DE60217414T2 - Verfahren zur Herstellung von Alpha-Hydroxycarbonsäure Amiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Alpha-Hydroxycarbonsäure Amiden Download PDF

Info

Publication number
DE60217414T2
DE60217414T2 DE60217414T DE60217414T DE60217414T2 DE 60217414 T2 DE60217414 T2 DE 60217414T2 DE 60217414 T DE60217414 T DE 60217414T DE 60217414 T DE60217414 T DE 60217414T DE 60217414 T2 DE60217414 T2 DE 60217414T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
hydroxy
hydroxyphenyl
ethyl
acetamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60217414T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60217414D1 (de
Inventor
Martin Zeller
Dominik Faber
Thomas Vettiger
Clemens Lamberth
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Syngenta Participations AG
Original Assignee
Syngenta Participations AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syngenta Participations AG filed Critical Syngenta Participations AG
Application granted granted Critical
Publication of DE60217414D1 publication Critical patent/DE60217414D1/de
Publication of DE60217414T2 publication Critical patent/DE60217414T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/22—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms

Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von α-Hydroxycarbonsäureamiden, die wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung fungizid wirkender Verbindungen sind. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf neue Zwischenprodukte, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden.
  • Die α-Hydroxycarbonsäureamide, die durch das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, können als Zwischenprodukte für fungizid wirkende Phenylpropargyletherderivate verwendet werden, die zum Beispiel in WO 01/87822 beschrieben werden. Diese fungizid wirkenden Phenylpropargyletherderivate entsprechen der Formel Ia
    Figure 00010001
    worin
    RI Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl ist,
    RII und RIII jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind,
    RIV Alkyl ist,
    RV, RVI, RVII und RVIII jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind,
    RIX Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl oder gegebenenfalls substituiertes Alkinyl ist,
    RX gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist, und
    Z Halogen, gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Alkenyloxy, gegebenenfalls substituiertes Alkinyloxy, gegebenenfalls substituiertes Arylthio, gegebenenfalls substituiertes Alkylthio, gegebenenfalls substituiertes Alkenylthio, gegebenenfalls substituiertes Alkinylthio, gegebenenfalls substituiertes Alkylsulfinyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenylsulfinyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinylsulfinyl, gegebenenfalls substituiertes Alkylsulfonyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenylsulfonyl oder gegebenenfalls substituiertes Alkinylsulfonyl ist,
    einschließlich der optischen Isomere davon und Gemischen aus diesen Isomeren.
  • WO 00/41998 offenbart verschiedene Verfahren zur Herstellung von Propargyletherderivaten.
  • Chem. Berichte, Bd. 104, Nr. 7, 1971, Seiten 2266-2272, offenbart, daß unter stark sauren Bedingungen mit Raney-Nickel die aromatischen Cyanhydrine teilweise zu Mandelaldehyden hydriert werden können. Ein verbessertes Verfahren für die Herstellung der Cyanhydrine wird beschrieben.
  • In WO 01/87822 sind viele Verfahren zur Herstellung der Verbindung der obigen Formel Ia anhand der Reaktionsschemata 1 bis 4 beschrieben worden, die nachstehend kurz erörtert werden. Schema 1
    Figure 00020001
  • Dieses Reaktionsschema umfaßt zwei alternative Verfahren. Gemäß der ersten Alternative wird eine Säure der Formel (1) oder ein Carboxy-aktiviertes Derivat einer Säure der Formel (1) mit einem Amin der Formel (2) umgesetzt, um ein Carbonsäureamid der Formel (3) zu erhalten, das zur Bildung einer Verbindung der Formel I weiter mit einer Verbindung der Formel (4) umgesetzt wird. Alternativ wird ein Amin der Formel (5) mit einer Säure der Formel (1) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten. Die zwei Alternativen basieren auf derselben Reaktionsart und sind nur durch die Reihenfolge der involvierten Reaktionsschritte zu unterscheiden. Schema 2: Herstellung von Verbindungen der Unterformel Ia
    Figure 00030001
  • Gemäß diesem Schema werden die Verbindungen der Unterformel Ia ausgehend von N-Formyl-2-(4-hydroxyphenyl)-ethylamin (6) hergestellt, das mit Verbindung (4) zu Verbindung (7) verethert wird, deren N-Formylgruppe in eine Isonitrilgruppe umgewandelt wird, wie in Verbindung (8) gezeigt. Das Isonitril (8) wird mit dem Keton (9) in Gegenwart der Säure (10) zu dem α-Hydroxysäureester (11) umgesetzt, der zu dem α-Hydroxysäureamid (12) hydrolysiert wird, wobei diese Verbindung auch direkt aus dem Isonitril (8) oder der N-Formylverbindung (7) durch die Umsetzung mit dem Keton (9) erhalten werden kann. Das α-Hydroxysäureamid (12) wird dann mit der Verbindung (13) umgesetzt, um die Verbindung der Unterformel Ia zu erhalten, wobei diese Verbindung alternativ durch die Umsetzung entweder von Verbindung (15) oder Verbindung (15a) mit der Hydroxyverbindung (14) erhalten werden kann. Schema 3: Herstellung von Zwischenprodukten der Formel (12):
    Figure 00040001
  • Gemäß diesem Verfahren wird ein Dioxolanon (16), das durch die Umsetzung der entsprechenden α-Hydroxysäure mit Aceton in Gegenwart einer starken Säure erhalten werden kann, unter Bildung eines Dioxolanons (17) alkyliert, oder die entsprechende α-Hydroxysäure (18) wird dann mit substituiertem 2-Phenylethylamin (5) unter Erhalt der Verbindung (12) umgesetzt.
  • Schema 4: Herstellung von Verbindungen der Unterformel Ib
    Figure 00050001
  • Gemäß diesem Verfahren wird eine α-Hydroxysäure (18a), die entweder durch Chlorierung eines Ketons (19) in Essigsäure und dann Hydrolyse des α,α-Dichlorketons (20) oder durch die Umwandlung eines Aldehyds (21) in das entsprechende Cyanhydrin (22) und Hydrolyse des letzteren erhalten werden kann, unter Bildung eines Dioxolanons (16a) mit einem Keton (23) umgesetzt. Das so erhaltene Dioxolanon (16a) wird dann unter Erhalt eines Carbonsäureamids (25), das mit Verbindung (26) diverethert wird, mit einem 2-(4-Hydroxyphenyl)-ethylamin (24) umgesetzt, um eine Verbindung der Unterformel Ib zu erhalten.
  • Aus der japanischen Patentbeschreibung JP 55-45604 ist die Herstellung von 2-(4-Hydroxyphenyl)-nitroethanen durch die Umwandlung eines gegebenenfalls substituierten 4-Hydroxybenzaldehyds mit Nitromethan zu einem entsprechenden 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-nitroethen und die Reduktion des letzteren mit einem Metallhydrid, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminumhydrid gemäß dem folgenden Reaktionsschema bekannt:
    Figure 00050002
  • Ra und Rb sind Wasserstoff, Halogen, Niederalkoxy, Niederalkyl oder Niederalkenyl.
  • Die so erhaltenen 2-(4-Hydroxyphenyl)-nitroethane werden als Zwischenprodukte für die Herstellung der entsprechenden 2-(4-Hydroxyphenyl)-essigsäuren verwendet.
