JPWO2004103947A1 - ブロモメチル置換芳香族カルボン酸エステル化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物をラジカル開始剤と酸化剤の存在下、臭素と反応させることを特徴とする、式（ＩＩ）で表されるブロモメチル置換芳香族カルボン酸エステル化合物の製造方法に関する。

（式中、Ｒ^１は低級アルキル基、アラルキル基を示し、Ｘは結合手または芳香族環を示し、Ｙは結合手または、臭素と反応し得ない２価の基を示す。）
本発明の製造方法によれば、医薬品、例えばアンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物の合成中間体として有用な、式（ＩＩ）で表されるブロモメチル置換芳香族カルボン酸エステル化合物を、従来の方法より工業的に有利に製造することができる。

Description

本発明は、医薬品の合成中間体として有用な４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどのブロモメチル置換芳香族カルボン酸エステル化合物の製造方法に関する。

４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに代表される、式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ^１は低級アルキル基、アラルキル基を示し、Ｘは結合手または芳香族環を示し、Ｙは結合手または臭素と反応し得ない２価の基を示す。）で表されるブロモメチル置換芳香族カルボン酸エステル化合物は、医薬品、例えばアンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物の合成中間体として有用である（特開昭６３−２３８６８号公報）。ブロモメチル置換芳香族カルボン酸エステル化合物の製造方法は、これまで種々報告されている。
例えば、特開昭６３−２３８６８号公報、欧州特許第２５３３１０号明細書および特表２００２−５４２２２７号公報には、アゾビス化合物の存在下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）またはＮ，Ｎ’−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＤＨ）等の臭素化剤を用い、４’−メチルビフェニル−２−カルボン酸エステル化合物を臭素化する方法が報告されている。しかし、この方法では、臭素化剤として高価なＮ−ブロモスクシンイミド等を用いており、工業的には不利な方法であった。
また、特開平１０−２７９５３３号公報には、ラジカル開始剤存在下、臭素化剤として安価な臭素で反応させて４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸エステル化合物を製造する方法が報告されており、さらに特開平１１−１３０７０８号公報には、同様な方法でブロモメチル置換安息香酸エステルを製造する方法が報告されている。しかしながら、これらの方法では、臭化水素を副生するため、カルボン酸エステル、特にｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合は加水分解される。また、副生した臭化水素は反応を阻害し、反応系中に臭素が残存するため、生成物が着色し、工業用に供するには更に精製が必要となるという欠点があった。
また、特表２００１−５１８９０４号公報には、過酸化水素の存在下、臭化水素酸水溶液または臭素によって臭素化を行う方法が報告されている。しかし、この方法によると、臭化水素酸水溶液を用いた場合は、カルボン酸エステル、特にｔｅｒｔ−ブチルエステルは、加水分解される。また、取扱い上注意を要する３０％過酸化水素水溶液を用いなければならず、さらに系中の水の量が多くなり容積効率が悪くなるという問題もあり、工業的に有利な方法とは言えなかった。

本発明の目的は、工業的に有利に４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどのブロモメチル置換芳香族カルボン酸エステル化合物を製造することができる方法を提供することである。
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意研究を行った。即ち、ラジカル開始剤の存在下、メチル置換芳香族カルボン酸エステル化合物と臭素との反応において、酸化剤を共存させることにより、副生する臭化水素が直ちに臭素に変換されるため、臭化水素によるカルボン酸エステルの加水分解が進行せず、また反応が阻害されることなく進行することを見出した。また、臭素も０．５当量で反応が完結し、経済的にブロモメチル置換芳香族カルボン酸エステル化合物を製造できることを見出し、本発明を完成するに到った。
即ち、本発明は、以下のとおりである。
（１）式（Ｉ）：

（式中、Ｒ^１は低級アルキル基、アラルキル基を示し、Ｘは結合手または芳香族環を示し、Ｙは結合手または臭素と反応し得ない２価の基を示す。）で表される化合物〔以下、化合物（Ｉ）ともいう〕をラジカル開始剤と酸化剤の存在下、臭素と反応させることを特徴とする、式（ＩＩ）：

