KR20120010353A - 방향족 아민으로부터 방향족 할로겐화물을 합성하는 방법 - Google Patents

방향족 아민으로부터 방향족 할로겐화물을 합성하는 방법 Download PDF

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KR20120010353A
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Abstract

본 발명은 방향족 아민으로부터 방향족 할로겐화물을 합성하는 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 방향족 아민화합물을 용매 상에서 아질산나트륨 또는 t-부틸 아질산염과 p-TsOH를 포함하는 반응물과 이온성 할로겐화물을 사용하여 반응시키는 단계를 포함하는 방향족 아민으로부터 방향족 할로겐화물을 합성하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면 합성방법이 매우 간단하고 반응조건이 온화하며, 구리염을 단지 촉매량으로 사용하여 다양한 치환기를 갖는 방향족 아민화합물로부터 해당 방향족 브롬화물 또는 염소화물을 성공적으로 높은 수율로 합성할 수 있어 효율적이고 경제적인 방향족 할로겐화물을 합성할 수 있는 효과가 있으며, 산을 포함하지 않는 극성 비양성자성 유기용매를 사용함으로써 수용성 폐기물을 최소화할 수 있는 장점이 있다.

Description

방향족 아민으로부터 방향족 할로겐화물을 합성하는 방법{Method of synthesis for aromatic halides from aromatic amines}
본 발명은 방향족 아민으로부터 방향족 할로겐화물을 높은 수율로 합성하는 신규한 방법에 관한 것이다.
디아조늄염은 각종 유기합성 반응에서 반응성이 매우 큰 중간체로 보고되었으며, 그들의 다양한 유용성 때문에 합성화학 뿐만 아니라 산업적으로도 주목받고 있는 물질이다.
한편, 본 발명자는 이러한 디아조늄염의 특성을 이용하여 방향족 아민을 간단하고 효과적으로 디아조화-요오드화하는 방법을 연구하였다. 디아조화와 할로겐화 반응은 산의 존재하에서 아질산나트륨 또는 t-뷰틸 아질산염을 갖는 아민의 디아조화 반응과 구리염의 존재하에서 또는 부재하에서 할로겐화 시약의 연속적인 반응을 포함하는 2단계의 one-pot 과정이다.
방향족 할로겐화물은 Suzuki cross-coupling, Heck-type 반응과 같은 유기합성 반응에서 중요한 빌딩 블록으로 알려져 있다. 방향족 아민으로부터 방향족 요오드화물을 합성하기 위한 가장 유명한 방법의 하나로 소위 Sandmeyer 반응이 보고된 바 있다. 또한, 치환 탈아미노화 반응을 통하여 무수 구리염(II)의 존재 하에서 알킬 아질산염에 의해 방향족 아민의 할로겐화를 위한 성공적인 방법이 Doyle에 의해 보고되었다. 최근에는 DMSO 용매 상에서 HI/KNO2를 사용하거나, CH3CN 용매 상에서 KI/NaNO2/p-TsOH를 사용하여 방향족 유도체를 요오드화하는 1 스텝 방법이 보고되었다.
그러나, 종래에 개발된 기술은 고가의 유기용매를 반응용매로 사용하거나, 다량의 강산을 사용하고, 또는 구리염 등 환경에 유해한 물질을 반응시약으로 다량 사용하는 등의 환경적 문제를 야기하는 문제점이 있다. 따라서, 효과적으로 방향족 할로겐화물을 합성하는 방법의 개발에 대한 필요성이 대두되고 있는 실정이다.
이에 본 발명자들은 강한 산을 포함하지 않는 유기용매 상에서 아렌디아조늄 토실레이트염(arenediazonium tosylate salts)이 중간체로 제조되는 디아조화-할로겐화 반응을 통해 각종 방향족 아민을 브롬화 또는 염소화함으로써 경제적이면서도 효과적으로 방향족 브롬화물 또는 방향족 염소화물을 one-pot으로 합성할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 디아조화-할로겐화 반응을 이용하여 방향족 아민으로부터 방향족 할로겐화물을 높은 수율로 합성하는 방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 식(I)의 방향족 아민화합물을 용매 상에서 아질산나트륨 또는 t-부틸 아질산염과 p-TsOH를 포함하는 반응물과 이온성 할로겐화물을 사용하여 반응시키는 단계를 포함하는 방향족 아민으로부터 하기 식(II)의 방향족 할로겐화물을 합성하는 방법을 제공한다.
Ar-NH2 (I)
Ar-X (II)
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 식(I)에서 Ar은 페닐, 피리딜, 피페로닐, 나프틸, 안트라닐, 푸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조옥사졸릴, 페난트릴, 피리미딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 아미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴 및 티노디아졸릴로 구성된 군에서 선택된 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴기이며, 이때, 임의의 치환체는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐 및 히드록시로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 식(I)에서 Ar은 4-NO2C6H4, 3-NO2C6H4, 2-NO2C6H4, 4-CNC6H4, 2-CNC6H4, 4-IC6H4, 4-BrC6H4, 4-ClC6H4, 4-OCH3C6H4, 2-OCH3C6H4, 4-NO2-2-OCH3C6H3, 2-NO2-4-OCH3C6H3, 및 벤조티아졸(benzothiazol)로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 식(II)에서 X는 브롬 또는 염소일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 반응 용매는 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드(Dimethylsulfoxide: DMSO) 및 디메틸포름아미드(Dimethylformamide: DMF)로 이루어진 군에서 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 이온성 할로겐화물은 소듐 브로마이드(sodium bromide; NaBr), 포타시움 브로마이드(potassium bromide; KBr), 테트라부틸 암모늄 브로마이드(Tetrabutyl ammonium bromide; TBAB) 및 벤질트리에틸 암모늄 클로라이드(Benzyltriethyl ammonium chloride; BTAC)로 이루어진 군에서 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 방향족 아민화합물 1당량에 대해 아질산나트륨 또는 t-부틸 아질산염은 0.5 ~ 2 당량, 이온성 할로겐화물은 1 ~ 3 당량, p-TsOH 0.5 ~ 2 당량으로 사용할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 반응은 0 ~ 80℃에서 0.5 ~ 24 시간 동안 수행할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 촉매량인 0.5 ~ 5.0 mol% 구리(I)염 또는 구리(II)염을 더 첨가할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 구리(I)염은 CuBr 또는 CuCl이고, 상기 구리(II)염은 CuBr2 또는 CuCl2일 수 있다.
