KR20030036603A - Ｃｃｒ-3 억제제용 피페리딘 화합물 - Google Patents

Ｃｃｒ-3 억제제용 피페리딘 화합물 Download PDF

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구르디프 브하레이
다렌 마크 레 그렌드
토마스 스토르즈
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 유리 또는 염 형태인 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
식 중,
Ar1은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐이고,
Ar2는 할로겐, 시아노, 히드록시, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C1-C8-알콕시 또는 C1-C8-알콕시카르보닐로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 페닐 또는 나프틸이고,
R1은 수소, 또는 히드록시, C1-C8-알콕시, 아실옥시, N(R2)R3, 할로겐, 카르복시, C1-C8-알콕시카르보닐, -CON(R4)R5또는 1가의 환식 유기 기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이고,
R2및 R3은 각각 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C8-알킬이거나; R2는 수소이고R3은 아실 또는 -SO2R6이거나; 또는 R2및 R3은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5원- 또는 6원-헤테로환기를 나타내고,
R4및 R5는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C8-알킬이거나, 또는 R4및 R5는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5원- 또는 6원-헤테로환기를 나타내고,
R6은 C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 또는 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 페닐이고,
n은 1, 2, 3 또는 4이되,
단, Ar1이 p-클로로페닐이고 R1이 수소인 경우, Ar2는 페닐 또는 p-니트로페닐이 아니다.
이 화합물은 약제로서 유용하다.

Description

ＣＣＲ-3 억제제용 피페리딘 화합물 {Piperidine Compounds for Use as CCR-3 Inhibitors}
본 발명은 유기 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 약제로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일면은 유리 또는 염 형태인 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
식 중,
Ar1은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐이고,
Ar2는 할로겐, 시아노, 히드록시, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C1-C8-알콕시 또는 C1-C8-알콕시카르보닐로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 페닐 또는 나프틸이고,
R1은 수소, 또는 히드록시, C1-C8-알콕시, 아실옥시, N(R2)R3, 할로겐, 카르복시, C1-C8-알콕시카르보닐, -CON(R4)R5또는 1가의 환식 유기 기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이고,
R2및 R3은 각각 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C8-알킬이거나; R2는 수소이고 R3은 아실 또는 -SO2R6이거나; 또는 R2및 R3은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5원- 또는 6원-헤테로환기를 나타내고,
R4및 R5는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C8-알킬이거나, 또는 R4및 R5는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5원- 또는 6원-헤테로환기를 나타내고,
R6은 C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 또는 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 페닐이고,
n은 1, 2, 3 또는 4이되,
단, Ar1이 p-클로로페닐이고 R1이 수소인 경우, Ar2는 페닐 또는 p-니트로페닐이 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어는 하기의 의미를 가진다:
본 명세서에 사용되는 "C1-C8-알킬"은 선형 또는 분지형 C1-C8-알킬을 나타내며, 그 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 선형 또는 분지형 펜틸, 선형 또는 분지형 헥실, 선형 또는 분지형 헵틸, 또는 선형 또는 분지형 옥틸을 들 수 있다. 바람직하게는, C1-C8-알킬은 C1-C4-알킬이다.
본 명세서에 사용되는 "C1-C8-알콕시"는 선형 또는 분지형 C1-C8-알콕시를 나타내며, 그 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 선형 또는 분지형 펜톡시, 선형 또는 분지형 헥실옥시, 선형 또는 분지형 헵틸옥시, 또는 선형 또는 분지형 옥틸옥시를 들 수 있다. 바람직하게는, C1-C8-알콕시는 C1-C4-알콕시이다.
본 명세서에 사용되는 "C1-C8-할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된, 상기 정의된 C1-C8-알킬을 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 "아실"은 알킬카르보닐, 예를 들면 C1-C8-알킬카르보닐 (여기서, C1-C8-알킬은 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된, 상술된 C1-C8-알킬기 중 하나일 수 있다); 시클로알킬카르보닐, 예를 들면 C3-C8-시클로알킬카르보닐 (여기서, C3-C8-시클로알킬은, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸일 수 있다); 고리 중에 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원- 또는 6원-헤테로시클릴카르보닐, 예컨대 푸릴카르보닐 또는 피리딜카르보닐; 아릴카르보닐, 예를 들면 C6-C10-아릴카르보닐 (예, 벤조일); 또는 아르알킬카르보닐, 예를 들면 C6내지 C10-아릴-C1-C4-알킬카르보닐 (예, 벤질카르보닐 또는 페닐에틸카르보닐)을 나타낸다. 바람직하게는, 아실은 C1-C4-알킬카르보닐이다.
본 명세서에 사용되는 "아실옥시"는 알킬카르보닐옥시, 예를 들면 C1-C8-알킬카르보닐옥시 (여기서, C1-C8-알킬은 1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된, 상술된 C1-C8-알킬기 중 하나일 수 있다); 시클로알킬카르보닐옥시, 예를 들면 C3-C8-시클로알킬카르보닐옥시 (여기서, C3-C8-시클로알킬은, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸일 수 있다); 고리 중에 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원- 또는 6원-헤테로시클릴카르보닐옥시, 예컨대 푸릴카르보닐옥시 또는 피리딜카르보닐옥시; 아릴카르보닐옥시, 예를 들면 C6-C10-아릴카르보닐옥시 (예, 벤조일옥시); 또는 아르알킬카르보닐옥시, 예를 들면 C6내지 C10-아릴-C1-C4-알킬카르보닐옥시 (예, 벤질카르보닐옥시 또는 페닐에틸카르보닐옥시)를 나타낸다. 바람직하게는 아실옥시는 C1-C4-알킬카르보닐옥시이다.
본 명세서에 사용되는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다. 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이다.
Ar1에서, 페닐기는 바람직하게는 불소 및 염소 원자로부터 선택되는, 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 할로겐 원자로 치환될 수 있다. 1개의 할로겐 치환체가 있는 경우, 표시된 카르보닐기에 대해 파라 위치가 바람직하다. 2 또는 3개의 할로겐 치환체가 있는 경우, 표시된 카르보닐기에 대해 파라 위치에 1개가 있고, 적어도 다른 1개가 표시된 카르보닐기에 대해 오르토 위치에 있는 것이 바람직하다.
치환된 페닐로서 Ar2는, 예를 들면 1, 2, 3, 4 또는 5개, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 상술된 치환체로 치환될 수 있다. Ar2는, 예를 들면 치환체, 바람직하게는 할로겐, 시아노, 니트로 또는 C1-C4-알콕시가 바람직하게는 표시된 -CH=CH-기에 대해 오르토 또는 메타 위치에 있는 일치환된 페닐일 수 있다. 또는, Ar2는, 예를 들면 치환체가 바람직하게는 할로겐, 시아노, 히드록시, 니트로, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬, 특히 2개의 할로겐 치환체 (동일하거나 또는 상이한 할로겐), 2개의 C1-C4-알콕시기, 2개의 C1-C4-알킬기, 2개의 C1-C4-할로알킬기, 1개의 할로겐 및 1개의 시아노, 1개의 할로겐 및 1개의 C1-C4-알콕시, 1개의 할로겐 및 1개의 니트로, 1개의 할로겐 및 1개의 히드록시, 1개의 할로겐 및 1개의 C1-C4-할로알킬, 1개의 시아노 및 1개의 C1-C4-알콕시, 1개의 히드록시 및 1개의 C1-C4-알킬,또는 1개의 히드록시 및 1개의 C1-C4-알콕시기로부터 선택되는 이치환된 페닐일 수 있다. 또는, Ar2는, 예를 들면 치환체가 바람직하게는 할로겐, 히드록시, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-알콕시카르보닐, 특히 3개의 할로겐 치환체 (동일하거나, 또는 2 또는 3개의 상이한 할로겐), 또는 2개의 C1-C4-알콕시 및 1개의 할로겐, 히드록시 또는 C1-C4-알콕시카르보닐로부터 선택되는 삼치환된 페닐일 수 있다. 또는, Ar2는, 예를 들면 치환체가 바람직하게는 할로겐, 특히 불소인 오치환된 페닐일 수 있다. 특히 바람직한 기인, Ar2는 시아노페닐, 특히 메타-시아노페닐, 및 1개의 치환체가 바람직하게는 -CH=CH-기에 대해 오르토 위치에 있는 C1-C4-알콕시이고, 바람직하게는 다른 1개의 치환체가 C1-C4-알콕시기에 대해 파라 위치에 있는 C1-C4-알콕시, 할로겐, 시아노 또는 C1-C4-알킬인 이치환된 페닐이다.
임의로 치환된 C1-C8-알킬로서 R1은 바람직하게는 임의로 치환된 C1-C4-알킬, 특히 C1-C4-알킬, 또는 치환된 메틸 또는 에틸이다. R1이 환식 유기 기로 치환된 경우, 환식 유기 기는 탄소환 또는 헤테로환기, 예를 들면 C3-C15-탄소환기 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원- 내지 7원-헤테로환기일 수 있다. C3-C15-탄소환기는, 예를들면 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 지환족기, 바람직하게는 C5- 또는 C6-시클로알킬 (예, 시클로펜틸, 메틸시클로펜틸 또는 시클로헥실)일 수 있다. 또는, C3-C15-탄소환기는, 예를 들면 C6-C15방향족기, 예컨대 C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 할로겐, 시아노, -CON(R4)R5, -SO2N(R4)R5또는 C1-C8-알킬술포닐아미노 (여기서, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같다)로 치환되거나 또는 비치환된 페닐일 수 있다. 헤테로환기는 고리 중에 1개의 질소, 산소 또는 황 원자를 가질 수 있거나, 또는 고리 중에 2개의 질소, 1개의 산소와 1 또는 2개의 질소, 또는 1개의 황과 1 또는 2개의 질소를 가질 수 있다. 헤테로환기는 바람직하게는 헤테로환식 방향족기, 특히 5원- 또는 6원-헤테로환기, 예컨대 푸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴 또는 피리딜이다. 특히 바람직한 화합물에서, R1은 히드록시, 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원- 또는 6원-헤테로환식 방향족기로 치환된 C1-C4-알킬이다.
