JP4199539B2 - Ccr−3受容体アンタゴニストとしてのn−(4−アリールオキシピペリジン−1−イルアルキル)桂皮酸アミド - Google Patents
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Description
本発明は、有機化合物、その製法、およびその医薬としての使用に関する。
1つの態様において、本発明は、式I:
【化7】
[式中、Ar1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、および任意にシアノもしくはハロゲンによって置換されたC1−C8−アルキルから選択される、1もしくはそれ以上の置換基によって置換されたフェニルであり;
Ar2は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、C1−C8−アルコキシ、またはC1−C8−アルコキシカルボニルから選択される、1もしくはそれ以上の置換基によって置換された、もしくは非置換のフェニルまたはナフチルであり;
R1は、ヒドロキシ、C1−C8−アルコキシ、アシルオキシ、−N(R2)R3、ハロゲン、カルボキシ、C1−C8−アルコキシカルボニル、フェニル-C1−C8−アルコキシカルボニル、−CON(R4)R5、または1価の環状有機基によって置換されたC1−C8−アルキルであり;
R2とR3は、それぞれ独立に、水素、またはC1−C8−アルキルであるか、またはR2は水素であって、かつR3はアシルまたは−SO2R6であるか、またはR2とR3は、窒素原子と共に結合して5員環から6員環の複素環を表し;
R4とR5は、それぞれ独立に水素、任意にヒドロキシもしくはフェニルによって置換されたC1−C8−アルキル、または任意にC1−C8−アルキル、ハロゲン、シアノ、またはC1−C8−アルコキシによって置換されたフェニルであるか、またはR4とR5は、窒素原子と共に結合して5員環もしくは6員環の複素環を表し;
R6は、C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、または任意にC1−C8−アルキルによって置換されたフェニルであり;そして
nは、1、2、3、または4である]の化合物の遊離形または塩形を提供する。
【0002】
1つの好ましい態様において、本発明は、式IA:
【化8】
[式中、Ar1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、および任意にシアノもしくはハロゲンによって置換されたC1−C8−アルキルから選択される、1もしくはそれ以上の置換基によって置換されたフェニルであり;
Ar2は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、C1−C8−アルコキシ、またはC1−C8−アルコキシカルボニルから選択される、1もしくはそれ以上の置換基によって置換された、または非置換のフェニルまたはナフチルであり;
R1 aは、ヒドロキシ、C1−C8−アルコキシ、アシルオキシ、−N(R2)R3、ハロゲン、カルボキシ、C1−C8−アルコキシカルボニル、−CON(R4)R5、または1価の環状有機基によって置換されたC1−C8−アルキルであり;
R2とR3は、それぞれ独立に水素またはC1−C8−アルキルであるか、またはR2は水素であって、かつR3はアシルまたは−SO2R6であるか、またはR2とR3は、窒素原子と共に結合して5員環もしくは6員環の複素環を表し;
R4とR5は、それぞれ独立に、水素またはC1−C8−アルキルであるか、またはR4とR5は、窒素原子と共に結合して5員環もしくは6員環の複素環を表し;
R6は、C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、または任意にC1−C8−アルキルによって置換されたフェニルであり;そして
nは、1、2、3、または4である]の化合物の遊離形または塩形を提供する。
【0003】
本明細書中で用いられる用語は、下記の意味を有する:
本明細書中で用いた“C1−C8−アルキル”は、直鎖もしくは枝分かれのC1−C8−アルキルを表し、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、直鎖もしくは枝分かれのペンチル、直鎖もしくは枝分かれのヘキシル、直鎖もしくは枝分かれのヘプチル、または直鎖もしくは枝分かれのオクチルであり得る。好ましくは、C1−C8−アルキルは、C1−C4−アルキルである。
【0004】
本明細書中で用いた“C1−C8−アルコキシ”は、直鎖もしくは枝分かれのC1−C8−アルコキシを表し、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、直鎖もしくは枝分かれのペントキシ、直鎖もしくは枝分かれのヘキシルオキシ、直鎖もしくは枝分かれのヘプチルオキシ、または直鎖もしくは枝分かれのオクチルオキシであり得る。好ましくは、C1−C8−アルコキシは、C1−C4−アルコキシである。
【0005】
本明細書中で用いた“C1−C8−ハロアルキル”は、1もしくはそれ以上のハロゲン原子によって、好ましくは1、2、もしくは3個のハロゲン原子によって置換された、上記で定義したC1−C8−アルキルを表す。
【0006】
本明細書中で用いた“アシル”は、
アルキルカルボニル、例えばC1−C8−アルキルカルボニル[式中、C1−C8−アルキルは、上記のC1−C8−アルキルの1つであり、任意に1もしくはそれ以上のハロゲン原子によって置換されている];
シクロアルキルカルボニル、例えばC3−C8−シクロアルキルカルボニル[式中C3−C8−シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルである];
フリルカルボニル、もしくはピリジルカルボニルのような、窒素、酸素および硫黄から選択される、1もしくは2個の複素原子を有する、5員環もしくは6員環の複素環カルボニル;
アリールカルボニル、例えばベンゾイルのようなC6−C10−アリールカルボニル;または
アラルキルカルボニル、例えばベンジルカルボニル、もしくはフェニルエチルカルボニルのようなC6からC10−アリール−C1−C4−アルキルカルボニルである。好ましくは、アシルは、C1−C4−アルキルカルボニルを表す。
【0007】
本明細書中で用いた“アシルオキシ”は、アルキルカルボニルオキシ、例えばC1−C8−アルキルカルボニルオキシ[式中、C1−C8−アルキルは、上記のC1−C8−アルキルの1つであり、任意に1もしくはそれ以上のハロゲン原子によって置換されている];
シクロアルキルカルボニルオキシ、例えばC3−C8−シクロアルキルカルボニルオキシ[式中、C3−C8−シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルであり得る];
フリルカルボニルオキシ、もしくはピリジルカルボニルオキシのような、窒素、酸素、および硫黄から選択される、1もしくはそれ以上の複素原子を環に有する5員環もしくは6員環の複素環カルボニルオキシ;
アリールカルボニルオキシ、例えばベンゾイルオキシのような、C6−C10−アリールカルボニルオキシ;または
アラルキルカルボニルオキシ、例えばベンジルカルボニルオキシ、もしくはフェニルエチルカルボニルオキシのような、C6からC10−アリール−C1−C4−アルキルカルボニルオキシを表す。好ましくは、アシルオキシは、C1−C4−アルキルカルボニルオキシである。
【0008】
本明細書中で用いた“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり得;好ましくはフッ素、塩素、または臭素である。
【0009】
置換されたフェニルとしてのAr1は、例えば、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、およびシアノ-C1−C4−アルキル、特にフッ素、もしくは塩素から選択される、1、2、または3個の置換基によって、好ましくは1もしくは2個の置換基によって置換されたフェニルであり得る。1個の置換基がある時、その置換基は、好ましくは示されたエーテル基に対してパラ位である。1以上の置換基がある時、好ましくはそのうちの1つが示されたエーテル基に対してパラ位である。
【0010】
置換されたフェニルとしてのAr2は、例えば、1、2、3、4、または5個の、好ましくは1、2、または3個の上記の置換基によって、置換され得る。Ar2は、例えば置換基が、好ましくはハロゲン、シアノ、ニトロ、またはC1−C4−アルコキシが、好ましくは示された−CH=CH−に対してオルト位もしくはメタ位である、1置換フェニルであり得る。Ar2は、あるいは、例えば、好ましくは置換基がハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキル、およびC1−C4−ハロアルキルから選択される、特に1個のハロゲンと1個のC1−C4−アルコキシ、または1個のシアノと1個のC1−C4−アルコキシである、2置換フェニルであり得る。Ar2は、あるいは、例えば、好ましくは置換基がハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、およびC1−C4−アルコキシカルボニルから選択される3置換フェニル、または好ましくは置換基がハロゲン、特にフッ素である5置換フェニルであり得る。特に好ましいAr2は、1つの置換基がC1−C4−アルコキシであって、好ましくは−CH=CH−基に対してオルト位であり、もう一方の置換基がC1−C4−アルコキシに対してパラ位であって、ハロゲン、特に塩素もしくは臭素、またはシアノである2置換フェニルである。
【0011】