（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物〔以下、化合物（ＩＩ）ともいう〕の製造方法。
（２）酸化剤が、臭素酸塩または塩素酸塩である上記（１）記載の製造方法。
（３）酸化剤が、臭素酸ナトリウムである上記（１）記載の製造方法。
（４）水の存在下、反応をさせることを特徴とする上記（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５）Ｘが芳香族環であり、かつＹが結合手である、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法。
（６）芳香族環が、ベンゼン、ピリジンおよびナフタレンからなる群から選ばれる、上記（５）記載の製造方法。
（７）化合物（Ｉ）が、４’−メチルビフェニル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルである上記（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法。

以下、本発明について詳細に説明する。
まず、本明細書で使用している各記号の定義を行う。
Ｒ^１で示される「低級アルキル基」としては、炭素数１〜８の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられ、好ましくはメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
Ｒ^１で示される「アラルキル基」としては、炭素数１〜８のアラルキル基、例えば、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル等が挙げられ、好ましくはベンジル等が挙げられる。
Ｘで示される「芳香族環」としては、芳香族炭化水素（例えばベンゼン、ナフタレン、フェナントレン等）または芳香族複素環（例えばピリジン等）等が挙げられる。
Ｘの好適な例としては、結合手、ベンゼン、ナフタレン等が挙げられる。
Ｘが芳香族環の場合は、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）における−ＣＯＯＲ^１（式中、Ｒ^１は前記と同義を示す）で表される基およびＹは、芳香族環上の互いに異なる任意の位置に結合するが、Ｘがベンゼンの場合は互いにオルソ位に結合するのが好ましい。
Ｙで示される「臭素と反応し得ない基」としては、臭素により臭素化されないものであれば特に限定はなく、例えば、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ_２−、または上記Ｘで例示された芳香族環上の任意の２個の水素原子を除いて形成される基（例えば、ｐ、ｍ又はｏ−フェニレン、ピリジレン等）等が挙げられる。
Ｙの好適な例としては、結合手等が挙げられる。
本発明の製造方法の合成スキームを示すと次のようになる。

