein. Dies bedeutet, dass sie einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten tragen können. Normalerweise liegen nicht mehr als drei Substituenten gleichzeitig vor. Beispiele für Substituenten von Aryl- oder Heteroarylgruppen sind: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl und Phenylalkyl, wobei es wiederum möglich ist, dass alle vorangehenden Gruppen ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome; Alkoxy; Alkenyloxy; Alkinyloxy; Alkoxyalkyl; Halogenalkoxy, Alkylthio; Halogenalkylthio; Alkylsulfonyl; Formyl; Alkanol; Hydroxy; Halogen; Cyano; Nitro; Amino; Alkylamino; Dialkylamino; Carboxyl; Alkoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl oder Alkinyloxycarbonyl tragen. Typische Beispiele schließen 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 4-Chlor-3-fluorphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Propargyloxyphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 4-Biphenylyl, 4'-Chlor-4-biphenylyl, 5-Chlorthien-2-yl, 5-Methylthien-2-yl, 5-Methylfur-2-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl, 3,4-Dioxomethylenylphenyl, 3,4-Dioxoethylenylphenyl, 6-Benzothienyl, 7-Benzothienyl, 3-Methylphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Ethenylphenyl, 4-Ethinylphenyl, 4-Propylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-tert-Butylphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 4-Ethinyloxyphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 4-Methylthiophenyl, 4-Methylsulfonylphenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Ni trophenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 3-Bromphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3,4,5-Trichlorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,4-Dibromphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3-Chlor-4-cyanophenyl, 4-Chlor-3-cyanophenyl, 3-Brom-4-methylphenyl, 4-Methoxy-3-methylphenyl, 3-Fluor-9-methoxyphenyl, 4-Chlor-3-methylphenyl, 4-Chlor-3-trifluormethylphenyl, 4-Brom-3-chlorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4'-Methyl-4-biphenylyl, 4'-Trifluormethyl-4-biphenylyl, 4'-Brom-4-biphenylyl, 4'-Cyano-4-biphenylyl, 3',4'-Dichlor-4-biphenylyl usw. ein.
  • Wiederum kann der gleiche wahlweise Substituent vorliegen, wenn Aryl Teil von Aryloxy oder Arylthio ist. Gegebenenfalls substituierte Alkylgruppen können einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Cycloalkyl, Phenyl, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Alkylcarbonyl oder Alkoxycarbonyl tragen. Dies gilt auch, wenn Alkyl Teil von einem weiteren Substituenten ist, wie Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl.
  • Vorzugsweise ist die Anzahl an Substituenten nicht mehr als 3, mit Ausnahme von Halogen, wo die Alkylgruppen perhalogeniert sein können.
  • In den vorstehenden Definitionen schließt „Halogen" Fluor, Chlor, Brom und Jod ein.
  • Die Alkylreste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch für die Alkylteile von anderen Alkyl enthaltenden Gruppen.
  • In Abhängigkeit von der Anzahl der erwähnten Kohlenstoffatome ist Alkyl selbst als Teil von einem weiteren Substituenten zu verstehen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und die Isomeren davon, beispielsweise Isopropyl, Isobutyl, tert-Butyl oder sec-Butyl, Isopentyl oder tert-Pentyl. Cycloalkyl ist in Abhängigkeit von der Anzahl der erwähnten Kohlenstoffatome Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.
  • In Abhängigkeit von der Anzahl der erwähnten Kohlenstoffatome ist Alkenyl als eine Gruppe oder als ein Strukturelement für andere Gruppen, beispielsweise als -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH2-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH=CH-(CH2)2-CH3, -CH2-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH3, -CH=CH-(CH2)3-CH3, -CH2-CH2-CH=C(CH3)-CH3, -CH2-CH2-CH=C(CH3)-CH2-CH3, -C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -C(CH3)=CH-(CH2)2-CH3, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-(CH2)2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-(CH2)3-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH2-CH3, -(CH2)3-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH-CH3 oder -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH2-CH3, zu verstehen. Alkinyl als eine Gruppe oder als ein Strukturelement von anderen Gruppen ist beispielsweise -C≡CH, -CH2-C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡C-CH3, -CH2-CH2-C≡CH, -C≡C-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)-C≡CH, -C≡C-(CH2)2-CH3, -CH2-CH2-C≡C-CH3, -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3, -CH2-CH2-C≡C-CH2-CH3, -C≡C-(CH2)3-CH3, -C≡C-(CH2)4-CH3, -CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-C≡C-CH3, -CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)–(CH2)2-C≡CH, -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH2-CH3, -(CH2)3-C≡CH oder -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH2-CH3, in Abhängigkeit von der Anzahl der vorliegenden Kohlenstoffatome.
  • Eine Halogenalkylgruppe kann ein oder mehrere (gleiche oder verschiedene) Halogenatome enthalten und kann beispielsweise für CHCl2, CH2F, CCl3, CH2Cl, CHF2, CF3, CH2CH2Br, C2Cl5, CH2Br, CHClBr, CF3CH2 usw. stehen.