置換C1−C8−アルキルとしてのR1は、好ましくは置換C1−C4−アルキル、特に置換メチル、もしくは置換エチルである。R1が環状有機基によって置換されたC1−C8−アルキル である時、当該環状有機基は炭素環もしくは複素環であり得、例えばC3−C15−炭素環、または窒素、酸素、および硫黄から選択される、1もしくはそれ以上の、好ましくは1、2、もしくは3個の環複素原子を有する5員環から7員環の複素環であり得る。C3−C15−炭素環は、例えば3から8個の炭素原子を有する脂肪族環であり得、好ましくはシクロペンチル、メチルシクロペンチル、またはシクロヘキシルのような、C5−シクロアルキルまたはC6−シクロアルキルである。C3−C15−炭素環は、あるいは、例えばC1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−CON(R4)R5、−SO2N(R4)R5、またはC1−C8−アルキルスルホニルアミノ{R4とR5は上記で定義した通りである}によって置換された、もしくは非置換のフェニルのような、C6−C15−芳香族であり得る。複素環は、環に1個の窒素原子、酸素原子、もしくは硫黄原子を有し得るか、または、環に2個の窒素原子、または1個の酸素原子と1個もしくは2個の窒素原子、または1個の硫黄原子と1個もしくは1個もしくは2個の窒素原子を有し得る。複素環は、好ましくは複素芳香環であり、例えばフリル、イミダゾリル、チアゾリル、またはピリジルのような5員環から6員環の複素環である。
【0012】
R1が−CON(R4)R5によって置換されたC1−C4−アルキルである時、一例として、R4とR5は、それぞれ水素もしくはC1−C8−アルキルであるか、またはR4が水素であって、かつR5がC1−C8−アルキルであるか、またはR4が水素もしくはC1−C8−アルキルであって、かつR5がヒドロキシもしくはフェニルによって置換されたC1−C8−アルキル、またはR5がフェニル、またはC1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ハロゲン、またはシアノによって置換されたフェニルであるか、またはR4とR5が、窒素原子と共に結合して、例えばピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリノのような、2個の環窒素原子、または1個の窒素原子と1個の環酸素原子を有し得る5員環もしくは6員環の複素環、好ましくは任意に少なくとも1個のC1−C8−アルキルによって置換された飽和複素環を表す。
【0013】
望ましい式Iの化合物の遊離形もしくは塩形は、
式中、Ar1は、ハロゲン、ニトロ、または任意にシアノによって置換されたC1−C4−アルキルから選択された、1もしくは2個の置換基によって置換されたフェニルであり、該置換基の1つは、好ましくは示されたエーテル基に対してパラ位であり;
Ar2は、C1−C4−アルコキシ、ハロゲン、およびシアノから選択される、1もしくは2個の置換基によって置換されたフェニルであり;
R1は、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、カルボキシ、−CON(R4)R5{式中、R4とR5は、それぞれ独立に、C1−C4−アルキル、または窒素、酸素、および硫黄から選択される、1、2、または3個の環複素原子を有する、5員環から7員環の複素環である}によって置換されたC1−C4−アルキルであり;そして
nは、1または2である、式Iの化合物を含む。
【0014】
望ましい式Iの化合物の遊離形もしくは塩形は、また
式中、Ar1は、ハロゲン、ニトロ、または任意にシアノによって置換されたC1−C4−アルキルから選ばれる、1もしくは2個の置換基によって置換されたフェニルであって、該置換基の1つは、好ましくは示されたエーテル基に対してパラ位であり;
Ar2は、C1−C4−アルコキシ, ハロゲン、およびシアノから選択される、1もしくは2個の置換基によって置換されたフェニルであり;
R1は、−CON(R4)R5{式中、R4は、水素またはC1−C4−アルキルであって、かつR5は、フェニル、または任意にヒドロキシによって置換されたC1−C4−アルキルであるか、またはR4とR5は、窒素原子と共に結合して6員環の複素環を表す}、または−N(R2)R3{式中、R2は水素であり、そしてR3はC1−C8−アルキルカルボニル、または−SO2R6(R6は、C1−C8−アルキル、またはC1−C8−ハロアルキルである)によって置換されたC1−C4−アルキルであり;そして
nは1または2である、式Iの化合物を含む。
【0015】
さらに望ましい式Iの化合物の遊離形または塩形は、
式中、Ar1は、示されたエーテル基に対してパラ位で、フッ素または塩素によって置換され、かつ任意にフッ素または塩素から選択される さらにもう1つの置換基によって置換されたフェニルであり;
Ar2は、示された−CH=CH−に対してオルト位でC1−C4−アルコキシによって、かつC1−C4−アルコキシに対してパラ位で、ハロゲン、特に臭素もしくは塩素、またはシアノによって置換されたフェニルであり;
R1は、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、カルボキシ、−CON(R4)R5{式中、R4とR5は、それぞれ独立に、C1−C4−アルキルである}、または1もしくは2個の環窒素原子を有する、5員環もしくは6員環の複素芳香環によって置換されたC1−C4−アルキルであり;
nは1である、式Iの化合物を含む。
【0016】
さらに望ましい式Iの化合物の遊離形もしくは塩形は、
式中、Ar1は、示されたエーテル基に対してパラ位で、フッ素もしくは塩素によって置換され、かつ任意にフッ素または塩素から選択される さらに1つの置換基によって置換されたフェニルであり;
Ar2は、示された−CH=CH−に対してオルト位でC1−C4−アルコキシによって、かつC1−C4−アルコキシに対してパラ位でハロゲン、特に臭素もしくは塩素、またはシアノによって置換されたフェニルであり;
R1は、
(a)−CON(R4)R5{式中、R4は水素またはメチルであって、かつR5はフェニル、C1−C4−アルキル、またはヒドロキシ置換直鎖C1−C4−アルキルであるか、またはR4とR5は、窒素原子と共に結合して、2個の環窒素原子、または1個の環窒素原子と1個の環酸素原子を有する、好ましくは飽和の、6員環の複素環を表す}によって置換されたC1−C4−アルキルであるか、または
(b) −N(R2)R3{式中、R2は水素であり、そしてR3は−SO2R6(R6は、C1−C4−アルキル、またはC1−C4−ハロアルキルである)によって置換されたC1−C4−アルキルであり;そして
nは1である、式Iの化合物を含む。
【0017】
式Iで表される化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成し得る。式Iの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、
無機酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、またはヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸;および
有機酸、例えば蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸のような脂肪族1カルボン酸、
乳酸、クエン酸、酒石酸、またはマレイン酸のような脂肪族ヒドロキシ酸、
マレイン酸、またはコハク酸のような2カルボン酸、
安息香酸、p−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸のような芳香族カルボン酸、
o−ヒドロキシ安息香酸、p−ヒドロキシ安息香酸、1−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸、または3−ヒドロキシナフタレン−2−カルボン酸のような芳香族ヒドロキシ酸、
メタンスルホン酸、またはベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸;
を含む。これらの塩は、既知の塩形成方法によって、式Iの化合物から製造され得る。
【0018】
酸性の基、例えばカルボキシル基を含む式Iの化合物はまた、塩基、特に当業界で周知の薬学的に許容される塩基と、塩を形成し得る。適切な塩は、
ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、またはカルシウム塩のような、金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、または
エタノールアミン、ベンジルアミン、またはピリジンのような、アンモニア、または薬学的に許容される有機アミン、または複素環塩基との塩を含む。これらの塩は、式Iの化合物から、既知の塩形成方法によって製造され得る。
【0019】
式I中でR1が結合している炭素原子は不斉であり、そして式Iの化合物は、個々に光学活性な異性体の形態で、またはその混合物、例えばラセミ体もしくはジアステレオマーの混合物の形態で存在する。本発明は、個々に光学活性なR異性体とS異性体の両方と、その混合物、例えばラセミ体もしくはジアステレオマーの混合物を含む。
【0020】
特に、本発明の化合物の特定の望ましい化合物は、下記の実施例で記載した化合物である。
【0021】
本発明はまた、式Iの化合物の製造方法を提供し、該製造方法は、
(i)(A)式 II:
【化9】
[式中、Ar1, Ar2, R1は、上記で定義した通りである]の化合物、またはそのアミド形成誘導体を、式 III:
【化10】
[式中、Ar1, R1およびnは、上記で定義した通りであり、そしてZ1は、示された窒素原子に化学的に結合した固相支持体を表す]の化合物と反応させ、そして得られた生成物を支持体から除去し、Z1を水素に置換する;または
【0022】
(B)式 II の化合物またはそのアミド形成誘導体を、式 IIIA:
【化11】
[式中、Ar1とR1は、上記で定義した通りである]の化合物と反応させる;または
【0023】
(C)式中、R1がカルボキシによって置換されたC1−C8−アルキルである時、式I[式中、R1はフェニル-C1−C8−アルコキシカルボニルによって置換されたC1−C8−アルキルである]の化合物を反応させ、フェニル-C1−C8−アルコキシカルボニルをカルボキシに変える;または
(D)式中、R1が−CON(R4)R5によって置換されたC1−C8−アルキルである時、式I[式中、R1はカルボキシによって置換されたC1−C8−アルキルである]の化合物を、適切にアミド化する;または
(E)式中、R1は、−N(R2)R3{式中、R2は水素であり、そしてR3はアシルまたは−SO2R6である}によって置換されたC1−C8−アルキルである時、式I[式中、R1はアミノによって置換されたC1−C8−アルキルである]の化合物を、それぞれ適切にアシル化またはスルホニル化する;そして
