ES2242887T3 - Procedimiento para la preparacion de amidas del acido alfa-hidroxicarboxilico. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de amidas del acido alfa-hidroxicarboxilico.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de 2-fenil-2-hidroxi-N-[2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamidas de fórmula I en la que R1 es alquilo, R2 y R3 son cada uno por separado hidrógeno o alquilo, y R4 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que comprende alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo y fenilalquilo, de forma que todos estos grupos pueden ser sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que comprende halógeno; alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi; alcoxialquilo; haloalcoxi; alquiltio; haloalquiltio; alquilsulfonilo; formilo; alcanoílo; hidroxi; ciano; nitro; amino; alquilamino; dialquilamino; carboxilo; alcoxicarbonilo; alqueniloxicarbonilo y alquiniloxicarbonilo, cuyo procedimiento comprende hacer reaccionar un nitroestireno de fórmula IV: en el que R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente, con el agente reductor para formar un derivado de 2-fenil-35- nitroetano defórmula V, en el que R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente; y hacer reaccionar después este derivado de 2-fenilnitroetano intermedio de fórmula V con hidrógeno en presencia de un catalizador para obtener una 2-(3-alcoxi-4-hidroxifen-il)etilamina de fórmula II.
Description
Procedimiento para la preparación de amidas del
ácido \alpha-hidroxicarboxílico.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la producción de amidas del ácido
\alpha-hidroxicarboxílico que son intermedios
valiosos para la producción de compuestos fungicidamente activos. La
presente invención además se refiere a nuevos intermedios usados en
el procedimiento de acuerdo con la invención.
Las amidas del ácido
\alpha-hidroxicarboxílico que pueden producirse
por el procedimiento de acuerdo con la presente invención pueden
usarse como intermedios para derivados de
fenil-propargil-éter fungicidamente activos que son
descritos, por ejemplo, en el documento WO 01/87822. Estos derivados
de fenil-propargil-éter fungicidamente activos
corresponden a la fórmula Ia:
en la
que
R_{i} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o
arilo opcionalmente sustituido,
R_{ii} y R_{iii} es cada uno por separado
hidrógeno o alquilo,
R_{iv} es alquilo,
R_{v}, R_{vi}, R_{vii} y R_{viii}, son
cada uno por separado hidrógeno o alquilo,
R_{ix} es hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo
opcionalmente sustituido,
R_{x} es arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido,
Z es halógeno, ariloxi opcionalmente sustituido,
alcoxi opcionalmente sustituido, alqueniloxi opcionalmente
sustituido, alquiniloxi opcionalmente sustituido, ariltio
opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido,
alqueniltio opcionalmente sustituido, alquiniltio opcionalmente
sustituido, alquilsulfinilo opcionalmente sustituido,
alquenilsulfinilo opcionalmente sustituido, alquinilsulfinilo
opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido,
alquenilsulfonilo opcionalmente sustituido o alquinilsulfonilo
opcionalmente sustituido, incluyendo sus isómeros ópticos y mezclas
de tales isómeros.
En el documento WO 01/87822 se han descrito una
variedad de métodos para la preparación de los compuestos de la
fórmula anterior con referencia a los esquemas de reacción 1 a 4 que
se discuten brevemente debajo.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
1
Este esquema de reacción comprende dos métodos
alternativos. De acuerdo con la primera alternativa, se hace
reaccionar un ácido de fórmula (1) o un derivado activado por
carboxi de un ácido de fórmula (1) con una amina de fórmula (2) para
obtener una amida de ácido carboxílico de fórmula (3), que se hace
reaccionar después con un compuesto de fórmula (4) para formar un
compuesto de fórmula I. De forma alternativa, se hace reaccionar una
amina de fórmula (5) con un ácido de fórmula (2) para obtener un
compuesto de fórmula I. Las dos alternativas están basadas en los
mismos tipos de reacción y sólo son distinguidas según el orden de
las etapas de reacción implicadas.
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siguiente)
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Esquema
2
Preparación de los compuestos de
la subfórmula
Ia
De acuerdo con este esquema, los compuestos de la
subfórmula Ia se preparan a partir de
N-formil-2-(4-hidroxifenil)-etilamina
(6) que se hacer reaccionar con el compuesto (4) hasta el éter del
compuesto (7), cuyo grupo N-formilo se convierte en
un grupo isonitrilo tal como se muestra en el compuesto (8). El
isonitrilo (8) se hace reaccionar con la cetona (9) en presencia del
ácido (10) hasta el éster del \alpha-hidroxiácido
(11) que se hidroliza a la amida del
\alpha-hidroxiacido (12), cuyo compuesto también
puede obtenerse directamente a partir del isonitrilo (8) o del
compuesto de N-formilo (7) por reacción con la
cetona (9). La amida del \alpha-hidroxiacido (12)
entonces se hace reaccionar con el compuesto (13) para formar el
compuesto de la subfórmula Ia cuyo compuesto puede obtenerse de
forma alternativa haciendo reaccionar el compuesto (15) o el
compuesto (15a) con el compuesto hidroxi (14).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
3
Preparación de los intermedios
de fórmula
(12)
De acuerdo con este método, una dioxolanona (16),
que puede obtenerse haciendo reaccionar el correspondiente
\alpha-hidroxiacido con acetona en presencia de un
ácido fuerte es alquilado para formar una dioxolanona (17) o el
correspondiente \alpha-hidroxiacido (18) entonces
se hace reaccionar con la 2-feniletilamina (5)
sustituida para obtener un compuesto (12).
Esquema
4
Preparación de los compuestos de
la subfórmula
Ib
De acuerdo con este método, un
\alpha-hidroxiacido (18a), que puede ser obtenido
clorando una cetona (19) en ácido acético e hidrolizando la
\alpha,\alpha-diclorocetona (20) o transformando
el aldehído (21) en la correspondiente cianohidrina (22) e
hidrolizando este último, se hace reaccionar con una cetona (23)
para formar una dioxolanona (16a). La dioxolanona (16a) así obtenida
se hace reaccionar después con una
2-(4-hidroxifenil)-etilamina (24)
para obtener la amida del ácido carboxílico (25) que es
di-eterificada con el compuesto (26) para obtener un
compuesto de la subfórmula Ib.
En vista de la excelente actividad fungicida de
los derivados de fenil-propargil-éter de la fórmula
anterior la, existe una necesidad de un procedimiento para su
preparación que sea adecuado para ser realizado a escala industrial.
Dado que los procesos contemplados hasta ahora, la solicitud
internacional inédita en tramitación PCT/EP01/05530 no son
satisfactorios para aquel objetivo, es decir, el objeto de la
presente invención de proporcionar un procedimiento para la
preparación de intermedios que puedan ser transformados fácilmente
en los derivados de fenil-propargil-éter de la
fórmula anterior Ia.
De acuerdo con la presente invención, se sugiere
preparar
2-fenil-2-hidroxi-N-[2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamidas
de fórmula I:
en la
que
R_{1} es alquilo,
R_{2} y R_{3} son cada uno por separado
hidrógeno o alquilo,
R_{4} es arilo opcionalmente sustituido u
heteroarilo opcionalmente sustituido,
por un procedimiento que comprende hacer
reaccionar una
2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etilamina
de fórmula II:
en la que R_{1}, R_{2} y
R_{3} son como se definen anteriormente con el éster del ácido
\alpha-hidroxicarboxílico de formuIa III o una
dioxolanona de fórmula
IIIa
en la que R_{4} es como se define
anteriormente, y R_{5}, R_{6} y R_{7} son independientemente
de otro alquilo
inferior.
