ES2276217T3 - Procedimiento para la preparacion de amidas del acido alfa-hidroxicarboxilico. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de amidas del acido alfa-hidroxicarboxilico. Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de 2-fenil-2-hidroxi-N-[2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamidas de fórmula I ** ver fórmula** en la que R1 es alquilo, R2 y R3 son cada uno por separado hidrógeno o alquilo, y R4 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, cuyo procedimiento comprende: hacer reaccionar un compuesto carbonilo de la fórmula VIII: ** ver fórmula**en el que R1 y R2 son como se definen anteriormente, con cianuro de hidrógeno para formar un alfa-hidroxinitrilo de la fórmula IX: en el que R1 y R2 son como se definen anteriormente, y hacer reaccionar despues el alfa-hidroxinitrilo de la fórmula IX con hidrógeno en presencia de un catalizador para formar una 2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etilamina de la fórmula II: en la que R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente, y hacerla reaccionar con un éster del ácido alfa-hidroxicarboxílico de la fórmula III o una dioxolanona de la fórmula IIIa: en la que R4 es como se define anteriormente, y R5, R6 y R7 son independientemente el uno del otro alquilo inferior.
Description
Procedimiento para la preparación de amidas del
ácido \alpha-hidroxicarboxílico.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la producción de amidas del ácido
\alpha-hidroxicarboxílico que son intermedios
valiosos para la producción de compuestos fungicidamente activos. La
presente invención además se refiere a nuevos intermedios usados en
el procedimiento de acuerdo con la invención.
Las amidas del ácido
\alpha-hidroxicarboxílico que pueden producirse
por el procedimiento de acuerdo con la presente invención pueden
usarse como intermedios para derivados de
fenil-propargil-éter fungicidamente activos que son
descritos, por ejemplo, en el documento WO 01/87822. Estos derivados
de fenil-propargil-éter fungicidamente activos
corresponden a la fórmula Ia:
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en la
que
R_{i} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o
arilo opcionalmente sustituido,
R_{ii} y R_{iii} es cada uno por separado
hidrógeno o alquilo,
R_{iv} es alquilo,
R_{v}, R_{vi}, R_{vii} y R_{viii}, son
cada uno por separado hidrógeno o alquilo,
R_{ix} es hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo
opcionalmente sustituido,
R_{x} es arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido,
Z es halógeno, ariloxi opcionalmente sustituido,
alcoxi opcionalmente sustituido, alqueniloxi opcionalmente
sustituido, alquiniloxi opcionalmente sustituido, ariltio
opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido,
alqueniltio opcionalmente sustituido, alquiniltio opcionalmente
sustituido, alquilsulfinilo opcionalmente sustituido,
alquenilsulfinilo opcionalmente sustituido, alquinilsulfinilo
opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido,
alquenilsulfonilo opcionalmente sustituido o alquinilsulfonilo
opcionalmente sustituido, incluyendo sus isómeros ópticos y mezclas
de tales isómeros.
El documento WOQO/41998 describe varios
procedimientos para la preparación de derivados de propargileter.
Chem. Berichte., vol. 104, Nº. 7, 1971, páginas 2266 -
2272 describe que en condiciones de ácidos fuertes es posible con
níquel Raney, hidrogenar parcialmente las cianohidrinas aromáticas
en mandelaldehídos. Se describe un mejor método para la preparación
de cianohidrinas.
En el documento WO 01/87822 se han descrito una
variedad de métodos para la preparación de los compuestos de la
fórmula anterior con referencia a los esquemas de reacción 1 a 4 que
se discuten brevemente debajo.
\newpage
Esquema
1
Este esquema de reacción comprende dos métodos
alternativos. De acuerdo con la primera alternativa, se hace
reaccionar un ácido de fórmula (1) o un derivado activado por
carboxi de un ácido de fórmula (1) con una amina de fórmula (2)
para obtener una amida de ácido carboxílico de fórmula (3), que se
hace reaccionar después con un compuesto de fórmula (4) para formar
un compuesto de fórmula I. De forma alternativa, se hace reaccionar
una amina de fórmula (5) con un ácido de fórmula (1) para obtener un
compuesto de fórmula I. Las dos alternativas están basadas en los
mismos tipos de reacción y sólo son distinguidas según el orden de
las etapas de reacción implicadas.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
2
Preparación de los compuestos de
la subfórmula
Ia
De acuerdo con este esquema, los compuestos de
la subfórmula Ia se preparan a partir de
N-formil-2-(4-hidroxifenil)-etilamina
(6) que se hacer reaccionar con el compuesto (4) hasta el éter del
compuesto (7), cuyo grupo N-formilo se convierte en
un grupo isonitrilo tal como se muestra en el compuesto (8). El
isonitrilo (8) se hace reaccionar con la cetona (9) en presencia
del ácido (10) hasta el éster del
\alpha-hidroxiácido (11) que se hidroliza a la
amida del \alpha-hidroxiacido (12), cuyo compuesto
también puede obtenerse directamente a partir del isonitrilo (8) o
del compuesto de N-formilo (7) por reacción con la
cetona (9). La amida del \alpha-hidroxiacido (12)
entonces se hace reaccionar con el compuesto (13) para formar el
compuesto de la subfórmula Ia cuyo compuesto puede obtenerse de
forma alternativa haciendo reaccionar el compuesto (15) o el
compuesto (15a) con el compuesto hidroxi (14).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
3
Preparación de los intermedios
de fórmula
(12)
De acuerdo con este método, una dioxolanona
(16), que puede obtenerse haciendo reaccionar el correspondiente
\alpha-hidroxiacido con acetona en presencia de un
ácido fuerte es alquilado para formar una dioxolanona (17) o el
correspondiente \alpha-hidroxiacido (18) entonces
se hace reaccionar con la 2-feniletilamina (5)
sustituida para obtener un compuesto (12).
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Esquema
4
Preparación de los compuestos de
la subfórmula
Ib
De acuerdo con este método, un
\alpha-hidroxiacido (18a), que puede ser obtenido
clorando una cetona (19) en ácido acético e hidrolizando la
\alpha,\alpha-diclorocetona (20) o transformando
el aldehído (21) en la correspondiente cianohidrina (22) e
hidrolizando este último, se hace reaccionar con una cetona (23)
para formar una dioxolanona (16a). La dioxolanona (16a) así
obtenida se hace reaccionar después con una
2-(4-hidroxifenil)-etilamina (24)
para obtener la amida del ácido carboxílico (25) que es
di-eterificada con el compuesto (26) para obtener
un compuesto de la subfórmula Ib.
\newpage
Se conoce de la memoria descriptiva de la
patente japonesa JP 55-45604 cómo preparar
2-(4-hidroxifenil)-nitroetanos
transformando un 4-hidroxibenzaldehído opcionalmente
sustituido con nitrometano en un
1-(4-hidroxifenil)-2-nitroeteno
correspondiente y reduciendo éste con un hidruro metálico, tal como
borohidruro de sodio o hidruro de litio y aluminio de acuerdo con
el esquema de reacción siguiente:
R_{a} y R_{b} son hidrógeno, halógeno,
alcoxi inferior, alquilo inferior o alquenilo inferior.