(ii)生成物の遊離形もしくは塩形を回収する;
ことを含む。
【0024】
方法(A)は、既知の方法もしくは以下の実施例に記載の方法と類似した方法を用いて行われ得、例えば支持体に結合した化合物を、既知のペプチドカップリング条件下で、例えば第3級アミンと、ホスホニウム塩、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N1,N1−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェートのようなウロニウム塩、またはジイソプロピルカルボジイミドのようなペプチドカップリング試薬の存在下で、遊離酸と反応させることによって行われ得る。反応は、ジメチルホルムアミド(DMF)のような不活性な有機溶媒中で行われ得る。適切な反応温度は、0から40℃であり、例えば15から25℃である。生成物は、既知の方法で支持体から除去され得、例えばN原子がZ1中のベンジル基のCH2で結合している時、トリフルオロ酢酸(TFA)で処理することによって除去され得る。
【0025】
方法(B)は、既知の方法または下記の実施例に記載の方法と類似した方法で行われ得る。便宜的には、上記の方法(A)のカップリング段階に類似した方法で行われる。
【0026】
方法(C)は、例えば下記の実施例に記載したような水性のアルコール溶媒中で、アルカリ加水分解のような既知の方法を用いて行われ得る。反応温度は、例えば10から50℃であり得、便宜的には環境温度であり得る。
【0027】
方法(D)は、カルボキシ基のアミド化のための、既知の方法または下記の実施例で記載した方法に類似した方法を用いて行われ得る。
【0028】
方法(E)は、アミノ基のアシル化もしくはスルホニル化のための、既知の方法または下記の実施例で記載した方法に類似した方法を用いて行われ得る。
【0029】
式 II の化合物は、市販されているか、または既知の方法もしくは下記の実施例に記載された方法に類似した方法によって製造され得る。
【0030】
式 III の化合物は、式 IV:
【化12】
[式中、Xは酸の基であり、特にトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸である]の化合物を、酸性の水素原子を除去した後、例えばDMFのような不活性な有機溶媒中で、第3級アミンの存在下で、便宜的には40から60℃の温度での反応のような既知の方法を用いて、式V:
【化13】
[式中、R1、Z1およびnは、上記で定義した通りである]の化合物と反応させることによって製造され得る。
【0031】
式Vの化合物は、例えば、THFとアセトニトリルの混合物のような不活性な有機溶媒中で、トリアリールホスフィンとイミダゾールの存在下で、便宜的には10から40℃の温度での反応のような、既知の方法を用いて、式 VI:
【化14】
[式中、R1、Z1、およびnは、上記で定義した通りである]の化合物の、ヨウ素との反応によって製造され得る。
【0032】
式 VI の化合物は、式 VII:
【化15】
[式中、R1とnは、上記で定義した通りである]の化合物の、アルデヒド基のようなアミノと反応する基を有する固相支持体Z1との反応によって、製造され得る。
【0033】
修飾された樹脂、特にポリスチレン骨格のベンゼン環に結合したp−ホルミル置換フェノキシアルキル基を有する修飾されたポリスチレンのような、修飾されたポリスチレン樹脂を含む、該固相支持体は市販されている。
式 VII の化合物は既知であるか、または既知の方法によって製造され得る。
【0034】
式 IV の化合物は、式:Ar1OHの化合物を、式 VIII:
【化16】
[式中、Ar1は上記で定義した通りであり、そして Z2は示されたメチレン基に化学的に結合した固相支持体を表す]の化合物、ジアゾジカルボン酸ジエチル、およびトリアリールホスフィンと反応させ(Mitsunobu reaction)、そして得られた生成物を酸:HX[式中Xは上記で定義した通りである]と反応させ、固相支持体から生成物を除去し、2つの水素原子でCOOCH2Z2を置換することによって製造され得る。反応は、便宜的に有機溶媒中、例えばTHFのようなエーテル中で行われる。Mitsunobu reaction の温度は、適切には10−50℃であり得、便宜的には室温であり得る。生成物は、既知の方法で、例えばトリフルオロ酢酸で処理することによって、支持体から除去され得る。
【0035】
式 VIII の化合物は、4−ヒドロキシピペリジンの、式 IX:
【化17】
[式中、Z2は上記で定義した通りである]との反応によって製造され得る。反応は、不活性な有機溶媒中、例えばジクロロメタン(DCM)のようなハロ炭素水素中で適切に行われ得る。適切な反応温度は、10−50℃で、便宜的には室温であり得る。
【0036】
式 IX の化合物は、p−ニトロフェニル クロロ蟻酸エステルの、式X:
【化18】
[式中、Z2は上記で定義した通りである]との反応によって製造され得る。この反応は、N−メチルモルホリンのような第3級塩基の存在下で、DCMのような不活性な溶媒中で行われ得る。樹脂をベースとした式Xの化合物は、例えばポリスチレン骨格のベンゼン環に結合したp−ヒドロキシメチル置換フェノキシアルキル基を有する Wang 樹脂のような修飾されたポリスチレン樹脂として市販されている。
【0037】
式 IIIA は、例えばDMFのような不活性な有機溶媒中で、第3級アミンの存在下で、便宜的には室温から60℃の温度での反応といった、既知の製法または下記の実施例に記載した方法に類似した方法を用いて、式 IV の化合物または相当する遊離塩基を、式 XI:
【化19】
[式中、R1とnは上記で定義した通りであり、そしてGはtert−ブトキシカルボニル基のようなアミン保護基である]の化合物と反応させ、次に生成物から保護基を除去することによって製造され得る。
【0038】
式 XI の化合物は、既知であるか、または既知の方法、例えば D. Gani et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2513-2525 (1977) に記載の方法、または下記の実施例に記載した方法に類似した方法を用いて製造され得る。
【0039】
上記の反応において、望ましい反応に関する反応以外は、官能基の反応の可能性を最小限にすることが望ましい。該官能基は、慣用の保護基によって保護され得る。例えば、式中、R1は、ヒドロキシメチル、またはアミノメチルである時、R1のヒドロキシ基またはアミノ基は、それぞれtert−ブチル、またはtert−ブトキシカルボニルのような保護基によって保護され得、
(a)式 VII、VI、V および III の化合物中において、保護基は、反応の生成物を、式 II と III の間で、固相支持体から除去するための処理によって、または別個の反応によって除去され得る;または
(b)式 XI および IIIA の化合物中において、保護基は、式 II と式 IIIA の化合物の反応生成物から、例えば蟻酸アンモニウムと下記の実施例に記載したパラジウム触媒を用いる等の、触媒的水素付加分解によって、除去され得る。
【0040】
保護された官能基または保護基について、本明細書中に言及する時、保護基は、官能基の性質に従って選択され、例えば保護基を水素で置換するのに適切な方法も記載している、Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sone Inc, Second Edition, 1991 に記載したように選択される。
【0041】
式Iの化合物の遊離形は、慣用の方法で塩形に変え得、そしてその逆も行い得る。化合物の遊離形もしくは塩形は、結晶化に用いた溶媒を含み得、水和物もしくは溶媒和物の形態で得られる。式Iの化合物は、反応混合物を回収し得、慣用の方法で精製し得る。エナンチオマーのような異性体は、慣用の方法で、例えば分別結晶化、または相当する不斉に置換された、例えば光学活性な出発物質からの不斉合成によって得られる。
【0042】
あるいは、本発明の薬剤として下記に記載した、式Iの化合物の遊離形もしくは薬学的に許容される塩形は、医薬として有用である。従って、本発明はまた、式Iの遊離形もしくは薬学的に許容される塩形を、医薬として使用するために提供する。本発明の薬剤は、CCR−3受容体アンタゴニストとして作用し、それによって、炎症性の細胞、特に好酸球の滲出と活性化を阻害し、アレルギー性応答を阻害する。本発明の薬剤は、一般的にα−1 アドレナリン受容体の阻害と比較して、CCR−3の阻害に良好な選択性を示す。本発明の薬剤の阻害の性質は、下記のアッセイで示され得る。
【0043】
CCR−3 結合アッセイ
このアッセイにおいて、ヒトのCCR−3へのヒトのエオタキシンの結合に対する本発明の薬剤の効果を決定する。ヒトのCCR−3を発現するレコンビナント細胞を、小麦胚芽アグルチニン(WGA) ポリビニルトルイデン(PVT) SPA ビーズ(Amersham から市販されている)によって、WGAと細胞表面上の糖タンパク質の糖鎖の間の特異的な相互作用を介して捕捉する。[125I]−ヒトのエオタキシン(Amersham から市販されている)は、CCR−3受容体に特異的に結合し、[125I]−ヒトのエオタキシンをSPA ビーズの極めて近傍に持ってくる。励起した [125I]−ヒトのエオタキシンから放出された粒子は、近傍で、ビーズ中の蛍光団を励起し、光を生じる。溶液中の遊離の[125I]−ヒトのエオタキシンは、シンチラントにあまり接近しないため光を生じない。従って、シンチレーションの計数が、試験化合物がエオタキシンのCCR−3への結合を阻害する程度の測定である。
【0044】
アッセイ緩衝液の製造:5.96gのHEPESと、7.0gの塩化ナトリウムを蒸留水に溶解し、1MのCaCl2水溶液(1ml)と1MのMgCl2水溶液(5ml)を加える。pHをNaOHで7.6に調整し、蒸留水を用いてその溶液を最終体積1Lにする。次に5gのウシ血清アルブミンと0.1gのアジ化ナトリウムをその溶液に溶解し、得られた緩衝液を4℃で保存する。Complete(登録商標)プロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤(Boehringerから市販されている)を、使用する日に50mlの緩衝液当たり1個加える。
【0045】
