KR20080034934A - 만디프로파미드 및 이의 유도체의 합성 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은
(i) 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 수득하고,
(ii) 화학식 II의 화합물을
Figure 112008011644479-PCT00103
(여기서, L은 이탈 그룹이다)과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112008011644479-PCT00104
화학식 II
Figure 112008011644479-PCT00105
화학식 III
Figure 112008011644479-PCT00106
화학식 IV
Figure 112008011644479-PCT00107
상기 화학식 I, II 및 III에서,
R은 알키닐 그룹이고;
R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 페닐 및 페닐알킬(여기서, 상기 그룹 전부는 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 포함할 수 있다); 알콕시; 알케닐옥시; 알키닐옥시; 알콕시알킬; 할로알콕시; 알킬티오; 할로알킬티오; 알킬설포닐; 포밀; 알카노일; 하이드록시; 할로겐; 시아노; 니트로; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 카복실; 알콕시카보닐; 알케닐옥시카보닐; 또는 알키닐옥시카보닐이고;
n은 정수 0 내지 3이고,
m 및 m'은 독립적으로 0 또는 1이고;
m 및 m'가 둘 다 0인 경우, A가 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹(적합하게는 8개 이하의 탄소 원자를 포함함)이고, 이들은 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 알콕시, C1-4 디알킬아미노 또는 시아노로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
m 및 m' 중 하나가 0이고, 다른 하나가 1인 경우, A는 2개 이상의 탄소 원자(및 적합하게는 8개 이하의 탄소 원자를 포함함)를 포함하는 알칸디일, 알켄디일 또는 알킨디일 그룹이고, 이들은 할로겐, 하이드록시, 알콕시, C1-4 디알킬아미노 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
m 및 m'이 둘 다 1인 경우, A는 3개 이상의 탄소 원자(및 적합하게는 8개 이하의 탄소 원자를 포함함)를 포함하는 알칸트리일, 알켄트리일 또는 알킨트리일 그룹이고, 이들은 할로겐, 하이드록시, 알콕시, C1-4 디알킬아미노 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
여기서, 그룹 A가 3개 이상의 탄소 원자를 포함하는 경우, 하나 이상의 탄소 원자는 각각 임의로 산소 원자에 의해 대체될 수 있고, 단, 당해 분자에서 2개의 산소 원자 사이에 하나 이상의 탄소 원자가 존재한다.
살진균 활성 페닐프로파길에테르 유도체

Description

만디프로파미드 및 이의 유도체의 합성 방법{Process for the synthesis of mandipropamid and derivatives thereof}
본 발명은 특정한 살진균 활성 페닐프로파길에테르 유도체의 제조방법 및 이에 따른 특정 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라 제조될 수 있는 살진균 활성 페닐프로파길에테르 유도체는, 예를 들면, WO 01/87822에 기재되어 있다. 이들 살진균 활성 페닐프로파길에테르 유도체는 광학 이성체 및 이러한 이성체의 혼합물을 포함하는 화학식 A에 상응한다.
Figure 112008011644479-PCT00001
상기 화학식 A에서,
RI는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 아릴이고;
RII 및 RIII는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
RIV는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고;
RV, RVI, RVII 및 RVIII는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R1X는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐 또는 임의로 치환된 알키닐이고;
RX는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
Z는 할로겐, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 알케닐옥시, 임의로 치환된 알키닐옥시, 임의로 치환된 아릴티오, 임의로 치환된 알킬티오, 임의로 치환된 알케닐티오, 임의로 치환된 알키닐티오, 임의로 치환된 알킬설피닐, 임의로 치환된 알케닐설피닐, 임의로 치환된 알키닐설피닐, 임의로 치환된 알킬설포닐, 임의로 치환된 알케닐설포닐 또는 임의로 치환된 알키닐설포닐이다.
상기 화학식 A의 화합물을 제조하는 다양한 방법이 WO 01/87822에 기재되어 있다.
본 발명은 화학식 I의 살진균 활성 페닐프로파길에테르 유도체에 추가의 대안적이고 바람직한 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112008011644479-PCT00002
상기 화학식 I에서,
R은 알키닐 그룹이고;
R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 페닐 및 페닐알킬(여기서, 상기 그룹 전부는 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 포함할 수 있다); 알콕시; 알케닐옥시; 알키닐옥시; 알콕시알킬; 할로알콕시; 알킬티오; 할로알킬티오; 알킬설포닐; 포밀; 알카노일; 하이드록시; 할로겐; 시아노; 니트로; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 카복실; 알콕시카보닐; 알케닐옥시카보닐; 또는 알키닐옥시카보닐이고;
n은 정수 0 내지 3이다.
용어 "알킬", "알케닐" 또는 "알키닐"은, 자체로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 적합하게는 1 내지 8개(알케닐 또는 알키닐의 경우 2 내지 8개)의 탄소 원자, 보다 적합하게는 1 내지 6개(또는 2 내지 6개), 바람직하게는 1 내지 4개(또는 2 내지 4개)의 탄소 원자를 포함한다.
R의 구체적인 예는 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 1-메틸-2-부티닐, 헥스-1-이닐, 1-에틸-2-부티닐 또는 옥트-1-이닐을 포함한다. 가장 바람직하게는 프로프-2-이닐이다.
R1의 통상적인 예는 4-클로로, 4-브로모, 3,4-디클로로, 4-클로로-3-플루오로, 3-클로로-4-플루오로, 4-메틸, 4-에틸, 4-프로파길옥시, 3-메틸, 4-플루오로, 4-에테닐, 4-에티닐, 4-프로필, 4-이소프로필, 4-3급-부틸, 4-에톡시, 4-에티닐옥시, 4-페닐옥시, 4-메틸티오, 4-메틸설포닐, 4-시아노, 4-니트로, 4-메톡시카보닐, 3-브로모, 3-클로로, 2-클로로, 2,4-디클로로, 3,4,5-트리클로로, 3,4-디플루오로, 3,4-디브로모, 3,4-디메톡시, 3,4-디메틸, 3-클로로-4-시아노, 4-클로로-3-시아노, 3-브로모-4-메틸, 4-메톡시-3-메틸, 3-플루오로-4-메톡시, 4-클로로-3-메틸, 4-클로로-3-트리플루오로메틸, 4-브로모-3-클로로, 4-트리플루오로메틸, 4-트리플루오로메톡시 또는 4-메톡시를 포함한다. 적합하게는 R1은 3-할로, 4-할로 또는 3,4-디할로이고; 바람직하게는, 4-클로로이다.
n이 2 또는 3인 경우, R1 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다. 적합하게는, n은 1 또는 2이고; 바람직하게는 1이다.
따라서, 본 발명의 제1 측면은
(i) 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 수득하고,
(ii) 화학식 II의 화합물을
Figure 112008011644479-PCT00003
(여기서, L은 이탈 그룹이다)과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112008011644479-PCT00004
Figure 112008011644479-PCT00005
Figure 112008011644479-PCT00006
상기 화학식 II 및 III에서,
R, R1 및 n은 상기 정의된 바와 같고;
m 및 m'은 독립적으로 0 또는 1이고;
m 및 m'가 둘 다 0인 경우, A가 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹(적합하게는 8개 이하의 탄소 원자를 포함함)이고, 이들은 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 알콕시, C1-4 디알킬아미노 또는 시아노로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
m 및 m' 중 하나가 0이고, 다른 하나가 1인 경우, A는 2개 이상의 탄소 원자(및 적합하게는 8개 이하의 탄소 원자를 포함함)를 포함하는 알칸디일, 알켄디일 또는 알킨디일 그룹이고, 이들은 할로겐, 하이드록시, 알콕시, C1-4 디알킬아미노 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
m 및 m'이 둘 다 1인 경우, A는 3개 이상의 탄소 원자(및 적합하게는 8개 이하의 탄소 원자를 포함함)를 포함하는 알칸트리일, 알켄트리일 또는 알킨트리일 그룹이고, 이들은 할로겐, 하이드록시, 알콕시, C1-4 디알킬아미노 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
여기서, 그룹 A가 3개 이상의 탄소 원자를 포함하는 경우, 하나 이상의 탄소 원자는 각각 임의로 산소 원자에 의해 대체될 수 있고, 단, 당해 분자에서 임의의 2개의 산소 원자 사이에 하나 이상의 탄소 원자가 존재한다.
용어 "알칸디일" 및 "알칸트리일"은, 본원에서 각각 2개 또는 3개의 자유 원자가를 갖는 알칸 그룹을 의미하고(즉, 2개 또는 3개의 없어진 수소 원자), 적합하게는 자유 원자가는 상이한 탄소 원자에 존재한다.
용어 "알켄디일" 및 "알켄트리일"은, 본원에서 각각 2개 또는 3개의 자유 원자가를 갖는 알켄 그룹을 의미하고, 적합하게는 자유 원자가는 상이한 탄소 원자에 존재한다.
용어 "알킨디일" 및 "알킨트리일"은, 본원에서 각각 2개 또는 3개의 자유 원자가를 갖는 알킨 그룹을 의미하고, 적합하게는 자유 원자가는 상이한 탄소 원자에 존재한다.
적합한 이탈 그룹 L은 할로겐, 알킬설포네이트, 할로알킬설포네이트 및 임의로 치환된 아릴설포네이트를 포함하고; 바람직하게는 L은 클로로 또는 메실레이트 이다.
화학식 III의 화합물의 예는 다음을 포함한다:
Figure 112008011644479-PCT00007
단계 (i)는 적합하게는 50℃ 내지 150℃의 온도 범위에서 수행된다. 반응을 용융 상태에서 또는 불활성 용매, 예를 들면, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등의 존재하에 수행할 수 있다. 반응 온도는 에스테르의 반응성에 좌우된다. 낮은 반응성의 에스테르, 예를 들면, 메틸에스테르, 에틸에스테르 또는 벤질에스테르로, 높 은 반응성 알콜, 예를 들면, 디에틸아미노에탄올, 에틸렌글리콜, 트리에탄올아민 또는 프로파길알콜을 첨가하거나, 지정된 알콜의 에스테르를 직접적으로 사용하여 반응 온도를 감소시키고, 부반응을 예방한다. 반응 온도는 일반적으로 70℃ 내지 120℃이다. 보다 높은 온도에서, 부산물의 형성이 증가된다.