De acuerdo con una realización, el procedimiento
se lleva a cabo en ausencia de un disolvente a una temperatura igual
o superior a la temperatura de fusión de la mezcla de reacción. El
procedimiento de acuerdo con la presente invención se lleva a cabo
ventajosamente por la mezcla fuerte de una
2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etilamina
de fórmula II con un éster del ácido
\alpha-hidroxicarboxílico de fórmula III y
calentando la mezcla a una temperatura dentro del intervalo de la
temperatura de fusión de la mezcla de reacción y una temperatura de
hasta +100ºC superior a la temperatura de fusión de la mezcla de
reacción. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a una
temperatura dentro del intervalo de la temperatura de fusión y una
temperatura +50ºC superior a la temperatura de fusión de la mezcla
de reacción, y más preferiblemente a una temperatura de la
temperatura de fusión y una temperatura +20ºC superior a la
temperatura de fusión de la mezcla de reacción.
El éster del ácido
\alpha-hidroxicarboxílico de fórmula III o IIIa y
la
2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etilamina
de la fórmula II pueden usarse en una relación molar de 1:2,
preferiblemente 1:1,2. Más preferiblemente, el éster del ácido
\alpha-hidroxicarboxílico de fórmula III y la
2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etilamina
de fórmula II se usan en una cantidad equimolar. De acuerdo con una
realización preferida, la reacción de una
2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etilamina
de fórmula II en ausencia de un disolvente a una
2-aril-2-hidroxi-N-[2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida
se lleva a cabo con un éster del ácido
\alpha-hidroxicarboxílico de fórmula III.
Por lo general, la reacción puede llevarse a cabo
en ausencia de un catalizador. Sin embargo, si están presentes
impurezas ácidas, tales como trazas del ácido carboxílico del éster
usado, puede añadirse ventajosamente una base a la mezcla de
reacción para completar la reacción. Bases adecuadas son, por
ejemplo, aminas terciarias, tal como trietilamina.
Por lo general, el producto fundido obtenido por
el procedimiento de acuerdo con la presente invención puede usarse
inmediatamente para una posterior conversión en un compuesto de
fórmula Ia. Si fuera necesario, el producto fundido puede ser
disuelto en un disolvente orgánico y purificado por cristalización
y/o extracción. Además, es posible disolver el producto en una base
acuosa, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, y
después hacer reaccionar la correspondiente sal de fenolato formada
en un sistema de dos fases en presencia de un catalizador de
transferencia de fase. En comparación con el procedimiento descrito
anteriormente, en el que se usa un disolvente, el procedimiento de
acuerdo con la invención es ventajoso porque es necesario un tiempo
de reacción bastante más corto. Además, el rendimiento por volumen
del procedimiento de acuerdo con la invención es más alto que en el
procedimiento descrito anteriormente y la conversión a la amida del
ácido \alpha-hidroxicarboxílico deseado de la
fórmula I es prácticamente cuantitativa.
De acuerdo con otra realización, la reacción de
una
2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etil-amina
de fórmula II con un éster del ácido
\alpha-hidroxicarboxílico de fórmula III o IIIa se
lleva a cabo en presencia de un disolvente inerte y en presencia de
una base orgánica o inorgánica a una temperatura dentro del
intervalo de -80ºC a +200ºC.
Disolventes adecuados son, por ejemplo,
hidrocarburos aromáticos y alifáticos o halogenados, opcionalmente
halogenados, éteres, alcoholes y nitrilos. Disolventes especialmente
adecuados son clorohidrocarburos, tales como diclorometano o
clorobenceno, hidrocarburos, tales como n-hexano,
ciclohexano o tolueno, éteres, tales como dietiléter,
terc-butil-metil-éter, dioxano o
tetrahidrofurano, alcoholes, como metanol, etanol, propanol,
isopropanol o sec-butanol. También pueden usarse
mezclas de los disolventes anteriormente mencionados.
Bases orgánicas adecuadas son, por ejemplo,
trietilamina,
N,N-diisopropil-etilamina, piridina,
N-metilpiperidina y
N-metilmorfolina. Los ejemplos de bases inorgánicas
adecuadas son el carbonato de sodio y el carbonato de potasio.
Dentro del intervalo de temperaturas de -80ºC a
+200ºC, el intervalo de 0ºC a +140ºC es el preferido.
La reacción de una
2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etilamina
de fórmula II a una
2-aril-2-hidroxi-N-[2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida
de fórmula I en presencia de un disolvente inerte se lleva a cabo
preferiblemente con un compuesto de la dioxolanona de fórmula Illa.
Las dioxolanonas de fórmula IIIa son nuevos compuestos y son, por lo
tanto, también una parte del presente concepto inventivo.
Las dioxolanonas de fórmula IIIa pueden obtenerse
haciendo reaccionar un \alpha-hidroxiacido de
fórmula IV:
en la que R_{4} es como se define
para la fórmula I, en presencia de un ácido fuerte con una cetona de
fórmula
V
en la que R_{5} y R_{6} son
cada uno independientemente del otro alquilo
inferior.
Ácidos fuertes adecuados son ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico, ácido benceno-sulfónico, ácido
metano-sulfónico y ácido nítrico, siendo preferido
el ácido sulfúrico. Los grupos alquilo inferior R_{5} y R_{6}
contienen de 1 a 4 átomos de carbono. Preferiblemente, R_{5} y
R_{6} representan metilo o etilo y más preferiblemente metilo.
En la definición anterior de la fórmula I, arilo
incluye anillos de hidrocarburo aromático tal como fenilo, naftilo,
antracenilo, fenantrenilo y bifenilo tal como
1,3-bifenilo y 1,4-bifenilo, siendo
preferido el fenilo. La misma definición se aplica cuando el arilo
es parte de ariloxi o ariltio. Heteroarilo significa sistemas
aromáticos de anillo que comprenden sistemas mono-, bi- o
tricíclicos en los que al menos un átomo de oxígeno, nitrógeno o
azufre están presentes como un miembro del anillo. Ejemplos son
furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
triazolilo, tetrazoilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo, indolilo, benzotienilo,
benzofuranilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo y
naftiridinilo.
naftiridinilo.
