KR100640680B1 - α-하이드록시카복실산 아미드의 제조방법 - Google Patents

α-하이드록시카복실산 아미드의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 II의 2-(3-알콕시-4-하이드록시페닐)-에틸아민과 화학식 Ⅲ의 α-하이드록시카복실산 에스테르 또는 화학식 Ⅲa의 디옥솔라논을 반응시킴을 포함하는, 화학식 I의 2-페닐-2-하이드록시-N-[2-(3-알콕시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112004020432638-pct00045
화학식 II
Figure 112004020432638-pct00046
화학식 Ⅲ
Figure 112004020432638-pct00047
화학식 Ⅲa
Figure 112004020432638-pct00048
상기 화학식에서,
R1은 알킬이고,
R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
R4는 치환되거나 비치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고,
R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 저급 알킬이다.
화학식 I의 화합물은 만델산 아미드로부터 유도된 신규한 살진균제 그룹의 중요한 중간체이다.
α-하이드록시카복실산 아미드, 유리 시안화수소, 만델산 아미드, 살진균제, 2-페닐-2-하이드록시-N-[2-(3-알콕시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드

Description

α-하이드록시카복실산 아미드의 제조방법{Process for preparation of α-hydroxycarboxylic acid amides}
본 발명은 살진균성 활성 화합물을 제조하기 위한 유효 중간체인 α-하이드록시카복실산 아미드의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 본 발명에 따르는 방법에 사용되는 신규한 중간체에 관한 것이기도 하다.
본 발명에 따르는 방법에 의해 제조할 수 있는 α-하이드록시카복실산 아미드는, 예를 들면, 제WO 01/87822호에 기재되어 있는 살진균성 활성 페닐프로파길에테르 유도체에 대한 중간체로 사용할 수 있다. 이들 살진균성 활성 페닐-프로파길에테르 유도체는 화학식 Ia의 광학 이성체 및 이러한 이성체의 혼합물을 포함하여, 화학식 Ia에 상응한다.
Figure 112004020432638-pct00001
상기 화학식에서,
RⅠ은 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 아릴이고,
RⅡ 및 RⅢ은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
RⅣ는 알킬이고,
RⅤ, RⅥ, RⅦ 및 RⅧ은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
RⅨ는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐이고,
RX은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며,
Z는 할로겐, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 알케닐옥시, 임의로 치환된 알키닐옥시, 임의로 치환된 아릴티오, 임의로 치환된 알킬티오, 임의로 치환된 알케닐티오, 임의로 치환된 알키닐티오, 임의로 치환된 알킬술피닐, 임의로 치환된 알케닐술피닐, 임의로 치환된 알키닐술피닐, 임의로 치환된 알킬술포닐, 임의로 치환된 알케닐술포닐 또는 임의로 치환된 알키닐술포닐이다.
제WO 01/87822호에, 위의 화학식 Ia의 화합물을 제조하기 위한 각종 방법들이 아래에 간략하게 논의되어 있는 반응식 1 내지 4와 관련하여 기재되어 있다.
Figure 112004020432638-pct00002
반응식 1은 2가지의 대안적인 방법들을 포함한다. 제1 대안에 따라, 화학식 1의 산 또는 화학식 1의 산의 카복시-활성화된 유도체를 화학식 2의 아민과 반응시켜 화학식 3의 카복실산 아미드를 수득하고, 이를 추가로 화학식 4의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성한다. 대안적으로, 화학식 5의 아민을 화학식 2의 산과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다. 2개의 대안은 동일한 유형의 반응에 기초하며 단지 포함된 반응 단계의 순서에 의해 구분된다.
소화학식 Ia의 화합물의 제조
Figure 112004020432638-pct00003
반응식 2에 따라, 소화학식 Ia의 화합물을 화합물(4)로 에테르화되는 N-포밀-2-(4-하이드록시페닐)-에틸아민(6)으로부터 출발하여 N-포밀 그룹이 화합물(8)에 나타낸 바와 같이 이소니트릴 그룹으로 전환되는 화합물(7)까지 제조한다. 이소니트릴(8)을 산(10)의 존재하에 케톤(9)과 반응시켜 α-하이드록시산 아미드(12)[본 화합물은 또한 이소니트릴(8)로부터 직접적으로 또는 N-포밀 화합물(7)과 케톤(9)을 반응시켜 수득할 수 있다]로 가수분해되는 α-하이드록시 산 에스테르(11)를 수득한다. 이후, α-하이드록시산 아미드(12)를 화합물(13)과 반응시켜 소화학식 Ia의 화합물을 형성하는데, 당해 화합물은 대안적으로 화합물(15) 또는 화합물 (15a)와 하이드록시-화합물(14)를 반응시켜 수득할 수 있다.
화학식 12의 중간체의 제조:
Figure 112004020432638-pct00004
이러한 방법에 따라, 강산의 존재하에 상응하는 α-하이드록시산과 아세톤을 반응시켜 수득할 수 있는 디옥솔라논(16)을 알킬화하여 디옥솔라논(17)을 형성하거나, 이어서 상응하는 α-하이드록시산(18)을 치환된 2-페닐에틸아민(5)과 반응시켜 화합물(12)를 수득한다.
소화학식 Ib의 화합물의 제조
Figure 112004020432638-pct00005
이러한 방법에 따라, 아세트산 내에서 케톤(19)을 염소처리하고 α, α-디클로로케톤(20)을 가수분해 하거나 알데하이드(21)를 상응하는 시아노하이드린(22)으로 전환시키고 시아노하이드린(22)을 가수분해하여 수득할 수 있는 α-하이드록시산(18a)을 케톤(23)과 반응시켜 디옥솔라논(16a)을 형성한다. 이어서, 이와 같이 수득한 디옥솔라논(16a)을 2-(4-하이드록시페닐)-에틸아민(24)과 반응시켜 카복실산 아미드(25)를 수득하고, 이를 화합물(26)로 디-에스테르화시켜 소화학식 Ib의 화합물을 수득한다.
위의 화학식 Ia의 페닐-프로파길에테르 유도체의 뛰어난 살진균 활성의 측면에서, 공업적 규모로 수행하는 데 적합한 이들의 제조방법이 필요하다. 지금까지 공개되지 않은 공계류중인 국제출원 제PCT/EP01/05530호에서 숙고된 방법이 이러한 목적에 충분하지 않기 때문에, 본 발명의 목적은 위의 화학식 Ia의 페닐-프로파길에테르 유도체로 용이하게 전환될 수 있는 중간체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따라서, 화학식 II의 2-(3-알콕시-4-하이드록시페닐)-에틸아민을 화학식 Ⅲ의 α-하이드록시카복실산 에스테르 또는 화학식 Ⅲa의 디옥솔라논과 반응시킴을 포함하는 방법에 의해, 화학식 I의 2-페닐-2-하이드록시-N-[2-(3-알콕시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드를 제조함을 제안한다.
Figure 112004020432638-pct00006
Figure 112004020432638-pct00007
Figure 112004020432638-pct00008
Figure 112004020432638-pct00009
상기 화학식에서,
R1은 알킬이고,
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
R4는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며,
R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 저급 알킬이다.
한 양태에 따라, 본 발명의 방법을 반응 혼합물의 융점 또는 그 이상에서 용매의 부재하에 수행한다. 본 발명에 따르는 방법은 화학식 II의 2-(3-알콕시-4-하이드록시페닐)-에틸아민을 화학식 Ⅲ의 α-하이드록시카복실산 에스테르와 치밀하게 혼합하고, 당해 혼합물을 반응 혼합물의 융점 내지 반응 혼합물의 융점 이상 +100℃까지의 범위 내의 온도로 가열함으로써 수행하는 것이 유리하다. 바람직하게는, 반응 혼합물의 융점 내지 융점보다 +50℃ 높은 범위 내의 온도에서, 가장 바람직하게는 반응 혼합물의 융점 내지 융점보다 +20℃ 높은 온도에서 반응을 수행한다.
