CN1585743A - α－羟基羧酸酰胺的制备方法 - Google Patents

α－羟基羧酸酰胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I 2－苯基－2－羟基－N－[2－(3－烷氧基－4－羟基苯基)－乙基]－乙酰胺的新颖制备方法，其中R1是烷基，R2和R3各自独立地是氢或烷基，R4是可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基，该方法包含使式II 2－(3－烷氧基－4－羟基苯基)－乙基胺，其中R1、R2和R3是如上所定义的，与式IIIα－羟基羧酸酯或式IIIa二氧戊环酮反应，其中R4是如上所定义的，R5、R6和R7彼此独立地是低级烷基。式I化合物是从扁桃酰胺衍生的新一类杀真菌剂的重要中间体。

Description

α-羟基羧酸酰胺的制备方法
本发明涉及α-羟基羧酸酰胺的生产方法，它们是有价值的杀真菌活性化合物的生产中间体。本发明进一步涉及新颖的用在根据本发明方法中的中间体。
能够按照本发明方法生产的α-羟基羧酸酰胺可以用作杀真菌活性苯基-炔丙基醚衍生物的中间体，这些衍生物例如描述在WO 01/87822中。这些杀真菌活性苯基-炔丙基醚衍生物相当于式Ia
Figure A0282097400091
其中
RI是氢、烷基、环烷基或可选被取代的芳基，
RII和RIII各自独立地是氢或烷基，
RIV是烷基，
RV、RVI、RVII、和RVIII各自独立地是氢或烷基，
RIX是氢、可选被取代的烷基、可选被取代的烯基或可选被取代的炔基，
RX是可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基，
Z是卤素、可选被取代的芳氧基、可选被取代的烷氧基、可选被取代的烯氧基、可选被取代的炔氧基、可选被取代的芳硫基、可选被取代的烷硫基、可选被取代的烯硫基、可选被取代的炔硫基、可选被取代的烷基亚磺酰基、可选被取代的烯基亚磺酰基、可选被取代的炔基亚磺酰基、可选被取代的烷基磺酰基、可选被取代的烯基磺酰基或可选被取代的炔基磺酰基，
包括其旋光异构体和这类异构体的混合物。
在WO 01/87822中，已经描述了上式Ia化合物的多种制备方法，下面参照反应流程1至4a简单讨论之。
流程1：
这种反应流程包含两种可供替代的选择。按照第一种替代选择，使式(1)酸或式(1)酸的羧基活化衍生物与式(2)胺反应，得到式(3)羧酸酰胺，进一步与式(4)化合物反应，生成式I化合物。作为替代选择，使式(5)胺与式(2)酸反应，得到式I化合物。这两种替代选择基于相同的反应类型，仅仅区别于所牵涉的反应步骤的顺序。
流程2：子式Ia化合物的制备
按照这种流程，子式Ia化合物是从N-甲酰基-2-(4-羟基苯基)-乙基胺(6)开始制备的，将其用化合物(4)醚化为化合物(7)，后者的N-甲酰基转化为异腈基团，如化合物(8)所示。在酸(10)的存在下使异腈(8)与酮(9)反应得到α-羟基酸酯(11)，它水解为α-羟基酰胺(12)，该化合物也可以直接从异腈(8)或N-甲酰基化合物(7)借助与酮(9)的反应而得。然后使α-羟基酰胺(12)与化合物(13)反应，生成子式Ia化合物，该化合物或者可以通过化合物(15)或化合物(15a)与羟基化合物(14)反应而得。
流程3：式(12)中间体的制备
Figure A0282097400121
按照这种方法，将可以通过在强酸的存在下使对应α-羟基酸与丙酮反应而得二氧戊环酮(16)烷基化，生成二氧戊环酮(17)或对应的α-羟基酸(18)，然后与取代的2-苯基乙基胺(5)反应，得到化合物(12)。
                  流程4：子式Ib化合物的制
按照这种方法，使可以通过在乙酸中氯化酮(19)并水解α，α-二氯酮(20)或者通过转化醛(21)为对应氰醇(22)并水解后者而得α-羟基酸(18a)与酮(23)反应，生成二氧戊环酮(16a)。然后使所得二氧戊环酮(16a)与2-(4-羟基苯基)-乙基胺(24)反应，得到羧酸酰胺(25)，将其用化合物(26)二醚化，得到子式Ib化合物。
鉴于上式Ia苯基-炔丙基醚衍生物的优异杀真菌活性，存在对它们适合于在工业规模上进行的制备方法的需求。由于迄今尚未公开的未决国际申请PCT/EP01/05530所要求保护的方法就该目的而言不是令人满意的，本发明的目标是提供中间体的制备方法，这些中间体能够容易转化为上式Ia苯基-炔丙基醚衍生物。
按照本发明，提出式I 2-苯基-2-羟基-N-[2-(3-烷氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure A0282097400131
其中
R1是烷基，
R2和R3各自独立地是氢或烷基，和
R4是可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基，
通过这样一种方法制备，该方法包含使式II 2-(3-烷氧基-4-羟基苯基)-乙基胺
其中R1、R2和R3是如上所定义的，
与式IIIα-羟基羧酸酯或式IIIa二氧戊环酮反应，
或
其中R4是如上所定义的，R5、R6和R7彼此独立地是低级烷基。
按照一种实施方式，该方法是在没有溶剂的存在下、在反应混合物熔点或以上的温度下进行的。根据本发明的方法有利地这样进行，将式II 2-(3-烷氧基-4-羟基苯基)-乙基胺与式IIIα-羟基羧酸酯充分混合，加热该混合物至反应混合物熔点与反应混合物熔点以上至多+100℃之间的温度范围。优选地，反应温度在反应混合物熔点与熔点以上+50℃之间的范围内，最优选反应混合物熔点与熔点以上+20℃之间的温度。
式III或IIIaα-羟基羧酸酯和式II 2-(3-烷氧基-4-羟基苯基)-乙基胺的使用摩尔比可以是1∶2，优选1∶1.2。最优选地，式IIIα-羟基羧酸酯和式II 2-(3-烷氧基-4-羟基苯基)-乙基胺是按等摩尔量使用的。按照优选的实施方式，在没有溶剂的存在下式II 2-(3-烷氧基-4-羟基苯基)-乙基胺反应为2-芳基-2-羟基-N-[2-(3-烷氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺是与式IIIα-羟基羧酸酯进行的。
通常，该反应可以在没有催化剂的存在下进行。不过，如果存在酸性杂质，例如痕量所用酯的羧酸，为了完成反应可以有利地向反应混合物加入碱。适合的碱例如有叔胺，例如三乙胺。
通常，按照本发明方法所得熔化产物可以立即用于进一步转化为式Ia化合物。如果必要的话，可以将熔化产物溶于有机溶剂，借助结晶和/或萃取纯化。进而，有可能将产物溶于碱水溶液，例如氢氧化钠或氢氧化钾，进一步在相转移催化剂的存在下，使在两相系统中所生成的对应酚盐反应。
与前述使用溶剂的方法相比，根据本发明的方法的有利之处在于需要的反应时间相当短。进而，根据本发明的方法的每体积收率高于前述方法，向所需式Iα-羟基羧酸酰胺的转化实际上是定量的。
按照另一种实施方式，式II 2-(3-烷氧基-4-羟基苯基)-乙基胺与式III或IIIaα-羟基羧酸酯的反应是这样进行的，在惰性溶剂的存在下，在有机或无机碱的存在下，在-80℃至+200℃范围内的温度下进行。
适合的溶剂例如有芳族和脂族或卤代的(可选卤代的)烃、醚、醇和腈。尤其适合的溶剂有氯代烃，例如二氯甲烷或氯苯；烃，例如正己烷、环己烷或甲苯；醚，例如乙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷或四氢呋喃；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或仲丁醇。还可以使用上述溶剂的混合物。