  • Ferner ist aus Tetrahedron Letters (15) 1317-20 (1977) die Herstellung von Phenethylaminen durch die Reduktion von Nitrostyrolen mit Natriumborhydrid zu 2-Phenylnitroethanen und ferner die Reduktion der letzteren mit Al/Hg in wässerigem Methanol bekannt. Speziell beschrieben wird die Reduktion von 3-Methoxy-4-benzyloxystyrol zu 2-(3-Methoxy-4-benzyloxyphenyl)-ethylamin. Diese Reaktionssequenz kann durch folgendes Reaktionsschema beschrieben werden:
    Figure 00060001
  • Aus Tetrahedron Letters 51(8), 2305-24, 1993, ist des weiteren die Herstellung von enantioangereicherten 2-Aryl-alkylaminen durch die Zugabe primärer Dialkylzinkreagenzien zu 2-Aryl-nitroolefinen und anschließend die Reduktion der so erhaltenen 2-Aryl-nitroalkane durch katalytische Hydrierung über Pd/C oder Raney-Ni bekannt.
  • Aus Chem. Ber. 55, 3388, (1933) und 71, 2154 (1938) ist auch die Herstellung von 2-Phenylethylaminen durch die Umsetzung eines substituierten Benzaldehyds mit Cyanwasserstoffsäure zur Bildung des entsprechenden Mandelnitrils und die Reduktion des letzteren zu dem entsprechenden 2-Phenylethylamin bekannt. Die Reduktion wird durch katalytische Hydrierung mit Platinoxid als Katalysator durchgeführt. Die Umwandlung von substituierten Mandelnitrilen zu den entsprechenden 2-Phenylethylaminen durch katalytische Hydrierung mit Platinoxid (Adams-Katalysator) wird auch in J. Amer. Chem. Soc. 55, 2593-2597, 1933, beschrieben.
  • Im Hinblick auf die hervorragende fungizide Wirkung der Phenylpropargyletherderivate der obigen Formel Ia besteht der Bedarf an einem Verfahren zu deren Herstellung, das in industriellem Maßstab durchgeführt werden kann. Da die Verfahren, die in der bisher unveröffentlichten coanhängigen internationalen Anmeldung PCT/EP01/05530 in Betracht gezogen wurden, für diesen Zweck nicht zufriedenstellend sind, ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten, die leicht in die Phenylpropargyletherderivate der obigen Formel Ia umgewandelt werden können, bereitzustellen.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird vorgeschlagen, 2-Phenyl-2-hydroxy-N-[2-(3-alkoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamide der Formel I
    Figure 00070001
    worin
    R1 Alkyl ist,
    R2, und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind, und
    R4 gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist, durch ein Verfahren herzustellen, das
    a2) die Umsetzung einer Carbonylverbindung der Formel VIII
    Figure 00070002
    worin R1 und R2 wie oben definiert sind, mit Cyanwasserstoffsäure zur Bildung eines α-Hydroxynitrils der Formel IX,
    Figure 00070003
    worin R1 und R2 wie oben definiert sind, und
    b2) ferner die Umsetzung des α-Hydroxynitrils der Formel VII mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators zur Bildung eines 2-(3-Alkoxy-4-hydroxyphenyl)-ethylamins der Formel II,
    Figure 00070004
    worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind,
    und ferner die Umsetzung mit einem α-Hydoxycarbonsäureester der Formel III oder einem Dioxolanon der Formel IIIa,
    Figure 00080001
    worin R4 wie oben definiert ist, und R5, R6 und R7 unabhängig voneinander Niederalkyl sind, umfaßt.
  • Die in die Schritte a2) und b2) involvierten Reaktionen werden wie folgt ausführlich beschrieben:
  • Schritt a2
  • Geeignete Mittel für die Umwandlung einer Verbindung der Formel VIII in ein 2-Phenylcyanhydrinderivat der Formel IX sind Blausäure (Cyanwasserstoffsäure) und alle Arten von Salzen davon sowie reaktive Cyanhydrine, beispielsweise Acetoncyanhydrin. Die Reaktion wird vorteilhafterweise unter neutralen bis sauren Bedingungen durchgeführt. Geeignete Säuren sind Carbonsäuren, Salzsäure, Schwefelsäure, gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylsulfonsäuren, Phosphorsäure und Salpetersäure, wobei Salzsäure und Schwefelsäure bevorzugt sind.
  • Gegebenenfalls kann die Reaktion zur Erzeugung der optisch angereicherten Cyanhydrinderivate der Formel VII in Gegenwart eines Biokatalysators durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann die Reaktion in Gegenwart eines Alkylierungs- oder Acylierungsmittels, wie beispielsweise Acetylchlorid oder Ethylchlorformiat, durchgeführt werden, was zu einem geschützten 2-Phenylcyanhydrinderivat der Formel IX führt.
  • Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus Wasser, Alkoholen, Kohlenwasserstoffen, Chlorkohlenwasserstoffen, Ethern und Nitrilen, durchgeführt. Besonders geeignete Lösungsmittel sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder sec-Butanol, Chlorkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Chlorbenzol, Kohlenwasserstoffe wie n-Hexan, Cyclohexan oder Toluol, Ether wie Diethylether, tert-Butylmethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Nitrile wie Acetonitril oder Butyronitril. Gemische aus den vorstehend genannten Lösungsmitteln können auch verwendet werden. Werden aprotische Lösungsmittel verwendet, wird die Reaktion vorteilhafterweise in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators durchgeführt. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von –80 °C bis +150 °C durchgeführt werden, wobei Temperaturen im Bereich von –20 °C bis +60 °C bevorzugt sind.
  • Schritt b2
  • Geeignete Katalysatoren für die Hydrierung eines 2-Phenylcyanhydrinderivats der Formel IX sind beispielsweise Platinoxid, Raney-Nickel, Palladium auf einem geeigneten Träger wie Palladium auf Kohlenstoff. Die Reduktionsreaktion wird vorteilhafterweise in einem inerten Lösungsmittel wie Wasser, Alkoholen, Kohlenwasserstoffen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, Ethern oder Carbonsäuren durchgeführt. Besonders geeignete Lösungsmittel sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder sec-Butanol. Andere geeignete Lösungsmittel sind Chlorkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Chlorbenzol, Kohlenwasserstoffe wie N-Hexan, Cyclohexan oder Toluol, Ether wie Diethylether, tert-Butylmethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Carbonsäuren wie Essigsäure. Gemische aus den zuvor genannten Lösungsmitteln können auch verwendet werden. Die Reduktionsreaktion kann unter neutralen oder sauren Bedingungen durchgeführt werden. Geeignete Säuren sind die, die für Schritt a2) angegeben wurden. Die Reduktionsreaktion kann bei einer Temperatur von –20 °C bis +150 °C durchgeführt werden, wobei Temperaturen im Bereich von 0 °C bis +100 °C bevorzugt sind. Die Hydrierung kann entweder mit einem isolierten 2-Phenylcyanhydrin der Formel IX oder in situ ohne Isolierung des 2-Phenylcyanhydrins der Formel I, gebildet in Schritt a2), durchgeführt werden. Bevorzugt wird die Hydrierung so durchgeführt, daß ein 2-Phenylcyanhydrin der Formel IX portionsweise in das Reaktionsgemisch eingeführt wird, um so die Bildung von freier Cyanwasserstoffsäure zu minimieren, die eine schädigende Wirkung auf den Katalysator hat. Dies gilt gleichermaßen für die Verwendung eines isolierten 2-Phenylcyanhydrinderivats der Formel IX und die Verwendung einer Lösung aus dem 2-Phenylcyanhydrinderivat der Formel IX, erhalten in Schritt a2). Die Durchführung der Hydrierung auf diese Art und Weise ermöglicht die Verringerung der Menge an Katalysator. Ferner kann die Ausbeute pro Volumen um bis zu 20 % erhöht werden.