화학식 Ⅲ 또는 화학식 Ⅲa의 α-하이드록시카복실산 에스테르 및 화학식 II의 2-(3-알콕시-4-하이드록시페닐)-에틸아민을 1:2, 바람직하게는 1:1.2의 몰비로 사용할 수 있다. 가장 바람직하게는, 화학식 Ⅲ의 α-하이드록시카복실산 에스테르 및 화학식 II의 2-(3-알콕시-4-하이드록시페닐)-에틸아민을 동몰량으로 사용한다. 바람직한 양태에 따라, 용매의 부재하에 화학식 II의 2-(3-알콕시-4-하이드록시페닐)-에틸아민의 2-아릴-2-하이드록시-N-[2-(3-알콕시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드로의 반응을 화학식 Ⅲ의 α-하이드록시카복실산 에스테르를 사용하여 수행한다.
일반적으로, 본 반응은 촉매 부재하에 수행할 수 있다. 그러나, 산성 불순물이 사용한 에스테르의 카복실산 미량과 같이 존재할 경우, 반응을 완결하기 위해 반응 혼합물에 염기를 유리하게 첨가할 수 있다. 적합한 염기는, 예를 들면, 트리에틸아민과 같은 3급 아민이다.
일반적으로, 본 발명에 따르는 방법에 의해 수득된 용융 생성물을 화학식 Ia의 화합물로의 추가의 전환을 위해 직접 사용할 수 있다. 필요에 따라, 용융 생성물을 유기 용매에 용해시키고 결정화 및/또는 추출에 의해 정제할 수 있다. 추가로, 생성물을 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 수성 염기에 용해시키고, 추가로 상 전이 촉매의 존재하에 2상 시스템(two-phase system)에서 형성된 상응하는 페놀레이트 염과 반응시키는 것이 가능하다. 용매를 사용하는 기존에 개시된 방법과 비교하여, 본 발명에 따르는 방법은 현저히 짧은 반응 시간을 필요로 한다는 점에서 유리하다. 추가로, 본 발명에 따르는 방법의 용적당 수율은 기존에 개시된 방법보다 높으며, 목적하는 화학식 I의 α-하이드록시카복실산 아미드로의 전환은 실제적으로 정량적이다.
또 다른 양태에 따라, 화학식 II의 2-(3-알콕시-4-하이드록시페닐)-에틸-아민과 화학식 Ⅲ 또는 화학식 Ⅲa의 α-하이드록시카복실산 에스테르의 반응을 불활성 용매 및 유기 염기 또는 무기 염기의 존재하에 -80℃ 내지 +200℃의 범위 내의 온도에서 수행한다.
적합한 용매는, 예를 들면, 방향족 및 지방족 또는 임의로 할로겐화된 탄화수소, 에테르, 알코올 및 니트릴이다. 특히 적합한 용매는 디클로로메탄 또는 클로로벤젠과 같은 염화탄화수소, n-헥산, 사이클로헥산 또는 톨루엔과 같은 탄화수소, 디에틸에테르, 3급-부틸-메틸 에테르, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 2급-부탄올과 같은 알코올이다.
적합한 유기 염기는, 예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필-에틸아민, 피리딘, N-메틸피페리딘 및 N-메틸모르폴린이다. 적합한 무기 염기의 예는 탄산나트륨 및 탄산칼륨이다. -80℃ 내지 +200℃ 범위의 온도 내에서, 0℃ 내지 +140℃의 범위가 바람직하다.
불활성 용매의 존재하에 화학식 II의 2-(3-알콕시-4-하이드록시페닐)-에틸아민의 화학식 I의 2-아릴-2-하이드록시-N-[2-(3-알콕시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드로의 반응은, 바람직하게는 화학식 Ⅲa의 디옥솔라논 화합물을 사용하여 수행한다. 화학식 Ⅲa의 디옥솔라논은 신규한 화합물이며, 따라서 본 발명의 개념의 일부이기도 하다.
화학식 Ⅲa의 디옥솔라논은 강산의 존재하에 화학식 Ⅳ의 α-하이드록시산을 화학식 V의 케톤과 반응시켜 수득할 수 있다.
Figure 112004020432638-pct00010
Figure 112004020432638-pct00011
상기 화학식에서,
R4는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같으며,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 저급 알킬이다.
적합한 강산은 염산, 황산, 벤젠 술폰산, 메탄 술폰산 및 질산이며, 술폰산이 바람직하다. 저급 알킬 그룹 R5 및 R6은 탄소원자들 1 내지 4개를 함유한다. 바람직하게는, R5 및 R6이 메틸 또는 에틸이고, 가장 바람직하게는 메틸이다.
위의 화학식 I의 정의에서, 아릴은 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 펜안트레닐 및 비페닐(예: 1,3-비페닐 및 1,4-비페닐)과 같은 방향족 탄화수소 환을 포함하며, 페닐이 바람직하다. 아릴이 아릴옥시 또는 아릴티오의 부분인 경우 동일한 정의가적용된다. 헤테로아릴은, 하나 이상의 산소, 질소 또는 황원자가 환 구성원으로서 존재하는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 시스템을 포함하는 방향족 환 시스템을 나타낸다. 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀸옥살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐 및 나프티리디닐이다.
상기한 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 임의로 치환될 수 있다. 이는 이들이 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 포함할 수 있음을 의미한다. 일반적으로는, 3개 이하의 치환체가 동시에 존재한다. 아릴 또는 헤테로아릴 그룹의 치환체의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 페닐 및 페닐-알킬이며, 이들 모두는 다시 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자; 알콕시; 알케닐옥시; 알키닐옥시; 알콕시알킬; 할로알콕시, 알킬티오; 할로알킬티오; 알킬술포닐; 포밀; 알카노일; 하이드록시; 할로겐; 시아노; 니트로; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 카복시; 알콕시카보닐; 알케닐옥시카보닐; 또는 알키닐옥시카보닐을 포함하는 것이 가능하다. 전형적인 예는 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-프로파길옥시페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐릴, 4'-클로로-4-비페닐릴, 5-클로로-티엔-2-일, 5-메틸-티엔-2-일, 5-메틸-푸르-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프틸, 5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸, 3,4-디옥소메틸레닐-페닐, 3,4-디옥소에틸레닐-페닐, 6-벤조티에닐, 7-벤조티에닐, 3-메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-에테닐페닐, 4-에티닐페닐, 4-프로필페닐, 4-이소프로필페닐, 4-3급-부틸페닐, 4-에톡시페닐, 4-에티닐옥시페닐, 4-페녹시페닐, 4-메틸티오페닐, 4-메틸술포닐페닐, 4-시아노페닐, 4-니트로페닐, 4-메톡시카보닐-페닐, 3-브로모페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4,5-트리클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-디브로모페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4-디메틸페닐, 3-클로로-4-시아노페닐, 4-클로로-3-시아노페닐, 3-브로모-4-메틸페닐, 4-메톡시-3-메틸페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 4-클로로-3-메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐, 4-브로모-3-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4'-메틸-4-비페닐릴, 4'-트리플루오로메틸-4-비페닐릴, 4'-브로모-4-비페닐릴, 4'-시아노-4-비페닐릴, 3'4'-디클로로-4-비페닐릴 등을 포함한다. 다시, 동일한 임의의 치환체가 아릴이 아릴옥시 또는 아릴티오의 부분인 경우 존재할 수 있다. 임의로 치환된 알킬 그룹은 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 사이클로알킬, 페닐, 니트로, 시아노, 하이드록시, 머캅토, 알킬카보닐 또는 알콕시카보닐로부터 선택된 1개 이상의 치환체를 포함할 수 있다. 이는, 알킬이 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐과 같은 또 다른 치환체의 부분일 경우 적용할 수도 있다.
바람직하게는, 치환체의 수는 할로겐을 제외하고 3개 이하이며, 여기서 알킬 그룹은 과할로겐화될 수 있다.
위의 정의에서, "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 이는, 다른 알킬 함유 그룹의 알킬 부분에도 적용된다.