  • Das Vorliegen von mindestens einem asymmetrischen Kohlenstoffatom in Verbindungen der Formel I bedeutet, dass die Verbindungen in optisch isomeren und enantiomeren Formen vorkommen können. Im Ergebnis des Vorliegens einer möglichen aliphatischen C-C-Doppelbindung kann ebenfalls geometrische Isomerie vorkommen. Es ist beabsichtigt, dass Formel I alle jene möglichen isomeren Formen und Gemische davon einschließt.
  • Die optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I können beispielsweise durch Umsetzen eines 2-Phenylethylamins der Formel IV mit den optischen Isomeren R- oder den S-Isomeren, d.h. der (+)- oder der (–)-Form, von einer α-Hydroxycarbonsäure hergestellt werden, um das entsprechende R- oder S-Enantiomer einer Verbindung der Formel IV zu bilden. Die Reaktion kann vorteilhafterweise bei Raumtemperatur in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, in Gegenwart eines Katalysators, wie einer quaternären Phosphoniumverbindung, beispielsweise (Benzotriazol-1-yloxy)tris-(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat, ausgeführt werden. Beispielsweise kann (R)-2-Hydroxy-2-(4-bromphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid, (S)-2-Hydroxy-2-(4-bromphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid, (R)-2-Hydroxy-2-(4-chlorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid und (S)-2-Hydroxy-2-(4-chlorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid auf diese Weise hergestellt werden.
  • Bevorzugte Untergruppen der Verbindungen der Formel I sind jene, worin
    R1 C1-C8-Alkyl darstellt oder
    R1 C1-C6-Alkyl darstellt oder
    R1 C1-C4-Alkyl darstellt oder
    R1 Methyl oder Ethyl, insbesondere Methyl, darstellt oder
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl darstellen; oder
    R2 und R3 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, vorzugsweise Methyl, darstellen; oder
    R2 und R3 Wasserstoff darstellen; oder
    R4 Aryl oder Heteroaryl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit Substituenten ausgewählt aus der Gruppe umfassend Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl und Phenylalkyl, worin alle diese Gruppen mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein können; Alkoxy; Alkenyloxy; Alkinyloxy; Alkoxyalkyl; Halogenalkoxy; Alkyl thio; Halogenalkylthio; Alkylsulfonyl; Formyl; Alkanol; Hydroxy; Cyano; Nitro; Amino; Alkylamino; Dialkylamino; Carboxyl; Alkoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl und Alkinyloxycarbonyl darstellt, oder
    R4 Phenyl, Naphthyl oder Thiophenyl, wobei jeder gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Halogenalkoxy, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Halogenalkylthio, C1-C8-Alkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro und C1-C8-Alkoxycarbonyl, substituiert sein kann, darstellt; oder
    R4 Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Halogenalkoxy, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Halogen-alkylthio, Halogen, Cyano, Nitro und C1-C8-Alkoxycarbonyl, darstellt; oder
    Weitere bevorzugte Untergruppen sind jene, worin
    R1 Alkyl darstellt und R4 Aryl oder Heteroaryl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl und Phenylalkyl, worin alle diese Gruppen mit einem oder verschiedenen Halogen substituiert sein können; Alkoxy; Alkenyloxy; Alkinyloxy; Alkoxyalkyl; Halogenalkoxy; Alkylthio; Halogenalkylthio; Alkylsulfonyl; Formyl; Alkanol; Hydroxy; Cyano; Nitro; Amino; Alkylamin; Dialkylamino; Carboxyl; Alkoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl und Alkinyloxycarbonyl, darstellt; oder
    R2 Wasserstoff darstellt und R1 und R3 unabhängig C1-C6-Alkyl darstellen; und R4 Phenyl, Naphthyl, 1,3-Biphenyl oder 1,4-Biphenyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Halogenalkoxy, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Halogenalkylthio, C1-C8-Alkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro und C1-C8-Alkoxycarbonyl, darstellt; oder
    R2 Wasserstoff darstellt und R1 und R3 jeweils unabhängig Methyl oder Ethyl darstellen; und R4 Phenyl, Naphthyl, 1,3-Biphenyl oder 1,4-Biphenyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Halogenalkoxy, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Halogenalkylthio, Halogen, Cyano, Nitro und C1-C8-Alkoxycarbonyl, darstellt.
  • Andere bevorzugte Untergruppen der Verbindungen der Formel I sind jene, worin
    R1 C1-C8-Alkyl darstellt und
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl darstellen und
    R4 Aryl oder Heteroaryl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl und Phenylalkyl, worin alle diese Gruppen mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Halogen; Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy; Alkoxyalkyl; Halogenalkoxy; Alkylthio; Halogenalkylthio; Alkylsulfonyl; Formyl; Alkanol; Hydroxy; Cyano; Nitro; Amino; Alkylamino; Dialkylamino; Carboxyl; Alkoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl und Alkinyloxycarbonyl, substituiert sein können, darstellt; oder worin
    R1 C1-C6-Alkyl darstellt und
    R2 und R3 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, vorzugsweise Methyl, darstellen und
    R4 Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Halogenalkoxy, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Halogenalkylthio, C1-C8-Alkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro und C1-C8-Alkoxycarbonyl darstellt; oder worin
    R1 C1-C4-Alkyl darstellt und
    R2 und R3 Wasserstoff oder Methyl darstellen; und
    R4 Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Halogenalkoxy, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Halogenalkylthio, Halogen, Cyano, Nitro und C1-C8-Alkoxycarbonyl, darstellt; oder worin
    R2 und R3 Wasserstoff darstellen und
    R1 Methyl oder Ethyl darstellt; und
    R4 Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Halogenalkoxy, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Halogenalkylthio, Halogen, Cyano, Nitro und C1-C8-Alkoxycarbonyl, darstellt.