유리 또는 염 형태인, 바람직한 화학식 I의 화합물에는
Ar1이 표시된 카르보닐기에 대해 파라 위치가 불소 또는 염소로 치환되고, 표시된 카르보닐기에 대해 오르토 위치가 할로겐으로 임의로 추가 치환된 페닐이고,
Ar2가 할로겐, 시아노, 니트로 및 C1-C4-알콕시로부터 선택되는 치환체로 일치환된 페닐; 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 니트로로부터 선택되며 동일하거나 또는 상이할 수 있는 2개의 치환체로 치환된 페닐; 또는 할로겐, 히드록시, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-알콕시카르보닐로부터 선택되며 동일하거나 또는 상이할 수 있는 3개의 치환체로 치환된 페닐이고,
R1이 수소, C1-C4-알킬, 히드록시, C3-C8-시클로알킬, 페닐, C1-C4-알킬술포닐아미노-치환된 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5원- 또는 6원-헤테로환식 방향족기로 치환된 C1-C4-알킬이고,
n이 1 또는 2인 화합물이 포함된다.
또한, 유리 또는 염 형태인, 바람직한 화학식 I의 화합물에는
Ar1이 표시된 카르보닐기에 대해 파라 위치가 불소 또는 염소로 치환된 페닐이고,
Ar2가, 표시된 -CH=CH-기에 대해 오르토 위치가 C1-C4-알콕시로 치환되고, C1-C4-알콕시기에 대해 파라 위치가 시아노, 할로겐 또는 C1-C4-알콕시로 치환된 페닐이고,
R1이 히드록시, 페닐, C1-C4-알킬술포닐아미노-치환된 페닐 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원- 또는 6원-헤테로환식 방향족기로 치환된 C1-C4-알킬이고,
n이 1인 화합물이 포함된다.
화학식 I로 나타내는 화합물은 산 부가 염, 특히 제약상 허용되는 산 부가 염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가 염에는 무기 산, 예를 들면, 할로겐화수소산 예컨대 불화수소산, 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산; 및 유기 산, 예를 들면 지방족 모노카르복실산, 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산 및 부티르산, 지방족 히드록시산, 예컨대 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산, 디카르복실산, 예컨대 말레산 또는 숙신산, 방향족 카르복실산, 예컨대 벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산 또는 트리페닐아세트산, 방향족 히드록시산, 예컨대 o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산, 및 술폰산, 예컨대 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산의 산 부가 염이 포함된다. 이들 염은 공지된 염 형성 방법으로 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다.
산성기, 예컨대 카르복실기를 함유한 화학식 I의 화합물은 또한 염기, 특히 제약상 허용되는 염기, 예컨대 당업계에 공지된 염기를 사용하여 염을 형성할 수 있는데, 적절한, 이런 염에는 금속 염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 암모니아를 갖는 염 또는 제약상 허용되는 유기 아민 또는 헤테로환식 염기, 예컨대 에탄올아민, 벤질아민 또는피리딘이 포함된다. 이들 염은 공지된 염 형성 방법으로 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다.
R1이 수소 이외의 것인 경우, R1이 화학식 I 중에 결합된 탄소 원자는 비대칭이며, 이 경우에 화합물은 개별적으로 광학 활성인 이성질체형 또는 그의 혼합물, 예컨대 라세미체 또는 부분입체 이성질체 혼합물로서 존재한다. 본 발명은 개별적으로 광학 활성인 R 및 S 이성질체 뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예컨대 라세미체 또는 부분입체 이성질체 혼합물 모두를 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기 실시예에 기개된 화합물, 특히 실시예 4, 9, 10, 15, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 25, 28, 29, 30, 37, 38, 40, 42, 43, 44 및 45의 화합물이다.
또한, 본 발명은
(i)(A) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 아미드 형성 유도체와 반응시키는 단계, 또는
(B) 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 아미드 형성 유도체를 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키고, 생성된 생성물을 기질로부터 이탈시켜 Z를 수소로 대체하는 단계; 및
(ii) 유리 또는 염 형태인 생성물을 회수하는 단계
를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
식 중,
Ar1, Ar2, R1및 n은 상기 정의된 바와 같고,
Z는 표시된 질소 원자에 화학적으로 연결된 고상 기질을 나타낸다.
별법 (A)에서, 화학식 II의 화합물은 유리 또는 염 형태일 수 있다. 별법 (A)은 공지된 방법, 예를 들면 공지된 아미드 형성 방법을 사용하여 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 산의 산 할로겐화물, 특히 산 염화물과 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 편리하게는, 예를 들면 공지된 방법, 예컨대 3급 아민 및 펩티드 커플링제 (예, 포스포늄 염, 2-(1H 벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 또는 디이소프로필카르보디이미드)의 존재하의 반응 (이 반응은 불활성 유기 용매, 예를 들면 할로겐화탄화수소, 예컨대 디클로로메탄에서수행될 수 있고; 반응 온도는 편리하게 0 내지 40 ℃, 바람직하게는 주위의 온도이다)을 사용하여 유리 또는 염 형태인 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 유리 카르복실산과 반응시킨다.
별법 (A)의 또다른 방법에서, 바람직하게는 염 형태인 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IIIA의 티오에스테르인 화학식 III의 산의 아미드 형성 유도체와 반응시킨다.
식 중, Ar2는 상기 정의된 바와 같다. 반응은 공지된 방법 또는 하기 실시예에 기재된 바와 유사하게 수행될 수 있다. 3급 염기, 예컨대 N-메틸모르폴린의 존재하에 상기 반응이 달성될 수 있다. 상기 반응은 편리하게는 유기 용매, 바람직하게는 알콜, 예컨대 에탄올 중에서 달성된다. 반응 온도는, 예를 들면 30 내지 60 ℃, 편리하게는 40 내지 50 ℃일 수 있다.
별법 (B)는 공지된 방법, 예를 들면 기질-결합된 화합물을 유리 산과 공지된 펩티드 커플링 조건하에, 예를 들면 3급 아민 및 펩티드 커플링제, 예컨대 상술된 것들의 존재하에 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 반응은 불활성 유기 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 달성될 수 있다. 적절한 반응 온도는 0 내지 40 ℃, 예컨대 15 내지 25 ℃이다. N 원자가 Z 중의 벤질기의 CH2에 연결된 생성물을 공지된 방식, 예를 들면 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 기질로부터 이탈시킬 수 있다.
화학식 III의 화합물은 시판 입수가능하거나 또는 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 화학식 IIIA의 화합물은, 예컨대 실시예에 기재된 바와 같이 화학식 III의 산을 2,2-디벤조티아졸릴 디설파이드와, 트리페닐포스핀 및 3급 염기, 예컨대 N-메틸모르폴린의 존재하에 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
식 중, Ar1, R1및 n은 상기 정의된 바와 동일하되, 단 R1이 반응성 관능기, 예컨대 히드록시기를 함유한 경우, 반응성 기는 보호된 형태, 예를 들면 tert-부톡시기로서 보호된 히드록시기일 수 있고, R7은 수소 또는 아민-보호기, 예를 들면 tert-부톡시카르보닐기이고, X는 할로겐이고, R7이 보호기인 경우, 생성물 중의 R7이 수소로 치환되고, 생성물 중의 R1이 보호된 관능기를 함유하는 경우, 보호기가 수소로 치환된다. R7이 수소인 경우, 화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물의 염과의 반응은 US4559349에 기재된 방법으로 수행될 수 있다. R7이 보호기인 경우, 화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물의 반응은, 예를 들면 3급 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)의 존재하에, 편리하게는 불활성 유기 용매, 예를 들면 극성 용매 (예, 디메틸포름아미드)중에서, 0 내지 40 ℃, 바람직하게는 주위의 온도의 적절한 반응 온도에서 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 수소에 의한 보호기 R7의 치환은 공지된 방법, 예를 들면 R7이 tert-부톡시카르보닐인 경우, 카르복실산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 달성될 수 있다. R1중의 보호기의 치환은 공지된 방법, 예를 들면, R1이 에테르기로서 보호된 히드록시기, 예컨대 tert-부톡시를 함유하는 경우, 카르복실산, 예컨대 아세트산 중의 HBr로 처리함으로써 달성될 수 있고; R7이 보호기인 경우, 이 처리에 의해 또한 R7이 수소로 치환된다. 화학식 V 및 VI의 화합물은 공지되어 있거나 또는 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
보호된 관능기 또는 보호기가 본 명세서에서 언급되는 경우, 보호기는 예를 들면 문헌 (Protective in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, JohnWiley & Sons Inc, Second Edition, 1991)에 기재된 바와 같이, 관능기의 특징에 따라 선택될 수 있는데, 이 참조문헌에는 또한 수소로 보호기를 치환하기에 적절한 방법이 기재되어 있다.