언급한 탄소수에 따라, 그 자체 또는 또 다른 치환체의 부분으로서의 알킬은, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 언데실, 도데실 및 이의 이성체(예: 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸 또는 2급-부틸, 이소펜틸 또는 3급-펜틸)로서 이해된다.
사이클로알킬은 언급한 탄소원자수에 따라, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸이다.
언급한 탄소수에 따라, 그룹으로서의 또는 다른 그룹의 구조 요소로서의 알케닐은, 예를 들면, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH2-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH=CH-(CH2)2-CH3, -CH2-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH3, -CH=CH-(CH2)3-CH3, -CH2-CH2-CH=C(CH3)-CH3, -CH2-CH2-CH=C(CH3)-CH2-CH3, -C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -C(CH3)=CH-(CH2)2-CH3, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-(CH2)2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-(CH2)3-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH2-CH3, -(CH2)3-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH-CH3 또는 -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH2-CH3로서 이해된다. 그룹으로서의 또는 다른 그룹의 구조 요소로서의 알키닐은 존재하는 탄소수에 따라, 예를 들면, -C≡CH, -CH2-C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡C-CH3, -CH2-CH2-C≡CH, -C≡C-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)-C≡CH, -C≡C-(CH2)2-CH3, -CH2-CH2-C≡C-CH3, -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3, -CH2-CH2-C≡C-CH2-CH3, -C≡C-(CH2)3-CH3, -C≡C-(CH2)4-CH3, -CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-C≡C-CH3, -CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-(CH2)2-C≡CH, -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH2-CH3, -(CH2)3-C≡CH 또는 -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH2-CH3이다. 할로알킬 그룹은 하나 이상(동일 또는 상이)의 할로겐 원자를 함유할 수 있으며, 예를 들면, CHCl2, CH2F, CCl3, CH2Cl, CHF2, CF3, CH2CH2Br, C2Cl5, CH2Br, CHClBr, CF3CH2 등을 나타낼 수 있다.
화학식 I의 화합물 내의 하나 이상의 비대칭 탄소원자의 존재는 본 화합물이 광학적 이성체 및 거울상이성체 형태로 나타날 수 있음을 의미한다. 가능한 지방족 C=C 이중결합의 존재의 결과로서, 기하이성질현상이 발생할 수도 있다. 화학식 I은 모든 이러한 가능한 이성 형태 및 이의 혼합물을 포함할 것을 의도한다.
화학식 I의 화합물의 광학이성체는, 예를 들면, 화학식 Ⅳ의 2-페닐에틸아민을 α-하이드록시카복실산의 광학 이성체인 R- 또는 S-이성체, 즉, (+)- 또는 (-)-형과 반응시켜 화학식 Ⅳ의 화합물의 상응하는 R- 또는 S-거울상이성체를 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 본 반응은 실온에서, 4급 포스포늄 화합물, 예를 들면, (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트와 같은 촉매의 존재하에 비양자성 용매, 예를 들면 디메틸포름아미드 속에서 수행하는 것이 유리할 수 있다. 예를 들면, (R)-2-하이드록시-2-(4-브로모페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드, (S)-2-하이드록시-2-(4-브로모페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드, (R)-2-하이드록시-2-(4-클로로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드 및 (S)-2-하이드록시-2-(4-클로로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드를 이러한 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 바람직한 소그룹은
R1이 C1-C8알킬이거나,
R1이 C1-C6알킬이거나,
R1이 C1-C4알킬이거나,
R1이 메틸 또는 에틸, 특히 메틸이거나;
R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이거나,
R2 및 R3이 수소, 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸이거나;
R2 및 R3이 수소이거나;
R4가 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 페닐 및 페닐알킬을 포함하는 그룹(모든 이들 그룹은 하나 이상의 할로겐 원자; 알콕시; 알케닐옥시; 알키닐옥시; 알콕시알킬; 할로알콕시; 알킬티오; 할로알킬티오; 알킬술포닐; 포밀; 알카노일; 하이드록시; 시아노; 니트로; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 카복실; 알콕시카보닐; 알케닐옥시카보닐 및 알키닐옥시카보닐로 치환될 수 있다)으로부터 선택된 치환체로 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이거나;
R4가 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C1-C8할로알킬, C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시, C1-C8알킬티오, C1-C8할로알킬티오, C1-C8알킬술포닐, 할로겐, 시아노, 니트로 및 C1-C8알콕시카보닐을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 각각 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 티오페닐이거나;
R4가 C1-C8알킬, C1-C8할로알킬, C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시, C1-C8알킬티오, C1-C8할로알킬티오, 할로겐, 시아노, 니트로 및 C1-C8알콕시카보닐을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 티오페닐인 것들이다.
추가의 바람직한 소그룹은
R1이 알킬이고; R4가 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 페닐 및 페닐알킬을 포함하는 그룹(모든 이러한 그룹은 1개 또는 여러개의 할로겐; 알콕시; 알케닐옥시; 알키닐옥시; 알콕시알킬; 할로알콕시; 알킬티오; 할로알킬티오; 알킬술포닐; 포밀; 알카노일; 하이드록시; 시아노; 니트로; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 카복시; 알콕시카보닐; 알케닐옥시카보닐 및 알키닐옥시카보닐에 의해 치환될 수 있다)으로부터 선택된 치환체들에 의해 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이거나;
R2가 수소이고; R1 및 R3이 독립적으로 C1-C6알킬이고; R4가 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C1-C8할로알킬, C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시, C1-C8알킬티오, C1-C8할로알킬티오, C1-C8알킬술포닐, 할로겐, 시아노, 니트로 및 C1-C8알콕시카보닐을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 1,3-비페닐 또는 1,4-비페닐이거나;
R2가 수소이고; R1 및 R3이 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸이고; R4가 C1-C8알킬, C1-C8할로알킬, C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시, C1-C8알킬티오, C1-C8할로알킬티오, 할로겐, 시아노, 니트로 및 C1-C8알콕시카보닐을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 1,3-비페닐 또는 1,4-비페닐인 것들이다.
화학식 I의 화합물의 다른 바람직한 소그룹은
R1이 C1-C8알킬이고;
R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R4가 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 및 페닐알킬을 포함하는 그룹(모든 이들 그룹은 할로겐; 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시; 알콕시알킬; 할로알콕시; 알킬티오; 할로알킬티오; 알킬술포닐; 포밀; 알카노일; 하이드록시; 시아노; 니트로; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 카복시; 알콕시카보닐; 알케닐옥시카보닐 및 알키닐옥시카보닐을 포함하는 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다)으로부터 선택되는 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이거나;
R1이 C1-C6알킬이고;
R2 및 R3이 수소, 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸이고;
R4가 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C1-C8할로알킬, C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시, C1-C8알킬티오, C1-C8할로알킬티오, C1-C8알킬술포닐, 할로겐, 시아노, 니트로 및 C1-C8알콕시카보닐을 포함하는 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 비페닐이거나;
R1이 C1-C4알킬이고;
R2 및 R3이 수소 또는 메틸이고;
R4가 C1-C8알킬, C1-C8할로알킬, C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시, C1-C8알킬티오, C1-C8할로알킬티오, 할로겐, 시아노, 니트로 및 C1-C8알콕시카보닐을 포함하는 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 티오페닐이거나;
R2 및 R3이 수소이고;
R1이 메틸 또는 에틸이고;
R4가 C1-C8알킬, C1-C8할로알킬, C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시, C1-C8알킬티오, C1-C8할로알킬티오, 할로겐, 시아노, 니트로 및 C1-C8알콕시카보닐을 포함하는 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 페닐, 나프틸 또는 티오페닐인 것들이다.
바람직한 개별 화합물들은 다음과 같다:
2-하이드록시-2-(4-브로모페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
2-하이드록시-2-(4-클로로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
2-하이드록시-2-(3,4-디클로로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
2-하이드록시-2-비페닐-4-일-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
2-하이드록시-2-나프탈렌-2-일-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
2-하이드록시-2-p-톨릴-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
2-하이드록시-2-(4-에틸페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
2-하이드록시-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
2-하이드록시-2-(4-플루오로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드.