  • Bevorzugte einzelne Verbindungen sind:
    2-Hydroxy-2-(4-bromphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    2-Hydroxy-2-(4-chlorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    2-Hydroxy-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    2-Hydroxy-2-biphenyl-4-yl-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    2-Hydroxy-2-naphthalin-2-yl-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    2-Hydroxy-2-p-tolyl-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    2-Hydroxy-2-(4-ethylphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    2-Hydroxy-2-(4-trifluormethylphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    2-Hydroxy-2-(4-fluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    2-Hydroxy-2-(3,4-difluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    2-Hydroxy-2-(4-chlor-3-fluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    2-Hydroxy-2-(3-chlor-4-fluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    2-Hydroxy-2-(5-chlorthiophen-2-yl)-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]acetamid,
    2-Hydroxy-2-phenyl-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]acetamid und
    2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]acetamid,
    und die R- und S-Enantiomere dieser Verbindungen, beispielsweise
    (R)-2-Hydroxy-2-(4-bromphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(4-bromphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(4-chlorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(4-chlorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-biphenyl-4-yl-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-naphthalin-2-yl-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-biphenyl-4-yl-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-naphthalin-2-yl-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-p-tolyl-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(4-ethylphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-p-tolyl-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(4-ethylphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(4-trifluormethylphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(4-trifluormethylphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(4-fluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(4-fluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(3,4-difluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(3,4-difluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(4-chlor-3-fluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(4-chlor-3-fluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(3-chlor-3-fluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(3-chlor-3-fluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(5-chlorthiophen-2-yl)-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(5-chlorthiophen-2-yl)-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-phenyl-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-phenyl-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]acetamid und
    (S)-2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]acetamid.
  • Die neuen Spezies der vorstehenden Liste wurden insbesondere im Zusammenhang mit dieser Erfindung hergestellt und bilden somit eine weitere Ausführungsform davon. Bevorzugte Spezies sind ausgewählt aus der nachstehenden Gruppe:
    2-Hydroxy-2-(4-bromphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    2-Hydroxy-2-(4-chlorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    2-Hydroxy-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    2-Hydroxy-2-p-tolyl-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    2-Hydroxy-2-(4-ethylphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    2-Hydroxy-2-(4-trifluormethylphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    2-Hydroxy-2-(4-fluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    2-Hydroxy-2-(3,4-difluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    2-Hydroxy-2-(4-chlor-3-fluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    2-Hydroxy-2-(3-chlor-4-fluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    2-Hydroxy-2-(5-chlorthiophen-2-yl)-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]acetamid,
    2-Hydroxy-2-phenyl-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]acetamid und
    2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-N-(2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]acetamid,
    und die R- und S-Enantiomere dieser Verbindungen, beispielsweise
    (R)-2-Hydroxy-2-(4-bromphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(4-bromphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(4-chlorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(4-chlorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-p-tolyl-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-p-tolyl-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(4-ethylphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(4-ethylphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(4-trifluormethylphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(4-trifluormethylphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(4-fluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(4-fluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(3,4-difluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(3,4-difluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(4-chlor-3-fluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(4-chlor-3-fluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(3-chlor-4-fluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(3-chlor-4-fluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(5-chlorthiophen-2-yl)-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(5-chlorthiophen-2-yl)-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-phenyl-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-phenyl-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]acetamid und
    (S)-2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]acetamid.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung von 2-(3-Alkoxy-4-hydroxyphenyl)ethylaminen der Formel II.
  • Es ist aus der japanischen Patentbeschreibung JP-55-45604 bekannt, 2-(4-Hydroxyphenyl)nitroethane durch Überführen eines gegebenenfalls substituierten 4-Hydroxybenzaldehyds mit Nitromethan in ein entsprechendes 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-nitroethen und Reduzieren des Letzteren mit einem Metallhydrid, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema herzustellen:
  • Figure 00210001
  • Ra und Rb stellen Wasserstoff, Halogen, Niederalkoxy, Niederalkyl oder Niederalkenyl dar.
  • Die so erhaltenen 2-(4-Hydroxyphenyl)nitroethane werden als Zwischenprodukte für die Herstellung der entsprechenden 2-(4-Hydroxyphenyl)essigsäuren verwendet.