단계 (ii)는 적합하게는 대부분의 일반적인 극성 및 비-극성 용매(예를 들면, 탄화수소, 예를 들면, 톨루엔, 자일렌 또는 염화 탄화수소, 예를 들면, 클로로벤젠 또는 에테르, 예를 들면, THF, 디옥산, 아니솔 또는 니트릴, 예를 들면, 아세토니트릴) 또는 이의 물과의 혼합물에서, 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 토금속 하이드록사이드 또는 카보네이트의 존재하에 수행한다. 용매 또는 용매 혼합물을 적합하게는 화학식 II의 화합물 및 염기에 대해 불활성이다. 염기는 적합하게는 넓은 범위, 바람직하게는 화학식 II의 화합물 1mol 당 1 내지 2mol의 범위로 적용된다. 상전이 촉매, 예를 들면, 3급 암모늄 염을 0.5 내지 10mol%의 범위로 사용하는 것이 유리하다. 반응을 적합하게는 20 내지 150℃의 온도 범위에서, 바람직하게는 50 내지 100℃의 범위에서 수행된다.
화학식 III의 화합물을 화학식 V의 화합물 또는 화학식 VI의 화합물 또는 화학식 VII의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure 112008011644479-PCT00008
Figure 112008011644479-PCT00009
Figure 112008011644479-PCT00010
상기 화학식 V, VI 및 VII에서,
R, R1, m, m', n 및 A는 상기 정의된 바와 같고, X는 이탈 그룹이다. 적합한 이탈 그룹은 할로겐, 예를 들면, 플루오로, 클로로 또는 브로모, 또는 알킬설포네이트 또는 아릴설포네이트를 포함한다.
따라서, 본 발명의 제2 측면은
(i)(a) 상기 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물을 에스테르화하거나;
(b) 상기 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물을 화학식
Figure 112008011644479-PCT00011
의 알콜(여기서, A, m 및 m'는 상기 정의된 바와 같다)과 반응시키거나;
(c) 상기 정의된 바와 같은 화학식 VII의 화합물을 알콜 R-OH(여기서, R은 상기 정의된 바와 같다)과 반응시켜;
상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 수득하고;
(ii) 화학식 III의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 수득하고;
(iii) 화학식 II의 화합물을
Figure 112008011644479-PCT00012
(여기서, L 상기 정의된 바와 같다)과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
단계 (i)(a)는 적합하게는 용융 상태에서 또는 불활성 용매, 예를 들면, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠 등의 존재하에 수행된다. 반응 속도를 증가시키기 위해, 촉매, 예를 들면, 황산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산을 첨가하는 것이 유리하다. 높은 전환율을 위해, 반응에서 생성된 물을 바람직하게는 증류로 제거하거나 화학적으로, 예를 들면, 오르토포름산 트리메틸에스테르를 가하여 제거한다. 반응을 적합하게는 0℃ 내지 150℃의 온도에서, 바람직하게는 50℃ 내지 100℃의 범위내에서 수행한다.
단계 (i)(b)는 적합하게는 용매, 예를 들면, 탄화수소, 예를 들면, 헥산, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산 또는 톨루엔; 클로로탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄 또는 클로로벤젠; 에테르, 예를 들면, 디에틸에테르, 3급-부틸메틸에테르, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란; 또는 물 중에서 수행된다. 알콜 자체를 용매로서 사용할 수 있다. 이러한 용매의 혼합물을 또한 사용할 수 있다. 반응을 산, 예를 들면, 유기 또는 무기산, 수소 할라이드, 예를 들면, 염화수소, 브롬화수소 또는 황산 또는 인산 하에 수행된다. 반응을 적합하게는 -80℃ 내지 반응 혼합물의 비점의 온도에서, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃의 범위내에서 수행된다.
단계 (i)(c)는 적합하게는 염기, 예를 들면, 트리알킬아민의 존재하에 물의 부재하에 수행된다. 반응은 적합하게는 용매, 예를 들면, 탄화수소, 예를 들면, 톨루엔, 자일렌 또는 염소화된 탄화수소, 예를 들면, 클로로벤젠 또는 에테르, 예를 들면, THF, 디옥산, 아니솔 또는 아미드, 예를 들면, DMF 중에서, 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 또는 알콜, 예를 들면, 프로파길알콜의 존재하에 수행한다. 반응 온도는 적합하게는 0℃ 내지 100℃이다.
단계 (ii) 및 (iii)는 상기와 같이 수행된다.
화학식 V의 화합물을 화학식 VIII의 화합물 또는 화학식 IX의 화합물 또는 화학식 X의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure 112008011644479-PCT00013
Figure 112008011644479-PCT00014
Figure 112008011644479-PCT00015
상기 화학식 VIII, IX 및 X에서,
R1, n 및 X는 상기 정의된 바와 같고, Y는 각각 동일하거나 상이할 수 있고, 알콕시 그룹 또는 할로겐이고; 적합하게는 C1-4 알콕시 또는 할로, 바람직하게는 메톡시 또는 클로로이다.
따라서, 본 발명의 제3 측면은
(i)(a) 상기 정의된 바와 같은 화학식 VIII의 화합물을 알콜 R-OH와 반응시키거나;
(b) 상기 정의된 바와 같은 화학식 IX의 화합물을 알콜 R-OH와 염기의 존재하에 반응시키거나;
(c) 상기 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물을 알콜 R-OH 및 트리할로메탄 또는 트리할로아세트산과 염기의 존재하에 반응시켜;
상기 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물을 수득하고;
(ii) 화학식 V의 화합물을 에스테르화하여 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 수득하고;
(iii) 화학식 III의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 수득하고;
(iv) 화학식 II의 화합물을
Figure 112008011644479-PCT00016
(여기서, L은 상기 정의된 바와 같다)와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
단계 (i)(a)는 적합하게는 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 하이드록사이드 또는 3급 아민의 존재하에 수행된다. 염기는 적합하게는 화학식 VIII의 화합물 1mol당 2-10mol, 바람직하게는 2.5-3.5mol의 비로 사용된다. 염기 1mol을 화학식 VIII의 화합물의 카본산을 중성화하는데 사용한다. 반응을 적합하게는 -5O℃ 내지 120℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 수행한다. 알콜 R-OH는 용매, 또는 추가 용매로서 사용할 수 있고, 지방족 또는 방향족 탄화수소, 할로겐화 방향족 탄화수소, 케톤, 에테르, N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 디메틸설폭사이드(DMSO)를 사용할 수 있다. 적합하게는, 반응을 물의 부재하에 수행한다.
단계 (i)(b)는 염기, 예를 들면, 알칼리 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드, 예를 들면, 나트륨 하이드록사이드, 또는 칼륨 하이드록사이드, 나트륨- 또는 칼륨-알코올레이트, 예를 들면, 나트륨 메톡사이드, 또는 질소 계, 예를 들면, 1,8-디아자비사이클로-[5.4.0]-운덱-7-엔(DBU), 1,4-디아자비사이클로-[2.2.2]-옥탄(DABCO)(또한 트리에틸렌디아민으로서 공지됨)의 존재하에 수행된다. 이러한 염기의 혼합물을 또한 사용할 수 있다. 반응을 적합하게는 -8O℃ 내지 150℃의 온도, 바람직하게는 30 내지 100℃의 범위내에서 수행된다. 반응을 적합하게는 용매, 예를 들면, 유기 용매, 극성 또는 비극성, 탄화수소, 에테르, 아미드, 예를 들면, DME, 디글림, 디옥산, THF, 아니솔, NMP, DMSO 또는 알콜 중에 수행하고; 알콜 ROH는 또한 용매로서 작용할 수 있다.
단계 (i)(c)는 적합하게는 -80℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 0℃ 내지 70℃의 범위내에서 수행한다. 트리할로메탄은 메탄의 유도체이고, 여기 서, 3개의 수소 원자는 동일하거나 상이한 할로겐, 예를 들면, 불소, 염소 또는 브롬에 의해 치환된다. 이러한 트리할로메탄의 예는 클로로포름, 브로모포름, 클로로-디브로모메탄 또는 브로모-디클로로메탄이다. 적합한 하이드록사이드 염기는 알칼리 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드, 예를 들면, 나트륨 하이드록사이드 또는 칼륨 하이드록사이드이다. 반응을 적합하게는 용매, 예를 들면, 탄화수소, 예를 들면, 헥산, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산 또는 톨루엔; 클로로탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄 또는 클로로벤젠; 에테르, 예를 들면, 디에틸에테르, 3급-부틸메틸에테르, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란, 또는 물에서 수행한다. 이러한 용매의 혼합물을 또한 사용할 수 있다. 알콜 및/또는 트리할로메탄을 또한 용매로서 사용할 수 있고; 하나의 양태에서, 알콜 R-OH을 용매로서 사용하고; 추가의 양태에서, 트리할로메탄을 용매로서 사용한다.
단계 (ii) 내지 (iv)는 상기와 같이 수행된다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물을 직접적으로 또는 화학식 XII의 화합물을 통해서 화학식 XI의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure 112008011644479-PCT00017
Figure 112008011644479-PCT00018
상기 화학식 XI 및 XII에서,
R, R1 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
따라서, 본 발명의 제4 측면은
(i)(a) 상기 정의된 바와 같은 화학식 XI의 화합물을 시안화제와 반응시키거나;
(b)(i) 상기 정의된 바와 같은 화학식 XI의 화합물을 염소화제와 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 XII의 화합물을 수득하고, (ii) 이어서, 화학식 XII의 화합물을 시안화제와 반응시켜;
상기 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물을 수득하고,
(ii) 화학식 VI의 화합물을 화학식
Figure 112008011644479-PCT00019
의 알콜(여기서, m, m' 및 A는 상기 정의된 바와 같다)과 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 수득하고;
(iii) 화학식 III의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 수득하고;
(iv) 화학식 II의 화합물을
Figure 112008011644479-PCT00020
(여기서, L은 상기 정의된 바와 같다)와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
단계 (i)(a)는 적합하게는 브뢴스테드 산, 예를 들면, 강한 광산, 예를 들면, 염화수소, 브롬화수소 또는 황산, 또는 루이스 산, 예를 들면, 그룹(III) 화합물, 예를 들면, 붕소 트리플루오라이드, 금속 염, 예를 들면, 아연 염, 예를 들면, 염화아연(II), 브롬화아연(II), 철 염, 예를 들면, 염화철(III), 코발트 염, 예를 들면, 염화코발트(II), 안티몬 염, 예를 들면, 염화안티몬(V), 스칸듐 염, 예를 들면, 스칸듐(III) 트리플레이트, 이트륨 염, 예를 들면, 이트륨(III) 트리플레이트, 인듐 염, 예를 들면, 염화인듐(III), 란탄 염, 예를 들면, 란탄(III) 트리플레이트 또는 비스무트 염, 예를 들면, 염화비스무트(III), 브롬화비스무트(III)의 존재하에 수행한다. 바람직하게는, 산을 화학양론 이하의 양으로 사용한다. 적합한 시안화제는 수소 시아나이드, 시아노실란, 예를 들면, 트리알킬실릴시아나이드, 예를 들면, 트리메틸실릴 시아나이드 또는 시아노히드린을 포함한다. 반응을 적합하게는 용매, 예를 들면, 탄화수소, 예를 들면, 헥산, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산 또는 톨루엔; 클로로탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄 또는 클로르벤젠; 에테르, 예를 들면, 디에틸에테르, 3급-부틸메틸에테르, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란; 아미드, 예를 들면, N,N-디메틸아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈에서 수행한다. 용매의 혼합물을 또한 사용할 수 있다. 반응을 적합하게는 -80℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 0℃ 내지 70℃ 범위 내에서 수행한다.