본 발명에 따르면 합성방법이 매우 간단하고 반응조건이 온화하며, 구리염을 단지 촉매량으로 사용하여 다양한 치환기를 갖는 방향족 아민화합물로부터 해당 방향족 브롬화물 또는 염소화물을 성공적으로 높은 수율로 합성할 수 있어 효율적이고 경제적인 방향족 할로겐화물을 합성할 수 있는 효과가 있으며, 산을 포함하지 않는 극성 비양성자성 유기용매를 사용함으로써 수용성 폐기물을 최소화할 수 있는 장점이 있다.
본 발명에서는 아렌디아조늄 토실레이트염(arenediazonium tosylate salts)이 방향족 아민의 할로겐화 반응에서 새로운 효율적인 시약 또는 중간체로 사용될 수 있음을 최초로 규명하였으며, 따라서 본 발명은 디아조화-할로겐화 반응을 통해 중간체로 형성되는 아렌디아조늄 토실레이트염(arenediazonium tosylate salts)을 이용하여 방향족 아민화합물로부터 방향족 할로겐화물을 합성하는 신규하고 경제적인 방법을 제공함에 그 특징이 있다.
아렌디아조늄 토실레이트염(arenediazonium tosylate salts)은 그들의 다양한 유용성 때문에 합성화학 뿐만 아니라 산업적으로도 주목받고 있는 물질이다. 디아조늄 양이온에 있는 질소 원자와 토실레이트 음이온에 있는 산소 원자 사이의 가까운 다중 접촉은 이들 염의 안정성에 영향을 미친다. 일반적으로 아렌디아조늄염은 각종 유기합성 반응에서 반응성이 매우 큰 중간체로 보고되었으며, 질소분자가 탈리된 아조늄의 나머지 양이온 또는 연이어 환원된 라디칼은 탄소 또는 다른 원자와 공유 결합하게 된다.
본 발명에서 “디아조화(diazotization)”는 방향족 1차 아민과 아질산을 반응시켜 디아조늄염을 얻는 반응을 말한다. 이 반응은 1858년 P. 그리스에 의해 처음으로 발견되었고, 그 후 여러 가지 디아조늄염에 관한 연구가 이루어졌다. 페닐고리에 연결된 아미노기를 디아조늄염으로 바꾸는 반응이며 디아조늄염은 반응성이 매우 강하여 그 반응을 디아조반응이라고 하는데, 이 반응은 유기화합물의 합성에서 중요한 반응이다. 특히 아조화합물을 얻을 수 있는 다이아조결합은 아조염료를 제조하는 데 매우 중요하다.
또한, 본 발명에서 “디아조늄염(diazonium salt)”은 방향족 1차 아민을 아질산으로 다이아조화하여 얻는 화합물을 말하며, 디아조짝지음반응을 일으켜, 염료 및 기타 유기합성 화합물에 사용된다. 화학식 (ArN≡N)+X-(Ar는 아릴기, X-는 할로겐, 황산 등의 음이온). 다이아조화를 발견한 P. 그리스는 벤젠다이아조늄염이 C6H4N2기의 염이라고 생각하였고, 후에 F. A. 케쿨레는 C6H5－N=N－X의 구조를 갖는다고 주장하였으나, 현재는 C6H5－N+≡N ↔ C6H5－N=N+의 공명혼성체로서 그 구조가 설명되고 있다. 화학적으로 매우 불안정하며, 상온에서도 질소를 방출하고 분해하여 페놀로 되는 것이 많고, 고체는 폭발하기 쉽다.
한편, 본 발명에 따른 방향족 아민으로부터 방향족 할로겐화물을 합성하는 방법은 보다 구체적으로 하기 식(I)의 방향족 아민화합물을 용매 상에서 아질산나트륨 또는 t-부틸 아질산염과 p-TsOH를 포함하는 반응물과 이온성 할로겐화물을 사용하여 반응시키는 단계를 포함하여 하기 식(II)의 방향족 할로겐화물을 합성한다.
Ar-NH2 (I)
Ar-X (II)
상기 식(I)에서 Ar은 페닐, 피리딜, 피페로닐, 나프틸, 안트라닐, 푸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조옥사졸릴, 페난트릴, 피리미딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 아미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴 및 티노디아졸릴로 구성된 군에서 선택된 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴기를 나타낸다. 이때, 임의의 치환체는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐 및 히드록시로 이루어진 군에서 선택된다. 보다 바람직하게 Ar은 임의로 치환된 페닐기이고, 임의의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노 및 메톡시기 중에서 선택된다.
또한, 상기 식(II)에서 X는 브롬 또는 염소이며, 본 발명에서 방향족 할로겐화물은 브롬화물 또는 염소화물인 것이 바람직하다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 하기 반응식 1과 같이, 방향족 아민화합물을 p-톨루엔설폰산(이하, ‘p-TsOH’라 함), 아질산염, 이온성 할로겐화물을 포함하는 아세트니트릴 용액을 출발기질이 없어질 때까지 교반하면 디아조화 반응을 통해 중간체로 아렌디아조늄 토실레이트염(ArN2 +,TsO-)이 생성되며, 이러한 아렌디아조늄 토실레이트염을 할로겐화 반응시켜 방향족 할로겐화물을 높은 수율로 합성할 수 있다.