  • Weiterhin ist es aus Tetrahedron Letters (15) 1317–20 (1977) bekannt, Phenethylamine durch Reduzieren von Nitrostyrolen mit Natriumborhydrid zu 2-Phenylnitroethanen und wei terhin Reduzieren des Letzteren mit Al/Hg in wässrigem Methanol herzustellen. Insbesondere wird die Reduktion von 3-Methoxy-4-benzyloxystyrol zu 2-(3-Methoxy-4-benzyloxyphenyl)ethylamin beschrieben. Diese Reaktionsfolge kann durch das nachstehende Reaktionsschema beschrieben werden:
  • Figure 00220001
  • Aus Tetrahedron Letters 51 (8), 2305–24, 1993 ist weiterhin bekannt, enantiomer angereicherte 2-Arylalkylamine durch Addition von primären Dialkylzinkreagenzien zu 2-Arylnitroolefinen und anschließend Reduzieren der so erhaltenen 2-Arylnitroalkane durch katalytische Hydrierung über Pd/C oder Raney-Ni herzustellen.
  • Es ist weiterhin aus Chem. Ber. 55, 3388, (1933) und 71, 2154 (1938) bekannt, 2-Phenylethylamine durch Umsetzen eines substituierten Benzaldehyds mit Cyanwasserstoff unter Bildung des entsprechenden Mandelnitrils und Reduzieren des Letzteren zu dem entsprechenden 2-Phenylethylamin herzustellen. Die Reduktion wird durch katalytische Hydrierung mit Platinoxid als Katalysator ausgeführt. Die Überführung der substituierten Mandelnitrile in die entsprechenden 2-Phenylethylamine durch katalytische Hydrierung mit Platinoxid (Adams-Katalysator) wird auch in J. Amer. Chem. Soc. 55, 2593–2597, 1933, beschrieben.
  • Die 2-(3-Alkoxy-4-hydroxyphenyl)ethylamine der Formel II
    Figure 00220002
    worin
    R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind, werden durch ein Verfahren hergestellt, das die Schritte umfasst von:
    • a1) Umsetzen eines Nitrostyrols der Formel VI
      Figure 00230001
      worin R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind, mit Reduktionsmittel unter Bildung eines 2-Phenylnitroethanderivats der Formel VII
      Figure 00230002
      worin R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind; und
    • b1) weiterem Umsetzen des in Schritt a) erhaltenen 2-Phenylnitroethanderivats der Formel VII mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators unter Bildung eines 2-Phenylethylaminderivats der Formel II.
  • Schritte a1) und b1) werden genauer wie nachstehend beschrieben.
  • Schritt a1)
  • Geeignete Reduktionsmittel für die Reaktion eines Nitrostyrols der Formel VI zu einem 2-Phenylnitroethan der Formel VII sind Metallhydride, wie Natriumborhydrid und Lithiumborhydrid. Andere geeignete Reduktionsmittel sind 2,6-Dialkyl-3,5-dialkoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine, insbesondere 2,6-Dimethyl-3,5-diethoxycarbonyl-1,4-dihydropyridin (Hantzsch-Ester). Weitere geeignete Reduktionsmittel sind Borane und Trialkylborhydride. Vorzugsweise wird Natriumborhydrid für die Reduktion von dem Nitrostyrol der Formel VI verwendet. Für enantiomer angereicherte 2-Phenylnitroethane der Formel VII können asymmetrische Katalysatoren zur chiralen Reduktion verwendet werden. Die Reduktionsreaktion wird vor teilhafterweise in einem inerten Lösungsmittel, wie aromatischen und aliphatischen oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, ausgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Chlorkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Chlorbenzol, Kohlenwasserstoffe, wie n-Hexan, Cyclohexan oder Toluol, Ether, wie Diethylether, tert-Butylmethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder sec-Butanol. Gemische der vorstehend erwähnten Lösungsmittel können auch verwendet werden. Die Reduktionsreaktion kann bei einer Temperatur von –80°C bis +150°C ausgeführt werden, wobei Temperaturen innerhalb des Bereichs von –20°C bis +60°C bevorzugt sind. Die 2-Phenylnitroethane der Formel VII sind neue Verbindungen und sind deshalb auch Teil des vorliegenden erfinderischen Konzepts.
  • Schritt b1)
  • Geeignete Katalysatoren für die Hydrierung von 2-Phenylnitroethan der Formel VII zu 2-(3-Alkoxy-4-hydroxyphenyl)ethylaminen der Formel II sind beispielsweise Raney-Nickel, Palladium auf einem geeigneten Träger, wie Palladium-auf-Kohlenstoff. Weiterhin kann die Reduktion von 2-Phenylnitroethanen der Formel VII auch durch Reaktion mit Wasserstoffdonoren, wie Hydrazin, ausgeführt werden. Die Reduktionsreaktion wird vorteilhafterweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser oder Alkoholen, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder sec-Butanol, ausgeführt. Weitere geeignete Lösungsmittel sind Chlorkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan und Chlorbenzol, Kohlenwasserstoffe, wie n-Hexan, Cyclohexan und Toluol, Ether, wie Diethylether, tert-Butylmethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran, Carbonsäuren, wie Essigsäure. Gemische der vorstehend erwähnten Lösungsmittel können auch verwendet werden. Die Reduktionsreaktion kann unter neutralen oder sauren Bedingungen ausgeführt werden. Die Reduktionsreaktion kann bei einer Temperatur von –20°C bis +150°C ausgeführt werden, wobei Temperaturen innerhalb des Bereichs von 0°C bis +100°C bevorzugt sind.