2-하이드록시-2-(3,4-디플루오로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
2-하이드록시-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
2-하이드록시-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
2-하이드록시-2-(5-클로로티오펜-2-일)-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-에틸]-아세트아미드,
2-하이드록시-2-페닐-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-에틸]-아세트아미드, 및
2-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-에틸]-아세트아미드이고, 이들 화합물의 R- 및 S-거울상이성체는, 예를 들면,
(R)-2-하이드록시-2-(4-브로모페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(S)-2-하이드록시-2-(4-브로모페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(R)-2-하이드록시-2-(4-클로로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(S)-2-하이드록시-2-(3,4-디클로로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(S)-하이드록시-2-(4-클로로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(R)-2-하이드록시-2-(3,4-디클로로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(R)-2-하이드록시-2-비페닐-4-일-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(S)-2-하이드록시-2-나프탈렌-2-일-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(S)-2-하이드록시-2-비페닐-4-일-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(R)-2-하이드록시-2-나프탈렌-2-일-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(R)-2-하이드록시-2-p-톨릴-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(S)-2-하이드록시-2-(4-에틸페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(S)-2-하이드록시-2-p-톨릴-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(R)-2-하이드록시-2-(4-에틸페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(R)-2-하이드록시-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(S)-2-하이드록시-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(R)-2-하이드록시-2-(4-플루오로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(S)-2-하이드록시-2-(4-플루오로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(R)-2-하이드록시-2-(3,4-디플루오로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(S)-2-하이드록시-2-(3,4-디플루오로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(R)-2-하이드록시-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(S)-2-하이드록시-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(R)-2-하이드록시-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(S)-2-하이드록시-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(R)-2-하이드록시-2-(5-클로로티오펜-2-일)-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(S)-2-하이드록시-2-(5-클로로티오펜-2-일)-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(R)-2-하이드록시-2-페닐-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(S)-2-하이드록시-2-페닐-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(R)-2-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-에틸]-아세트아미드, 및
(S)-2-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-에틸]-아세트아미드이다.
위에 기재되어 있는 신규한 종류는 특히 본 발명의 정황에 따라 제조되며, 이에 또 따라 이의 다른 양태를 형성한다. 바람직한 종류는 다음의 그룹으로부터 선택된다:
2-하이드록시-2-(4-브로모페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
2-하이드록시-2-(4-클로로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
2-하이드록시-2-(3,4-디클로로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
2-하이드록시-2-p-톨릴-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
2-하이드록시-2-(4-에틸페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
2-하이드록시-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
2-하이드록시-2-(4-플루오로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
2-하이드록시-2-(3,4-디플루오로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
2-하이드록시-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
2-하이드록시-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
2-하이드록시-2-(5-클로로티오펜-2-일)-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-에틸]-아세트아미드,
2-하이드록시-2-페닐-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-에틸]-아세트아미드 및
2-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-에틸]-아세트아미드, 및 이들 화합물의 R- 및 S- 거울상이성체, 예를 들면,
(R)-2-하이드록시-2-(4-브로모페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(S)-2-하이드록시-2-(4-브로모페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(R)-2-하이드록시-2-(4-클로로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(S)-2-하이드록시-2-(3,4-디클로로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(S)-2-하이드록시-2-(4-클로로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(R)-2-하이드록시-2-(3,4-디클로로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(R)-2-하이드록시-2-p-톨릴-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(S)-2-하이드록시-2-p-톨릴-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(R)-2-하이드록시-2-(4-에틸페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(S)-2-하이드록시-2-(4-에틸페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(R)-2-하이드록시-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(S)-2-하이드록시-2-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(R)-2-하이드록시-2-(4-플루오로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(S)-2-하이드록시-2-(4-플루오로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(R)-2-하이드록시-2-(3,4-디플루오로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(S)-2-하이드록시-2-(3,4-디플루오로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(R)-2-하이드록시-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(S)-2-하이드록시-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(R)-2-하이드록시-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(S)-2-하이드록시-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(R)-2-하이드록시-2-(5-클로로티오펜-2-일)-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(S)-2-하이드록시-2-(5-클로로티오펜-2-일)-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(R)-2-하이드록시-2-페닐-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(S)-2-하이드록시-2-페닐-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-에틸]-아세트아미드,
(R)-2-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-에틸]-아세트아미드 및
(S)-2-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-에틸]-아세트아미드.
추가로 본 발명은 화학식 II의 2-(3-알콕시-4-하이드록시페닐)-에틸아민의 제조방법에 관한 것이다.
다음 반응식에 따라, 임의로 치환된 4-하이드록시벤즈알데하이드를 니트로메탄을 사용하여 상응하는 1-(4-하이드록시페닐)-2-니트로에텐으로 전환시키고, 이를 수소화붕산나트륨 또는 수소화알루미늄리튬과 같은 금속 수소화물을 사용하여 환원시켜 2-(4-하이드록시페닐)-니트로에탄을 제조하는 것이 일본 특허공보 JP 제(소)55-45604호에 공지되어 있다:
Figure 112004020432638-pct00012
상기 식에서,
Ra 및 Rb는 수소, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이다.
이에 따라 수득한 2-(4-하이드록시페닐)-니트로에탄은 상응하는 2-(4-하이드 록시페닐)-아세트산의 제조를 위한 중간체로서 사용된다.
추가로, 니트로스티렌을 수소화붕소나트륨을 사용하여 2-페닐니트로에탄으로 환원시키고 추가로 이를 수성 메탄올속에서 Al/Hg를 사용하여 환원시켜 펜에틸아민을 제조하는 것이 문헌[참조: Tetrahedron Letters (15) 1317-20(1977)]에 공지되어 있다. 3-메톡시-4-벤질옥시스티렌의 2-(3-메톡시-4-벤질옥시페닐)-에틸아민으로의 환원이 명확하게 기재되어 있다.
본 반응 순서는 다음의 반응식으로 기술할 수 있다:
Figure 112004020432638-pct00013
추가로, 1급 디알킬아연 시약을 2-아릴-니트로올레핀에 첨가하고, 이어서 이에 따라 수득한 2-아릴-니트로알칸을 Pd/C 또는 라니(Raney)-Ni를 통한 촉매적 수소화로써 환원시켜 거울상-강화 2-아릴-알킬아민을 제조하는 것이 문헌[참조: Tetrahedron Letters 51(8), 2305-24, 1993]에 공지되어 있다.
치환된 벤즈알데하이드와 시안화수소를 반응시켜 상응하는 만델로니트릴을 형성하고, 이를 상응하는 2-페닐에틸아민으로 환원시켜 2-페닐에틸아민을 제조하는 방법이 문헌[참조: Chem. Ber. 55, 3388, (1993) and 71, 2154(1938)]에 추가로 공지되어 있다. 환원은 촉매로서 산화백금을 사용하여 촉매 수소화에 의해 수행한다. 산화백금{아담스(Adams) 촉매}을 사용하는 촉매 수소화에 의한 치환된 만델로니트릴의 상응하는 2-페닐에틸아민으로의 전환이 문헌[참조: J. Amer. Chem. Soc. 55, 2593-2597, 1993]에도 기재되어 있다.
제1 대안에 따라, 화학식 II의 2-(3-알콕시-4-하이드록시페닐)-에틸아민을
a1) 화학식 Ⅵ의 니트로스티렌을 환원제와 반응시켜 화학식 Ⅶ의 2-페닐-니트로에탄 유도체를 형성하는 단계 및
b1) 추가로 단계 a1)에서 수득한 화학식 Ⅶ의 2-페닐-니트로에탄 유도체를 촉매의 존재하에 수소와 반응시켜 화학식 II의 2-페닐에틸아민 유도체를 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조한다.
화학식 II
Figure 112004020432638-pct00014
Figure 112004020432638-pct00015
Figure 112004020432638-pct00016
상기 화학식에서,
R1, R2 및 R3은 위에서 정의한 바와 같다.
