CN112707835A - 一种间二酰胺类化合物的溴化方法 - Google Patents

一种间二酰胺类化合物的溴化方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种间二酰胺类化合物的溴化方法，所述溴化方法为：式I所示化合物与溴化试剂在氧化剂存在下进行反应，得到式II所示溴化产物。所述溴化方法通过溴化试剂和反应条件的特殊设计，在间二酰胺类化合物的特定位点引入溴原子，反应得到的溴化产物其收率可以达到87.9～99.5％，纯度高于91.8％。因此，本发明所述的溴化方法路线简单，反应条件温和、效率高，而且无需复杂繁琐的后处理过程；溴化反应所用的原料易得，溴化试剂成本低，最终得到的溴化产物收率高、纯度高，是一种具有广阔应用前景的新型溴化方法。

Description

一种间二酰胺类化合物的溴化方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种间二酰胺类化合物的溴化方法。
背景技术
双酰胺类杀虫剂是于20世纪90年代末至21世纪初开发的一类新型高效杀虫剂，该类杀虫剂的问世标志着化学农药进入了微毒时代，其代表品种有氟苯虫酰胺和氯虫苯甲酰胺等。然而，随着环保压力的不断增大及害虫抗药性问题的不断攀升，现有的双酰胺类杀虫剂面临的问题和压力接踵而至。因对水生生物高毒，美国于2016年撤销了氟苯虫酰胺在200多种作物上的登记，中国撤销了其在水稻上的登记，并自2018年10月1日起禁止氟苯虫酰胺在水稻作物上使用。因此，寻找高效、低毒、环境友好且具有全新作用机制的新型杀虫剂是化学农药领域的迫切需求。以Broflanilide为代表的间二酰胺类化合物以其独特的作用机制、新颖的作用靶点以及对环境友好等特点而日益成为国内外农药公司的研究热点。
以Broflanilide为代表的间二酰胺类化合物，具体为间甲酰胺基苯甲酰胺结构，其活性代谢产物为γ-氨基丁酸(GABA)门控氯离子通道别构调节剂，对GABA有更高选择性，具有广谱、高效的特点。在间二酰胺类杀虫剂新颖的作用机制导向下，更多的农药化学公司致力于开发更多种类的能够在低剂量下具有速效的高杀虫活性的新型间二酰胺类杀虫剂。
CN104245665A公开烷基化芳香族酰胺衍生物的制造方法中，具体公开了Broflanilide的合成路线，即先通过2-(三氟甲基)苯胺、三乙胺和2-氟-3-(N-甲基苯甲酰胺)苯甲酰氯之间的反应得到2-氟-3-(N-甲基苯甲酰胺)-N-[2-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，然后将其与七氟异丙基碘反应得到2-氟-3-(N-甲基苯甲酰胺)-N-[2-(三氟甲基)-4-(七氟异丙基)苯基]苯甲酰胺，最后以N-溴代丁二烯胺胺(NBS)对产物进行溴化，得到Broflanilide。但是在该合成路线中，最后一步溴化反应所用的溴源NBS价格昂贵，而且产物收率仅有56％，并不适用于产业化应用。
EP2319830A1公开的Broflanilide制备方法中，中间体2-溴-4-七氟异丙基-6-三氟甲基苯胺是通过4-(全氟丙烷-2-基)-2-三氟甲基苯胺和NBS之间的溴化反应得到，收率只有80％；后续合成间二酰胺的反应条件涉及低温环境，合成工艺苛刻，后处理繁琐，而且最终产物的收率只有70％，难以实现大规模的工业化生产。
CN109497062A公开了一种间二酰胺类化合物及其制备方法和应用，所述间二酰胺类化合物能够在低剂量下具有高的杀虫活性，并且起效快，具有良好的速效性。但所述间二酰胺类化合物制备时利用中间体2-溴-4-七氟异丙基-6-三氟甲基苯胺合成间二酰胺类化合物时收率只有13～28％，且产物需要过柱提纯，制备方法的原料成本、设备成本和时间成本高，不适宜工业化扩大。
综上所述，在现有的间二酰胺类化合物制备工艺中，溴化反应所需的溴化试剂价格昂贵，溴化产物的收率低，而且制备最终目标产物间二酰胺类化合物的合成路线长、反应条件难以控制，后处理过程复杂，使间二酰胺类化合物在工业化生产中存在原料成本、设备成本以及时间成本高的问题。
因此，开发一种收率高、成本低、路线简单、反应条件温和的间二酰胺类化合物的溴化方法，以实现间二酰胺类杀虫剂的规模化产业化制备，是本领域的研究重点。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种间二酰胺类化合物的溴化方法，通过溴化试剂和反应条件的设计，在所述间二酰胺类化合物的特定位点引入溴原子，得到高收率的溴化产物。所述溴化方法路线简单、条件温和、成本低，溴化产物的收率高、纯度高，具有广阔的应用前景。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种间二酰胺类化合物的溴化方法，所述溴化方法为：式I所示化合物与溴化试剂在氧化剂存在下进行反应，得到式II所示溴化产物，反应式如下：