Los
2-(4-hidroxifenil)-nitroetanos así
obtenidos se usan como intermedios para la preparación de los
correspondientes ácidos
2-(4-hidroxifenil)-acéticos.
Además, se sabe de Tetrahedron Letters (15)
1317-20 (1977) cómo preparar fenetilaminas
reduciendo nitroestirenos con borohidruro de sodio a
2-fenilnitroetanos y después reduciendo éste con
AI/Hg en metanol acuoso. Específicamente descrita está la reducción
de
3-metoxi-4-benciloxiestireno
a
2-(3-metoxi-4-benciloxifenil)-etilamina.
Esta secuencia de reacción puede ser descrita según el esquema de
reacción siguiente:
De Tetrahedron Letters, 51 (8),
2305-24, 1993 se sabe además cómo preparar
2-aril-alquilaminas
enantio-enriquecidas por la adición de reactivos
primarios de dialquilcinc a
2-aril-nitroolefinas y reduciendo
posteriormente los
2-aril-nitroalcanos así obtenidos
por la hidrogenación catalítica en Pd/C o Ni/Raney.
Además se sabe de Chem. Ber. 55, 3388, (1933) y
71, 2154 (1938) cómo preparar 2-feniletilaminas
haciendo reaccionar benzaldehído sustituido con cianuro de
hidrógeno para formar el correspondiente mandelonitrilo y reduciendo
éste a la 2-feniletilamina correspondiente. La
reducción se lleva a cabo por la hidrogenación catalítica con óxido
de platino como catalizador. La transformación de mandelonitrilos
sustituidos en las correspondientes
2-feniletilaminas por la hidrogenación catalítica
con óxido de platino (catalizador Adams) también es descrita en J.
Amer. Chem. Soc. 55, 2593 - 2597, 1933.
En vista de la excelente actividad fungicida de
los derivados de fenil-propargil-éter de la fórmula
anterior la, existe una necesidad de un procedimiento para su
preparación que sea adecuado para ser realizado a escala
industrial. Dado que los procesos contemplados hasta ahora, la
solicitud internacional inédita en tramitación PCT/EP01/05530 no
son satisfactorios para aquel objetivo, el objeto de la presente
invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de
intermedios que puedan ser transformados fácilmente en los derivados
de fenil-propargil-éter de la fórmula anterior
Ia.
De acuerdo con la presente invención, se sugiere
preparar
2-fenil-2-hidroxi-N-[2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamidas
de fórmula I:
en la
que
R_{1} es alquilo,
R_{2} y R_{3} son cada uno por separado
hidrógeno o alquilo, y
R_{4} es arilo opcionalmente sustituido u
heteroarilo opcionalmente sustituido,
por un procedimiento que comprende:
a_{2}) hacer reaccionar un compuesto carbonilo
de fórmula VIII:
en el que R_{1} y R_{2} son
como se definen anteriormente, con cianuro de hidrógeno para formar
una \alpha-hidroxinitrilo de fórmula
IX:
en el que R_{1} y R_{2} son
como se definen
anteriormente,
b_{2}) hacer reaccionar después el
\alpha-hidroxinitrilo de fórmula VII con hidrógeno
en presencia de un catalizador para formar una
2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etilamina
de fórmula II:
en la que R_{1}, R_{2} y
R_{3} son como se definen
anteriormente,
y hacerlo reaccionar con un éster del ácido
\alpha-hidroxicarboxílico de fórmula III o una
dioxolanona de fórmula IIIa:
en la que R_{4} es como se define
anteriormente, y R_{5}, R_{6} y R_{7} son independientemente
entre sí alquilo
inferior.
Las reacciones implicadas en las etapas a_{2})
y b_{2}) se describen a continuación detalladamente como
sigue:
Etapa
a_{2}
Agentes adecuados para la conversión de un
compuesto de fórmula VIII en un derivado de
2-fenil-cianohidrina de fórmula IX
son el ácido prúsico (cianuro de hidrógeno) y cualquier clase de sus
sales, así como cianohidrinas reactivas, por ejemplo, la acetona
cianohidrina. La reacción ventajosamente se realiza bajo condiciones
de neutras a ácidas. Los ácidos adecuados son ácidos carboxílicos,
ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácidos sulfónicos de alquilo o
arilo opcionalmente sustituidos, ácido fosfórico y ácido nítrico,
siendo preferidos el ácido clorhídrico y el ácido sulfúrico.
Opcionalmente, la reacción puede ser realizada
en presencia de un biocatalizador para producir los derivados
ópticamente enriquecidos de la cianohidrina de fórmula VII.
Opcionalmente, la reacción puede ser realizada en presencia de un
agente de alquilación o acilación, por ejemplo, tal como el cloruro
de acetilo o el cloroformiato de etilo para proporcionar el
derivado de 2-fenil-cianohidrina
protegido de la fórmula IX.
\newpage
La reacción ventajosamente se realiza en un
disolvente seleccionado a partir de agua, alcoholes, hidrocarburos,
clorohidrocarburos, éteres y nitrilos. Los disolventes especialmente
adecuados son alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol,
isopropanol o sec-butanol, clorohidrocarburos, tales
como diclorometano o clorobenceno, hidrocarburos, tales como
n-hexano, ciclohexano o tolueno, éteres, tales como
dietiléter, terc-butil-metil-éter,
dioxano o tetrahidrofurano, nitrilos, tales como acetonitrilo o
butironitrilo. También pueden ser usadas mezclas de los disolventes
anteriormente mencionados. Si se usan disolventes apróticos, la
reacción se realiza ventajosamente en presencia de un catalizador
de transferencia de fases. La reacción puede ser realizada a una
temperatura de -80°C a +150°C, siendo preferidas temperaturas
dentro del intervalo de -20°C a +60°C.
Etapa
b_{2}
Los catalizadores adecuados para la
hidrogenación de un derivado de
2-fenil-cianohidrina de la fórmula
IX son, por ejemplo, óxido platino, níquel Raney, paladio en un
vehículo adecuado, tal como paladio sobre carbono. La reacción de
reducción ventajosamente se realiza en un disolvente inerte, tal
como agua, alcoholes, hidrocarburos, hidrocarburos halogenados,
éteres o ácidos carboxílicos. Los disolventes especialmente
adecuados son alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol,
isopropanol o sec-butanol. Otros disolventes
adecuados son clorohidrocarburos, tales como diclorometano o
clorobenceno, hidrocarburos, tales como n-hexano,
ciclohexano o tolueno, éteres, tales como dietiléter,
terc-butil-metil-éter, dioxano o
tetrahidrofurano, ácidos carboxílicos, tales como el ácido acético.