<반응식 1>
Figure pat00001

상기 반응식 1에서, 1, 4, 5의 Ar은 4-NO2C6H4, 3-NO2C6H4, 2-NO2C6H4, 4-CNC6H4, 2-CNC6H4, 4-IC6H4, 4-BrC6H4, 4-ClC6H4, 4-OCH3C6H4, 2-OCH3C6H4, 4-NO2-2-OCH3C6H3, 2-NO2-4-OCH3C6H3 및 벤조티아졸(benzothiazol) 중 어느 하나를 나타내며, 2는 소듐 브로마이드(sodium bromide; NaBr), 포타시움 브로마이드(potassium bromide; KBr), 테트라부틸 암모늄 브로마이드(Tetrabutyl ammonium bromide; TBAB) 및 벤질트리에틸 암모늄 클로라이드(Benzyltriethyl ammonium chloride; BTAC) 중 어느 하나를 나타내며, 3은 아질산나트륨 또는 t-부틸 아질산염을 나타내며, 2, 4, 5의 Hal은 브롬 또는 염소를 나타낸다.
일반적으로 브롬화물 및 염소화물이 요오드화물 보다 더 낮은 친핵성(nucleophilicity)을 가지므로, 본 발명에서는 이러한 점을 고려하여 방향족 아민화합물로부터 방향족 할로겐화물을 합성할 때 효과적인 브롬화와 염소화를 위해 사용하는 용매로 산이 포함되지 않은 극성 비양성자성(aprotic) 용매를 사용하는 것이 바람직하며, 예를 들어, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드(Dimethylsulfoxide: DMSO), 디메틸포름아미드(Dimethylformamide: DMF) 등을 사용할 수 있다. 이러한 용매를 사용함으로써 수용성 폐기물을 최소화할 수 있어 환경 친화적인 합성기술을 제공할 수 있다.
본 발명에서는 p-TsOH를 사용하고, 아질산염과 각종 할로겐화 시약을 이용하여 방향족 아민화합물의 디아조화-할로겐화 반응을 통해 one-pot으로 방향족 브롬화물과 방향족 염소화물을 합성한다. 본 발명의 일실시예에서, p-TsOH이 다이조화-할로겐화 반응에 미치는 영향을 확인하고자 p-TsOH의 존재 또는 부재하에서 합성반응을 진행한 결과, p-TsOH가 없을 때에는 수율이 매우 낮게 나타났다. 따라서, p-TsOH는 본 발명의 디아조화 반응 과정에서 아렌디아조늄 토실레이트염의 생성에 관여한다는 사실을 확인하였다.
또한, 본 발명에서 디아조화-할로겐화 반응은 0 ~ 80℃에서 수행되는 것이 바람직하며, 만약 상기 온도 범위를 벗어나 낮은 온도에서 반응이 진행되면 반응이 완전히 이루어지지 않는 문제가 야기될 수 있고, 상기 온도 범위보다 높은 온도에서 반응이 진행되면 부반응의 발생 문제가 야기될 수 있다. 또한, 반응시간은 반응온도에 따라 달라지는데, 상기 온도범위에 따라 0.5 ~ 24 시간 동안 반응을 진행하는 것이 좋다.
또한, 본 발명에서는 방향족 아민화합물 1당량에 대해 아질산염은 0.5 ~ 2 당량, 할로겐화 시약은 1 ~ 3 당량, p-TsOH 0.5 ~ 2 당량으로 사용하여 합성반응을 진행한다.
본 발명에서 사용하는 할로겐화 시약으로 브롬화 시약은 소듐 브로마이드(sodium bromide; NaBr), 포타시움 브로마이드(potassium bromide; KBr) 또는 테트라부틸 암모늄 브로마이드(Tetrabutyl ammonium bromide; TBAB)를 사용하며, 염소화 시약은 벤질트리에틸 암모늄 클로라이드(Benzyltriethyl ammonium chloride; BTAC)를 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명에서 아질산염은 아질산나트륨 또는 t-부틸 아질산염을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에서는 상기 방향족 아민화합물의 종류, 아질산염의 종류, 할로겐화 시약의 종류, p-TsOH의 유무, 반응 온도, 반응 시간 등의 반응조건에 따라 아렌디아조늄 토실레이트의 수득율이 변화될 수 있으며, 이에 따라 본 발명의 최종 산물인 방향족 브롬화물 또는 염소화물의 수득율이 변화할 수 있다. 따라서, 반응조건을 적절히 조절함으로써 원하는 수득율을 달성할 수 있다.
각종 반응 조건 하에서 극성 비양성자성(aprotic) 용매 상에서 아질산염, p-TsOH, 할로겐화 시약을 이용하여 방향족 아민화합물을 반응시키면, 빠르고 많은 질소의 반응이 일어나고 방향족 할로겐화물을 형성한다. 용액 내에서 자유 할로겐 이온의 성질은 반응 속도를 결정하는 주요 요인으로, 브롬 이온이 장시간 반응 후에 오직 아릴 염화물로만 변환시키는 염소 이온보다 반응을 빠르게 한다.
한편, 본 발명에서 디아조화-브롬화 반응의 최종 생성물과 디아조화-염소화 반응의 최종 생성물을 비교해보면, 염소화물이 브롬화물보다 수율이 낮게 나타나는데 이는 두 할로겐 음이온의 산화 전위에 의해 설명될 수 있다. 즉, Cl-의 높은 산화 전위 때문에 Br-보다 전자 이동이 어려워져 이로 인해 낮은 수율이 나타나게 된다.
본 발명의 일실시예에서는 각종 방법 하에서 아질산염의 종류, 할로겐화 시약의 종류, 반응 온도, 시간, 구리염 촉매의 존재 또는 부재 및 p-TsOH의 존재 또는 부재를 포함하는 반응 조건을 최적화하기 위하여 몇몇 반응 매개변수를 변화시켜 합성 반응을 진행하였다. 그 결과, 아질산나트륨보다 t-부틸 아질산염을 사용하였을 때 수득율이 대체적으로 더 높아지는 것을 확인할 수 있었으며, 반응온도가 높아질수록 반응시간은 더 짧아지는 것을 확인할 수 있었다.