Los grupos arilo y heteroarilo anteriores pueden
ser sustituidos opcionalmente. Esto significa que pueden llevar uno
o varios sustituyentes idénticos o diferentes. Normalmente no están
presentes al mismo tiempo más de tres sustituyentes. Los ejemplos de
sustituyentes de grupos arilo o heteroarilo son: alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, fenilo
y fenil-alquilo, siendo posible a su vez para todos
los grupos precedentes llevar uno o varios átomos de halógeno
idénticos o diferentes; alcoxi; alqueniloxi; alquiniloxi;
alcoxialquilo; haloalcoxi, alquiltio; haloalquiltio;
alquilsulfonilo; formilo; alcanoílo; hidroxi; halógeno; ciano;
nitro; amino; alquil-amino; dialquilamino;
carboxilo; alcoxicarbonilo; alqueniloxicarbonilo; o
alquiniloxicarbonilo. Ejemplos típicos incluyen
4-clorofenilo, 4-bromofenilo,
3,4-diclorofenilo,
4-cloro-3-fluorofenilo,
3-cloro-4-fluorofenilo,
4-metilfenilo, 4-etilfenilo,
4-propargiloxifenilo, 1-naftilo,
2-naftilo, 4-bifenililo,
4'-cloro-4-bifenililo,
5-cloro-tien-2-ilo,
5-metil-tien-2-ilo,
5-metil-fur-2-ilo,
5,6,7,8-tetrahidro-1-naftilo,
5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo,
3,4-dioxometilenil-fenilo,
3,4-dioxoetilenil-fenilo,
6-benzotienilo, 7-benzotienilo,
3-metilfenilo, 4-fluorofenilo,
4-etenilfenilo, 4-etinilfenilo,
4-propilfenilo, 4-isopropilfenilo,
4-terc-butilfenilo,
4-etoxifenilo, 4-etiniloxifenilo,
4-fenoxifenilo, 4-metiltiofenilo,
4-metilsulfonilfenilo,
4-cianofenilo, 4-nitrofenilo,
4-metoxicarbonil-fenilo,
3-bromofenilo, 3-clorofenilo,
2-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo,
3,4,5-tri-clorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
3,4-dibromofenilo,
3,4-dimetoxifenilo,
3,4-dimetilfenilo,
3-cloro-4-cianofenilo,
4-cloro-3-cianofenilo,
3-bromo-4-metilfenilo,
4-metoxi-3-metilfenilo,
3-fluoro-4-metoxifenilo,
4-cloro-3-metilfenilo,
4-cloro-3-trifluorometil-fenilo,
4-bromo-3-clorofenilo,
4-trifluorometilfenilo,
4-trifluorometoxifenilo,
4-metoxifenilo,
4'-metil-4-bifenililo,
4'-trifluorometil-4-bifenililo,
4'-bromo-4-bifenililo,
4'-ciano-4-bifenililo,
3'4'-dicloro-4-bifenililo,
etc.
De nuevo, el mismo sustituyente opcional puede
estar presente cuando arilo es parte de ariloxi o ariltio. Los
grupos alquilo opcionalmente sustituidos pueden llevar uno o varios
sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio,
cicloalquilo, fenilo, nitro, ciano, hidroxi, mercapto,
alquilcarbonilo o alcoxicarbonilo. Esto también se aplica cuando
alquilo es parte de otro sustituyente como alcoxi, alquiltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo.
Preferiblemente, el número de sustituyentes no es
más que tres a excepción de halógeno, cuando los grupos alquilo
esten perhalogenados.
En las definiciones anteriores, "halógeno"
incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
Los radicales alquilo pueden ser de cadena lineal
o ramificada. Esto se aplica también a las partes de alquilo de los
otros grupos que contienen alquilo.
Dependiendo del número de átomos de carbono
mencionados, alquilo solo o como parte de otro sustituyente debe ser
entendido que es, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo,
pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo
y sus isómeros, por ejemplo, isopropilo, isobutilo,
terc-butilo o sec-butilo, isopentilo
o terc-pentilo.
Cicloalquilo es, dependiendo del número de átomos
de carbono mencionados, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo.
Dependiendo del número de átomos de carbono
mencionados, alquenilo como grupo o como elemento estructural de
otros grupos, debe ser entendido que es, por ejemplo, -CH=CH_{2},
-CH_{2}-CH=CH_{2},
-CH=CH-CH_{3},
-CH_{2}-CH=CH-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-CH=CH_{2},
CH_{2}-CH(CH_{3})-CH=CH_{2},
-CH_{2}-C(CH_{3})=CH_{2},
-CH=CH-(CH_{2})_{2}-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-CH=CH-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-C(CH_{3})=CH-CH_{3},
-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH=CH-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-CH_{3},
-CH=CH-(CH_{2})_{3}-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-CH=C(CH_{3})-CH_{3},
-CH_{2}-CH_{2}-CH=C(CH_{3})-CH_{2}-CH_{3},
C(CH_{3})=CH_{2},
-CH(CH_{3})-CH=CH_{2},
-CH(CH_{3})-CH=CH-CH_{3}, -CH(CH_{3})-CH_{2}-CH=CH_{2}, -CH_{2}-CH(CH_{3})-C(CH_{3})=CH_{2}, -CH_{2}-C(CH_{3})=CH-CH_{3}, -C(CH_{3})
=CH-(CH_{2})_{2}-CH_{3}, -CH(CH_{3})-CH_{2}-C(CH_{3})=CH-CH_{3}, -CH(CH_{3})-(CH_{2})_{2}-CH=CH_{2}, -C(CH_{3})=CH-(CH_{2})_{3}-CH_{3}, -CH(CH_{3})-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-CH_{3}, -(CH_{2})_{3}-CH=CH_{2}, -C(CH_{3})=CH-CH_{3}, -CH(CH_{3})-CH_{2}-C(CH_{3})=CH-CH_{3} o -CH(CH_{3})-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-CH_{3}.
-CH(CH_{3})-CH=CH-CH_{3}, -CH(CH_{3})-CH_{2}-CH=CH_{2}, -CH_{2}-CH(CH_{3})-C(CH_{3})=CH_{2}, -CH_{2}-C(CH_{3})=CH-CH_{3}, -C(CH_{3})
=CH-(CH_{2})_{2}-CH_{3}, -CH(CH_{3})-CH_{2}-C(CH_{3})=CH-CH_{3}, -CH(CH_{3})-(CH_{2})_{2}-CH=CH_{2}, -C(CH_{3})=CH-(CH_{2})_{3}-CH_{3}, -CH(CH_{3})-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-CH_{3}, -(CH_{2})_{3}-CH=CH_{2}, -C(CH_{3})=CH-CH_{3}, -CH(CH_{3})-CH_{2}-C(CH_{3})=CH-CH_{3} o -CH(CH_{3})-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-CH_{3}.
Alquinilo como grupo o como elemento estructural
de otros grupos es, por ejemplo -C\equivCH,
-CH_{2}-C\equivCH,
-C\equivC-CH_{3}, -CH_{2}-C\equivC-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-C\equivCH, -C\equivC-CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}-CH(CH_{3})-C\equivCH, -C\equivC-(CH_{2})_{2}-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-C\equivC-CH_{3}, -CH(CH_{3})-CH_{2}-C\equivC-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-C\equivC-CH_{2}-CH_{3}, -C\equivC-(CH_{2})_{3}-CH_{3}, -C\equivC-(CH_{2})_{4}-CH_{3}, -CH(CH_{3})-C\equivCH, -CH(CH_{3})-C\equivC-CH_{3}, -CH(C_{2}H_{5})-C\equivC-CH_{3}, -CH(CH_{3})-CH_{2}-C\equivCH, -CH(CH_{3})-(CH_{2})_{2}-C\equivCH, -CH(CH_{3})-CH_{2}-C\equivC-CH_{2}-CH_{3}, -(CH_{2})_{3}-C\equivCH o -CH(CH_{3})-CH_{2}-C\equivC-CH_{2}-CH_{3}, dependiendo del número presente de átomos de carbono.