또한, 화학식 II의 화합물은 예를 들면 공지된 환원성 아미노화 방법을 사용하여 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물 및 환원제, 예컨대 소듐 시아노보로히드리드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드리드와 편리하게는 불활성 유기 용매, 예를 들면 에테르 (예, 테트라히드로푸란 (THF))중에, 0 내지 40 ℃의 적절한 반응 온도에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
식 중, R1, R7및 n은 상기 정의된 바와 같고, R7이 보호기인 경우, R7을 수소로 치환한다. 화학식 VII의 화합물은 공지되어 있거나 또는 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
R1이 히드록시메틸인 화학식 II의 화합물은 또한 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VIIa의 (R)-4-포르밀-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 환원제, 예컨대 소듐 트리아세톡시보로히드리드와, 예를 들면 화학식 V 및 VII의 화합물의 반응에 대해 상술된 조건하에 반응시키고, 생성물을 적절한 시약과 반응시켜 옥사졸리딘 고리를 절단하고, 하기 실시예에 기재된 바와 같이 질소-결합된 에스테르기를 수소, 예를 들면 에탄올 또는 디옥산중의 염화수소로 치환시킴으로써 제조될 수 있는데, 이 경우에 화학식 II의 화합물은 염산염으로서 수득된다.
화학식 V 및 VIIa의 화합물의 반응 생성물은 예컨대 거울상 이성질체 순도를 향상시키는 것이 필요한 경우, 옥사졸리딘 고리를 절단하기 전에 광학 활성 산, 예컨대 디-O,O-벤조일-L-타르타르산으로 처리될 수 있다. 화학식 VIIa의 화합물은 문헌 (A D Campbell 등, Sythesis 1707-1709 (1998), 또는 G Ageno 등, Tetrahedron 51, 8121-8134 (1995))에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
R1이 C1-C8-알콕시메틸 또는 아실옥시메틸인 화학식 II의 화합물은 R1이 히드록시메틸인 화학식 II의 화합물을 적절하게 에테르화 또는 아실화시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 IV의 화합물은, 예를 들면 공지된 방법, 예컨대 편리하게 40 내지 60 ℃의 온도에서 3급 아민의 존재하에 불활성 유기 용매, 예컨대 DMF중의 반응을 사용하여 화학식 V의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
식 중, R1, Z 및 n은 상기 정의된 바와 같다. 화학식 VIII의 화합물은, 예를 들면 공지된 방법, 예컨대 편리하게 10 내지 40 ℃의 온도에서 트리아릴포스핀 및 이미다졸의 존재하에 불활성 유기 용매, 예컨대 THF 및 아세토니트릴의 혼합물 중에서의 반응을 사용하여 화학식 IX의 화합물을 요오드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
식 중, R1, Z 및 n은 상기 정의된 바와 같다. 화학식 IX의 화합물은 하기 화학식 X의 화합물을 아미노와 반응성인 기, 예컨대 알데히드기를 갖는 고상 기질 Z와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
식 중, R1및 n은 상기 정의된 바와 같다. 개질된 수지, 특히 개질된 폴리스티렌 수지를 포함하는 이러한 고상 기질은 시판 입수가능하다. 화학식 X의 화합물은 공지되어 있거나 또는 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
유리 형태인 화학식 I의 화합물은 통상의 방식으로 염 형태로 전환될 수 있고, 역으로도 될 수 있다. 유리 또는 염 형태인 화합물은 결정화에 사용되는 용매를 함유하는 용매화물 또는 수화물 형태로 수득될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 통상의 방법으로 반응 혼합물로부터 회수되고 정제될 수 있다. 이성질체, 예컨대 거울상 이성질체는 통상의 방법, 예컨대 분별 결정화 또는 상응하여 비대칭적으로 치환된, 예컨대 광학 활성인, 출발 물질로부터의 비대칭 합성으로 수득될 수 있다.
하기에서 본 발명의 시약으로서도 언급되는, 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태인 화학식 I의 화합물은 약제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명의 제제는 CCR-3 수용체 길항제로서 작용함으로써 염증 세포의 침윤 및 활성화, 특히 호산구증가증을 억제하고, 알레르기 반응을 억제한다. 본 발명의 제제의 억제 특성을 하기 분석으로 입증할 수 있다:
CCR-3 결합 분석
이 분석으로, 인간 CCR-3에 대한 인간 에오탁신의 결합에 관한 본 발명의 제제의 효과를 결정한다. 맥아 응집소 (WGA)와 세포 표면의 당단백질의 탄수화물 잔기 사이에 특이적 상호작용을 통해 인간 CCR-3을 발현하는 재조합 세포를 WGA 폴리비닐톨루이덴 (PVT) SPA 비드 (아머샴(Amersham)으로부터 입수가능함)로 포획한다.[125I]-인간 에오탁신 (아머샴으로부터 입수가능함)을 CCR-3 수용체에 특이적으로 결합시켜 [125I]-인간 에오탁신이 SPA 비드에 인접하게 한다. [125I]-인간 에오탁신으로부터의 방사된 -입자는 그의 인접함으로 인해 비드 중의 형광물질을 여기시켜 빛을 낸다. 용액 중의 유리 [125I]-인간 에오탁신은 섬광제에 인접하지 않아서 빛을 내지 않는다. 따라서, 섬광 계수는 시험 화합물이 CCR-3에 대한 에오탁신의 결합을 억제하는 정도에 대한 척도이다.
분석 완충액의 제조: HEPES 5.96 g 및 염화나트륨 7.0 g을 증류수 중에 용해시키고, 1 M 수성 CaCl2(1 ml) 및 1 M 수성 MgCl2(5 ml)를 첨가한다. pH를 NaOH를 사용하여 7.6으로 조정하고, 증류수를 사용하여 용액을 최종 부피가 1 L가 되게 한다. 이어서, 소 혈청 알부민 5 g 및 소듐 아지드 0.1 g을 용액 중에 용해시키고, 생성된 완충액을 4 ℃에서 보관한다. 완충액 50 ml 당 1개의 컴플리트 (Complete (등록상표)) 프로테아제 억제제 칵테일 정제 (뵈링거 (Boehringer)로부터 입수가능함)를 사용일에 첨가한다.
균질화 완충액의 제조: 트리스-염기 (2.42 g)를 증류수에 용해시키고, 염산을 사용하여 용액의 pH를 7.6으로 조정하고, 증류수를 사용하여 용액을 최종 부피가 1L가 되게 희석한다. 생성된 완충액을 4 ℃에 보관한다. 완충액 50 ml 당 1개의 컴플리트 (등록상표) 프로테아제 억제제 칵테일 정제를 사용일에 첨가한다.
막의 제조: CCR3을 안정적으로 발현하는 융합성 래트 호염기성 백혈병 (RBL-2H3) 세포를 효소 무함유 세포 해리 완충액을 사용하여 조직 배양 플라스크로부터 제거하고, 인산염-완충된 염수에 재현탁한다. 세포를 원심분리하고 (800 g, 5 분), 세포 1 g 당 균질화 완충액 1 ml를 사용하여 펠렛을 빙냉된 균질화 완충액 중에 재현탁하고, 빙 상에서 30 분 동안 인큐베이션한다. 세포를 유리 막자사발 및 막자를 사용하여 10회의 스트로우크로 빙 상에서 균질화시킨다. 균질화액을 원심분리하고 (800 g, 5 분, 4 ℃), 상등액을 추가로 원심분리하고 (48,000 g, 30 분, 4 ℃), 펠렛을 10% (v/v) 글리세롤을 함유한 균질화 완충액 중에 재용해시킨다. 막 제제의 단백질 함량을 브레드포드 (Bradford) 방법 (Anal. Biochem. (1976) 72:248)으로 평가하고, 분취량을 신속히 동결하고, -80 ℃에서 보관한다. 분석을 옵티플레이트 (Optiplate) (칸베라 팩카드 (Canberra Packard)제)의 1 웰 당 최종 부피 250 ㎕에서 수행한다. 옵티플레이트의 선택된 웰에 5 % DMSO를 함유한 분석 완충액 중의 시험 화합물 (0.01 nM 내지 10 μM의 농도)의 용액 50 ㎕를 첨가한다. 전체 결합을 측정하기 위해, 5 % DMSO를 함유한 분석 완충액 50 ㎕를 다른 선택된 웰에 첨가한다. 비특이적 결합을 측정하기 위해, 5 % DMSO를 함유한 분석 완충액 중의 100 nM 인간 에오탁신 (R&D 시스템즈 (Systems)제) 50 ㎕를 추가로 선택된 웰에 첨가한다. 모든 웰에 (최종 농도가 1 웰 당 50 pM이 되도록) 5 % DMSO를 함유한 분석 완충액 중의 [125I]-인간 에오탁신 (아머샴제 (Amersham)제) (농도 250 pM) 50 ㎕, (최종 농도가 1 웰 당 비드 1.0 mg이 되도록) 분석 완충액 중의 WGA-PVT SPA 비드 50 ㎕ 및 (최종 농도가 1 웰 당 단백질 10 ㎍이 되도록) 막 제제 100㎕ (농도가 분석 완충액 중에 단백질 100 ㎕임)를 첨가한다. 이어서, 플레이트를 실온에서 4 시간 동안 인큐베이션한다. 플레이트를 제조자 지시서에 따라 탑실 (TopSeal)-S (칸베라 팩카드제)를 사용하여 봉합한다. 생성된 섬광을 칸베라 팩카드 탑카운트 (TopCount)를 사용하여 계수하며, 각각 웰을 1 분 동안 계수한다. 50% 억제가 발생되는 시험 화합물의 농도 (IC50)를 통상의 방법으로 농도-억제 곡선으로부터 측정한다.