또한, 본 발명에서는 수율을 조금 더 높이기 위해 촉매량의 0.5 ~ 5.0 mol% 구리(I)염 또는 구리(II)염을 더 첨가할 수 있다. 이러한 구리(I)염으로는 CuBr 또는 CuCl을 사용할 수 있고, 구리(II)염으로는 CuBr2 또는 CuCl2을 사용할 수 있다.
Cu(I)염과 Cu(II)염은 모두 아릴 할로겐화물의 합성에서 수율을 증가시키는데 효과적으로 작용하였으며, Cu(I)과 Cu(II) 할로겐화물의 종류에는 상관이 없는 것으로 확인되었다. 한편, Sandmeyer 치환 반응에서는 Cu(I)염이 중요한 역할을 하는 것으로 알려졌으나, 본 발명에서는 Cu(II)염도 효과적으로 작용하였고 그 이유는 이들이 반응 도중에 Cu(I)으로 환원됨을 가정할 수 있다. 무엇보다도, 본 발명에서는 원하는 생성물의 우수한 수율을 얻는 반응 조건으로 요구되는 Cu염은 촉매량 정도의 적은 양으로도 충분하다는 것이 확인되었다.
본 발명에서는 디아조화-할로겐화 반응을 통해 얻은 방향족 할로겐화물을 최종적으로 정제하는 과정을 더 수행하여 더 순수한 물질로 얻을 수 있는데, 이때 정제방법은 당업계에 공지된 정제방법이라면 어떠한 방법을 사용하여도 무방하며, 공지된 방법에 따라 정제될 수 있다. 예를 들어, 컬럼 크로마토그래피법을 사용하여 정제할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
나아가, 본 발명에서는 방향족 아민화합물 또는 메틸 치환된 방향족 아민화합물을 아세토니트릴 용매 상에서 p-TsOH의 존재 하에 t-부틸 아질산염과 TBAB로 처리하여 반응시켜 높은 수율의 알킬 아세트아닐리드(acetanilides)를 얻을 수 있다.
본 발명에서 아세트아닐리드의 합성은 반응과정에서 브롬화 시약이 없는 조건에서도 확인되었고, 이에 따라 발명의 반응 경로는 할로겐화 시약 대신에 아세토니트릴 용매가 디아조늄염에 대한 최초의 지배적인 공격에 의하여 생성된 공명 구조(7)의 형태를 포함할 수 있으며, 이들은 물의 존재 하에 아세트아닐리드의 합성을 이끈다.
본 발명에 따르면 디아조화-할로겐화 반응을 통해 한 단계의 반응으로 간단하게 방향족 아민화합물로부터 방향족 브롬화물 또는 방향족 염소화물을 높은 수율로 합성할 수 있는 장점이 있다. 또한, 본 발명은 전자끌기(electron-withdrawing) 뿐만 아니라 전자주기(electron-donating) 그룹을 포함하는 방향족 아민화합물에 모두 균일하게 적용할 수 있다.
따라서, 본 발명을 통해 얻은 방향족 브롬화물 또는 방향족 염소화물은 생체활성 물질 및 전자재료 또는 그 중간체의 합성 시 유용한 물질로 활용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 도면을 참조하여 상세히 설명하기로 한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1>
방향족 아민화합물로부터 방향족 브롬화물의 합성
<1-1> 4- 니트로아닐린의 디아조화 -브롬화
본 발명자들은 아릴 브롬화물을 합성하기 위하여, 4-니트로아닐린을 시작물질로 하여 하기 반응식 2와 같이 디아조화-브롬화 반응시켜 브롬화물을 합성하였다.
<반응식 2>
Figure pat00002

여기서, 본 발명자들은 아질산나트륨 또는 t-부틸 아질산염, 브롬화 시약, 반응 온도, 반응 시간, 구리염의 존재 또는 부재 및 p-TsOH의 존재 또는 부재를 포함하는 반응 조건을 최적화하기 위하여 몇몇 반응 매개변수를 변화시켜 하기와 같은 총 3가지의 방법으로 합성을 수행하였다.
각각의 방법에서 사용된 반응물은 다음과 같다.
방법 1 : 아질산나트륨(NaNO2), p-TsOH, 구리염, AcOH, NaBr in CH3CN
방법 2 : t-부틸 아질산염(t-BuONO), p-TsOH, 구리염, NaBr in CH3CN
방법 3 : t-부틸 아질산염(t-BuONO), p-TsOH, 구리염, TBAB in CH3CN
4-니트로아닐린(1a)의 디아조화-브롬화를 위한 반응 조건 및 수율
실시예 방법 촉매 온도 시간(h) 수율(%)
1 1 CuBr 실온 6 62
2 1 CuBr 60℃ 3 59
3 1 CuBr 실온 6 29*
4 2 - 실온 6 74
5 2 CuBr 실온 2 86
6 2 CuBr2 실온 2 84
7 2 CuBr 실온 6 trace*
8 3 - 실온 4 78
9 3 CuBr 실온 1 81
10 3 CuBr2 실온 1 86
* : p-TsOH를 사용하지 않은 경우를 나타냄.
우선, 각 방법에 따라 아세토니트릴(20ml)을 용매로 사용하여 아닐린(1.0eq), p-TsOH(1.2eq), 아질산나트륨 또는 t-부틸 아질산염(1.2eq), 및 NaBr 또는 TBAB(2.0eq)을 첨가하고, 구리염으로 CuBr 또는 CuBr2(1 mol%)를 촉매량으로 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 각각 상기 표 1에 기재된 반응 온도 및 시간 동안 교반하였다. 이때, N2가 생성되는 것을 바로 확인할 수 있었다. 반응이 완료된 후(β-나프톨 테스트 및 TLC에 의해 확인) 회전 증발기를 이용하여 용매를 제거하였다. 이후, 용매가 제거되고 남은 고체는 물로 세척하고, CH2Cl2로 추출하였다. 결과물은 무수 MgSO4로 건조시키고, 용매를 감소된 압력 하에서 제거하였다. 다음으로, 헥산을 사용한 컬럼 크로마토그래피법을 이용하여 생성물을 정제하여 더 순수한 최종 생성물을 제조하였다. 이때, 용리용매로는 디클로로메탄을 사용하였다.
