CN101243040B - 双炔酰菌胺及其衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了制备式(I)化合物的方法，其中：R是炔基；R1是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、苯基和苯烷基，所有前述基团可以携带一个或多个相同或不同的卤素原子；烷氧基；烯氧基；炔氧基；烷氧烷基；卤代烷氧基；烷硫基；卤代烷硫基；烷磺酰基；甲酰基；烷酰基；羟基；卤素；氰基；硝基；氨基；烷氨基；二烷基氨基；羧基；烷氧羰基；烯氧羰基；或炔氧羰基；以及n是整数0-3；所述方法包括：(i)将式(III)化合物，其中R、R1和n定义同上；m和m’独立地是0或1；当m和m’均是0时，A是烷基、烯基或炔基(适宜具有至多8个碳原子)，任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷氧基、二C1-4烷基氨基或氰基中的基团取代；当m和m’之一是0且另一个是1时，A是含有至少2个碳原子(适宜具有至多8个碳原子)的烷二基、烯二基或炔二基，任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷氧基、二C1-4烷基氨基或氰基中的基团取代；当m和m’均是1时，A是含有至少3个碳原子(适宜具有至多8个碳原子)的烷三基、烯三基或炔三基，任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷氧基、二C1-4烷基氨基或氰基中的基团取代；以及其中如果基团A含有3个或更多个碳原子，则其中一个或多个碳原子各自可以任选被氧原子替代，条件是分子中任意两个氧原子之间存在至少一个碳原子；与式(IV)化合物反应，得到式(II)化合物，其中R、R1和n定义同上；以及(ii)将式(II)化合物与反应，其中L是离去基团，得到定义同上的式(I)化合物。

Description

双炔酰菌胺及其衍生物的合成方法
本发明涉及某些具有杀菌活性的苯基炔丙基醚衍生物及其某些中间体的制备方法。
可根据本发明制备的具有杀菌活性的苯基炔丙基醚衍生物描述在例如WO01/87822中。这些具有杀菌活性的苯基炔丙基醚衍生物对应于式(A)
Figure S2006800297859D00011
包括其光学异构体以及这类异构体的混合物，其中
RI是氢、烷基、环烷基或任选被取代的芳基；
RII和RIII各自独立地是氢或烷基；
RIV是烷基、烯基或炔基；
RV、RVI、RVII和RVIII各自独立地是氢或烷基；
RIX是氢、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基或任选被取代的炔基；
RX是任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基；以及
Z是卤素、任选被取代的芳氧基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的烯氧基、任选被取代的炔氧基、任选被取代的芳硫基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的烯硫基、任选被取代的炔硫基、任选被取代的烷基亚磺酰基、任选被取代的烯基亚磺酰基、任选被取代的炔基亚磺酰基、任选被取代的烷基磺酰基、任选被取代的烯基磺酰基或任选被取代的炔基磺酰基。
制备上述式(A)化合物的各种方法已描述在WO01/87822中。
本发明涉及合成具有杀菌活性的式(I)的苯基炔丙基醚衍生物的另外的替代性优选路线
Figure S2006800297859D00021
其中：
R是炔基；
R1是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、苯基和苯烷基，所有前述基团可以携带一个或多个相同或不同的卤素原子；烷氧基；烯氧基；炔氧基；烷氧烷基；卤代烷氧基；烷硫基；卤代烷硫基；烷磺酰基；甲酰基；烷酰基；羟基；卤素；氰基；硝基；氨基；烷氨基；二烷基氨基；羧基；烷氧羰基；烯氧羰基；或炔氧羰基；以及
n是整数0-3。
单独或者作为另一取代基一部分的术语″烷基″、″烯基″或″炔基″适宜含有1-8个(当为烯基或炔基时，含有2-8个)碳原子，更适宜含有1-6个(或2-6个)碳原子，优选含有1-4个(或2-4个)碳原子。
R的具体实例包括乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、1-甲基-2-丁炔基、己-1-炔基、1-乙基-2-丁炔基或辛-1-炔基。最优选丙-2-炔基。
R1的典型实例包括：4-氯、4-溴、3，4-二氯、4-氯-3-氟、3-氯-4-氟、4-甲基、4-乙基、4-炔丙氧基、3-甲基、4-氟、4-乙烯基、4-乙炔基、4-丙基、4-异丙基、4-叔丁基、4-乙氧基、4-乙炔氧基、4-苯氧基、4-甲硫基、4-甲磺酰基、4-氰基、4-硝基、4-甲氧羰基、3-溴、3-氯、2-氯、2，4-二氯、3，4，5-三氯、3，4-二氟、3，4-二溴、3，4-二甲氧基、3，4-二甲基、3-氯-4-氰基、4-氯-3-氰基、3-溴-4-甲基、4-甲氧基-3-甲基、3-氟-4-甲氧基、4-氯-3-甲基、4-氯-3-三氟甲基、4-溴-3-氯、4-三氟甲基、4-三氟甲氧基、4-甲氧基。R1适宜是3-卤代、4-卤代或3，4-二卤代；优选4-氯。
当n是2或3时，R1基团可以相同或不同。n适宜是1或2；优选1。
因此，本发明第一方面涉及定义同上的式(I)化合物的制备方法，所述方法包括：
(i)将式(III)化合物
Figure S2006800297859D00031
其中R、R1和n定义同上；
m和m’独立地是0或1；
当m和m’均是0时，A是烷基、烯基或炔基(适宜具有至多8个碳原子)，任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷氧基、二C1-4烷基氨基或氰基中的基团取代；
当m和m’之一是0且另一个是1时，A是含有至少2个碳原子(适宜具有至多8个碳原子)的烷二基、烯二基或炔二基，任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷氧基、二C1-4烷基氨基或氰基中的基团取代；
当m和m’均是1时，A是含有至少3个碳原子(适宜具有至多8个碳原子)的烷三基、烯三基或炔三基，任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、烷氧基、二C1-4烷基氨基或氰基中的基团取代；
以及其中如果基团A含有3个或更多个碳原子，则其中一个或多个碳原子各自可以任选被氧原子替代，条件是分子中任意两个氧原子之间存在至少一个碳原子；
与式(IV)化合物反应
Figure S2006800297859D00041
得到式(II)化合物
Figure S2006800297859D00042
其中R、R1和n定义同上；以及
(ii)将式(II)化合物与
Figure S2006800297859D00043
反应，其中L是离去基团，得到式(I)化合物。
术语“烷二基”和“烷三基”是指分别具有2或3个自由价的烷基(即缺少2或3个氢原子)，该自由价适宜在不同的碳原子上。
术语“烯二基”和“烯三基”是指分别2或3个自由价的烯基，该自由价适宜在不同的碳原子上。
术语“炔二基”和“炔三基”是指分别具有2或3个自由价的炔基，该自由价适宜在不同的碳原子上。
适宜的离去基团L包括卤素、烷基磺酸酯、卤代烷基磺酸酯和任选被取代的芳基磺酸酯；优选L是氯或甲磺酸酯。
式(III)化合物的实例包括下述化合物：
Figure S2006800297859D00044