本発明は、例えば溶媒中、化合物（Ｉ）を、ラジカル開始剤と酸化剤の存在下、臭素と反応させることにより達成される。試薬の添加順序は特に限定はないが、操作性の観点から、溶媒中にあらかじめ仕込んだ化合物（Ｉ）、ラジカル開始剤および酸化剤の混合物に、臭素またはその溶液を（好ましくはラジカル開始剤またはその溶液と同時に）滴下する順序で行うことが好ましい。また、反応を円滑に進行させるために、反応混合物を攪拌下に行うことが好ましい。
本発明で使用される化合物（Ｉ）としては、上記記号で定義され得るものであれば限定されず、例えば安息香酸にメチル基が置換したトルイル酸エステルや、ビフェニルカルボン酸などフェニル基を介して安息香酸と結合している４’−メチルビフェニル−２−カルボン酸エステルなどが挙げられるが、アンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物の合成中間体となり得ることから、４’−メチルビフェニル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが好ましい。
本発明における原料である化合物（Ｉ）、例えば、４’−メチルビフェニル−２−カルボン酸エステルは、公知の方法、例えば、特開２０００−２６３７２号公報に記載の方法等により製造することができる。
本発明において、臭素の使用量は、原料である化合物（Ｉ）１モルに対して、０．４〜０．７モル、好ましくは０．４５〜０．６０モル、さらに好ましくは、０．４８〜０．５３モルである。臭素の使用量が、化合物（Ｉ）１モルに対して０．４モル未満である場合は、未反応原料が残存しやすくなる傾向があり、０．７モルを越える場合は、ジブロム体の副生が増加する傾向がある。
ラジカル開始剤としては、アゾビス系化合物、過酸化物等のラジカル開始剤が用いられる。具体的にはアゾビス系化合物として、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）；過酸化物として過酸化ジベンゾイル、過酸化ジｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられ、好ましくは、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）が挙げられる。
ラジカル開始剤の使用量は、化合物（Ｉ）に対して、０．１〜１０モル％、好ましくは１〜４モル％である。ラジカル開始剤の使用量が、化合物（Ｉ）に対して０．１モル％未満である場合は、反応が遅くなる傾向があり、１０モル％を越える場合は、それに見合う効果が小さくなり、工業的に不利になる傾向がある。
酸化剤としては、取扱いが比較的安全である酸化剤、例えば臭素酸ナトリウム、臭素酸カリウム等の臭素酸塩；塩素酸ナトリウム、塩素酸カリウム等の塩素酸塩が挙げられ、好ましくは、臭素酸ナトリウムが挙げられる。
酸化剤の使用量は、副生する臭化水素を臭素に再生するために必要な理論量またはその僅かに過剰量であればよく、化合物（Ｉ）に対して、９〜３０モル％、好ましくは２０〜３０モル％である。酸化剤の使用量が、化合物（Ｉ）に対して９モル％未満である場合は、臭素が充分に再生されず、収率が低下する傾向があり、３０モル％を越える場合は、それに見合う効果が小さくなり、工業的に不利になる傾向がある。
本発明で用いられる溶媒としては、脂肪族エステル、炭素数５〜７のアルカンまたはハロゲン化炭化水素等が挙げられ、具体的には酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、塩化メチレン、エチレンジクロライド、四塩化炭素、モノクロルベンゼン、ｏ−ジクロルベンゼン、ブロモベンゼン等が挙げられる。これらのうち、好ましくは脂肪族エステル、特に酢酸エチルが好ましい。
当該溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）に対して通常０．５〜２０倍重量、好ましくは１〜２０倍重量、より好ましくは１〜１５倍重量である。この範囲より少ないと攪拌効率が悪くなる傾向があり、この範囲より多いと反応が遅くなるなど工業的に不利になる傾向がある。
本発明における反応の系中に、水を加えることが好ましい。水を加えることにより、攪拌効率が飛躍的に向上し、反応を円滑に進行させることができる。水の量は、使用する酸化剤に対して１〜４倍重量であり、好ましくは２〜３．５倍重量である。水の量が使用する酸化剤に対して１倍重量未満であると、酸化剤が充分溶解しないため、反応選択率が低下する傾向があり、４倍重量を越えた場合、容積効率が悪くなり生産性が低下する傾向がある。
反応温度は、ラジカル開始剤等によって異なるが、通常は３０〜７０℃、好ましくは、４０〜６０℃である。この範囲より低いと、反応が遅くなる傾向があり、この範囲より高いと、ラジカル開始剤が不安定になる傾向があるなど、工業的に無意味になりやすい。また、反応時間も上記の各種反応条件に応じて適宜定められる（例えば、３〜１０時間程度）。
以上のような反応で得られる４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどの化合物（ＩＩ）は、反応混合物から単離精製されるが、その方法としては特に限定はなく、例えば定法通り、無機塩を濾過等により除去した後、必要に応じて、溶媒を留去し、適当な別の溶媒で再結晶させる等により行うことができるが、以下の方法により単離精製するのが好ましい。
化合物（Ｉ）の残量（ＨＰＬＣ面積百分率）が１０％以下になったところで、アルカリ性水溶液（例えば、水酸化ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液等）を加えることにより反応液をｐＨ２〜６の範囲にすることや反応終了後の水層を分液洗浄することにより、臭素化反応を終了させる。
有機層を分液し、溶媒を化合物（ＩＩ）が析出しない程度（化合物（ＩＩ）に対して０．５〜１倍重量）に減圧濃縮し、必要に応じ析出する無機塩を濾過等により除去する。その後、化合物（ＩＩ）に対する貧溶媒（例えば、ヘプタンまたはヘキサン等の炭化水素系溶媒）を加え、冷却することにより、化合物（ＩＩ）を析出させる。また、結晶化を円滑に行うために種結晶を添加してもよい。析出した結晶は、濾過後、濾過物を洗浄して減圧乾燥することによって化合物（ＩＩ）を単離精製することができる。
本発明で得られる化合物（ＩＩ）、例えば４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、Ｄｒｕｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ １９９７，２２（１０），１１１２−１１１６に記載の方法により、特開昭６３−２３８６８号公報に記載の医薬品として有用なビフェニルメチルイミダゾール化合物に誘導することができる。