단계 a1) 및 b1)을 추가로 다음에 상세하게 기술하였다.
단계 a 1
화학식 Ⅵ의 니트로스티렌의 화학식 Ⅶ의 2-페닐-니트로에탄으로의 환원에 적합한 환원제는 수소화붕산나트륨 및 수소화붕산리튬과 같은 금속 수소화물이다. 다른 적합한 환원제는 2,6-디알킬-3,5-디-알콕시카보닐-1,4-디-하이드로피리딘, 특히 2,6-디메틸-3,5-디-에톡시카보닐-1,4-디하이드로피리딘{한츠슈(Hantzsch)-에스테르}이다. 추가의 적합한 환원제는 보란 및 트리알킬보로하이드라이드이다. 바람직한 수소화붕산나트륨은 화학식 Ⅵ의 니트로스티렌을 환원시키기 위해 사용된다. 화학식 Ⅶ의 거울상이성체 풍부 2-페닐-니트로에탄을 위해 키랄 환원용 비대칭 촉매를 사용한다. 환원 반응은 방향족 및 지방족 또는 할로겐화 탄화수소와 같은 불활성 용매 속에서 수행하는 것이 유리하다. 적합한 용매는 디클로로메탄 또는 클로로벤젠과 같은 염화탄화수소, n-헥산, 사이클로헥산 또는 톨루엔과 같은 탄화수소, 디에틸에테르, 3급-부틸-메틸 에테르, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 디에틸에테르, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 2급-부탄올과 같은 알코올이다. 상기한 용매의 혼합물을 사용할 수도 있다. 당해 환원 반응은 -80℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 +60℃의 범위 내의 온도에서 수행할 수 있다. 화학식 Ⅶ의 2-페닐-니트로에탄은 신규한 화합물이며, 그러므로, 또한 본 발명의 개념의 일부이다.
단계 b 1
화학식 Ⅶ의 2-페닐-니트로에탄의 화학식 II의 2-(3-알콕시-4-하이드록시페닐)-에틸아민으로의 수소화에 적합한 촉매는, 예를 들면, 라니-니켈, Pd/C와 같은 적합한 담체상의 팔라듐이다. 추가로, 화학식 Ⅶ의 2-페닐-니트로에탄의 환원은 하이드라진과 같은 수소 공여체와 반응시켜 수행할 수도 있다. 환원 반응은 물 또는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 2급-부탄올과 같은 알코올과 같은 불활성 용매 속에서 수행하는 것이 유리하다. 추가로 적합한 용매는 디클로로메탄 및 클로로벤젠과 같은 염화탄화수소, n-헥산, 사이클로헥산 및 톨루엔과 같은 탄화수소, 디에틸에테르, 3급-부틸-메틸 에테르, 디옥산 및 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 아세트산과 같은 카복실산이다. 상기한 용매의 혼합물을 사용할 수도 있다. 환원 반응은 중성 또는 산성 조건하에서 수행할 수 있다. 환원 반응은 -20℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +100℃의 범위 내의 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 Ⅳ의 니트로스티렌은, 화학식 Ⅷ의 카보닐 화합물을 화학식 Ⅹ의 니트로알칸과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112004020432638-pct00017
Figure 112004020432638-pct00018
상기 화학식에서,
R1, R2 및 R3은 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다. 본 반응은 일본 특허공보 JP 제(소)55-45604호에 기술된 바와 같은 조건하에서 수행할 수 있다.
제2 대안에 따라, 화학식 II의 2-(3-알콕시-4-하이드록시페닐)-에틸아민을
a2) 화학식 Ⅷ의 카보닐 화합물을 시안화수소와 반응시켜 화학식 Ⅸ의 α-하이드록시니트릴을 형성하는 단계 및
b2) 추가로 화학식 Ⅶ의 α-하이드록시니트릴을 촉매의 존재하에 수소와 반응시켜 화학식 Ⅱ의 2-(3-알콕시-4-하이드록시페닐)-에틸아민을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조한다.
화학식 II
Figure 112004020432638-pct00019
화학식 Ⅷ
Figure 112004020432638-pct00020
Figure 112004020432638-pct00021
상기 화학식에서,
R1, R2 및 R3은 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 Ⅷ의 화합물 대부분은 공지된 화합물이며, 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
단계 a2) 및 b2)에 포함된 반응들은 다음에 상세하게 추가로 기술하였다:
단계 a 2
화학식 Ⅷ의 화합물의 화학식 Ⅸ의 2-페닐-시아노하이드린 유도체로의 전환에 적합한 제제는 반응성 시아노하이드린(예를 들면, 아세톤 시아노하이드린)과 청산(시안화수소) 및 이의 특정 종류의 염이다. 본 반응은 중성 내지 산성 조건하에서 수행하는 것이 유리하다. 적합한 산은 카복실산, 염산, 황산, 임의로 치환된 알킬 또는 아릴 술폰산, 포스포르산 및 질산이며, 염산 및 황산이 바람직하다.
임의로, 본 반응을 생촉매의 존재하에 수행하여, 화학식 Ⅶ의 광학적으로 풍부한 시아노하이드린 유도체를 제조할 수 있다. 임의로, 본 반응을, 예를 들면, 아세틸 클로라이드 또는 에틸 클로로포르메이트와 같은 일칼화제 또는 아실화제의 존재하에 수행하여 화학식 Ⅸ의 보호 2-페닐-시아노하이드린 유도체를 수득할 수 있다. 본 반응은 물, 알코올, 탄화수소, 염화탄화수소, 에테르 및 니트릴로부터 선택된 용매 속에서 수행하는 것이 유리하다. 특히 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 2급부탄올과 같은 알코올, 디클로로메탄 또는 클로로벤젠과 같은 염화탄화수소, n-헥산, 사이클로헥산 또는 톨루엔과 같은 탄화수소, 디에틸에테르, 3급-부틸-메틸 에테르, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 아세토니트릴 또는 부티로니트릴과 같은 니트릴이다. 상기한 용매의 혼합물을 사용할 수도 있다. 비양자성 용매를 사용할 경우, 본 반응은 상전이촉매의 존재하에 수행하는 것이 유리하다. 본 반응은 -80℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 +60℃의 범위 내의 온도에서 수행할 수 있다.
단계 b 2
화학식 Ⅸ의 2-페닐-시아노하이드린 유도체의 수소화에 적합한 촉매는, 예를 들면, 산화백금, 라니-니켈, Pd/C와 같은 적합한 담체상의 팔라듐이다. 본 환원 반응은 물, 알코올, 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르 또는 카복실산과 같은 불활성 용매 속에서 수행하는 것이 유리하다. 특히 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 2급 부탄올과 같은 알코올이다. 다른 적합한 용매는 디클로로메탄 또는 클로로벤젠과 같은 염화탄화수소, n-헥산, 사이클로헥산 또는 톨루엔과 같은 탄화수소, 디에틸에테르, 3급-부틸-메틸 에테르, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 아세트산과 같은 카복실산이다. 상기한 용매의 혼합물을 사용할 수도 있다. 본 환원 반응은 중성 또는 산성 조건하에서 수행할 수 있다. 적합한 산은 단계 a2)에 언급한 것들이다. 본 환원 반응은 -20℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +100℃의 범위 내의 온도에서 수행할 수 있다. 수소화는 화학식 Ⅸ의 분리된 2-페닐-시아노하이드린으로 수행하거나, 단계 a2)에서 형성된 화학식 I의 2-페닐-시아노하이드린의 분리 없이 원위치에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 수소화를 촉매의 활성에 불리한 영향을 주는 유리 시안화수소의 형성을 최소화하기 위해 화학식 Ⅸ의 2-페닐-시아노하이드린을 반응 혼합물 속에 분할방식으로 첨가하는 것과 같은 방법으로 수행한다. 이는 화학식 Ⅸ의 분리된 2-페닐-시아노하이드린 유도체의 사용과 단계 a2)에서 수득한 화학식 Ⅸ의 2-페닐-시아노하이드린 유도체의 용액의 사용시에도 동등하게 적용된다. 이러한 방법에 의한 수소화의 수행은 촉매의 양을 감소시킬 수 있다. 추가로, 용적당 수율은 20%까지 상승할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 소그룹이 화학식 Ib 및 이의 거울상이성체에 의해 정의될 수 있는 위의 화학식 Ia의 화합물의 아부류를 나타내는 살진균적 활성 화합물의 제조를 위해 사용될 수 있는 유효한 중간체이다.