  • Die Nitrostyrole der Formel IV können durch Umsetzen einer Carbonylverbindung der Formel VIII
    Figure 00250001
    worin R1 und R2 wie für Formel I definiert sind, mit einem Nitroalkan der Formel X
    Figure 00250002
    worin R3 wie für Formel I definiert ist, hergestellt werden. Diese Reaktion kann unter den wie in der japanischen Patentbeschreibung JP-55-45604 beschriebenen Bedingungen ausgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte, die für die Herstellung von fungizid wirksamen Verbindungen verwendet werden können, welche eine Untergruppe der Verbindungen der vorstehenden Formel Ia wiedergeben, wobei die Untergruppe definiert werden kann durch Formel Ib
    Figure 00250003
    worin R1 Alkyl darstellt,
    R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellen, und
    R4 gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl darstellt,
    R5 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl darstellt,
    R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl darstellen und
    Z Halogen, gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, gegebenenfalls substitu iertes Alkenyloxy, gegebenenfalls substituiertes Alkinyloxy, gegebenenfalls substituiertes Arylthio, gegebenenfalls substituiertes Alkylthio, gegebenenfalls substituiertes Alkenylthio, gegebenenfalls substituiertes Alkinylthio, gegebenenfalls substituiertes Alkylsulfinyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenylsulfinyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinylsulfinyl, gegebenenfalls substituiertes Alkylsulfonyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenylsulfonyl oder gegebenenfalls substituiertes Alkinylsulfonyl darstellt, und die Enantiomeren davon.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele weiterhin erläutert, jedoch in keiner Weise durch diese begrenzt.
  • E1: Herstellung von 2-Phenyl-2-hydroxy-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]acetamiden E1.1: 2-(4-Bromphenyl)-2-hydroxy-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]acetamid durch Lösungsmittelverfahren
    Figure 00260001
  • 5-(4-Bromphenyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-on (15 g; 55 mMol) wird in 50 ml Methanol gelöst. 4-(2-Aminoethyl)-2-methoxyphenolhydrochlorid (14 g; 69 mMol) und Triethylamin (7 g; 69 mMol) werden zugegeben und das Gemisch wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das verbleibende 2-(4-Bromphenyl)-2-hydroxy-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]acetamid wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2,71 (t, 2H, CH2CH2), 3,54 (t, 2H, CH2CH2), 3,80 (s, 3H, OCH3), 5,39 (s, 1H, CHOH), 6,16 (bs, 1H, NH), 6,52–7,35 (m, 7H, CH arom.).
  • E1.2: 2-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]acetamid
    Figure 00270001
  • a) durch Lösungsmittelverfahren
  • 5-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-on (5,67 g; 25 mMol) und 4-(2-Aminoethyl)-2-methoxyphenol (4,39 g; 26,25 mMol) werden in 31,25 g trockenem Dioxan gelöst. Das Gemisch wird unter Rückfluss (+100°C) erhitzt und die Lösung wird 7 Stunden bei der Rückflusstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und zu dem Rückstand werden 20 g eines 1:1-Gemisches von Essigsäureethylester und Hexan bei +70°C gegeben, wonach sich ein Niederschlag bildet. Nach Kühlen, Filtrieren und Waschen wird das Produkt im Vakuum getrocknet. 7,44 g 2-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]acetamid mit einer Reinheit von 91,0% werden in 80,6%iger Ausbeute erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2,72 (q, 2H, CH2CH2), 3,50 (m, 2H, CH2CH2), 3,82 (s, 3H, OCH3), 4,95 (s, 1H, CHOH), 6,23 (bs, 1H, NH), 6,49–7,35 (m, 7H, CH arom.).
  • b) durch Schmelzverfahren
  • (4-Chlorphenyl)hydroxyessigsäuremethylester (10,03 g; 50 mMol) und 4-(2-Aminoethyl)-2-methoxyphenol (4,39 g; 26,25 mMol) werden in einen 50-ml-Reaktor eingewogen. Das Gemisch wird unter Stickstoff auf +120°C erhitzt. Nach ungefähr 10 bis 30 Minuten wird ein homogenes Gemisch gebildet und Methanol wird aus dem Reaktor abdestilliert. Das Gemisch wird dann drei bis fünf Stunden gerührt, bis der Umsatz vollständig ist (> 95%). Nach Kühlen auf unter +95°C kristallisiert das Ge misch spontan unter Ergeben des Produkts in fast quantitativer Ausbeute. Das 2-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]acetamid kann aus Essigsäureethylester/Hexan-Gemisch in Analogie zu dem vorstehenden Versuch umkristallisiert oder wie es ist (d.h. als eine Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel) für den nächsten Schritt verwendet werden.
  • Gemäß den vorstehenden Verfahren werden die in Tabelle E1 angeführten Verbindungen erhalten.