También pueden ser usadas mezclas de los disolventes anteriormente
mencionados. La reacción de reducción puede ser realizada en
condiciones neutras o ácidas. Los ácidos adecuados son los
mencionados para la etapa a_{2}). La reacción de reducción puede
ser realizada a una temperatura de -20ºC a +150ºC, siendo
preferidas temperaturas dentro del intervalo de 0°C a +100°C. La
hidrogenación puede ser realizada con la
2-fenil-cianohidrina aislada de la
fórmula IX o sin aislamiento in situ de la
2-fenil-cianohidrina de la fórmula
I formada en la etapa a_{2}). Preferiblemente, la hidrogenación se
realiza de una manera tal que una
2-fenil-cianohidrina de la fórmula
IX es introducida a porciones en la mezcla de reacción para reducir
al mínimo la formación de cianuro de hidrógeno libre que afecta
perjudicialmente a la actividad del catalizador. Esto se aplica
igualmente al uso de un derivado aislado de
2-fenil-cianohidrina de la fórmula
IX y al uso de una solución del derivado de
2-fenil-cianohidrina de la fórmula
IX obtenido en la etapa a_{2}). El funcionamiento de la
hidrogenación de esta manera hace posible reducir la cantidad de
catalizador. Además, el rendimiento por volumen puede ser aumentado
hasta el 20%.
De acuerdo con una realización, el procedimiento
para convertir el compuesto de la fómula (II) en un compuesto de la
fómula (I) se lleva a cabo en ausencia de un disolvente a una
temperatura igual o superior a la temperatura de fusión de la
mezcla de reacción. El procedimiento de acuerdo con la presente
invención se lleva a cabo ventajosamente por la mezcla fuerte de
una
2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etilamina
de fórmula II con un éster del ácido
\alpha-hidroxicarboxílico de fórmula III y
calentando la mezcla a una temperatura dentro del intervalo de la
temperatura de fusión de la mezcla de reacción y una temperatura de
hasta +100°C superior a la temperatura de fusión de la mezcla de
reacción. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una
temperatura dentro del intervalo de la temperatura de fusión y una
temperatura +50°C superior a la temperatura de fusión de la mezcla
de reacción, y más preferiblemente a una temperatura de la
temperatura de fusión y una temperatura +20°C superior a la
temperatura de fusión de la mezcla de reacción.
El éster del ácido
\alpha-hidroxicarboxílico de fórmula III o IIIa y
la
2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etilamina
de la fórmula II pueden usarse en una relación molar de 1:2,
preferiblemente 1:1,2. Más preferiblemente, el éster del ácido
\alpha-hidroxicarboxílico de fórmula III y la
2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etilamina
de fórmula II se usan en una cantidad equimolar. De acuerdo con una
realización preferida, la reacción de una
2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etilamina
de fórmula II en ausencia de un disolvente a una
2-aril-2-hidroxi-N-[2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida
se lleva a cabo con un éster del ácido
\alpha-hidroxicarboxílico de fórmula III.
Por lo general, la reacción puede llevarse a
cabo en ausencia de un catalizador. Sin embargo, si están presentes
impurezas ácidas, tales como trazas del ácido carboxílico del éster
usado, puede añadirse ventajosamente una base a la mezcla de
reacción para completar la reacción. Bases adecuadas son, por
ejemplo, aminas terciarias, tal como trietilamina.
Por lo general, el producto fundido obtenido por
el procedimiento de acuerdo con la presente invención puede usarse
inmediatamente para una posterior conversión en un compuesto de
fórmula Ia. Si fuera necesario, el producto fundido puede ser
disuelto en un disolvente orgánico y purificado por cristalización
y/o extracción. Además, es posible disolver el producto en una base
acuosa, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, y
después hacer reaccionar la correspondiente sal de fenolato formada
en un sistema de dos fases en presencia de un catalizador de
transferencia de fase. En comparación con el procedimiento descrito
anteriormente, en el que se usa un disolvente, el procedimiento de
acuerdo con la invención es ventajoso porque es necesario un tiempo
de reacción bastante más corto. Además, el rendimiento por volumen
del procedimiento de acuerdo con la invención es más alto que en el
procedimiento descrito anteriormente y la conversión a la amida del
ácido \alpha-hidroxicarboxílico deseado de la
fórmula I es prácticamente cuantitativa.
De acuerdo con otra realización, la reacción de
una
2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etil-amina
de fórmula II con un éster del ácido
\alpha-hidroxicarboxílico de fórmula III o IIIa se
lleva a cabo en presencia de un disolvente inerte y en presencia de
una base orgánica o inorgánica a una temperatura dentro del
intervalo de -80°C a +200°C.
\newpage
Disolventes adecuados son, por ejemplo,
hidrocarburos aromáticos y alifáticos o halogenados, opcionalmente
halogenados, éteres, alcoholes y nitrilos. Disolventes especialmente
adecuados son clorohidrocarburos, tales como diclorometano o
clorobenceno, hidrocarburos, tales como n-hexano,
ciclohexano o tolueno, éteres, tales como dietiléter,
terc-butil-metil-éter, dioxano o
tetrahidrofurano, alcoholes, como metanol, etanol, propanol,
isopropanol o sec-butanol. También pueden usarse
mezclas de los disolventes anteriormente mencionados.
Bases orgánicas adecuadas son, por ejemplo,
trietilamina,
N,N-diisopropil-etilamina, piridina,
N-metilpiperidina y
N-metilmorfolina. Los ejemplos de bases inorgánicas
adecuadas son el carbonato de sodio y el carbonato de potasio.
Dentro del intervalo de temperaturas de -80°C a
+200°C, el intervalo de 0°C a +140°C es el preferido.
La reacción de una
2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etilamina
de fórmula II a una
2-aril-2-hidroxi-N-[2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida
de fórmula I en presencia de un disolvente inerte se lleva a cabo
preferiblemente con un compuesto de la dioxolanona de fórmula IIIa.
Las dioxolanonas de fórmula IIIa son nuevos compuestos y son, por lo
tanto, también una parte del presente concepto inventivo.
Las dioxolanonas de fórmula IIIa pueden
obtenerse haciendo reaccionar un
\alpha-hidroxiacido de fórmula IV:
en la que R_{4} es como se define
para la fórmula I, en presencia de un ácido fuerte con una cetona de
fórmula
V
en la que R_{5} y R_{6} son
cada uno independientemente del otro alquilo
inferior.
Ácidos fuertes adecuados son ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico, ácido benceno-sulfónico, ácido
metano-sulfónico y ácido nítrico, siendo preferido
el ácido sulfúrico. Los grupos alquilo inferior R_{5} y R_{6}
contienen de 1 a 4 átomos de carbono. Preferiblemente, R_{5} y
R_{6} representan metilo o etilo y más preferiblemente
metilo.
La mayoría de los compuestos de la fórmula VIII
son compuestos conocidos y pueden prepararse por métodos
convencionales.
En la definición anterior de la fórmula I, arilo
incluye anillos de hidrocarburo aromático tal como fenilo, naftilo,
antracenilo, fenantrenilo y bifenilo tal como
1,3-bifenilo y 1,4-bifenilo, siendo
preferido el fenilo. La misma definición se aplica cuando el arilo
es parte de ariloxi o ariltio. Heteroarilo significa sistemas
aromáticos de anillo que comprenden sistemas mono-, bi- o
tricíclicos en los que al menos un átomo de oxígeno, nitrógeno o
azufre están presentes como un miembro del anillo. Ejemplos son
furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
triazolilo, tetrazoilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo, indolilo, benzotienilo,
benzofuranilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo y
naftiridinilo.