Figure S2006800297859D00051
步骤(i)适宜在50°-150℃的温度范围下进行。反应可以以熔化物形式或者在惰性溶剂例如甲苯、二甲苯、氯苯等存在下进行。反应温度取决于酯的反应性。对于具有低反应性的酯例如甲酯、乙酯或苄酯，可以加入具有高反应性的醇例如二乙氨基乙醇、乙二醇、三乙醇胺或炔丙醇，或者直接使用所述醇的酯降低反应温度，从而避免副反应。反应温度通常为70℃-120℃。反应温度越高，副产物形成越多。
步骤(ii)适宜在最常见的极性和非极性溶剂(例如烃类如甲苯、二甲苯或氯代烃类如氯苯或醚类如THF、二
Figure 2006800297859_0
烷、苯甲醚或腈类如乙腈)或者与水的混合物中，在碱例如碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或碳酸盐存在下进行。针对化合物(II)和碱而言，该溶剂或溶剂混合物适宜是惰性的。所述碱适合以较宽范围、优选1-2摩尔/摩尔化合物(II)的用量使用。以0.5-10摩尔％范围使用相转移催化剂如叔铵盐是有利的。反应适宜在20-150℃、优选50-100℃的温度范围下进行。
式(III)化合物可由式(V)化合物
Figure S2006800297859D00052
或由式(VI)化合物
Figure S2006800297859D00061
或由式(VII)化合物制备
Figure S2006800297859D00062
其中R、R1、m、m’、n和A定义同上以及X是离去基团。适宜的离去基团包括卤素例如氟、氯或溴、或者烷基磺酸酯或芳基磺酸酯。
因此，本发明第二方面提供了制备定义同上的式(I)化合物的方法，所述方法包括：
(i)(a)将定义同上的式(V)化合物酯化；或
(b)将定义同上的式(VI)化合物与式的醇反应，其中A、m和m’定义同上；或
(c)将定义同上的式(VII)化合物与醇R-OH反应，其中R定义同上；
得到定义同上的式(III)化合物；
(ii)将式(III)化合物与定义同上的式(IV)化合物反应，得到定义同上的式(II)化合物；以及
(iii)将式(II)化合物与反应，其中L定义同上，得到式(I)化合物。
步骤(i)(a)适宜以熔化物形式或者在惰性溶剂例如甲苯、二甲苯、氯苯等存在下进行。为了加快反应速度，加入催化剂例如硫酸、甲磺酸或对甲苯磺酸是有利的。为了充分转化，反应水优选通过蒸馏或化学破坏除去，例如通过加入如原甲酸三甲酯。反应适宜在0℃-150℃、优选50℃-100℃范围的温度下进行。
步骤(i)(b)适宜在溶剂例如烃如己烷、环己烷、甲基环己烷或甲苯；氯代烃如二氯甲烷或氯苯；醚如乙醚、叔丁基甲基醚、二
Figure 2006800297859_1
烷或四氢呋喃；或水中进行。还可以使用醇自身作为溶剂。还可以使用这类溶剂的混合物。反应在酸存在下进行，例如有机或无机酸如卤化氢如氯化氢、溴化氢或者如硫酸或磷酸。反应适宜在-80℃至反应混合物沸点、优选0℃-100℃的温度下进行。
步骤(i)(c)适宜在碱例如三烷基胺存在下、在不存在水的情况下进行。反应适宜在溶剂例如烃如甲苯、二甲苯或氯代烃如氯苯或醚如THF、二
Figure 2006800297859_2
烷、苯甲醚或酰胺如DMF中，在碱例如碳酸钾或醇例如炔丙醇存在下进行。反应温度适宜为0℃-100℃。
步骤(ii)和(iii)如前面所述进行。
式(V)化合物可以由式(VIII)化合物
Figure S2006800297859D00071
或由式(IX)化合物
或由式(X)化合物制备
Figure S2006800297859D00073
其中R1、n和X定义同上以及每个Y可以相同或不同，且为烷氧基或卤素；适宜为C1-4烷氧基或卤素，优选甲氧基或氯。
因此，本发明第三方面提供了制备定义同上的式(I)化合物的方法，所述方法包括：
(i)(a)将定义同上的式(VIII)化合物与醇R-OH反应；或
(b)将定义同上的式(IX)化合物与醇R-OH在碱存在下反应；或
(c)将定义同上的式(X)化合物与醇R-OH和三卤代甲烷或三卤代乙酸在碱存在下反应；
得到定义同上的式(V)化合物；
(ii)将式(V)化合物酯化，得到定义同上的式(III)化合物；
(iii)将式(III)化合物与定义同上的式(IV)化合物反应，得到定义同上的式(II)化合物；以及
(iv)将式(II)化合物与
Figure S2006800297859D00081
反应，其中L定义同上，得到式(I)化合物。
步骤(i)(a)适宜在碱例如碱金属氢氧化物或叔胺存在下进行。碱适宜以2-10摩尔/摩尔化合物(VIII)、优选2.5-3.5摩尔的比例使用。使用1摩尔碱中和化合物(VIII)的碳酸。反应适宜在-50℃至120℃、优选-10℃至50℃的温度下进行。可以使用醇R-OH作为溶剂，或者也可以使用添加溶剂例如脂肪或芳香烃、卤代芳香烃、酮、醚、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲亚砜(DMSO)。反应适宜在不存在水的情况下进行。
步骤(i)(b)在碱存在下进行，例如碱金属或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、或氢氧化钾、醇钠或钾如甲醇钠或者氮基的碱如1，8-二氮杂二环-[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂二环-[2.2.2]-辛烷(DABCO)(也称作三亚乙基二胺)。还可以使用这类碱的混合物。反应适宜在-80℃至150℃、优选30-100℃的温度下进行。反应适宜在溶剂例如有机溶剂、极性或非极性溶剂中进行，例如烃类、醚类、酰胺类如DME、二甘醇二甲醚(Diglyme)、二
Figure 2006800297859_3
烷、THF、苯甲醚、NMP、DMSO或醇；还可以使用醇ROH作为溶剂。
步骤(i)(c)适宜在-80℃至150℃、优选0℃-70℃的温度下进行。三卤代甲烷是指其中三个氢原子被相同或不同的卤素如氟、氯或溴取代的甲烷。这类三卤代甲烷的实例是氯仿、溴仿、氯-二溴甲烷或溴-二氯甲烷。适宜的氢氧化物碱是碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾。反应适宜在溶剂例如烃如己烷、环己烷、甲基环己烷或甲苯；氯代烃如二氯甲烷或氯苯；醚如乙醚、叔丁基甲基醚、二烷或四氢呋喃或水中进行。还可以使用这类溶剂的混合物。也可以使用所述醇和/或三卤代甲烷作为溶剂；在一实施方案中，使用所述醇R-OH作为溶剂；在其它实施方案中，使用所述三卤代甲烷作为溶剂。
步骤(ii)-(iv)如前面所述进行。
定义同上的式(VI)化合物可以由式(XI)化合物制备
其中R、R1和n定义同上，可以直接制备或者通过式(XII)化合物制备
Figure S2006800297859D00092
其中R、R1和n定义同上。
因此，本发明第四方面提供了制备定义同上的式(I)化合物的方法，所述方法包括：
(i)(a)将定义同上的式(XI)化合物与氰化试剂反应；或
(b)(i)将定义同上的式(XI)化合物与氯化试剂反应，得到定义同上的式(XII)化合物，
(ii)随后将式(XII)化合物与氰化试剂反应；
得到定义同上的式(VI)化合物。
(ii)将式(VI)化合物与式
Figure S2006800297859D00093
的醇反应，其中m、m’和A定义同上，得到定义同上的式(III)化合物；
(iii)将式(III)化合物与定义同上的式(IV)化合物反应，得到定义同上的式(II)化合物；以及
(iv)将式(II)化合物与
Figure S2006800297859D00094
反应，其中L定义同上，得到式(I)化合物。
