DE970435C - Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetamide - Google Patents

Description

Erteilt auf Grund des Ersten Hberleitungsgesetzes vom 8. ]uli 1949

(WiGBl S. 175)

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 18. SEPTEMBER 1958

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12q GRUPPE 602 INTERNAT. KLASSE C 07c

B 12338 IVb 112 q

Merrill Eugene Speeter, Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

ist als Erfinder genannt worden

Bristol Laboratories Inc., Syracuse, N. Y. (V. St. A.)

Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetamide Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik. Deutschland vom 4. November 1950 an

Patentanmeldung bekanntgemacht am 17. Dezember 1953

Patenterteilung bekanntgemacht am 4. September 1958

Die Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 7. November 1949 ist in Anspruch genommen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetamide der Formel

C₆H₅ CO-NH,

C R₁

C₆H₅ (X)-N

R₂

in welcher R₁ und R₂ Alkylreste mit ι bis 4 Kohlenstoffatomen sind und (X) einen Kohlenwasserstoffrest

mit geradliniger oder verzweigter Kohlenstoffkette von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Zugleich bezieht sich die Erfindung auch auf die Herstellung der Säureadditionsprodukte derartiger Phenylacetamide, insbesondere von a.a-Diphenyl-y-dimethylaminovalerylamid und seinen Säureadditionsprodukten.

In der deutschen Patentschrift 731560 haben Bockmühl und Ehrhart basisch substituierte Arylacetamide beschrieben, die antispasmodische Wirksamkeit besitzen.

Demgegenüber ist festgestellt worden, daß man zu besonders wirksamen, basisch substituierten Phenyl-

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acetamiden gelangt, wenn man gemäß der Erfindung so verfährt, daß entsprechende aminosubstituierte Phenylacetonitrile in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden Säureamiden hydrolysiert werden, oder daß den genannten Nitrilen entsprechende Carbonsäurehalogenide oder -ester in an sich-bekannter Weise mit Ammoniak umgesetzt werden, worauf gegebenenfalls die erhaltenen basisch substituierten Phenylacetamide in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionsprodukte übergeführt werden.

Die in dieser Weise hergestellten Verbindungen und ihre Derivate, insbesondere Säureadditionsprodukte, sind therapeutisch hervorragend wirksam. Sie zeigen eine ausgezeichnete krampflösende Wirkung und bewähren sich bei der Behandlung von Magen- und Darmgeschwüren. Auch als Mydriatica sind sie wertvoll. Vor allem aber zeichnen sie sich durch eine geringe Toxizität aus.

Die neuen Verbindungen werden vorteilhaft in der Weise hergestellt, daß man die entsprechenden Nitrile, z. B. y-Dialkylamino-a^-diphenylvaleronitrile, mit Säuren, insbesondere mit Schwefelsäure, zu den Säureamiden hydrolisiert. Auch eine alkalische Hydro-; lyse wäre durchführbar, wiewohl im allgemeinen weniger gut als die saure Hydrolyse. Man kann aber auch von anderen in Säureamide umwandelbaren Derivaten der genannten Phenylessigsäuren, z. B. von den entsprechenden Säurehalogeniden, insbesondere den Säurechloriden, oder von den Estern dieser Säuren ausgehen und diese in die entsprechenden Phenylessigsäureamide überführen. Die Säurehalogenide liefern durch Behandlung mit Ammoniak od. dgl. in an sich bekannter Weise die Säureamide, während die Ester zweckmäßig unter Druck mit Ammoniak umgesetzt werden.

Ihre Additionsprodukte mit anorganischen oder organischen Säuren, wie die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Maleate, Acetate, Zitrate, Oxalate, Succinate, Benzoate, Tartrate, Phthalate u. dgl., werden aus den freien Basen oder im Verlaufe der Herstellung der neuen Verbindungen in an sich bekannter Weise gewonnen.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Die darin beschriebenen Hydrolyseverfahren haben sich besonders bewährt und liefern gute Ausbeuten an Amiden. Doch kann man sich auch anderer Hydrolysemethoden, wie sie dem Fachmann geläufig sind, bedienen.