ホモジェニゼーション緩衝液の製造:Tris−塩基(2.42g)を蒸留水に溶解し、塩酸で溶液のpHを7.6に調整し、最終体積を1Lになるまで溶液を蒸留水で希釈する。得られた緩衝液を4℃で保存する。Complete(登録商標)プロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤(Boehringerから市販されている)を、使用する日に50mlの緩衝液当たり1個加える。
【0046】
膜の製造:CCR3を安定に発現するコンフルエントなラットの好塩基球白血病(RBL−2H3)細胞を、組織培養フラスコから酵素を含まない細胞解離緩衝液を用いて移し、リン酸緩衝生理食塩水中に再度懸濁する。細胞を遠心分離(800G, 5分間)し、細胞1g当たり1mlのホモジェニゼーション緩衝液を用いて、ペレットを氷冷したホモジェニゼーション緩衝液中に再度懸濁し、氷上で30分間インキュベートする。氷上で、ガラスの乳鉢と乳棒中で10ストロークで、細胞をホモジェナイズする。ホモジェネートを遠心分離(800G, 5分間, 4℃)し、上清をさらに遠心分離(48,000G, 30分間, 4℃)し、ペレットを10%(v/v)のグリセロールを含むホモジェニゼーション緩衝液中で再度懸濁する。膜製造のタンパク含量は、Bradford 法(Anal.Biochem. (1976) 72:248)によって積算し、そのアリコートを急速冷凍し、−80℃で保存する。
【0047】
アッセイは、Optiplate (Canberra Packard より) のウェル当たり250μLの最終体積で行われる。Optiplate の選択されたウェルに、5%のDMSOを含むアッセイ緩衝液中の試験化合物(濃度0.01nMから10μM)の溶液50μLを加える。全結合量を決定するために、5%のDMSOを含むアッセイ緩衝液50μLを、他の選択されたウェルに加える。非特異的結合を決定するために、5%のDMSOを含むアッセイ緩衝液中の100nMのヒトのエオタキシン(R and D Systems より)50μLを、さらに選択されたウェルに加える。全てのウェルに、濃度250pM(ウェル当たりの最終濃度50pMとなる)で5%のDMSOを含むアッセイ緩衝液中の[125I]−ヒトのエオタキシン(Amersham より) 50μLと、アッセイ緩衝液中のWGA−PVT SPAビーズ(ウェル当たりのビーズの最終濃度1.0mgとなる) 50μLと、アッセイ緩衝液中のタンパク濃度100μg(ウェル当たりのタンパク最終濃度10μgとなる)で膜調製液100μLを加える。次にプレートを室温で4時間インキュベートする。製造者の指示に従って、プレートを TopSeal-S(Canberra Packard より)を用いて封をする。得られたシンチレーションを Canberra Packard TopCount を用いて、それぞれのウェルに対して1分間計数する。50%阻害が起こる試験化合物の濃度(IC50)を、濃度−阻害カーブから、慣用の方法で決定する。
【0048】
下記の実施例の化合物は、上記のアッセイ中で、1μMもしくはそれ未満のオーダーのIC50値を有する。例えば、実施例1、14、および16の化合物は、それぞれ16nM、11nM、および2.8nMのIC50値を有する。
【0049】
CCR−3の結合阻害に関して、本発明の薬剤は、CCR−3介在状態、特に炎症性もしくはアレルギー性状態の処置に有用である。本発明に従う処置は、症候性であっても予防的であってもよい。
【0050】
それゆえに、本発明の薬剤は、炎症性もしくは閉塞性気道疾患の処置に有用であり、その結果、例えば組織の損傷、気管支の過反応性、再構築または疾患の進行を減少させる。本発明が適応可能な炎症性もしくは閉塞性気道疾患は、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽い喘息、中程度の喘息、重度の喘息、気管支炎喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息、およびバクテリア感染後に誘発される喘息を含む、何れのタイプの、もしくは何れの由来の喘息も含む。喘息の処置はまた、例えば4もしくは5歳未満の、ぜいぜいという徴候を示し、主要な医学的関心を引いている確立された患者のカテゴリーであり、現在しばしば初期型喘息と認定されている、“小児喘息”と診断されるもしくは診断される可能性がある患者の処置を含むと解される(便宜的にこの喘息状態を“小児喘息症候群”と述べる)。
【0051】
喘息の処置における予防的な効果は、例えば急性の喘息の発作もしくは気管支収縮発作などの症候的な発作の頻度もしくは重症度の減少、肺機能の改善、または気道の過反応性の改善によって明らかであろう。さらに、他の症候的な治療、すなわち症候的な発作が起こったときに発作を制限するまたは中断することを意図した治療、例えば抗炎症剤(コルチコステロイドなど)、または気管支拡張剤の要請の減少によっても明らかであろう。喘息の予防の利点は、“朝方の発作”を起こす傾向がある患者において、特に明らかであり得る。“朝方の発作”は、喘息の大部分の患者に一般的であり、例えば約午前4時から6時の間などの、すなわち通常その前に投薬された対症性喘息治療から実質的に離れた時間での 喘息の発作に特徴付けられる、喘息性症候群である。
【0052】
本発明が適応可能な他の炎症性もしくは閉塞性気道疾患および状態は、急性肺損傷(ALI)、成人呼吸困難症候群(ARDS)、慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難、肺気腫、および他の薬剤治療、特に他の吸入薬治療の結果生じた気道過反応性の悪化を含む、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性閉塞性気道疾患(COAD)、または慢性閉塞性肺疾患(COLD)を含む。本発明はまた、例えば急性、アラキジン酸性、カタル性、クループ性、慢性、または結核様の気管支炎を含む、何れかのタイプの、もしくは何れかの由来の気管支炎の処置に適応可能である。さらに本発明が適用可能である炎症性もしくは閉塞性気管支疾患は、例えばアルミニウム肺症、炭肺症、石綿症、銅症、羽毛症、鉄症、ケイ肺症、タバコ肺症、および綿肺症などを含む、何れかのタイプもしくは何れかの由来の塵肺(繰り返し塵を吸入したことによって起こる、慢性もしくは急性の気道の閉塞を伴う頻度が高い、炎症性の、一般的に職業性の肺疾患)を含む。
【0053】
抗炎症活性に関して、特に好塩基球活性の阻害に関して、本発明の薬剤はまた、Loeffler's 症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生生物)の侵入(局所の(tropical)好酸球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(Churg-Strauss 症候群を含む)、好酸球性肉芽腫、および薬剤反応によって引き起こされる 気道に作用する好酸球関連疾患の結果起こる もしくはそれらに付随した、気道および/または肺、および好酸球などに関する疾患を引き起こすので、超好酸球増加症を含む、好酸球増加症などの好酸球関連疾患、特に気道の好酸球関連疾患(例えば肺組織の疾患性好酸球滲出を含む)の処置に有用である。
【0054】
本発明の薬剤はまた、皮膚の炎症性もしくはアレルギー性状態、例えば、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多発性紅斑、疱疹性皮膚炎、強皮症、白斑、超感受性脈管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、獲得性表皮水疱症、および他の皮膚の炎症性もしくはアレルギー性状態などの処置に有用である。
【0055】
本発明の薬剤はまた、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎、および春化結膜炎のような眼の疾患および状態;急性、アレルギー性、アトピー性鼻炎や、乾酪性鼻炎(rhinitis caseosa)、肥大性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎(rhinitis sicca)、および薬物性鼻炎(rhinitis medicamentosa)を含む慢性鼻炎;クループ性、フィブリン性、擬膜性、腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)、および血管運動性鼻炎を含む季節性鼻炎;例えば潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患、クローン病などの胃腸管の炎症状態;およびリウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、および全身性硬化症を含む、骨もしくは関節の炎症状態の処置などの、他の疾患もしくは状態の処置、特に炎症性の要素を有する疾患もしくは状態の処置に用いられ得る。
【0056】
本発明の薬剤は、多発性硬化症、アテローム性硬化症、重症筋無力症、および糖尿病(タイプI)のような、他の疾患の処置に用いられ得る。
【0057】
例えば炎症性気道疾患などの炎症性状態の阻害における、本発明の薬剤の効果は、例えば Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; and Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8 に記載されたような、気道の炎症もしくは他の炎症状態の、例えばマウスもしくはラットのモデルなどの動物モデル実験で示され得る。
【0058】
本発明の薬剤はまた、特に上記のような閉塞性もしくは炎症性気道疾患の処置において、抗炎症剤、気管支拡張剤、または抗ヒスタミン剤のような他の薬剤と組み合わせて、例えば該薬剤の治療活性の効力増強剤として、もしくは必要な薬剤の用量を減らし該薬剤の副作用の可能性を減らす手段として使用する併用治療薬(co-therapeutic)として有用である。本発明の薬剤は、固定された医薬組成物において他の薬剤と混合され得るか、または別に、前に、同時に、または後で投与され得る。
【0059】