Los grupos arilo y heteroarilo anteriores pueden
ser sustituidos opcionalmente. Esto significa que pueden llevar uno
o varios sustituyentes idénticos o diferentes. Normalmente no están
presentes al mismo tiempo más de tres sustituyentes. Los ejemplos
de sustituyentes de grupos arilo o heteroarilo son: alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo, fenilo y
fenil-alquilo, siendo posible a su vez para todos
los grupos precedentes llevar uno o varios átomos de halógeno
idénticos o diferentes; alcoxi; alqueniloxi; alquiniloxi;
alcoxialquilo; haloalcoxi, alquiltio; haloalquiltio;
alquilsulfonilo; formilo; alcanoílo; hidroxi; halógeno; ciano;
nitro; amino; alquil-amino; dialquilamino;
carboxilo; alcoxicarbonilo; alqueniloxicarbonilo; o
alquiniloxicarbonilo. Ejemplos típicos incluyen
4-clorofenilo, 4-bromofenilo,
3,4-diclorofenilo,
4-cloro-3-fluorofenilo,
3-cloro-4-fluorofenilo,
4-metilfenilo, 4-etilfenilo,
4-propargiloxifenilo, 1-naftilo,
2-naftilo, 4-bifenililo,
4'-cloro-4-bifenililo,
5-cloro-tien-2-ilo,
5-metil-tien-2-ilo,
5-metil-fur-2-ilo,
5,6,7,8-tetrahidro-1-naftilo,
5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo,
3,4-dioxometilenil-fenilo,
3,4-dioxoetilenil-fenilo,
6-benzotienilo, 7-benzotienilo,
3-metilfenilo, 4-fluorofenilo,
4-etenilfenilo, 4-etinilfenilo,
4-propilfenilo, 4-isopropilfenilo,
4-terc-butilfenilo,
4-etoxifenilo, 4-etiniloxifenilo,
4-fenoxifenilo, 4-metiltiofenilo,
4-metilsulfonilfenilo,
4-cianofenilo, 4-nitrofenilo,
4-metoxicarbonil-fenilo,
3-bromofenilo, 3-clorofenilo,
2-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo,
3,4,5-tri-clorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
3,4-dibromofenilo,
3,4-dimetoxifenilo,
3,4-dimetilfenilo,
3-cloro-4-cianofenilo,
4-cloro-3-cianofenilo,
3-bromo-4-metilfenilo,
4-metoxi-3-metilfenilo,
3-fluoro-4-metoxifenilo,
4-cloro-3-metilfenilo,
4-cloro-3-trifluorometil-fenilo,
4-bromo-3-clorofenilo,
4-trifluorometilfenilo,
4-trifluorometoxifenilo,
4-metoxifenilo,
4'-metil-4-bifenililo,
4'-trifluorometil-4-bifenililo,
4'-bromo-4-bifenililo,
4'-ciano-4-bifenililo,
3'4'-dicloro-4-bifenililo,
etc.
\newpage
De nuevo, el mismo sustituyente opcional puede
estar presente cuando arilo es parte de ariloxi o ariltio. Los
grupos alquilo opcionalmente sustituidos pueden llevar uno o varios
sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alcoxi,
alquiltio, cicloalquilo, fenilo, nitro, ciano, hidroxi, mercapto,
alquilcarbonilo o alcoxicarbonilo. Esto también se aplica cuando
alquilo es parte de otro sustituyente como alcoxi, alquiltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo.
Preferiblemente, el número de sustituyentes no
es más que tres a excepción de halógeno, cuando los grupos alquilo
esten perhalogenados.
En las definiciones anteriores, "halógeno"
incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Los radicales alquilo pueden ser de cadena
lineal o ramificada. Esto se aplica también a las partes de alquilo
de los otros grupos que contienen alquilo.
Dependiendo del número de átomos de carbono
mencionados, alquilo solo o como parte de otro sustituyente debe
ser entendido que es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo,
pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo,
dodecilo y sus isómeros, por ejemplo, isopropilo, isobutilo,
terc-butilo o sec-butilo, isopentilo
o terc-pentilo.
Cicloalquilo es, dependiendo del número de
átomos de carbono mencionados, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.
Dependiendo del número de átomos de carbono
mencionados, alquenilo como grupo o como elemento estructural de
otros grupos, debe ser entendido que es, por ejemplo, -CH=CH_{2},
-CH_{2}-CH=CH_{2},
-CH=CH-CH_{3},
-CH_{2}-CH=CH-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-CH=CH_{2},
CH_{2}-CH(CH_{3})-CH=CH_{2},
-CH_{2}-C(CH_{3})=CH_{2},
-CH=CH-(CH_{2})_{2}-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-CH=CH-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-C(CH_{3})=CH-CH_{3},
-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH=CH-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-CH_{3},
-CH=CH-(CH_{2})_{3}-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-CH=C(CH_{3})-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-CH=C(CH_{3})-CH_{2}-CH_{3},
C(CH_{3})=CH_{2},
-CH(CH_{3})-CH=CH_{2},
-CH(CH_{3})-CH=CH-CH_{3}, -CH(CH_{3})-CH_{2}-CH=CH_{2}, -CH_{2}-CH(CH_{3})-C(CH_{3})=CH_{2}, -CH_{2}-C(CH_{3})=CH-CH_{3}, -C(CH_{3})
=CH-(CH_{2})_{2}-CH_{3}, -CH(CH_{3})-CH_{2}-C(CH_{3})=CH-CH_{3}, -CH(CH_{3})-(CH_{2})_{2}-CH=CH_{2}, -C(CH_{3})=CH-(CH_{2})_{3}-CH_{3}, -CH(CH_{3})-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-CH_{3}, -(CH_{2})_{3}-CH=CH_{2}, -C(CH_{3})=CH-CH_{3}, -CH(CH_{3})-CH_{2}-C(CH_{3})=CH-CH_{3} o -CH(CH_{3})-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-CH_{3}. Alquinilo como grupo o como elemento estructural de otros grupos es, por ejemplo -C\equivCH, -CH_{2}-C\equivCH, -C\equivC-CH_{3}, -CH_{2}-C\equivC-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-C\equivCH, -C \equivC-CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}-CH(CH_{3})-C\equivCH, -C\equivC-(CH_{2})_{2}-
CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-C\equivC-CH_{3}, -CH(CH_{3})-CH_{2}-C\equivC-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-C\equivC-CH_{2}-CH_{3}, -C\equivC-(CH_{2})_{3}-CH_{3}, -C\equivC-(CH_{2})_{4}-
CH_{3}, -CH(CH_{3})-C\equivCH, -CH(CH_{3})-C\equivC-CH_{3}, -CH(C_{2}H_{5})-C\equivC-CH_{3}, -CH(CH_{3})-CH_{2}-C\equivCH, -CH(CH_{3})-(CH_{2})_{2}-
C\equivCH, -CH(CH_{3})-CH_{2}-C\equivC-CH_{2}-CH_{3}, -(CH_{2})_{3}-C\equivCH o -CH(CH_{3})-CH_{2}-C\equivC-CH_{2}-CH_{3}, dependiendo del número presente de átomos de carbono.