  • Gemäß einer Ausführungsform wird das Verfahren zur Umwandlung der Verbindung der Formel (II) in eine Verbindung der Formel (I) ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur bei oder über der Schmelztemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung wird vorteilhafterweise durch inniges Mischen eines 2-(3-Alkoxy-4-hydroxyphenyl)-ethylamins der Formel II mit einem α-Hydroxycarbonsäureester der Formel III und Erwärmen des Gemisches auf eine Temperatur im Bereich von der Schmelztemperatur des Reaktionsgemisches und einer Temperatur von bis zu +100 °C über der Schmelztemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Bevorzugt wird die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von der Schmelztemperatur und einer Temperatur von +50 °C über der Schmelztemperatur des Reaktionsgemisches und am stärksten bevorzugt bei einer Temperatur von der Schmelztemperatur und einer Temperatur von +20 °C über der Schmelztemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
  • Der α-Hydroxycarbonsäureester der Formel III oder IIIa und das 2-(3-Alkoxy-4-hydroxyphenyl)-ethylamin der Formel II können in einem Molverhältnis von 1 : 2, bevorzugt 1 : 1,2, verwendet werden. Am stärksten bevorzugt werden der α-Hydroxycarbonsäureester der Formel III und das 2-(3-Alkoxy-4-hydroxyphenyl)-ethylamin der Formel II in einer äquimolaren Menge verwendet. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Umsetzung eines 2-(3-Alkoxy-4-hydroxyphenyl)-ethylamins der Formel II ohne ein Lösungsmittel zu einem 2-Aryl-2-hydroxy-N-[2-(3-akoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid mit einem α-Hydroxycarbonsäureester der Formel III durchgeführt.
  • In der Regel kann die Reaktion ohne einen Katalysator durchgeführt werden. Sind jedoch saure Verunreinigungen vorhanden, wie Spuren der Carbonsäure des verwendeten Esters, kann vorteilhafterweise eine Base zu dem Reaktionsgemisch gegeben werden, um die Reaktion zu beenden. Geeignete Basen sind beispielsweise tertiäre Amine wie Triethylamin.
  • In der Regel kann das geschmolzene Produkt, das durch das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten wurde, unmittelbar für die weitere Umwandlung in eine Verbindung der Formel Ia verwendet werden. Wenn notwendig, kann das geschmolzene Produkt in einem organischen Lösungsmittel gelöst und durch Kristallisation und/oder Extraktion gereinigt werden. Überdies kann das Produkt in einer wässerigen Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid gelöst werden. und das entsprechende Phenolatsalz, das sich in einem Zweiphasensystem in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators gebildet hat, kann weiter umgesetzt werden. Im Vergleich zu dem vorstehend beschriebenen Verfahren, in dem ein Lösungsmittel verwendet wurde, ist das Verfahren gemäß der Erfindung dahingehend vorteilhaft, daß eine beträchtlich kürzere Reaktionszeit erforderlich ist. Ferner ist die Ausbeute pro Volumen bei dem Verfahren gemäß der Erfindung höher als in dem zuvor beschriebenen Verfahren, und die Umwandlung in das gewünschte α-Hydroxycarbonsäureamid der Formel I ist praktisch quantitativ.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform wird die Reaktion eines 2-(3-Alkoxy-4-hydroxyphenyl)-ethylamins der Formel II mit einem α-Hydroxycarbonsäureester der Formel III oder IIIa in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base bei einer Temperatur im Bereich von –80 °C bis +200 °C durchgeführt.
  • Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische und aliphatische oder halogenierte, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ether, Alkohole und Nitrile. Besonders geeignete Lösungsmittel sind Chlorkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Chlorbenzol, Kohlenwasserstoffe wie n-Hexan, Cyclohexan oder Toluol, Ether wie Diethylether, tert-Butylmethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder sec-Butanol. Gemische aus den zuvor genannten Lösungsmitteln können auch verwendet werden.
  • Geeignete organische Basen sind zum Beispiel Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin und N-Methylmorpholin. Beispiele für geeignete anorganische Basen sind Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat.
  • Innerhalb des Temperaturbereiches von –80 °C bis +200 °C ist der Bereich von 0 °C bis +140 °C bevorzugt.
  • Die Umsetzung eines 2-(3-Alkoxy-4-hydroxyphenyl)-ethylamins der Formel II zu einem 2-Aryl-2-hydroxy-N-[2-(3-akoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid der Formel I in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wird bevorzugt mit einer Dioxolanonverbindung der Formel IIIa durchgeführt. Die Dioxolanone der Formel IIIa sind neue Verbindungen und sind daher auch ein Teil des vorliegenden erfinderischen Konzeptes.
  • Die Dioxolanone der Formel IIIa können durch die Umsetzung einer α-Hydroxysäure der Formel IV
    Figure 00120001
    worin R4 wie für Formel I definiert ist, in Gegenwart einer starken Säure mit einem Keton der Formel V
    Figure 00120002
    worin R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander Niederalkyl sind,
    erhalten werden.
  • Geeignete starke Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure und Salpetersäure, wobei Schwefelsäure bevorzugt ist. Die Niederalkylgruppen R5 und R6 enthalten 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Bevorzugt stellen R5 und R6 Methyl oder Ethyl dar und am stärksten bevorzugt Methyl.
  • Die meisten Verbindungen der Formel VIII sind bekannte Verbindungen und können gemäß herkömmlichen Verfahren hergestellt werden.
  • In der obigen Definition der Formel I umfaßt Aryl aromatische Kohlenwasserstoffringe wie Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl und Biphenyl wie 1,3-Biphenyl und 1,4-Biphenyl, wobei Phenyl bevorzugt ist. Die gleiche Definition gilt auch, wenn Aryl ein Teil von Aryloxy oder Arylthio ist. Heteroaryl steht für aromatische Ringsysteme, die mono-, bi- oder tricyclische Systeme umfassen, worin mindestens ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom als ein Ringmitglied vorhanden ist. Beispiele sind Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Tetrazinyl, Indolyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl und Naphthyridinyl.
  • Die obigen Aryl- und Heteroarylgruppen können gegebenenfalls substituiert sein. Das bedeutet, daß sie einen oder mehrere identische oder unterschiedliche Substituenten tragen können. Normalerweise liegen nicht mehr als drei Substituenten gleichzeitig vor. Beispiele für Substi tuenten von Aryl- oder Heteroarylgruppen sind: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl und Phenylalkyl, wobei alle vorstehend genannten Gruppen wiederum eines oder mehrere identische oder unterschiedliche Halogenatome tragen können; Alkoxy; Alkenyloxy; Alkinyloxy; Alkoxyalkyl; Halogenalkoxy, Alkylthio; Halogenalkylthio; Alkylsulfonyl; Formyl; Alkanoyl; Hydroxy; Halogen; Cyano; Nitro; Amino; Alkylamino; Dialkylamino; Carboxyl; Alkoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl; oder Alkinyloxycarbonyl. Typische Beispiele umfassen 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 4-Chlor-3-fluorphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Propargyloxyphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 4-Biphenylyl, 4'-Chlor-4-biphenylyl, 5-Chlor-thien-2-yl, 5-Methylthien-2-yl, 5-Methyl-fur-2-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl, 3,4-Dioxomethylenyl-phenyl, 3,4-Dioxoethylenyl-phenyl, 6-Benzothienyl, 7-Benzothienyl, 3-Methyl-phenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Ethenylphenyl, 4-Ethinylphenyl, 4-Propylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-tert-Butylphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 4-Ethinyloxyphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 4-Methylthiophenyl, 4-Methylsulfonylphenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 3-Bromphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3,4,5-Trichlorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,4-Dibromphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3-Chlor-4-cyanophenyl, 4-Chlor-3-cyanophenyl, 3-Brom-4-methylphenyl, 4-Methoxy-3-methylphenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 4-Chlor-3-methylphenyl, 4-Chlor-3-trifluormethylphenyl, 4-Brom-3-chlorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4'-Methyl-4-biphenylyl, 4'-Trifluormethyl-4-biphenylyl, 4'-Brom-4-biphenylyl, 4'-Cyano-4-biphenylyl, 3',4'-Dichlor-4-biphenylyl usw.