  • Tabelle E1:
    Figure 00280001
  • E2: Herstellung von 2-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxyessigsäuremethylester
    Figure 00290001
  • 2-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxyessigsäure (40 g; 0,2 Mol) wird in 100 ml Methanol gelöst und bei +20°C gerührt. Bei dieser Temperatur werden 5 ml konzentrierte Schwefelsäure tropfenweise zugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird das Reaktionsgemisch auf +45°C erhitzt und 30 Minuten weitergerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in eine gekühlte (0°C) Lösung von Natriumcarbonat (42 g; 0,4 Mol) in 300 ml Wasser gegossen. Das Produkt wird mit Toluol (3 × 50 ml) extrahiert, mit Salzlösung (3 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Nach Kristallisation aus Diethylether/Hexan (10 g/80 g) wird 2-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxyessigsäuremethylester (34 g; 84% Ausbeute) als ein farbloser Feststoff erhalten. Fp. 54–55°C.
  • E3: Herstellung von 5-(4-Bromphenyl)-2,2-dimethyl[1,3]dioxolan-4-on
    Figure 00290002
  • 2-(4-Bromphenyl)-2-hydroxyessigsäure (97 g; 0,42 Mol) wird in 200 ml Aceton gelöst und die Lösung wird auf –10°C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden tropfenweise 23 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird das Reaktionsgemisch bei –10°C weitere 30 Minuten gerührt und anschließend in eine gekühlte (0°C) Lösung von Natriumcarbonat (86 g; 0,81 Mol) in 800 ml Wasser gegossen. Das kristalline 5-(4-Bromphenyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-on wird abfiltriert, mit eiskaltem Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1,72 (s, 3H, CH3), 1,76 (s, 3H, CH3), 5,37 (s, 1H, CHO), 7,37 (d, 2H, CH arom.).
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel E3 werden die in Tabelle E3 angeführten Verbindungen erhalten:
  • Tabelle E3:
    Figure 00300001
  • E4: Herstellung von 2-(Methoxy-4-(2-nitroethyl)phenol durch Reduktion von 2-Methoxy-4-(2-nitrovinyl)phenol E4.1: 2-Methoxy-4-(2-nitroethyl)phenol
    Figure 00300002
    • a) Zu Natriumborhydrid (4,3 g), suspendiert in einem Gemisch von Dioxan (85 ml) und Ethanol (25 ml) bei +10 bis +15°C, wird 2-Methoxy-4-(2-nitrovinyl)phenol in einem Gemisch von Dioxan (110 ml) und Ethanol (50 ml) gegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Essigsäure (4,5 ml) in Wasser (130 ml) wird dann vorsichtig zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird auf etwa die Hälfte seines Volumens eingedampft. Es wird mit Essigsäureethylester (2 × 500 ml) extrahiert, mit Salzlösung (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. 2-Methoxy-4-(2-nitroethyl)phenol wird als ein Öl erhalten, das durch Flashsäulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1:1) gereinigt wird. 1H-NMR (CDCl3)δ (ppm): 3,25 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,6 (t, 2H); 5,65(s, 1H); 6,6–6,75(m, 2H); 6,8–6,9 (m, 1H).
    • b) Zu Natriumborhydrid (1,93 g, 51,2 mMol), suspendiert in Ethanol (15 ml) bei +10 bis +15°C, wird eine Lösung von 2-Methoxy-4-(2-nitrovinyl)phenol (10,0 g, 51,2 mMol) in Tetrahydrofuran (100 ml) innerhalb 1 h gegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Essigsäure (4 ml) in Wasser (100 ml) wird dann vorsichtig zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird auf etwa ein Viertel seines Volumens eingedampft. Es wird mit Essigsäureethylester (1 × 100 ml, 1 × 50 ml) extrahiert, mit Salzlösung (2 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. 2-Methoxy-4-(2-nitroethyl)phenol (9,64 g) wird als ein Öl erhalten, das durch Kugelrohr-Destillation (+150°C, 0,02 Torr) gereinigt wird, unter Gewinnung von 7,3 g (72%) gereinigtem Material.
  • E4.2: 4-(2-Aminoethyl)-2-methoxyphenol
    Figure 00310001
  • Zu 2-Methoxy-4-(2-nitroethyl)phenol (2,0 g) und Raney-Nickel (3,7 g) in Ethanol (30 ml) wird Hydrazinhydrat (3,8 g) innerhalb 30 Minuten gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration wird das Reaktionsgemisch in Wasser (350 ml) gegossen. Es wird mit Essigsäureethylester (2 × 400 ml) extrahiert, mit Salzlösung gewaschen (2 × 50 ml), getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. 4-(2-Aminoethyl)-2-methoxyphenol wird als farblose Kristalle erhalten.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 2,3–2,4 (m, 2H zusammen mit DMSO); 2,5 (t, 2H); 2,5–3,6 (breit, 3H zusammen mit H2O); 3,5 (s, 3H); 6,2–6,6 (m, 3H).