-C\equivC-CH_{3}, -CH_{2}-C\equivC-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-C\equivCH, -C\equivC-CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}-CH(CH_{3})-C\equivCH, -C\equivC-(CH_{2})_{2}-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-C\equivC-CH_{3}, -CH(CH_{3})-CH_{2}-C\equivC-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-C\equivC-CH_{2}-CH_{3}, -C\equivC-(CH_{2})_{3}-CH_{3}, -C\equivC-(CH_{2})_{4}-CH_{3}, -CH(CH_{3})-C\equivCH, -CH(CH_{3})-C\equivC-CH_{3}, -CH(C_{2}H_{5})-C\equivC-CH_{3}, -CH(CH_{3})-CH_{2}-C\equivCH, -CH(CH_{3})-(CH_{2})_{2}-C\equivCH, -CH(CH_{3})-CH_{2}-C\equivC-CH_{2}-CH_{3}, -(CH_{2})_{3}-C\equivCH o -CH(CH_{3})-CH_{2}-C\equivC-CH_{2}-CH_{3}, dependiendo del número presente de átomos de carbono.
Un grupo haloalquilo puede contener uno o varios
(idénticos o diferentes) átomos halógenos y, por ejemplo, puede
significar CHCl_{2}, CH_{2}F, CCl_{3}, CH_{2}Cl, CHF_{2},
CF_{3}, CH_{2}CH_{2}Br, C_{2}Cl_{5}, CH_{2}Br, CHClBr,
CF_{3}CH_{2}, etc...
La presencia de, al menos, un átomo de carbono
asimétrico en los compuestos de fórmula I significa que los
compuestos pueden ocurrir en forma de isómero óptico y enantiómero.
Como consecuencia de la presencia del doble enlace C=C alifático
posible, también puede ocurrir isomería geométrica. La fórmula I
pretende incluir todas las formas isómeras y sus mezclas
posibles.
Los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula
I pueden prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar una
2-feniletilamina de fórmula IV con los isómeros
ópticos R o S, es decir, la forma (+) o (-), de un ácido
\alpha-hidroxicarboxílico para formar los
correspondientes enantiómeros R o S de un compuesto de fórmula IV.
La reacción puede llevarse a cabo ventajosamente a temperatura
ambiente en un disolvente aprótico, por ejemplo dimetilformamida, en
presencia de un catalizador, tal como un compuesto de fosfonio
cuaternario, por ejemplo, hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)-tris-(dimetilamino)-fosfonio.
Por ejemplo, pueden prepararse de esta manera
(R)-2-hidroxi-2-(4-bromofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(4-bromofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(4-clorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida
y
(S)-2-hidroxi-2-(4-clorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida.
Los subgrupos preferidos de los compuestos de
fórmula I son aquellos en los que:
R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{8}; o
R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}; o
R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{4}, o
R_{1} es metilo o etilo, especialmente metilo;
o
R_{2} y R_{3} son independientemente el uno
del otro hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; o
R_{2} y R_{3} es hidrógeno, metilo o etilo,
preferiblemente metilo; o
R_{2} y R_{3} son hidrógeno; o
R_{4} es arilo o heteroarilo, cada uno
opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo
que comprende alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo, fenilo y fenilalquilo, en los
que todos estos grupos pueden estar sustituidos con uno o varios
átomos de halógeno; alcoxi; alqueniloxi; alquiniloxi; alcoxialquilo;
haloalcoxi; alquiltio; haloalquiltio; alquilsulfonilo; formilo;
alcanoílo; hidroxi; ciano; nitro; amino; alquilamino; dialquilamino;
carboxilo; alcoxicarbonilo; alqueniloxicarbonilo y
alquiniloxicarbonilo; o
R_{4} es fenilo, naftilo o tiofenilo, cada uno
opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados
del grupo que comprende alquilo C_{1}-C_{8},
alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8}, haloalquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, haloalcoxi
C_{1}-C_{8}, alquiltio
C_{1}-C_{8}, haloalquiltio
C_{1}-C_{8}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{8}, halógeno, ciano, nitro y
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}; o
R_{4} es fenilo, naftilo, tiofenilo, cada uno
opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados
del grupo que comprende alquilo C_{1}-C_{8},
haloalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, haloalcoxi
C_{1}-C_{8}, alquiltio
C_{1}-C_{8}, haloalquiltio
C_{1}-C_{8}, halógeno, ciano, nitro y
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}; o
Otros subgrupos además preferidos son aquellos en
los que:
R_{1} es alquilo; y R_{4} es arilo o
heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente por sustituyentes
seleccionados del grupo que comprende alquilo, alquenilo, alquinilo,
cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, fenilo y
fenilalquilo, de forma que todos estos grupos pueden estar
sustituidos por uno o varios halógeno; alcoxi; alqueniloxi;
alquiniloxi; alcoxialquilo; haloalcoxi; alquiltio; haloalquiltio;
alquilsulfonilo; formilo; alcanoílo; hidroxi; ciano; nitro; amino;
alquilamino; dialquilamino; carboxilo; alcoxicarbonilo;
alqueniloxicarbonilo y alquiniloxicarbonilo; o
R_{2} es hidrógeno; y R_{1} y R_{3} son por
separado alquilo C_{1}-C_{6}; y R_{4} es
fenilo, naftilo, 1,3-bifenilo o
1,4-bifenilo, cada uno sustituido opcionalmente por
uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que comprende
alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8}, haloalquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, haloalcoxi
C_{1}-C_{8}, alquiltio
C_{1}-C_{8}, haloalquiltio
C_{1}-C_{8}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{8}, halógeno, ciano, nitro y
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}; o
R_{2} es hidrógeno; y R_{1} y R_{3} son
cada uno por separado metilo o etilo; y R_{4} es fenilo, naftilo,
1,3-bifenilo o 1,4-bifenilo, cada
uno opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes
seleccionado del grupo que comprende alquilo
C_{1}-C_{8}, haloalquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, haloalcoxi
C_{1}-C_{8}, alquiltio
C_{1}-C_{8}, haloalquiltio
C_{1}-C_{8}, halógeno, ciano, nitro y
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}.
Otros subgrupos preferidos de los compuestos de
fórmula I son aquellos en los que:
R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{8}; y
R_{2} y R_{3} son uno independientemente del
otro hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y
R_{4} es arilo o heteroarilo, cada uno
opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo
que comprende alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, fenilo y fenilalquilo, de forma que todos estos
grupos pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes
seleccionados del grupo que comprende halógeno; alcoxi, alqueniloxi,
alquiniloxi; alcoxialquilo; haloalcoxi; alquiltio; haloalquiltio;
alquilsulfonilo; formilo; alcanoílo; hidroxi; ciano; nitro; amino;
alquilamino; dialquilamino; carboxilo; alcoxicarbonilo;
alqueniloxicarbonilo y alquiniloxicarbonilo; o en el que
R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}; y
R_{2} y R_{3} es hidrógeno, metilo o etilo,
preferiblemente metilo; y
R_{4} es fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno
opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados
del grupo que comprende alquilo C_{1}-C_{8},
alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8}, haloalquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, haloalcoxi
C_{1}-C_{8}, alquiltio
C_{1}-C_{8}, haloalquiltio
C_{1}-C_{8}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{8}, halógeno, ciano, nitro y
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}; o en el que:
R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{4}, y
R_{2} y R_{3} es hidrógeno o metilo; y
R_{4} es fenilo, naftilo, tiofenilo, cada uno
opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados
del grupo que comprende alquilo C_{1}-C_{8},
haloalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, haloalcoxi
C_{1}-C_{8}, alquiltio
C_{1}-C_{8}, haloalquiltio
C_{1}-C_{8}, halógeno, ciano, nitro y
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}; o en el que:
R_{2} y R_{3} son hidrógeno; y
R_{1} es metilo o etilo; y
R_{4} es fenilo, naftilo, tiofenilo, cada uno
opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados
del grupo que comprende alquilo C_{1}-C_{8},
haloalquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, haloalcoxi
C_{1}-C_{8}, alquiltio
C_{1}-C_{8}, haloalquiltio
C_{1}-C_{8}, halógeno, ciano, nitro y
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}.