단계 (i)(b)(i)는 적합하게는 -80℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 0 내지 25℃의 범위내에서 수행한다. 적합하게는 염소화제는 유기 클로라이드, 예를 들면, 저급 알카노일 클로라이드, 예를 들면, 아세틸 클로라이드, 또는 무기산 클로라이드, 예를 들면, 티오닐 클로라이드, 설푸릴 클로라이드 또는 인 옥시클로라이드이다. 또한, 염소화제의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다. 반응을 적합한 용매, 예를 들면, 탄화수소, 예를 들면, 헥산, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산 또는 톨루엔; 클로로탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄 또는 클로로벤젠; 에테르, 예를 들면, 디에틸에테르, 3급-부틸메틸에테르, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란에서 수행하였다. 용매의 혼합물을 또한 사용할 수 있다.
단계 (i)(b)(ii)는 적합한 용매, 예를 들면, 탄화수소, 예를 들면, 헥산, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산 또는 톨루엔; 클로로탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄 또는 클로로벤젠; 에테르, 예를 들면, 디에틸에테르, 3급-부틸메틸에테르, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란; 아미드, 예를 들면, N,N-디메틸아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈; 또는 물에서 수행하였다. 이러한 용매의 혼합물을 또한 사용할 수 있다. 적합한 시안화제는 금속 시아나이드, 예를 들면, 알칼리 또는 알칼리 토금속 시아나이드, 예를 들면, 나트륨 시아나이드 또는 칼륨 시아나이드를 포함한다. 반응을 적합하게는 -50℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 0℃ 내지 4O℃에서 수행하였다.
단계 (ii) 내지 (iv)는 상기와 같이 수행된다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 VII의 화합물을 화학식 XIII의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure 112008011644479-PCT00021
상기 화학식 XIII에서,
R1, n 및 X는 상기 정의된 바와 같고, W는 할로겐, 바람직하게는 클로로이다.
따라서, 본 발명의 제5 측면은
(i) 상기 정의된 바와 같은 화학식 XIII의 화합물을 화학식
Figure 112008011644479-PCT00022
의 알콜(여기서, A, m 및 m'는 상기 정의된 바와 같다)과 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 VII의 화합물을 수득하고,
(ii) 화학식 VII의 화합물을 알콜 R-OH(여기서, R은 상기 정의된 바와 같다)과 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 수득하고;
(iii) 화학식 III의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 수득하고;
(iv) 화학식 II의 화합물을
Figure 112008011644479-PCT00023
(여기서, L은 상기 정의된 바와 같다)와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
단계 (i)는 적합하게는 염기, 예를 들면, 트리알킬아민의 존재하에, 산 클로라이드를 알콜과 함께 전환시키는 일반적인 조건하에서 수행한다. 예를 들면, 용매는 알콜, 예를 들면, 프로파길알콜일 수 있고, 반응 온도는 -20℃ 내지 15O℃이고, 바람직하게는 0℃ 내지 60℃의 범위내이다.
단계 (ii) 내지 (iv)는 상기와 같이 수행된다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 VIII의 화합물을 화학식 XIV의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure 112008011644479-PCT00024
상기 화학식 XIV에서,
R1 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
따라서, 본 발명의 제6 측면은
(i) 상기 정의된 바와 같은 화학식 XIV의 화합물을 할로겐화하여 상기 정의된 바와 같은 화학식 VIII의 화합물을 수득하고;
(ii) 화학식 VIII의 화합물을 알콜 R-OH(여기서, R은 상기 정의된 바와 같다)와 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물을 수득하고;
(iii) 화학식 V의 화합물을 에스테르화하여 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 수득하고;
(iv) 화학식 III의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 수득하고;
(v) 화학식 II의 화합물을
Figure 112008011644479-PCT00025
(여기서, L은 상기 정의된 바와 같다)와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
단계 (i)는 용융 상태에서 또는 불활성 용매, 예를 들면, 아세트산 또는 대부분의 할로겐화 방향족 및 지방족 용매에서 수행할 수 있다. 빠른 반응 속도를 위해, 촉매, 예를 들면, 적인, 삼염화인 또는 삼브롬화인, 오염화인 또는 오브롬화인, 티오닐 클로라이드 또는 티오닐 브로마이드, 포스겐을 화학식 XIV의 화합물 1mol당 0.01 내지 1.0mol 범위로 첨가하는 것이 추천되고, 바람직하게는 0.1 내지 0.5mol의 범위이다. 화학식 XIV의 화합물의 할로겐화는 브롬, 염소 또는 상응하는 석신이미드로 50℃ 내지 200℃ 온도 범위에서, 바람직하게는 80℃ 내지 150℃에서 수행할 수 있다.
단계 (ii) 내지 (v)는 상기한 바와 같이 수행할 수 있다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 IX의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물로부터 또는 화학식 XV의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure 112008011644479-PCT00026
상기 화학식 XV에서,
R1 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
따라서, 본 발명의 제7 측면은
(i)(a) 트리할로메탄-음이온을 상기 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물에 부가하거나;
(b) 트리할로아세트알데히드를 상기 정의된 바와 같은 화학식 XV의 화합물에 부가하여;
상기 정의된 바와 같은 화학식 IX의 화합물을 수득하고;
(ii) 화학식 IX의 화합물을 알콜 R-OH 및 트리할로메탄과 염기의 존재하에 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물을 수득하고;
(iii) 화학식 V의 화합물을 에스테르화하여 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 수득하고;
(iv) 화학식 III의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 수득하고;
(v) 화학식 II의 화합물을
Figure 112008011644479-PCT00027
(여기서, L은 상기 정의된 바와 같다)와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
단계 (i)(a)는 적합하게는 용매, 예를 들면, 탄화수소, 예를 들면, 헥산, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산 또는 톨루엔; 클로로탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄 또는 클로로벤젠; 에테르, 예를 들면, 디에틸에테르, 3급-부틸메틸에테르, 디 옥산 또는 테트라하이드로푸란; 아미드, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈; 또는 물에서 수행된다. 용매의 혼합물을 또한 사용할 수 있다. 트리할로메탄은 메탄의 유도체이고, 여기서, 3개의 수소는 동일하거나 상이한 할로겐, 예를 들면, 불소, 염소 또는 브롬에 의해 치환된다. 이러한 트리할로메탄의 예는 클로로포름, 브로모포름, 클로로디브로모메탄 또는 브로모디클로로메탄이다. 또한, 알칼리 또는 알칼리 토금속 염 또는 트리할로메탄 카복실산을 상응하는 트리할로메탄 카복실산, 예를 들면, 트리클로로아세트산 나트륨 염 또는 트리클로로아세트산 칼륨 염의 존재하에, 트리클로로아세트산의 존재하에 사용할 수 있다. 반응을 적합하게는 -80℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 0 내지 70℃의 범위내에서 수행된다.
단계 (i)(b)는 적합한 용매, 예를 들면, 탄소 디설파이드; 클로로탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄 또는 클로로포름; 방향족 화합물, 예를 들면, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로벤젠, 니트로벤젠; 에테르, 예를 들면, 디에틸에테르, 3급-부틸메틸에테르, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란에서 수행된다. 용매의 혼합물을 또한 사용할 수 있다. 트리할로아세트알데히드는 아세트알데히드의 유도체이고, 여기서, 3개의 수소 원자는 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 예를 들면, 불소, 염소 또는 브롬에 의해 치환된다. 이러한 트리할로아세트알데히드의 예는 트리클로로아세트알데히드, 트리브로모아세트알데히드, 클로로디브로모아세트알데히드 또는 브로모디클로로아세트알데히드이다. 반응을 적합하게는 -80℃ 내지 15O℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 -10℃ 내지 70℃ 범위내에서 수행된다.
단계 (ii) 내지 (v)는 상기와 같이 수행된다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 XI의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물로부터 제조된다.
따라서, 본 발명의 제8 측면은
(i) 상기 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물을 알콜 R-OH와 산의 존재하에 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 XI의 화합물을 수득하고;
(ii)(a) 화학식 XI의 화합물을 시안화제와 반응시키거나;
(b)(i) 화학식 XI의 화합물을 염소화제와 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 XII의 화합물을 수득하고, 이어서, (ii) 화학식 XII의 화합물을 시안화제와 반응시켜;
상기 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물을 제공하고;
(iii) 화학식 VI의 화합물을 화학식
Figure 112008011644479-PCT00028
의 알콜(여기서, A, m 및 m'은 상기 정의된 바와 같다)과 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 수득하고;
(iv) 화학식 III의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 수득하고;
(v) 화학식 II의 화합물을
Figure 112008011644479-PCT00029
(여기서, L은 상기 정의된 바와 같다)와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
단계 (i)는 적합한 용매, 예를 들면, 탄화수소, 예를 들면, 헥산, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산 또는 톨루엔; 클로로탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄 또는 클로로벤젠; 에테르, 예를 들면, 디에틸에테르, 3급-부틸메틸에테르, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란의 존재하에 수행된다. 바람직한 양태에서, 알콜 R-OH는 용매로서 사용된다. 용매의 혼합물을 또한 사용할 수 있다. 반응을 산, 예를 들면, 브뢴스테드 산, 예를 들면, 강한 광산, 예를 들면, 염화수소, 브롬화수소 또는 황산; 루이스 산, 예를 들면, 그룹 (III) 화합물, 예를 들면, 붕소 트리플루오라이드; 금속 염, 예를 들면, 아연 염, 예를 들면, 염화아연(II), 브롬화아연(II), 철 염, 예를 들면, 염화철(III), 코발트 염, 예를 들면, 염화코발트(II), 안티몬 염, 예를 들면, 염화안티몬(V), 스칸듐 염, 예를 들면, 스칸듐(III)트리플레이트, 이트륨 염, 예를 들면, 이트륨(III)트리플레이트, 인듐 염, 예를 들면, 염화인듐(III), 란탄 염, 예를 들면, 란탄(III)트리플레이트 또는 비스무트 염, 예를 들면, 염화비스무트(III), 브롬화비스무트(III)의 존재하에 수행한다. 바람직하게는, 산을 화학양론 이하의 양으로 사용한다. 반응을 또한 오르토에스테르, 예를 들면, 저급 알킬카복실산 및 저급 알킬알콜의 오르토에스테르, 예를 들면, 트리메틸 오르토포메이트, 트리메틸 오르토아세테이트, 트리에틸 오르토포메이트 또는 트리에틸 오르토아세테이트의 존재하에 수행할 수 있다. 바람직하게는, 오르토에스테르를 사용하고, 여기서, 반응 생성물(에스테르 및 알콜)을 증류하여 반응 혼합물로부터 제거할 수 있다. 반응을 적합하게는 -8O℃ 내지 반응 혼합물의 비점 범위의 온도에서, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃의 범위내에서 수행한다.