該抗炎症剤は、ステロイド、特にブデソニド、ベクロメタゾン、フルチカゾン、シクレソニド、またはモメタゾンのようなグルココルチコステロイド;米国特許第 5451700 号に記載のLTB4アンタゴニスト;モンテルカストおよびザフィルルカストのようなLTD4アンタゴニスト;カベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロール、および4−ヒドロキシ−7−[2−[[2−[[3−(2−フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル]エチル]−アミノ]エチル]−2(3H)−ベンゾチアゾロンとその薬学的に許容される塩(塩酸塩が Viozan (登録商標)である(AstraZeneca))のようなドーパミン受容体;および Ariflo (登録商標) (GlaxoSmith Kline)、Roflumilast (Byk Gulden)、V-11294A (Napp)、BAY19-8004 (Bayer)、SCH-351591 (Schering-Plough)、および PD189659 (Parke-Davis)のようなPDE4阻害剤を含む。
【0060】
該気管支拡張剤は、抗コリン作動薬;または抗ムスカリン剤、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、および臭化チオトロピウム;およびサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、および特にフォルモテロールとその薬学的に許容される塩のようなβ−2 アドレナリン受容体アンタゴニスト;および本明細書中で言及することによって組み込まれているPCT国際公開 No. WO 00/75114 の式Iの化合物(遊離形もしくは塩形もしくは溶媒和物)、好ましくはその実施例の化合物、特に式:
【化20】
の化合物とその薬学的に許容される塩を含む。
【0061】
併用治療性の抗ヒスタミン剤は、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、およびフェキソフェナジン塩酸塩を含む。本発明の薬剤と、ステロイド、β−2 アンタゴニスト、PDE4阻害剤、またはLTD4アンタゴニストの組み合わせは、例えばCOPDなどの、特に喘息の処置に用いられ得る。本発明の薬剤と、抗コリン作動薬、抗ムスカリン剤、PDE4阻害剤、ドーパミン受容体アンタゴニスト、またはLTB4アンタゴニストの組み合わせは、例えば喘息などの、特にCOPDの処置に用いられ得る。
【0062】
本発明の薬剤と抗炎症剤との他の有用な組み合わせは、例えばCCR−1、CCR−2、CCR−3、CCR−4、CCR−5、CCR−6、CCR−7、CCR−8、CCR−9、およびCCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5などのケモカイン受容体、特に Schering-Plough アンタゴニスト SC-351125、SCH-55700、および SCH-D;塩化 N−[[4−[[[6,7−ジヒドロ−2−(4−メチルフェニル)−5H−ベンゾシクロヘプテン−8−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−N,N−ジメチル−2H−ピラン−4−アミニウム(TAK-770)のような Takeda アンタゴニスト;および米国特許第 6166037 号(特に請求項18と19)、WO 00/66558 (特に請求項8)、および WO 00/66559 (特に請求項9)に記載のCCR−5アンタゴニストのようなCCR−5アンタゴニストとの組み合わせである。
【0063】
上記に従って、本発明は、有効量の上記の式Iの化合物の遊離形もしくは薬学的に許容される塩形を、処置が必要な患者、特にヒトに投与することを含む、CCR−3介在状態の、例えば炎症性もしくはアレルギー性状態などの、特に炎症性もしくは閉塞性気道疾患の処置方法を提供する。別の態様において、本発明は、CCR−3介在状態の、例えば炎症性もしくはアレルギー性状態などの、特に炎症性もしくは閉塞性気道疾患の処置のための医薬の製造における、上記の式Iの化合物の遊離形もしくは薬学的に許容される塩形の使用を提供する。
【0064】
本発明の薬剤は、何れかの適切な経路によって、例えば、錠剤もしくはカプセルなどの形態で経口で;静脈でなどの非経腸で;炎症性もしくは閉塞性気道疾患の処置などにおいては吸入によって;アレルギー性鼻炎の処置などにおいては鼻腔内で;アレルギー性皮膚炎の処置などにおいては皮膚に局所で;または炎症性腸疾患の処置などにおいては直腸で投与され得る。
【0065】
さらなる態様において、本発明はまた、任意に薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と共に、活性な成分として式Iの化合物の遊離形もしくは薬学的に許容される塩形を含む、医薬組成物を提供する。組成物は、上記の抗炎症剤もしくは気管支拡張剤のような併用治療薬を含み得る。該組成物は、慣用の希釈剤もしくは賦形剤と、製薬業界で既知の方法を用いて製造され得る。従って、経口投与形は、錠剤およびカプセルを含み得る。局所の投与のための製剤は、クリーム、軟膏、ゲル、またはパッチなどの経皮送達システムの形態をとり得る。吸入のための組成物は、エアゾール、または他の噴霧可能な製剤、または乾燥粉末製剤を含み得る。
【0066】
本発明は、
(A)例えばエアゾールもしくは噴霧可能な組成物などの吸入可能な形態、または微粉末化された形態などの吸入可能な粒子の形態の本発明の薬剤;
(B)吸入可能な形態の本発明の薬剤を含む吸入可能な薬剤;
(C)吸入装置の補助で吸入可能な形態の本発明の該薬剤を含む医薬製品;そして(D)吸入可能な形態の本発明の薬剤を含む吸入装置;
を含む。
【0067】
本発明の実施に用いられる本発明の薬剤の用量は、例えば処置すべき特定の状態、望ましい効果、投与方法などに依存して、当然に変化する。一般的に、吸入による投与に適切な1日の用量は、0.01から30mg/kgのオーダーであり、一方経口投与に適切な1日の用量は、0.01から100mg/kgのオーダーである。
【0068】
本発明は、下記の実施例によって例示される。
実施例1−20
式 XII:
【化21】
の化合物でもある、式Iの化合物は、下記の表に示されており、下記に製造方法を記載している。Rf、Rg、およびRiは、全ての実施例で、それぞれ水素である。表はまた、特徴的な質量分析データを示し、実施例が塩である時は、塩形成酸の同定を示している。
【0069】
【表3】
【0070】
【表4】
【0071】
【表5】
【0072】
2−アミノ−3−tert−ブトキシ−プロパン−1−オール
エーテル(8ml)中のH−D−Ser(C(CH3)3)OCH3(500mg, 2.36mmol)の溶液に、水素化ホウ素リチウム(2.4ml, 2Mテトラヒドロフラン(THF)溶液)の溶液を加え、懸濁液を室温で18時間攪拌し、その後水(10ml)を加え有機相を分離する。水相をエーテル(3×15ml)を用いて抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、蒸留し、予期された生成物を得る。
[MH]+=148.0;
【0073】
(E)−3−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アクリル酸
窒素雰囲気下で、N,N−ジメチルアセトアミド(375ml)中の酢酸パラジウム(II)(0.77g, 3.42mmol)の懸濁液に、塩化テトラエチルアンモニウム(19.36g, 114.5mmol)と、ジシクロヘキシル メチルアミン(35.1g, 174.5mmol)と、3−ブロモ−4−メトキシベンゾニトリル(25.51g, 118.0mmol)を加える。懸濁液を100−105℃に加熱し、その上にt−ブチル アクリレート(14.82g, 114.5mmol)を45分間に渡ってゆっくりと加える。さらに100℃で30−60分間攪拌した後、溶液を室温まで冷却し、TBME(375ml)で希釈する。得られた2相の混合物を10分間勢いよく攪拌する。TBME相(上相)を、水(100ml)、10%クエン酸水溶液(100ml)、および25% NaCl水溶液(100ml)で、連続的に洗浄する。合わせた水相をTBME(100ml)で抽出する。活性炭(0.4g)を加えた後、合わせたTBME相を勢いよく10分間攪拌し、ろ過する。無水Na2SO4(10g)を加え、得られた懸濁液をさらに10分間攪拌し、ろ過する。ろ液を減圧下で体積が50−70mlになるまで25−30分間に渡って濃縮し、室温で無水トリフルオロ酢酸(150ml)に加える。得られた溶液を室温で60分間攪拌し(沈殿物の形態)、氷浴中で0−5℃に冷却し、酢酸エチル(410ml)で希釈する。0℃でさらに60分間勢いよく攪拌した後、懸濁液をろ過する。残さを真空下、45−50℃で乾燥し、(E)−3−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アクリル酸を、結晶性の固体として得る。
融点:252−253℃;
MS(ES):[M−H]−=202;
【0074】
実施例1
( E ) −3− ( 5−シアノ−2−メトキシ−フェニル ) −N− { 2− [ 4− ( 4−フルオロ−フェノキシ ) −ピペリジン−1−イル ] −1−ヒドロキシメチル−エチル } −アクリルアミド