Figure 112004020432638-pct00022
상기 화학식에서,
R1은 알킬이고,
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
R4는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고,
R5는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 아릴이고,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
Z는 할로겐. 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 알케닐옥시, 임의로 치환된 알키닐옥시, 임의로 치환된 아릴티오, 임의로 치환된 알킬티오, 임의로 치환된 알케닐티오, 임의로 치환된 알키닐티오, 임의로 치환된 알킬술피닐, 임의로 치환된 알케닐술피닐, 임의로 치환된 알키닐술피닐, 임의로 치환된 알킬술포닐, 임의로 치환된 알케닐술포닐 또는 임의로 치환된 알키닐술포닐이다.
본 발명을 추가로 예시하지만, 결코 다음의 실시예에 의해 제한되지는 않는다.
E1: 2-페닐-2-하이드록시-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-에틸]-아세트아미드의 제조
E1.1: 용매 방법에 의한 2-(4-브로모페닐)-2-하이드록시-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-에틸]-아세트아미드
Figure 112004020432638-pct00023
5-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온(15g; 55mmol)을 메탄올 50㎖에 용해시킨다. 4-(2-아미노에틸)-2-메톡시페놀 하이드로클로라이드(14g; 69mmol) 및 트리에틸아민(7g; 69mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔사는 에틸 아세테이트로 추출하고 배합된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 무수상태로 증발시킨다. 잔여 2-(4-브로모페닐)-2-하이드록시-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-에틸]-아세트아미드를 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제한다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 2.71(t, 2H, CH2CH2), 3.54(t, 2H, CH2CH2), 3.80(s, 3H, OCH3), 5.39(s, 1H, CHOH), 6.16(bs, 1H, NH), 6.52-7.35(m, 7H, CH 방향족).
E1.2: 2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-에틸]-아세트아미드
Figure 112004020432638-pct00024
a) 용매 방법에 의해
5-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온(5.67g; 25mmol) 및 4-(2-아미노에틸)-2-메톡시페놀(4.39g; 26.25mmol)을 무수 디옥산 31.25g에 용해시킨다. 혼합물을 환류(+100℃)까지 가열하고 용액을 환류 온도에서 7시간동안 교반한다.
용매를 진공중에서 제거하고, 잔사에 에틸 아세테이트와 헥산의 1:1 혼합물의 20g을 +70℃에서 첨가하여 침전물을 형성한다. 냉각, 여과 및 세척 후 본 생성물을 진공하에 건조시킨다. 순도 91.0%를 갖는 2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-에틸]-아세트아미드를 80.6% 수율로 수득한다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 2.72(q, 2H, CH2CH2), 3.50(m, 2H, CH2CH2), 3.82(s, 3H, OCH3), 4.95(s, 1H, CHOH), 6.23(bs, 1H, NH), 6.49-7.35(m, 7H, CH 방향족).
b) 용융 방법에 의해
(4-클로로-페닐)-하이드록시-아세트산 메틸 에스테르(10.03g; 50mmol) 및 4-(2-아미노에틸)-2-메톡시페놀(4.39g; 26.25mmol)을 50㎖ 반응기에서 정량한다. 혼합물을 질소하에 +120℃까지 가열한다. 약 10 내지 30분 후 균질 혼합물이 형성되고 메탄올은 반응기에서 증류하여 제거한다. 이어서, 혼합물을 전환이 완결(>95%)될 때까지 3시간 내지 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 +95℃ 이하로 냉각시켜 결정화하여 본 생성물을 거의 정량적 수율로 자발적으로 수득한다. 2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-에틸]-아세트아미드를 이전의 실험과 유사하게 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로부터 재결정화하거나 다음 단계를 위해 (즉, 적합한 용매 중 용액으로서) 사용할 수 있다.
위의 방법에 따라 표 E1에 열거한 화합물을 수득한다.
Figure 112004020432638-pct00025
Figure 112004020432638-pct00026
E2: 2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시아세트산 메틸 에스테르의 제조
Figure 112004020432638-pct00027
2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시아세트산(40g; 0.2몰)을 메탄올 100㎖에 용해시키고 +20℃에서 교반한다. 이러한 온도에서, 농축된 황산 5㎖를 적가한다. 첨가를 완료시킨 후, 반응 혼합물을 +45℃로 가열하고, 추가로 30분 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 물 300㎖ 중의 탄산나트륨의 냉(0℃) 용액(42g; 0.4몰) 속으로 붓는다. 생성물을 톨루엔(3 ×50㎖)으로 추출하고, 염수(3 ×50㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 증발시킨다. 디에틸에테르/헥산(10g/80g)으로부터 결정화시킨 후 2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시아세트산 메틸에스테르(34g; 84% 수율)를 무색의 고체로서 수득한다. 융점 54-55℃
E3: 5-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸-[1, 3]-디옥솔란-4-온의 제조
Figure 112004020432638-pct00028
2-(4-브로모페닐)-2-하이드록시아세트산(97g; 0.42몰)을 아세톤 200㎖에 용해시키고, 용액을 -10℃까지 냉각시킨다. 이 온도에서 농축된 황산 23㎖를 적가한다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 -10℃에서 추가로 30분 동안 교반한 다음, 물 800㎖ 중의 탄산나트륨(86g; 0.81몰)의 냉(0℃) 용액 속으로 붓는다. 결정질 5-(4-브로모페닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-온을 여과하고, 빙수로 세척하고 고진공하에 건조시킨다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 1.72(s, 3H, CH3), 1.76(s, 3H, CH3), 5.37(s, 1H, CHO), 7.37(d, 2H, CH 방향족).
실시예 E3의 방법에 따라 표 E3에 열거한 화합물을 수득한다:
Figure 112004020432638-pct00029
E4: 2-메톡시-4-(2-니트로-비닐)-페놀의 환원에 의한 2-(메톡시-4-(2-니트로에틸)-페놀)의 제조
E4.1: 2-메톡시-4-(2-니트로에틸)-페놀
Figure 112004020432638-pct00030
a) +10 내지 +15℃에서 디옥산(85ml)과 에탄올(25ml)과의 혼합물에 현탁시킨 수소화붕산나트륨(4.3g)을 디옥산(110㎖)과 에탄올(50㎖)과의 혼합물 중의 2-메톡시-4-(2-니트로-비닐)-페놀에 첨가한다. 이후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 물(130㎖) 중의 아세트산(4.5㎖)을 조심스럽게 첨가한다. 수득한 혼합물을 이의 용적의 약 절반까지 증발시킨다. 이를 에틸 아세테이트(2 ×500㎖)로 추출하고, 염수(2 ×100㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시킨다. 2-메톡시-4-(2-니트로-에틸)-페놀을 에틸 아세테이트/헥산(1:1)을 사용하는 실리카 겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제된 오일로서 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 3.25(t, 2H); 3.9(s, 3H); 4.6(t, 2H); 5.65(s, 1H); 6.6-6.75(m, 2H); 6.8-6.9(m, 1H).
b) +10 내지 +15℃에서 에탄올(15㎖)에 현탁시킨 수소화붕산나트륨(1.93g, 51.2mmol)에 테트라하이드로푸란(100㎖) 중의 2-메톡시-4-(2-니트로-비닐)-페놀(10.0g, 51.2mmol) 용액을 한시간에 걸쳐 첨가한다. 이후 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 이후, 물(100㎖) 중의 아세트산(4㎖)을 조심스럽게 첨가한다. 수득한 혼합물을 이의 용적의 약 1/4까지 증발시킨다. 이를 에틸 아세테이트(1 ×100㎖, 1 ×50㎖)로 추출하고, 염수(2 ×50㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 증발시킨다. 2-메톡시-4-(2-니트로-에틸)-페놀(9.64g)을 오일로서 수득하고, 이를 큐겔뢰어(kugelrohr) 증류(+150℃, 0.02torr)에 의해 정제하여 정제 물질 7.3g(72%)을 수득한다.