适合的有机碱例如有三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基哌啶和N-甲基吗啉。适合的无机碱的实例有碳酸钠和碳酸钾。
在-80℃至+200℃的温度范围内，0℃至+140℃的范围是优选的。
在惰性溶剂存在下的、式II 2-(3-烷氧基-4-羟基苯基)-乙基胺向式I 2-芳基-2-羟基-N-[2-(3-烷氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺的反应优选地是与式IIIa二氧戊环酮化合物进行的。
式IIIa二氧戊环酮是新颖的化合物，因此也是本发明的一部分。
式IIIa二氧戊环酮可以这样得到，在强酸的存在下，使式IVα-羟基酸
Figure A0282097400151
其中R4是如式I所定义的，
与式V酮反应，
其中R5和R6彼此独立地是低级烷基。
适合的强酸有盐酸、硫酸、苯磺酸、甲磺酸和硝酸，硫酸是优选的。低级烷基R5和R6含有1至4个碳原子。优选地，R5和R6代表甲基或乙基，最优选甲基。
在上述式I的定义中，芳基包括芳族烃环，象苯基、萘基、蒽基、菲基和联苯基，象1，3-联苯基和1，4-联苯基，苯基是优选的。相同的定义也适用于芳基是芳氧基或芳硫基的一部分的情况。
杂芳基代表芳族环系，包含单-、二-或三-环系统，其中含有至少一个氧、氮或硫原子作为环成员。实例有呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基和萘啶基。
上述芳基和杂芳基可以是可选被取代的。这意味着它们可以携带一个或多个相同或不同的取代基。正常情况下同时存在不超过三个取代基。芳基或杂芳基的取代基的实例有：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、苯基和苯基-烷基，所有前述基团继而有可能携带一个或多个相同或不同的卤原子；烷氧基；烯氧基；炔氧基；烷氧基烷基；卤代烷氧基；烷硫基；卤代烷硫基；烷基磺酰基；甲酰基；烷酰基；羟基；卤素；氰基；硝基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；羧基；烷氧基羰基；烯氧基羰基；或炔氧基羰基。典型的实例包括4-氯苯基、4-溴苯基、3，4-二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-炔丙氧基苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、4’-氯-4-联苯基、5-氯-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-呋喃-2-基、5，6，7，8-四氢-1-萘基、5，6，7，8-四氢-2-萘基、3，4-二氧代亚甲基(dioxomethylenyl)-苯基、3，4-二氧代亚乙基(dioxoethylenyl)-苯基、6-苯并噻吩基、7-苯并噻吩基、3-甲基苯基、4-氟苯基、4-乙烯基苯基、4-乙炔基苯基、4-丙基苯基、4-异丙基苯基、4-叔丁基苯基、4-乙氧基苯基、4-乙炔氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-甲基噻吩基、4-甲磺酰基苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基羰基-苯基、3-溴苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4，5-三氯苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二溴苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、3-氯-4-氰基苯基、4-氯-3-氰基苯基、3-溴-4-甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、3-氟-4-甲氧基-苯基、4-氯-3-甲基苯基、4-氯-3-三氟甲基-苯基、4-溴-3-氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4’-甲基-4-联苯基、4’-三氟甲基-4-联苯基、4’-溴-4-联苯基、4’-氰基-4-联苯基、3’，4’-二氯-4-联苯基等。
同样，若芳基是芳氧基或芳硫基的一部分，也可以存在相同的可选取代基。可选被取代的烷基可以携带一个或多个取代基，取代基选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、苯基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基羰基或烷氧基羰基。这也适用于烷基是另一取代基的一部分，象烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基的情况。
优选地，取代基的数量不超过三个，卤素除外，烷基可以是全卤化的。
上述定义中，“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
烷基原子团可以是直链或支链的。这也适用于其他含有烷基的基团的烷基部分。
根据所提到的碳原子数，烷基自身或者作为另一取代基的一部分，例如应被理解为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基及其异构体，例如异丙基、异丁基、叔丁基或仲丁基、异戊基或叔戊基。
根据所提到的碳原子数，环烷基例如是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
根据所提到的碳原子数，烯基作为一个基团或者作为其他基团的结构要素，例如被理解为
-CH＝CH2，-CH2-CH＝CH2，-CH＝CH-CH3，-CH2-CH＝CH-CH3，-CH2-CH2-CH＝CH2，
-CH2-CH(CH3)-CH＝CH2，-CH2-C(CH3)＝CH2，-CH＝CH-(CH2)2-CH3，-CH2-CH2-CH＝CH-CH3，
-CH2-CH2-C(CH3)＝CH-CH3，-CH(CH3)-CH2-CH＝CH-CH3，-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-CH3，
-CH＝CH-(CH2)3-CH3，-CH2-CH2-CH＝C(CH3)-CH3，-CH2-CH2-CH＝C(CH3)-CH2-CH3，
-C(CH3)＝CH2，-CH(CH3)-CH＝CH2，-CH(CH3)-CH＝CH-CH3，-CH(CH3)-CH2-CH＝CH2，
-CH2-CH(CH3)-C(CH3)＝CH2，-CH2-C(CH3)＝CH-CH3，-C(CH3)＝CH-(CH2)2-CH3，
-CH(CH3)-CH2-C(CH3)＝CH-CH3，-CH(CH3)-(CH2)2-CH＝CH2，-C(CH3)＝CH-(CH2)3-CH3，
-CH(CH3)-CH2-CH＝CH-CH2-CH3，-(CH2)3-CH＝CH2，-C(CH3)＝CH-CH3，
-CH(CH3)-CH2-C(CH3)＝CH-CH3，或-CH(CH3)-CH2-CH＝CH-CH2-CH3.