Figure BDA0002247920900000031
其中，Z选自氢、卤素、氰基、硝基、C1～C6(例如C1、C2、C3、C4、C5或C6)直链或支链烷基、卤代C1～C6(例如C1、C2、C3、C4、C5或C6)直链或支链烷基、C1～C6(例如C1、C2、C3、C4、C5或C6)直链或支链烷氧基、卤代C1～C6(例如C1、C2、C3、C4、C5或C6)直链或支链烷氧基、C1～C6(例如C1、C2、C3、C4、C5或C6)烷基磺酰基、卤代C1～C6(例如C1、C2、C3、C4、C5或C6)烷基磺酰基、C1～C6(例如C1、C2、C3、C4、C5或C6)烷基亚磺酰基或卤代C1～C6(例如C1、C2、C3、C4、C5或C6)烷基亚磺酰基中的任意一种。
W1、W2各自独立地为O或S。
R1选自C1～C6(例如C1、C2、C3、C4、C5或C6)直链或支链烷基、
Figure BDA0002247920900000041
中的任意一种，R4为氢、卤素、C1～C6直链或支链烷基、卤代C1～C6(例如C1、C2、C3、C4、C5或C6)直链或支链烷基、C3～C8(例如C3、C4、C5、C6、C7或C8)环烷基或卤代C3～C8(例如C3、C4、C5、C6、C7或C8)环烷基，R5为氢或卤素，波浪线表示连接位点。
Y选自卤素、C1～C6(例如C1、C2、C3、C4、C5或C6)直链或支链烷基、卤代C1～C6(例如C1、C2、C3、C4、C5或C6)直链或支链烷基、C1～C6(例如C1、C2、C3、C4、C5或C6)直链或支链烷氧基、卤代C1～C6(例如C1、C2、C3、C4、C5或C6)直链或支链烷氧基中的任意一种。
R2为氢、卤素或甲氧基。
R3为氟或三氟甲基。
本发明中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。所述C1～C6(例如C1、C2、C3、C4、C5或C6)直链或支链烷基示例性地包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、特丁基、正戊基、异戊基或正己基等。所述卤代C1～C6直链或支链烷基意指烷基中至少有一个氢被卤素原子所取代，示例性地包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、1,1,1-三氟乙基、五氟乙基、七氟正丙基或七氟异丙基等。所述C1～C6(例如C1、C2、C3、C4、C5或C6)直链或支链烷氧基示例性地包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或特丁氧基等。所述卤代C1～C6(例如C1、C2、C3、C4、C5或C6)直链或支链烷氧基意指烷氧基中至少有一个氢被卤素原子所取代。所述C3～C8(例如C3、C4、C5、C6、C7或C8)环烷基示例性地包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基等。所述卤代C3～C8(例如C3、C4、C5、C6、C7或C8)环烷基意指环烷基中至少有一个氢被卤素原子所取代，示例性地包括但不限于1-氯代环丙基、1-氟代环丙基、全氟代环丙基、1-氯代环丁基或1-氯代环戊基等。
优选地，所述溴化试剂为金属的溴盐、溴化铵、溴素或氢溴酸。
优选地，所述金属为碱金属或碱土金属。
优选地，所述溴化试剂为溴化钠、溴化钾、溴素或氢溴酸。
优选地，所述溴化试剂与式I所示化合物的摩尔比为(0.55～2.0):1，例如0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1或1.9:1等。
本发明中，所述溴化试剂的摩尔量以其中含溴的有效成分进行计算，即当溴化试剂为氢溴酸时，其摩尔量以HBr的摩尔量计。
优选地，所述氧化剂选自金属高氯酸盐、金属氯酸盐、金属次氯酸盐或氯气中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述金属为碱金属或碱土金属。
优选地，所述氧化剂选自金属氯酸盐、金属次氯酸盐或氯气。
优选地，所述氧化剂选自氯酸钠、氯酸钾、次氯酸钠、次氯酸钾或氯气。
优选地，所述氧化剂与式I所示化合物的摩尔比为(0.4～2.0):1，例如0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1或1.9:1等。
优选地，所述反应在碱性化合物存在下进行。
优选地，所述碱性化合物选自金属氢氧化物、金属碳酸盐、金属碳酸氢盐或氨水中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述金属为碱金属或碱土金属。