以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例になんら限定されるものではない。

反応容器に酢酸エチル（１６９．１ｇ）と４’−メチルビフェニル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｇ，０．３７３ｍｏｌ）を加え、約５０℃で溶解させた。ついで臭素酸ナトリウム（１４．０５ｇ，０．０９３ｍｏｌ）を水３３．１６ｇに溶解させた溶液を加えた。２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（２．７５ｇ，０．０１４３ｍｏｌ）を酢酸エチル（２０．５２ｇ）に溶解し、その溶液の内の４．３１ｇを反応容器中に加えた。約５０℃で、臭素（３１．３３ｇ，０．１９６ｍｏｌ）と２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）の酢酸エチル溶液の残り分とを５時間を要して夫々滴下した。１時間同温度で保温した。ついで、２０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを５〜７に調整し静置、分液した。４０〜６０ＫＰａの減圧下、５０〜７０℃で濃縮脱水した。濃縮液の水分量が０．２％になった時点で内容物の重量は２５０ｇであった。セライト（２．３８ｇ）をプレコート濾過器で濾過し、酢酸エチル（３９．０２ｇ）で洗浄した。濾液の内容量を２０１ｇまで濃縮し、ヘプタン（１２２．７８ｇ）を６０〜７０℃で滴下した。４３℃まで２時間掛けて冷却し、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの種結晶（０．０９５ｇ）を加え、約４３℃で２時間攪拌した。２５〜３５℃まで約５時間、さらに０〜５℃まで３時間かけて冷却し、０〜−５℃で５時間熟成した。析出した結晶を−５℃で濾過し、冷却した酢酸エチル（３．０３ｇ）とヘプタン（７．０６ｇ）との混合液で、ついでヘプタン（９２．４８ｇ）で結晶を洗浄した。減圧下乾燥することにより４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９９．４９ｇ）を得た。収率は７６．９％であった。
ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４１６，１６９９，１２９６ｃｍ^−１
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）
融点：１０６．２−１０８．０℃
以上の結果に見るように、本発明の実施例では、酸化剤として臭素酸ナトリウムを共存させることにより、原料である化合物（Ｉ）に対しての０．５当量から僅かに過剰の臭素の使用量で、臭素化を行うことができることが分かった。

本発明の製造方法では、副生してくる臭化水素は酸化剤により直ちに臭素に変換されるので、エステルが加水分解されることがない。また、副生してくる臭化水素により反応が阻害されることがないので反応が促進され、反応系中に残存する臭素は極微量となり、生成物の着色に至らないという利点もある。
また、強酸性ガスである臭化水素を反応系中から除去・処理しなくてもよいため、そのための特別の設備を設ける必要もない。さらに、臭素に含まれる２個の臭素原子を全て有効に利用できるため、経済的にも有利である。さらには、反応系中に含まれる水も比較的少量であるため、容積効率を高くすることができる。
このように本発明の製造方法は、ブロモメチル置換芳香族カルボン酸エステル化合物〔化合物（ＩＩ）〕を、従来の方法より工業的に有利に製造することができる方法である。

Claims (7)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   （式中、Ｒ^１は低級アルキル基、アラルキル基を示し、Ｘは結合手または芳香族環を示し、Ｙは結合手または臭素と反応し得ない２価の基を示す。）で表される化合物をラジカル開始剤と酸化剤の存在下、臭素と反応させることを特徴とする、式（ＩＩ）：
   

   

   （式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物の製造方法。
2. 酸化剤が、臭素酸塩または塩素酸塩である請求項１記載の製造方法。
3. 酸化剤が、臭素酸ナトリウムである請求項１記載の製造方法。
4. 水の存在下、反応をさせることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
5. Ｘが芳香族環であり、かつＹが結合手である、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
6. 芳香族環が、ベンゼン、ピリジンおよびナフタレンからなる群から選ばれる、請求項５記載の製造方法。
7. 式（Ｉ）で表される化合物が、４’−メチルビフェニル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルである請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。