炔基作为一个基团或者作为其他基团的结构要素，例如有
-C≡CH，-CH2-C≡CH，-C≡C-CH3，-CH2-C≡C-CH3，-CH2-CH2-C≡CH，-C≡C-CH2-CH3，
-CH2-CH(CH3)-C≡CH，-C≡C-(CH2)2-CH3，-CH2-CH2-C≡C-CH3，-CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3，
-CH2-CH2-C≡C-CH2-CH3，-C≡C-(CH2)3-CH3，-C≡C-(CH2)4-CH3，-CH(CH3)-C≡CH，
-CH(CH3)-C≡C-CH3，-CH(C2H5)-C≡C-CH3，-CH(CH3)-CH2-C≡CH，-CH(CH3)-(CH2)2-C≡CH，
-CH(CH3)-CH2-C≡C-CH2-CH3，-(CH2)3-C≡CH，或-CH(CH3)-CH2-C≡C-CH2-CH3，
根据所含有的碳原子数。
卤代烷基可以含有一个或多个(相同或不同的)卤原子，例如可以代表CHCl2、CH2F、CCl3、CH2Cl、CHF2、CF3、CH2CH2Br、C2Cl5、CH2Br、CHClBr、CF3CH2等。
式I化合物中至少一个不对称碳原子的存在意味着这些化合物可以存在旋光异构形式和对映异构形式。作为可能的脂族C＝C双键的存在的结果，还可以存在几何异构现象。式I打算包括所有这些可能的异构形式及其混合物。
式I化合物的旋光异构体例如可以这样制备，使式IV 2-苯基乙基胺与旋光异构体R-或S-异构体、即(+)-或(-)-型α-羟基羧酸反应，以生成式IV化合物的对应R-或S-对映体。反应可以有利地这样进行，在室温下，在质子惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺中，在催化剂的存在下，例如季磷鎓化合物，例如(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲氨基)-磷鎓六氟磷酸盐。例如，以这种方式可以制备(R)-2-羟基-2-(4-溴苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺、(S)-2-羟基-2-(4-溴苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺、(R)-2-羟基-2-(4-氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺和(S)-2-羟基-2-(4-氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺。
优选的式I化合物小组是这样的，其中
R1是C1-C8烷基；或者
R1是C1-C6烷基；或者
R1是C1-C4烷基；或者
R1是甲基或乙基，尤其甲基；或者
R2和R3彼此独立地是氢或C1-C4烷基；或者
R2和R3是氢、甲基或乙基，优选甲基；或者
R2和R3是氢；或者
R4是芳基或杂芳基，各自可选地被取代，取代基选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、苯基和苯基烷基，其中所有这些基团都可以被一个或多个卤原子；烷氧基；烯氧基；炔氧基；烷氧基烷基；卤代烷氧基；烷硫基；卤代烷硫基；烷基磺酰基；甲酰基；烷酰基；羟基；氰基；硝基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；羧基；烷氧基羰基；烯氧基羰基和炔氧基羰基取代；或者
R4是苯基、萘基或噻吩基，各自可选地被一至三个取代基取代，取代基选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8卤代烷硫基、C1-C8烷基磺酰基、卤素、氰基、硝基和C1-C8烷氧基羰基；或者
R4是苯基、萘基、噻吩基，各自可选地被一至三个取代基取代，取代基选自C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8卤代烷硫基、卤素、氰基、硝基和C1-C8烷氧基羰基；或者
进一步优选的小组是这样的，其中
R1是烷基；R4是芳基或杂芳基，各自可选地被取代，取代基选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、苯基和苯基烷基，其中所有这些基团都可以被一个或多个卤素；烷氧基；烯氧基；炔氧基；烷氧基烷基；卤代烷氧基；烷硫基；卤代烷硫基；烷基磺酰基；甲酰基；烷酰基；羟基；氰基；硝基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；羧基；烷氧基羰基；烯氧基羰基和炔氧基羰基取代；或者
R2是氢；R1和R3独立地是C1-C6烷基；R4是苯基、萘基、1，3-联苯基或1，4-联苯基，各自可选地被一至三个取代基取代，取代基选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8卤代烷硫基、C1-C8烷基磺酰基、卤素、氰基、硝基和C1-C8烷氧基羰基；或者
R2是氢；R1和R3各自独立地是甲基或乙基；R4是苯基、萘基、1，3-联苯或1，4-联苯，各自可选地被一至三个取代基取代，取代基选自C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8卤代烷硫基、卤素、氰基、硝基和C1-C8烷氧基羰基。
其他优选的式I化合物小组是这样的，其中
R1是C1-C8烷基；
R2和R3彼此独立地是氢或C1-C4烷基；
R4是芳基或杂芳基，各自可选地被取代，取代基选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、苯基和苯基烷基，其中所有这些基团都可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素；烷氧基；烯氧基；炔氧基；烷氧基烷基；卤代烷氧基；烷硫基；卤代烷硫基；烷基磺酰基；甲酰基；烷酰基；羟基；氰基；硝基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；羧基；烷氧基羰基；烯氧基羰基和炔氧基羰基；或者其中
R1是C1-C6烷基；
R2和R3是氢、甲基或乙基，优选甲基；
R4是苯基、萘基或联苯基，各自可选地被一至三个取代基取代，取代基选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8卤代烷硫基、C1-C8烷基磺酰基、卤素、氰基、硝基和C1-C8烷氧基羰基；或者其中
R1是C1-C4烷基；
R2和R3是氢或甲基；
R4是苯基、萘基、噻吩基，各自可选地被一至三个取代基取代，取代基选自C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8卤代烷硫基、卤素、氰基、硝基和C1-C8烷氧基羰基；或者其中
R2和R3是氢；
R1是甲基或乙基；
R4是苯基、萘基、噻吩基，各自可选地被一至三个取代基取代，取代基选自C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8卤代烷硫基、卤素、氰基、硝基和C1-C8烷氧基羰基。
优选的具体化合物是：
2-羟基-2-(4-溴苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-羟基-2-(4-氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-羟基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-羟基-2-联苯-4-基-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-羟基-2-萘-2-基-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-羟基-2-对-甲苯基-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-羟基-2-(4-乙基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-羟基-2-(4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-羟基-2-(3，4-二氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-羟基-2-(4-氯-3-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-羟基-2-(3-氯-4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺。
2-羟基-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-羟基-2-苯基-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，和
2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，
和这些化合物的R-与S-对映体，例如