하기 실시예의 화합물은 상기 분석에서 IC50값이 1μM 미만이다. 예를 들면, 실시예 1, 2, 4, 7, 9, 13, 20, 23, 25, 28, 30, 38, 40, 43 및 44의 화합물은 IC50(nM) 값이 각각 125, 68, 13, 15, 5, 26, 8, 10, 11, 2, 13, 14, 6, 22 및 25이다.
실시예의 대부분의 화합물은 알파-1 아드레날린 수용체 결합의 억제와 비교하여 CCR-3 결합의 억제에 대해 선택성을 나타낸다. 알파-1 아드레날린 수용체의 결합에 대한 본 발명의 제제의 억제 특성을 하기 분석으로 결정할 수 있다:
수컷 스프라그 돌리 (Sprague-Dawley) 래트 (175 내지 200 g)로부터의 대뇌 피질을 절개하고, 10 부피의 빙냉된 0.32 M 수크로스 (1 mM MgCl2이수화물 및 1 mM K2HPO4를 함유함) 중에서 유리/테플론 균질화기로 균질화시킨다. 막을 1000 x g에서 15 분 동안 원심분리하고, 펠렛을 제거하고, 원심분리를 반복한다. 상등액을 합하고, 18,000 x g에서 15 분 동안 원심분리한다. 펠렛에 10 부피의 물 중에서삼투 쇼크를 주고, 30 분 동안 빙 상에 유지한다. 현탁액을 39,000 x g에서 20 분 동안 원심분리하고, 20 mM 트리스를 함유한 크렙스-헨셀레이트 (Krebs-Henseleit) 완충액 (pH 7.4, 1.17 mM 무수 MgS04, 4.69 mM KCl, 0.7 mM 무수 K2HPO4, 0.11 M NaCl, 11 mM D-글루코스 및 25 mM NaHCO3)중에 재현탁하고, -20 ℃에서 2 일 동안 유지한다. 이어서, 막을 20 내지 23 ℃에서 해동시키고, 크렙스-헨셀레이트 완충액을 사용하여 18,000 x g에서 15 분 동안의 원심분리로 3회 세척하고, 4 ℃에서 밤새 방치하고, 3회 재세척한다. 최종 펠렛을 동일한 완충액 중의 100개의 막 당 125 ml 중에서 유리/테플론 균질화기를 사용하여 재현탁한다. 단백질 농도 (기준으로 감마 글로불린을 사용하는 브레드포드 분석을 사용함)를 측정하기 위해 샘플을 취하고, 잔여물을 분취하고, -80 ℃에서 보관한다. 생성된 막을 방사리간드 (radioligand) 결합 분석한다. [125I]-HEAT (아머샴) (40 pM, Kd: 58.9 ±18.7 pM), 비(非)표지된 시험 화합물 및 막 (57.1 ㎍/ml)을 함유한 96 웰 플레이트를 사용하며 3회 분석하여 최종 부피 250㎕ (50 mM 트리스-염기 및 0.9% (w/v) NaCl를 함유한 분석 완충액, pH 7.4)을 수득한다. 플레이트를 37 ℃에서 60 분 동안 인큐베이션하고, 왓트만 (Whatman) GF/C 96 웰 필터 플레이트 상에서 순간 진공 여과를 수행한다. 이어서, 각각 플레이트를 브란델 (Brandel) 세포 수확기 (가이테르스버르그 (Gaithersburg), MD)를 사용하여 빙냉된 분석 완충액 10 ml로 3회 세척한다. 플레이트를 50 ℃에서 3 시간 동안 건조시킨 후에, 40 ㎕의 마이크로신트 (Microscint) 20을 각각의 웰에 첨가하고, 이 플레이트를 실온에서 추가로 20 분동안 인큐베이션하고, 팩카드 탑카운트 NXT 섬광 계수기로 보유된 방사능을 측량한다.
시험 화합물의 원액을 처음에 100 % DMSO 중에 용해시키고, 분석 완충액으로 요구된 농도로 희석하여 1 % (v/v) DMSO를 수득한다.
50% 억제가 발생하는 시험 화합물의 농도 (IC50)를 통상의 방법으로 농도-억제 곡선으로부터 측정한다. 실시예 1, 2, 4, 7, 9, 13, 20, 23, 25, 28, 30, 38, 40, 43 및 44의 화합물은 이 분석에서 IC50(nM) 값이 각각 210, 221, 94, 48, 58, 53, 89, 131, 387, 72, 121, 1519, 215, 356 및 331이다.
CCR-3 결합에 대한 본 발명의 제제의 억제를 고려하여, 본 발명의 제제는 CCR-3에 의해 매개되는 증상, 특히 염증 또는 알레르기 증상을 치료하는 데 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 증상 또는 예방의 치료일 수 있다.
따라서, 본 발명의 제제는 예를 들면, 조직 손상, 기관지 과다반응, 재형성 또는 질환 진행을 감소시키게 하는 염증 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용하다. 본 발명이 적용될 수 있는 염증 또는 폐쇄성 기도 질환에는 내인성 (비-알레르기) 천식 및 외인성 (알레르기) 천식 둘다, 가벼운 천식, 중간정도의 천식, 심각한 천식, 기관지염성 천식, 운동 유발성 천식, 직업성 천식 및 박테리아 또는 바이러스 감염에 이어 유도된 천식을 포함하는 모든 유형 또는 발생의 천식이 포함된다. 또한, 천식의 치료는 예컨대 천식으로 씨근거리는 (wheezy) 징후를 나타내고, "씨근거리는 유아"로서 주요 의학적 관심사인 만성 환자 범주로 진단되거나 또는진단될 수 있고, 발단 또는 초기 단계의 천식환자로서 현재 종종 확인되는, 연령이 4 세 미만 또는 5 세인 치료 대상의 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다 (편의상, 이 특정 천식 증상을 "씨근거리는 유아 증후군"으로서 칭한다).
천식 치료의 예방 효능은 징후 발생, 예컨대 급성 천식 발병 또는 기관지수축제 침해의 감소된 빈도 또는 경중도, 폐 기능의 개선 또는 개선된 기도 과다반응에 의해 입증될 것이다. 상기 효능은 다른 징후 치료법, 즉, 예를 들면 항염증 (예, 코르티코스테로이드) 또는 기관지확장이 발생할 때 징후 발생을 제한하거나 또는 억제하기 위하거나, 또는 제한하거나 억제하려는 치료법의 요구도가 감소되는 것으로 추가로 입증될 수 있다. 천식의 예방 이점은 "오전에 악화 (morning dipping)"되는 경향이 있는 치료 대상에게 특히 분명할 수 있다. "오전에 악화되는 경향"은 상당한 비율로 천식 환자에게 공통으로 인식되는 천식 증후군인데, 예컨대 약 오전 4시 내지 6시 사이, 즉 임의의 미리 시행된 징후성 천식 치료법과는 보통 실질적으로 떨어진 시기의 천식 발병이 특징이다.
본 발명이 적용될 수 있는 다른 염증 또는 폐쇄성 기도 질환 및 증상에는 급성 폐 손상 (ALI), 급성/성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD) (이들과 함께 관련된 만성 기관지염 또는 호흡곤란이 포함됨), 기종, 뿐만 아니라 다른 약물 치료법, 특히 다른 흡입 약물 치료법의 결과로 인한 기도 과다반응의 악화가 포함된다. 또한, 본 발명은, 예컨대 급성, 아라키딘성, 카타르성, 크루프성, 만성 또는 프티노이드 (phthinoid)성 기관지염을 포함하는 모든 유형 또는 발생의 기관지염의 치료에 적용된다. 또한, 본 발명이 적용될 수 있는 염증 또는 폐쇄성 기도 질환에는, 예를 들면 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석분폐증, 속눈썹빠짐증 (ptilosis), 철증, 규소폐증, 연초중독증 및 면폐증을 포함하는 모든 유형 또는 발생의 진폐증 (만성 또는 급성이든지 간에 일반적으로 직업성이고, 기도 폐쇄를 종종 동반하고, 먼지의 반복되는 흡입에 의해 발생되는 폐 질환, 염증)이 포함된다.
특히, 호산구 활성화의 억제에 관련된, 본 발명의 제제의 항염증 활성을 고려하여, 본 발명의 제제는 또한 호산구 관련 질병, 예컨대 호산구증가증, 특히 기도 및(또는) 폐에 영향을 주는 과다호산구증가증을 포함하는 기도의 호산구 관련 질병 (예컨대, 폐 조직의 병적인 호산구성 침윤과 관련됨) 뿐만 아니라, 예를 들면 뢰플러 (Loefler) 증후군의 결과로서 발생하거나 또는 동시에 발생하는 기도의 호산구 관련 질병, 호산구성 폐렴, 기생충 (특히, 후생동물) 감염 (열대 호산구증가증을 포함함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절다발동맥염 (쿠르그-스트라우스 (Churg-Strauss) 증후군을 포함함), 호산구성 육아종 및 약물 반응에 의해 발생하는 기도에 영향을 미치는 호산구 관련 질병의 치료에 유용하다.