  • E5: Herstellung von 2-(Methoxy-4-(2-aminoethyl)phenol durch Reduktion von Hydroxy-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acetonitril E5.1: Hydroxy-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acetonitril
    Figure 00320001
  • Natriumcyanid (10,2 g) wird in Wasser (40 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Eine zweite Vanillin (15,5 g) und Ethanol (30 ml) umfassende Lösung wird bei 0°C zugegeben. Nun wird konzentrierte Salzsäure (28,5 g, 32%) zu dem Gemisch bei 0 bis +5°C innerhalb 30 bis 45 Minuten gegeben und der Tropftrichter wird mit Wasser (10 ml) gespült. Nach Bestätigen durch HPLC, dass der Umsatz zu einem befriedigenden Ausmaß stattgefunden hat, wird das Gemisch durch Extrahieren wiederholt mit t-Butylmethylether (3 × 50 ml) aufgearbeitet. Die gesammelte organische Phase wird zweimal mit 10%igem wässrigem Bisulfit (50 ml) und einmal mit Wasser (40 ml) gewaschen. Schließlich wird die Produktlösung getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft unter Gewinnung des Rohprodukts als ein gelbes Öl, das nach Stehen kristallisierte (Fp. 80–81°C). Wenn das bereits reine Produkt weitere Reinigung benötigt, kann es aus Ether/Hexan kristallisiert werden (Fp. 82–83°C).
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 3,05 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 5,45 (d, 1H), 5,82 (s, 1H), 6,91–6,96 (m, 1H), 6,98–7,04 (m, 2H).
  • E5.2: 4-(2-Aminoethyl)-2-methoxyphenol
    Figure 00320002
  • Eine Lösung von Hydroxy-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acetonitril (9,0 g) in Ethanol (50 ml) wird zu einem Gemisch von 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (0,8 g), wasserfreiem Ethanol (100 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (6,7 g) über einen Zeitraum von zwei Stunden bei Raumtemperatur gegeben, während Wasserstoff gleichzeitig in das Reaktionsgemisch eingeführt wird. Die Wasserstoffzugabe wird eine Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Der Katalysator wird durch Heißfiltration bei +70°C entfernt, wobei das meiste Ethanol durch Destillation entfernt wird (ungefähr 70%). Der Rest wird auf eine Temperatur von 0°C gekühlt, wobei das Hydrogensulfat des gewünschten Aminophenols nach Stehen kristallisiert. Die erhaltenen weißen Kristalle werden in 50 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung wird auf 10,5 eingestellt. Das Produkt fällt während der Neutralisation als weißliche Kristalle aus. Schließlich wird 4-(2-Aminoethyl)-2-methoxyphenol durch Filtration gesammelt (Fp. 156–158°C).
    1H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 2,3–2,4 (m, 2H zusammen mit DMSO); 2,5 (t, 2H); 2,5–3,6 (breit, 3H zusammen mit H2O); 3,5 (s, 3H); 6,2–6,6 (m, 3H).
  • E5.3: 4-(2-Aminoethyl)-2-methoxyphenol
    Figure 00330001
  • Eine Lösung von Natriumcyanid (10,2 g) in Wasser (50 ml) wird zu einem Gemisch von Vanillin (15,5 g) und Methanol (30 ml) bei 0°C gegeben. Konzentrierte Salzsäure (28,5 g 32%) wird bei 0°C bis +5°C innerhalb 30 bis 45 Minuten eingeführt. Nach Bestätigen, dass der Umsatz zu einem befriedigenden Ausmaß laut HPLC stattgefunden hat, wird das Gemisch mit t-Butylmethylether (100 ml) extrahiert. Nachdem die wässrige Schicht entwässert ist, wird die organische Phase zweimal mit 10%igem wässrigem Bisulfit (50 ml) und einmal mit Wasser (40 ml) gewaschen. Die erhaltene rohe Cyanhydrinlösung wird über Natriumsulfat nach richtiger Aufarbeitung getrocknet. Das meiste von dem Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rest wird in wasserfreiem angesäuertem Methanol (50 ml) ge löst. Die methanolische Lösung wird zu einem Gemisch von 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle (1,4 g), wasserfreiem Methanol (100 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (13,0 g) über einen Zeitraum von einer Stunde bei Raumtemperatur gegeben, während das Gemisch unter einer unter Druck gesetzten Wasserstoffatmosphäre gehalten wird. Die Wasserstoffzugabe wird für 3 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Nachdem Wasser (80 ml) zugegeben ist, wird der Katalysator durch Filtration entfernt und das meiste Methanol wird durch Destillation entfernt. Während der Einstellung des pH-Werts der erhaltenen Lösung auf 10,5 fällt Aminophenol als ein klebriger Halbfeststoff aus, der langsam bei weiterem Rühren bei Raumtemperatur kristallisiert. Das kristallisierte Produkt wird durch Filtration isoliert. Die zurückbehaltenen hellgelben Kristalle werden im Vakuum getrocknet (Fp. 156–158°C).
    1H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 2,3–2,4 (m, 2H/DMSO); 2,5 (t, 2H); 2,5–3,6 (breit, 3H/H2O); 3,5 (s, 3H); 6,2–6,6 (m, 3H).