Los compuestos individuales preferidos son:
2-hidroxi-2-(4-bromofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-(4-clorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-(3,4-diclorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etilacetamida,
2-hidroxi-2-bifenil-4-il-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-naftalen-2-iI-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-p-tolil-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-(4-etilfenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-(4-trifluorometilfenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-(4-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-(3,4-difluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida.
2-hidroxi-2-(5-clorotiofen-2-il)-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-fenil-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida,
y
2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida
y los enantiómeros R y S de estos compuestos, por
ejemplo,
(R)-2-hidroxi-2-(4-bromofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(4-bromofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(4-clorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(3,4-diclorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(4-clorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(3,4-diclorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-bifenil-4-il-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-naftalen-2-il-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-bifenil-4-il-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-naftalen-2-il-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-p-tolil-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(4-etilfenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-p-tolil-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(4-etilfenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(4-trifluorometilfenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(4-trifluorometilfenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(4-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(4-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(3,4-difluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(3,4-difluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(5-clorotiofen-2-il)-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(5-clorotiofen-2-il)-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-fenil-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-fenil-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida.
Las nuevas especies de la lista anterior se han
preparado especialmente en el contexto de esta invención y así
forman otra de sus realizaciones. Las especies preferidas se
seleccionan del grupo siguiente:
2-hidroxi-2-(4-bromofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-(4-clorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-(3,4-diclorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-p-tolil-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-(4-etilfenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-(4-trifluorometilfenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-(4-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-(3,4-difluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida;
2-hidroxi-2-(5-clorotiofen-2-il)-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida,
2-hidroxi-2-fenil-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida,
y
2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida,
y los enantiómeros R y S de estos
compuestos, por
ejemplo
(R)-2-hidroxi-2-(4-bromofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(4-bromofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(4-clorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(3,4-diclorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil)-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(4-clorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(3,4-diclorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-p-tolil-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-p-tolil-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(4-etilfenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(4-etilfenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(4-trifluorometilfenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(4-trifluorometilfenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(4-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(4-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(3,4-difluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamide,
(S)-2-hidroxi-2-(3,4-difluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida.
(S)-2-hidroxi-2-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-[2-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamida.
(R)-2-hidroxi-2-(5-clorotiofen-2-il)-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(5-clorotiofen-2-il)-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-fenil-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-fenil-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida,
(R)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida,
(S)-2-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida.
La presente invención además se refiere a
procedimientos para la preparación de
2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etilaminas
de fórmula II.
Se conoce de la memoria descriptiva de la patente
japonesa JP 55-45604 cómo preparar
2-(4-hidroxifenil)-nitroetanos
transformando un 4-hidroxibenzaldehído opcionalmente
sustituido con nitrometano en un
1-(4-hidroxifenil)-2-nitroeteno
correspondiente y reduciendo éste con un hidruro metálico, tal como
borohidruro de sodio o hidruro de litio y aluminio de acuerdo con el
esquema de reacción siguiente:
R_{a} y R_{b} son hidrógeno, halógeno, alcoxi
inferior, alquilo inferior o alquenilo inferior.
Los
2-(4-hidroxifenil)-nitroetanos así
obtenidos se usan como intermedios para la preparación de los
correspondientes ácidos
2-(4-hidroxifenil)-acéticos.
Además, se sabe de Tetrahedron Letters (15)
1317-20 (1977) cómo preparar fenetilaminas
reduciendo nitroestirenos con borohidruro de sodio a
2-fenilnitroetanos y después reduciendo éste con
AI/Hg en metanol acuoso. Específicamente descrita está la reducción
de
3-metoxi-4-benciloxiestireno
a
2-(3-metoxi-4-benciloxifenil)-etilamina.
Esta secuencia de reacción puede ser descrita según el esquema de
reacción siguiente:
De Tetrahedron Letters, 51 (8),
2305-24, 1993 se sabe además cómo preparar
2-aril-alquilaminas
enantio-enriquecidas por la adición de reactivos
primarios de dialquilcinc a
2-aril-nitroolefinas y reduciendo
posteriormente los
2-aril-nitroalcanos así obtenidos
por la hidrogenación catalítica en Pd/C o Ni/Raney.
Además se sabe de Chem. Ber. 55, 3388, (1933) y
71, 2154 (1938) cómo preparar 2-feniletilaminas
haciendo reaccionar benzaldehído sustituido con cianuro de hidrógeno
para formar el correspondiente mandelonitrilo y reduciendo éste a la
2-feniletilamina correspondiente. La reducción se
lleva a cabo por la hidrogenación catalítica con óxido de platino
como catalizador. La transformación de mandelonitrilos sustituidos
en las correspondientes 2-feniletilaminas por la
hidrogenación catalítica con óxido de platino (catalizador Adams)
también es descrita en J. Amer. Chem. Soc. 55, 2593 - 2597,
1933.
Las
2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etilaminas
de fórmula II:
en las que R_{1}, R_{2} y
R_{3} son como se define anteriormente se preparan por un
procedimiento que comprende las etapas
de:
a_{1}) hacer reaccionar un nitroestireno de
fórmula VI:
- en el que R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se define anteriormente, con un agente reductor para formar un derivado de 2-fenil-nitroetano de fórmula VII:
- en el que R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se definen anteriormente;
b_{1}) hacer reaccionar además el derivado de
2-fenil-nitroetano de fórmula VII
obtenido en la etapa a) con hidrógeno en presencia de un catalizador
para formar un derivado de 2-feniletilamina de
fórmula II.
Las etapas a_{1}) y b_{1}) son descritas
además detalladamente como sigue.
Etapa
a_{1}
Los agentes reductores adecuados para la
reducción de un nitroestireno de fórmula VI a un
2-fenilnitroetano de fórmula VII son los hidruros
metálicos, tales como borohidruro de sodio y borohidruro de litio.
Otros agentes reductores adecuados son
2,6-dialquil-3,5-di-alcoxicarbonil-1,4-dihidropiridinas,
particularmente
2,6-dimetil-3,5-di-etoxicarbonil-1,4-dihidropiridina
(éster Hantzsch). Otros agentes reductores adecuados son boranos y
trialquilborohidruros. Preferiblemente, se usa borohidruro de sodio
para la reducción del nitroestireno de fórmula VI. Pueden usarse
catalizadores asimétricos para la reducción quiral de
2-fenil-nitroetanos
enantiomericamente enriquecidos de fórmula VII. La reacción de
reducción se realiza ventajosamente en un disolvente inerte, tales
como hidrocarburos aromáticos y alifáticos o halogenados.