본 발명의 제제는 또한 피부의 염증 또는 알레르기 증상, 예를 들면 건선, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 원형 탈모증, 다형 홍반, 포진 피부염, 피부경화증, 백반증, 과민맥관염, 두드러기, 물집 유사천포창, 홍반루푸스, 천포창, 후천성 물집 표피박리증, 및 피부의 다른 염증 또는 알레르기 증상의 치료에 유용하다.
본 발명의 제제는 또한 다른 질환 또는 증상, 특히 염증 성분을 가진 질환 또는 증상의 치료, 예를 들면, 안구의 질환 및 증상, 예컨대 결막염, 건조각막결막염, 및 봄철결막염, 알레르기 비염, 예컨대 위축성, 만성 또는 계절성 비염을 포함하는 코에 영향을 주는 질환, 위장관의 염증 증상, 예를 들면 염증 창자 질환, 예컨대 궤양결장염 및 크론병, 류마티스관절염, 건선 관절염, 강직 척추염 및 전신 경화증을 포함하는 골 및 관절의 질환, 및 다른 질환, 예컨대 동맥경화증, 다발경화증, 당뇨병 (I 형), 중증근육무력증, 과다 IgE 증후군, 및, 예컨대 심장, 신장, 간, 폐 또는 골수 이식 이후의 급성 및 만성 동종이식 거부의 치료에 사용될 수 있다.
염증 증상, 예를 들면 염증 기도 질환의 억제에 있어서 본 발명의 제제의 유효성은 예를 들면, 문헌 (Szarka 등, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi 등, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki 등, J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; 및 Cernadas 등, (1999) Am. J. Respir. Cekk Mol. Biol. 20:1-8)에 의해 기재된 바와 같이 기도 염증 또는 다른 염증 증상의 동물 모델, 예컨대 마우스 또는 래트 모델에서 입증될 수 있다.
또한, 본 발명의 제제는 특히 폐쇄성 또는 염증 기도 질환, 예컨대 상술된 질환의 치료에서, 예를 들면 이러한 약물의 치료 활성의 강화제 또는 이러한 약물의 요구되는 투여량 또는 잠재적 부작용을 감소시키는 수단으로서 다른 약물 물질, 예컨대 항염증, 기관지확장 또는 항히스타민 약물 물질과 조합하여 사용되기 위한 동시 치료제로서 유용하다. 본 발명의 제제는 고정된 제약 조성물 중에서 다른 약물 물질과 혼합될 수 있거나, 또는 다른 약물 물질과 개별적으로, 투여 전에, 동시에, 또는 투여 후에 투여 될 수 있다. 이러한 항염증 약물에는 스테로이드, 특히글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클라메타손, 플루티카손, 시클레소니드 또는 모메타손, LTB4 길항제, 예컨대 US5451700에 기재된 것, LTD4 길항제, 예컨대 몬테루카스트 및 자피를루카스트, 도파민 수용체 작용제, 예컨대 카베르골린, 브로모크립틴, 로피니롤 및 4-히드록시-7-[2-[[2-[[3-(2-페닐에톡시)프로필]술포닐]에틸]-아미노]에틸]-2(3H)-벤조티아졸론 및 그의 제약상 허용되는 염 (비오잔 (Viozan (등록상표))인 염산염- 아스트라제네카 (AstraZeneca)), 및 PDE4 억제제, 예컨대 아리플로 (Ariflo (등록상표), 글락소스미쓰 클라인 (GlaxoSmith Kline)), 로플루밀라스트 (Roflumilast) (비크 굴덴 (Byk Gulden)), V-11294A (나프 (Napp)), BAY19-8004 (바이엘 (Bayer)), SCH-351591 (쉐링-플로우프 (Schering-Plough)), 및 PD189659 (파르케 다비스 (Parke-Davis))이 포함된다. 이러한 기관지확장 약물에는 항콜린성 또는 항무스카린성 제제, 특히 브롬화이프라트로퓸, 브롬화옥시트로퓸 및 브롬화티오트로퓸, 및 베타-2 아드레날린수용체 작용제, 예컨대 살부타몰, 테르부탈린, 살메테롤 및 특히, 포르모테롤 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 PCT 국제 공보 WO 제00/75114호의 화학식 I의 화합물 (유리 또는 염, 또는 용매화물 형태임, 이 문헌은 본 명세서에 참고로 인용됨), 바람직하게는 그의 실시예의 화합물, 특히 하기 화학식의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 포함된다.
동시 치료 항히스타민 약물 물질에는 세티리진 히드로클로리드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데슬로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로리드가 포함된다. 본 발명의 제제 및 스테로이드, 베타-2 작용제, PDE4 억제제 또는 LTD4 길항제의 조합은, 예를 들면 COPD 또는 특히, 천식의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 제제, 및 항콜린성 또는 항무스카린성 제제, PDE4 억제제, 도파민 수용체 작용제 또는 LTB4 길항제의 조합은, 예를 들면 천식 또는 특히, COPD의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 제제와 항염증 약물과의 다른 유용한 조합은 케모킨 수용체의 다른 길항제, 예컨대 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR-10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, 특히 CCR-5 길항제, 예컨대 쉐링-플로우프 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D, 타께다 (Takeda) 길항제, 예컨대 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로리드 (TAK-770), 및 US6166037 (특히, 청구항 제18항 및 제19항), WO 제00/66558호 (특히, 청구항 제8항), 및 WO 제00/66559호 (특히, 청구항 제9항)에 기재된 CCR-5 길항제와의 조합이다.
상기에 따라, 본 발명은 또한 상술한 바와 같은 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태인 화학식 I의 화합물 유효량을 치료를 필요로 하는 치료 대상, 특히 인간 대상에게 투여하는 것을 포함하는, CCR-3에 의해 매개되는 증상, 예를 들면 염증 또는 알레르기 증상, 특히 염증 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료 방법을 제공한다.본 발명의 또다른 측면은 CCR-3에 의해 매개되는 증상, 예를 들면 염증 또는 알레르기 증상, 특히 염증 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한, 상술한 바와 같은 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태인 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 제제는 임의의 적당한 경로, 예컨대 경구로, 예를 들면 정제 또는 캡슐 형태로; 정맥내와 같은 비경구로; 예를 들면 염증 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에서 흡입으로; 예를 들면 알레르기 비염의 치료에서 비강으로; 예를 들면 아토피 피부염의 치료에서 피부에 국소적으로; 또는 예를 들면 염증 창자 질환의 치료에서 직장으로 투여될 수 있다.
본 발명의 추가적인 측면은 또한 활성 성분으로서 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태인 화학식 I의 화합물을 임의로 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 조성물은 상술한 바와 같은 동시 치료제, 예컨대 항염증 또는 기관지확장 약물을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 통상의 희석제 또는 부형제, 및 생약학 분야에 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 따라서, 경구 투여형에는 정제 및 캡슐제가 포함된다. 국소 투여용 제형은 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달계, 예컨대 패치의 형태일 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 다른 분사식 제형 또는 건식 분말 제형을 포함할 수 있다.
본 발명에는 (A) 흡입용 형태, 예컨대 에어로졸 또는 다른 분사식 조성물, 또는 흡입용 입자, 예컨대 미분된 형태인 본 발명의 제제, (B) 흡입 형태인 본 발명의 제제를 포함하는 흡입용 약제; (C) 흡입 장치와 관련하여 흡입용 형태인 이러한 본 발명의 제제를 포함하는 제약 생성물; 및 (D) 흡입용 형태인 본 발명의 제제를 함유하는 흡입 장치가 포함된다.
본 발명의 실행에 사용되는 본 발명의 제제의 투여량은, 예를 들면 치료되는 특정 증상, 목적하는 효과 및 투여 방식에 따라 물론 변할 것이다. 일반적으로, 흡입 투여에 적절한 일일 투여량은 0.01 내지 30 mg/kg 정도인 반면, 경구 투여에 적절한 일일 투여량은 0.01 내지 100 mg/kg 정도이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예증된다.
실시예 1 내지 47
또한, 하기 화학식 XI인, 화학식 I의 화합물 및 그의 제조 방법을 하기 표에 나타내며, 이 방법은 하기에 기재된다. Ra'는 실시예 12를 제외하고는 모든 실시예에서 H이고, 실시예 12에서는 F이다. 또한, 하기 표에 특성화한 질량 분광측정법 ([MH]+) 데이타를 나타내고, 실시예 화합물이 염인 경우에는 염 형성 산의 동일치이다.
방법 A
((R)-2-히드록시-1-피리딘-3-일메틸-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
디메톡시에탄 (18 ml)중의 (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-피리딘-3-일-프로피온산 (0.9 g, 3.37 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 (0.44 ml, 4.04 mmol) 및 이소부틸클로로포르메이트 (0.48 ml, 3.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위의 온도에서 20 분 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여액을 수소화붕소 나트륨 수용액 (25 ml, 10.11 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 물 (200 ml)로 즉시 희석하였다. 교반을 주위의 온도에서 1 시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (EtOAc 용리)로 정제하여 ((R)-2-히드록시-1-피리딘-3-일메틸-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. [MH]+253.5.