优选地，所述碱性化合物为金属氢氧化物，进一步优选为氢氧化钠或氢氧化钾。
优选地，所述碱性化合物与式I所示化合物的摩尔比为(0.1～2.0):1，例如0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1或1.9:1等。
优选地，所述反应在溶剂存在下进行。
优选地，所述溶剂选自卤代烷烃溶剂、芳香烃溶剂、醇类溶剂、链状或环状醚类溶剂、腈类溶剂中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述卤代烷烃溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述芳香烃溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为甲苯。
优选地，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为叔丁醇。
优选地，所述链状或环状醚类溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷或1,2-二甲氧基乙烷中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为乙醚。
优选地，所述腈类溶剂选自乙腈、丙腈或丁腈中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为乙腈。
优选地，以所述式I所示化合物的用量为1mol计，所述溶剂的用量为500～3500g，例如600g、800g、1000g、1200g、1500g、1800g、2000g、2300g、2500g、2800g、3000g、3200g、3500g、3800g、4000g、4300g、4500g、4700g或4900g等。
作为本发明的优选技术方案，所述Z选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氟代C1～C4(例如C1、C2、C3或C4)直链或支链烷基、氟代C1～C4(例如C1、C2、C3或C4)直链或支链烷氧基、C1～C4(例如C1、C2、C3或C4)烷基磺酰基或氟代C1～C4(例如C1、C2、C3或C4)烷基磺酰基中的任意一种。
作为本发明的优选技术方案，所述Z选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、五氟乙基、七氟异丙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲基亚磺酰基、三氟甲基亚磺酰基、甲磺酰基或三氟甲磺酰基中的任意一种。
优选地，所述Z选自氢、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲磺酰基中的任意一种。
优选地，所述W1、W2均为O。
优选地，所述R1选自C1～C4(例如C1、C2、C3或C4)直链或支链烷基、
Figure BDA0002247920900000071
中的任意一种，其中，R4为氢、氟、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、新戊基、异戊基、4-甲基-2-戊基、正己基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、全氟代环丙基、全氟代环丁基或全氟代环戊基，R5为氢、氟或氯，波浪线表示连接位点。
优选地，所述R1为甲基、环丙甲基或1-环丙基乙基。
优选地，所述Y选自卤素、C1～C4(例如C1、C2、C3或C4)直链或支链烷基、氟代C1～C4(例如C1、C2、C3或C4)直链或支链烷基、C1～C4(例如C1、C2、C3或C4)直链或支链烷氧基、氟代C1～C4(例如C1、C2、C3或C4)直链或支链烷氧基中的任意一种。
作为本发明的优选技术方案，所述Y选自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、七氟异丙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基中的任意一种。
优选地，所述Y为三氟甲基。
优选地，所述R2为氟。
优选地，所述R3为氟。
优选地，所述反应的温度为0～150℃，例如1℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃或145℃等，进一步优选为35～90℃。