Disolventes adecuados son clorohidrocarburos, tales como
diclorometano o clorobenceno, hidrocarburos, tales como
n-hexano, ciclohexano o tolueno, éteres, tales como
dietiléter, terc-butil-metil-éter,
dioxano o tetrahidrofurano, alcoholes, tales como metanol, etanol,
propanol, isopropanol o sec-butanol. También pueden
usarse las mezclas de disolventes anteriormente mencionadas. La
reacción de reducción puede ser realizada a una temperatura de -80ºC
a +150ºC, siendo preferidas las temperaturas dentro del intervalo de
-20ºC a +60ºC. Los
2-fenil-1-nitroetanos
de fórmula VII son nuevos compuestos y son, por lo tanto, también
parte del presente concepto inventivo.
Etapa
b_{1}
Los catalizadores adecuados para la hidrogenación
de un 2-fenil-nitroetano de fórmula
VII a
2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etilaminas
de fórmula II son, por ejemplo, Ni/Raney, paladio en un vehículo
adecuado, tal como paladio sobre carbono. Además, la reducción de
2-fenil-nitroetanos de fórmula VII
también puede llevarse a cabo por reacción con donantes de
hidrógeno, tales como hidrazina. La reacción de reducción es
realizada ventajosamente en un disolvente inerte, tal como agua o
alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol o
sec-butanol. Otros disolventes adecuados son
clorohidrocarburos, tales como diclorometano, y clorobenceno,
hidrocarburos, tales como n-hexano, ciclohexano y
tolueno, éteres, tales como dietiléter,
terc-butil-metil-éter, dioxano y
tetrahidrofurano, ácidos carboxílicos, tales como el ácido acético.
También pueden usarse las mezclas de los disolventes anteriormente
mencionados. La reacción de reducción puede ser realizada en
condiciones neutras o ácidas. La reacción de reducción puede
realizarse a una temperatura de -20ºC a +150ºC, siendo preferidas
las temperaturas dentro del intervalo de 0ºC a +100ºC.
Los nitroestirenos de fórmula IV pueden
prepararse haciendo reaccionar un compuesto carbonilo de fórmula
VIII:
en el que R_{1} y R_{2} son
como se define para la fórmula I, con un nitroalcano de fórmula
X:
en el que R_{3} es como se define
para la fórmula I. Esta reacción puede llevarse a cabo en
condiciones como las descritas en la memoria descriptiva de la
patente japonesa JP
55-45604.
Los compuestos de fórmula I son intermedios
valiosos que pueden usarse para la preparación de compuestos
fungicidamente activos que representan un subgrupo de los compuestos
de la fórmula anterior, cuyo subgrupo puede ser definido por la
fórmula Ib:
en la
que:
R_{1} es alquilo,
R_{2} y R_{3} son cada uno por separado
hidrógeno o alquilo, y
R_{4} es arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido,
R_{5} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o
arilo opcionalmente sustituido,
R_{6} y R_{7} son cada uno independientemente
del otro hidrógeno o alquilo, y
Z es halógeno, ariloxi opcionalmente sustituido,
alcoxi opcionalmente sustituido, alqueniloxi opcionalmente
sustituido, alquiniloxi opcionalmente sustituido, ariltio
opcionalmente sustituido, alquiltio opcionalmente sustituido,
alqueniltio opcionalmente sustituido, alquiniltio opcionalmente
sustituido, alquilsulfinilo opcionalmente sustituido,
alquenilsulfinilo opcionalmente sustituido, alquinilsulfinilo
opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido,
alquenilsulfonilo opcionalmente sustituido o alquinilsulfonilo
opcionalmente sustituido, y sus enantió-
meros.
meros.
La presente invención además es ilustrada, pero
de ninguna manera limitada, por los ejemplos siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
5-(4-bromofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona
(15 g; 55 mmol) en 50 ml de metanol. Se añaden hidrocloruro de
4-(2-aminoetil)-2-metoxifenol
(14 g; 69 mmol) y trietilamina (7 g; 69 mmol) y la mezcla se agita
durante 72 horas a temperatura ambiente. El disolvente se elimina al
vacío y el residuo se extrae con acetato de etilo y las fases
orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato de
sodio y se evaporan hasta sequedad. La restante
2-(4-bromofenil)-2-hidroxi-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida
se purifica por cromatografía sobre gel de sílice.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 2,71 (t, 2H, CH_{2}CH_{2}), 3,54 t, 2H,
CH_{2}CH_{2}), 3,80 (s, 3H, OCH_{3}), 5,39 (s, 1H, CHOH), 6,16
(s ancho, 1H, NH), 6,52-7,35 (m, 7H, CH arom.).
Se disuelven
5-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona
(5,67 g; 25 mmol) y
4-(2-aminoetil)-2-metoxifenol
(4,39 g; 26,25 mmol) en 31,25 g de dioxano seco. La mezcla se
calienta a reflujo (+100ºC) y la solución se agita durante 7 horas a
temperatura de reflujo. El disolvente se elimina al vacío y a 20 g
del residuo se añade una mezcla de acetato de etilo y hexano 1:1 a
+70ºC con lo que se forma un precipitado. Después de enfriar,
filtrar y lavar, el producto se seca al vacío. Se obtuvieron 7,44 g
de
2-(4-clorofenil)-2-hidroxi-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida
con una pureza del 91,0% y con un rendimiento del 80,6%.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 2,72 (c, 2H, CH_{2}CH_{2}), 3,50 (m, 2H,
CH_{2}CH_{2}), 3,82 (s, 3H, OCH_{3}), 4,95 (s, 1 H, CHOH),
6,23 (s ancho, 1 H, NH), 6,49-7,35 (m, 7H, CH
arom.).
Se pesan éster metílico del ácido
5-(4-clorofenil)-hidroxi-acético
(10,03 g; 50 mmol) y
4-(2-aminoetil)-2-metoxifenol
(4,39 g; 26,25 mmol) en un reactor de 50 ml. La mezcla se calienta a
+120ºC en nitrógeno. Después de aproximadamente 10 a 30 minutos, se
forma una mezcla homogénea y el metanol se destila del reactor. La
mezcla entonces se agita durante 3 a 5 horas hasta que la conversión
sea completa (> 95%). Mediante enfriamiento por debajo de +95ºC,
la mezcla cristaliza espontáneamente proporcionando el producto en
un rendimiento casi cuantitativo. La
2-(4-clorofenil)-2-hidroxi-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-etil]-acetamida
puede ser cristalizada de nuevo de una mezcla de acetato de
etilo/hexano por analogía con el experimento anterior o usarse como
tal (es decir, como una solución en un disolvente adecuado) para la
siguiente etapa.
De acuerdo con los procedimientos anteriores, se
obtienen los compuestos catalogados en la Tabla E1.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se disuelve ácido
2-(4-clorofenil)-2-hidroxiacetico
(40 g; 0,2 mol) en 100 ml de metanol y se agita a +20ºC. A esta
temperatura, se añaden gota a gota 5 ml de ácido sulfúrico
concentrado. Después de que la adición sea completada, la mezcla de
reacción se calienta hasta +45ºC y se agita durante 30 minutos más.