단계 (ii) 내지 (v)는 상기와 같이 수행된다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 XIII의 화합물을 화학식 XVI의 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure 112008011644479-PCT00030
상기 화학식 XVI에서,
R1, W 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
따라서, 본 발명의 제9 측면은
(i) 상기 정의된 바와 같은 화학식 XVI의 화합물을 할로겐화하여 상기 정의된 바와 같은 화학식 XIII의 화합물을 수득하고;
(ii) 화학식 XIII의 화합물을 화학식
Figure 112008011644479-PCT00031
의 알콜(여기서, A, m 및 m'는 상기 정의된 바와 같다)과 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 VII의 화합물을 수득하고,
(iii) 화학식 VII의 화합물을 알콜 R-OH(여기서, R은 상기 정의된 바와 같다)와 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 수득하고;
(iv) 화학식 III의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 수득하고;
(v) 화학식 II의 화합물을
Figure 112008011644479-PCT00032
(여기서, L은 상기 정의된 바와 같다)와 반 응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
단계 (i)를 캐나다 특허 967978에 기재된 바와 같이 용융 상태에서 또는 불활성 용매, 예를 들면, 염소화 탄화수소 또는 염소화 방향족에서 50℃ 내지 l50℃의 온도 범위에서 수행하였다.
단계 (ii) 내지 (v)는 상기와 같이 수행된다.
화학식 IV, X, XIV, XV 및 XVI의 화합물을 당해 기술분야에 공지되어 있고, 이의 제조방법은 당해 분야의 숙련가들에게 용이하게 이용가능하다.
대안적으로, 화학식 IV의 화합물을 반응식에 따라 신규한 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112008011644479-PCT00033
선행 기술에서 화학식 IVA의 화합물의 제조방법은 상당한 양의 수성 폐기물을 발생시키거나/시키고, 고가 촉매를 사용하고; 생성된 수성 폐기물은 처리될 필요가 있고(표백에 의한 시아나이드 또는 과산화수소의 제거), 이는 매우 고가이고, 폐기수를 생성시키고, 여전히 독성 성분을 포함한다.
상기한 반응식에서, 화학식 IVB의 화합물을 화학식 IVA의 화합물로 다음 방 법 중 하나로 변환시킨다:
(i) 화학식 IVB의 화합물을 시아나이드, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 시아나이드(바람직하게는 약간 과량으로)와 pH 5 내지 9, 바람직하게는 6 내지 7에서 반응시키고, 후속적으로 pH를 3 미만으로 감소시키거나,
(ii) 화학식 IVB의 화합물을 HCN와 유기 또는 수성 용매 중에 반응시키나,
(iii) 화학식 IVB의 화합물을 아세톤 시아노히드린과 촉매적 양의 시아나이드 또는 통상의 염기하에 반응시킨다.
이어서, 화학식 IVA의 화합물을 H2/Pd-C 및 H2SO4/MeOH를 사용하여 환원시켰다. 제1 방법에서, H2/Pd-C 및 H2SO4/MeOH를 함께 첨가하고, 당해 방법을 화학식 IVA"의 중간체를 통해 진행하고; 제2 방법에서, H2SO4/MeOH를 먼저 첨가하여 화학식 IVA'의 중간체를 수득하고, 이어서 H2/Pd-C를 사용하여 환원시켰다.
따라서, 본 발명의 추가의 양태는
(i) 화학식 IVB의 화합물을
(a) 시아나이드, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 시아나이드(바람직하게는 약간 과량의)와 pH 5 내지 9, 바람직하게는 6 내지 7에서 반응시키고, 후속적으로, pH를 3 미만으로 감소시키거나;
(b) HCN과 유기 또는 수성 용매 중에 반응시키거나;
(c) 아세톤 시아노히드린과 촉매적 양의 시아나이드 또는 통상적인 염기의 존재하에 반응시켜; 화학식 IVA의 화합물을 제공하고,
(ii) 화학식 IVA의 화합물을 H2/Pd-C 및 H2SO4/MeOH을 사용하여 화학식 IVA' 또는 IVA"의 중간체 및 이의 호변이성체를 통해 환원시켜 화학식 IV의 화합물을 수득함을 포함하는 화학식 IV의 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 IVA' 또는 IVA"의 중간체 및 이의 "하이드록시엔아민" 호변이성체는 또한 신규하고, 본 발명의 추가의 측면을 형성한다.
화학식 III의 화합물로부터 화학식 II의 화합물의 제조방법은 또한 신규하고, 이에 따라 본 발명의 추가의 측면을 제공한다.
화학식 II, III, V, VI, VII, XI 또는 XII의 다수의 중간체(특히, 여기서, R1은 할로, 예를 들면, 4-클로로이다)가 또한 신규하고, 이에 따라, 본 발명의 추가의 측면을 개별적으로 제공한다.
상기한 다양한 반응 모두를 도시한 반응식을 도 1에 나타내었다.
본 발명은 다음 실시예를 참고로 하여 추가로 예시될 수 있다:
실시예 1: 1-(비스-프로프-2-이닐옥시-메틸)-4-클로로-벤젠(4-클로로-벤즈알데히드-디-프로파길아세탈)(화학식 XI의 화합물)
Figure 112008011644479-PCT00034
4-클로로-벤즈알데히드(14.3g)를 프로파길 알콜(56.6g) 및 농축된 염 산(0.1ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 80℃로 가열하였다. 이어서, 트리메틸 오르토포메이트(11.9g)를 연속적으로 1시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 5시간 동안 교반하고, 일부 물질을 증류하여 제거하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 3급-부틸 메틸 에테르(200ml)를 첨가하였다. 유기 상을 40% 나트륨 수소설파이트 용액(2 x 200ml)으로 세척하고, 건조시키고(나트륨 설페이트), 증발시켰다. 1-(비스-프로프-2-이닐옥시-메틸)-4-클로로-벤젠(18.8g)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008011644479-PCT00035
실시예 2: 1-클로로-4-(클로로-프로프-2-이닐옥시-메틸)-벤젠(화학식 XII의 화합물)
Figure 112008011644479-PCT00036
1-(비스-프로프-2-이닐옥시-메틸)-4-클로로-벤젠(11.7g)을 아세틸 클로라이드(19.9g) 및 티오닐 클로라이드(0.2ml)에 1시간 동안 첨가하였다. 때때로 냉각하여 온도를 2O℃로 유지하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20 내지 30℃에서 진공을 사용하여 증발하였다. 1-클로로-4-(클로로-프로프-2-이닐옥시-메틸)-벤젠(13.4g)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112008011644479-PCT00037
실시예 3: (4-클로로-페닐)-프로프-2-이닐옥시-아세토니트릴(화학식 VI의 화합물)
Figure 112008011644479-PCT00038
1-클로로-4-(클로로-프로프-2-이닐옥시-메틸)-벤젠(13.0g)을 N,N-디메틸포름아미드(40ml) 중 나트륨 시아나이드(3.1g)에 2시간 동안 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서, 물 (200ml)로 붓고, 이는 나트륨 하이드록사이드(4g)를 포함한다. 수성 상을 3급 부틸 메틸 에테르로 추출하였다(2 x 200ml). 유기 상을 물로 세척하고(2 x 50ml), 합하고, 건조시키고(나트륨 설페이트), 증발시켰다. (4-클로로-페닐)-프로프-2-이닐옥시-아세토니트릴(9.2g)을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로 사용하는 실리카 상 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112008011644479-PCT00039
실시예 4: (4-클로로-페닐)-프로프-2-이닐옥시-아세토니트릴(화학식 VI의 화합물)
Figure 112008011644479-PCT00040
질소 분위기하에서, 트리메틸실릴 시아나이드(3.1g)를 디클로로메탄(50ml) 중 비스무트(III)브로마이드(0.22g) 및 1-(비스-프로프-2-이닐옥시-메틸)-4-클로로-벤젠(6.7g)에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서, 0.5M 염산(50ml)으로 부었다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고(마그네슘 설페이트), 증발시켰다. 조 (4-클로로-페닐)-프로프-2-이닐옥시-아세토니트릴(3.7g)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112008011644479-PCT00041
실시예 5: (4-클로로-페닐)-프로프-2-이닐옥시-아세트산 메틸 에스테르(화학식 III의 화합물)
Figure 112008011644479-PCT00042
메탄올(40ml) 중 (4-클로로-페닐)-프로프-2-이닐옥시-아세토니트릴(6.4g) 및 37% 염산(12.6g)의 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(25ml)을 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 25ml)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(1 x 25ml)로 세척하고, 건조시키고(나트륨 설페이트), 증발시켰다. 조 (4-클로로-페닐)-프로프-2-이닐옥시-아세트산 메틸 에스테르를 오일로서 수득하였다.