优选地，所述反应的时间为0.5～8h，例如0.6h、0.8h、1h、1.3h、1.5h、1.8h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、7h或7.5h等，进一步优选为1～2h。
优选地，所述氧化剂的加入方式为通入或滴加。
本发明中，所述氧化剂选自金属高氯酸盐、金属氯酸盐、金属次氯酸盐或氯气中的任意一种或至少两种的组合；氧化剂中的金属盐可与水混合形成氧化剂水溶液，然后以滴加方式加入反应体系；当氧化剂中含有氯气时，氯气以通入方式加入反应体系。
优选地，所述溴化方法还包括后处理步骤。
优选地，所述后处理步骤包括分液、洗涤、除溶剂和干燥。
优选地，所述洗涤的洗涤液为亚硫酸钠溶液。
优选地，所述亚硫酸钠溶液的浓度为5～20％，例如6％、8％、10％、12％、14％、16％、18％或19％等，进一步优选为10％。
优选地，所述溴化方法具体为：将式I所示化合物与溶剂混合，加入溴化试剂和碱性化合物，在0～150℃条件下滴加或通入氧化剂，滴加或通入结束后0～150℃反应0.5～8h；反应完成后分液、亚硫酸钠溶液洗涤、除溶剂、干燥，得到式II所示溴化产物。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的间二酰胺类化合物的溴化方法中，通过溴化试剂和反应条件的特殊设计，在间二酰胺类化合物的特定位点引入溴原子，反应得到的溴化产物其收率可以达到87.9～99.5％，纯度为91.8～98.3％。因此，本发明所述的溴化方法路线简单，反应条件温和、效率高，而且无需复杂繁琐的后处理过程；溴化反应所用的原料易得，溴化试剂成本低，最终得到的溴化产物收率高、纯度高，是一种具有广阔应用前景的新型溴化方法。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
本发明以下实施例中所用到的实验材料包括式I所示化合物、溴化试剂、氧化剂、碱性化合物和溶剂。其中，式I所示化合物可通过市场途径获得，或可根据现有技术制备得到，例如参考CN104245665A进行制备；溴化试剂、氧化剂、碱性化合物及溶剂均可通过市场途径购买得到。
示例性的，实施例3所用的式I所示化合物为2-氟-3-(N-甲基苯甲酰胺)-N-[2-(三氟甲基)-4-(七氟异丙基)苯基]苯甲酰胺，即式I中Z为氢，W1、W2为O，R1为甲基，Y为三氟甲基，R2、R3为氟。
其制备方法为：
在冰浴下搅拌粉状氢氧化钠0.8g(20mmol)和硫酸铁(II)·七水合物0.93g(3.3mmol)，直到变色为黑色；变色后，立即加入N,N-二甲基甲酰胺5g、2-氟-3-(N-甲基苯甲酰胺)-N-[2-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺1g(2.4mmol)以及七氟异丙基碘1g(3.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺5g溶液，在室温下搅拌3小时；对得到的反应液进行硅藻土过滤，用50mL乙酸乙酯洗涤，然后向得到的反应液中加入40g水进行萃取，用硫酸镁干燥有机层；过滤除去硫酸镁，减压蒸馏脱除溶剂，然后用硅胶柱色谱法对浓缩残渣进行纯化，得到白色固体0.89g，收率63％。
本发明实施例1～10中所用的式I所示化合物均可通过上述类型的制备方法得到，所述制备方法中的原料均可通过市场途径获得。为简明起见，本发明不再展开详细叙述。
本发明以下实施例中，溴化产物纯度通过高效液相色谱(HPLC，LC-20AT，日本岛津公司)外标法测得，收率为质量收率。
实施例1
本实施例提供一种间二酰胺类化合物的溴化方法，反应式如下：
Figure BDA0002247920900000101
具体包括以下步骤：
向1000mL三口瓶中加入3-(4-氟-N-环丙甲基苯甲酰胺基)-2-氟-N-[4-(全氟丙烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺64.2g(0.1mol)、四氯化碳200g、40％氢溴酸24.3g(0.12mol)、氢氧化钠7.1g(0.17mol)、水30g，在60℃条件下滴加10％次氯酸钠溶液149.1g，滴毕后60℃继续反应1.5h；反应完毕后分液，用10％亚硫酸钠溶液100g洗涤、分液、脱除四氯化碳，干燥后得固体溴化产物72.7g，纯度为98.0％，收率为98.8％。
结构检测：质谱LC/MS[M+1]：m/z＝722；
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.56(s,1H)，8.41(s,1H)，7.95(s,1H)，7.70-7.56(m,2H)，7.38-7.32(m,3H)，7.09(br s,2H)，3.69(br s,2H)，1.03-1.01(m,1H)，0.41-0.39(m,2H)，0.08-0.06(m,2H)。