Entonces, la mezcla de reacción se vierte en una solución enfriada
(0ºC) de carbonato de sodio (42 g; 0,4 mol) en 300 ml del agua. El
producto se extrae con tolueno (3 x 50 ml), se lava con salmuera (3
x 50 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora. Después de la
cristalización en dietiléter/hexano (10 g / 80 g), se obtiene el
éster metílico del ácido
2-(4-clorofenil)-2-hidroxiacetico
(34 g; rendimiento del 84%) como un sólido incoloro. P.f.
54-55ºC.
Se disuelve ácido
2-(4-bromofenil)-2-hidroxiacetico
(97 g; 0,42 mol) en 200 ml de acetona y la solución se enfria a
-10ºC. A esta temperatura, se añaden gota a gota 23 ml de ácido
sulfúrico concentrado. Después de que la adición sea completada, la
mezcla de reacción se agita a -10ºC durante 30 minutos más y
posteriormente se vierte en una solución enfriada (0ºC) de carbonato
de sodio (86 g; 0,81 mol) en 800 ml de agua. La
5-(4-bromofenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ona
cristalina se filtra, se lava con agua helada y se seca con alto
vacío.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 1,72 (s, 3H, CH_{3}), 1,76 (s, 3H, CH_{3}), 5,37
(s, 1 H, CHO), 7,37 (d, 2H, CH arom.).
De acuerdo con el procedimiento del ejemplo E3,
se obtienen los compuestos catalogados en la tabla E3:
a) Al borohidruro de sodio (4,3 g)
suspendido en una mezcla de dioxano (85 ml) y etanol (25 ml) de +10
a +15ºC se le añade
2-metoxi-4-(2-nitro-vinil)-fenol
en una mezcla de dioxano (110 ml) y etanol (50 ml). A partir de
entonces, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente
durante 2 horas. Entonces, se añade, con cuidado, ácido acético (4,5
ml) en agua (130 ml). La mezcla resultante se evapora hasta
aproximadamente la mitad de su volumen. Se extrae con acetato de
etilo (2 x 500 ml), se lava con salmuera (2 x 100 ml), se seca
(MgSO_{4}) y se evapora. El
2-metoxi-4-(2-nitro-etil)-fenol
se obtiene como un aceite que es purificado por cromatografía en
columna de destello sobre gel de sílice usando acetato de
etilo/hexano
(1:1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 3,25 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,6 (t, 2H); 5,65 (s, 1 H); 6,6 -
6,75 (m, 2H); 6,8 - 6,9 (m, 1 H).
b) Al borohidruro de sodio (1,93 g, 51,2 mmol)
suspendido en etanol (15 ml) de +10 a +15ºC se le añade una solución
de
2-metoxi-4-(2-nitro-vinil)-fenol
(10,0 g, 51,2 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) durante más de 1 h.
A partir de entonces, la mezcla de reacción se agita a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Después se añade, con cuidado, ácido
acético (4 ml) en agua (100 ml). La mezcla resultante se evapora en
aproximadamente un cuarto de su volumen. Se extrae con acetato de
etilo (1 x 100 ml, 1 x 50 ml), se lava con salmuera (2 x 50 ml), se
seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora. Se obtiene
2-metoxi-4-(2-nitro-etil)-fenol
(9,64 g) como un aceite, que se purifica por destilación kugelrohr
(+150ºC, 0,02 torr) proporcionando 7,3 g (72%) del material
purificado.
A
2-metoxi-4-(2-nitro-etil)-fenol
(2,0 g) y níquel Raney (3,7 g) en etanol (30 ml) se le añade hidrato
de hidrazina (3,8 g) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la
filtración, la mezcla de reacción se vierte en agua (350 ml). Se
extrae con acetato de etilo (2 x 400 ml), se lava con salmuera (2 x
50 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora. Se obtiene
4-(2-amino-etil)-2-metoxi-fenol
como cristales incoloros.
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 2,3 - 2,4 (m, 2H
junto con DMSO); 2,5 (t, 2H); 2,5 - 3,6 (ancho, 3H junto con
H_{2}O); 3,5 (s, 3H); 6,2 - 6,6 (m, 3H).
Se disuelve cianuro de sodio (10,2 g) en agua (40
ml) y se enfria a 0ºC. Se añade una segunda solución que comprende
vanilina (15,5 g) y etanol (30 ml) a 0ºC. Despues, se añade ácido
clorhídrico (28,5 g, 32%) concentrado a la mezcla de 0 a +5ºC
durante 30 a 45 minutos y el embudo de adición se aclara con agua
(10 ml). Después de la confirmación de que la conversión ha
procedido a nivel satisfactorio por HPLC, la mezcla se trabaja
después extrayendo repetidamente con
t-butil-metil-éter (3 x 50 ml). Las
fases orgánicas recogidas se lavan dos veces con bisulfito acuoso
del 10% (50 ml) y una vez con agua (40 ml). Finalmente, la solución
del producto se seca y el disolvente se evapora al vacío para
proporcionar el producto bruto como un aceite amarillo, que
cristalizó en reposo (punto de fusión 80-81ºC). Si
el producto ya puro necesita más purificación, puede ser
cristalizado a partir de éter/hexano (punto de fusión
82-83ºC).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 3,05 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 5,45 (d, 1H), 5,82 (s, 1H), 6,91
– 6,96 (m, 1 H); 6,98 - 7,04 (m, 2H)
Una solución de
hidroxi-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-acetonitrilo
(9,0 g) en etanol (50 ml) se añade a una mezcla de paladio del 10%
sobre carbón vegetal (0,8 g), etanol anhidro (100 ml) y ácido
sulfúrico concentrado (6,7 g) por un período de 2 horas a
temperatura ambiente, mientras que el hidrógeno se introduce
simultáneamente en la mezcla de reacción. La adición de hidrógeno es
seguida durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de que el
catalizador se haya eliminado por filtración en caliente a
\pm70ºC, la mayor parte del etanol se elimina (aprox. el 70%) por
destilación. El resto se enfria a una temperatura de 0ºC, en la que
el sulfato de hidrógeno del aminofenol deseado cristaliza en reposo.
Los cristales blancos obtenidos se disuelven en 50 ml de agua y el
pH de la solución se ajusta a 10,5. El producto precipita durante la
neutralización como cristales grisáceos. Finalmente, se recoge
4-(2-amino-etil)-2-metoxi-fenol
por filtración (p.f. 156-158ºC).
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 2,3 - 2,4 (m, 2H
junto con DMSO); 2,5 (t, 2H); 2,5 - 3,6 (ancho, 3H junto con
H_{2}O); 3,5 (s, 3H); 6,2 - 6,6 (m, 3H).
Una solución de cianuro de sodio (10,2 g) en agua
(50 ml) se añade a una mezcla de vanilina (15,5 g) y metanol (30 ml)
a 0ºC. El ácido clorhídrico concentrado (28,5 g, 32%) se introduce
de 0ºC a +5ºC durante 30 a 45 minutos. Después de la confirmación de
que la conversión ha procedido a nivel satisfactorio por HPLC, la
mezcla se extrae con
t-butil-metil-éter (100 ml). Después
de que la capa acuosa esté agotada, la fase orgánica se lava dos
veces con bisulfito acuoso del 10% (50 ml) y una vez con agua (40
ml). La solución de cianohidrina bruta obtenida se seca en sulfato
de sodio directamente después del trabajo. La mayor parte del
disolvente se elimina al vacío y el resto se disuelve en metanol
anhidro y acidificado (50 ml). La solución metanólica se añade a una
mezcla de paladio del 10% sobre carbón vegetal (1,4 g), metanol
anhidro (100 ml) y ácido sulfúrico concentrado (13,0 g) durante un
período de 1 hora a temperatura ambiente, mientras que la mezcla se
mantiene bajo una atmósfera presurizada de hidrógeno. La adición de
hidrógeno se prolonga durante 3 horas a temperatura ambiente.