酢酸/DMF(60ml, 1:100(v/v))の混合液中の2−(ホルミル−3−メトキシフェノキシ)エチル ポリスチレン(AMEBA)樹脂(Novabiochemより)(2.13g, 3.40mmol)の懸濁液に、2−アミノ−3−tert−ブトキシ−プロパン−1−オールと、トリアセトキシ水素化ホウ素 ナトリウム(1.44g, 6.80mmol)を加え、混合物を20℃で18時間振盪し、ろ過する。得られた樹脂をメタノールと、DMFと、ジクロロメタン(DCM)で洗浄し、真空下で乾燥する。THF/アセトニトリル混合液(20ml, 1:1(v/v))を、乾燥した樹脂に加え、次にヨウ素(4.30g, 18.85mmol)と、イミダゾール(1.16g, 17.00mmol)と、トリフェニルホスフィン(4.46g, 17.00mmol)を加える。得られた懸濁液を20℃で6時間振盪し、ろ過する。樹脂をTHFで洗浄し、真空下で乾燥する。新しく製造した樹脂(0.30g, 0.48mmol)に、DMF(2ml)に溶解した4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン(309mg, 1.00mmol)の溶液と、ジイソプロピルエチルアミン(62.4mg, 0.48mmol)を加える。混合物を55℃で8時間加熱する。得られた混合物をろ過し、樹脂をDMFで洗浄する。洗浄した樹脂に、(E)−3−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アクリル酸(0.27g, 1.05mmol)と、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチル−ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(547mg, 1.44mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(186mg, 1.44mmol)と、DMF(4ml)を加え、混合物を20℃で18時間振盪し、DMFとメタノールで洗浄し、その後トリフルオロ酢酸/DCM(6ml, 1:1(v/v))で、20℃で1時間処理し、樹脂から生成物を除去する。得られた混合物をろ過し、ろ液を真空下で蒸留し、生成物を得る。
[MH]+=453.9;
【0075】
実施例14
( R ) −3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4− [ 4− ( 4−フルオロ−フェノキシ ) −ピペリジン−1−イル ] −酪酸 ベンジルエステル
窒素雰囲気下、環境温度で、架橋ポリスチレン樹脂(2.16g, mol/g, 6.47mmol)に結合したトリフェニルホスフィンを、乾燥DCM(50ml)に懸濁する。ヨウ素(1.64g, 6.47mmol)を加え、反応混合物を15分間攪拌する。次に、イミダゾール(0.50g, 7.35mmol)を加え、反応混合物をさらに15分間攪拌する。乾燥DCM(10ml)中の(R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシ−酪酸 ベンジルエステル(D. Gani et al J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2513-2525, 1997 に記載されたように合成)(0.909g, 2.94mmol)の溶液を加え、反応混合物を還流しながら1時間攪拌する。ポリマーをろ過して除去し、ろ液を、始めに5%チオ硫酸ナトリウム水溶液で、次に水で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、蒸留し、(R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−ヨード−酪酸 ベンジルエステルを、粗油状物として得る。DMF(25ml)中の(R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−ヨード−酪酸 ベンジルエステル(1.017g, 2.43mmol)と、4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン(0.569g, 2.916mmol)の溶液を、トリエチルアミン(0.406ml, 2.916mmol)で処理する。反応混合物を環境温度で60時間攪拌し、酢酸エチルと水の層間で分配する。酢酸エチル相をMgSO4で乾燥し、蒸留する。粗生成物をフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 2:1で溶出)によって精製し、(R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−酪酸 ベンジルエステルを得る。
[MH]+=487.1;
【0076】
(R)−3−アミノ−4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−酪酸 ベンジルエステル
DCM(8ml)中の(R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−酪酸 ベンジルエステル(0.488g, 1.0mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸(2ml)で処理する。反応混合物を環境温度で1時間攪拌する。溶媒を蒸留し、残さをDCMに溶解し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、蒸留し、(R)−3−アミノ−4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−酪酸 ベンジルエステルを得る。
[MH]+=387.1;
【0077】
(R)−3−[(E)−3−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−酪酸 ベンジルエステル
DCM(10ml)中の (E)−3−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アクリル酸(0.916g, 4.51mmol)と、トリエチルアミン(1.257ml, 9.02mmol)と、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチル−ウロニウム テトラフルオロホウ酸塩(1.44g, 4.51mmol)の溶液を、(R)−3−アミノ−4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−酪酸 ベンジルエステルで処理する。反応混合物を環境温度で2時間攪拌し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸留する。粗生成物をフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン 2:1で溶出)によって精製し、(R)−3−[(E)−3−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−酪酸 ベンジルエステルを得る。
[MH]+=572.1;
【0078】
(R)−3−[(E)−3−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−酪酸
メタノール(15ml)中の(R)−3−[(E)−3−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−酪酸 ベンジルエステル(1.43g, 2.52mmol)の溶液を、NaOH溶液(2.5ml, 4M)で処理する。反応混合物を環境温度で1時間攪拌する。メタノールを蒸留し、得られた水溶液を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄する。水相を1N HCl溶液で中和し、イソプロパノール/クロロホルム(1:3)で抽出する。有機相を蒸留し、高真空下で乾燥し、(R)−3−[(E)−3−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−酪酸を得る。
[MH]+=482.1;
【0079】
(E)−3−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−N−((R)−2−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−1−{[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−メチル}−エチル)−アクリルアミド−実施例14
DMF(1ml)中の(R)−3−[(E)−3−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−酪酸(0.1g, 0.21mmol)の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(0.108ml, 0.62mmol)と、2−メチルアミノ−エタノール(0.02ml, 0.248mmol)で処理する。溶液にO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(0.117g, 0.31mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルとNaHCO3飽和水溶液の層間に分配する。酢酸エチル相を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸留する。粗生成物をフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィー(メタノール/DCM 5:95で溶出)によって精製し、(E)−3−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−N−((R)−2−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−1−{[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−カルバモイル]−メチル}−エチル)−アクリルアミドを得る。
[M−H]=537.02;
【0080】
実施例16
[(R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−2−ヒドロキシ−エチル]−カルバミン酸 ベンジルエステル
乾燥THF(5ml)中の(R)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸(0.5g, 1.47mmol)の溶液を、0℃に冷却し、N−メチルモルホリン(0.16ml, 1.47mmol)とイソブチル クロロ蟻酸エステル(0.2ml, 1.47mmol)で処理する。反応混合物を0℃で15分間攪拌し、0℃でそれを乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中の水素化ホウ素ナトリウム(0.16g, 4.41mmol)の懸濁液に、勢いよく攪拌しながら加える。反応混合物をさらに2時間攪拌し、水でクエンチする。THFを蒸留し、残りの水溶液を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、乾固するまで蒸留する。粗生成物をフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル, 1:1で溶出)によって精製し、[(R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−2−ヒドロキシ−エチル]−カルバミン酸 ベンジルエステルを得る。