  • Der gleiche optionale Substituent kann abermals vorliegen, wenn Aryl Teil von Aryloxy oder Arylthio ist. Gegebenenfalls substituierte Alkylgruppen können einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Cycloalkyl, Phenyl, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Alkylcarbonyl oder Alkoxycarbonyl, tragen. Dies gilt auch, wenn Alkyl Teil eines anderen Substituenten wie Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl ist.
  • Bevorzugt beträgt die Anzahl an Substituenten nicht mehr als drei, mit Ausnahme von Halogen, wo die Alkylgruppen perhalogeniert sein können.
  • In den obigen Definitionen umfaßt „Halogen" Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Die Alkylreste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch für die Alkylteile der anderen Alkyl-enthaltenden Gruppen.
  • In Abhängigkeit der genannten Anzahl an Kohlenstoffatomen ist unter Alkyl selbst oder als ein Teil eines anderen Substituenten, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und deren Isomere, zum Beispiel Isopropyl, Isobutyl, tert-Butyl oder sec-Butyl, Isopentyl oder tert-Pentyl zu verstehen.
  • Cycloalkyl ist in Abhängigkeit der genannten Anzahl an Kohlenstoffatomen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.
  • In Abhängigkeit der genannten Anzahl an Kohlenstoffatomen ist unter Alkenyl als eine Gruppe oder als ein Strukturelement anderer Gruppen beispielsweise -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH2-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH=CH-(CH2)2-CH3, -CH2-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH3, -CH=CH-(CH2)3-CH3, -CH2-CH2-CH=C(CH3)-CH3, -CH2-CH2-CH=C(CH3)-CH2-CH3, -C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH2, -CH(CH3)-CH=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH2, -CH2-CH(CH3)-C(CH3)=CH2, -CH2-C(CH3)=CH-CH3, -C(CH3)=CH-(CH2)2-CH3, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-(CH2)2-CH=CH2, -C(CH3)=CH-(CH2)3-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH2-CH3, -(CH2)3-CH=CH2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH(CH3)-CH2-C(CH3)=CH-CH3 oder -CH(CH3)-CH2-CH=CH-CH2-CH3 zu verstehen.
  • Alkinyl ist als eine Gruppe oder als ein Strukturelement anderer Gruppen zum Beispiel -C≡CH, -CH2-C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡C-CH3, -CH2-CH2-C≡CH, -C≡C-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)-C≡CH, -C≡C-(CH2)2-CH3, -CH2-CH2-C≡C-CH3, -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH3, -CH2-CH2-C≡C-CH2-CH3, -C≡C-(CH2)3-CH3, -C≡C-(CH2)4-CH3, -CH(CH3)-C≡CH, -CH(CH3)-C≡C-CH3, -CH(C2H5)-C≡C-CH3, -CH(CH3)-CH2-C≡CH, -CH(CH3)-(CH2)2-C≡CH, -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH2-CH3, -(CH2)3-C≡CH oder -CH(CH3)-CH2-C≡C-CH2-CH3, was von der vorliegenden Anzahl an Kohlenstoffatomen abhängt.
  • Eine Halogenalkylgruppe kann ein oder mehrere (identische oder unterschiedliche) Halogenatome enthalten und kann zum Beispiel für CHCl2, CH2F, CCl3, CH2Cl, CHF2, CF3, CH2CH2Br, C2Cl5, CH2Br, CHClBr, CF3CH2 usw. stehen.
  • Die Gegenwart von zumindest einem asymmetrischen Kohlenstoffatom in den Verbindungen der Formel I bedeutet, daß die Verbindungen in optisch isomeren und enantiomeren Formen vorkommen können. Durch die Gegenwart einer möglichen aliphatischen C=C-Doppelbindung kann auch eine geometrische Isomerie vorkommen. Formel I soll alle möglichen isomeren Formen und Gemische davon umfassen.
  • Die optischen Isomere von Verbindungen der Formel I können beispielsweise durch die Umsetzung eines 2-Phenylethylamins der Formel IV mit den optischen Isomeren R- oder den S-Isomeren, d. h. der (+)- oder (–)-Form, einer α-Hydroxycarbonsäure hergestellt werden, um so das entsprechende R- oder S-Enantiomer einer Verbindung der Formel IV zu bilden. Die Reaktion kann vorteilhafterweise bei Raumtemperatur in einem aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel Dimethylformamid, in Gegenwart eines Katalysators wie einer Quartärphosphoniumverbindung, zum Beispiel (Benzotriazol-1-yloxy)-tris-(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat, durchgeführt werden.
  • So sind beispielsweise (R)-2-Hydroxy-2-(4-bromphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid, (S)-2-Hydroxy-2-(4-bromphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid, (R)-2-Hydroxy-2-(4-chlorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid und (S)-2-Hydroxy-2-(4-chlorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid bevorzugt.
  • Bevorzugte Untergruppen der Verbindungen der Formel I sind die, worin
    R1 C1-C8-Alkyl ist; oder
    R1 C1-C6-Alkyl ist; oder
    R1 C1-C4-Alkyl ist; oder
    R1 Methyl oder Ethyl, insbesondere Methyl ist; oder
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl sind; oder
    R2 und R3 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl sind; oder
    R2 und R3 Wasserstoff sind; oder
    R4 Aryl oder Heteroaryl ist, jeweils gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl und Phenylalkyl, wobei all diese Gruppen mit einem oder mehreren Halogenatom(en) substituiert sein können; Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy; Alkoxyalkyl; Halogenalkoxy; Alkylthio; Halogenalkylthio; Alkylsulfonyl; Formyl; Alkanoyl; Hydroxy; Cyano; Nitro; Amino; Alkylamino; Dialkylamino; Carboxyl; Alkoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl und Alkinyloxycarbonyl; oder
    R4 Phenyl, Naphthyl oder Thiophenyl ist, jeweils gegebenenfalls substituiert durch ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Halogenalkoxy, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Halogenalkylthio, C1-C8-Alkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro und C1-C8-Alkoxycarbonyl; oder
    R4 Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl ist, jeweils gegebenenfalls substituiert durch ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Halogenalkoxy, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Halogenalkylthio, Halogen, Cyano, Nitro und C1-C8-Alkoxycarbonyl.
  • Weitere bevorzugte Untergruppen sind die, worin
    R1 Alkyl ist und R4 Aryl oder Heteroaryl ist, jeweils gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl und Phenylalkyl, wobei all diese Gruppen mit einem oder mehreren Halogen(en) substituiert sein können; Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy; Alkoxyalkyl; Halogenalkoxy; Alkylthio; Halogenalkylthio; Alkylsulfonyl; Formyl; Alkanoyl; Hydroxy; Cyano; Nitro; Amino; Alkylamino; Dialkylamino; Carboxyl; Alkoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl und Alkinyloxycarbonyl; oder
    R2 Wasserstoff ist; und R1 und R3 unabhängig C1-C6-Alkyl sind; und R4 Phenyl, Naphthyl, 1,3-Biphenyl oder 1,4-Biphenyl ist, jeweils gegebenenfalls substituiert durch ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Halogenalkoxy, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Halogenalkylthio, C1-C8-Alkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro und C1-C8-Alkoxycarbonyl; oder
    R2 Wasserstoff ist; und R1 und R3 unabhängig Methyl oder Ethyl sind; und R4 Phenyl, Naphthyl, 1,3-Biphenyl oder 1,4-Biphenyl ist, jeweils gegebenenfalls substituiert durch ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Halogenalkoxy, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Halogenalkylthio, Halogen, Cyano, Nitro und C1-C8-Alkoxycarbonyl.