实施例2
本实施例提供一种间二酰胺类化合物的溴化方法，反应式如下：
Figure BDA0002247920900000111
具体包括以下步骤：
向1000mL三口瓶中加入3-[4-氰基-N-(1-环丙基乙基)苯甲酰胺基]-2-氟-N-[4-(全氟丙烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺66.3g(0.1mol)、乙醚130g、溴化钠11.3g(0.11mol)、水30g，在35℃条件下滴加10％次氯酸钠溶液111.7g，滴毕后35℃继续反应2h；反应完毕后分液，用10％亚硫酸钠溶液100g洗涤、分液、脱除乙醚，干燥后得固体溴化产物71.9g，纯度为97.1％，收率为94.1％。
结构检测：质谱LC/MS[M+1]：m/z＝743；
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.51(d,J＝27.1Hz,1H)，8.54-8.35(m,1H)，7.95(s,1H)，7.86-7.51(m,4H)，7.51-7.20(m,3H)，4.03(q,J＝7.1Hz,1H)，1.30-1.19(m,3H)，0.93-0.23(m,5H)。
实施例3
本实施例提供一种间二酰胺类化合物的溴化方法，反应式如下：
Figure BDA0002247920900000112
具体包括以下步骤：
向1000mL三口瓶中加入2-氟-3-(N-甲基苯甲酰胺)-N-[2-(三氟甲基)-4-(七氟异丙基)苯基]苯甲酰胺58.4g(0.1mol)、二氯甲烷60g、溴化钠15.5g(0.15mol)、氢氧化钠4.2g(0.1mol)、水40g，在40℃条件下滴加20％氯酸钠溶液21.3g，滴毕后40℃继续反应2h；反应完毕后分液，用10％亚硫酸钠溶液100g洗涤、分液、脱除二氯甲烷，干燥后得固体溴化产物67.1g，纯度为98.3％，收率为99.5％。
结构检测：质谱LC/MS[M+1]：m/z＝664；
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.51(s,1H)，8.36(s,1H)，7.94(s,1H)，7.61-7.55(m,2H)，7.34-7.22(m,6H)，3.17(s,3H)。
实施例4
本实施例提供一种间二酰胺类化合物的溴化方法，反应式如下：
Figure BDA0002247920900000121
具体包括以下步骤：
向1000mL三口瓶中加入N-[2-三氟甲基-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-苯基]-3-[N-(环丙甲基)-苯甲酰胺基]-2-氟苯甲酰胺62.5g(0.1mol)、甲苯250g、溴化钠15.5g(0.15mol)、氢氧化钠4.2g(0.1mol)、水40g，在90℃条件下滴加10％次氯酸钠溶液121.5g，滴毕后90℃继续反应1h；反应完毕后分液，用10％亚硫酸钠溶液100g洗涤、分液、脱除甲苯，干燥后得固体溴化产物69.4g，纯度为92.1％，收率为90.9％。
结构检测：质谱LC/MS[M+1]：m/z＝704；
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)：δ8.15(d,J＝2.1Hz,1H)，8.03(br s,2H)，7.92(d,J＝2.1Hz,1H)，7.55(br s,1H)，7.35-7.21(m,5H)，3.84(d,J＝93.6Hz,2H)，1.14(br s,1H)，0.59-0.40(m,2H)，0.20(d,J＝42.2Hz,2H)。
实施例5
本实施例提供一种间二酰胺类化合物的溴化方法，反应式如下：
Figure BDA0002247920900000131
具体包括以下步骤：
向1000mL三口瓶中加入N-[2-(三氟甲基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-3-[N-(环丙甲基)-4-氯苯甲酰胺基]-2-氟苯甲酰胺65.9g(0.1mol)、乙腈350g、溴素8.8g(0.055mol)、氢氧化钠4.2g(0.1mol)、水40g，在35℃条件下滴加10％次氯酸钠溶液110.8g，滴毕后35℃继续反应1.5h；反应完毕后分液，用10％亚硫酸钠溶液100g洗涤、分液、脱除乙腈，干燥后得固体溴化产物69.8g，纯度为93.0％，收率为87.9％。
结构检测：质谱LC/MS[M+1]：m/z＝739；