Beispiel ι

α,α-Diphenyl-y-dimethylaminovaleramid Die Verseifung des Nitrils zum Säureamid erfolgt nach folgender Formel:

C.H.

XN

XH₂-CH-N(CHa)₂

CH,

Verfahren A: Eine Mischung von 14 g (0,05 Mol) a,a- Diphenyl -γ - dimethylaminovaleronitril, 16 g (0,2 Mol) Natriumacetat, 14 g (0,2 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 75 ecm Äthylalkohol werden 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in Wasser ge-C₆H₅'

X — NH₉

N(CH₃)_a

CH,

gössen und mit Ammoniak neutralisiert. Der ausgefallene schwere weiße Niederschlag wird beim Stehenlassen fest. Er wird abfiltriert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Nach dreimaligem Umkristallisieren schmilzt die reine Base bei 177 bis 179⁰C

Verfahren B: 45 ecm konzentrierte Schwefelsäure (98°/_oig) werden mit 5 ecm Wasser verdünnt, wobei eine etwa 92%ig^e Schwefelsäure erhalten wird. Hierzu werden 5 g (0,018 Mol) α,α-Diphenyl-y-dimethylaminovaleronitril gegeben. Die Mischung wird dann 2 Stunden auf dem Dampfbade erhitzt, darauf abgekühlt,

Analyse	Berechnet für C18H24N2O 7o	Gefunden 0/ /0
C H N	76,96 8,l6 9.44	76,90; 76,90 8,02; 8,10 9.27; 9>τι

auf Eis gegossen und mit konzentriertem Ammoniak neutralisiert. Der weiße Niederschlag wird filtriert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Die erhaltene Base schmilzt dann bei 177 bis 179X. Der Mischschmelzpunkt einer Mischung mit dem nach Verfahren A erhaltenen Produkt ist unverändert.

C«H_S

Beispiel 2

α,α-Diphenyl-jS-methyl-y-dimethylaminobutyramid

,CN

.C-NH,

C₆H₅ CH-CH₂-N(CH₃)₂ C₆H/ CH-CH₂-N(CHg)₂

i I

CH₃ CH₃

30 g a^-Diphenyl-jS-methyl-y-dimethylaminobutyronitril werden mit 140 ecm konzentrierter Schwefelsäure und 14 ecm Wasser 4 Stunden auf dem Dampfbade bei einer Innentemperatur von 95⁰C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Eis gegossen und mit Ammoniak neutralisiert. Das ausgeschiedene öl wird aus Äthylacetat kristallisiert und danach durch zweimaliges Umkristallisieren aus Isopropylalkohol gereinigt. Der Schmelzpunkt der Verbindung liegt bei 151 bis 152,5⁰C.

Analyse	Berechnet für C18H24N2O %	Gefunden %
C H N	76,98 8,12 944	76,63 8,12 9,28

Beispiel 3

<5-Dimethylamino-a,a-diphenylvaleramid

C«H_K

Das Hydrochlorid der Base wird erhalten durch Sättigung ihrer ätherischen Lösung mit Chlorwasserstoff. Der schwere weiße Niederschlag wird abgetrennt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert, bis ein 80 konstanter Schmelzpunkt von 229 bis 230⁰C erreicht wird.