  • Andere bevorzugte Untergruppen der Verbindungen der Formel I sind die, worin
    R1 C1-C8-Alkyl ist und
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl sind und
    R4 Aryl oder Heteroaryl ist, jeweils gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl und Phenylalkyl, wobei all diese Gruppen mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Halogen; Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy; Alkoxyalkyl; Halogenalkoxy; Alkylthio; Halogenalkylthio; Alkylsulfonyl; Formyl; Alkanoyl; Hydroxy; Cyano; Nitro; Amino; Alkylamino; Dialkylamino; Carboxyl; Alkoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl und Alkinyloxycarbonyl; oder worin
    R1 C1-C6-Alkyl ist und
    R2 und R3 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, bevorzugt Methyl, sind; und
    R4 Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl ist, jeweils gegebenenfalls substituiert durch ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Halogenalkoxy, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Halogenalkylthio, C1-C8-Alkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro und C1-C8-Alkoxycarbonyl,
    oder worin
    R1 C1-C4-Alkyl ist und
    R2 und R3 Wasserstoff oder Methyl sind; und
    R4 Phenyl, Naphthyl oder Thiophenyl ist, jeweils gegebenenfalls substituiert durch ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Halogenalkoxy, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Halogenalkylthio, Halogen, Cyano, Nitro und C1-C8-Alkoxycarbonyl, oder worin
    R2 und R3 Wasserstoff sind und
    R1 Methyl oder Ethyl ist; und
    R4 Phenyl, Naphthyl oder Thiophenyl ist, jeweils gegebenenfalls substituiert durch ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Halogenalkoxy, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Halogenalkylthio, Halogen, Cyano, Nitro und C1-C8-Alkoxycarbonyl.
  • Bevorzugte einzelne Verbindungen sind:
    2-Hydroxy-2-(4-bromphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    2-Hydroxy-2-(4-chlorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    2-Hydroxy-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    2-Hydroxy-2-biphenyl-4-yl-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    2-Hydroxy-2-naphthalin-2-yl-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    2-Hydroxy-2-p-tolyl-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    2-Hydroxy-2-(4-ethylphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    2-Hydroxy-2-(4-trifluormethylphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    2-Hydroxy-2-(4-fluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    2-Hydroxy-2-(3,4-difluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    2-Hydroxy-2-(4-chlor-3-fluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    2-Hydroxy-2-(3-chlor-4-fluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid;
    2-Hydroxy-2-(5-chlorthiophen-2-yl)-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    2-Hydroxy-2-phenyl-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-ethyl]-acetamid und
    2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-ethyl]-acetamid und die R- und S-Enantiomere dieser Verbindungen, zum Beispiel
    (R)-2-Hydroxy-2-(4-bromphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(4-bromphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(4-chlorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(4-chlorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-biphenyl-4-yl-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-naphthalin-2-yl-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-biphenyl-4-yl-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-naphthalin-2-yl-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid;
    (R)-2-Hydroxy-2-p-tolyl-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(4-ethylphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-p-tolyl-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(4-ethylphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(4-trifluormethylphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(4-trifluormethylphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(4-fluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(4-fluorphenyl)-N-(2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(3,4-difluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(3,4-difluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(4-chlor-3-fluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(4-chlor-3-fluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(3-chlor-4-fluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid.
    (S)-2-Hydroxy-2-(3-chlor-4-fluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid.
    (R)-2-Hydroxy-2-(5-chlorthiophen-2-yl)-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(5-chlorthiophen-2-yl)-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-phenyl-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-phenyl-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-ethyl]-acetamid und
    (S)-2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-ethyl]-acetamid.
  • Die neuen Spezies der obigen Liste sind insbesondere im Kontext dieser Erfindung hergestellt worden und bilden somit eine andere Ausführungsform dieser. Bevorzugte Spezies werden aus der folgenden Gruppe ausgewählt:
    2-Hydroxy-2-(4-bromphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    2-Hydroxy-2-(4-chlorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    2-Hydroxy-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    2-Hydroxy-2-p-tolyl-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    2-Hydroxy-2-(4-ethylphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    2-Hydroxy-2-(4-trifluormethylphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    2-Hydroxy-2-(4-fluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    2-Hydroxy-2-(3,4-difluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    2-Hydroxy-2-(4-chlor-3-fluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    2-Hydroxy-2-(3-chlor-4-fluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid;
    2-Hydroxy-2-(5-chlorthiophen-2-yl)-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    2-Hydroxy-2-phenyl-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-ethyl]-acetamid und
    2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-ethyl]-acetamid und den R- und S-Enantiomeren dieser Verbindungen, zum Beispiel
    (R)-2-Hydroxy-2-(4-bromphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(4-bromphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(4-chlorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(4-chlorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(3,4-dichlorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-p-tolyl-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-p-tolyl-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(4-ethylphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(4-ethylphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(4-trifluormethylphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(4-trifluormethylphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(4-fluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(4-fluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(3,4-difluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(3,4-difluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(4-chlor-3-fluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(4-chlor-3-fluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(3-chlor-4-fluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(3-chlor-4-fluorphenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(5-chlorthiophen-2-yl)-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-(5-chlorthiophen-2-yl)-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-phenyl-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (S)-2-Hydroxy-2-phenyl-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-ethyl]-acetamid,
    (R)-2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-ethyl]-acetamid und
    (S)-2-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-ethyl]-acetamid.
  • Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte, die zur Herstellung fungizid wirkender Verbindungen verwendet werden können, die eine Untergruppe der Verbindungen der obigen Formel Ia, wobei die Untergruppe durch die Formel Ib definiert sein kann
    Figure 00210001
    worin
    R1 Alkyl ist,
    R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind und
    R4 gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist,
    R5 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl ist,
    R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind und
    Z Halogen, gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Alkenyloxy, gegebenenfalls substituiertes Alkinyloxy, gegebenenfalls substituiertes Arylthio, gegebenenfalls substituiertes Alkylthio, gegebenenfalls substitu iertes Alkenylthio, gegebenenfalls substituiertes Alkinylthio, gegebenenfalls substituiertes Alkylsulfinyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenylsulfinyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinylsulfinyl, gegebenenfalls substituiertes Alkylsulfonyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenylsulfonyl oder gegebenenfalls substituiertes Alkinylsulfonyl ist, und deren Enantiomere darstellen.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht, aber in keinsterweise eingeschränkt. E1: Herstellung von 2-Phenyl-2-hydroxy-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-ethyl]-acetamiden E1.1: 2-(4-Bromphenyl)-2-hydroxy-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-ethyl]-acetamid durch Lösungsmittelverfahren
    Figure 00220001
  • 5-(4-Bromphenyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-on (15 g; 55 mmol) wurde in 50 ml Methanol gelöst. 4-(2-Aminoethyl)-2-methoxyphenolhydrochlorid (14 g; 69 mmol) und Triethylamin (7 g; 69 mmol) wurden zugegeben und das Gemisch 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum entfernt und der Rest mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das verbliebene 2-(4-Bromphenyl)-2-hydroxy-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-ethyl]-acetamid wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2,71 (t, 2H, CH2CH2), 3,54 (t, 2H, CH2CH2), 3,80 (s, 3H, OCH3), 5,39 (s, 1H, CHOH), 6,16 (bs, 1H, NH), 6,52-7,35 (m, 7H, CH arom.). E1.2: 2-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-ethyl]-acetamid
    Figure 00220002
  • a) durch Lösungsmittelverfahren
  • 5-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-on (5,67 g; 25 mmol) und 4-(2-Aminoethyl)-2-methoxyphenol (4,39 g; 26,25 mmol) wurden in 31,25 g trockenem Dioxan gelöst. Das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt (+100 °C) und die Lösung 7 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum entfernt, und zu dem Rest wurden 20 g eines 1 : 1-Gemisches aus Ethylacetat und Hexan bei +70 °C zugegeben, woraufhin sich ein Niederschlag bildete. Nach dem Abkühlen, Filtrieren und Waschen wurde das Produkt in Vakuum getrocknet. 7,44 g 2-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-ethyl]-acetamid mit einer Reinheit von 91,0 % wurden mit einer Ausbeute von 80,6 % erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2,72 (q, 2H, CH2CH2), 3,50 (m, 2H, CH2CH2), 3,82 (s, 3H, OCH3), 4,95 (s, 1H, CHOH), 6,23 (bs, 1H, NH), 6,49-7,35 (m, 7H, CH arom.).