상기 방법 1의 경우, 아세토니트릴 용매 상에서 촉매로 CuBr을 사용하고 p-TsOH의 존재 하에 아닐린에 아질산나트륨과 NaBr을 처리하여 반응을 시작하였고, 그 결과 실온 또는 60℃에서 50% 이상의 수율로 최종생성물을 얻었다.
상기 방법 2의 경우, 수율을 증가시키기 위하여 아질산나트륨을 t-부틸 아질산염으로 바꾸었으며, CuBr 및 CuBr2의 존재 또는 부재하에 실온에서 몇몇 반응을 수행하였다. 그 결과, 방법 1의 경우보다 최종 생성물의 수율이 증가하는 것을 확인할 수 있었으며, 반응 속도는 아닐린의 치환기에 따라 변화하였다.
이러한 결과는 halodediazoniation이 균일분해인 dediazoniation 경로를 따르고, 전자 이동이 반응을 개시한다는 기존의 가설에 의해 잘 설명된다. 파라 위치에서 극성효과(electron-withdrawing substituent)는 촉매로 Cu를 사용하지 않아도 양이온의 높은 친전자성(electrophilicity) 때문에 높은 수율의 빠른 반응을 이끌어 냄을 확인할 수 있다(상기 표 1 참조). 이러한 접근은 4-메톡시-2-니트로아닐린과 2-메톡시-4-니트로아닐린의 수율을 비교하여 더 확장될 수 있다(하기 표 2 및 표 4 참조). 본 발명에서 생성물의 높은 수율은 반응물인 아닐린류의 치환기 효과를 나타낸다.
상기 방법 3의 경우, 브롬화 시약으로 NaBr 대신에 TBAB을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 그 결과 더 짧은 반응 시간에 최종 생성물의 수율이 86%까지 증가하였다. 이러한 결과는, 방법 3의 경우 방법 2와는 달리 전자끌기(electron-withdrawing) 뿐만 아니라 전자주기(electron-donating) 그룹을 포함하는 아닐린에 균일하게 적용할 수 있음을 입증한다.
<1-2> 각종 치환 아닐린의 디아조화 -브롬화
본 발명자들은 아릴 브롬화물을 합성하기 위하여, 다양한 방향족 치환기를 갖는 아닐린을 시작물질로 하여 하기 반응식 3과 같이 디아조화-브롬화 반응시켜 브롬화물을 합성하였다.
<반응식 3>
Figure pat00003

여기서, 본 발명자들은 수율을 증가시키기 위하여 t-부틸 아질산염과 TBAB를 사용하고(방법 3), CuBr 및 CuBr2의 존재 또는 부재 하에 실온에서 하기 표 2와 같은 반응을 수행하였다.
그 결과, 다양한 아닐린 유도체에서 디아조화-브롬화 반응에 따른 최종 생성물을 높은 수율로 수득할 수 있었으며, 반응 속도는 아닐린의 치환기에 따라 변화하였다. 대부분의 경우 1시간의 반응으로도 70% 이상의 높은 수득율을 나타내었다.
아닐린의 디아조화-브롬화를 위한 반응 조건 및 수율
실시예 Ar 온도 시간(h) 수율(%)
11 3-NO2C6H4(1b) 실온 1 79(4b)
12 2-NO2C6H4(1c) 실온 1 76(4c)
13 4-CNC6H4(1d) 실온 1 82(4d)
14 2-CNC6H4(1e) 실온 1 75(4e)
15 4-IC6H4(1f) 실온 1 78(4f)
16 4-BrC6H4(1g) 실온 1 71(4g)
17 4-ClC6H4(1h) 실온 23 58(4h)
18 4-MeOC6H4(1i) 실온 23 77(4i)
19 2-MeOC6H4(1j) 실온 23 74(4j)
20 4-NO2-2-MeOC6H3(1k) 실온 1 88(4k)
21 2-NO2-4-MeOC6H3(1l) 실온 1 83(4l)
22
Figure pat00004
(1m)		 실온 3 89(4m)
또한, 상기 <1-1> 및 <1-2>에서 얻은 순수 분리한 생성물들의 1H-NMR, IR 및 GC-MS 분석결과를 하기에 나타내었다. IR 스펙트럼은 Mattson-5000(UNICAM)을 사용하여 측정하였으며, 1H NMR 스펙트럼은 Bruker 300 MHz spectrometer를 사용하여 CDCl3에서 측정하였다.
1- bromo -4- nitrobenzene (4a). Creamishyellow solid, mp:123-124℃, 1HNMR(300MHz, CDCl3) δ 8.09(d, 2H, J=6.9Hz), 7.67(d, 2H, J=6.9Hz).
1- bromo -3- nitrobenzene (4b). yellow powder, mp:51-52℃, 1HNMR(300MHz, CDCl3) δ 8.37(s, 1H), 8.16(d, 1H, J=8.1Hz), 7.81(d, 1H, J=7.8), 7.42(t, 1H, J=8.1Hz).
1- bromo -2- nitrobenzene (4c). yellow powder, mp:38-40℃, 1HNMR(300MHz, CDCl3) δ 7.83(m, 1H, J=7.2Hz), 7.73(m, 1H, J=6.9Hz), 7.43(m, 2H).
4- bromobenzonitrile (4d). Paleyellow powder, mp:109-111℃, 1HNMR(300MHz, CDCl3) δ 7.62(d, 2H, J=8.7Hz), 7.51(d, 2H, J=8.4Hz).
2- bromobenzonitrile (4e). Lightbrown solid, mp: 53-54℃, 1HNMR(300MHz, CDCl3) δ 7.65(m, 2H), 7.43(m, 2H).