Analyse	Berechnet für C18H24N2O-HC1 °/o	Gefunden %
C H	68,56 7-57	68,33 7,62

,C-NH₂

C_RH_K

XH₂-CH₂-CH₂-N(CHg)₂

XH₂-CH₂-CH₂-N(CHg)₂

12 g <5-Dimethylamino-a,a-diphenylvaleronitril werden in 60 ecm konzentrierter Schwefelsäure und 6 ecm Wasser gelöst. Die Reaktionsmischung wird mit Ammoniak neutralisiert, wobei sich ein schweres Öl absetzt. Das Wasser wird abdekantiert und die harzartige Masse aus zwischen 85 und 100⁰C siedendem Solventnaphtha umkristallisiert. Die erhaltene Base wird darauf fünfmal aus Cyclohexane, Solventnaphtha von 85 bis 100⁰C Siedepunkt, Solventnaphtha von 28 bis 38⁰C Siedepunkt, und schließlich Solventnaphtha von 60 bis 71X Siedepunkt umkristallisiert. Sie zeigt dann im Schmelzröhrchen bei 98X einen Übergangspunkt vom festen zum flüssigen und erneut zum festen Aggregatzustand und schmilzt schließlich bei in bis 112X.

Analyse	Berechnet für C19H24N2O °/o	Gefunden %
C H	76,95 8,16	76,64 7»95

Das Hydrochlorid wird erhalten durch Sättigen einer Lösung der Base in Äther mit Chlorwasserstoffgas. Das erhaltene Salz zeigt nach dreifachem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol bei 185 bis 186X ebenfalls einen Übergangspunkt, wobei sich eine 110 andere Kristallform bildet, die bei 197 bis 198X schmilzt.

In entsprechender Weise lassen sich auch andere 125 Säureadditionsprodukte der neuen Basen herstellen.

Analyse	Berechnet für C19H24N2O-HC, 7a	Gefunden
C H	68,58 7,57	68,59 7,6o

Bewährt haben sich auch die folgenden Basen und ihre Säureadditionsprodukte:

C₆H₅.

C-NH₂

X C₂H₅

C₆H₅ CH₂-CH-N

CH₃
Schmelzpunkt 161,5 bis 163⁰C

y-Diäthyiartdno-a,a-diphenylvaleraniid

Ij

C₈H₅ C-NH₂

C C₂H₅

C₆H₃ CH-CH₂-N

CH,

C₂H₅

Schmelzpunkt 135 bis 137⁰C
y-Diäthylamino-ß-methyl-a.a-diphenylbutyramid

Andere Verbindungen entsprechend der oben angegebenen Strukturformel erhält man in analoger Weise aus entsprechenden Ausgangsnitrilen. Es ist selbstverständlich, daß die Reaktionsbedingungen, die Mengen und Konzentrationen der Reaktionsteil·- nehmer, die Reaktionstemperaturen und -dauer usw. in gewissen Grenzen je nach den verwendeten Ausgangsmaterialien verändert werden können. Auch können an Stelle der vorgeschlagenen Lösungs- und Umkristallisationsmittel geeignete andere Mittel Ver-Wendung finden.

Claims (3)

1. Patentansprüche:

   ι. Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetamide der Formel

   C₆H₅ CO-NH₂

   C R₁

   C₀H₅ (X)-N

   in der R₁ und R₂ Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und (X) einen Kohlenwasserstoffrest mit geradliniger oder verzweigter Kohlenstoffkette von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihren Säureadditionsprodukten insbesondere von α,α-Diphenjd-y-dimethylaminovalerylamid und seinen Säureadditionsprodukten, dadurch gekennzeichnet, daß entsprechende aminosubstituierte Phenylacetonitrile in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden Säureamiden hydrolysiert werden oder daß den genannten Nitrilen entsprechende Carbonsäurehalogenide oder -ester in an sich bekannter Weise mit Ammoniak umgesetzt werden, worauf gegebenenfalls die erhaltenen basisch substituierten Phenylacetamide in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionsprodukte übergeführt werden.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse der Phenylacetonitrile zu den entsprechenden Phenylacetamiden mit Säuren, insbesondere mit Schwefelsäure, durchgeführt wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial y-Dialkylamino-a,a-diphenylvaleronitril Verwendung findet.

   In Betracht gezogene Druckschriften: Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 561, S. 52, bes. S. 67, 78 und 85.

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