  • E6: 2-(4-Chlorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-prop-2-inyloxyphenyl)ethyl]-2-prop-2-inyloxyacetamid
    Figure 00340001
  • Verfahren A: Eine 80%ige Lösung von Propargylbromid in Toluol (39,1 g, 0,263 Mol) wird langsam bei Raumtemperatur zu einem Gemisch von 2-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]acetamid (35,25 g, 0,105 Mol), 30%iger Natriumhydroxidlösung (52,4 ml, 0,524 mMol) und Tetrabutylammoniumbromid (1,8 g) in 180 ml Dichlorethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 16 h bei +40°C gerührt. Anschließend wird das Gemisch eingedampft und der Rückstand wird mit Wasser (100 ml) und Dichlorethan (100 ml) verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrig Schicht wird mit Dichlorethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Salzlösung (150 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird durch Chromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester/Hexan 1:1) gereinigt, um 2-(4-Chlorphenyl)-N-[2-(3-meth-oxy-4-prop-2-inyloxyphenyl)ethyl]-2-prop-2-inyloxyacetamid, Fp. 90–92°C, zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2,42 (t, 1H), 2,47 (t, 1H), 2,74 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,91 (dd, 1H), 4,14 (dd, 1H), 4,69 (d, 2H), 4,91 (s, 1H), 6,62–7,29 (m, 7H).
  • Verfahren B: Ein Gemisch von 2-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethyl]acetamid (5,6 g), 30%iger Kaliumhydroxidlösung (5,6 g), Methyltributylammoniumchlorid (0,43 g) und Wasser (9,7 g) wird bei Raumtemperatur gerührt. Methansulfonsäureprop-2-inylester (10 g) wird tropfenweise über einen Zeitraum von 2 Stunden zugegeben und das Rühren wird für weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wird abtrennen lassen und die wässrige Phase wird verworfen. Zu der verbleibenden organischen Phase werden eine 30%ige Kaliumhydroxidlösung (2,8 g), Methyltributylammoniumchlorid (0,3 g) und Wasser (2,8 g) gegeben und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Während einer Stunde wird der Methansulfonsäureprop-2-inylester (5 g) zugegeben. Das Rühren wird für 18 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt, wobei 18 Stunden vorher das Triethylamin (1,1 g) zugegeben wird, und das Gemisch wird weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Toluol (10 g) wird zugegeben und das Gemisch wird abtrennen lassen. Nach Verwerfen der wässrigen Phase wird die organische Phase mit 15%iger Salzsäure gewaschen. Dann werden 10 g Aceton zu der organischen Phase gegeben und sie wird mit einer 8,7%igen Natriumhydrogencarbonatlösung (3 g) gewaschen. Die organische Phase wird gesammelt und das Lösungsmittel wird verdampft unter Gewinnung des gewünschten 2-(4-Chlorphenyl)-N-[2-(3-meth-oxy-4-prop-2-inyloxyphenyl)ethyl]-2-prop-2-inyloxyacetamid, das identische physicochemische Daten wie das durch Verfahren A hergestellte Produkt zeigt.

Claims (7)

  1. Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-2-hydroxy-N-[2-(3-alkoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamiden der Formel I
    Figure 00370001
    worin R1 Alkyl darstellt, R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellen und R4 Aryl oder Heteroaryl darstellt, die jeweils gegebenenfalls mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl und Phenylalkyl, wobei alle diese Gruppen mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Halogen; Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy; Alkoxyalkyl; Halogenalkoxy; Alkylthio; Halogenalkylthio; Alkylsulfonyl; Formyl; Alkanoyl; Hydroxy; Cyano; Nitro; Amino; Alkylamino; Dialkylamino; Carboxyl; Alkoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl und Alkinyloxycarbonyl, substituiert sind, wobei das Verfahren umfasst: Umsetzen eines Nitrostyrols der Formel IV
    Figure 00370002
    worin R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind, mit Reduktionsmittel zur Bildung eines 2-Phenylnitroethanderivats der Formel V
    Figure 00380001
    worin R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind, und weiter Umsetzen dieses Zwischenprodukt-2-Phenyl-nitroethanderivats der Formel V mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators zur Gewinnung eines 2-(3-Alkoxy-4-hydroxyphenyl)ethylamins der Formel II
    Figure 00380002
    worin R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind, und Umsetzen desselben mit einem α-Hydroxycarbonsäureester der Formel III oder einem Dioxolanon der Formel IIIa
    Figure 00380003
    worin R4 wie vorstehend definiert ist und R5, R6 und R7 unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl darstellen.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R1 C1-C8-Alkyl darstellt und R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl darstellen.
  3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei R2 und R3 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellen und R4 Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Halogenalkoxy, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Halogenalkylthio, C1-C8-Alkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro und C1-C8-Alkoxycarbonyl, darstellt.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Reaktion eines 2-(3-Alkoxy-4-hydroxyphenyl)ethylamins der Formel II mit einem α-Hydroxycarbonsäureester der Formel III oder einem Dioxolanon der Formel IIIa in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei oder oberhalb des Schmelzpunktes des Reaktionsgemisches ausgeführt wird.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der α-Hydroxycarbonsäureester der Formel III oder das Dioxolanon der Formel IIIa und das 2-(3-Alkoxy-4-hydroxyphenyl)ethylamin der Formel II in einem Molverhältnis im Bereich von 1:2 bis 1:1 verwendet wird.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei ein 2-(3-Alkoxy-4-hydroxyphenyl)ethylamin der Formel II mit einem α-Hydroxycarbonsäureester der Formel III umgesetzt wird.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei 2-(3-Alkoxy-4-hydroxyphenyl)ethylamin der Formel II mit einem Dioxolanon der Formel IIIa umgesetzt wird.
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