(R)-2-羟基-2-(4-溴苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-(4-溴苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羟基-2-(4-氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-(4-氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羟基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羟基-2-联苯-4-基-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-萘-2-基-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-联苯-4-基-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羟基-2-萘-2-基-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羟基-2-对-甲苯基-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-(4-乙基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-对-甲苯基-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羟基-2-(4-乙基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羟基-2-(4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-(4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羟基-2-(3，4-二氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-(3，4-二氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羟基-2-(4-氯-3-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-(4-氯-3-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羟基-2-(3-氯-4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺。
(S)-2-羟基-2-(3-氯-4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺。
(R)-2-羟基-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺。
在本发明的上下文中已经尤其制备了上列新颖的化合物，因而构成其另一种实施方式。优选的化合物选自下组：
2-羟基-2-(4-溴苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-羟基-2-(4-氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-羟基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-羟基-2-对-甲苯基-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-羟基-2-(4-乙基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-羟基-2-(4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-羟基-2-(3，4-二氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-羟基-2-(4-氯-3-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-羟基-2-(3-氯-4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺。
2-羟基-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-羟基-2-苯基-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，
和这些化合物的R-与S-对映体，例如
(R)-2-羟基-2-(4-溴苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-(4-溴苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羟基-2-(4-氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-(4-氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羟基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羟基-2-对-甲苯基-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-对-甲苯基-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羟基-2-(4-乙基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-(4-乙基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羟基-2-(4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-(4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羟基-2-(3，4-二氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-(3，4-二氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羟基-2-(4-氯-3-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-(4-氯-3-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羟基-2-(3-氯-4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺。
(S)-2-羟基-2-(3-氯-4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺。
(R)-2-羟基-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，和
(S)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺。
本发明进一步涉及式II 2-(3-烷氧基-4-羟基苯基)-乙基胺的制备方法。
从日本专利说明书JP 55-45604已知如何制备2-(4-羟基苯基)-硝基乙烷，按照下列反应流程，将可选被取代的4-羟基苯甲醛用硝基甲烷转化为对应的1-(4-羟基苯基)-2-硝基乙烯，再将后者用金属氢化物还原，例如硼氢化钠或氢化铝锂：
Figure A0282097400261
Ra和Rb是氢、卤素、低级烷氧基、低级烷基或低级烯基
使用2-(4-羟基苯基)-硝基乙烷作为对应2-(4-羟基苯基)-乙酸的制备中间体。
进而，从Tetrahedron Letters(15)1317-20(1977)已知如何制备苯乙胺，将硝基苯乙烯用硼氢化钠还原为2-苯基硝基乙烷，进一步将后者在含水甲醇中用Al/Hg还原。具体描述了3-甲氧基-4-苄氧基苯乙烯还原为2-(3-甲氧基-4-苄氧基苯基)-乙基胺。这种反应序列可以如下列反应流程所述：
Figure A0282097400271
从Tetrahedron Letters 51(8)，2305-24，1993进一步已知如何制备对映体富集的2-芳基-烷基胺，向2-芳基-硝基烯烃加入伯二烷基锌试剂，随后借助催化氢化作用用Pd/C或阮内镍还原所得2-芳基-硝基烷。
进一步从Chem.Ber.55，3388，(1933)和71，2154(1938)已知如何制备2-苯基乙基胺，使取代的苯甲醛与氰化氢反应，生成对应的扁桃腈，再将后者还原为对应的2-苯基乙基胺。该反应是借助催化氢化作用进行的，以氧化铂作为催化剂。借助催化氢化作用用氧化铂(亚当斯催化剂)转化取代的扁桃腈为对应的2-苯基乙基胺也描述在J.Amer.Chem.Soc.55，2593-2597，1933中。
按照第一种替代选择，式II 2-(3-烷氧基-4-羟基苯基)-乙基胺
其中R1、R2和R3是如上所定义的，
是通过这样一种方法制备的，该方法包含下列步骤：
a1)使式VI硝基苯乙烯
其中R1、R2和R3是如上所定义的，
与还原剂反应，生成式VII 2-苯基-硝基乙烷衍生物
其中R1、R2和R3是如上所定义的；
b1)进一步在催化剂的存在下使步骤a)所得式VII 2-苯基-硝基乙烷与氢反应，生成式II 2-苯基乙基胺衍生物。
步骤a1)和b1)进一步详细描述如下。
步骤a1
适合于还原式VI硝基苯乙烯为式VII 2-苯基-硝基乙烷的还原剂有金属氢化物，例如硼氢化钠和硼氢化锂。其他适合的还原剂有2，6-二烷基-3，5-二烷氧基羰基-1，4-二氢吡啶，尤其是2，6-二甲基-3，5-二乙氧基羰基-1，4-二氢吡啶(汉奇酯)。进一步适合的还原剂有硼烷和三烷基硼氢化物。优选地，使用硼氢化钠还原式VI硝基苯乙烯。就对映体富集的式VII 2-苯基-硝基乙烷而言，可以使用不对称催化剂进行手性还原。还原反应有利地是在惰性溶剂中进行的，例如芳族和脂族或卤代烃。适合的溶剂有氯代烃，例如二氯甲烷或氯苯；烃，例如正己烷、环己烷或甲苯；醚，例如乙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷或四氢呋喃；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或仲丁醇。还可以使用上述溶剂的混合物。还原反应可以在-80℃至+150℃的温度下进行，在-20℃至+60℃范围内的温度是优选的。式VII 2-苯基-硝基乙烷是新颖的化合物，因此也是本发明的一部分。
步骤b1