1- bromo -4- iodobenzene (4f). Lightbrown solid, mp:87-89℃, 1HNMR(300MHz, CDCl3) δ 7.42(d, 2H, J=8.7), 7.11(d, 2H, J=8.4Hz).
1,4- dibromobenzene (4g). White solid,mp: mp:82-84℃, 1HNMR(300MHz, CDCl3) δ 7.34(s, 4H).
1- bromo -4- chlorobenzene (4h). Lightyellow solid, mp:64-66℃, 1HNMR(300MHz, CDCl3) δ 7.40(d, 2H, J=8.7Hz), 7.19(d, 2H, J=8.7Hz).
1- bromo -4- methoxybenzene (4i). Paleyellow oil, 1HNMR(300MHz, CDCl3) δ 7.36(d, 2H, J=9.0Hz), 6.76(d, 2H, J=9.0Hz), 3.76(s, 3H).
1- bromo -2- methoxybenzene (4j). White oil, 1HNMR(300MHz, CDCl3) δ 7.52(d, 1H, J=7.8Hz), 7.25(t, 1H, J=7.2Hz), 6.84(m, 2H), 3.87(s, 3H).
1- bromo -2- methoxy -4- nitrobenzene (4k). Lightcream solid, mp:101-102℃, 1HNMR(300MHz, CDCl3) δ 7.71(m, 3H), 3.99(s, 3H).
1- bromo -4- methoxy -2- nitrobenzene (4l). Brownishyellow solid, mp:31-33℃, 1HNMR(300MHz, CDCl3) δ 7.58(d, 1H, J=8.7Hz), 7.35(d, 1H, J=3.0Hz), 6.97(m, 1H, J=9.0Hz), 3.84(s, 3H).
2- bromobenzothiazole (4m). Lightbrown solid, mp:39-40℃, 1H NMR(300MHz, CDCl3); δ 7.95(d, 1H, J=8.1Hz), 7.76(d, 1H, J=8.7Hz), 7.40(m, 2H).
상기와 같은 결과를 통해, 본 발명의 디아조화-브롬화 반응을 통해 방향족 아민으로부터 방향족 브롬화물을 간단하게 높은 수율로 합성할 수 있음을 확인할 수 있었다.
< 실시예 2>
방향족 아민화합물로부터 방향족 염화물의 합성
<2-1> 4- 니트로아닐린의 디아조화 -염소화
본 발명자들은 아릴 브롬화물을 합성하기 위하여, 4-니트로아닐린을 시작물질로 하여 하기 반응식 4와 같이 디아조화-염소화 반응시켜 염소화물을 합성하였다.
<반응식 4>
Figure pat00005

여기서, 본 발명자들은 반응 조건을 최적화하기 위하여 반응 매개변수로 반응 온도, 반응 시간, 구리염의 존재 또는 부재 및 p-TsOH의 존재 또는 부재를 변화시켜 하기 표 3과 같이 합성을 수행하였다.
우선, 아세토니트릴(20ml)을 용매로 사용하여 아닐린(1.0eq), p-TsOH(1.2eq), t-부틸 아질산염(1.2eq), 및 BTAC(2.0eq)를 첨가하고, 구리염으로 CuCl 또는 CuCl2(1 mol%)를 촉매량으로 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 각각 표 3에 기재된 반응 온도 및 시간 동안 교반하였다. 이때, N2가 생성되는 것을 바로 확인할 수 있었다. 반응이 완료된 후(β-나프톨 테스트 및 TLC에 의해 확인) 회전 증발기를 이용하여 용매를 제거하였다. 이후, 용매가 제거되고 남은 잔여물(crude residue)은 헥산을 사용한 컬럼 크로마토그래피법을 이용하여 정제하여 더 순수한 최종 생성물을 제조하였다. 이때, 용리용매로는 디클로로메탄을 사용하였다.
4-니트로아닐린(1a)의 디아조화-염소화를 위한 반응 조건
실시예 촉매 온도 시간(h) 수율(%)
23 CuCl2 실온 24 76
24 CuCl 실온 24 60
25 - 실온 24 39
26 - 실온 24 trace*
27 CuCl 60℃ 1 60
28 CuCl2 60℃ 1 71
* : p-TsOH를 사용하지 않은 경우를 나타냄.
<2-2> 각종 치환 아닐린의 디아조화 -염소화
본 발명자들은 아릴 브롬화물을 합성하기 위하여, 다양한 방향족 치환기를 갖는 아닐린을 시작물질로 하여 하기 반응식 5와 같이 디아조화-염소화 반응시켜 염소화물을 합성하였다.
<반응식 5>
Figure pat00006

여기서, 본 발명자들은 반응 조건을 최적화하기 위하여 반응 매개변수로 반응 온도, 반응 시간, 구리염의 존재 또는 부재 및 p-TsOH의 존재 또는 부재를 변화시켜 하기 표 4와 같이 합성을 수행하였다.
아닐린의 디아조화-염소화
실시예 Ar 온도 시간(h) 수율(%)
29 3-NO2C6H4(1b) 60℃ 1 66(5b)
30 2-NO2C6H4(1c) 실온 24 43(5c)
31 4-CNC6H4(1d) 실온 24 69(5d)
32 2-CNC6H4(1e) 실온 24 61(5e)
33 4-NO2-2-MeOC6H3(1k) 60℃ 1 63(5k)
34 2-NO2-4-MeOC6H3(1l) 60℃ 1 34(5l)
* : p-TsOH를 사용하지 않은 경우를 나타냄.
또한, 상기 <2-1> 및 <2-2>에서 얻은 순수 분리한 생성물들의 1H-NMR, IR 및 GC-MS 분석결과를 하기에 나타내었다. IR 스펙트럼은 Mattson-5000(UNICAM)을 사용하여 측정하였으며, 1H NMR 스펙트럼은 Bruker 300 MHz spectrometer를 사용하여 CDCl3에서 측정하였다.
1- chloro -4- nitrobenzene (5a). Yellow solid, mp: 80-81℃, 1H NMR(300MHz, CDCl3); δ 8.16(d, 2H, J=8.7Hz), 7.50(d, 2H, J=9.0Hz).