Figure 112008011644479-PCT00043
실시예 6: (4-클로로-페닐)-프로프-2-이닐옥시-아세트산(화학식 V의 화합물)
Figure 112008011644479-PCT00044
a) 프로파길 알콜(70ml) 중 칼륨 하이드록사이드(23.4g, 검정 90%)의 혼합물을 프로파길 알콜(10ml) 중 4-클로로-벤즈알데히드(7.2g) 및 클로로포름(13.4g)에 5시간 동안 50℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 물(150ml)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 3급 부틸 메틸 에테르(150ml)로 추출하였다. 유기 상을 다시 4M 칼륨 하이드록사이드(50ml)로 추출하였다. 수성 알칼리 추출물을 합하고, 농축된 염산을 첨가하여 산성이 되도록 하였다(pH < 3). 수성 상을 3급 부틸 메틸 에테르(2 x 150ml)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물(1 x 100ml)로 추출하고, 건조시키고(마그네슘 설페이트), 증발시켰다. (4-클로로-페닐)-프로프-2-이닐옥시-아세트산(7.7g)을 오일로서 수득하고, 이를 정치하여 고형화하였다.
b) 프로파길 알콜(15ml) 중 4-클로로-벤즈알데히드(7.2g)를 50℃로 가열하였다. 프로파길 알콜(150ml) 중 칼륨 하이드록사이드(31.2g, 검정 90%)의 혼합물 뿐만 아니라 프로파길알콜(15ml) 중 브로모포름(13g)의 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 동시에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 추가로 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 물(150ml)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 3급 부틸 메틸 에 테르(150ml)로 추출하였다. 유기 상을 다시 4M 칼륨 하이드록사이드를 추출하였다(50ml). 수성 알칼리 추출물을 합하고, 농축된 염산을 첨가하여 산성이 되도록 하였다(pH < 3). 수성 상을 3급 부틸 메틸 에테르(2 x 150ml)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 추출하고(1 x 100ml), 건조시키고(마그네슘 설페이트), 증발시켰다. (4-클로로-페닐)-프로프-2-이닐옥시-아세트산(10.4g)을 오일로서 수득하고, 정치하여 고형화하였다.
Figure 112008011644479-PCT00045
실시예 7: 2,2,2-트리클로로-1-(4-클로로-페닐)-에탄올(화학식 IX의 화합물)
Figure 112008011644479-PCT00046
N,N-디메틸포름아미드(200ml) 중 4-클로로-벤즈알데히드(35.5g) 및 트리클로로 아세트산(61.5g)의 혼합물을 30 내지 35℃에서 교반하였다. 트리클로로 아세트산 나트륨 염(71.5g)을 분획으로 20분 동안 첨가하였다. 때때로 냉각이 필수적이다. 반응 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 마지막에 점성이 되고, 추가의 N,N-디메틸포름아미드(150ml)을 충전시켰다. 반응 혼합물을 물(700ml)에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트(600ml)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 물(300ml)로 세척하고, 건조시키고(마그네슘 설페이트), 증발시켰다. 2,2,2-트리클로로-1-(4-클로로-페닐)-에탄올을 오일로서 수득하였다.
Figure 112008011644479-PCT00047
실시예 8: 2,2,2-트리클로로-1-(4-클로로-페닐)-에탄올(화학식 IX의 화합물)
Figure 112008011644479-PCT00048
클로로벤젠(1400g) 및 트리클로로-아세트알데히드(384g)의 혼합물을 0 내지 2℃에서 교반하였다. 알루미늄 클로라이드(274g)를 110분 동안 동일한 온도에서 첨가하였다. 때때로 냉각이 필수적이다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물(3000g)로 부었다. 유기 상을 분리하고, 물로 3회 세척하고(각각 500g), 건조시키고(나트륨 설페이트), 증발시켰다. 2,2,2-트리클로로-1-(4-클로로-페닐)-에탄올을 오일로서 수득하였다.
Figure 112008011644479-PCT00049
실시예 9: (4-클로로-페닐)-프로프-2-이닐옥시-아세트산(화학식 V의 화합물)
Figure 112008011644479-PCT00050
프로파길 알콜(300g) 및 2,2,2-트리클로로-1-(4-클로로-페닐)-에탄올(501g)의 혼합물에 나트륨 하이드록사이드 및 프로파길 알콜의 15% 용액(1820g)을 3시간 동안 70 내지 75℃에서 첨가하였다. 때때로 냉각이 필수적이다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실온으로 냉각시키고, 물/에틸아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 다시 2M 나트륨 하이드록사이드(50ml)로 추출하였다. 합한 수성 알칼리 추출물을 농축된 염산을 첨가하여 산성화시켰다(pH < 3). 수성 상을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 추출하고, 건조시키고(나트륨 설페이트), 증발시켰다. (4-클로로-페닐)-프로프-2-이닐옥시-아세트산(10.4g)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112008011644479-PCT00051
실시예 10: 2-(4-클로로-페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-프로프-2-이닐옥시-페닐)-에틸]-2-프로프-2-이닐옥시아세트아미드(화학식 I의 화합물)
Figure 112008011644479-PCT00052
500ml 톨루엔 중 1mol 2-(4-클로로-페닐)-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-에틸]-2-프로프-2-이닐옥시아세트아미드의 용액에, 207g 탄산칼륨(1.5mol) 및 10g 테트라부틸암모늄 브로마이드를 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고, 1.4mol 프로파길 클로라이드를 톨루엔 중 35% 용액으로서 30분 동안 첨가하였다. 3시간 후 2-(4-클로로-페닐)-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-에틸]-2-프로프-2-이닐옥시아세트아미드의 전환을 완료하고, 염을 용해시키기 위해, 물 500ml를 첨가하고, 톨루엔 생성물 상으로부터 분리하였다. 톨루엔을 80℃/20mbar에서 완전히 증발시키고, 메탄올로 대체하였다. 생성물 2-(4-클로로-페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-프로프-2-이닐옥시-페닐)-에틸]-2-프로프-2-이닐옥시아세트아미드를 용액으로부터 0℃로 냉각시켜 결정화시키고, 여과하고, 0℃의 200ml 메탄올로 세척하였다. 생성물을 50℃에서 진공하에 건조시켰다. 315g의 2-(4-클로로-페닐)-N-[2-(3-메톡시-4-프로프-2-이닐옥시-페닐)-에틸]-2-프로프-2-이닐옥시아세트아미드를 LC 순도 98%로 수득하였다. 융점 = 94-96℃.
실시예 11 : 2-(4-클로로-페닐)-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-에틸]-2-프로프-2-이닐옥시-아세트아미드(화학식 II의 화합물)
Figure 112008011644479-PCT00053
500g 클로로벤젠(1mol) 중 1mol (4-클로로-페닐)-프로프-2-이닐옥시-아세트산 2-[2-(4-클로로-페닐)-2-프로프-2-이닐옥시-아세톡시]-에틸 에스테르("글리콜에스테르")의 용액(4-클로로-페닐)-프로프-2-이닐옥시-아세트산로부터 수득됨)에, 1.05mol 4-(2-아미노-에틸)-2-메톡시-페놀("AE-페놀") 및 0.3mol 디에틸아미노에탄올을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 내지 100℃로 가열하고, 클로로벤젠을 진공하에 증류제거하였다. 3 내지 4시간 동안 90 내지 100℃에서 교반한 후, 글리콜에스테르의 전환을 완료하였다. 500g 톨루엔 및 250ml 물을 첨가하였다. 5분 동안 50 내지 70℃에서 교반한 후, 수성 상을 분리하였다. 톨루엔 상에 250ml 물을 첨가하 고, pH를 0.5 내지 1.0로 염산 수용액 32%를 사용하여 조절하여 과량의 AE-페놀 및 디메틸아미노에탄올을 제거하였다. 수성 상을 분리하고, 2-(4-클로로-페닐)-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-에틸]-2-프로프-2-이닐옥시-아세트아미드의 톨루엔 상에, 20g 프로피트 라피드(Prolith rapid)(표백제)를 임의로 첨가하고, 30분 동안 50 내지 60℃에서 교반하고, 이어서, 여과하였다. 생성물 2-(4-클로로-페닐)-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-에틸]-2-프로프-2-이닐옥시-아세트아미드를 92%로 포함하는 톨루엔 여액 수득물(LC로 분석함)을 직접적으로 다음 단계에서 사용할 수 있다. 2-(4-클로로-페닐)-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-에틸]-2-프로프-2-이닐옥시-아세트아미드를 톨루엔 용액으로부터 -10℃에서 224g의 수율로 결정화/여과하여 부분적으로 분리할 수 있다(이론치의 60%, 글리콜에스테르를 기준으로 함). 융점 = 93 내지 95℃
실시예 11a: 2-(4-클로로-페닐)-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-에틸]-2-프로프-2-이닐옥시-아세트아미드(화학식 II의 화합물)
Figure 112008011644479-PCT00054
500g 클로로벤젠 중 1mol (4-클로로-페닐)-프로프-2-이닐옥시-아세트산 2-[2-(4-클로로-페닐)-2-프로프-2-이닐옥시-아세톡시]-에틸 에스테르("글리콜에스테르")의 용액(1mol의 (4-클로로-페닐)-프로프-2-이닐옥시-아세트산으로부터 수득됨) 에, 1.05mol 4-(2-아미노-에틸)-2-메톡시-페놀("AE-페놀") 및 0.3mol 디에틸아미노에탄올 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 내지 100℃로 가열하고, 클로로벤젠을 진공하에 증류제거하였다. 3 내지 4시간 동안 90 내지 100℃에서 교반한 후, 글리콜에스테르의 전환이 완료된다. 500g 톨루엔 및 250ml 물을 첨가하였다. 5분 동안 50 내지 7O℃에서 교반한 후, 수성 상을 분리하였다. 톨루엔 상에 250ml 물을 첨가하고, pH를 0.5 내지 1.0로 32% 염산 수용액으로 조절하여 과량의 AE-페놀 및 디메틸아미노에탄올을 제거하였다. 수성 상을 분리하고, 2-(4-클로로-페닐)-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-에틸]-2-프로프-2-이닐옥시-아세트아미드의 톨루엔 상에, 20g 프로피트 라피드(표백제)를 임의로 가하고, 30분 동안 50 내지 60℃에서 교반한 다음, 여과하였다. 톨루엔 여액에, 12% Na2CO3 용액 또는 50% K2CO3 용액을 첨가하고, pH를 8.5 내지 10.5로 조절하여 부산물을 산 잔기로 제거하였다. 생성물 2-(4-클로로-페닐)-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-에틸]-2-프로프-2-이닐옥시-아세트아미드를 92% 수율로 포함하는 (LC 분석으로) 유기 층을 직접적으로 다음 단계에서 사용한다. 2-(4-클로로-페닐)-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-에틸]-2-프로프-2-이닐옥시-아세트아미드를 부분적으로 결정화/여과로 톨루엔 용액으로부터 -10℃에서 정제하여 224g (글리콜에스테르를 기본으로 하는 이론치의 60%)을 수득하였다. 융점 = 93 내지 95℃.