-CH(CH_{3})-CH=CH-CH_{3}, -CH(CH_{3})-CH_{2}-CH=CH_{2}, -CH_{2}-CH(CH_{3})-C(CH_{3})=CH_{2}, -CH_{2}-C(CH_{3})=CH-CH_{3}, -C(CH_{3})
=CH-(CH_{2})_{2}-CH_{3}, -CH(CH_{3})-CH_{2}-C(CH_{3})=CH-CH_{3}, -CH(CH_{3})-(CH_{2})_{2}-CH=CH_{2}, -C(CH_{3})=CH-(CH_{2})_{3}-CH_{3}, -CH(CH_{3})-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-CH_{3}, -(CH_{2})_{3}-CH=CH_{2}, -C(CH_{3})=CH-CH_{3}, -CH(CH_{3})-CH_{2}-C(CH_{3})=CH-CH_{3} o -CH(CH_{3})-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-CH_{3}. Alquinilo como grupo o como elemento estructural de otros grupos es, por ejemplo -C\equivCH, -CH_{2}-C\equivCH, -C\equivC-CH_{3}, -CH_{2}-C\equivC-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-C\equivCH, -C \equivC-CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}-CH(CH_{3})-C\equivCH, -C\equivC-(CH_{2})_{2}-
CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-C\equivC-CH_{3}, -CH(CH_{3})-CH_{2}-C\equivC-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-C\equivC-CH_{2}-CH_{3}, -C\equivC-(CH_{2})_{3}-CH_{3}, -C\equivC-(CH_{2})_{4}-
CH_{3}, -CH(CH_{3})-C\equivCH, -CH(CH_{3})-C\equivC-CH_{3}, -CH(C_{2}H_{5})-C\equivC-CH_{3}, -CH(CH_{3})-CH_{2}-C\equivCH, -CH(CH_{3})-(CH_{2})_{2}-
C\equivCH, -CH(CH_{3})-CH_{2}-C\equivC-CH_{2}-CH_{3}, -(CH_{2})_{3}-C\equivCH o -CH(CH_{3})-CH_{2}-C\equivC-CH_{2}-CH_{3}, dependiendo del número presente de átomos de carbono.
Un grupo haloalquilo puede contener uno o varios
(idénticos o diferentes) átomos halógenos y, por ejemplo, puede
significar CHCI_{2}, CH_{2}F, CCI_{3}, CH_{2}CI, CHF_{2},
CF_{3}, CH_{2}CH_{2}Br, C_{2}CI_{5}, CH_{2}Br, CHCIBr,
CF_{3}CH_{2}, etc...
La presencia de, al menos, un átomo de carbono
asimétrico en los compuestos de fórmula I significa que los
compuestos pueden ocurrir en forma de isómero óptico y enantiómero.
Como consecuencia de la presencia del doble enlace C=C alifático
posible, también puede ocurrir isomería geométrica. La fórmula l
pretende incluir todas las formas isómeras y sus mezclas
posibles.
Los isómeros ópticos de los compuestos de
fórmula I pueden prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar una
2-feniletilamina de fórmula IV con los isómeros
ópticos R o S, es decir, la forma (+) o (-), de un ácido
\alpha-hidroxicarboxílico para formar los
correspondientes enantiómeros R o S de un compuesto de fórmula IV.
La reacción puede llevarse a cabo ventajosamente a temperatura
ambiente en un disolvente aprótico, por ejemplo dimetilformamida, en
presencia de un catalizador, tal como un compuesto de fosfonio
cuaternario, por ejemplo, hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)-tris-(dimetilamino)-fosfonio.
Por ejemplo, pueden prepararse de esta manera
(R)-2-hidroxi-2-(4-bromofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(4-bromofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(4-clorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida
y
(S)-2-hidroxi-2-(4-clorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida.
Los subgrupos preferidos de los compuestos de
fórmula I son aquellos en los que:
R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{8}; o
R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}; o
R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{4}, o
R_{1} es metilo o etilo, especialmente metilo;
o
R_{2} y R_{3} son independientemente el uno
del otro hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; o
R_{2} y R_{3} es hidrógeno, metilo o etilo,
preferiblemente metilo; o
R_{2} y R_{3} son hidrógeno; o
R_{4} es arilo o heteroarilo, cada uno
opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo
que comprende alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo, fenilo y fenilalquilo, en los
que todos estos grupos pueden estar sustituidos con uno o varios
átomos de halógeno; alcoxi; alqueniloxi; alquiniloxi;
alcoxialquilo; haloalcoxi; alquiltio; haloalquiltio;
alquilsulfonilo; formilo; alcanoílo; hidroxi; ciano; nitro; amino;
alquilamino; dialquilamino; carboxilo; alcoxicarbonilo;
alqueniloxicarbonilo y alquiniloxicarbonilo; o
R_{4} es fenilo, naftilo o tiofenilo, cada uno
opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados
del grupo que comprende alquilo C_{1}-C_{8},
alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8}, haloalquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, haloalcoxi
C_{1}-C_{8}, alquiltio
C_{1}-C_{8}, haloalquiltio
C_{1}-C_{8}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{8}, halógeno, ciano, nitro y
alcoxicarbonilo C_{1}-
C_{8}; o
C_{8}; o
R_{4} es fenilo, naftilo, tiofenilo, cada uno
opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados
del grupo que comprende alquilo C_{1}-C_{8},
haloalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, haloalcoxi
C_{1}-C_{8}, alquiltio
C_{1}-C_{8}, haloalquiltio
C_{1}-C_{8}, halógeno, ciano, nitro y
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}; o
Otros subgrupos además preferidos son aquellos
en los que:
R_{1} es alquilo; y R_{4} es arilo o
heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por sustituyentes
seleccionados del grupo que comprende alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, fenilo y
fenilalquilo, de forma que todos estos grupos pueden estar
sustituidos por uno o varios halógeno; alcoxi; alqueniloxi;
alquiniloxi; alcoxialquilo; haloalcoxi; alquiltio; haloalquiltio;
alquilsulfonilo; formilo; alcanoílo; hidroxi; ciano; nitro; amino;
alquilamino; dialquilamino; carboxilo; alcoxicarbonilo;
alqueniloxicarbonilo y alquiniloxicarbonilo; o
R_{2} es hidrógeno; y R_{1} y R_{3} son
por separado alquilo C_{1}-C_{6}; y R_{4} es
fenilo, naftilo, 1,3-bifenilo o
1,4-bifenilo, cada uno sustituido opcionalmente por
uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que comprende
alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8}, haloalquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, haloalcoxi
C_{1}-C_{8}, alquiltio
C_{1}-C_{8}, haloalquiltio
C_{1}-C_{8}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{8}, halógeno, ciano, nitro y
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}; o
R_{2} es hidrógeno; y R_{1} y R_{3} son
cada uno por separado metilo o etilo; y R_{4} es fenilo, naftilo,
1,3-bifenilo o 1,4-bifenilo, cada
uno opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes
seleccionado del grupo que comprende alquilo
C_{1}-C_{8}, haloalquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, haloalcoxi
C_{1}-C_{8}, alquiltio
C_{1}-C_{8}, haloalquiltio
C_{1}-C_{8}, halógeno, ciano, nitro y
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}.