步骤(i)(a)适宜在布郎斯台德酸存在下进行，例如强无机酸如氯化氢、溴化氢或硫酸或者刘易斯酸如(III)族化合物如三氟化硼、金属盐如锌盐如氯化锌(II)、溴化锌(II)、铁盐如氯化铁(III)、钴盐如氯化钴(II)、锑盐如氯化锑(V)、钪盐如三氟甲磺酸钪(III)、钇盐例如三氟甲磺酸钇(III)、铟盐例如氯化铟(III)、镧盐例如三氟甲磺酸镧(III)或铋盐例如氯化铋(III)、溴化铋(III)。所述酸优选以亚化学计量使用。适宜的氰化试剂包括氰化氢、氰基甲硅烷如三烷基甲硅烷基氰化物如三甲基甲硅烷基氰化物或者如氰腈。反应适宜在溶剂中进行，例如烃如己烷、环己烷、甲基环己烷或甲苯；氯代烃如二氯甲烷或氯苯；醚如乙醚、叔丁基甲基醚、二烷或四氢呋喃；酰胺如N，N-二甲基酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。还可以使用溶剂的混合物。反应适宜在-80℃至150℃、优选0℃-70℃的温度下进行。
步骤(i)(b)(i)适宜在-80℃至100℃、优选0°-25℃的温度下进行。适宜的氯化试剂是有机氯化物如低级烷酰氯如乙酰氯或者无机酸酰氯如亚硫酰氯、磺酰氯或磷酰氯。还可以使用氯化试剂的混合物。反应在适宜溶剂中进行，例如烃如己烷、环己烷、甲基环己烷或甲苯；氯代烃如二氯甲烷或氯苯；醚如乙醚、叔丁基甲基醚、二
Figure 2006800297859_6
烷或四氢呋喃。还可以使用溶剂的混合物。
步骤(i)(b)(ii)在适宜溶剂中进行，例如烃如己烷、环己烷、甲基环己烷或甲苯；氯代烃如二氯甲烷或氯苯；醚如乙醚、叔丁基甲基醚、二烷或四氢呋喃；酰胺如N，N-二甲基酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；或水。还可以使用这类溶剂的混合物。适宜的氰化试剂包括金属氰化物例如碱金属或碱土金属氰化物如氢化钠或氰化钾。反应适宜在-50℃至100℃、优选0℃-40℃的温度下进行。
步骤(ii)-(iv)如前面所述进行。
定义同上的式(VII)化合物可以由式(XIII)化合物制备
其中R1、n和X定义同上以及W是卤素，优选氯。
因此，本发明第五方面提供了制备定义同上的式(I)化合物的方法，所述方法包括：
(i)将定义同上的式(XIII)化合物与式
Figure S2006800297859D00111
的醇反应
其中A、m和m’定义同上，得到定义同上的式(VII)化合物。
(ii)将式(VII)化合物与醇R-OH反应，其中R定义同上，得到定义同上的式(III)化合物；
(iii)将式(III)化合物与定义同上的式(IV)化合物反应，得到定义同上的式(II)化合物；以及
(iv)将式(II)化合物与
Figure S2006800297859D00112
反应，其中L定义同上，得到式(I)化合物。
步骤(i)适宜在碱例如三烷基胺存在下、在使用醇转化酰氯的常规条件下进行。例如，溶剂可以是醇如炔丙醇，反应温度为-20℃至150℃，优选0℃-60℃。
步骤(ii)-(iv)如前面所述进行。
定义同上的式(VIII)化合物可以由式(XIV)化合物制备
Figure S2006800297859D00113
其中R1和n定义同上。
因此，本发明第六方面提供了制备定义同上的式(I)化合物的方法，所述方法包括：
(i)将定义同上的式(XIV)化合物卤化，得到定义同上的式(VIII)化合物；
(ii)将式(VIII)化合物与醇R-OH反应，其中R定义同上，得到定义同上的式(V)化合物；
(iii)将式(V)化合物酯化，得到定义同上的式(III)化合物；
(iv)将式(III)化合物与定义同上的式(IV)化合物反应，得到定义同上的式(II)化合物；以及
(v)将式(II)化合物与
Figure S2006800297859D00121
反应，其中L定义同上，得到式(I)化合物。
步骤(i)可以以熔化物形式或者在惰性溶剂例如乙酸或大多数卤代芳香族和脂肪族溶剂中进行。为了加快反应速度，推荐加入0.01-1.0mol/mol化合物(XIV)的催化剂例如红磷、三氯或溴化磷、五氯或溴化磷、亚硫酰氯或亚硫酰溴、光气，优选为0.1-0.5mol。
(XIV)的卤化可以使用溴、氯或者相应的琥珀酰亚胺在50℃-200℃、优选的80℃-150℃的温度下进行。
步骤(ii)-(v)可以如前面所述进行。
定义同上的式(IX)化合物可以由定义同上的式(X)化合物或者由式(XV)化合物制备
Figure S2006800297859D00122
其中R1和n定义同上。
因此，本发明第七方面提供了制备定义同上的式(I)化合物的方法，所述方法包括：
(i)(a)将三卤代甲烷-阴离子加合至定义同上的式(X)化合物中；或
(b)将三卤代乙醛加合至定义同上的式(XV)化合物中；
得到定义同上的式(IX)化合物；
(ii)将式(IX)化合物与醇R-OH和三卤代甲烷在碱存在下反应，得到定义同上的式(V)化合物；
(iii)将式(V)化合物酯化，得到定义同上的式(III)化合物；
(iv)将式(III)化合物与定义同上的式(IV)化合物反应，得到定义同上的式(II)化合物；以及
(v)将式(II)化合物与
Figure S2006800297859D00123
反应，其中L定义同上，得到式(I)化合物。
步骤(i)(a)适宜在溶剂中进行，例如烃如己烷、环己烷、甲基环己烷或甲苯；氯代烃如二氯甲烷或氯苯；醚如乙醚、叔丁基甲基醚、二烷或四氢呋喃；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；或水。还可以使用溶剂混合物。三卤代甲烷是指其中三个氢被相同或不同的卤素如氟、氯或溴取代的甲烷衍生物。这类三卤代甲烷的实例是氯仿、溴仿、氯二溴甲烷或溴二氯甲烷。还可以在相应的三卤代甲烷羧酸例如三氯乙酸钠盐或三氯乙酸钾盐和三氯乙酸存在下使用碱或碱土金属盐或三卤代甲烷羧酸。反应适宜在-80℃至150℃、优选0-70℃的温度下进行。
步骤(i)(b)在适宜溶剂中进行，例如二硫化碳；氯代烃如二氯甲烷或氯仿；芳香化合物如氯苯、二氯苯、三氯苯、硝基苯；醚如乙醚、叔丁基甲基醚、二
Figure 2006800297859_9
烷或四氢呋喃。还可以使用溶剂混合物。三卤代乙醛是指其中三个氢原子被相同或不同卤素原子例如氟、氯或溴取代的乙醛的衍生物。这类三卤代乙醛的实例是三氯代乙醛、三溴代乙醛、氯二溴代乙醛或溴二氯代乙醛。反应适宜在-80℃至150℃、优选-10℃至70℃的温度下进行。
步骤(ii)-(v)按照上述进行。
定义同上的式(XI)化合物由定义同上的式(X)化合物制备。
因此，本发明第八方面提供了制备定义同上的式(I)化合物的方法，所述方法包括：
(i)将定义同上的式(X)化合物与醇R-OH在酸存在下反应，得到定义同上的式(XI)化合物；
(ii)(a)将式(XI)化合物与氰化试剂反应；或
(b)(i)将式(XI)化合物与氯化试剂反应，得到定义同上的式(XII)化合物，随后(ii)将式(XII)化合物与氰化试剂反应；
得到定义同上的式(VI)化合物。
(iii)将式(VI)化合物与下式的醇反应
Figure S2006800297859D00131
其中A、m和m’定义同上，得到定义同上的式(III)化合物；
(iv)将式(III)化合物与定义同上的式(IV)化合物反应，得到定义同上的式(II)化合物；以及
(v)将式(II)化合物与
Figure S2006800297859D00141
反应，其中L定义同上，得到式(I)化合物。
步骤(i)在适宜溶剂存在下进行，例如烃如己烷、环己烷、甲基环己烷或甲苯；氯代烃如二氯甲烷或氯苯；醚如乙醚、叔丁基甲基醚、二
Figure 2006800297859_10