适合于氢化式VII 2-苯基-硝基乙烷为式II 2-(3-烷氧基-4-羟基苯基)-乙基胺的催化剂例如有阮内镍、在适合载体上的钯，例如披钯碳。进而，式VII 2-苯基-硝基乙烷的还原也可以借助与氢供体的反应进行，例如肼。还原反应有利地是在惰性溶剂中进行的，例如水或醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或仲丁醇。进一步适合的溶剂有氯代烃，例如二氯甲烷和氯苯；烃，例如正己烷、环己烷和甲苯；醚，例如乙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷和四氢呋喃；羧酸，例如乙酸。还可以使用上述溶剂的混合物。还原反应可以在中性或酸性条件下进行。还原反应可以在-20℃至+150℃的温度下进行，在0℃至+100℃范围内的温度是优选的。
式IV硝基苯乙烯可以这样制备，使式VIII羰基化合物
Figure A0282097400291
其中R1和R2是如式I所定义的，
与式X硝基烷反应，
Figure A0282097400292
其中R3是如式I所定义的。该反应可以在如日本专利说明书JP55-45604所述条件下进行。
按照第二种替代选择，式II 2-(3-烷氧基-4-羟基苯基)-乙基胺
其中R1、R2和R3是如上所定义的，
是通过这样一种方法制备的，该方法包含下列步骤：
a2)使式VIII羰基化合物
其中R1和R2是如上所定义的，
与氰化氢反应，生成式IXα-羟基腈
Figure A0282097400295
其中R1和R2是如上所定义的，
b2)进一步在催化剂的存在下使式VIIα-羟基腈与氢反应，生成式II 2-(3-烷氧基-4-羟基苯基)-乙基胺。
大多数式VIII化合物是已知化合物，可以通过常规方法制备。
在步骤a2)和b2)中所涉及的反应进一步详细描述如下。
步骤a2
适合于转化式VIII化合物为式IX 2-苯基-氰醇衍生物的试剂有氢氰酸(氰化氢)和其任意种类的盐以及反应性氰醇，例如丙酮氰醇。该反应有利地是在中性至酸性条件下进行的。适合的酸有羧酸、盐酸、硫酸、可选被取代的烷基或芳基磺酸、磷酸和硝酸，盐酸和硫酸是优选的。
可选地，反应可以在生物催化剂的存在下进行，生成旋光富集的式VII氰醇衍生物。可选地，反应可以在烷基化剂或酰化剂的存在下进行，例如乙酰氯或氯甲酸乙酯，得到被保护的式IX 2-苯基氰醇衍生物。
反应有利地是在溶剂中进行的，选自水、醇、烃、氯代烃、醚和腈。尤其适合的溶剂有醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或仲丁醇；氯代烃，例如二氯甲烷或氯苯；烃，例如正己烷、环己烷或甲苯；醚，例如乙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷或四氢呋喃；腈，例如乙腈或丁腈。还可以使用上述溶剂的混合物。如果使用质子惰性溶剂，反应有利地是在相转移催化剂的存在下进行的。反应可以在-80℃至+150℃的温度下进行，在-20℃至+60℃范围内的温度是优选的。
步骤b2
适合于氢化式IX 2-苯基-氰醇衍生物的催化剂例如有氧化铂、阮内镍、在适合载体上的钯，例如披钯碳。还原反应有利地是在惰性溶剂中进行的，例如水、醇、烃、卤代烃、醚或羧酸。尤其适合的溶剂有醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或仲丁醇。其他适合的溶剂有氯代烃，例如二氯甲烷或氯苯；烃，例如正己烷、环己烷或甲苯；醚，例如乙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷或四氢呋喃；羧酸，例如乙酸。还可以使用上述溶剂的混合物。还原反应可以在中性或酸性条件下进行。适合的酸有步骤a2)所提到的那些。还原反应可以在-20℃至+150℃的温度下进行，在0℃至+100℃范围内的温度是优选的。
氢化作用可以采用经过分离的式IX 2-苯基-氰醇，或者无需分离在步骤a2)中就地生成的式I 2-苯基-氰醇。优选地，氢化作用是以这样一种方式进行的，向反应混合物分批引入式IX 2-苯基-氰醇，目的是使游离氰化氢的生成减少到最低程度，它会对催化剂的活性产生有害影响。这同样适用于经过分离的式IX 2-苯基-氰醇衍生物的使用和步骤a2)所得式IX 2-苯基-氰醇衍生物溶液的使用。以这种方式进行氢化作用可以减少催化剂的用量。进而，每体积收率可以增加高达20％。
式I化合物是有价值的中间体，它们能够用于制备代表上式Ia化合物小组的杀真菌活性化合物，该小组可以由式Ib所定义
Figure A0282097400311
其中
R1是烷基，
R2和R3各自独立地是氢或烷基，
R4是可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基，
R5是氢、烷基、环烷基或可选被取代的芳基，
R6和R7彼此独立地是氢或烷基，
Z是卤素、可选被取代的芳氧基、可选被取代的烷氧基、可选被取代的烯氧基、可选被取代的炔氧基、可选被取代的芳硫基、可选被取代的烷硫基、可选被取代的烯硫基、可选被取代的炔硫基、可选被取代的烷基亚磺酰基、可选被取代的烯基亚磺酰基、可选被取代的炔基亚磺酰基、可选被取代的烷基磺酰基、可选被取代的烯基磺酰基或可选被取代的炔基磺酰基，及其对映体。
下列实施例进一步阐述但决不限制本发明。
E1：2-苯基-2-羟基-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺的 制备
E1.1：2-(4-溴苯基)-2-羟基-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-乙基]- 乙酰胺：溶剂法
将5-(4-溴苯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-酮(15g，55mmol)溶于50ml甲醇。加入4-(2-氨基乙基)-2-甲氧基苯酚盐酸盐(14g，69mmol)和三乙胺(7g，69mmol)，将混合物在室温下搅拌72小时。在真空中除去溶剂，残余物用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干。剩余的2-(4-溴苯基)-2-羟基-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺经过硅胶色谱纯化。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.71(t，2H，CH2CH2)，3.54(t，2H，CH2CH2)，3.80(s，3H，OCH3)，5.39(s，1H，CHOH)，6.16(bs，1H，NH)，6.52-7.35(m，7H，CH arom.).
E1.2：2-(4-氯苯基)-2-羟基-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙 酰胺
Figure A0282097400322
a)溶剂法
将5-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-酮(5.67g，25mmol)和4-(2-氨基乙基)-2-甲氧基苯酚(4.39g，26.25mmol)溶于31.25g无水二噁烷。将混合物加热至回流(+100℃)，将溶液在回流温度下搅拌7小时。在真空中除去溶剂，在+70℃下向残余物加入20g乙酸乙酯与己烷的1∶1混合物，由此生成沉淀。冷却、过滤和洗涤后，在真空中干燥产物。得到7.44g 2-(4-氯苯基)-2-羟基-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，纯度91.0％，收率80.6％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.72(q，2H，CH2CH2)，3.50(m，2H，CH2CH2)，3.82(s，3H，OCH3)，4.95(s，1H，CHOH)，6.23(bs，1H，NH)，6.49-7.35(m，7H，CH arom.).
b)熔化法
将(4-氯-苯基)-羟基-乙酸甲酯(10.03g，50mmol)和4-(2-氨基乙基)-2-甲氧基苯酚(4.39g，26.25mmol)称入50ml反应器内。在氮下将混合物加热至+120℃。大约10至30分钟后，生成均匀的混合物，从反应器中蒸馏出甲醇。然后将混合物搅拌3至5小时，直至转化完全(＞95％)。一旦冷却至+95℃以下，混合物自发地结晶，以几乎定量的收率得到产物。可以使2-(4-氯苯基)-2-羟基-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺从乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶，类似于以前的实验，或者原样(即在适合溶剂中的溶液)用于下一步。
按照上述方法，得到表E1所列举的化合物。
表E1：
No.  R’  R” 物理数据
E4.01  4-Br  3-OCH3 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )：2.71(t，2H，CH2CH2)，3.54(t，2H，CH2CH2)，3.80(s，3H，OCH3)，5.39(s，1H，CHOH)，6.16(bs，1H，NH)，6.52-7.35(m，7H，CH arom.)
E4.02  4-Cl  3-OCH3 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )：2.73(t，2H，CH2CH2)，3.51(t，2H，CH2CH2)，3.84(s，3H，OCH3)，4.97(s，1H，CHOH)，6.18(bs，1H，NH)，6.53-7.32(m，7H，CH arom.)
E4.03  4-CH3  3-OCH3 m.p.77-78℃
E4.04  4-F  3-OCH3 m.p.96-98℃
E4.05  4-C2H5  3-OCH3 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )：1.15(t，3H，CH3)，2.57(q，2H，CH2)，2.6-2.7(m，2H，CH2)3.74(s，3H，OCH3)，4.88(s，1H，CHO)，5.5(s，1H，OH)6.05(t，1H，NH)，6.3-7.2(m，7H，CH arom.)
