JP2004502756A - Ｃｃｒ−３インヒビターとして使用するためのピペリジン化合物 - Google Patents

Abstract

遊離または塩の形態の式（Ｉ）
【化１】

〔式中、Ａｒ^１は、１以上のハロゲン原子により置換されたフェニルであり、Ａｒ^２は、非置換またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシもしくはＣ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニルから選択される１以上の置換基により置換されたフェニルまたはナフチルであり、Ｒ^１は、水素または所望によりヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、アシロキシ、−Ｎ（Ｒ^２）Ｒ^３、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ（Ｒ^４）Ｒ^５または一価の環状有機基により置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して水素またはＣ_１−Ｃ_８−アルキルであるか、あるいはＲ^２が水素であり、かつ、Ｒ^３はアシルまたは−ＳＯ_２Ｒ^６であるか、あるいはＲ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一体となって５または６員の複素環を表し、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して水素またはＣ_１−Ｃ_８−アルキルであるか、あるいはＲ^４およびＲ^５は、それらが結合している窒素原子と一体となって５または６員の複素環を示し、Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル、または所望によりＣ_１−Ｃ_８−アルキルにより置換されていてもよいフェニルであり、そしてｎは１、２、３または４である、ただし、Ａｒ^１がｐ−クロロフェニルであり、かつ、Ｒ^１は水素である場合には、Ａｒ^２はフェニルまたはｐ−ニトロフェニルではない。〕の化合物。該化合物は、医薬として有用である。

Description

【０００１】
本発明は、有機化合物、それらの製造および医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
１つの観点において、本発明は式
【化６】