烷或四氢呋喃。在优选实施方案中，使用醇R-OH作为溶剂。还可以使用溶剂混合物。反应在酸存在下进行，例如布郎斯台德酸如强无机酸如氯化氢、溴化氢或硫酸；刘易斯酸如(III)族化合物如三氟化硼；金属盐如锌盐如氯化锌(II)、溴化锌(II)、铁盐如氯化铁(III)、钴盐如氯化钴(II)、锑盐如氯化锑(V)、钪盐如三氟甲磺酸钪(III)、钇盐如三氟甲磺酸钇(III)、铟盐如氯化铟(III)、镧盐如三氟甲磺酸镧(III)或铋盐如氯化铋(III)、溴化铋(III)。该酸优选以亚化学计量使用。反应还可以在原酯存在下进行，例如低级烷基羧酸和低级烷基醇的原酯如原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯、原甲酸三乙酯或原乙酸三乙酯。优选在使用原酯时，反应产物(酯和醇)可由反应混合物通过蒸馏除去。反应适宜在-80℃至反应混合物的沸点、优选0℃-100℃的温度下进行。
步骤(ii)-(v)如前面所述进行。
定义同上的式(XIII)化合物可以由式(XVI)化合物制备
Figure S2006800297859D00142
其中R1、W和n定义同上。
因此，本发明第九方面提供了制备定义同上的式(I)化合物的方法，所述方法包括：
(i)将定义同上的式(XVI)化合物卤化，得到定义同上的式(XIII)化合物；
(ii)将式(XIII)化合物与下式的醇反应
Figure S2006800297859D00151
其中A、m和m’定义同上，得到定义同上的式(VII)化合物。
(iii)将式(VII)化合物与醇R-OH反应，其中R定义同上，得到定义同上的式(III)化合物；
(iv)将式(III)化合物与定义同上的式(IV)化合物反应，得到定义同上的式(II)化合物；以及
(v)将式(II)化合物与
Figure S2006800297859D00152
反应，其中L定义同上，得到式(I)化合物。
步骤(i)如加拿大专利967978所述，以熔化物形式或者在惰性溶剂例如氯代烃或氯代芳香族化合物中、在50℃-150℃的温度下进行。
步骤(ii)-(v)如前面所述进行。
式(IV)、(X)、(XIV)、(XV)和(XVI)化合物是已知的，其制备方法可由本领域技术人员方便获得。
或者，式(IV)化合物可以通过根据下述反应流程图的新方法制备：
Figure S2006800297859D00153
制备式(IVA)化合物的现有技术方法得到相当量的含水废液和/或使用昂贵的催化剂；得到的含水废液需要进行处理(使用漂白剂或过氧化氢破坏氰化物)，这样成本昂贵并且生成其中仍然含有毒性组分的废水。
在前面的流程图中，化合物(IVB)通过下述方法之一转化为化合物(IVA)：
(i)将化合物(IVB)与氰化物例如氰化钠或氰化钾(优选略微过量)在5-9、优选6-7的pH下反应，随后将pH降至3以下，或者
(ii)将化合物(IVB)与HCN在有机或水溶剂中反应；或
(iii)将化合物(IVB)与丙酮氰腈在催化用量的氰化物或常用碱存在下反应。
化合物(IVA)随后使用H2/Pd-C和H2SO4/MeOH还原。在第一方法中，将H2/Pd-C和H2SO4/MeOH一起加入，该方法经由中间体(IVA”)进行；在第二方法中，首先加入H2SO4/MeOH得到中间体(IVA’)，然后使用H2/Pd-C还原。
因此，本发明另一实施方案提供了制备化合物(IV)的方法，所述方法包括：
(i)将化合物(IVB)
(a)与氰化物例如氢化钠或钾(优选略微过量)在5-9、优选6-7的pH下反应，随后将pH降至3以下；或者
(b)与HCN再有机或水溶剂中反应；或
(c)与丙酮氰腈在催化用量的氰化物或常用碱存在下反应；
得到化合物(IVA)，以及
(ii)将化合物(IVA)使用H2/Pd-C和H2SO4/MeOH经由中间体(IVA’)或(IVA”)及其互变异构体还原，得到化合物(IV)。
中间体(IVA’)以及(IVA”)及其“羟基烯胺”互变异构体同样具有新颖性，因而构成本发明另一方面。
式(II)化合物由式(III)化合物的制备同样具有新颖性，从而提供了本发明的另一方面。
式(II)、(III)、(V)、(VI)、(VII)、(XI)或(XII)中间体中的大部分，特别是其中R1是卤素如4-氯的中间体同样具有新颖性，从而各自提供了本发明的另一方面。
示出上述各反应的反应流程图如图1所示。
下面参照实施例对本发明作进一步示例性说明：
实施例1：1-(双-丙-2-炔氧基-甲基)-4-氯-苯(4-氯-苯甲醛-二- 炔丙基缩醛)(式XI化合物)
Figure S2006800297859D00171
将4-氯-苯甲醛(14.3g)加入至炔丙醇(56.6g)和浓盐酸(0.1ml)中。反应混合物搅拌并加热至80℃。然后在1小时内继续加入原甲酸三甲酯(11.9g)。反应混合物在85℃下搅拌5小时，蒸馏除去部分产物。反应混合物冷却至室温。加入叔丁基甲基醚(200ml)。有机相用40％亚硫酸氢钠溶液洗涤(2×200ml)，干燥(硫酸钠)并蒸发。得到1-(双-丙-2-炔氧基-甲基)-4-氯-苯(18.8g)，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.45(t，2H)；4.15(dd，2H)；4.3(dd，2H)；5.85(s，1H)；7.35(d，2H)；7.45(d，2H)。
实施例2：1-氯-4-(氯-丙-2-炔氧基-甲基)-苯(式XII化合物)
Figure S2006800297859D00172
在1小时内，将1-(双-丙-2-炔氧基-甲基)-4-氯-苯(11.7g)加入至乙酰氯(19.9g)和亚硫酰氯(0.2ml)中。通过偶尔冷却使温度保持在20℃。反应混合物在室温下搅拌20小时。反应混合物在20-30℃下真空蒸发。得到1-氯-4-(氯-丙-2-炔氧基-甲基)-苯(13.4g)，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.6(t，1H)；4.6(d，2H)；6.75(s，1H)；7.35(d，2H)；7.45(d，2H)。
实施例3：(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙腈(式VI化合物)
Figure S2006800297859D00181
在2小时内、室温下将1-氯-4-(氯-丙-2-炔氧基-甲基)-苯(13.0g)加入至氰化钠(3.1g)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后倾入水(200ml)，其中含有氢氧化钠(4g)。水相用叔丁基甲基醚萃取(2×200ml)。有机相用水洗涤(2×50ml)，合并，干燥(硫酸钠)并蒸发。得到(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙腈(9.2g)，通过硅胶快速柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.6(t，1H)；4.4(d，2H)；5.5(s，1H)；7.4-7.5(m，4H)。
实施例4：(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙腈(式VI化合物)
Figure S2006800297859D00182
在氮气氛和室温下，将三甲基甲硅烷基氰化物(3.1g)加入至溴化铋(III)(0.22g)和1-(双-丙-2-炔氧基-甲基)-4-氯-苯(6.7g)的二氯甲烷(50ml)体系中。反应混合物在室温下搅拌48小时，然后倾入0.5M盐酸(50ml)。有机相分离，干燥(硫酸镁)并蒸发。得到粗(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙腈(3.7g)，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.6(t，1H)；4.4(d，2H)；5.5(s，1H)；7.4-7.5(m，4H)。