1- chloro -3- nitrobenzene (5b). Yellow solid, mp: 46-47℃, 1H NMR(300MHz, CDCl3); δ 8.22(t, 1H, J=2.1Hz), 8.12(d, 1H, J=8.1Hz), 7.67(d, 1H, J=8.1), 7.42(t, 1H, J=8.4Hz).
1- chloro -2- nitrobenzene (5c). Yellow oil, 1H NMR(300 MHz, CDCl3); δ 7.86(d, 1H, J=8.7Hz), 7.51(m, 2H), 7.40(m, 1H).
4- chlorobenzonitrile (5d). Paleyellow solid, mp: 90-92℃, 1H NMR(300 MHz, CDCl3); δ 7.58(d, 2H, J=8.7Hz), 7.49(d, 2H, J=8.7Hz).
2- chlorobenzonitrile (5e). White solid, mp:41-43℃, 1H NMR(300MHz, CDCl3); δ 7.66(d, 1H, J=8.7Hz), 7.52(m, 2H), 7.52(m, 1H).
1- chloro -2- methoxy -4- nitrobenzene (5k). White solid, mp:76-80℃, 1H NMR(300MHz, CDCl3), δ 7.71(m, 2H), 7.71(d, 1H, J=8.4Hz), 3.99(s, 3H).
1- chloro -4- methoxy -2- nitrobenzene (5l). Yellow solid, mp:38-41℃, 1H NMR(300MHz, CDCl3), δ 7.37(m, 2H,), 7.03(m, 1H), 3.83(s, 3H).
상기와 같은 결과를 통해, 본 발명의 디아조화-염소화 반응을 통해 방향족 아민으로부터 방향족 염소화물을 간단하게 높은 수율로 합성할 수 있음을 확인할 수 있었다.
한편, 본 발명에서 디아조화-브롬화 반응의 최종 생성물과 디아조화-염소화 반응의 최종 생성물을 비교해보면, 염소화물이 브롬화물보다 수율이 낮게 나타나는데 이는 두 할로겐 음이온의 산화 전위에 의해 설명될 수 있다. 즉, Cl-의 높은 산화 전위 때문에 Br-보다 전자 이동이 어려워져 이로 인해 낮은 수율이 나타나게 된다.
또한, Cu(I)염과 Cu(II)염은 모두 아릴 할로겐화물의 합성에서 수율을 증가시키는데 효과적으로 작용하였으며, Cu(I)과 Cu(II) 할로겐화물의 종류에는 상관이 없는 것으로 확인되었다. 한편, Sandmeyer 치환 반응에서는 Cu(I)염이 중요한 역할을 하는 것으로 알려졌으나, 본 발명에서는 Cu(II)염도 효과적으로 작용하였고 그 이유는 이들이 반응 도중에 Cu(I)으로 환원됨을 가정할 수 있다. 무엇보다도, 본 발명에서는 원하는 생성물의 우수한 수율을 얻는 반응 조건으로 요구되는 Cu염은 촉매량 정도의 적은 양으로도 충분하다는 것이 확인되었다.
대부분의 경우, 반응온도가 60℃에서 반응 속도가 증가하는 것을 확인할 수 있었으며, 60℃에서 1시간의 반응 시간으로 원하는 수율을 얻을 수 있었다. 또한, 반응에서 p-TsOH 염의 역할을 확인하기 위해 p-TsOH 부재 하에서 몇몇의 반응을 수행하였는데, 그 결과 p-TsOH를 사용하지 않은 경우 매우 낮은 수율이 나왔으며, 이를 통해 p-TsOH이 반응 과정에서 디아조늄 토실레이트염의 생성과 관련이 있음을 확인할 수 있었다.
< 실시예 3>
아닐린 및 메틸 치환된 아닐린의 디아조화 -할로겐화 반응
본 발명자들은 아닐린 및 메틸 치환된 아닐린을 하기 반응식 6과 같이 아세토니트릴 용매 상에서 p-TsOH의 존재 하에 t-부틸 아질산염과 TBAB로 처리하여 반응시킨 결과, 높은 수율의 알킬 아세트아닐리드(acetanilides)를 수득하였다.
<반응식 6>
Figure pat00007

먼저, 아닐린(1.0eq), p-TsOH(1.2eq), t-부틸 아질산염(1.1eq) 및 TBAB (2.0eq)을 포함하는 아세토니트릴(20ml) 용액을 하기 표 5에 제시된 반응 온도 및 시간 동안 교반하였다. 반응 과정은 TLC로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후(β-나프톨 테스트 및 TLC에 의해 확인) 회전 증발기를 이용하여 용매를 제거하고, 잔여물(crude residue)은 헥산을 사용한 컬럼 크로마토그래피법을 이용하여 정제하여 더 순수한 최종 생성물을 제조하였다. 이때, 용리용매로는 디클로로메탄을 사용하였다.
그 결과, 몇몇 조건은 원하는 메틸 치환된 아릴 할로겐화물을 생성하기 위하여 시도되었으나, 모든 과정 변수에서 74 ~ 96% 수율의 아세트아닐리드를 얻었다.
아닐린과 메틸 치환 아닐린의 디아조화-할로겐화
실시예 시작물질 생성물 온도 시간(h) 수율(%)
35
Figure pat00008
Figure pat00009
(6n)		 실온 23 78
36 60℃ 23 87
37
Figure pat00010
Figure pat00011
(6o)		 실온 6 89
38 60℃ 23 96
39
Figure pat00012
Figure pat00013
(6p)		 실온 6 84
40 60℃ 23 91
41
Figure pat00014
Figure pat00015
(6q)		 실온 6 20
42 실온 23 24
43 60℃ 23 74
44
Figure pat00016
Figure pat00017
(6r)		 실온 6 38
45 실온 23 45
46 60℃ 23 83
또한, 상기 순수 분리한 생성물들의 1H-NMR, IR 및 GC-MS 분석결과를 하기에 나타내었다. IR 스펙트럼은 Mattson-5000(UNICAM)을 사용하여 측정하였으며, 1H NMR 스펙트럼은 Bruker 300 MHz spectrometer를 사용하여 CDCl3에서 측정하였다.
acetanilide (6n). White solid, mp: 113-114℃, 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.48(d, 2H, J=8.1Hz), 7.30(t, 1H, J=7.8Hz), 7.09(t, 1H, J=7.2Hz), 2.16(s, 3H).