실시예 12: (4-클로로-페닐)-프로프-2-이닐옥시-아세트산 2-하이드록시 에틸 또는 (4-클로로-페닐)-프로프-2-이닐옥시-아세트산 2-[2-(4-클로로-페닐)-2-프로프-2-이닐옥시-아세톡시]-에틸 에스테르(화학식 III의 화합물)
Figure 112008011644479-PCT00055
600g 클로로벤젠 중 (4-클로로-페닐)-프로프-2-이닐옥시-아세트산(1mol)의 용액에 0.75mol 에틸렌글리콜 및 4g p-톨루엔설폰산을 첨가하고, 진공하에 환류하에 90 내지 100℃에서 가열하였다. 반응에서 생성된 물을 응축물로부터 분리하고, 클로로벤젠을 반응기에 되돌려보냈다. 1시간 후, 에스테르화를 완료하였다. 마지막에 100g 클로로벤젠을 증류하여 제거하였다. 반응 혼합물은 에틸렌글리콜의 모노- 및 디-에스테르의 혼합물을 포함하고, 이를 직접적으로 2-(4-클로로-페닐)-N-[2-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)-에틸]-2-프로프-2-이닐옥시-아세트아미드로 다음 단계(실시예 11) 분리하지 않고 전환하였다.
실시예 13: (4-클로로-페닐)-프로프-2-이닐옥시-아세트산 메틸 에스테르 화학식 III의 화합물
Figure 112008011644479-PCT00056
500g 클로로벤젠 중 (4-클로로페닐)-프로프-2-이닐옥시 아세트산(1mol)의 용액에 2mol 메탄올, 1mol 오르토포름산 트리메틸에스테르 및 4g p-톨루엔설폰산을 첨가하였다. 혼합물을 50 내지 60℃로 가열하고, 2 내지 3시간 동안 (4-클로로페닐)-프로프-2-이닐옥시 아세트산의 에스테르화가 완료될 때까지 정치하였다. 메탄올 및 메틸포메이트와 같은 저비점물질을 진공하에 50 내지 60℃에서 증류제거하였다. 클로로벤젠 중 "메틸에스테르"의 용액을 다음 단계에서 분리하지 않고 직접적으로 화학식 II의 화합물로 전환할 수 있다. 용매를 진공하에 증류제거하는 경우, 245g 오일을 수득하고, 이는 LC 분석으로 측정하여 236g (4-클로로페닐)-프로프-2-이닐옥시 아세트산 메틸 에스테르를 포함한다.
Figure 112008011644479-PCT00057
실시예 14: (4-클로로-페닐)-프로프-2-이닐옥시-아세트산(화학식 V의 화합물)
Figure 112008011644479-PCT00058
교반된 반응기에서, 500g 클로로벤젠, 177 내지 187g 칼륨 하이드록사이드 90-95%(3.0mol) 및 112g 프로파길 알콜(2mol)을 미리 충전시켰다. 15 내지 20℃에서, 800g 클로로벤젠 중 1mol 브로모-(4-클로로-페닐)아세트산의 용액(또는 실시예 15a에 기재된 반응 혼합물 1mol 브로모-(4-클로로페닐)아세트산/산 클로라이드)을 2시간 동안 적가 깔때기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 브로모-(4-클로로-페닐)아세트산의 전환이 완료될 때까지 다시 1 내지 2시간 동안 정치하였다. 반응 덩어리를 500ml 물로 희석시키고, pH를 0.5로 염산을 사용하여 35 내지 40℃로 조절하였다. 수성 상을 유기 생성물 상으로부터 분리하고, 이어서, 800g 클로로벤젠을 90 내지 100℃에서 진공하에 증류제거하였다. 잔류하는 클로로벤젠 용액은 218g (4-클로로-페닐)-프로프-2-이닐옥시-아세트산을 LC 분석으로 포함한다(수율 = 이론치의 97%, 브로모-(4-클로로-페닐)아세트산을 기준으로 함). (4-클로로-페닐)-프로프-2-이닐옥시-아세트산의 클로로벤젠 용액을 다음 단계에서 직접 사용할 수 있다.
"프로파길산" (4-클로로-페닐)-프로프-2-이닐옥시-아세트산을 50% 용액으로 농축시키고, 0℃에서 결정화/여과하여 부분적으로 정제할 수 있다. 약 170g의 (4-클로로-페닐)-프로프-2-이닐옥시-아세트산을 결정화된 형태로 분리할 수 있다. 융점 = 69-7O℃
실시예 15: 브로모-(4-클로로-페닐)-아세트산(화학식 VIII의 화합물)
Figure 112008011644479-PCT00059
환류 응축기(가성 스크러버에 연결됨)가 장착된 교반된 반응기에서, 171g 4-클로로페닐 아세트산을 충전시키고, 750g 클로로벤젠 및 41g 삼염화인(0.3mol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 내지 11O℃로 가열하고, 280g 브롬(1.75mol)을 1시간 내에 적가 깔때기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 4-클로로페닐 아세트산의 전 환이 완료될 때까지 또다시 3 내지 4시간 동안 110 내지 115℃에서 교반하였다(LC로 조절). 반응 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 100ml 물을 첨가하였다. 과량의 브롬을 NaHSO3 용액을 첨가하여 소멸시켰다. 반응 혼합물을 pH 1로 NaOH 수용액을 사용하여 조절하고, 이어서 유기 생성물 상을 수성 상으로부터 분리하였다. 클로로벤젠 상은 237g 브로모-(4-클로로-페닐)아세트산을 LC 분석으로 포함하였다(수율 = 이론치의 95%, 4-클로로페닐아세트산을 기본으로 함). "브로모산" 브로모-(4-클로로-페닐)아세트산을 50% 용액에 농축시키고, 0℃에서 결정화/여과하여 분리할 수 있다. 약 200g의 브로모-(4-클로로-페닐)아세트산을 결정화된 형태로 분리할 수 있다. 융점 = 92 내지 93℃.
Figure 112008011644479-PCT00060
실시예 15a: 브로모-(4-클로로-페닐)-아세트산(화학식 VIII의 화합물)
Figure 112008011644479-PCT00061
환류 응축기(가성 스크러버에 연결됨)가 장착된 교반된 반응기에서, 171g 4-클로로페닐 아세트산을 400g 클로로벤젠에 미리 충전시키고, 105℃로 가열하였다. 30분 내에 42g 티오닐 클로라이드를 105 내지 110℃에서 첨가하여 부분적으로 산 클로라이드를 형성하였다. 반응 혼합물에 256g 브롬(1.6mol)을 90분 내에 105 내지 108℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4-클로로페닐-아세트산의 전환을 완료할 때까지(HPLC로 조절함) 또다른 2 내지 3시간 동안 105 내지 108℃에서 교반하였다. 과량의 브롬을 브롬/클로로벤젠 혼합물로서 90℃에서 250mbar의 진공에 도달하고, 반응 혼합물의 색이 갈색에서 황색으로 변할 때까지 증류제거하였다. 브롬 증류물을 다음 배치에서 재사용할 수 있다. 브로모-(4-클로로-페닐)아세트산 및 산 클로라이드의 혼합물을 포함하는 반응 혼합물을 클로로벤젠으로 800g 중량으로 희석시키고, 실시예 14에 따라 직접적으로 (4-클로로-페닐)-프로프-2-이닐옥시-아세트산으로 전환시킬 수 있다.
실시예 16: 브로모-(4-클로로-페닐)-아세틸 클로라이드(화학식 XIII의 화합물
Figure 112008011644479-PCT00062
환류 응축기(가성 스크러버에 연결됨)가 장착된 교반된 반응기에서, 171g 4-클로로페닐 아세트산(1mol)을 600g 톨루엔 및 7g 디메틸-포름아미드에 미리 충전시켰다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 125g 포스겐을 2 내지 3시간 동안 하부에서 도입하였다. 톨루엔을 진공하에서 완전히 증발제거하고, 4-클로로페닐 아세트산 클로라이드의 잔사로 226g 브롬을 9O℃에서 1 내지 2시간내에 첨가하였다. 완전히 전환시키기 위해, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서, 진공을 적용하여 과량의 브롬을 제거하였다. 오렌지색 잔사 290g은 약 260g 4-클로로페닐-브로모아 세트산 클로라이드(이론치의 97%, 4-클로로페닐 아세트산을 기준으로 함)를 포함하고, 메틸 에스테르 유도체로서 GC 분석으로 측정하였다.
Figure 112008011644479-PCT00063
실시예 17: (4-클로로-페닐)-프로프-2-이닐옥시-아세트산 프로프-2-이닐 에스테르(화학식 III의 화합물)
Figure 112008011644479-PCT00064
70ml 프로파길알콜 및 35ml N-에틸디이소프로필아민의 혼합물에 14g의 브로모-(4-클로로페닐)아세틸 클로라이드를 15분 내에 0 내지 5℃에서 첨가하여 화학식 VII의 화합물을 형성시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃로 가열시키고, 이 온도에서 8시간 동안 교반하여 상기한 화학식 III의 화합물을 수득하였다. 반응 혼합물을 400ml 얼음/물로 방출시켰다. pH를 3으로 염산을 사용하여 조절하고, 생성물을 3회 100ml 디에틸에테르로 추출하였다. 합한 추출물을 MgS04 상에서 건조시키고, 용매를 50℃에서 진공하에 증발시켰다. 잔사 12g 갈색 오일.
Figure 112008011644479-PCT00065
실시예 18: 4-(1-하이드록시아세토니트릴)-2-메톡시-페놀(화학식 IVA의 화합 물)
A1. 1ℓ들이 환저 플라스크에 80g(0.52eq) 4-하이드록시-3-메톡시 벤즈알데히드(화학식 IVB의 화합물, 바닐린)를 135g의 물 중 5℃에서 현탁시켰다. 2시간 동안 90g(0.64eq.)의 나트륨 시아나이드 35% 용액 및 78g(0.68eq.) 염산 32%를 pH 6.5 및 5℃의 온도에서 병렬 조절(parallel controlling)하면서 공급하였다. 공급 마지막에 현탁액을 6 내지 8시간 동안 pH 6.5 및 5℃에서 교반하고 반응을 완료시켰다. 후속적으로, pH를 1 내지 2로 HCl 32%로 조절한 다음, 160g 메틸 3급-부틸 에테르(MTBE)를 시아노히드린을 추출하기 위해 유기 용매로 첨가하였다. 2층 혼합물을 주위 온도에서 1시간 이하 동안 교반하였다. 교반기를 정지시켜 층 분리한 후, 저급 수성 층을 분리하고, MTBE 층에 0.8g(0.01eq.) 클로로아세트산을 첨가하여 시아노히드린을 용매 교환 전에 안정화시켰다. 이어서, MTBE 용액을 감압하에 40 내지 60℃(100 내지 500mbar)에서 증류시켜 화학식 IVA의 화합물 93g(94% 분리된 화학물질 수율)을 황색 오일 또는 결정성 잔사로서 수득하였다.