Otros subgrupos preferidos de los compuestos de
fórmula I son aquellos en los que:
R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{8}; y
R_{2} y R_{3} son uno independientemente del
otro hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y
R_{4} es arilo o heteroarilo, cada uno
opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo
que comprende alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, fenilo y fenilalquilo, de forma que todos estos
grupos pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes
seleccionados del grupo que comprende halógeno; alcoxi,
alqueniloxi, alquiniloxi; alcoxialquilo; haloalcoxi; alquiltio;
haloalquiltio; alquilsulfonilo; formilo; alcanoílo; hidroxi; ciano;
nitro; amino; alquilamino; dialquilamino; carboxilo;
alcoxicarbonilo; alqueniloxicarbonilo y alquiniloxicarbonilo; o en
el que
R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}; y
R_{2} y R_{3} es hidrógeno, metilo o etilo,
preferiblemente metilo; y
R_{4} es fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno
opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados
del grupo que comprende alquilo C_{1}-C_{8},
alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8}, haloalquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, haloalcoxi
C_{1}-C_{8}, alquiltio
C_{1}-C_{8}, haloalquiltio
C_{1}-C_{8}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{8}, halógeno, ciano, nitro y
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}; o en el que:
R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{4}, y
R_{2} y R_{3} es hidrógeno o metilo; y
R_{4} es fenilo, naftilo, tiofenilo, cada uno
opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados
del grupo que comprende alquilo C_{1}-C_{8},
haloalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, haloalcoxi
C_{1}-C_{8}, alquiltio
C_{1}-C_{8}, haloalquiltio
C_{1}-C_{8}, halógeno, ciano, nitro y
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}; o en el que:
R_{2} y R_{3} son hidrógeno; y
R_{1} es metilo o etilo; y
\newpage
R_{4} es fenilo, naftilo, tiofenilo, cada uno
opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados
del grupo que comprende alquilo C_{1}-C_{8},
haloalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, haloalcoxi
C_{1}-C_{8}, alquiltio
C_{1}-C_{8}, haloalquiltio
C_{1}-C_{8}, halógeno, ciano, nitro y
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos individuales preferidos son:
2-hidroxi-2-(4-bromofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-(4-clorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-(3,4-diclorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etilacetamida,
2-hidroxi-2-bifenil-4-il-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-naftalen-2-iI-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-p-tolil-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-(4-etilfenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-(4-trifluorometilfenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-(4-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-(3,4-difluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida.
2-hidroxi-2-(5-clorotiofen-2-il)-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-fenil-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida,
y
2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida
\vskip1.000000\baselineskip
y los enantiómeros R y S de estos compuestos,
por ejemplo,
(R)-2-hidroxi-2-(4-bromofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(4-bromofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(4-clorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(3,4-diclorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(4-clorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(3,4-diclorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-bifenil-4-il-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-naftalen-2-il-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-bifenil-4-il-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-naftalen-2-il-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-p-tolil-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(4-etilfenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-p-tolil-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(4-etilfenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(4-trifluorometilfenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(4-trifluorometilfenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(4-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(4-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(3,4-difluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(3,4-difluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(5-clorotiofen-2-il)-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(5-clorotiofen-2-il)-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-fenil-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-fenil-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Las nuevas especies de la lista anterior se han
preparado especialmente en el contexto de esta invención y así
forman otra de sus realizaciones. Las especies preferidas se
seleccionan del grupo siguiente:
2-hidroxi-2-(4-bromofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-(4-clorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-(3,4-diclorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-p-tolil-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-(4-etilfenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-(4-trifluorometilfenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-(4-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-(3,4-difluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida;
2-hidroxi-2-(5-clorotiofen-2-il)-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-fenil-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida,
y
2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida,
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
y los enantiómeros R y S de estos compuestos,
por ejemplo
(R)-2-hidroxi-2-(4-bromofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(4-bromofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(4-clorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(3,4-diclorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil)-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(4-clorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(3,4-diclorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-p-tolil-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-p-tolil-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(4-etilfenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(4-etilfenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(4-trifluorometilfenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(4-trifluorometilfenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(4-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(4-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(3,4-difluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamide,
(S)-2-hidroxi-2-(3,4-difluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida.
(S)-2-hidroxi-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida.
(R)-2-hidroxi-2-(5-clorotiofen-2-il)-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(5-clorotiofen-2-il)-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-fenil-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-fenil-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I son intermedios
valiosos que pueden usarse para la preparación de compuestos
fungicidamente activos que representan un subgrupo de los
compuestos de la fórmula anterior, cuyo subgrupo puede ser definido
por la fórmula Ib:
en la
que:
R_{1} es alquilo,
R_{2} y R_{3} son cada uno por separado
hidrógeno o alquilo, y
R_{4} es arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido,
R_{5} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o
arilo opcionalmente sustituido,
R_{6} y R_{7} son cada uno
independientemente del otro hidrógeno o alquilo, y
Z es halógeno, ariloxi opcionalmente sustituido,
alcoxi opcionalmente sustituido, alqueniloxi opcionalmente
sustituido, alquiniloxi opcionalmente sustituido, ariltio
opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido,
alqueniltio opcionalmente sustituido, alquiniltio opcionalmente
sustituido, alquilsulfinilo opcionalmente sustituido,
alquenilsulfinilo opcionalmente sustituido, alquinilsulfinilo
opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido,
alquenilsulfonilo opcionalmente sustituido o alquinilsulfonilo
opcionalmente sustituido, y sus enantiómeros.
La presente invención además es ilustrada, pero
de ninguna manera limitada, por los ejemplos siguientes.
Se disuelve
5-(4-bromofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona
(15 g; 55 mmol) en 50 ml de metanol. Se añaden hidrocloruro de
4-(2-aminoetil)-2-metoxifenol
(14 g; 69 mmol) y trietilamina (7 g; 69 mmol) y la mezcla se agita
durante 72 horas a temperatura ambiente. El disolvente se elimina al
vacío y el residuo se extrae con acetato de etilo y las fases
orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato de
sodio y se evaporan hasta sequedad. La restante
2-(4-bromofenil)-2-hidroxi-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida
se purifica por cromatografía sobre gel de sílice.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 2,71 (t, 2H, CH_{2}CH_{2}), 3,54 (t, 2H,
CH_{2}CH_{2}), 3,80 (s, 3H, OCH_{3}), 5,39 (s, 1H, CHOH),
6,16 (s ancho, 1H, NH), 6,52-7,35 (m, 7H, CH
arom.).