E4.2: 4-(2-아미노-에틸)--2-메톡시-페놀
Figure 112004020432638-pct00031
에탄올(30㎖) 중의 2-메톡시-4-(2-니트로-에틸)-페놀(2.0g) 및 라니-니켈(3.7g)에 하이드라진 수화물(3.8g)을 30분 동안 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 여과 후, 반응 혼합물을 물(350㎖) 속으로 붓는다. 이를 에틸 아세테이트(2 ×400㎖)로 추출하고, 염수(2 ×50㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 증발시킨다. 4-(2-아미노-에틸)-2-메톡시-페놀을 무색의 결정으로 수득한다.
1H-NMR (d6-DMSO) δ(ppm): 2.3-2.4(m, DMSO와 함께 2H); 2.5(t, 2H); 2.5-3.6(넓음, H2O와 함께 3H); 3.5(s, 3H); 6.2-6.6(m, 3H).
E5: 하이드록시-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-아세토니트릴의 환원에 의한 2-(메톡시-4-(2-아미노에틸)-페놀의 제조
E5.1: 하이드록시-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-아세토니트릴
Figure 112004020432638-pct00032
시안화나트륨(10.2g)을 물(40㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시킨다. 바닐린(15.5g)과 에탄올(30㎖)을 포함하는 제2 용액을 0℃에서 첨가한다. 이 때, 농축된 염산(28.5g, 32%)을 0 내지 +5℃에서 30 내지 45분 내에 혼합물에 첨가하고, 적하 깔때기는 물(10㎖)로 세정한다. 전환이 충분한 수준까지 진행되었는지 HPLC로 확인한 후, 혼합물을 t-부틸 메틸 에테르(3 ×50㎖)로 반복적으로 추출해 나간다. 수득한 유기상을 10% 수성 아황산(50㎖)으로 2회 세척하고, 물(40㎖)로 1회 세척한다. 최종적으로, 생성된 용액을 건조시키고, 용매는 진공에서 증발시켜 황색 오일과 같은 조생성물을 수득하고, 정치하여 결정화한다(융점 80-81℃). 이미 순수한 생성물을 추가로 정제할 필요가 있을 경우, 에테르/헥산으로부터 결정화할 수 있다(융점 82-83℃).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 3.05(d, 1H), 3.92(s, 3H), 5.45(d, 1H), 5.82(s, 1H), 6.91-6.96(m, 1H); 6.98-7.04(m, 2H).
E5.2: 4-(2-아미노-에틸)-2-메톡시-페놀
Figure 112004020432638-pct00033
에탄올(50㎖) 중의 하이드록시-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-아세토니트릴(9.0g) 용액을 활성탄(0.8g) 상의 10% 팔라듐, 무수 에탄올(100㎖) 및 농축된 황산(6.7g) 혼합물에 실온에서 2시간에 걸쳐 첨가하는 한편, 수소를 반응 혼합물에 동시에 첨가한다. 수소 첨가는 실온에서 1시간 동안 계속한다. 촉매를 +70℃에서 가열-여과에 의해 제거한 후, 대부분의 에탄올을 증류에 의해 제거한다(약 70%). 잔여물은 0℃로 냉각시켜, 목적하는 아미노페놀의 황화수소를 정치하여 결정화한다. 수득한 백색 결정을 물 50㎖에 용해시키고, 용액의 pH는 10.5로 적정한다. 생성물은 중화하는 동안 백색 결정으로서 침전한다. 최종적으로, 4-(2-아미노-에틸)-2-메톡시-페놀을 여과에 의해 수집한다(융점 156-158℃).
1H-NMR (d6-DMSO) d(ppm): 2.3-2.4(m, DMSO와 함께 2H); 2.5(t, 2H); 2.5- 3.6(넓음, H2O와 함께 3H); 3.5(s, 3H); 6.2-6.6(m, 3H).
E5.3: 4-(2-아미노-에틸)-2-메톡시-페놀
Figure 112004020432638-pct00034
물(50㎖) 중의 시안화나트륨(10.2g)의 용액을 0℃에서 바닐린(15.5g)과 메탄올(30㎖)과의 혼합물에 첨가한다. 농축된 염산(28.5g, 32%)을 0℃ 내지 +5℃에서 30분 내지 45분 내에 첨가한다. 전환이 충분한 수준으로 진행되었는지 HPLC로 확인한 후, 혼합물을 t-부틸 메틸 에테르(100㎖)로 추출한다. 수성 층을 배출시킨 후, 유기상을 10% 수성 아황산(50㎖)으로 2회 세척하고, 물(40㎖)로 1회 세척한다. 수득한 조 시아노하이드린-용액을 후처리 직후 황산나트륨으로 건조시킨다. 대부분의 용매를 진공중에서 제거하고, 잔여물은 무수 산성화 메탄올(50㎖)에 용해시킨다. 메탄올성 용액을 실온에서 1시간에 걸쳐 활성탄 상의 10% 팔라듐(1.4g), 무수 메탄올(100㎖) 및 농축된 황산(13.0g) 혼합물에 첨가하는 한편, 혼합물을 가압 수소 기압하에 보관한다. 수소 첨가는 실온에서 3시간 동안 계속한다. 물(80㎖)을 첨가한 후, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 대부분의 메탄올은 증류에 의해 제거한다. 수득한 용액의 pH를 10.5로 적정하는 동안, 아미노페놀이 점성의 반고형으로 침전되고, 이를 실온에서 추가로 교반하여 서서히 결정화한다. 결정화된 생성물을 여과에 의해 분리한다. 잔여 담황색 결정을 진공하에 건조시킨다(융점 156-158℃).
1H-NMR (d6-DMSO) d(ppm): 2.3-2.4(m, 2H/DMSO); 2.5(t, 2H); 2.5-3.6(넓음, 3H/H2O); 3.5(s, 3H); 6.2-6.6(m, 3H).
E6: 2-(4-클로로-페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-프로프-2-인일옥시-페닐)-에틸]-2-프로프-2-인일옥시-아세트아미드
Figure 112004020432638-pct00035
방법 A: 톨루엔(39.1g, 0.263mol) 중의 프로파길 브로마이드 80% 용액을 실온에서 디클로로에탄 180㎖ 중의 2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-에틸]-아세트아미드(35.25g, 0.105몰), 30% 수산화나트륨 용액(52.4㎖, 0.524mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(1.8g) 혼합물에 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 +40℃에서 16시간 동안 교반한다. 이후, 혼합물을 증발시키고 잔사는 물(100㎖)과 디클로로에탄(100㎖)으로 희석한다. 유기상을 분리하고, 수성층은 디클로로에탄으로 추출한다. 배합된 유기 상을 염수(150㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조 증발시킨다. 잔여 오일을 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산 1:1)상에서 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-클로로-페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-프로프-2-인일옥시-페닐)-에틸]-2-프로프-2-인일옥시-아세트아미드를 수득한다, 융점 90-92℃.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2.42(t, 1H), 2.47(t, 1H), 2.74(t, 2H), 3.50(t, 2H), 3.79(s, 3H), 3.91(dd, 1H), 4.14(dd, 1H), 4.69(d, 2H), 4.91(s, 1H), 6.62-7.29(m, 7H).