E4.06  3，4-di-Cl  3-OCH3 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )：2.65-2.8(m，2H，CH2)，3.4-3.6(m，2H，CH2)，3.82(s，3H，OCH3)，3.88(d，1H，CHO)；5.6(s，1H，OH)，6.45(t，1H，NH)，6.5-7.5(m，6H，CH arom.)
E4.07  H  3-OCH3 1 H-NMR(300MHz，CDCl 3 )：2,72(t，2H，CH2)，3,5(q，2H，CH2)，3,83(s，3H，OCH3)，4,98(d，1H，CHO)，5,62(s，1H，OH)，6,22(s，1H，NH)6,43-7,38(m，8H，CH arom.)
E4.08  4-Br  3-OCH3 (R)型
E4.09  4-Cl  3-OCH3 (R)型
E4.10  4-CH3  3-OCH3 (R)型
E4.11  4-F  3-OCH3 (R)型
E4.12  4-C2H5  3-OCH3 (R)型
E4.13  3，4-di-Cl  3-OCH3 (R)型
E4.14  H  3-OCH3 (R)型
E4.15  4-Br  3-OCH3 (S)型
E4.16  4-Cl  3-OCH3 (S)型
E4.17  4-CH3  3-OCH3 (S)型
E4.18  4-F  3-OCH3 (S)型
E4.19  4-C2H5  3-OCH3 (S)型
E4.20  3，4-di-Cl  3-OCH3 (S)型
E4.21  H  3-OCH3 (S)型
E2：2-(4-氯苯基)-2-羟基乙酸甲酯的制备
将2-(4-氯苯基)-2-羟基乙酸(40g，0.2mol)溶于100ml甲醇，在+20℃下搅拌。在该温度下滴加5ml浓硫酸。加入完全后，将反应混合物加热至+45℃，搅拌另外30分钟。然后将反应混合物倒入冷却(0℃)的碳酸钠(42g，0.4mol)的300ml水溶液中。将产物用甲苯萃取(3×50ml)，用盐水洗涤(3×50ml)，干燥(Na2SO4)，蒸发。从二乙醚/己烷(10g/80g)中结晶后，得到2-(4-氯苯基)-2-羟基乙酸甲酯(34g，84％收率)，为无色固体。M.p.54-55℃
E3：5-(4-溴苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮的制备
将2-(4-溴苯基)-2-羟基乙酸(97g，0.42mol)溶于200ml丙酮，将该溶液冷却至-10℃。在该温度下滴加23ml浓硫酸。加入完全后，将反应混合物在-10℃下搅拌另外30分钟，随后倒入冷却(0℃)的碳酸钠(86g，0.81mol)的800ml水溶液中。过滤结晶性5-(4-溴苯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-酮，用冰冷的水洗涤，在高真空中干燥。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.72(s，3H，CH3)，1.76(s，3H，CH3)，5.37(s，1H，CHO)，7.37(d，2H，CH arom.).
按照实施例E3的方法得到表E3所列举的化合物。
表E3
No.  R’  R1  R2 物理数据
E3.1  4-Br  CH3  CH3 1 H-NMR(300MHz.CDCl 3 )：1.72(s，3H，CH3)，1.76(s，3H，CH3)，5.37(s，1H，CHO)，7.37(d，2H，CH arom.).
E3.2  4-Cl  CH3  CH3 1 H-NMR(300MHz.CDCl 3 )：1.69(s，3H，CH3)，1.74(s，3H，CH3)，5.39(s，1H，CHO)，7.38-7.47(m，4H，CH arom.).
E3.3  4-CH3  CH3  CH3 m.p.53-54℃
E3.4  4-F  CH3  CH3 m.p.63-65℃
E3.5  4-C2H5  CH3  CH3 油
E3.6  3，4-di-Cl  CH3  CH3 1 H-NMR(300MHz.CDCl 3 )：1.68(s，3H，CH3)，1.72(s，3H，CH3)，5.35(s，1H，CHO)，7.25-7.60(m，3H，CH arom.).
E3.7  H  CH3  CH3
E4：还原2-甲氧基-4-(2-硝基-乙烯基)-苯酚制备2-甲氧基-4-(2- 硝基乙基)-苯酚
E4.1：2-甲氧基-4-(2-硝基乙基)-苯酚
a)在+10至+15℃下，向悬浮在二噁烷(85ml)与乙醇(25ml)混合物中的硼氢化钠(4.3g)加入2-甲氧基-4-(2-硝基-乙烯基)-苯酚在二噁烷(110ml)与乙醇(50ml)混合物中的溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后小心地加入乙酸(4.5ml)的水(130ml)溶液。将所得混合物蒸发至大约一半体积。将其用乙酸乙酯萃取(2×500ml)，用盐水洗涤(2×100ml)，干燥(MgSO4)，蒸发。得到2-甲氧基-4-(2-硝基-乙基)-苯酚，为一种油，经过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.25(t，2H)；3.9(s，3H)；4.6(t，2H)；5.65(s，1H)；6.6-6.75(m，2H)；6.8-6.9(m，1H).
b)在+10至+15℃下，向悬浮在乙醇(15ml)中的硼氢化钠(1.93g，51.2mmol)历经1小时加入2-甲氧基-4-(2-硝基-乙烯基)-苯酚(10.0g，51.2mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后小心地加入乙酸(4ml)的水(100ml)溶液。将所得混合物蒸发至大约四分之一体积。将其用乙酸乙酯萃取(1×100ml，1×50ml)，用盐水洗涤(2×50ml)，干燥(Na2SO4)，蒸发。得到2-甲氧基-4-(2-硝基-乙基)-苯酚(9.64g)，为一种油，经过kugelrohr蒸馏纯化(+150℃，0.02torr)，得到7.3g(72％)纯化产物。
E4.2：4-(2-氨基-乙基)-2-甲氧基-苯酚
在30分钟内向2-甲氧基-4-(2-硝基-乙基)-苯酚(2.0g)与阮内镍(3.7g)/乙醇(30ml)中加入水合肼(3.8g)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。过滤后，将反应混合物倒入水(350ml)中。将其用乙酸乙酯萃取(2×400ml)，用盐水洗涤(2×50ml)，干燥(Na2SO4)，蒸发。得到4-(2-氨基-乙基)-2-甲氧基-苯酚，为无色晶体。
1H-NMR(d6-DMSO)δ(ppm)：2.3-2.4(m，2H连同DMSO)；2.5(t，2H)；2.5-3.6(宽峰，3H连同H2O)；3.5(s，3H)；6.2-6.6(m，3H).