  • b) durch Schmelzverfahren
  • (4-Chlor-phenyl)-hydroxy-essigsäuremethylester (10,03 g; 50 mmol) und 4-(2-Aminoethyl)-2-methoxyphenol (4,39 g; 26,25 mmol) wurden in einen 50-ml-Reaktor abgewogen. Das Gemisch wurde unter Stickstoff auf +120 °C erhitzt. Nach ungefähr 10 bis 30 Minuten bildete sich ein homogenes Gemisch, und Methanol wurde aus dem Reaktor abdestilliert. Das Gemisch wurde dann 3 bis 5 Stunden gerührt, bis die Umwandlung vollendet war (> 95 %). Beim Abkühlen auf unter +95 °C kristallisierte das Gemisch spontan, was das Produkt in fast quantitativer Ausbeute ergab. Das 2-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-ethyl]-acetamid konnte aus einem Ethylacetat/Hexan-Gemisch analog zu dem vorstehenden Experiment umkristallisiert werden oder so wie es ist (d. h. als eine Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel) für den nächsten Schritt verwendet werden.
  • Gemäß den obigen Verfahren werden die in Tabelle E1 aufgelisteten Verbindungen erhalten. Tabelle E1
    Figure 00240001
    E2: Herstellung von 2-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxyessigsäuremethylester
    Figure 00250001
  • 2-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxyessigsäure (40 g; 0,2 mol) wurden in 100 ml Methanol gelöst und bei +20 °C gerührt. Bei dieser Temperatur wurden 5 ml konzentrierte Schwefelsäure tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf +45 °C erhitzt und weitere 30 Minuten gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in eine gekühlte Lösung (0 °C) aus Natriumcarbonat (42 g; 0,4 mol) in 300 ml Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Toluol (3 × 50 ml) extrahiert, mit Salzlösung (3 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Nach der Kristallisation aus Diethylether/Hexan (10 g/80 g) wurde der 2-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxyessigsäuremethylester (34 g; 84 % Ausbeute) als ein farbloser Feststoff erhalten. Smp. 54-55 °C E3: Herstellung von 5-(4-Bromphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-on
    Figure 00250002
  • 2-(4-Bromphenyl)-2-hydroxyessigsäure (97 g; 0,42 mol) wurde in 200 ml Aceton gelöst, und die Lösung wurde auf –10 °C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 23 ml konzentrierte Schwefelsäure tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei –10 °C für weitere 30 Minuten gerührt und wurde anschließend in eine gekühlte Lösung (0 °C) aus Natriumcarbonat (86 g; 0,81 mol) in 800 ml Wasser gegossen. Das kristalline 5-(4-Bromphenyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-on wurde filtriert, mit eiskaltem Wasser gewaschen und in hohem Vakuum getrocknet.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1,72 (s, 3H, CH3), 1,76 (s, 3H, CH3), 5,37 (s, 1H, CHO), 7,37 (d, 2H, CH arom.).
  • Gemäß dem Verfahren aus Beispiel E3 wurden die in Tabelle E3 aufgelisteten Verbindungen erhalten: Tabelle E3
    Figure 00260001
  • E5: Herstellung von 2-(Methoxy-4-(2-aminoethyl)-phenol durch Reduktion von Hydroxy-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-acetonitril E5.1: Hydroxy-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-acetonitril
    Figure 00260002
  • Natriumcyanid (10,2 g) wurde in Wasser (40 ml) gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Eine zweite Lösung, umfassend Vanillin (15,5 g) und Ethanol (30 ml), wurde bei 0 °C zugegeben. Jetzt wurde bei 0 bis +5 °C innerhalb von 30 bis 45 Minuten konzentrierte Salzsäure (28,5 g, 32 %) zu dem Gemisch gegeben, und der Tropftrichter wurde mit Wasser (10 ml) gespült. Nachdem durch HPLC sichergestellt war, daß die Umwandlung zu einem zufriedenstellenden Niveau verlaufen war, wurde das Gemisch durch die wiederholte Extraktion mit t-Butylmethylether (3 × 50 ml) aufgearbeitet. Die gesammelten organischen Phasen wurden zweimal mit 10%igem wässerigem Bisulfit (50 ml) und einmal mit Wasser (40 ml) gewaschen. Schließlich wurde die Produktlösung getrocknet und das Lösungsmittel in Vakuum verdampft, was das Rohprodukt als ein gelbes Öl ergab, das beim Stehenlassen kristallisierte (Smp. 80-81 °C). Wenn das bereits reine Produkt einer weiteren Reinigung bedarf, kann es aus Ether/Hexan kristallisiert werden (Smp. 82-83 °C).
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 3,05 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 5,45 (d, 1H), 5,82 (s, 1H), 6,91-6,96 (m, 1H), 6,98-7,04 (m, 2H) E5.2 4-(2-Amino-ethyl)-2-methoxy-phenol
    Figure 00270001
  • Eine Lösung aus Hydroxy-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-acetonitril (9,0 g) in Ethanol (50 ml) wurde über einen Zeitraum von 2 Stunden bei Raumtemperatur zu einem Gemisch aus 10 % Palladium auf Aktivkohle (0,8 g), wasserfreiem Ethanol (100 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (6,7 g) gegeben, während gleichzeitig Wasserstoff in das Reaktionsgemisch eingeführt wurde. Die Zugabe von Wasserstoff wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Nachdem der Katalysator durch Heißfiltration bei +70 °C entfernt war, wurde das meiste von Ethanol (ungefähr 70 %) durch Destillation entfernt. Der Rest wurde auf eine Temperatur von 0 °C abgekühlt, wobei das Hydrogensulfat des gewünschten Aminophenols beim Stehenlassen kristallisierte. Die erhaltenen weißen Kristalle wurden in 50 ml Wasser gelöst, und der pH der Lösung wurde auf 10,5 eingestellt. Das Produkt fiel während der Neutralisation als grauweiße Kristalle aus. Schließlich wurde 4-(2-Amino-ethyl)-2-methoxy-phenol durch Filtration gesammelt (Smp. 156-158 °C).
    1H-NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 2,3-2,4 (m, 2H zusammen mit DMSO); 2,5 (t, 2H); 2,5-3,6 (breit, 3H zusammen mit H2O); 3,5 (s, 3H); 6,2-6,6 (m, 3H). E5.3 : 4-(2-Amino-ethyl)-2-methoxy-phenol
    Figure 00270002
  • Eine Lösung aus Natriumcyanid (10,2 g) in Wasser (50 ml) wurde bei 0 °C zu einem Gemisch aus Vanillin (15,5 g) und Methanol (30 ml) gegeben. Konzentrierte Salzsäure (28,5 g, 32 %) wurde bei 0 °C bis +5 °C innerhalb von 30 bis 45 Minuten eingeführt. Nachdem durch HPLC sichergestellt war, daß die Umwandlung zufriedenstellend verlaufen war, wurde das Gemisch mit t-Butylmethylether (100 ml) extrahiert. Nachdem die wässerige Schicht abgeflossen war, wurde die organische Phase zweimal mit 10%igem wässerigem Bisulfit (50 ml) und einmal mit Wasser (40 ml) gewaschen. Die erhaltene rohe Cyanhydrinlösung wurde über Natriumsulfat direkt nach der Aufarbeitung getrocknet. Das meiste des Lösungsmittels wurde in Vakuum entfernt, und der Rest wurde in wasserfreiem, angesäuertem Methanol (50 ml) gelöst. Die Methanollösung wurde über einen Zeitraum von einer Stunde bei Raumtemperatur zu einem Gemisch aus 10 % Palladium auf Aktivkohle (1,4 g), wasserfreiem Methanol (100 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (13,0 g) gegeben, während das Gemisch unter einer Wasserstoffatmosphäre unter Druck gehalten wurde. Die Zugabe von Wasserstoff wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Nach der Zugabe von Wasser (80 ml) wurde der Katalysator durch Filtration entfernt, und das meiste von dem Methanol wurde durch Destillation entfernt. Während der Einstellung des pHs der erhaltenen Lösung auf 10,5 fiel das Aminophenol als ein klebriger Halbfeststoff aus, der beim weiteren Rühren bei Raumtemperatur langsam kristallisierte. Das kristallisierte Produkt wurde durch Filtration isoliert. Die verbliebenen hellgelben Kristalle wurden in Vakuum getrocknet (Smp. 156-158 °C).