[MH]+=325.1;
【0081】
[(R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−2−ヨード−エチル]−カルバミン酸 ベンジルエステル
窒素雰囲気下、環境温度で、架橋ポリスチレン樹脂(0.82g, 3mmol/g, 2.47mmol)に結合したトリフェニルホスフィンを、乾燥DCM(10ml)中に懸濁する。ヨウ素(0.62g, 2.47mmol)を加え、反応混合物を15分間攪拌する。次にイミダゾール(0.167g, 2.47mmol)を加え、反応混合物をさらに15分間攪拌する。乾燥ジクロロメタン(5ml)中の[(R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−2−ヒドロキシ−エチル]−カルバミン酸 ベンジルエステル(0.401g, 1.23mmol)の溶液を加え、反応混合物を還流しながら1.5時間攪拌する。ポリマーをろ過によって除去し、ろ液を始めに5%のチオ硫酸ナトリウム水溶液で、次に水で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、蒸留し、[(R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−2−ヨード−エチル]−カルバミン酸 ベンジルエステルを得る。
[MH]+=435.0;
【0082】
{(R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−2−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−カルバミン酸 ベンジルエステル
ジクロロメタン(5ml)中の、[(R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−2−ヨード−エチル]−カルバミン酸 ベンジルエステル(0.61g, 1.2mmol)と、4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン(0.24g, 1.23mmol)の溶液を、トリエチルアミン(0.335ml, 2.46mmol)で処理する。反応混合物を環境温度で5日間攪拌し、溶媒を蒸留し、残さを酢酸エチルとNaHCO3飽和水溶液の層間に分配する。酢酸エチル相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸留する。粗生成物をフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 4:1で溶出)によって精製し、{(R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−2−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−カルバミン酸 ベンジルエステルを得る。
[MH]+=502.2;
【0083】
{(R)−2−アミノ−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−プロピル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
メタノール中の{(R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−2−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−カルバミン酸 ベンジルエステル(0.88g, 1.77mmol)と、蟻酸アンモニウム(0.33g, 5.31mmol)の溶液を、10% パラジウム−炭素(0.3g)で処理する。反応混合物を、窒素下、環境温度で1時間攪拌し、ろ過し、蒸留する。残さを酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄する。酢酸エチル相をMgSO4で乾燥し、蒸留し、(R)−2−アミノ−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−プロピル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを得る。
[MH]+=368.1;
【0084】
{(R)−2−[(E)−3−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−プロピル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
DCM(15ml)中の(E)−3−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アクリル酸(0.36g, 1.77mmol)と、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチル−ウロニウム テトラフルオロホウ酸塩(1.01g, 2.65mmol)と、ジイソプロピルエチルアミン(0.46ml, 2.65mmol)を、DCM(5ml)中の{(R)−2−アミノ−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−プロピル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.65g, 1.77mmol)の溶液で処理する。反応混合物を環境温度で30分間攪拌し、NaHCO3飽和水溶液で、そして水で、そして食塩水で洗浄する。DCM相をMgSO4で乾燥し、蒸留する。粗生成物をフラッシュ・シリカ・クロマトグラフィー(DCM中の2% メタノールで溶出)によって精製し、{(R)−2−[(E)−3−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−プロピル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを得る。
[MH]+=553.0;
【0085】
(E)−N−{(R)−1−アミノメチル−2−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−3−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アクリルアミド HCl塩
DCM(2ml)中の{(R)−2−[(E)−3−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アクリロイルアミノ]−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−プロピル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.39g, 0.71mmol)の溶液を、ジオキサン中 4Mの塩酸(1ml)で処理する。反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、溶媒を蒸留する。残さをエタノールで共沸(×2)し、(E)−N−{(R)−1−アミノメチル−2−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−3−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アクリルアミド HCl塩を得る。
[MH]+=453.2;
【0086】
(E)−N−{(R)−1−(アセチルアミノ−メチル)−2−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−3−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アクリルアミド − 実施例16
5℃で、DCM(5ml)中の、(E)−N−{(R)−1−アミノメチル−2−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−3−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アクリルアミド HCl塩(0.35g, 0.66mmol)と、トリエチルアミン(0.27ml, 1.99mmol)を、塩化アセチル(0.042ml, 0.6mmol)で処理する。反応混合物を環境温度で1時間攪拌し、水、NaHCO3飽和水溶液、および食塩水で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒を蒸留する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール:DCM=4:96で溶出)によって精製し、(E)−N−{(R)−1−(アセチルアミノ−メチル)−2−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−3−(5−シアノ−2−メトキシ−フェニル)−アクリルアミドを得る。
[MH]+=495.0;
実施例2から13および15の化合物は、適切な出発物質を用いて、上記の適切な実施例の方法に類似した方法によって製造される。
Claims (11)
- 遊離形または塩形の、式I:
Ar1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、およびシアノまたはハロゲンによる置換または非置換のC1−C8−アルキルから選択された、1もしくはそれ以上の置換基によって置換されたフェニルであり;
Ar2は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、C1−C8−アルコキシおよびC1−C8−アルコキシカルボニルから選択された、1もしくはそれ以上の置換基による置換または非置換のフェニルまたはナフチルであり;