E5：还原羟基-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-乙腈制备2-(甲氧基-4-(2-氨 基乙基)-苯酚
E5.1：羟基-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙腈
将氰化钠(10.2g)溶于水(40ml)，冷却至0℃。在0℃下加入包含香草醛(15.5g)和乙醇(30ml)的第二溶液。现在，在0至+5℃下在30至45分钟内向混合物加入浓盐酸(28.5g，32％)，滴加漏斗用水(10ml)冲洗。借助HPLC确认转化已经进行至令人满意的水平后，将混合物用叔丁基甲基醚反复萃取(3×50ml)。收集有机相，用10％亚硫酸氢盐水溶液(50ml)洗涤两次，用水(40ml)洗涤一次。最后，将产物溶液干燥，在真空中蒸发溶剂，得到粗产物，为黄色的油，放置结晶(mp 80-81℃)。如果已经很纯的产物需要进一步纯化，可以使其从乙醚/己烷中结晶(m.p 82-83℃)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.05(d，1H)，3.92(s，3H)，5.45(d，1H)，5.82(s，1H)，6.91-6.96(m，1H)；6.98-7.04(m，2H)
E5.2 4-(2-氨基-乙基)-2-甲氧基-苯酚
在室温下，将羟基-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙腈(9.0g)的乙醇(50ml)溶液历经2小时加入到10％披钯碳(0.8g)、无水乙醇(100ml)与浓硫酸(6.7g)的混合物中，同时向反应混合物引入氢。氢的加入在室温下持续1小时。在+70℃下趁热过滤除去催化剂后，蒸馏除去大多数乙醇(大约70％)。将残余物冷却至0℃，在该温度下放置，所需氨基酚的硫酸氢盐结晶出来。将所得白色晶体溶于50ml水，调节该溶液的pH至10.5。产物在中和期间沉淀出来，为灰白色晶体。最后，过滤收集4-(2-氨基-乙基)-2-甲氧基-苯酚(m.p.156-158℃)。
1H-NMR(d6-DMSO)d(ppm)：2.3-2.4(m，2H连同DMSO)；2.5(t，2H)；2.5-3.6(宽峰，3H连同H2O)；3.5(s，3H)；6.2-6.6(m，3H).
E5.3：4-(2-氨基-乙基)-2-甲氧基-苯酚
在0℃下，将氰化钠(10.2g)的水(50ml)溶液加入到香草醛(15.5g)与甲醇(30ml)的混合物中。在0℃至+5℃下在30至45分钟内引入浓硫酸(28.5g，32％)。借助HPLC确认转化已经进行至令人满意的水平后，混合物用叔丁基甲基醚萃取(100ml)。排干水层后，将有机相用10％亚硫酸氢盐水溶液(50ml)洗涤两次，用水(40ml)洗涤一次。所得粗氰醇溶液立即经硫酸钠干燥。在真空中除去大多数溶剂，将残余物溶于无水的经过酸化的乙醇(50ml)。在室温下将甲醇溶液历经1小时加入到10％披钯碳(1.4g)、无水甲醇(100ml)与浓硫酸(13.0g)的混合物中，同时保持混合物处于加压氢气氛下。氢的加入在室温下持续3小时。加入水(80ml)后，过滤除去催化剂，蒸馏除去大多数甲醇。在调节所得溶液的pH至10.5期间，氨基酚沉淀出来，为粘性半固体，进一步在室温下搅拌后缓慢结晶。过滤分离所结晶的产物。在真空下干燥所保留的浅黄色晶体(m.p.156-158℃)。
1H-NMR(d6-DMSO)d(ppm)：2.3-2.4(m，2H/DMSO)；2.5(t，2H)；2.5-3.6(宽峰，3H/H2O)；3.5(s，3H)；6.2-6.6(m，3H).
E6：2-(4-氯-苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-乙基]-2- 丙-2-炔氧基-乙酰胺
方法A：在室温下，将80％炔丙基溴的甲苯溶液(39.1g，0.263mol)缓慢加入到2-(4-氯-苯基)-2-羟基-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺(35.25g，0.105mol)、30％氢氧化钠溶液(52.4ml，0.524mmol)与溴化四丁铵(1.8g)在180ml二氯乙烷中的混合物中。将反应混合物在+40℃下搅拌16小时。随后蒸发混合物，残余物用水(100ml)和二氯乙烷(100ml)稀释。分离有机相，水层用二氯乙烷萃取。合并有机相，用盐水(150ml)洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。残余的油经过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷1∶1)，得到2-(4-氯-苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基-乙酰胺，m.p.90-92℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：2.42(t，1H)，2.47(t，1H)，2.74(t，2H)，3.50(t，2H)，3.79(s，3H)，3.91(dd，1H，4.14(dd，1H)，4.69(d，2H)，4.91(s，1H)，6.62-7.29(m，7H).
方法B：在室温下搅拌2-(4-氯-苯基)-2-羟基-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺(5.6g)、30％氢氧化钾溶液(5.6g)、氯化甲基三丁铵(0.43g)与水(9.7g)的混合物。历经2小时滴加甲磺酸丙-2-炔基酯(10g)，继续在室温下搅拌另外4小时。混合物分层，弃去水相。向剩余的有机相加入30％氢氧化钾溶液(2.8g)、氯化甲基三丁铵(0.3g)和水(2.8g)，在室温下搅拌反应混合物。在1小时内加入甲磺酸丙-2-炔基酯(5g)。继续在室温下搅拌18小时，然后加入三乙胺(1.1g)，将混合物在室温下搅拌另外30分钟。加入甲苯(10g)，混合物分层。弃去水相后，有机相用15％盐酸洗涤。然后向有机相加入10g丙酮，用8.7％碳酸氢钠溶液(3g)洗涤。收集有机相，蒸发溶剂，得到所需的2-(4-氯-苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基-乙酰胺，它表现与通过方法A所制备的产物相同的物理化学数据。

Claims (12)

1.式I2-苯基-2-羟基-N-[2-(3-烷氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺的制备方法，
其中R1是烷基，
R2和R3各自独立地是氢或烷基，
R4是可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基，
该方法包含使式II2-(3-烷氧基-4-羟基苯基)-乙基胺
Figure A028209740002C2
其中R1、R2和R3是如上所定义的，
与式IIIα-羟基羧酸酯或式IIIa二氧戊环酮反应，
Figure A028209740002C3
或
Figure A028209740002C4
其中R4是如上所定义的，R5、R6和R7彼此独立地是低级烷基。
2.根据权利要求1的方法，其中R1是C1-C8烷基；R2和R3彼此独立地是氢或C1-C4烷基；R4是芳基或杂芳基，各自可选地被取代，取代基选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、苯基和苯基烷基，其中所有这些基团都可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素；烷氧基、烯氧基、炔氧基；烷氧基烷基；卤代烷氧基；烷硫基；卤代烷硫基；烷基磺酰基；甲酰基；烷酰基；羟基；氰基；硝基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；羧基；烷氧基羰基；烯氧基羰基和炔氧基羰基。
3.根据权利要求1或2任意一项的方法，其中R2和R3是氢、甲基或乙基，优选甲基；R4是苯基、萘基或联苯基，各自可选地被一至三个取代基取代，取代基选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8卤代烷硫基、C1-C8烷基磺酰基、卤素、氰基、硝基和C1-C8烷氧基羰基。
4.根据权利要求1至3任意一项的方法，它是在没有溶剂的存在下在反应混合物熔点或以上的温度下进行的。
5.根据权利要求1至4任意一项的方法，其中式III或IIIaα-羟基羧酸酯与式II2-(3-烷氧基-4-羟基苯基)-乙基胺的摩尔比在1∶2至1∶1的范围内。
6.根据权利要求1至5任意一项的方法，其中式II2-(3-烷氧基-4-羟基苯基)-乙基胺是与式IIIα-羟基羧酸酯反应的。
7.根据权利要求1至5任意一项的方法，其中式II2-(3-烷氧基-4-羟基苯基)-乙基胺是与式IIIaα-羟基羧酸反应的。
8.根据权利要求1至7任意一项的方法，其中所用式II2-(3-烷氧基-4-羟基苯基)-乙基胺是这样得到的，使式IV硝基苯乙烯
其中R1、R2和R3是如上所定义的，
与还原剂反应，生成式V2-苯基-硝基乙烷衍生物，
Figure A028209740004C2
其中R1、R2和R3是如上所定义的；
进一步在催化剂的存在下使该中间体式V2-苯基-硝基乙烷衍生物与氢反应。
9.根据权利要求1至7任意一项的方法，其中所用式II2-(3-烷氧基-4-羟基苯基)-乙基胺是通过这样一种方法得到的，该方法包含使式VIII羰基化合物
其中R1和R2是如上所定义的，
与氰化氢反应，生成式IXα-羟基腈
其中R1和R2是如上所定义的，
进一步在催化剂的存在下使式VIIα-羟基腈与氢反应，生成式II2-(3-烷氧基-4-羟基苯基)-乙基胺。
10.根据权利要求9的方法，其中为了将反应混合物中游离氰化氢的生成减少到最低程度，向氢化反应器内分批引入式IXα-羟基腈。
11.式I化合物，选自
2-羟基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-羟基-2-对-甲苯基-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-羟基-2-(4-乙基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-羟基-2-(4-氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-羟基-2-(4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-羟基-2-(3，4-二氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-羟基-2-(4-氯-3-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-羟基-2-(3-氯-4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺。