2'- methylacetanilide (6o). White solid, mp: 98-100℃, 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.75(d, 1H, J=8.1Hz), 7.19(t, 2H, J=8.4Hz), 7.06(t, 1H, J=7.2Hz), 2.24(s, 3H), 2.19(s, 3H); IR(cm-1)3292, 3032, 2979, 1653, 1589, 1529, 1457, 756; MSm/z 42.9, 76.9, 105.8, 106.8, 107.8, 148.5, 149.7(M+).
3'- methylacetanilide (6p). White solid, mp:64-66℃, 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.33(s, 2H), 7.17(t, 1H, J=7.8Hz), 6.90(d, 1H, J=7.2Hz), 2.30(s, 3H), 2.14(s, 3H).
4'- methylacetanilide (6q). Brownishyellow solid, mp:148-149℃, 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.35(d, 2H, J=8.4Hz), 7.10(d, 2H, J=8.1Hz), 2.29(s, 3H), 2.14(s, 3H).
3',4'- dimethylacetanilide (6r). Ivory solid, mp: 96-98℃, 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.25(s, 1H), 7.18(dd, 1H, J=2.2, 2.1Hz), 7.04(d, 1H, J=8.1Hz), 2.21(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.13(s, 3H); IR(cm-1) 3289, 3125, 2967, 1664, 1610, 1539, 1444, 824; MSm/z 42.8, 90.9, 105.8, 107.0, 119.8, 120.8, 121.8, 162.5, 163.7(M+).
이러한 결과를 통해 아닐린을 갖는 알킬아세트아닐리드를 합성하는 새로운 툴을 제공할 수 있었다. 현재 이러한 반응의 경로를 설명할 수 있는 명확한 증거는 없으나, 타당한 반응 메카니즘은 다음과 같이 생각할 수 있다(반응식 7).
<반응식 7>
Figure pat00018

아세트아닐리드의 생성은 반응의 과정에서 브롬화 시약을 제외한 경우에도 확인되었다. 발명의 반응 경로는 할로겐화 시약 대신 아세토니트릴 용매가 디아조늄염에 대한 최초의 지배적인 공격에 의하여 생성된 공명 구조(7)의 형태를 포함할 수 있으며, 이들은 물의 존재 하에 아세트아닐리드의 합성을 이끈다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (10)

  1. 하기 식(I)의 방향족 아민화합물을 용매 상에서 아질산나트륨 또는 t-부틸 아질산염과 p-TsOH를 포함하는 반응물과 이온성 할로겐화물을 사용하여 반응시키는 단계를 포함하여 하기 식(II)의 방향족 할로겐화물을 합성하는 방법.
    Ar-NH2 (I)
    Ar-X (II)
  2. 제1항에 있어서,
    상기 식(I)에서 Ar은 페닐, 피리딜, 피페로닐, 나프틸, 안트라닐, 푸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조옥사졸릴, 페난트릴, 피리미딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 아미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴 및 티노디아졸릴로 구성된 군에서 선택된 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴기이며,
    이때, 임의의 치환체는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시알킬, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐 및 히드록시로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방향족 아민으로부터 방향족 할로겐화물을 합성하는 방법.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서,
    상기 식(I)에서 Ar은 4-NO2C6H4, 3-NO2C6H4, 2-NO2C6H4, 4-CNC6H4, 2-CNC6H4, 4-IC6H4, 4-BrC6H4, 4-ClC6H4, 4-OCH3C6H4, 2-OCH3C6H4, 4-NO2-2-OCH3C6H3, 2-NO2-4-OCH3C6H3, 및 벤조티아졸(benzothiazol)로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방향족 아민으로부터 방향족 할로겐화물을 합성하는 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 식(II)에서 X는 브롬 또는 염소인 것을 특징으로 하는 방향족 아민으로부터 방향족 할로겐화물을 합성하는 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 반응 용매는 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드(Dimethylsulfoxide: DMSO) 및 디메틸포름아미드(Dimethylformamide: DMF)로 이루어진 군에서 선택하여 사용하는 것을 특징으로 하는 방향족 아민으로부터 방향족 할로겐화물을 합성하는 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 금속 할로겐화물은 소듐 브로마이드(sodium bromide; NaBr), 포타시움 브로마이드(potassium bromide; KBr), 테트라부틸 암모늄 브로마이드(Tetrabutyl ammonium bromide; TBAB) 및 벤질트리에틸 암모늄 클로라이드(Benzyltriethyl ammonium chloride; BTAC)로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방향족 아민으로부터 방향족 할로겐화물을 합성하는 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 방향족 아민화합물 1당량에 대해 아질산나트륨 또는 t-부틸 아질산염은 0.5 ~ 2 당량, 이온성 할로겐화물은 1 ~ 3 당량, p-TsOH 0.5 ~ 2 당량으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방향족 아민으로부터 방향족 할로겐화물을 합성하는 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 반응은 0 ~ 80℃에서 0.5 ~ 24 시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는 방향족 아민으로부터 방향족 할로겐화물을 합성하는 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    촉매량의 0.5 ~ 5.0 mol% 구리(I)염 또는 구리(II)염을 더 첨가하는 것을 특징으로 하는 방향족 아민으로부터 방향족 할로겐화물을 합성하는 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 구리(I)염은 CuBr 또는 CuCl이고, 상기 구리(II)염은 CuBr2 또는 CuCl2인 것을 특징으로 하는 방향족 아민으로부터 방향족 할로겐화물을 합성하는 방법.
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