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.18-7.84(m,4H)，7.53(t,J＝7.7Hz,1H)，7.37-7.07(m,4H)，3.81(d,J＝85.0Hz,2H)，1.11(br s,1H)，0.49(br s,2H)，0.17(d,J＝32.1Hz,2H)。
实施例6
本实施例提供一种间二酰胺类化合物的溴化方法，反应式如下：
Figure BDA0002247920900000141
具体包括以下步骤：
向1000mL三口瓶中加入N-[2-三氟甲基-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-苯基]-3-[N-(环丙甲基)-4-溴苯甲酰胺基]-2-氟苯甲酰胺70.3g(0.1mol)、1,2-二氯乙烷400g、溴化钠15.5g(0.15mol)、氢氧化钠8.4g(0.2mol)、水40g，在60℃条件下通入氯气7.8g(0.11mol)，通毕后60℃继续反应1h；反应完毕后分液，用10％亚硫酸钠溶液100g洗涤、分液、脱除1,2-二氯乙烷，干燥后得固体溴化产物78.0g，纯度为92.8％，收率为92.6％。
结构检测：质谱LC/MS[M+1]：m/z＝783；
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)：δ8.13(d,J＝2.0Hz,1H)，8.05(t,J＝7.6Hz,1H)，7.90(s,1H)，7.54(t,J＝7.8Hz,1H)，7.32(d,J＝9.7Hz,2H)，7.21(t,J＝6.7Hz,3H)，3.81(d,J＝87.9Hz,2H)，1.10(br s,1H)，0.50(br s,2H)，0.18(d,J＝35.8Hz,2H)。
实施例7
本实施例提供一种间二酰胺类化合物的溴化方法，反应式如下：
Figure BDA0002247920900000142
具体包括以下步骤：
向1000mL三口瓶中加入N-[2-三氟甲基-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-苯基]-3-[N-(环丙甲基)-4-三氟甲基苯甲酰胺基]-2-氟苯甲酰胺69.2g(0.1mol)、氯仿450g、溴化钾17.9g(0.15mol)、氢氧化钾3.3g(0.05mol)、水40g，在60℃条件下滴加20％氯酸钾溶液73.5g，滴毕后60℃继续反应1h；反应完毕后分液，用10％亚硫酸钠溶液100g洗涤、分液、脱除氯仿，干燥后得固体溴化产物78.8g，纯度为91.8％，收率为93.8％。
结构检测：质谱LC/MS[M+1]：m/z＝772；
1H-NMR(CDCl3-d，400MHz)：δ8.21-7.79(m,4H)，7.66-7.28(m,5H)，3.85(d,J＝104.7Hz,2H)，1.12(br s,1H)，0.51(br s,2H)，0.20(d,J＝42.7Hz,1H)。
实施例8
本实施例提供一种间二酰胺类化合物的溴化方法，反应式如下：
Figure BDA0002247920900000151
具体包括以下步骤：
向1000mL三口瓶中加入N-[2-三氟甲基-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-苯基]-3-[N-甲基-4-氟苯甲酰胺基]-2-氟苯甲酰胺60.2g(0.1mol)、叔丁醇500g、溴化钾23.8g(0.2mol)、氢氧化钾6.6g(0.1mol)、水50g，在60℃条件下滴加10％次氯酸钾溶液181.5g，滴毕后60℃继续反应1.5h；反应完毕后分液，用10％亚硫酸钠溶液100g洗涤、分液、脱除叔丁醇，干燥后得固体溴化产物66.8g，纯度为93.3％，收率为91.5％。
结构检测：质谱LC/MS[M+1]：m/z＝682；
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.63(s,1H)，8.42(s,1H)，7.96(s,1H)，7.70-7.66(m,1H)，7.58(br s,1H)，7.39-7.30(m,3H)，7.08(br s,1H)，3.19(s,3H)。
实施例9
本实施例提供一种间二酰胺类化合物的溴化方法，反应式如下：
Figure BDA0002247920900000161
具体包括以下步骤：