Se disuelven
5-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona
(5,67 g; 25 mmol) y
4-(2-aminoetil)-2-metoxifenol
(4,39 g; 26,25 mmol) en 31,25 g de dioxano seco. La mezcla se
calienta a reflujo (+100°C) y la solución se agita durante 7 horas
a temperatura de reflujo. El disolvente se elimina al vacío y a 20 g
del residuo se añade una mezcla de acetato de etilo y hexano 1:1 a
+70°C con lo que se forma un precipitado. Después de enfriar,
filtrar y lavar, el producto se seca al vacío. Se obtuvieron 7,44 g
de
2-(4-clorofenil)-2-hidroxi-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida
con una pureza del 91,0% y con un rendimiento del 80,6%.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 2,72 (c, 2H, CH_{2}CH_{2}), 3,50 (m, 2H,
CH_{2}CH_{2}), 3,82 (s, 3H, OCH_{3}), 4,95 (s, 1 H, CHOH),
6,23 (s ancho, 1 H, NH), 6,49-7,35 (m, 7H, CH
arom.).
Se pesan éster metílico del ácido
5-(4-clorofenil)-hidroxi-acético
(10,03 g; 50 mmol) y
4-(2-aminoetil)-2-metoxifenol
(4,39 g; 26,25 mmol) en un reactor de 50 ml. La mezcla se calienta
a +120°C en nitrógeno. Después de aproximadamente 10 a 30 minutos,
se forma una mezcla homogénea y el metanol se destila del reactor.
La mezcla entonces se agita durante 3 a 5 horas hasta que la
conversión sea completa (> 95%). Mediante enfriamiento por debajo
de +95°C, la mezcla cristaliza espontáneamente proporcionando el
producto en un rendimiento casi cuantitativo. La
2-(4-clorofenil)-2-hidroxi-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida
puede ser cristalizada de nuevo de una mezcla de acetato de
etilo/hexano por analogía con el experimento anterior o usarse como
tal (es decir, como una solución en un disolvente adecuado) para la
siguiente etapa.
De acuerdo con los procedimientos anteriores, se
obtienen los compuestos catalogados en la Tabla E1.
\global\parskip0.990000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve ácido
2-(4-clorofenil)-2-hidroxiacetico
(40 g; 0,2 mol) en 100 ml de metanol y se agita a +20°C. A esta
temperatura, se añaden gota a gota 5 ml de ácido sulfúrico
concentrado. Después de que la adición sea completada, la mezcla de
reacción se calienta hasta +45°C y se agita durante 30 minutos más.
Entonces, la mezcla de reacción se vierte en una solución enfriada
(0°C) de carbonato de sodio (42 g; 0,4 mol) en 300 ml del agua. El
producto se extrae con tolueno (3 x 50 ml), se lava con salmuera (3
x 50 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora. Después de la
cristalización en dietiléter/hexano (10 g/80 g), se obtiene el éster
metílico del ácido
2-(4-clorofenil)-2-hidroxiacetico
(34 g; rendimiento del 84%) como un sólido incoloro. P.f.
54-55°C.
Se disuelve ácido
2-(4-bromofenil)-2-hidroxiacetico
(97 g; 0,42 mol) en 200 ml de acetona y la solución se enfria a
-10°C. A esta temperatura, se añaden gota a gota 23 ml de ácido
sulfúrico concentrado. Después de que la adición sea completada, la
mezcla de reacción se agita a -10°C durante 30 minutos más y
posteriormente se vierte en una solución enfriada (0°C) de
carbonato de sodio (86 g; 0,81 mol) en 800 ml de agua. La
5-(4-bromofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona
cristalina se filtra, se lava con agua helada y se seca con alto
vacío.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 1,72 (s, 3H, CH_{3}), 1,76 (s, 3H, CH_{3}), 5,37
(s, 1 H, CHO), 7,37 (d, 2H, CH arom.).
De acuerdo con el procedimiento del ejemplo E3,
se obtienen los compuestos catalogados en la tabla E3:
Se disuelve cianuro de sodio (10,2 g) en agua
(40 ml) y se enfria a 0°C. Se añade una segunda solución que
comprende vanilina (15,5 g) y etanol (30 ml) a 0°C. Después, se
añade ácido clorhídrico (28,5 g, 32%) concentrado a la mezcla de 0
a +5°C durante 30 a 45 minutos y el embudo de adición se aclara con
agua (10 ml). Después de la confirmación de que la conversión ha
procedido a nivel satisfactorio por HPLC, la mezcla se trabaja
después extrayendo repetidamente con
t-butil-metil-éter (3 x 50 ml). Las
fases orgánicas recogidas se lavan dos veces con bisulfito acuoso
del 10% (50 ml) y una vez con agua (40 ml). Finalmente, la solución
del producto se seca y el disolvente se evapora al vacío para
proporcionar el producto bruto como un aceite amarillo, que
cristalizó en reposo (punto de fusión 80-81°C). Si
el producto ya puro necesita más purificación, puede ser
cristalizado a partir de éter/hexano (punto de fusión
82-83°C).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta (ppm): 3,05 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 5,45 (d, 1H), 5,82 (s,
1H), 6,91 - 6,96 (m, 1 H); 6,98 - 7,04 (m, 2H)
Una solución de
hidroxi-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-acetonitrilo
(9,0 g) en etanol (50 ml) se añade a una mezcla de paladio del 10%
sobre carbón vegetal (0,8 g), etanol anhidro (100 ml) y ácido
sulfúrico concentrado (6,7 g) por un período de 2 horas a
temperatura ambiente, mientras que el hidrógeno se introduce
simultáneamente en la mezcla de reacción. La adición de hidrógeno
es seguida durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de que el
catalizador se haya eliminado por filtración en caliente a ±70°C, la
mayor parte del etanol se elimina (aprox. el 70%) por destilación.
El resto se enfria a una temperatura de 0°C, en la que el sulfato de
hidrógeno del aminofenol deseado cristaliza en reposo. Los
cristales blancos obtenidos se disuelven en 50 ml de agua y el pH
de la solución se ajusta a 10,5. El producto precipita durante la
neutralización como cristales grisáceos. Finalmente, se recoge
4-(2-amino-etil)-2-metoxi-fenol
por filtración (p.f. 156-158°C).
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 2,3 - 2,4 (m, 2H
junto con DMSO); 2,5 (t, 2H); 2,5 - 3,6 (ancho, 3H junto con
H_{2}O); 3,5 (s, 3H); 6,2 - 6,6 (m, 3H).
Una solución de cianuro de sodio (10,2 g) en
agua (50 ml) se añade a una mezcla de vanilina (15,5 g) y metanol
(30 ml) a 0°C. El ácido clorhídrico concentrado (28,5 g, 32%) se
introduce de 0°C a +5°C durante 30 a 45 minutos. Después de la
confirmación de que la conversión ha procedido a nivel satisfactorio
por HPLC, la mezcla se extrae con
t-butil-metil-éter (100 ml). Después
de que la capa acuosa esté agotada, la fase orgánica se lava dos
veces con bisulfito acuoso del 10% (50 ml) y una vez con agua (40
ml). La solución de cianohidrina bruta obtenida se seca en sulfato
de sodio directamente después del trabajo. La mayor parte del
disolvente se elimina al vacío y el resto se disuelve en metanol
anhidro y acidificado (50 ml). La solución metanólica se añade a
una mezcla de paladio del 10% sobre carbón vegetal (1,4 g), metanol
anhidro (100 ml) y ácido sulfúrico concentrado (13,0 g) durante un
período de 1 hora a temperatura ambiente, mientras que la mezcla se
mantiene bajo una atmósfera presurizada de hidrógeno. La adición de
hidrógeno se prolonga durante 3 horas a temperatura ambiente.