2-羟基-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-羟基-2-苯基-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，
2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羟基-2-(4-溴苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-(4-溴苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羟基-2-(4-氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-(4-氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羟基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羟基-2-对-甲苯基-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-对-甲苯基-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羟基-2-(4-乙基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-(4-乙基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-(4-三氟甲基苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羟基-2-(4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-(4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羟基-2-(3，4-二氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-(3，4-二氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羟基-2-(4-氯-3-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-(4-氯-3-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羟基-2-(3-氯-4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺。
(S)-2-羟基-2-(3-氯-4-氟苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-乙基]-乙酰胺。
(R)-2-羟基-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-(5-氯噻吩-2-基)-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(S)-2-羟基-2-苯基-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，
(R)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺，和
(S)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-乙基]-乙酰胺。
12.权利要求11的化合物在制备式Ib化合物上的用途
Figure A028209740007C1
其中
R1是烷基，
R2和R3各自独立地是氢或烷基，
R4是可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基，
R5是氢、烷基、环烷基或可选被取代的芳基，
R6和R7彼此独立地是氢或烷基，
Z是卤素、可选被取代的芳氧基、可选被取代的烷氧基、可选被取代的烯氧基、可选被取代的炔氧基、可选被取代的芳硫基、可选被取代的烷硫基、可选被取代的烯硫基、可选被取代的炔硫基、可选被取代的烷基亚磺酰基、可选被取代的烯基亚磺酰基、可选被取代的炔基亚磺酰基、可选被取代的烷基磺酰基、可选被取代的烯基磺酰基或可选被取代的炔基磺酰基，及其对映体。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102057928A (zh) * 2010-12-31 2011-05-18 河北省农林科学院植物保护研究所 防治果蔬卵菌病害的复配杀菌剂
CN101243040B (zh) * 2005-08-15 2012-12-05 先正达参股股份有限公司 双炔酰菌胺及其衍生物的合成方法
CN113784944A (zh) * 2019-04-17 2021-12-10 纽朗制药公司 生产取代的2-[2-(苯基)乙基氨基]烷酰胺衍生物的方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8839005B2 (en) * 2006-09-13 2014-09-16 Sandisk Technologies Inc. Apparatus for transferring licensed digital content between users
WO2009054356A1 (ja) * 2007-10-23 2009-04-30 Nippoh Chemicals Co., Ltd. シアノヒドリン化合物の製造方法およびα‐ヒドロキシエステル化合物の製造方法
GB0808764D0 (en) * 2008-05-14 2008-06-18 Syngenta Ltd Process
EP2654424A1 (en) 2010-12-20 2013-10-30 Basf Se Pesticidal active mixtures comprising pyrazole compounds
MX2014001866A (es) 2011-09-02 2015-04-16 Basf Se Mezclas agricolas que comprenden compuestos de arilquinazolinona.
BR122019015134B1 (pt) 2012-06-20 2020-04-07 Basf Se mistura pesticida, composição, composição agrícola, métodos para o combate ou controle das pragas de invertebrados, para a proteção dos vegetais em crescimento ou dos materias de propagação vegetal, para a proteção de material de propagação vegetal, uso de uma mistura pesticida e métodos para o combate dos fungos fitopatogênicos nocivos e para proteger vegetais de fungos fitopatogênicos nocivos
US10976982B2 (en) 2018-02-02 2021-04-13 Samsung Electronics Co., Ltd. Guided view mode for virtual reality

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5545604A (en) 1978-09-27 1980-03-31 Sagami Chem Res Center Nitro compound
SE455604B (sv) 1982-06-29 1988-07-25 Stiftelsen Ind Organisk Elektr Sett att framstella fenetylaminer medelst elektrokemisk reduktion
RU1436454C (ru) * 1986-07-17 1993-06-23 Всесоюзный Научно-Исследовательский Институт Лекарственных Растений Способ получени 2-(алкоксифенил)этиламинов
CA2056405A1 (en) * 1990-04-06 1991-10-07 Mitsumasa Shino Solid oral preparation containing catechol compound
DE4319887A1 (de) 1993-06-16 1994-12-22 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Arylacetamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Fungizide
TW564244B (en) * 1999-01-11 2003-12-01 Novartis Ag Novel propargylether derivatives
DE19907120A1 (de) 1999-02-19 2000-08-24 Henning Schumacher Mittel zur desinfizierenden Reinigung von Oberflächen
GB0011944D0 (en) 2000-05-17 2000-07-05 Novartis Ag Organic compounds

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101243040B (zh) * 2005-08-15 2012-12-05 先正达参股股份有限公司 双炔酰菌胺及其衍生物的合成方法
CN102057928A (zh) * 2010-12-31 2011-05-18 河北省农林科学院植物保护研究所 防治果蔬卵菌病害的复配杀菌剂
CN113784944A (zh) * 2019-04-17 2021-12-10 纽朗制药公司 生产取代的2-[2-(苯基)乙基氨基]烷酰胺衍生物的方法

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