방법 B:
2-(4-클로로-페닐)-2-하이드록시-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-에틸]-아세트아미드(5.6g), 30% 수산화칼륨 용액(5.6g), 메틸-트리부틸암모늄 클로라이드(0.43g) 및 물(9.7g) 혼합물을 실온에서 교반한다. 메탄술폰산 프로프-2-인일 에스테르(10g)를 2시간에 걸쳐 적가하고, 교반을 실온에서 추가로 4시간 동안 계속한다. 혼합물을 분리하고 수성층을 제거한다. 잔여 유기상에 30% 수산화칼륨 용액(2.8g), 메틸-트리부틸암모늄 클로라이드(0.3g) 및 물(2.8g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반한다. 1시간 동안 메탄술폰산 프로프-2-인일 에스테르(5g)를 첨가한다. 트리에틸아민(1.1g)을 첨가하기 전 18시간 동안 실온에서 교반을 계속하고, 본 혼합물을 실온에서 추가의 30분 동안 교반한다. 톨루엔(10g)을 첨가하고, 혼합물을 분리한다. 수성상을 제거한 후, 유기상을 15% 염산으로 세척한다. 이어서, 아세톤 10g을 유기상에 첨가하고, 이를 8.7% 탄산수소나트륨 용액(3g)으로 세척한다. 유기상을 수집하고 용매를 증발시켜, 방법 A에 의해 제조된 생성물이 수득한 것과 동일한 물리화학적 데이타를 나타내는, 목적하는 2-(4-클로로-페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-프로프-2-인일옥시-페닐)-에틸]-2-프로프-2-인일옥시-아세트아미드를 수득한다.

Claims (15)

  1. 화학식 Ⅳ의 니트로스티렌과 환원제를 반응시켜 화학식 V의 2-페닐-니트로에탄 유도체를 형성하고, 화학식 V의 중간체 2-페닐-니트로에탄 유도체를 촉매의 존재하에 수소와 추가로 반응시켜 화학식 II의 2-(3-알콕시-4-하이드록시페닐)-에틸아민을 수득하고, 이를 화학식 Ⅲ의 α-하이드록시카복실산 에스테르 또는 화학식 Ⅲa의 디옥솔라논과 반응시킴을 포함하는, 화학식 I의 2-페닐-2-하이드록시-N-[2-(3-알콕시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112006045721650-pct00049
    화학식 II
    Figure 112006045721650-pct00050
    화학식 Ⅲ
    Figure 112006045721650-pct00051
    화학식 Ⅲa
    Figure 112006045721650-pct00052
    화학식 Ⅳ
    Figure 112006045721650-pct00053
    화학식 V
    Figure 112006045721650-pct00054
    상기 화학식에서,
    R1은 C1-8알킬이고,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고,
    R4는 치환되거나 비치환된, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 및 비페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀸옥살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐 및 나프티리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고,
    R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-4알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R4가 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 및 페닐알킬을 포함하는 그룹(여기서, 이들 그룹 모두는 할로겐; 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시; 알콕시알킬; 할로알콕시; 알킬티오; 할로알킬티오; 알킬술포닐; 포밀; 알카노일; 하이드록시; 시아노; 니트로; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 카복실; 알콕시카보닐; 알케닐옥시카보닐 및 알키닐옥시카보닐을 포함하는 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다)으로부터 선택된 치환체로 각각 치환되거나 비치환된, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 및 비페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀸옥살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐 및 나프티리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2 및 R3이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R4가 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C1-C8할로알킬, C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시, C1-C8알킬티오, C1-C8할로알킬티오, C1-C8알킬술포닐, 할로겐, 시아노, 니트로 및 C1-C8알콕시카보닐을 포함하는 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 각각 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸 또는 비페닐인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 II의 2-(3-알콕시-4-하이드록시페닐)-에틸아민과 화학식 Ⅲ의 α-하이드록시카복실산 에스테르 또는 화학식 Ⅲa의 디옥솔라논의 반응을 용매의 부재하에 반응 혼합물의 융점 이상에서 수행하는 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 Ⅲ의 α-하이드록시카복실산 에스테르 또는 화학식 Ⅲa의 디옥솔라논 및 화학식 II의 2-(3-알콕시-4-하이드록시페닐)-에틸아민을 1:2 내지 1:1의 범위 내의 몰비로 사용하는 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 II의 2-(3-알콕시-4-하이드록시페닐)-에틸아민을 화학식 Ⅲ의 α-하이드록시카복실산 에스테르와 반응시키는 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 II의 2-(3-알콕시-4-하이드록시페닐)-에틸아민을 화학식 Ⅲa의 디옥솔라논과 반응시키는 방법.
  8. 화학식 Ⅷ의 카보닐 화합물과 시안화수소를 반응시켜 화학식 Ⅸ의 α-하이드록시니트릴을 형성하고, 화학식 Ⅸ의 α-하이드록시니트릴을 촉매의 존재하에 수소와 추가로 반응시켜 화학식 II의 2-(3-알콕시-4-하이드록시페닐)-에틸아민을 형성하고, 이를 화학식 Ⅲ의 α-하이드록시카복실산 에스테르 또는 화학식 Ⅲa의 디옥솔라논과 반응시킴을 포함하는, 화학식 I의 2-페닐-2-하이드록시-N-[2-(3-알콕시-4-하이드록시페닐)-에틸]-아세트아미드의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112006045721650-pct00055
    화학식 II
    Figure 112006045721650-pct00056
    화학식 Ⅲ
    Figure 112006045721650-pct00057
    화학식 Ⅲa
    Figure 112006045721650-pct00058
    화학식 Ⅷ
    Figure 112006045721650-pct00059
    화학식 Ⅸ
    Figure 112006045721650-pct00060
    상기 화학식에서,
    R1은 C1-8알킬이고,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고,
    R4는 치환되거나 비치환된, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 및 비페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀸옥살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐 및 나프티리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴이고,
    R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-4알킬이다.
  9. 제8항에 있어서, R4가 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 및 페닐알킬을 포함하는 그룹(여기서, 이들 그룹 모두는 할로겐; 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시; 알콕시알킬; 할로알콕시; 알킬티오; 할로알킬티오; 알킬술포닐; 포밀; 알카노일; 하이드록시; 시아노; 니트로; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 카복실; 알콕시카보닐; 알케닐옥시카보닐 및 알키닐옥시카보닐을 포함하는 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다)으로부터 선택된 치환체로 각각 치환되거나 비치환된, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 및 비페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀸옥살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐 및 나프티리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로아릴인 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, R2 및 R3이 수소, 메틸 또는 에틸이고; R4가 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C1-C8할로알킬, C1-C8알콕시, C1-C8할로알콕시, C1-C8알킬티오, C1-C8할로알킬티오, C1-C8알킬술포닐, 할로겐, 시아노, 니트로 및 C1-C8알콕시카보닐을 포함하는 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 각각 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸 또는 비페닐인 방법.
  11. 제8항 또는 제9항에 있어서, 화학식 II의 2-(3-알콕시-4-하이드록시페닐)-에틸아민과 화학식 Ⅲ의 α-하이드록시카복실산 에스테르 또는 화학식 Ⅲa의 디옥솔라논의 반응을 용매의 부재하에 반응 혼합물의 융점 이상에서 수행하는 방법.
  12. 제8항 또는 제9항에 있어서, 화학식 Ⅲ의 α-하이드록시카복실산 에스테르 또는 화학식 Ⅲa의 디옥솔라논 및 화학식 II의 2-(3-알콕시-4-하이드록시페닐)-에틸아민을 1:2 내지 1:1의 범위 내의 몰비로 사용하는 방법.
  13. 제8항 또는 제9항에 있어서, 화학식 II의 2-(3-알콕시-4-하이드록시페닐)-에틸아민을 화학식 Ⅲ의 α-하이드록시카복실산 에스테르와 반응시키는 방법.
  14. 제8항 또는 제9항에 있어서, 화학식 II의 2-(3-알콕시-4-하이드록시페닐)-에틸아민을 화학식 Ⅲa의 디옥솔라논과 반응시키는 방법.
  15. 제8항 또는 제9항에 있어서, 반응 혼합물내의 유리 시안화수소의 형성을 최소화하기 위해 화학식 Ⅸ의 α-하이드록시니트릴을 수소화 반응기에 분할방식으로 첨가하는 방법.
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