Después, se añade agua (80 ml), el catalizador se elimina por
filtración, y la mayor parte del metanol se elimina por destilación.
Durante el ajuste del pH de la solución obtenida a 10,5, el
aminofenol precipita como un semisólido pegajoso, que cristaliza
despacio con más agitación a temperatura ambiente. El producto
cristalizado se aisla por filtración. Los cristales amarillos claros
recuperados se secan al vacío (p.f. 156-158ºC).
^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO) \delta (ppm): 2,3 - 2,4 (m, 2H /
DMSO); 2,5 (t, 2H); 2,5 - 3,6 (ancho, 3H / H_{2}O); 3,5 (s, 3H);
6,2 - 6,6 (m, 3H).
Método
A
A una solución del 80% de bromuro de propargilo
en tolueno (39,1 g, 0,263 mol) se le añade despacio a temperatura
ambiente una mezcla de
2-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-etil]-acetamida
(35,25 g, 0,105 mol), solución de hidróxido de sodio del 30% (52,4
ml, 0,524 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (1,8 g) en 180 ml de
dicloroetano. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a
+40ºC. Posteriormente, la mezcla se evapora y el residuo se diluye
con agua (100 ml) y dicloroetano (100 ml). La fase orgánica se
separa y la capa acuosa se extrae con dicloroetano. Las fases
orgánicas combinadas se lavan con salmuera (150 ml), se secan con
sulfato de sodio y se evaporan. El aceite restante se purifica por
cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo / hexano 1: 1)
para proporcionar
2-(4-cloro-fenil)-N-[2-(3-metoxi-4-prop-2-iniloxi-fenilo)-etil]-2-prop-2-iniloxi-acetamida,
p.f. 90 - 92ºC.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 2,42 (t, 1H), 2,47 (t, 1H), 2,74 (t, 2H), 3,50 (1, 2H),
3,79 (s, 3H), 3,91 (dd, 1 H), 4,14 (dd, 1 H), 4,69 (d, 2H), 4,91 (s,
1 H), 6,62 - 7,29 (m, 7H).
Método
B
Una mezcla de
2-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-N-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-etil]-acetamida
(5,6 g), solución de hidróxido de potasio del 30% (5,6 g), cloruro
de metil-tributilamonio (0,43 g) y agua (9,7 g) se
agita a temperatura ambiente. El éster
prop-2-inílico del ácido
metanosulfónico (10 g) se añade gota a gota por un período de 2
horas, y la agitación se continua a temperatura ambiente durante 4
horas más. Se permite a la mezcla separarse y la fase acuosa se
desecha. A la fase orgánica restante, se añade una solución de
hidróxido de potasio del 30% (2,8 g), cloruro de
metil-tributilamonio (0,3 g) y agua (2,8 g) y la
mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Durante 1 hora
se añade el éster prop-2-inílico del
ácido metanosulfónico (5 g). La agitación se sigue durante 18 horas
a temperatura ambiente durante 18 horas antes de que la trietilamina
(1,1 g) sea añadida y la mezcla se agita a temperatura ambiente
durante otros 30 minutos. Se añade tolueno (10 g) y se permite a la
mezcla separarse. Después de desechar la fase acuosa, la fase
orgánica se lava con ácido clorhídrico del 15%. Entonces, se añaden
10 g de acetona a la fase orgánica y se lava con una solución de
hidrógeno-carbonato de sodio del 8,7% (3 g). La fase
orgánica se recoge y el disolvente se evapora, proporcionando la
2-(4-cloro-fenil)-N-[2-(3-metoxi-4-prop-2-iniloxi-fenil)-etil]-2-prop-2-iniloxi-acetamida
deseada, que exhibe datos fisico-químicos idénticos
como el producto obtenido preparado por el Método A.
Claims (7)
1. Un procedimiento para la preparación de
2-fenil-2-hidroxi-N-[2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etil]-acetamidas
de fórmula I
en la que R_{1} es
alquilo,
R_{2} y R_{3} son cada uno por separado
hidrógeno o alquilo, y
R_{4} es arilo o heteroarilo, cada uno
opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo
que comprende alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, fenilo y fenilalquilo, de forma que todos estos
grupos pueden ser sustituidos con uno o varios sustituyentes
seleccionados del grupo que comprende halógeno; alcoxi, alqueniloxi,
alquiniloxi; alcoxialquilo; haloalcoxi; alquiltio; haloalquiltio;
alquilsulfonilo; formilo; alcanoílo; hidroxi; ciano; nitro; amino;
alquilamino; dialquilamino; carboxilo; alcoxicarbonilo;
alqueniloxicarbonilo y alquiniloxicarbonilo, cuyo procedimiento
comprende hacer reaccionar un nitroestireno de fórmula IV:
en el que R_{1}, R_{2} y
R_{3} son como se definen anteriormente, con el agente reductor
para formar un derivado de
2-fenil-nitroetano de fórmula
V:
en el que R_{1}, R_{2} y
R_{3} son como se definen anteriormente; y hacer reaccionar
después este derivado de 2-fenilnitroetano
intermedio de fórmula V con hidrógeno en presencia de un catalizador
para obtener una
2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etilamina
de fórmula
II:
en la que R_{1}, R_{2} y
R_{3} son como se definen anteriormente, y hacerlo reaccionar con
un éster del ácido \alpha-hidroxicarboxílico de
fórmula III o una dioxolanona de fórmula
IIIa:
en la que R_{4} es como se define
anteriormente, y R_{5}, R_{6} y R_{7} son independientemente
el uno del otro alquilo
C_{1}-C_{4}.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{8}; y R_{2} y R_{3} son uno
independientemente del otro hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}.
3. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R_{2} y R_{3} es
hidrógeno, metilo o etilo; y R_{4} es fenilo, naftilo o bifenilo,
cada uno opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes
seleccionados del grupo que comprende alquilo
C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8}, haloalquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, haloalcoxi
C_{1}-C_{8}, alquiltio
C_{1}-C_{8}, haloalquiltio
C_{1}-C_{8}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{8}, halógeno, ciano, nitro y
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{8}.
4. Un procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la reacción de una
2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etilamina
de fórmula II con un éster del ácido
\alpha-hidroxicarboxílico de fórmula III o una
dioxolanona de fórmula IIIa se lleva a cabo en ausencia de un
disolvente a igual o superior punto de fusión de la mezcla de
reacción.
5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el éster del ácido
\alpha-hidroxicarboxílico de fórmula III o la
dioxolanona de fórmula IIIa y la
2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etilamina
de fórmula II se usa en una relación molar dentro del intervalo de
1:2 a 1:1.
6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, en el que una
2-(3-alcoxi-4-hidroxi-fenil)-etilamina
de fórmula II se hace reaccionar con el éster del ácido
\alpha-hidroxicarboxílico de fórmula III.
7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la
2-(3-alcoxi-4-hidroxifenil)-etilamina
de fórmula II se hace reaccionar con una dioxolanona de fórmula
IIIa.
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