Después, se añade agua (80 ml), el catalizador se elimina por
filtración, y la mayor parte del metanol se elimina por
destilación. Durante el ajuste del pH de la solución obtenida a
10,5, el aminofenol precipita como un semisólido pegajoso, que
cristaliza despacio con más agitación a temperatura ambiente. El
producto cristalizado se aisla por filtración. Los cristales
amarillos claros recuperados se secan al vacío (p.f.
156-158°C).
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 2,3 - 2,4 (m,
2H/DMSO); 2,5 (t, 2H); 2,5 - 3,6 (ancho, 3H/H_{2}O); 3,5 (s, 3H);
6,2 - 6,6 (m, 3H).
Método
A
A una solución del 80% de bromuro de propargilo
en tolueno (39,1 g, 0,263 mol) se le añade despacio a temperatura
ambiente una mezcla de
2-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-etil]-acetamida
(35,25 g, 0,105 mol), solución de hidróxido de sodio del 30% (52,4
ml, 0,524 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (1,8 g) en 180 ml de
dicloroetano. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a
+40°C. Posteriormente, la mezcla se evapora y el residuo se diluye
con agua (100 ml) y dicloroetano (100 ml). La fase orgánica se
separa y la capa acuosa se extrae con dicloroetano. Las fases
orgánicas combinadas se lavan con salmuera (150 ml), se secan con
sulfato de sodio y se evaporan. El aceite restante se purifica por
cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 1: 1)
para proporcionar
2-(4-cloro-fenil)-N-[2-(3-metoxi-4-prop-2-iniloxi-fenilo)-etil]-2-prop-2-iniloxi-acetamida,
p.f. 90 - 92°C.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 2,42 (t, 1H), 2,47 (t, 1H), 2,74 (t, 2H), 3,50 (1, 2H),
3,79 (s, 3H), 3,91 (dd, 1 H), 4,14 (dd, 1 H), 4,69 (d, 2H), 4,91
(s, 1 H), 6,62 - 7,29 (m, 7H).
Método
B
Una mezcla de
2-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-etil]-acetamida
(5,6 g), solución de hidróxido de potasio del 30% (5,6 g), cloruro
de metil-tributilamonio (0,43 g) y agua (9,7 g) se
agita a temperatura ambiente. El éster
prop-2-inílico del ácido
metanosulfónico (10 g) se añade gota a gota por un período de 2
horas, y la agitación se continua a temperatura ambiente durante 4
horas más. Se permite a la mezcla separarse y la fase acuosa se
desecha. A la fase orgánica restante, se añade una solución de
hidróxido de potasio del 30% (2,8 g), cloruro de
metil-tributilamonio (0,3 g) y agua (2,8 g) y la
mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Durante 1 hora
se añade el éster prop-2-inílico del
ácido metanosulfónico (5 g). La agitación se sigue durante 18 horas
a temperatura ambiente durante 18 horas antes de que la trietilamina
(1,1 g) sea añadida y la mezcla se agita a temperatura ambiente
durante otros 30 minutos. Se añade tolueno (10 g) y se permite a la
mezcla separarse. Después de desechar la fase acuosa, la fase
orgánica se lava con ácido clorhídrico del 15%. Entonces, se añaden
10 g de acetona a la fase orgánica y se lava con una solución de
hidrógeno-carbonato de sodio del 8,7% (3 g). La fase
orgánica se recoge y el disolvente se evapora, proporcionando la
2-(4-cloro-fenil)-N-[2-(3-metoxi-4-prop-2-iniloxi-fenil)-etil]-2-prop-2-iniloxi-acetamida
deseada, que exhibe datos físico-químicos idénticos
como el producto obtenido preparado por el Método A.
Claims (8)
1. Un procedimiento para la preparación de
2-fenil-2-hidroxi-N-[2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamidas
de fórmula I
en la que R_{1} es
alquilo,
R_{2} y R_{3} son cada uno por separado
hidrógeno o alquilo, y
R_{4} es arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido,
cuyo procedimiento comprende:
hacer reaccionar un compuesto carbonilo de la
fórmula VIII:
en el que R_{1} y R_{2} son
como se definen anteriormente, con cianuro de hidrógeno para formar
un \alpha-hidroxinitrilo de la fórmula
IX:
en el que R_{1} y R_{2} son
como se definen anteriormente, y hacer reaccionar después el
\alpha-hidroxinitrilo de la fórmula IX con
hidrógeno en presencia de un catalizador para formar una
2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etilamina
de la fórmula
II:
en la que R_{1}, R_{2} y
R_{3} son como se definen anteriormente, y hacerla reaccionar con
un éster del ácido \alpha-hidroxicarboxílico de
la fórmula III o una dioxolanona de la fórmula
IIIa:
en la que R_{4} es como se define
anteriormente, y R_{5}, R_{6} y R_{7} son independientemente
el uno del otro alquilo
inferior.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{8}; y R_{2} y R_{3} son
independientemente entre sí hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}; y R_{4} es arilo o heteroarilo,
cada uno sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados a
partir del grupo que comprende alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo y fenilalquilo, en el que
todos estos grupos pueden ser sustituidos con uno o varios
sustituyentes seleccionados a partir del grupo que comprende
halógeno; alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi; alcoxialquilo;
haloalcoxi; alquiltio; haloalquiltio; alquilsulfonilo; formilo;
alcanoílo; hidroxi; ciano; nitro; amino; alquilamino; dialquilamino;
carboxilo; alcoxicarbonilo; alqueniloxicarbonilo y
alquiniloxicarbonilo.
3. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R_{2} y
R_{3} es hidrógeno, metilo o etilo; y R_{4} es fenilo, naftilo
o bifenilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno a tres
sustituyentes seleccionados del grupo que comprende alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8}, haloalquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, haloalcoxi
C_{1}-C_{8}, alquiltio
C_{1}-C_{8}, haloalquiltio
C_{1}-C_{8}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{8}, halógeno, ciano, nitro y
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}.
4. Un procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la reacción de una
2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etilamina
de fórmula II con un éster del ácido
\alpha-hidroxicarboxílico de fórmula III o una
dioxolanona de fórmula IIIa se lleva a cabo en ausencia de un
disolvente a igual o superior punto de fusión de la mezcla de
reacción.
5. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el éster del
ácido \alpha-hidroxicarboxílico de fórmula III o
la dioxolanona de fórmula IIIa y la
2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etilamina
de fórmula II se usa en una relación molar dentro del intervalo de
1:2 a 1:1.
6. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que una
2-(3-alcoxi-4-hidroxi-fenil)-etilamina
de fórmula II se hace reaccionar con el éster del ácido
\alpha-hidroxicarboxílico de fórmula III.
7. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que una
2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etilamina
de fórmula II se hace reaccionar con una dioxolanona de fórmula
IIIa.
8. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en el que el
\alpha-hidroxinitrilo de la fórmula IX se
introduce en porciones en el reactor de hidrogenación para reducir
al mínimo la formación de cianuro de hidrógeno libre en la mezcla
de reacción.
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