((R)-2-브로모-1-피리딘-3-일메틸-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
디클로로메탄 (10 ml)중의 ((R)-2-히드록시-1-피리딘-3-일메틸-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.43, 1.70 mmol)의 용액에 사브롬화탄소 (0.33 g, 2.04 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.23 g, 1.70 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위의 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 에틸아세테이트와 염산 (1 M) 사이에서 분배하였다. 수상을 분리하고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 ((R)-2-브로모-1-피리딘-3-일메틸-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
{(R)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-1-피리딘-3-일메틸-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
(4-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일-메타논 (0.15 g, 0.73 mmol)을 디메틸포름아미드 (3 ml)중의 ((R)-2-브로모-1-피리딘-3-일메틸-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.21 g, 0.66 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.12 ml, 0.79 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위의 온도에서 24 시간 동안 교반하고, 에틸아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 에틸아세테이트를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올, 97:3 용리)으로 정제하여 {(R)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-1-피리딘-3-일메틸-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
[1-((R)-2-아미노-3-피리딘-3-일-프로필)-피페리딘-4-일]-(4-플루오로-페닐)-메타논의 제조
디클로로메탄 (2 ml)중의 {(R)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-1-피리딘-3-일메틸-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.149 g, 0.34 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위의 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 염산 (1 M)중에 용해시키고, 이 용액을 수산화나트륨 용액 (4 M)으로 염기성화시키고, 침전물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 [1-((R)-2-아미노-3-피리딘-3-일-프로필)-피페리딘-4-일]-(4-플루오로-페닐)-메타논을 수득하였다.
(E)-3-(3-시아노-페닐)-N-{(R)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-1-피리딘-3-일메틸-에틸}-아크릴아미드의 제조
디클로로메탄 (1 ml)중의 (E)-3-(4-시아노-페닐)-아크릴산 (0.022 g, 0.126 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.016 ml, 0.126 mmol) 및 (벤조트리아조-1-일옥시)트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (0.06 g, 0.116 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위의 온도에서 5 분 동안 교반하고, 이어서 디클로로메탄 (1 ml)중의 1-((R)-2-아미노-3-피리딘-3-일-프로필)-피페리딘-4-일]-(4-플루오로-페닐)-메타논 (0.036 g, 0.105 mmol)의 용액을 첨가하였다. 교반을 추가로 1.5 시간 동안 지속하고, 이어서 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 증발시키고, 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올:아세트산, 10:0.5:0.05)로 정제하여 (E)-3-(3-시아노-페닐)-N-{(R)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-1-피리딘-3-일메틸-에틸}-아크릴아미드로 수득하였다. [MH]+497.4.
방법 B
{(R)-1-벤질-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
테트라히드로푸란 (20 ml)중의 ((R)-1-벤질-2-옥소-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.5 g, 2.0 mmol), (4-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일-메타논 (0.414 g, 2.0 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (0.638 g, 3.0 mmol)의 용액을 주위의 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 중에 재용해시키고, 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 디클로로메탄을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (에틸아세테이트:헥산, 3:1 용리)로 정제하여 {(R)-1-벤질-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. [MH]+441.3.
[1-((R)-2-아미노-3-페닐-프로필)-피페리딘-4-일]-(4-플루오로-페닐)-메타논의 제조
디클로로메탄 (6 ml)중의 {(R)-1-벤질-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.12 g, 2.54 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (3 ml)의 용액을 주위의 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 염산 (2 M)중에 용해시키고, 에틸아세테이트로 세척하고, 수산화나트륨 용액 (4 M)을 사용하여 pH 8 내지 9로 염기성화시켰다. 현탁액을 디클로로메탄으로 추출하고, 디클로로메탄을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 [1-((R)-2-아미노-3-페닐-프로필)-피페리딘-4-일]-(4-플루오로-페닐)-메타논을 수득하였다. [MH]+341.7.
(E)-N-{(R)-1-벤질-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3-(3-시아노-페닐)-아크릴아미드의 제조
디클로로메탄 (1 ml)중의 (E)-3-(4-시아노-페닐)-아크릴산 (0.042 g, 0.242 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.046 ml, 0.331 mmol) 및 (벤조트리아조-1-일옥시)트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (0.126 g, 0.242 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위의 온도에서 5 분 동안 교반하고, 이어서 디클로로메탄 (1 ml) 중의 [1-((R)-2-아미노-3-페닐-프로필)-피페리딘-4-일]-(4-플루오로-페닐)-메타논 (0.075 g, 0.220 mmol)의 용액을 첨가하였다. 교반을 추가로 3 시간 동안 지속하고, 이어서 반응 혼합물을 디클로로메탄 (25 ml)으로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 용액 및 포화 염수로 세척하였다. 디클로로메탄을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산, 5:1 용리)로 정제하여 (E)-N-{(R)-1-벤질-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-3-(3-시아노-페닐)-아크릴아미드를 수득하였다. [MH]+496.8.
방법 C
(E)-3-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-N-{2-[4-(4-클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-아크릴아미드의 제조
메탄올/디클로로메탄 (60 ml, 1:1 (v/v))의 혼합물 중의 2-(포르밀-3-메톡시페녹시)에틸 폴리스티렌 (AMEBA) 수지 (노바바이오켐 (Novabiochem)제) (6.85 g, 3.33 mmol)의 현탁액에 2-아미노 에탄올 및 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (4.00 g, 18.85 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 16 시간 동안 진탕하고, 이어서 여과하였다. 수지를 메탄올, DMF 및 디클로로메탄로 세척하고, 이어서 진공하에서 건조시켰다. THF/아세토니트릴 혼합물 (50 ml, 1:1 (v/v))을 건조시킨 수지에 첨가하고, 이어서 요오드 (4.80 g, 18.85 mmol), 이미다졸 (1.28 g, 18.85 mmol) 및 트리페닐포스핀 (4.90 g,18.85 mmol)을 첨가하였다. 수득한 현탁액을 20 ℃에서 18 시간 동안 진탕하고, 이어서 여과하였다. 수지를 THF로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 새롭게 제조한 수지 (0.50 g, 0.35 mmol)에 디이소프로필에틸아민 (0.36 g, 2.8 mmol) 및 DMF (2 ml) 중에 용해시킨 (4-클로로-페닐)-피페리딘-4-일-메타논 히드로클로리드 (0.18 g, 0.70 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 가열하고, 이어서 여과하였다. 수지를 DMF로 세척하였다. 세척한 수지에 (E)-3-(5-브로모-2-메톡시-페닐)-아크릴산 (0.27 g, 1.05 mmol), 2-(1H 벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (0.34 g, 1.05 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.29 g, 1.05 mmol) 및 DMF (4 ml)를 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 16 시간 동안 진탕하고, 이어서 DMF 및 메탄올로 세척한 후, 이를 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (6 ml, 1:1 (v/v))으로 20 ℃에서 1 시간 동안 처리하여 수지로부터 생성물을 제거하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에 증발시켜 생성물을 수득하였다. [MH]+506.7.
방법 D
{(R)-1-(4-아미노-벤질)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
아세트산 (11 ml)중의 [(R)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-1-(4-니트로-벤질)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.41 g, 2.90 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 염화칼슘 (4 ml, 0.47 M) 및 아연 가루 (3.9 g, 59.6 mmol)의 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 35 분 동안 교반하고, 이어서 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔사를 물에 용해시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄을 증발시키고, 잔사를 물 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 {(R)-1-(4-아미노-벤질)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. [MH]+456.5.
[(R)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-1-(4-메탄술포닐아미노-벤질)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
디클로로메탄 (15 ml)중의 {(R)-1-(4-아미노-벤질)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.19 g, 2.61 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (0.37 ml, 2.65 mmol) 및 메탄술포닐클로리드 (0.192 ml, 2.49 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하면서 주위의 온도로 가온하고, 이어서 물 및 염수 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (에틸아세테이트:헥산, 6:4 내지 1:0 구배 용리)로 정제하여 [(R)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-1-(4-메탄술포닐아미노-벤질)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. [MH]+534.7.
방법 E
(S)-4-[4-(4-클로로-벤조일)-피페리딘-1-일메틸]-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
테트라히드로푸란 (15 ml)중의 (R)-4-포르밀-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.5 g, 2.18 mmol)의 용액에 (4-클로로-페닐)-피페리딘-4-일-메타논 (0.49 g, 2.18 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (0.69 g, 3.27 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위의 온도에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 (50 ml)와 중탄산나트륨 포화 용액 (50 ml)사이에서 분배하였다. 에틸 아세테이트를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산, 1:1 용리)로 정제하여 (S)-4-[4-(4-클로로-벤조일)-피페리딘-1-일메틸]-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. [MH]+437.2.
[1-((S)-2-아미노-3-히드록시-프로필)-피페리딘-4-일]-(4-클로로-페닐)-메타논 히드로클로리드의 제조
(S)-4-[4-(4-클로로-벤조일)-피페리딘-1-일메틸]-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.68 g, 1.55 mmol)를 에탄올 (5 ml, 5.5 M)중의 염화수소의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위의 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 증발 건조시켜 [1-((S)-2-아미노-3-히드록시-프로필)-피페리딘-4-일]-(4-클로로-페닐)-메타논 히드로클로리드를 수득하였다. [MH]+297.0.