实施例5：(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸甲酯(式III化合物)
将(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙腈(6.4g)和37％盐酸(12.6g)在甲醇(40ml)中的混合物加热至回流16小时。反应混合物冷却至室温，加入水(25ml)。水相用乙酸乙酯萃取(2×25ml)。有机相合并后，用水洗涤(1×25ml)，干燥(硫酸钠)并蒸发。得到粗(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸甲酯，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.5(t，1H)；3.7(s，3H)；4.15(dd，1H)；4.3(dd，1H)；5.2(s，1H)；7.3-7.5(m，4H)。
实施例6：(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸(式V化合物)
Figure S2006800297859D00191
a)在50℃下、5小时内，将氢氧化钾(23.4g，测定90％)在炔丙醇(70ml)中的混合物加入至4-氯-苯甲醛(7.2g)和氯仿(13.4g)的炔丙醇(10ml)体系中。反应混合物在50℃下继续搅拌3小时。冷却至室温后，加入水(150ml)。所得到的混合物用叔丁基甲基醚萃取(150ml)。有机相再次用4M氢氧化钾(50ml)萃取。碱性水萃取液合并后，通过加入浓盐酸使呈酸性(pH＜3)。水相用叔丁基甲基醚萃取(2×150ml)。有机相合并后，用水萃取(1×100ml)，干燥(硫酸镁)并蒸发。得到(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸(7.7g)，为油状物，静置固化。
b)将4-氯-苯甲醛(7.2g)的炔丙醇(15ml)溶液加入至50℃。在1小时内、50℃下同时加入氢氧化钾(31.2g，测定90％)的炔丙醇(150ml)溶液和溴仿(13g)在炔丙醇(15ml)中的混合物。反应混合物在50℃下继续搅拌5小时。冷却至室温后，加入水(150ml)。所得到的混合物用叔丁基甲基醚萃取(150ml)。有机相再次用4M氢氧化钾(50ml)萃取。碱性水萃取液合并后，通过加入浓盐酸使呈酸性(pH＜3)。水相用叔丁基甲基醚萃取(2×150ml)。有机相合并后，用水萃取(1×100ml)，干燥(硫酸镁)并蒸发。得到(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸(10.4g)，为油状物，静置固化。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.5(t，1H)；4.15(dd，1H)；4.3(dd，1H)；5.2(s，1H)；7.3-7.5(m，4H)；7.2-9.5(s，宽峰，1H)。
实施例7：2，2，2-三氯-1-(4-氯-苯基)-乙醇(式IX化合物)
Figure S2006800297859D00201
将4-氯-苯甲醛(35.5g)和三氯乙酸(61.5g)在N，N-二甲基甲酰胺(200ml)中的混合物在30-35℃下搅拌。在20分钟内分批加入三氯乙酸钠盐(71.5g)。需要偶尔冷却。反应混合物在30℃下搅拌2小时。快结束时变粘，加入另外的N，N-二甲基甲酰胺(150ml)。反应混合物倾入水(700ml)。水相用乙酸乙酯萃取(600ml)。有机相分离后，用水洗涤(300ml)，干燥(硫酸镁)并蒸发。得到2，2，2-三氯-1-(4-氯-苯基)-乙醇，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：4.1(s，宽峰，1H)；5.2(s，1H)；7.3(d，2H)；7.55(d，2H)。
实施例8：2，2，2-三氯-1-(4-氯-苯基)-乙醇(式IX化合物)
Figure S2006800297859D00202
将氯苯(1400g)和三氯乙醛(384g)的混合物在0-2℃下搅拌。在110分钟内、相同温度下分批加入氯化铝(274g)。需要偶尔冷却。反应混合物在0-5℃下搅拌5小时。反应混合物倾入冰/水(3000g)。有机相分离后，用水洗涤3次(每次500g)，干燥(硫酸钠)并蒸发。得到2，2，2-三氯-1-(4-氯-苯基)-乙醇，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：4.1(s，宽峰，1H)；5.2(s，1H)；7.3(d，2H)；7.55(d，2H)。
实施例9：(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸(式V化合物)
Figure S2006800297859D00211
在3小时内、70-75℃下，向炔丙醇(300g)和2，2，2-三氯-1-(4-氯-苯基)-乙醇(501g)的混合物中加入氢氧化钠和炔丙醇的15％溶液(1820g)。需要偶尔冷却。反应混合物在相同温度下搅拌3小时。蒸馏除去大部分溶剂后，残余物冷却至室温，加入水/乙酸乙酯。有机相再次用2M氢氧化钠萃取(50ml)。合并的碱性水萃取液通过加入浓盐酸酸化(pH＜3)。水相用乙酸乙酯萃取2次。有机相合并后，用水萃取，干燥(硫酸钠)并蒸发。得到(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸(10.4g)，为油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.5(t，1H)；4.15(dd，1H)；4.3(dd，1H)；5.2(s，1H)；7.3-7.5(m，4H)；7.2-9.5(s，宽峰，1H)。
实施例10：2-(4-氯-苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯 基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基乙酰胺(式I化合物)
Figure S2006800297859D00212
向1mol 2-(4-氯-苯基)-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基乙酰胺在500ml甲苯中的溶液中加入207g碳酸钾(1.5mole)和10g溴化叔丁基铵。混合物加热至90℃，在30分钟内加入1.4mole炔丙基氯，后者为35％的甲苯溶液。3小时后，2-(4-氯-苯基)-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基乙酰胺的转化结束。为了溶解盐，加入500ml水，由甲苯产物相分离。甲苯在80℃/20mbar下完全蒸发除去，用甲醇替代。产物2-(4-氯-苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基乙酰胺通过冷却至0℃，由溶液结晶析出，过滤后用200ml甲醇(0℃)洗涤。产物在50℃下真空干燥。得到315g 2-(4-氯-苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基乙酰胺，LC纯度为98％。熔点＝94-96℃。
实施例11：2-(4-氯-苯基)-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙 基]-2-丙-2-炔氧基-乙酰胺(式II化合物)
Figure S2006800297859D00221