向1000mL三口瓶中加入N-[2-三氟甲基-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-苯基]-3-[N-(环丙甲基)-4-三氟甲氧基苯甲酰胺基]-2-氟苯甲酰胺70.8g(0.1mol)、甲苯200g、溴化钾13.1g(0.11mol)、氢氧化钾0.66g(0.01mol)、水40g，在90℃条件下滴加10％次氯酸钾溶液147.5g，滴毕后90℃继续反应1h；反应完毕后分液，用10％亚硫酸钠溶液100g洗涤、分液、脱除甲苯，干燥后得固体溴化产物75.6g，纯度为92.6％，收率为88.9％。
结构检测：质谱LC/MS[M+1]：m/z＝788；
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.46(s,1H)，8.34(d,J＝2.1Hz,1H)，7.87(d,J＝2.1Hz,1H)，7.65(t,J＝7.4Hz,1H)，7.54(br s,1H)，7.36(br s,2H)，7.29(br s,1H)，7.16(br s,2H)，3.62(br s,2H)，0.95(br s,1H)，0.34(br s,2H)，0.07(s,2H)。
实施例10
本实施例提供一种间二酰胺类化合物的溴化方法，反应式如下：
Figure BDA0002247920900000162
具体包括以下步骤：
向1000mL三口瓶中加入2-氟-3-[N-环丙甲基-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺基]-N-[2-三氟甲基-4-(全氟丙烷-2-基)苯基]苯甲酰胺70.3g(0.1mol)、1,2-二氯乙烷150g、40％氢溴酸28.4g(0.14mol)、氢氧化钠8.4g(0.2mol)、水40g，在70℃条件下滴加10％次氯酸钠溶液111.8g，滴毕后70℃继续反应1.5h；反应完毕后分液，用10％亚硫酸钠溶液100g洗涤、分液、脱除1,2-二氯乙烷，干燥后得固体溴化产物75.8g，纯度为93.0％，收率为90.3％。
结构检测：质谱LC/MS[M+1]：m/z＝783；
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.59(s,1H)，8.42(d,J＝2.1Hz,1H)，7.95(d,J＝2.1Hz,1H)，7.80-7.67(m,3H)，7.62-7.52(m,3H)，7.35(s,1H)，3.75(s,2H)，3.16(s,3H)，1.03(s,1H)，0.53-0.30(m,2H)，0.13(d,J＝16.2Hz,2H)。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的间二酰胺类化合物的溴化方法，但本发明并不局限于上述工艺步骤，即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种间二酰胺类化合物的溴化方法，其特征在于，所述溴化方法为：式I所示化合物与溴化试剂在氧化剂存在下进行反应，得到式II所示溴化产物，反应式如下：
Figure FDA0002247920890000011
其中，Z选自氢、卤素、氰基、硝基、C1～C6直链或支链烷基、卤代C1～C6直链或支链烷基、C1～C6直链或支链烷氧基、卤代C1～C6直链或支链烷氧基、C1～C6烷基磺酰基、卤代C1～C6烷基磺酰基、C1～C6烷基亚磺酰基或卤代C1～C6烷基亚磺酰基中的任意一种；
W1、W2各自独立地为O或S；
R1选自C1～C6直链或支链烷基、
Figure FDA0002247920890000012
中的任意一种，R4为氢、卤素、C1～C6直链或支链烷基、卤代C1～C6直链或支链烷基、C3～C8环烷基或卤代C3～C8环烷基，R5为氢或卤素，波浪线表示连接位点；
Y选自卤素、C1～C6直链或支链烷基、卤代C1～C6直链或支链烷基、C1～C6直链或支链烷氧基、卤代C1～C6直链或支链烷氧基中的任意一种；
R2为氢、卤素或甲氧基；
R3为氟或三氟甲基。
2.根据权利要求1所述的溴化方法，其特征在于，所述溴化试剂为金属的溴盐、溴化铵、溴素或氢溴酸；
优选地，所述金属为碱金属或碱土金属；
优选地，所述溴化试剂为溴化钠、溴化钾、溴素或氢溴酸；
优选地，所述溴化试剂与式I所示化合物的摩尔比为(0.55～2.0):1。
3.根据权利要求1或2所述的溴化方法，其特征在于，所述氧化剂选自金属高氯酸盐、金属氯酸盐、金属次氯酸盐或氯气中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述金属为碱金属或碱土金属；
优选地，所述氧化剂选自金属氯酸盐、金属次氯酸盐或氯气；
优选地，所述氧化剂选自氯酸钠、氯酸钾、次氯酸钠、次氯酸钾或氯气；
优选地，所述氧化剂与式I所示化合物的摩尔比为(0.4～2.0):1。
4.根据权利要求1～3任一项所述的溴化方法，其特征在于，所述反应在碱性化合物存在下进行；