(E)-3-(5-시아노-2-메톡시-페닐)-아크릴산의 제조
N,N-디메틸아세트아미드 (375 ml)중의 아세트산팔라듐 (II) (0.77 g, 3.42 mmol)의 현탁액에 질소 대기하에서 테트라에틸암모늄 클로리드 (19.36 g, 114.5 mmol), 디시클로헥실 메틸 아민 (35.1 g, 174.5 mmol), 및 3-브로모-4-메톡시벤조니트릴 (25.51 g, 118.0 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 100 내지 105 ℃로 가열하고, t-부틸 아크릴레이트 (14.82 g, 114.5 mmol)를 45 분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 100 ℃에서 추가로 30 내지 60 분 동안 교반한 후에, 용액을 실온으로 냉각시키고, TBME (375 ml)로 희석하였다. 생성된 2상의 혼합물을 10 분 동안 격렬하게 교반하였다. (상부) TBME상을 물 (100 ml), 10% 수성 시트르산 (100 ml) 및 25% 수성 NaCl (100 ml)로 연속적으로 세척하였다. 합쳐진 수상을 TBME (100 ml)로 추출하였다. 활성 목탄 (0.4 g)을 첨가한 후, 합쳐진 TBME상을 10 분 동안 격렬하게 교반하고, 여과하였다. 무수 Na2SO4(10 g)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 추가의 10 분 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 감압하에 25 내지 30 분에 걸쳐 50 내지 70 ml의 부피로 농축하고, 실온에서 무수 트리플루오로아세트산 (150 ml)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 60 분 동안 교반하고 (침전 형태), 빙조에서 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (410 ml)로 희석하였다. 0 ℃에서 추가로 60 분 동안 격렬하게 교반한 후에, 현탁액을 여과하였다. 잔사를 45 내지 50 ℃에서 진공하에 건조시켜 (E)-3-(5-시아노-2-메톡시-페닐)-아크릴산을 결정질 고상물 (융점 252 내지 253 ℃)로서 수득하였다. MS (ES): [M-H]-202.
(E)-N-{(S)-2-[4-(4-클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-1-히드록시메틸-에틸}-3-(5-시아노-2-메톡시-페닐)-아크릴아미드의 제조
디클로로메탄 (5 ml)중의 (E)-3-(5-시아노-2-메톡시-페닐)-아크릴산 (0.31 g, 1.55 mmol), 트리에틸아민 (0.2 ml, 1.55 mmol) 및 2-(1H 벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (0.49 g, 1.55 mmol)의 용액을 디클로로메탄 (5 ml)중에 [1-((S)-2-아미노-3-히드록시-프로필)-피페리딘-4-일]-(4-클로로-페닐)-메타논 히드로클로리드 및 트리에틸아민 (0.4 ml, 3.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위의 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (20 ml)으로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 용액 (25 ml) 및 염수 (25 ml)로 연속적으로 세척하고, 이어서 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조 잔사를 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (메탄올:디클로로메탄; 5:95)로 정제하여 (E)-N-{(S)-2-[4-(4-클로로-벤조일)-피페리딘-1-일]-1-히드록시메틸-에틸}-3-(5-시아노-2-메톡시-페닐)-아크릴아미드를 수득하였다. [MH]+482.2.
방법 F
(S)-4-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일메틸]-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
무수 테트라히드로푸란 (50 ml)중의 (4-플루오로-페닐)-피페리딘-4-일-메타논 (3.5 g, 17 mmol)의 용액에 (R)-4-포르밀-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.9 g, 17 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (5.4 g, 25 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위의 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켜 백색 고상물을 수득하였다. 고상물을 디클로로메탄 (50 ml)에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 용액 (50 ml), 물 (2 x 50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 생성물을 수득하였다. [MH]+420.9.
[1-((S)-2-아미노-3-히드록시-프로필)-피페리딘-4-일]-(4-플루오로-페닐)-메타논히드로클로리드의 제조
에탄올 (25 ml)중의 (S)-4-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일메틸]-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.9 g, 11.7 mmol)의 현탁액에 디옥산 (25 ml, 4 M)중의 염화수소를 첨가하였다. 생성된 투명한 용액을 주위의 온도에서 백색 침전물이 형성되는 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 침전물을 여과하여 생성물을 수득하였다. [MH]+281.6.
(E)-N-{(S)-2-[4-(4-플루오로-벤조일)-피페리딘-1-일]-1-히드록시메틸-에틸}-3-(5-시아노-2-메톡시-페닐)-아크릴아미드의 제조
디클로로메탄 (45 ml)중의 [1-((S)-2-아미노-3-히드록시-프로필)-피페리딘-4-일]-(4-플루오로-페닐)-메타논 히드로클로리드 (1.8 g, 5.7 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2.0 ml, 11.4 mmol)의 용액에 (E)-3-(5-시아노-2-메톡시-페닐)-아크릴산 (1.1 g, 5.7 mmol)을 첨가하고, 이어서 2-(1H 벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (1.83 g, 5.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위의 온도에서 4.5 시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 여액을 물 (50 ml), 중탄산나트륨 포화 용액 (50 ml), 물 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔사를 플래쉬 실리카 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올; 98:2 내지 92:8 구배 용리)로 정제하여 생성물을 수득하였다. [MH]+466.1.
방법 G
(S)-4-[4-(4-클로로벤조일)-피페리딘-1-일메틸]-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 디벤조일-L-타르트레이트 (이염기성)의 제조
불활성 가스 대기하에 무수 톨루엔 (50 ml)중의 수소화붕소 나트륨 (2.40 g, 63.55 mmol)의 냉각된 (0 ℃) 현탁액에 아세트산 (11.45 g, 189.9 mmol)을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 교반을 주위의 온도에서 수소 발생이 중지될 때까지 5 시간 동안 지속하였다 (=현탁액 1). 별도의 플라스크에서, 4-(4-클로로벤조일)-피페리딘 히드로클로리드 (N-포르밀-4-(4-클로로벤조일)-피페리딘 및 아세틸 클로리드의 반응으로 수득함) (5.51 g, 21.18 mmol)을 실온에서 무수 톨루엔 (20 ml)중에 현탁하였다. 트리에틸아민 (2.57 g, 25.42 mmol)을 첨가하고, (R)-4-포르밀-2,2-디메틸 옥사졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.59 g, 24.36 mmol)의 톨루엔 용액 (55 ml)을 교반하면서 45 분에 걸쳐 적가하였다. 교반을 추가의 20 분 동안 지속하고, 현탁액 1을 60 분에 걸쳐 교반하면서 서서히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 주위의 온도에서 TLC가 출발 물질의 완전 소비를 나타낼 때까지 (14 시간) 교반하고, 이어서 물 (120 ml)중의 NaHCO3(25 g, 297.6 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 생성된 유화액을 20 ℃에서 60 분 동안 교반하고, 혼합물의 수상을 분리하고, 유기상을 각각 20 ml의 10% 수성 NaHCO3및 물로 연속적으로 2회 세척하였다. 고상물 Na2CO3을 사용하여 합쳐진 수상의 pH를 9.5로 조정한 후에, 수상을 톨루엔 (2 x 25 ml)으로 추출하였다. 셀라이트 (0.5 g)를 합쳐진 유기상에 첨가하고, 이어서 여과하고, 증발 건조시켜 유리 염기를 수득하고, 이를 이소프로판올 (35 ml)중에 용해시키고, 환류 온도로 가열하였다. 이소프로판올 (10 ml)중의 디-O,O-벤조일-L-타르타르산 (4.0 g, 10.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 79 내지 81 ℃에서 20 분 동안 교반한 후에, 혼합물을 냉각시키고, tert-부틸 메틸 에테르 (TBME)로 희석하고, 생성물을 O ℃에서 결정화시키고, 여과해내고, 냉각된 (0 ℃) TBME-이소프로판올 (1:2) 의 혼합물 (15 ml) 및 냉각된 (0 ℃) TBME (3 x 5 ml)로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 이소프로판올로부터 건조된 생성물을 재결정화시키고, 이어서 진공하에 건조시켜 표제 생성물을 결정질 고상물 (융점 174 ℃)로서 수득하였다.
MS (ES+): [M]+437.
[1-((S)-2-아미노-3-히드록시-프로필)-피페리딘-4-일]-(4-클로로-페닐)-메타논 디히드로클로리드의 제조
(S)-4-[4-(4-클로로벤조일)-피페리딘-1-일메틸]-2,2-디메틸-옥사졸리딘-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 디벤조일-L-타르트레이트 (이염기성) (4.0 g, 3.2 mmol)를 n-부틸 아세테이트 (40 ml)에 현탁하였다. 수성 (32%) 염산 (2.18 g, 19.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주위의 온도에서 TLC가 출발 물질의 완전 소비를 나타낼 때까지 (2 시간) 교반하였다. 현탁액을 3 시간 동안 빙조에서 추가로 교반하고, 여과하였다. 고상물을 냉각된 (0 ℃) n-부틸 아세테이트 (2 x 5 ml)로 세척하고, 진공하에 45 내지 50 ℃에서 건조시켜 표제 생성물을 무색 결정체 (융점 232 내지 237 ℃)로서 수득하였다. MS(ES+): [MH]+297.
(E)-3-(5-시아노-2-메톡시-페닐)-티오아크릴산 S-벤조티아졸-2-일 에스테르의 제조
CH2Cl2(60 ml)중의 2,2'-디벤조티아졸릴 디설파이드 (4.0 g, 12.0 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.15 g, 12.0 mmol)의 현탁액을 25 ℃에서 30 분 동안 격렬하게 교반하였다. 빙조에서 0 ℃로 냉각시킨 후에, (E)-3-(5-시아노-2-메톡시-페닐)-아크릴산 (방법 E에 기재된 바와 같이 제조함) (2.24 g, 11.0 mmol)을 첨가하고, 이어서 N-메틸모르폴린 (1.21ml, 11.0 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 격렬하게 교반하고, 밤새 실온에 도달하도록 방치하였다. 실온에서 추가의 24 시간 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 0 ℃에서 여과하고, 냉각된 (0 ℃) CH2Cl2(10 ml)로 세척하였다. 35 ℃에서 진공하에 건조시킨 후에, 표제 생성물을 결정질 분말 (융점 183 내지 185 ℃)로서 수득하였다. MS(EI): [M]+352.