向1mol(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸2-[2-(4-氯-苯基)-2-丙-2-炔氧基-乙酰氧基]-乙酯(“二醇酯”)的500g氯苯溶液(由1mol(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸得到)中加入1.05mol 4-(2-氨乙基)-2-甲氧基-苯酚(“AE-酚”)和0.3mol二乙氨基乙醇。反应混合物加热至90-100℃，蒸馏除去氯苯。在90-100℃下搅拌3-4小时后，二醇酯的转化结束。加入500g甲苯和250ml水。在50-70℃下搅拌5分钟后，分离水相。向甲苯相中加入250ml水，使用盐酸水溶液32％调节pH至0.5-1.0，除去过量的AE-酚和二甲基氨乙醇。水相分离后，向2-(4-氯-苯基)-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基-乙酰胺的甲苯相中任选加入20g Prolith rapid(漂白剂)，在50-60℃下搅拌30分钟，然后过滤。含有92％收率(LC分析)产物的2-(4-氯-苯基)-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基-乙酰胺的甲苯滤液直接用于接下来的步骤中。2-(4-氯-苯基)-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基-乙酰胺可以通过结晶/过滤由甲苯溶液在-10℃下分离，收率为224g(基于二醇酯计算，为理论值的60％)。熔点＝93-95℃。
实施例11a：2-(4-氯-苯基)-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙 基]-2-丙-2-炔氧基-乙酰胺(式II化合物)
Figure S2006800297859D00231
向1mol(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸2-[2-(4-氯-苯基)-2-丙-2-炔氧基-乙酰氧基]-乙酯(“二醇酯”)的500g氯苯溶液(由1mol(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸得到)中加入1.05mol 4-(2-氨乙基)-2-甲氧基-苯酚(“AE-酚”)和0.3mol二乙氨基乙醇。反应混合物加热至90°-100℃，真空蒸馏除去氯苯。在90°-100℃下搅拌3-4小时后，二醇酯的转化结束。加入500g甲苯和250ml水。在50°-70℃下搅拌5分钟后，分离水相。向甲苯相中加入250ml水，使用盐酸水溶液(32％)调节pH至0.5-1.0，除去过量的AE-酚和二甲基氨乙醇。水相分离后，向2-(4-氯-苯基)-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基-乙酰胺的甲苯相中任选加入20g Prolith rapid(漂白剂)，在50°-60℃下搅拌30分钟，然后过滤。向甲苯滤液中加入12％Na2CO3溶液或50％K2CO3溶液，调节pH至8.5-10.5，除去具有酸部分的副产物。含有92％收率(LC分析)产物2-(4-氯-苯基)-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基-乙酰胺的有机层直接用于接下来的步骤中。2-(4-氯-苯基)-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基-乙酰胺可以通过结晶/过滤由甲苯溶液在-10℃下部分分离，收率为224g(基于二醇酯计算，为理论值的60％)。熔点＝93°-95℃。
实施例12：(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸2-羟乙基或(4-氯- 苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸2-[2-(4-氯-苯基)-2-丙-2-炔氧基-乙酰氧 基]-乙基酯(式III化合物)
Figure S2006800297859D00241
向(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸(1mol)的600g氯苯溶液中加入0.75mol乙二醇和4g对甲苯磺酸，在90°-100℃下真空加热至回流。从缩合物中分离除去反应水，氯苯回收至反应器中。1小时后，酯化结束。结束后蒸馏除去100g氯苯。反应混合物含有乙二醇的单-和二-酯的混合物，后者在接下来的步骤中不再分离，直接转化为2-(4-氯-苯基)-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基-乙酰胺(实施例11)。
实施例13：(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸甲酯(式(III)化合物)
Figure S2006800297859D00242
向(4-氯苯基)-丙-2-炔氧基乙酸(1mol)的500g氯苯溶液中加入2mole甲醇、1mol原甲酸三甲酯和4g对甲苯磺酸。混合物加热至50-60℃，保持2-3小时直到(4-氯苯基)-丙-2-炔氧基乙酸的酯化结束。在50-60℃下真空蒸馏除去低沸点组分例如甲醇和甲酸甲酯。该“甲酯”的氯苯溶液在接下来的步骤中可以不分离而直接转化为II。当真空蒸馏除去溶剂后，得到245g油状物，其中含有236g(4-氯苯基)-丙-2-炔氧基乙酸甲酯(由LC分析测定)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.5(s，HC≡)；3.7(s，OCH3)(4.2+4.3(2d，CH2)；5.2(1s，CH)；7.35(4H，Ar)。
实施例14：(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸(式V化合物)
Figure S2006800297859D00251
在搅拌反应器中，预先进料入500g氯苯、177-187g氢氧化钾90-95％(3.0mole)和112g炔丙醇(2mole)。在15-20℃下，通过滴液漏斗在2小时内加入1mol溴-(4-氯-苯基)乙酸的800g氯苯溶液(或者1mol实施例15a所述的溴-(4-氯苯基)乙酸/酸酰氯的反应混合物)，反应混合物继续保持1-2小时，直到溴-(4-氯-苯基)乙酸转化结束。反应物用500ml水稀释，使用盐酸在35-40℃下调节pH至0.5。由有机产物相分离除去水相，然后在90-100℃下真空蒸馏除去800g氯苯。残余的氯苯溶液含有218g(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸(LC分析)(基于溴-(4-氯-苯基)乙酸计算，收率＝理论值的97％)。该(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸的氯苯溶液可以直接用于接下来的步骤中。
该“丙炔酸”(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸可以通过浓缩至50％溶液，然后在0℃下结晶/过滤而部分分离。可以分离得到结晶形式的大约170g(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸。熔点＝69-70℃。
实施例15：溴-(4-氯-苯基)-乙酸(式VIII化合物)
Figure S2006800297859D00252