A2. 1ℓ들이 환저 플라스크에 100g(0.64eq) 4-하이드록시-3-메톡시 벤즈알데히드(화학식 IVB의 화합물, 바닐린)를 165g의 물에 주위온도에서 현탁시켰다. 후속적으로, 수득한 현탁액을 잘 교반하면서 15℃로 냉각하고, 이어서, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 130g(0.8eq.)의 나트륨 시아나이드 30% 용액 및 130g(0.4eq.) 황산 30%를 pH 6.0 내지 6.5 및 15℃의 온도에서 병렬 조절하면서 4 내지 6시간 동안 공급하였다. 공-첨가 마지막에, 반응 덩어리를 생성물의 결정이 형성될 때까지 교반하고, 이어서, 현탁액을 2시간 동안 pH 6.5 및 15℃에서 반응의 전환이 완료될 때까지 교반하였다. 후속적으로, pH를 1.5 이하로 약 2g 황산 30%를 첨가하고 170g 메틸 3급-부틸 에테르(MTBE)를 첨가하여 조절하였다. 생성물을 유기 층으로 1시간 동안 25 내지 30℃에서 교반하에 추출하였다. 교반기를 정지시켜 층 분리한 후, 저급 수성 층을 분리하고, MTBE 층 1g(0.01eq.)에 클로로아세트산을 첨가하여 시아노히드린을 용매 교환 전에 안정화시켰다. 이어서, MTBE 용액을 감압하에 40 내지 60℃(100 내지 500mbar)에서 증류시켜 화학식 IVA의 화합물 112g(96% 분리된 화학물질 수율)을 황색 오일 또는 결정성 잔사로서 수득하였다.
A3. 1ℓ들이 환저 플라스크에 160g(1.03eq) 4-하이드록시-3-메톡시 벤즈알데히드(화학식 IVB의 화합물, 바닐린)를 160g의 물에 주위온도에서 현탁시켰다. 후속적으로, 4g 메틸 3급-부틸 에테르(MTBE)를 첨가하고, 수득한 현탁액을 15℃로 잘 교반하면서 냉각시켰다. 이어서, pH를 7.0 내지 7.5로 약 4g NaOH 10%를 첨가하여 조절하였다. 이어서, 85g(1.26eq) HCN 40% 수성 용액을 교반된 바닐린/물 슬러리에 30 내지 60분 동안 공급하였다. HCN-첨가 마지막에 (필요한 경우) pH를 6.5로 황산 20% 또는 NaOH 10%를 사용하여 조절하였다. 반응 덩어리를 신속하게 세척하고, 이어서, 3시간 동안 15℃ 및 pH 6.0 내지 6.5에서 교반하였다. 보통 교반하는 동안 생성물은 맑은 용액으로부터 결정화되기 시작하고, 결정이 생성되면 현탁액을 1 내지 2시간 동안 반응의 전환이 완료될 때까지 교반하였다.
후속적으로, 약 3g 황산 20%를 첨가하고 170g 메틸 3급-부틸 에테르(MTBE)를 첨가하여 pH를 1.5로 조절하였다. 생성물을 유기 층으로 1시간 동안 25 내지 30℃에서 교반하에 추출하였다. 교반기를 정지시켜 층 분리한 후, 저급 수성 층을 분리하고, MTBE 층에 1g(0.01eq.) 클로로아세트산을 첨가하여 시아노히드린을 용매 교환 전에 안정화시켰다. 이어서, MTBE 용액을 감압하에 40 내지 60℃(100 내지 500mbar)에서 증발시켜 화학식 IVA의 화합물 180g(96% 분리된 화학물질 수율)을 황색 오일 또는 결정성 잔사로서 수득하였다.
B. 50ml 환저 플라스크로 기계적 교반기, 온도계, 응축기, 탈기-기체 스크러브(1:1 1NaOCl:NaOH) 및 내부압을 고정시켰다. 테트라하이드로푸란(THF)(17%w/w) 중 HCN의 용액을 당해 시험 전에 공지된 문헌의 방법에 의해 제조하였다. THF(5.02ml, 1.5eq.) 중 칼륨 하이드록사이드(0.026g, 0.02eq.) 및 수소 시아나이드 용액을 반응기로 채우고, 이어서, 추가로 THF(5ml)를 채웠다. 바닐린(3.07g)을 THF(5ml)에 용해시키고, 교반된 반응기에 수분 동안 충전시켰다. 반응물을 주위 온도에서 3.5시간 동안 교반하고(엷은 황색 액체 중 소량의 백색 고체), 이어서, 정량적 HPLC로 분석하여 수율을 측정하였다. 전환 90%; 수율 83%.
C. 8.5g 아세톤 시아노히드린(1eq)을 포함하는 플라스크에 15.2g 바닐린(1eq)을 분획으로 1시간 동안 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 0.8ml의 35% 수성 나트륨 시아나이드 용액을 첨가하였다(0.05eq). 수득한 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하고, 75g 메틸 3급-부틸 에테르(MTBE) 및 9g 물을 첨가하여 켄칭하였 다. 유기 층을 HPLC로 분석하여 바닐린 시아노히드린 36% 수율이 형성되고, 미반응된 바닐린인 유일한 다른 가시 성분을 나타내었다.
실시예 19: 4-아미노에틸-2-메톡시 페놀(중간체 IVA"를 통한 화학식 IV의 화합물)
300ml 가압 반응기에 30ml 메탄올 및 31.1g 98% 황산(1.41eq)을 첨가하였다. 10ml의 메탄올 중 3.8g 5% 목탄상 팔라듐 촉매(0.004eq)의 슬러리를 첨가하고, 후속적으로 10ml 메탄올을 세척하였다. 반응기를 5bar 수소압에서 온도 20 내지 25℃를 유지하면서, 메탄올(1eq 바닐린 시아노히드린) 중 100g의 40% 바닐린 시아노히드린 용액을 4시간 동안 공급하고, 이어서, 15ml 메탄올로 세척하였다. 20분 동안 교반한 후, 압력을 해제하고, 75ml 물을 첨가하였다. 이러한 혼합물을 45℃에서 교반하여 생성물을 용해시키고, 이어서, 촉매를 여과제거하였다. 촉매 케이크를 3 x 25ml 물로 세척하고, 이들 세척물을 모액과 합하여 10.0% AE-페놀을 포함하는 생성물 용액 315g을 HPLC로 수득하였다(86% 수율).

Claims (21)

  1. (i) 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 수득하고,
    (ii) 화학식 II의 화합물을
    Figure 112008011644479-PCT00066
    (여기서, L은 이탈 그룹이다)과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112008011644479-PCT00067
    화학식 II
    Figure 112008011644479-PCT00068
    화학식 III
    Figure 112008011644479-PCT00069
    화학식 IV
    Figure 112008011644479-PCT00070
    상기 화학식 I, II 및 III에서,
    R은 알키닐 그룹이고;
    R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬, 페닐 및 페닐알킬(여기서, 상기 그룹 전부는 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 포함할 수 있다); 알콕시; 알케닐옥시; 알키닐옥시; 알콕시알킬; 할로알콕시; 알킬티오; 할로알킬티오; 알킬설포닐; 포밀; 알카노일; 하이드록시; 할로겐; 시아노; 니트로; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 카복실; 알콕시카보닐; 알케닐옥시카보닐; 또는 알키닐옥시카보닐이고;
    n은 정수 0 내지 3이고,
    m 및 m'은 독립적으로 0 또는 1이고;
    m 및 m'가 둘 다 0인 경우, A가 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹(적합하게는 8개 이하의 탄소 원자를 포함함)이고, 이들은 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 알콕시, C1-4 디알킬아미노 또는 시아노로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
    m 및 m' 중 하나가 0이고, 다른 하나가 1인 경우, A는 2개 이상의 탄소 원자(및 적합하게는 8개 이하의 탄소 원자를 포함함)를 포함하는 알칸디일, 알켄디일 또는 알킨디일 그룹이고, 이들은 할로겐, 하이드록시, 알콕시, C1-4 디알킬아미노 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
    m 및 m'이 둘 다 1인 경우, A는 3개 이상의 탄소 원자(및 적합하게는 8개 이하의 탄소 원자를 포함함)를 포함하는 알칸트리일, 알켄트리일 또는 알킨트리일 그룹이고, 이들은 할로겐, 하이드록시, 알콕시, C1-4 디알킬아미노 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
    여기서, 그룹 A가 3개 이상의 탄소 원자를 포함하는 경우, 하나 이상의 탄소 원자는 각각 임의로 산소 원자에 의해 대체될 수 있고, 단, 당해 분자에서 임의의 2개의 산소 원자 사이에 하나 이상의 탄소 원자가 존재한다.
  2. (i)(a) 화학식 V의 화합물을 에스테르화하거나;
    (b) 화학식 VI의 화합물을 화학식
    Figure 112008011644479-PCT00071
    의 알콜(여기서, A, m 및 m'는 상기 정의된 바와 같다)과 반응시키거나;
    (c) 화학식 VII의 화합물을 알콜 R-OH(여기서, R은 상기 정의된 바와 같다)과 반응시켜;
    상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 수득하고;
    (ii) 화학식 III의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 수득하고;
    (iii) 화학식 II의 화합물을
    Figure 112008011644479-PCT00072
    (여기서, L 상기 정의된 바와 같다)과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 V
    Figure 112008011644479-PCT00073
    화학식 VI
    Figure 112008011644479-PCT00074
    화학식 VII
    Figure 112008011644479-PCT00075
    상기 화학식 V, VI 및 VII에서,
    R, R1, m, m', n 및 A는 상기 정의된 바와 같고, X는 이탈 그룹이다.