R1は、ヒドロキシ、C1−C8−アルコキシ、アシルオキシ、−N(R2)R3、ハロゲン、カルボキシ、C1−C8−アルコキシカルボニル、フェニル−C1−C8−アルコキシカルボニル、−CON(R4)R 5 または1価の環状有機基によって置換されたC1−C8−アルキルであり(ここで、当該環状有機基は3〜8個の炭素原子を有する脂肪族環基、C 1 −C 8 −アルキル、C 1 −C 8 −アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−CON(R 4 )R 5 、−SO 2 N(R 4 )R 5 または−C 1 −C 8 −アルキルスルホニルアミノによる置換または非置換の6〜15個の炭素原子を有する芳香族環基、または窒素、酸素および硫黄から選択された、1〜3個の環複素原子を有する5〜7員複素環基である);
R2とR3は、それぞれ独立に、水素またはC1−C8−アルキルであるか、またはR2は水素であって、かつR3はアシルまたは−SO2R6であるか、またはR2とR3は、それらが結合する窒素原子と共に5〜6員複素環基を形成し;
R4とR5は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシまたはフェニルによる置換また非置換のC1−C8−アルキル、またはC 1 −C8−アルキル、ハロゲン、シアノまたはC1−C8−アルコキシによる置換または非置換のフェニルであるか、またはR4とR5は、それらが結合する窒素原子と共に5〜6員複素環基を形成し;
R6は、C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキルまたはC 1 −C8−アルキルによる置換または非置換のフェニルであり;そして
nは、1、2、3または4である]
で表される化合物。 - 遊離形または塩形の、式 IA:
Ar1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、およびシアノもしくはハロゲンによる置換または非置換のC1−C8−アルキルから選択された、1もしくはそれ以上の置換基によって置換されたフェニルであり;
Ar2は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、C1−C8−アルコキシおよびC1−C8−アルコキシカルボニルから選択された、1もしくはそれ以上の置換基による置換または非置換のフェニルまたはナフチルであり;
R1 a は、ヒドロキシ、C1−C8−アルコキシ、アシルオキシ、N(R2)R3、ハロゲン、カルボキシ、C1−C8−アルコキシカルボニル、−CON(R4)R 5 または1価の環状有機基によって置換されたC1−C8−アルキルであり(ここで、当該環状有機基は3〜8個の炭素原子を有する脂肪族環基、C 1 −C 8 −アルキル、C 1 −C 8 −アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−CON(R 4 )R 5 、−SO 2 N(R 4 )R 5 または−C 1 −C 8 −アルキルスルホニルアミノによる置換または非置換の6〜15個の炭素原子を有する芳香族環基、または窒素、酸素および硫黄から選択された、1〜3個の環複素原子を有する5〜7員複素環基である);
R2とR3は、それぞれ独立に、水素またはC1−C8−アルキルであるか、またはR2は水素であって、かつR3はアシルまたは−SO2R6であるか、またはR2とR3は、それらが結合する窒素原子と共に5〜6員複素環基を形成し;
R4とR5は、それぞれ独立に、水素またはC1−C8−アルキルであるか、またはR4とR5は、それらが結合する窒素原子と共に5〜6員複素環基を形成し;
R6は、C1−C8−アルキル、C1−C8−ハロアルキル、またはC1−C8−アルキルによる置換または非置換のフェニルであり;そして
nは、1、2、3または4である]
で表される化合物。 - Ar 2 は、置換基がハロゲン、シアノ、ニトロまたはC1−C4−アルコキシである1置換フェニル;または置換基がハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1−C4−アルコキシ、C1−C4−アルキルおよびC1−C4−ハロアルキルから選択された2置換フェニル;または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシおよびC1−C4−アルコキシカルボニルから選択された3置換フェニル;または置換基がハロゲンである5置換フェニルである、請求項1または2に記載の化合物。
- Ar 1 は、ハロゲン、ニトロ、およびシアノによる置換または非置換のC1−C4−アルキルから選択された1もしくは2個の置換基によって置換されたフェニルであって、該置換基のうちの1つが、示されたエーテル基に対してパラ位に存在し;
Ar2は、C1−C4−アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択された、1もしくは2個の置換基によって置換されたフェニルであり;
R1は、ヒドロキシ、C1−C4−アルコキシ、カルボキシ、−CON(R4)R5 または窒素、酸素および硫黄から選択された1〜3個の環複素原子を有する5〜7員複素環基によって置換されたC1−C4−アルキルであり;
R 4 とR 5 は、それぞれ独立に、C 1 −C 4 −アルキルであり;そして
nは、1または2である、請求項1に記載の化合物。 - Ar 1 は、ハロゲン、ニトロ、およびシアノによる置換または非置換のC1−C4−アルキルから選択された、1もしくは2個の置換基によって置換されたフェニルであって、該置換基のうちの1つが、示されたエーテル基に対してパラ位に存在し;
Ar2は、C1−C4−アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択された、1もしくは2個の置換基によって置換されたフェニルであり;
R1は、−CON(R4)R 5 または−N(R2)R 3 によって置換されたC1−C4−アルキルであり;
R 2 は水素であって、かつR 3 はC 1 −C 8 −アルキルカルボニルまたは−SO 2 R 6 であり;
R 4 は水素またはC 1 −C 4 −アルキルであって、かつR 5 はフェニル、またはヒドロキシによる置換または非置換のC 1 −C 4 −アルキルであるか、またはR 4 とR 5 は、それらが結合する窒素原子と共に6員複素環基を形成し;
R 6 は、C 1 −C 8 −アルキルまたはC 1 −C 8 −ハロアルキルであり;そして
nは、1または2である、請求項1に記載の化合物。 - Ar 1 は、示されたエーテル基に対してパラ位でフッ素または塩素によって置換され、かつフッ素および塩素から選択されたさらに1つの置換基による置換ま たは非置換のフェニルであり;
Ar2は、示された−CH=CH−に対してオルト位でC 1 −C4−アルコキシによって置換され、かつC1−C4−アルコキシに対してパラ位でハロゲンまたはシアノによって置換されたフェニルであり;
R1は、ヒドロキシ、C 1 −C4−アルコキシ、カルボキシ、−CON(R4)R 5 または1もしくは2個の環窒素原子を有する5〜6員複素環芳香族基によって置換されたC 1 −C 4 −アルキルであり;
R 4 とR 5 は、それぞれ独立に、C 1 −C 4 −アルキルであり;そして
nは1である、請求項1に記載の化合物。 - Ar 1 は、示されたエーテル基に対してパラ位でフッ素または塩素によって置換され、かつフッ素および塩素から選択されたさらに1つの置換基による置換または非置換のフェニルであり;
Ar2は、示された−CH=CH−に対してオルト位でC1−C4−アルコキシによって置換され、かつC1−C4−アルコキシに対してパラ位でハロゲンまたはシアノによって置換されたフェニルであり;
R1は、−CON(R4)R5によって置換されたC1−C4−アルキル、または−N(R2)R3によって置換されたC1−C4−アルキルであり;
R2は、水素であり;
R3は、C1−C4−アルキルカルボニルまたは−SO2R6であり;
R4は水素またはメチルであって、かつR5はフェニル、C1−C4−アルキル、またはヒドロキシ置換直鎖C1−C4−アルキルであるか、またはR4とR5は、それらが結合する窒素原子と共に、2個の環窒素原子、または1個の環窒素原子と1個の環酸素原子を有する6員複素環基を表わし;
R6は、C1−C4−アルキルまたはC1−C4−ハロアルキルであり;そして
nは1である、請求項1に記載の化合物。 - 任意に薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と共に、活性成分として請求項1から8の何れか1つに記載の化合物を含む、CCR−3介在状態を処置するための医薬組成物。
- 任意に薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と共に、活性成分として請求項1から8の何れか1つに記載の化合物を含む、炎症状態またはアレルギー性状態を処置するための医薬組成物。
- 式Iの化合物の製造方法であって、
(i)(A)式 II:
Z1は示された窒素原子に化学結合した固相支持体を表す]の化合物と反応させ、得られた生成物を基質から除去し、Z1を水素に置換する;または
(B)式 II の化合物を、式 IIIA:
(C)R 1 がカルボキシによって置換されたC1−C8−アルキルである場合、式I[式中、R1はフェニル−C1−C8−アルコキシカルボニルによって置換されたC1−C8−アルキルである]の化合物を反応させ、フェニル−C1−C8−アルコキシカルボニルをカルボキシに変える;または
(D)R 1 が−CON(R4)R5によって置換されたC1−C8−アルキルである場合、式I[式中、R1 はカルボキシによって置換されたC1−C8−アルキルである]の化合物を、アミド化する;または
(E)R 1 が−N(R2)R3{式中、R2は水素であり、そしてR3はアシルまたは−SO2R6である}によって置換されたC1−C8−アルキルである場合、式I[式中、R1 はアミノによって置換されたC1−C8−アルキルである]の化合物を、アシル化またはスルホニル化する;および
(ii)遊離形または塩形の生成物を回収する;
ことを特徴とする方法。
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