在具有回流冷凝器的搅拌反应器(与苛性碱接受器相连)中，预先进料入171g 4-氯苯基乙酸溶液，加入750g氯苯和41g三氯化磷(0.3Mol)。混合物加热至100-110℃，在1小时内通过滴液漏斗加入280g溴(1.75mole)。反应混合物在110-115℃下继续搅拌3-4小时，直到4-氯苯基乙酸的转化结束(通过LC控制)。反应混合物冷却至50℃，加入100ml水。通过加入NaHSO3溶液破坏掉过量的溴。反应混合物使用NaOH水溶液调节至pH 1，然后由水相分离出有机产物相。氯苯相含有237g溴-(4-氯-苯基)乙酸(LC分析)(基于4-氯苯基乙酸计算，收率＝理论值的95％)。
该“溴代酸”溴-(4-氯-苯基)乙酸可以通过浓缩至50％溶液，然后在0℃下结晶/过滤而部分分离。可以分离得到结晶形式的大约200g溴-(4-氯-苯基)乙酸。熔点＝92-93℃。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：5.3(s，1H)；7.4(4H，Ar)；9.7(1H，OH)。
实施例15a：溴-(4-氯-苯基)-乙酸(式VIII化合物)
Figure S2006800297859D00261
在具有回流冷凝器的搅拌反应器(与苛性碱接受器相连)中，预先进料入171g 4-氯苯基乙酸的400g氯苯溶液，加热至105℃。在30分钟内，在105-110℃下加入42g亚硫酰氯，部分形成酸酰氯。在90分钟内、105-108℃下向反应混合物中加入256g溴(1.6mole)。反应混合物在105-108℃下继续搅拌2-3小时，直到4-氯苯基-乙酸的转化结束(通过HPLC控制)。在90℃下蒸馏除去为溴/氯苯混合物形式的过量的溴，直到达到250mbar真空，反应混合物的颜色由褐色变为黄色。溴馏出物在接下来的批次制备中可以重复使用。将含有溴-(4-氯-苯基)乙酸和酸酰氯的混合物的反应混合物用氯苯稀释至重量为800g，然后按照实施例14可以直接转化为(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸。
实施例16：溴-(4-氯-苯基)-乙酰氯(式XIII化合物)
Figure S2006800297859D00262
在具有回流冷凝器的搅拌反应器(与苛性碱接受器相连)中，预先将171g 4-氯苯基乙酸(1mol)加入到600g甲苯和7g二甲基甲酰胺中。混合物加热至50℃，在2-3小时内向表面以下引入125g光气。真空完全蒸馏除去甲苯，向4-氯苯基乙酰氯的残余物中在90℃下、1-2小时内加入226g溴。为了转化完全，将反应混合物继续搅拌1小时，然后真空除去过量的溴。290g橙色残余物含有大约260g 4-氯苯基-溴乙酰氯(基于4-氯苯基乙酸计算，为理论值的97％)，通过GC分析以甲酯衍生物形式测定。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：5.7(s，1H)；7.4(s，4H，Ar)。
实施例17：(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙酸丙-2-炔基酯(式III化合物)
在15分钟内、0-5℃下，向70ml炔丙醇和35ml N-乙基二异丙基胺14g的混合物中加入溴-(4-氯苯基)乙酰氯，形成式VII化合物。反应混合物随后加热至60℃，在该温度下搅拌8小时，得到上述式(III)化合物。反应混合物排入400ml冰/水中。使用盐酸调节pH至3，产物用100ml乙醚萃取3次。合并的萃取物用MgSO4干燥，在50℃下真空蒸发。残余物为12g褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.45+2.55(2s，HC≡)；4.2+4.7(2q，CH2)；5.3(1s，CH)；7.4(4H，Ar)。
实施例18：4-(1-羟乙腈)-2-甲氧基-苯酚(式IVA化合物)
A1.在1升圆底烧瓶中，在5℃下将80g(0.52eq)4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(化合物(IVB)，香草醛)悬浮于135g水中。在2小时内，平行进料入90g(0.64eq.)氰化钠35％溶液和78g(0.68eq.)盐酸32％，控制pH为6.5，温度为5℃。进料结束时，悬浮液在pH 6.5和5℃下搅拌6-8小时，结束转化反应。随后，使用HCl 32％调节pH至1-2，接着加入160g甲基叔丁基醚(MTBE)，将羟腈萃取入有机溶剂中。两层混合物在环境温度下搅拌长达1小时。搅拌器停止后，使其分层，分离下部水层，向MTBE层中加入0.8g(0.01eq.)氯代乙酸，而从在溶剂交换之前稳定羟腈。MTBE溶液在40-60℃下减压蒸馏(100-500mbar)，得到93g(分离后的化学收率94％)化合物(IVA)，为黄色油状物或结晶残余物。
A2.在1升圆底烧瓶中，在环境温度下将100g(0.64eq)4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(化合物(IVB)，香草醛)悬浮于165g水中。随后所得到的悬浮液在良好搅拌下冷却至15℃，继续搅拌30min。然后在4-6h内平行进料入130g(0.8eq.)氰化钠30％溶液和130g(0.4eq.)硫酸30％，控制pH为6.0-6.5，温度为15℃。在共同加料结束时，搅拌反应物，直到产物结晶析出，此时将悬浮液在pH 6.5和15℃下搅拌2小时，完成转化反应。随后通过加入大约2g硫酸30％调节pH至≤1.5，然后加入170g甲基叔丁基醚(MTBE)。产物萃取入有机层中，同时在25-30℃下搅拌1小时。搅拌器停止后，让其分层，分离除去下部水层，向MTBE层1g(0.01eq.)中加入氯代乙酸以在溶剂交换之前稳定羟腈。MTBE溶液随后在40-60℃下减压蒸馏(100-500mbar)，得到112g(分离后的化学收率为96％)化合物(IVA)，为黄色油状物或结晶残余物。
A3在1升圆底烧瓶中，在环境温度下将160(1.03eq)4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(化合物(IVB)，香草醛)悬浮于160g水中。随后加入4g甲基叔丁基醚(MTBE)，所得到的悬浮液在良好搅拌下冷却至15℃。然后通过加入大约4g NaOH 10％调节pH至7.0-7.5。随后在30-60min内向搅拌的香草醛/水浆状物中进料入85g(1.26eq)HCN 40％水溶液。HCN-加料结束时，(如果需要的话)使用硫酸20％或NaOH 10％调节pH至6.5。反应物迅速澄清，然后在15℃和pH 6.0-6.5下搅拌3小时。在搅拌期间，产物通常开始由澄清溶液结晶析出-一旦出现结晶，将悬浮液搅拌1-2h以完成转化反应。
随后通过加入大约3g硫酸20％调节pH至≤1.5，然后加入170g甲基叔丁基醚(MTBE)。产物萃取入有机层中，同时在25-30℃下搅拌1小时。此后停止搅拌器以分层，下部水层分离后，向MTBE层1g(0.01eq.)加入氯代乙酸以在溶剂交换之前稳定羟腈。MTBE溶液随后在40-60℃下减压蒸馏(100-500mbar)，得到180g(分离后的化学收率为96％)化合物(IVA)，为黄色油状物或结晶残余物。
B.将50ml圆底烧瓶装备有机械搅拌器、温度计、冷凝器、排气接受器(1∶11NaOCl∶NaOH)，置于惰性气氛下。在本实验之前，通过已知的文献方法制备得到HCN的四氢呋喃(THF)溶液(17％w/w)。向反应器中进料入氢氧化钾(0.026g，0.02eq.)和氰化氢的THF(5.02ml，1.5eq.)溶液，然后继续进料入THF(5ml)。将香草醛(3.07g)溶解于THF(5ml)中，在数分钟内进料入搅拌的反应器中。反应在环境温度下搅拌3.5小时(浅黄色液体中出现少量白色固体)，然后通过定量HPLC分析测定收率。转化率90％；收率83％。