    1H-NMR (db-DMSO) δ (ppm): 2,3-2,4 (m, 2H/DMSO); 2,5 (t, 2H); 2,5-3,6 (breit, 3H/H2O); 3,5 (s, 3H); 6,2-6,6 (m, 3H). E6: 2-(4-Chlor-phenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-prop-2-inyloxy-phenyl-ethyl]-2-prop-2-inyloxy-acetamid
    Figure 00280001
  • Verfahren A: Eine 80%ige Lösung aus Propargylbromid in Toluol (39,1 g, 0,263 mol) wurde langsam bei Raumtemperatur zu einem Gemisch aus 2-(4-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-ethyl]-acetamid (35,25 g, 0,105 mol), einer 30%igen Natriumhydroxidlösung (52,4 ml, 0,524 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (1,8 g) in 180 ml Dichlorethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei +40 °C gerührt. Danach wurde das Gemisch eingedampft, und der Rest wurde mit Wasser (100 ml) und Dichlorethan (100 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässerige Schicht wurde mit Dichlorethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (150 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das verbleibende Öl wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt (Ethylacetat/Hexan 1 : 1), was 2-(4-Chlor-phenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-prop-2-inyloxy-phenyl)-ethyl]-2-prop-2-inyloxy-acetamid ergab, Smp. 90-92 °C.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2,42 (t, 1H), 2,47 (t, 1H), 2,74 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,91 (dd, 1H), 4,14 (dd, 1H), 4,69 (d, 2H), 4,91 (s, 1H), 6,62-7,29 (m, 7H).
  • Verfahren B: Ein Gemisch aus 2-(4-Chlor-phenyl)-2-hydroxy-N-[2-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-ethyl]-acetamid (5,6 g), 30%iger Kaliumhydroxidlösung (5,6 g), Methyltributylammoniumchlorid (0,43 g) und Wasser (9,7 g) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Der Methansulfonsäureprop-2-inylester (10 g) wurde über einen Zeitraum von 2 Stunden tropfenweise zugegeben, und das Rühren bei Raumtemperatur wurde weitere 4 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch konnte sich trennen, und die wässerige Phase wurde verworfen. Zu der verbliebenen organischen Phase wurden eine 30%ige Kaliumhydroxidlösung (2,8 g), Methyltributylammoniumchlorid (0,3 g) und Wasser (2,8 g) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Über eine Stunde wurde der Methansulfonsäureprop-2-inylester (5 g) zugegeben. Das Rühren wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt, bevor Triethylamin (1,1 g) zugegeben wurde, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für weitere 30 Minuten gerührt. Toluol (10 g) wurde zugegeben, und das Gemisch konnte sich trennen. Nachdem die wässerige Phase verworfen war, wurde die organische Phase mit 15%iger Salzsäure gewaschen. Dann wurden 10 g Aceton zu der organischen Phase gegeben, und sie wurde mit einer 8,7%igen Natriumhydrogencarbonatlösung (3 g) gewaschen. Die organische Phase wurde gesammelt, und das Lösungsmittel wurde eingedampft, was das gewünschte 2-(4-Chlor-phenyl)-N-[2-(3-methoxy-4-prop-2-inyloxy-phenyl)-ethyl]-2-prop-2-inyloxy-acetamid ergab, das identische physikochemische Daten wie das Produkt, das durch Verfahren A hergestellt wurde, zeigte.

Claims (8)

  1. Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-2-hydroxy-N-[2-(3-alkoxy-4-hydroxyphenyl)-ethyl]-acetamiden der Formel I
    Figure 00300001
    worin R1 Alkyl ist, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind und R4 gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl ist, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Carbonylverbindung der Formel VIII
    Figure 00300002
    worin R1 und R2 wie oben definiert sind, mit Hydrogencyanid unter Bildung eines α-Hydroxynitrils der Formel IX
    Figure 00300003
    worin R1 und R2 wie oben definiert sind, und ferner Umsetzen des α-Hydroxynitrils der Formel IX mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators unter Bildung eines 2-(3-Alkoxy-4-hydroxyphenyl)-ethylamins der Formel II
    Figure 00300004
    worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, und dessen Umsetzen mit einem α-Hydroxycarbonsäureester der Formel III oder eines Dioxolanons der Formel IIIa
    Figure 00310001
    worin R4 wie oben definiert ist, und R5, R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander Niederalkyl sind, umfaßt.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R1 C1-C8-Alkyl ist; und R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl sind; und R4 Aryl oder Heteroaryl ist, jeweils gegebenenfalls substituiert mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl und Phenylalkyl, wobei all diese Gruppen mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Halogen; Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy; Alkoxyalkyl; Halogenalkoxy; Alkylthio; Halogenalkylthio; Alkylsulfonyl; Formyl; Alkanoyl; Hydroxy; Cyano; Nitro; Amino; Alkylamino; Dialkylamino; Carboxyl; Alkoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl und Alkinyloxycarbonyl.
  3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei R2 und R3 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl sind; und R4 Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl ist, jeweils gegebenenfalls substituiert durch ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Halogenalkoxy, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Halogenalkylthio, C1-C8-Alkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro und C1-C8-Alkoxycarbonyl.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Reaktion eines 2-(3-Alkoxy-4-hydroxyphenyl)-ethylamins der Formel II mit einem α-Hydroxycarbonsäureester der Formel III oder einem Dioxolanon der Formel IIIa in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei oder über dem Schmelzpunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt wird.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der α-Hydroxycarbonsäureester der Formel III oder das Dioxolanon der Formel IIIa und das 2-(3-Alkoxy-4-hydroxyphenyl)-ethylamin der Formel II in einem Molverhältnis innerhalb des Bereiches von 1 : 2 bis 1 : 1 verwendet wird.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei ein 2-(3-Alkoxy-4-hydroxyphenyl)-ethylamin der Formel II mit einem α-Hydroxycarbonsäureester der Formel III umgesetzt wird.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei ein 2-(3-Alkoxy-4-hydroxyphenyl)-ethylamin der Formel II mit einem Dioxolanon der Formel IIIa umgesetzt wird.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das α-Hydroxynitril der Formel IX portionsweise in den Hydrierungsreaktor eingeführt wird, um die Bildung von freiem Hydrogencyanid in dem Reaktionsgemisch zu minimieren.