(E)-N-{(S)-1-[4-(4-클로로-벤조일)-피페리딘-1-일메틸]-2-히드록시-에틸}-3-(5-시아노-2-메톡시-페닐)-아크릴아미드 헤미-(L)-타르트레이트의 제조
에탄올 (250 ml)중의 [1-((S)-2-아미노-3-히드록시-프로필)-피페리딘-4-일]-(4-클로로-페닐)-메타논 디히드로클로리드 (9.24 g, 25.0 mmol)의 현탁액에 N-메틸-모르폴린 (2.53 g, 25.0 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 45 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 (E)-3-(5-시아노-2-메톡시-페닐)-티오아크릴산 S-벤조티아졸-2-일 에스테르 (4.40 g, 12.5 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 에탄올 (20 ml)로 희석하고, 교반을 45 ℃에서 3 시간 동안 지속하였다. 티오에스테르 (2.64 g, 7.5mmol)를 더 첨가하고, 현탁액을 45 ℃에서 추가의 4 시간 동안 교반하였다. 티오에스테르의 최종부 (1.76 g, 5.0 mmol)를 첨가하고, 추가로 3 시간 동안 교반한 후에, N-메틸모르폴린 (1.26 g, 12.46 mmol)을 더 첨가하고, 교반을 밤새 지속하고, N-메틸모르폴린 (1.26 g, 12.46 mmol)을 최종적으로 첨가하였다. 현탁액을 즉시 여과하고, 여액을 감압하에 건조시켰다. 잔사를 CH2Cl2(250 ml)중에 용해시키고, 10% 수성 Na2CO3(2 x 100 ml) 및 10% 수성 NaCl (4 x 100 ml)로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 셀라이트 (1 g)와 함께 교반하고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔사를 진공하에 건조시키고, 에탄올 (130 ml)중에 용해시켰다. 35 ℃에서, 에탄올 (100 ml)중의 L-타르타르산 (4.5 g, 30.0 mmol)의 용액을 교반하면서 첨가하고, 생성된 현탁액을 50 내지 55 ℃에서 투명한 용액이 형성될 때까지 교반하였다. 결정질 혼탁액이 형성될 때, 현탁액을 0 ℃로 서서히 냉각시키고, 추가로 45 분 동안 빙조에서 교반하고, 침전물을 여과해내고, 냉각된 (0 ℃) 에탄올 (20 ml)로 세척하고, 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 생성물 (융점 90 내지 120 ℃ (분해))을 수득하였다. MS (ES+): [MH]+482.
(E)-N-{(S)-1-[4-(4-클로로-벤조일)-피페리딘-1-일메틸]-2-히드록시-에틸}-3-(5-시아노-2-메톡시-페닐)-아크릴아미드의 제조
10% 수성 Na2CO3(100 ml)을 CH2Cl2(150 ml) 및 물 (50 ml)중의 (E)-N-{(S)-1-[4-(4-클로로-벤조일)-피페리딘-1-일메틸]-2-히드록시-에틸}-3-(5-시아노-2-메톡시-페닐)-아크릴아미드 헤미-(L)-타르트레이트 (6.32 g, 10.0 mmol)의 현탁액에 교반하면서 실온에서 첨가하였다. 주위의 온도에서 30 분 동안 교반한 후에, 상을 분리하고, 수상을 CH2Cl2(100 ml)로 추출하였다. 합쳐진 CH2Cl2상을 10% 수성 NaCl (2 x 100 ml)로 추출하고, 셀라이트 (500 mg)와 함께 교반하고, 여과하고, 감압하에 증발시켜 무색 발포체를 수득하였다. 부틸 아세테이트 (200 ml)를 첨가한 후에, 투명 용액이 형성되며, 이를 80 ℃로 가온하고, 실온으로 서서히 냉각시켰다. TBME (150 ml)로 희석한 후에, 현탁액을 0 ℃로 냉각시키고, 침전된 결정체를 여과해내고, 냉각된 (0 ℃) 부틸 아세테이트/TBME (1:1)의 혼합물 (50 ml)로 세척하고, 45 내지 50 ℃에서 진공하에 건조시켜 (E)-N-{(S)-1-[4-(4-클로로-벤조일)-피페리딘-1-일메틸]-2-히드록시-에틸}-3-(5-시아노-2-메톡시-페닐)-아크릴아미드 (융점 162 내지 163 ℃)를 수득하였다. MS (EI): [MH]+482.

Claims (12)

  1. 유리 또는 염 형태인 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    식 중,
    Ar1은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐이고,
    Ar2는 할로겐, 시아노, 히드록시, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C1-C8-알콕시 또는 C1-C8-알콕시카르보닐로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환되거나 또는 비치환된 페닐 또는 나프틸이고,
    R1은 수소, 또는 히드록시, C1-C8-알콕시, 아실옥시, N(R2)R3, 할로겐, 카르복시, C1-C8-알콕시카르보닐, -CON(R4)R5또는 1가의 환식 유기 기로 임의로 치환된 C1-C8-알킬이고,
    R2및 R3은 각각 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C8-알킬이거나; R2는 수소이고R3은 아실 또는 -SO2R6이거나; 또는 R2및 R3은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5원- 또는 6원-헤테로환기를 나타내고,
    R4및 R5는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C8-알킬이거나, 또는 R4및 R5는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5원- 또는 6원-헤테로환기를 나타내고,
    R6은 C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 또는 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 페닐이고,
    n은 1, 2, 3 또는 4이되,
    단, Ar1이 p-클로로페닐이고 R1이 수소인 경우, Ar2는 페닐 또는 p-니트로페닐이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, Ar2는 치환체가 할로겐, 시아노, 니트로 또는 C1-C4-알콕시인 일치환된 페닐; 치환체가 할로겐, 시아노, 히드록시, 니트로, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬 및 C1-C4-할로알킬로부터 선택되는 이치환된 페닐; 치환체가 할로겐, 히드록시, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-알콕시카르보닐로부터 선택되는 삼치환된 페닐; 또는 치환체가 할로겐인 사치환 페닐인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1은 히드록시, C1-C8-알콕시, 아실옥시, 할로겐, 카르복시, C1-C8-알콕시카르보닐, -CON(R4)R5또는 1가의 환식 유기 기로 임의로 치환된 C1-C4-알킬인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    Ar1은 표시된 카르보닐기에 대해 파라 위치가 불소 또는 염소로 치환되고, 표시된 카르보닐기에 대해 오르토 위치가 할로겐으로 임의로 추가 치환된 페닐이고,
    Ar2는 할로겐, 시아노, 니트로 및 C1-C4-알콕시로부터 선택되는 치환체로 일치환된 페닐; 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 니트로로부터 선택되며 동일하거나 또는 상이할 수 있는 2개의 치환체로 치환된 페닐; 또는 할로겐, 히드록시, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-알콕시카르보닐로부터 선택되며 동일하거나 또는 상이할 수 있는 3개의 치환체로 치환된 페닐이고,
    R1은 수소, C1-C4-알킬, 또는 히드록시, C3-C8-시클로알킬, 페닐, C1-C4-알킬술포닐아미노-치환된 페닐, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5원- 또는 6원-헤테로환식 방향족기로 치환된 C1-C4-알킬이고,
    n은 1 또는 2인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    Ar1은 표시된 카르보닐기에 대해 파라 위치가 불소 또는 염소로 치환된 페닐이고,
    Ar2는 표시된 -CH=CH-기에 대해 오르토 위치가 C1-C4-알콕시로 치환되고, C1-C4-알콕시기에 대해 파라 위치가 시아노, 할로겐 또는 C1-C4-알콕시로 치환된 페닐이고,
    R1은 히드록시, 페닐, C1-C4-알킬술포닐아미노-치환된 페닐 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원- 또는 6원-헤테로환식 방향족기로 치환된 C1-C4-알킬이고,
    n은 1인 화합물.
  6. 유리 또는 염 형태인 하기 화학식 XI의 화합물.
    <화학식 XI>
    식 중,
    Ra'는 수소이고,
    Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf 및 Rg는 하기 표에 정의된 바와 같거나
    , 또는
    Ra 및 Ra'는 불소이고, Rb, Rd, Re 및 Rg는 수소이고, Rc는 메톡시이고, Rf는 브롬이다.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항염증, 기관지확장 또는 항히스타민 약물 물질과 조합인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제약으로서 사용하기 위한 화합물.
  9. 활성 성분으로서 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항 기재의 화합물을 임의로 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  10. CCR-3에 의해 매개되는 증상의 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항 기재의 화합물의 용도.
  11. 염증 또는 알레르기 증상, 특히 염증 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항 기재의 화합물의 용도.
  12. (i)(A) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 아미드 형성 유도체와 반응시키는 단계, 또는
    (B) 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 아미드 형성 유도체를 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키고, 생성된 생성물을 기질로부터 이탈시켜 Z를 수소로 대체하는 단계; 및
    (ii) 유리 또는 염 형태인 생성물을 회수하는 단계
    를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    식 중,
    Ar1, Ar2, R1및 n은 상기 정의된 바와 같고,
    Z는 표시된 질소 원자에 화학적으로 연결된 고상 기질을 나타낸다.
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