C.在1小时内向含有8.5g丙酮羟腈(1eq)的烧瓶中分批加入15.2g香草醛(1eq)。搅拌1h后，加入0.8ml 35％氰化钠水溶液(0.05eq)。所得到的混合物在室温下搅拌5天，然后通过加入75g甲基叔丁基醚(MTBE)和9g水猝灭。有机层通过HPLC分析，表明形成了36％收率的香草醛羟腈，同时含有唯一的其它可见组分即未反应的香草醛。
实施例19：4-氨乙基-2-甲氧基苯酚(式IV化合物，经由中间体IVA”)
向300ml压力反应器中加入30ml甲醇和31.1g 98％硫酸(1.41eq)。加入3.8g 5％钯-碳催化剂(0.004eq)在10ml甲醇中的浆状物，然后加入10ml甲醇洗液。反应器置于5bar氢气压下，同时保持温度为20-25℃，在4小时内进料入100g 40％香草醛羟腈的甲醇溶液(1eq香草醛羟腈)，然后加入15ml甲醇洗液。搅拌20分钟后，减压后加入75ml水。上述混合物在45℃下搅拌以溶解产物，然后过滤除去催化剂。催化剂饼用3×25ml水洗涤，上述洗液与母液合并，得到315g产物溶液，经HPLC显示其中含有10.0％AE-酚(86％收率)。

Claims (10)

1.制备式(I)化合物的方法
Figure FSB00000764115900011
其中：
R选自乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、1-甲基-2-丁炔基、己-1-炔基、1-乙基-2-丁炔基或辛-1-炔基；
R1选自4-氯、4-溴、3，4-二氯、4-氯-3-氟、3-氯-4-氟、4-甲基、4-乙基、4-炔丙氧基、3-甲基、4-氟、4-乙烯基、4-乙炔基、4-丙基、4-异丙基、4-叔丁基、4-乙氧基、4-乙炔氧基、4-苯氧基、4-甲硫基、4-甲磺酰基、4-氰基、4-硝基、4-甲氧羰基、3-溴、3-氯、2-氯、2，4-二氯、3，4，5-三氯、3，4-二氟、3，4-二溴、3，4-二甲氧基、3，4-二甲基、3-氯-4-氰基、4-氯-3-氰基、3-溴-4-甲基、4-甲氧基-3-甲基、3-氟-4-甲氧基、4-氯-3-甲基、4-氯-3-三氟甲基、4-溴-3-氯、4-三氟甲基、4-三氟甲氧基、4-甲氧基；
n是整数0-3；所述方法包括：
(i)将式(III)化合物
Figure FSB00000764115900012
其中R、R1和n定义同对上述式(I)化合物所述；
m和m’独立地是0或1，条件是两者不同时为0；
当m和m’之一是0且另一个是1时，A是含有至少2个碳原子、至多8个碳原子的烷二基、烯二基或炔二基，任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-8烷氧基、二C1-4烷基氨基或氰基中的基团取代；
当m和m’均是1时，A是含有至少3个碳原子、至多8个碳原子的烷三基、烯三基或炔三基，任选被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-C8烷氧基、二C1-4烷基氨基或氰基中的基团取代；
以及其中如果基团A含有3个或更多个碳原子，则其中一个或多个碳原子各自可以任选被氧原子替代，条件是分子中任意两个氧原子之间存在至少一个碳原子；
与式(IV)化合物反应
Figure FSB00000764115900021
得到式(II)化合物
Figure FSB00000764115900022
其中R、R1和n定义同对上述式(I)化合物所述；以及
(ii)将式(II)化合物与反应，其中L是离去基团，得到式(I)化合物。
2.根据权利要求1的制备式(I)化合物的方法，其中式(III)化合物通过包括下述的方法制备：
(a)将式(V)化合物酯化
Figure FSB00000764115900024
其中R、R1和n定义同对权利要求1的式(I)化合物所述；或
(b)将式(VI)化合物
Figure FSB00000764115900031
其中R、R1和n定义同对权利要求1的式(I)化合物所述，与式
Figure FSB00000764115900032
的醇反应，其中A、m和m’定义同对权利要求1的式(III)化合物所述；或
(c)将式(VII)化合物
Figure FSB00000764115900033
其中R1、m、m’、n和A定义同对权利要求1的式(III)化合物所述以及X是离去基团，与醇R-OH反应，其中R定义同对权利要求1的式(I)化合物所述。
3.根据权利要求2的制备式(I)化合物的方法，其中所述式(V)化合物通过包括下述的方法制备：
(a)将式(VIII)化合物
Figure FSB00000764115900034
其中R1、n和X定义同对权利要求2的式(VII)化合物所述，与醇R-OH反应，其中R定义同对权利要求1的式(I)化合物所述；或
(b)将式(IX)化合物
Figure FSB00000764115900041
其中R1和n定义同对上述式(VIII)化合物所述以及每个Y可以相同或不同且为C1-8烷氧基或卤素，与醇R-OH在碱存在下反应，其中R定义同上述对式(I)化合物所述；或
(c)将式(X)化合物
Figure FSB00000764115900042
其中R1和n定义同上述对式(I)化合物所述，与醇R-OH和三卤代甲烷在碱存在下反应，其中R定义同上述对式(I)化合物所述。
4.根据权利要求2的制备式(I)化合物的方法，其中所述式(VI)化合物通过包括下述的方法制备：
(a)将式(XI)化合物
其中R、R1和n定义同对权利要求1的式(I)化合物所述，与氰化试剂反应；或
(b)(i)将式(XI)化合物与氯化试剂反应，得到式(XII)化合物
Figure FSB00000764115900044
其中R、R1和n定义同对权利要求1的式(I)化合物所述，
(ii)然后将式(XII)化合物与氰化试剂反应。
5.根据权利要求2的制备式(I)化合物的方法，其中所述式(VII)化合物通过包括下述的方法制备：
(i)将式(XIII)化合物
Figure FSB00000764115900051
其中R1、n和X定义同对权利要求2的式(VII)化合物所述以及W是卤素，与式
Figure FSB00000764115900052
的醇反应，其中m、m’和A定义同对权利要求1的式(III)化合物所述。
6.根据权利要求3的制备式(I)化合物的方法，其中X是卤素的所述式(VIII)化合物通过包括下述的方法制备：
(i)将式(XIV)化合物卤化
Figure FSB00000764115900053
其中R1和n定义同对权利要求1的式(I)化合物所述。
7.根据权利要求3的制备式(I)化合物的方法，其中Y是卤素的所述式(IX)化合物通过包括下述的方法制备：
(i)(a)将三卤代甲烷-阴离子加合至权利要求3中所述的式(X)化合物；或
(b)将三卤代乙醛加合至式(XV)化合物
Figure FSB00000764115900054
其中R1和n定义同对权利要求1的式(I)化合物所述。
8.根据权利要求4的制备式(I)化合物的方法，其中所述式(XI)化合物通过包括下述的方法制备：
(i)将权利要求3所述的式(X)化合物与醇R-OH在酸存在下反应，得到权利要求4所述的式(XI)化合物。
9.根据权利要求5的制备式(I)化合物的方法，其中X是卤素的所述式(XIII)化合物通过包括下述的方法制备：
(i)将式(XVI)化合物卤化
其中R1、W和n定义同对权利要求5的式(XIII)化合物所述，得到权利要求5所述的式(XIII)化合物。
10.根据前述权利要求中任意一项的方法，其中n是1。
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