DE60217414T 2001-11-16 2002-11-15 Verfahren zur Herstellung von Alpha-Hydroxycarbonsäure Amiden Expired - Lifetime DE60217414T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0127559 2001-11-16
GBGB0127559.3A GB0127559D0 (en) 2001-11-16 2001-11-16 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60217414D1 DE60217414D1 (de) 2007-02-15
DE60217414T2 true DE60217414T2 (de) 2007-10-18

Family

ID=9925923

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60217414T Expired - Lifetime DE60217414T2 (de) 2001-11-16 2002-11-15 Verfahren zur Herstellung von Alpha-Hydroxycarbonsäure Amiden
DE60205502T Expired - Lifetime DE60205502T2 (de) 2001-11-16 2002-11-15 Verfahren zur herstellung von alphahydroxycarbonsäureamiden

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60205502T Expired - Lifetime DE60205502T2 (de) 2001-11-16 2002-11-15 Verfahren zur herstellung von alphahydroxycarbonsäureamiden

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7521579B2 (de)
EP (2) EP1526128B1 (de)
JP (1) JP4230910B2 (de)
KR (1) KR100640680B1 (de)
CN (2) CN1266117C (de)
AR (1) AR037387A1 (de)
AT (2) ATE350363T1 (de)
AU (1) AU2002342915A1 (de)
BR (1) BR0214150B1 (de)
CA (2) CA2461438C (de)
DE (2) DE60217414T2 (de)
ES (2) ES2242887T3 (de)
GB (1) GB0127559D0 (de)
MX (1) MXPA04004650A (de)
PL (1) PL368352A1 (de)
WO (1) WO2003042166A2 (de)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0516705D0 (en) * 2005-08-15 2005-09-21 Syngenta Participations Ag Process
US8839005B2 (en) * 2006-09-13 2014-09-16 Sandisk Technologies Inc. Apparatus for transferring licensed digital content between users
EP2213656B1 (de) * 2007-10-23 2017-01-18 Nippoh Chemicals Co., Ltd Verfahren zur herstellung einer cyanohydrinverbindung und verfahren zur herstellung einer alpha-hydroxyesterverbindung
GB0808764D0 (en) * 2008-05-14 2008-06-18 Syngenta Ltd Process
CN103269589A (zh) 2010-12-20 2013-08-28 巴斯夫欧洲公司 包含吡唑化合物的农药活性混合物
CN102057928A (zh) * 2010-12-31 2011-05-18 河北省农林科学院植物保护研究所 防治果蔬卵菌病害的复配杀菌剂
MX2014001866A (es) 2011-09-02 2015-04-16 Basf Se Mezclas agricolas que comprenden compuestos de arilquinazolinona.
BR122019015105B1 (pt) 2012-06-20 2020-04-07 Basf Se mistura pesticida, composição, composição agrícola, métodos para o combate ou controle das pragas de invertebrados, para a proteção dos vegetais em crescimento ou dos materias de propagação vegetal, para a proteção de material de propagação vegetal e uso de uma mistura pesticida
US10976982B2 (en) 2018-02-02 2021-04-13 Samsung Electronics Co., Ltd. Guided view mode for virtual reality
EP3725768A1 (de) * 2019-04-17 2020-10-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Verfahren zur herstellung von substituierten 2-[2-(phenyl)ethylamino]alkanamid-derivaten

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5545604A (en) * 1978-09-27 1980-03-31 Sagami Chem Res Center Nitro compound
SE455604B (sv) * 1982-06-29 1988-07-25 Stiftelsen Ind Organisk Elektr Sett att framstella fenetylaminer medelst elektrokemisk reduktion
RU1436454C (ru) * 1986-07-17 1993-06-23 Всесоюзный Научно-Исследовательский Институт Лекарственных Растений Способ получени 2-(алкоксифенил)этиламинов
US5292521A (en) * 1990-04-06 1994-03-08 Eisai Co., Ltd. Solid oral preparation containing a pyrrolidine derivative with a catechol group
DE4319887A1 (de) * 1993-06-16 1994-12-22 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Arylacetamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Fungizide
TW564244B (en) * 1999-01-11 2003-12-01 Novartis Ag Novel propargylether derivatives
DE19907120A1 (de) 1999-02-19 2000-08-24 Henning Schumacher Mittel zur desinfizierenden Reinigung von Oberflächen
GB0011944D0 (en) * 2000-05-17 2000-07-05 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2724716A1 (en) 2003-05-22
AR037387A1 (es) 2004-11-03
EP1526128B1 (de) 2007-01-03
WO2003042166A3 (en) 2004-03-04
KR20050044488A (ko) 2005-05-12
US20050014950A1 (en) 2005-01-20
CN1266117C (zh) 2006-07-26
JP2005509026A (ja) 2005-04-07
CN1585743A (zh) 2005-02-23
MXPA04004650A (es) 2004-08-13
CN1765876A (zh) 2006-05-03
EP1444195A2 (de) 2004-08-11
BR0214150A (pt) 2004-10-19
AU2002342915A1 (en) 2003-05-26
WO2003042166A2 (en) 2003-05-22
EP1526128A3 (de) 2005-06-08
JP4230910B2 (ja) 2009-02-25
EP1444195B1 (de) 2005-08-10
DE60205502T2 (de) 2006-05-24
KR100640680B1 (ko) 2006-11-06
ES2242887T3 (es) 2005-11-16
GB0127559D0 (en) 2002-01-09
DE60205502D1 (de) 2005-09-15
DE60217414D1 (de) 2007-02-15
US7521579B2 (en) 2009-04-21
PL368352A1 (en) 2005-03-21
ES2276217T3 (es) 2007-06-16
BR0214150B1 (pt) 2013-11-26
CA2461438C (en) 2011-03-15
CA2461438A1 (en) 2003-05-22
ATE301634T1 (de) 2005-08-15
EP1526128A2 (de) 2005-04-27
CA2724716C (en) 2013-07-02
ATE350363T1 (de) 2007-01-15
CN100340541C (zh) 2007-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0512211B1 (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten Malonesteraniliden und Malonsäure-monoaniliden
EP1801093B1 (de) Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicherten 2-Alkoxy-3-Phenyl-Propion-Säuren
DE3051060C2 (de)
DE69910562T2 (de) Verfahren zur herstellung von derivaten der 6-cyanomethyl-1,3-dioxan-4-essigsäure
EP1394155B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Nitrobenzofuranen
DE60217414T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Alpha-Hydroxycarbonsäure Amiden
CH622774A5 (de)
DE60002949T2 (de) Verfahren zur Herstellung des Neuraminidase-Inhibitoren ro-64-0796
DE2932198A1 (de) Verfahren zur herstellung von o-(2,6-dichloranilino)-phenylessigsaeure und neue zwischenprodukte zur durchfuehrung des verfahrens
DE60010092T2 (de) Verfahren zur herstellung von acylierten 1,3-dicarbonylverbindungen
DE2354931C2 (de) trans-2-Phenylbicyclooctan-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP0048372B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Pyrazol
DE3702283A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2-cyano-2-oximino-acetamid-derivaten
DE2221109C2 (de) Verfahren zur Herstellung von a-Anilincarbonsäurenitrilen
DE19629692A1 (de) Verfahren zur Herstellung von racemischen Phenethylaminen
EP0731094B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Pyrazolen
DE3815046A1 (de) 3-chlor-2-methylphenethylaminoderivate
CH653322A5 (de) Verfahren zur herstellung von phenylethanolaminen.
DE2930414C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Metoclopramid
AT412720B (de) Verfahren zur herstellung von chiralen alpha-aminoalkoholen durch reduktion von chiralen cyanhydrinen
DE102014115381B4 (de) Verfahren zur Trifluoromethoxylierung
DE970435C (de) Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetamide
AT364836B (de) Verfahren zur herstellung von neuen o-substituierten derivaten des (+)-cyanidan-3-ols und deren salzen
EP0464539A2 (de) Verfahren zur Herstellung von beta-Fluor-tert.-alkylaminhydrochloriden und beta-Fluor-tert.-alkylamiden
DE10061967A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Trifluormethylnicotinnitril

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: MAIWALD PATENTANWALTSGESELLSCHAFT MBH, 80335 MUENC