优选地，所述碱性化合物选自金属氢氧化物、金属碳酸盐、金属碳酸氢盐或氨水中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述金属为碱金属或碱土金属；
优选地，所述碱性化合物为金属氢氧化物，进一步优选为氢氧化钠或氢氧化钾；
优选地，所述碱性化合物与式I所示化合物的摩尔比为(0.1～2.0):1。
5.根据权利要求1～4任一项所述的溴化方法，其特征在于，所述反应在溶剂存在下进行；
优选地，所述溶剂选自卤代烷烃溶剂、芳香烃溶剂、醇类溶剂、链状或环状醚类溶剂、腈类溶剂中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述卤代烷烃溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述芳香烃溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为甲苯；
优选地，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为叔丁醇；
优选地，所述链状或环状醚类溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷或1,2-二甲氧基乙烷中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为乙醚；
优选地，所述腈类溶剂选自乙腈、丙腈或丁腈中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为乙腈；
优选地，以所述式I所示化合物的用量为1mol计，所述溶剂的用量为500～5000g。
6.根据权利要求1～5任一项所述的溴化方法，其特征在于，所述Z选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、氟代C1～C4直链或支链烷基、氟代C1～C4直链或支链烷氧基、C1～C4烷基磺酰基或氟代C1～C4烷基磺酰基中的任意一种；
优选地，所述Z选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、五氟乙基、七氟异丙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲基亚磺酰基、三氟甲基亚磺酰基、甲磺酰基或三氟甲磺酰基中的任意一种；
优选地，所述Z选自氢、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或甲磺酰基中的任意一种；
优选地，所述W1、W2均为O；
优选地，所述R1选自C1～C4直链或支链烷基、
Figure FDA0002247920890000031
中的任意一种，其中，R4为氢、氟、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、新戊基、异戊基、4-甲基-2-戊基、正己基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、全氟代环丙基、全氟代环丁基或全氟代环戊基，R5为氢、氟或氯，波浪线表示连接位点；
优选地，所述R1为甲基、环丙甲基或1-环丙基乙基；
优选地，所述Y选自卤素、C1～C4直链或支链烷基、氟代C1～C4直链或支链烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、氟代C1～C4直链或支链烷氧基中的任意一种；
优选地，所述Y为三氟甲基；
优选地，所述R2为氟；
优选地，所述R3为氟。
7.根据权利要求1～6任一项所述的溴化方法，其特征在于，所述反应的温度为0～150℃，优选为35～90℃；
优选地，所述反应的时间为0.5～8h，进一步优选为1～2h。
8.根据权利要求1～7任一项所述的溴化方法，其特征在于，所述氧化剂的加入方式为通入或滴加。
9.根据权利要求1～8任一项所述的溴化方法，其特征在于，所述溴化方法还包括后处理步骤；
优选地，所述后处理步骤包括分液、洗涤、除溶剂和干燥；
优选地，所述洗涤的洗涤液为亚硫酸钠溶液；
优选地，所述亚硫酸钠溶液的浓度为5～20％，进一步优选为10％。
10.根据权利要求1～9任一项所述的溴化方法，其特征在于，所述溴化方法具体为：将式I所示化合物与溶剂混合，加入溴化试剂和碱性化合物，在0～150℃条件下滴加或通入氧化剂，滴加或通入结束后0～150℃反应0.5～8h；反应完成后分液、亚硫酸钠溶液洗涤、除溶剂、干燥，得到式II所示溴化产物。
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