  3. (i)(a) 화학식 VIII의 화합물을 알콜 R-OH(여기서, R은 상기 정의된 바와 같다)와 반응시키거나;
    (b) 화학식 IX의 화합물을 알콜 R-OH(여기서, R은 상기 정의된 바와 같다)와 염기의 존재하에 반응시키거나;
    (c) 화학식 X의 화합물을 알콜 R-OH(여기서, R은 상기 정의된 바와 같다) 및 트리할로메탄과 염기의 존재하에 반응시켜;
    상기 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물을 수득하고;
    (ii) 화학식 V의 화합물을 에스테르화하여 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 수득하고;
    (iii) 화학식 III의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 수득하고;
    (iv) 화학식 II의 화합물을
    Figure 112008011644479-PCT00076
    (여기서, L은 상기 정의된 바와 같다)와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 VIII
    Figure 112008011644479-PCT00077
    화학식 IX
    Figure 112008011644479-PCT00078
    화학식 X
    Figure 112008011644479-PCT00079
    상기 화학식 VIII, IX 및 X에서,
    R1, n 및 X는 상기 정의된 바와 같고, Y는 각각 동일하거나 상이할 수 있고, 알콕시 그룹 또는 할로겐이다.
  4. (i)(a) 화학식 XI의 화합물을 시안화제와 반응시키거나;
    (b)(i) 화학식 XI의 화합물을 염소화제와 반응시켜 화학식 XII의 화합물을 수득하고,
    (ii) 이어서, 화학식 XII의 화합물을 시안화제와 반응시켜;
    상기 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물을 수득하고,
    (ii) 화학식 VI의 화합물을 화학식
    Figure 112008011644479-PCT00080
    의 알콜(여기서, m, m' 및 A는 상기 정의된 바와 같다)과 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 수득하고;
    (iii) 화학식 III의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 수득하고;
    (iv) 화학식 II의 화합물을
    Figure 112008011644479-PCT00081
    (여기서, L은 상기 정의된 바와 같다)와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 XI
    Figure 112008011644479-PCT00082
    화학식 XII
    Figure 112008011644479-PCT00083
    상기 화학식 XI 및 XII에서,
    R, R1 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
  5. (i) 화학식 XIII의 화합물을 화학식
    Figure 112008011644479-PCT00084
    의 알콜(여기서, A, m 및 m'는 상기 정의된 바와 같다)과 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 VII의 화합물을 수득하고,
    (ii) 화학식 VII의 화합물을 알콜 R-OH(여기서, R은 상기 정의된 바와 같다)과 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 수득하고;
    (iii) 화학식 III의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 수득하고;
    (iv) 화학식 II의 화합물을
    Figure 112008011644479-PCT00085
    (여기서, L은 상기 정의된 바와 같다)와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 XIII
    Figure 112008011644479-PCT00086
    상기 화학식 XIII에서,
    R1, n 및 X는 상기 정의된 바와 같고, W는 할로겐이다.
  6. (i) 화학식 XIV의 화합물을 할로겐화하여 상기 정의된 바와 같은 화학식 VIII의 화합물을 수득하고;
    (ii) 화학식 VIII의 화합물을 알콜 R-OH(여기서, R은 상기 정의된 바와 같다)와 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물을 수득하고;
    (iii) 화학식 V의 화합물을 에스테르화하여 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 수득하고;
    (iv) 화학식 III의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 수득하고;
    (v) 화학식 II의 화합물을
    Figure 112008011644479-PCT00087
    (여기서, L은 상기 정의된 바와 같다)와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물의 제조방법.
    화학식 XIV
    Figure 112008011644479-PCT00088
    상기 화학식 XIV에서,
    R1 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
  7. (i)(a) 트리할로메탄-음이온을 상기 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물에 부가하거나;
    (b) 트리할로아세트알데히드를 화학식 XV의 화합물에 부가하여;
    상기 정의된 바와 같은 화학식 IX의 화합물을 수득하고;
    (ii) 화학식 IX의 화합물을 알콜 R-OH 및 트리할로메탄과 염기의 존재하에 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물을 수득하고;
    (iii) 화학식 V의 화합물을 에스테르화하여 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 수득하고;
    (iv) 화학식 III의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 수득하고;
    (v) 화학식 II의 화합물을
    Figure 112008011644479-PCT00089
    (여기서, L은 상기 정의된 바와 같다)와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학 식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 XV
    Figure 112008011644479-PCT00090
    상기 화학식 XV에서,
    R1 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
  8. (i) 상기 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물을 알콜 R-OH와 산의 존재하에 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 XI의 화합물을 수득하고;
    (ii)(a) 화학식 XI의 화합물을 시안화제와 반응시키거나;
    (b)(i) 화학식 XI의 화합물을 염소화제와 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 XII의 화합물을 수득하고, 이어서, (ii) 화학식 XII의 화합물을 시안화제와 반응시켜;
    상기 정의된 바와 같은 화학식 VI의 화합물을 제공하고;
    (iii) 화학식 VI의 화합물을 화학식
    Figure 112008011644479-PCT00091
    의 알콜(여기서, A, m 및 m'은 상기 정의된 바와 같다)과 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 수득하고;
    (iv) 화학식 III의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 수득하고;
    (v) 화학식 II의 화합물을
    Figure 112008011644479-PCT00092
    (여기서, L은 상기 정의된 바와 같다)와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  9. (i) 화학식 XVI의 화합물을 할로겐화하여 상기 정의된 바와 같은 화학식 XIII의 화합물을 수득하고;
    (ii) 화학식 XIII의 화합물을 화학식
    Figure 112008011644479-PCT00093
    의 알콜(여기서, A, m 및 m'는 상기 정의된 바와 같다)과 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 VII의 화합물을 수득하고,
    (iii) 화학식 VII의 화합물을 알콜 R-OH(여기서, R은 상기 정의된 바와 같다)와 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 수득하고;
    (iv) 화학식 III의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 수득하고;
    (v) 화학식 II의 화합물을
    Figure 112008011644479-PCT00094
    (여기서, L은 상기 정의된 바와 같다)와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 XVI
    Figure 112008011644479-PCT00095
    상기 화학식 XVI에서,
    R1, W 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R이 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 1-메틸-2-부티닐, 헥스-1-이닐, 1-에틸-2-부티닐 또는 옥트-1-이닐인 방법.
  11. 제10항에 있어서, R이 프로프-2-이닐인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 4-클로로, 4-브로모, 3,4-디클로로, 4-클로로-3-플루오로, 3-클로로-4-플루오로, 4-메틸, 4-에틸, 4-프로파길옥시, 3-메틸, 4-플루오로, 4-에테닐, 4-에티닐, 4-프로필, 4-이소프로필, 4-3급-부틸, 4-에톡시, 4-에티닐옥시, 4-페닐옥시, 4-메틸티오, 4-메틸설포닐, 4-시아노, 4-니트로, 4-메톡시카보닐, 3-브로모, 3-클로로, 2-클로로, 2,4-디클로로, 3,4,5-트리클로로, 3,4-디플루오로, 3,4-디브로모, 3,4-디메톡시, 3,4-디메틸, 3-클로로-4-시아노, 4-클로로-3-시아노, 3-브로모-4-메틸, 4-메톡시-3-메틸, 3-플루오로-4-메톡시, 4-클로로-3-메틸, 4-클로로-3-트리플루오로메틸, 4-브로모-3-클로로, 4-트리플루오로메틸, 4-트리플루오로메톡시 또는 4-메톡시인 방법.
  13. 제12항에 있어서, R1이 4-클로로인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 1인 방법.
  15. (i) 화학식 IVB의 화합물을
    (a) 시아나이드와 pH 5 내지 9에서 반응시키고, 후속적으로, pH를 3 미만으로 감소시키거나;
    (b) HCN과 유기 또는 수성 용매 중에 반응시키거나;
    (c) 아세톤 시아노히드린과 촉매적 양의 시아나이드 또는 통상적인 염기의 존재하에 반응시켜; 화학식 IVA의 화합물을 제공하고,
    (ii) 화학식 IVA의 화합물을 H2/Pd-C 및 H2SO4/MeOH을 사용하여 화학식 IVA' 또는 IVA"의 중간체 및 이의 호변이성체를 통해 환원시켜 화학식 IV의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 IV의 화합물의 제조방법.
    화학식 IV
    Figure 112008011644479-PCT00096
    화학식 IVB
    Figure 112008011644479-PCT00097
    화학식 IVA
    Figure 112008011644479-PCT00098
    화학식 IVA'
    Figure 112008011644479-PCT00099
    화학식 IVA"
    Figure 112008011644479-PCT00100
  16. 화학식 IVA'의 신규한 중간체.
  17. 화학식 IVA"의 신규한 중간체 및 이의 "하이드록시엔아민" 호변이성체.
  18. 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 상기 정의된 화학식 II의 화합물의 제조방법.
    화학식 III
    Figure 112008011644479-PCT00101
    화학식 IV
    Figure 112008011644479-PCT00102
    상기 화학식 III 및 IV에서,
    R, R1 및 n은 상기 정의된 바와 같고;
    m 및 m'은 독립적으로 0 또는 1이고;
    m 및 m'가 둘 다 0인 경우, A가 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹(적합하게는 8개 이하의 탄소 원자를 포함함)이고, 이들은 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 알콕시, C1-4 디알킬아미노 또는 시아노로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
    m 및 m' 중 하나가 0이고, 다른 하나가 1인 경우, A는 2개 이상의 탄소 원자(및 적합하게는 8개 이하의 탄소 원자를 포함함)를 포함하는 알칸디일, 알켄디일 또는 알킨디일 그룹이고, 이들은 할로겐, 하이드록시, 알콕시, C1-4 디알킬아미노 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
    m 및 m'이 둘 다 1인 경우, A는 3개 이상의 탄소 원자(및 적합하게는 8개 이하의 탄소 원자를 포함함)를 포함하는 알칸트리일, 알켄트리일 또는 알킨트리일 그룹이고, 이들은 할로겐, 하이드록시, 알콕시, C1-4 디알킬아미노 또는 시아노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환되고;
    여기서, 그룹 A가 3개 이상의 탄소 원자를 포함하는 경우, 하나 이상의 탄소 원자는 임의로 산소 원자에 의해 대체될 수 있고, 단, 당해 분자에서 2개의 산소 원자 사이에 하나 이상의 탄소 원자가 존재한다.
  19. 상기 정의된 화학식 II, III, V, VI, VII, XI 또는 XII의 신규한 중간체.
  20. 제16항에 있어서, R1이 할로인 신규한 중간체.
  21. 제17항에 있어서, R1이 4-클로로인 신규한 중간체.
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