〔式中、
Ａｒ^１は、１以上のハロゲン原子により置換されたフェニルであり、
Ａｒ^２は、非置換またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシもしくはＣ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニルから選択される１以上の置換基により置換されたフェニルまたはナフチルであり、
Ｒ^１は、水素または所望によりヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、アシロキシ、−Ｎ（Ｒ^２）Ｒ^３、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ（Ｒ^４）Ｒ^５または一価の環状有機基により置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して水素またはＣ_１−Ｃ_８−アルキルであるか、あるいはＲ^２が水素であり、かつ、Ｒ^３はアシルまたは−ＳＯ_２Ｒ^６であるか、あるいはＲ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一体となって５または６員の複素環を表し、
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して水素またはＣ_１−Ｃ_８−アルキルであるか、あるいはＲ^４およびＲ^５は、それらが結合している窒素原子と一体となって５または６員の複素環を示し、
Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル、または所望によりＣ_１−Ｃ_８−アルキルにより置換されていてもよいフェニルであり、そして
ｎは１、２、３または４である、
ただし、Ａｒ^１がｐ−クロロフェニルであり、かつ、Ｒ^１は水素である場合には、Ａｒ^２はフェニルまたはｐ−ニトロフェニルではない。〕
の化合物を提供する。
【０００３】
本明細書において使用される用語は下記の意味を有する：
本明細書で使用される“Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル”は、直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_８−アルキルを示し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖または分枝鎖のペンチル、直鎖または分枝鎖のヘキシル、直鎖または分枝鎖のヘプチル、あるいは直鎖または分枝鎖のオクチルであり得る。好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルはＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。
本明細書で使用される“Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ”は、直鎖または分枝鎖のＣ_１−Ｃ_８−アルコキシを示し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、直鎖または分枝鎖のペントキシ、直鎖または分枝鎖のヘキシルオキシ、直鎖または分枝鎖のヘプチルオキシ、あるいは直鎖または分枝鎖のオクチルオキシであり得る。好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシは、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシである。
【０００４】
本明細書で使用される“Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル”は、１以上のハロゲン原子、好ましくは１、２または３のハロゲン原子により置換された前に定義したＣ_１−Ｃ_８−アルキルを示す。
本明細書で使用される“アシル”は、アルキルカルボニル、例えばＣ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニルを示し、ここでＣ_１−Ｃ_８−アルキルは、所望により１以上のハロゲン原子；シクロアルキルカルボニル、例えばＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルカルボニル（ここで、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり得る）；環内に窒素、酸素および硫黄から選択される１または２のヘテロ原子を有する５または６員のヘテロシクリルカルボニル、例えばフリルカルボニルまたはピリジルカルボニル；アリールカルボニル、例えばＣ_６−Ｃ_１０−アリールカルボニル、例えばベンゾイル；あるいはアラルキルカルボニル、例えばＣ_６−Ｃ_１０−アリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニル、例えばベンジルカルボニルまたはフェニルエチルカルボニルにより置換されていてもよい前記のＣ_１−Ｃ_８−アルキル基のうちの１つであり得る。好ましくは、アシルはＣ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルである。
【０００５】
本明細書で使用される“アシロキシ”は、アルキルカルボニルオキシ、例えばＣ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニルオキシを示し、ここで、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルは、所望により１以上のハロゲン原子；シクロアルキルカルボニルオキシ、例えばＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルカルボニルオキシ（ここでＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり得る。）；環内に窒素、酸素および硫黄から選択される１または２のヘテロ原子を有する５または６員のヘテロシクリルカルボニルオキシ、例えばフリルカルボニルオキシまたはピリジルカルボニルオキシ；アリールカルボニルオキシ、例えばＣ_６−Ｃ_１０−アリールカルボニルオキシ、例えばベンゾイルオキシ；あるいはアラルキルカルボニルオキシ、例えばＣ_６−Ｃ_１０−アリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシ、例えばベンジルカルボニルオキシまたはフェニルエチルカルボニルオキシ；により置換されていてもよい前に定義したＣ_１−Ｃ_８−アルキルのうちの１つであり得る。好ましくは、アシロキシはＣ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシである。
本明細書で使用される“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る；好ましくは、フッ素、塩素または臭素である。
【０００６】
Ａｒ^１において、フェニルは１、２または３、好ましくはフッ素および塩素から選択される好ましくは１または２つのハロゲン原子により置換されていてもよい。１つのハロゲン置換基が存在する場合、好ましくは示されたカルボニル基のパラ位である。２または３つのハロゲン置換基が存在する場合、好ましくは、１つは示されたカルボニル基のパラ位であり、残りの少なくとも１つは示されたカルボニル基のオルト位である。
【０００７】
置換されたフェニルであるＡｒ^２は、例えば、１、２、３、４または５、好ましくは１、２または３つの上記の置換基により置換されていてもよい。Ａｒ^２は、例えば置換基、好ましくは、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシが好ましくは示された−ＣＨ＝ＣＨ−基のオルトまたはメタ位にある一置換フェニルであり得る。代わりに、Ａｒ^２は、例えば、置換基がハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルおよびＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、とりわけ２つのハロゲン（同一または異なるハロゲン）、２つのＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ、２つのＣ_１−Ｃ_４−アルキル、２つのＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、１つのハロゲンと１つのシアノ、１つのハロゲンと１つのＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ、１つのハロゲンと１つのニトロ、１つのハロゲンと１つのヒドロキシ、１つのハロゲンと１つのＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、１つのシアノと１つのＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ、１つのヒドロキシと１つのＣ_１−Ｃ_４−アルキル、あるいは１つのヒドロキシと１つのＣ_１−Ｃ_４−アルコキシから選択される二置換フェニルであり得る。代わりに、Ａｒ^２は、例えば、置換基が好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニル、とりわけ３つのハロゲン（同一または２または３種類の異なるハロゲン）、または２つのＣ_１−Ｃ_４−アルコキシと１つのハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルである三置換フェニルであり得る。代わりに、Ａｒ^２は、例えば、置換基が好ましくはハロゲン、とりわけフッ素である五置換フェニルであり得る。とりわけ好ましいＡｒ^２は、シアノフェニル、特にメタ−シアノフェニル、および１つの置換基がＣ_１−Ｃ_４−アルコキシであり、好ましくは−ＣＨ＝ＣＨ−のオルト位にあり、かつ、他方が好ましくはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシのパラ位にあり、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはＣ_１−Ｃ_４−アルキルである二置換フェニルである。
【０００８】
所望により置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_８−アルキルであるＲ^１は、好ましくは、所望により置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４−アルキル、とりわけＣ_１−Ｃ_４−アルキルまたは置換メチルまたはエチルである。Ｒ^１が環状有機基により置換されている場合、後者は炭素環または複素環、例えばＣ_３−Ｃ_１５−炭素環または窒素、酸素および硫黄から選択される１以上、好ましくは、１、２または３つの環内ヘテロ原子を有する５〜７員の複素環であり得る。Ｃ_３−Ｃ_１５−炭素環は、例えば３〜８つの炭素原子を有する環状脂肪族基、好ましくはＣ_５またはＣ_６−シクロアルキル、例えばシクロペンチル、メチルシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり得る。代わりに、Ｃ_３−Ｃ_１５−炭素環は、例えばＣ_６−Ｃ_１５芳香族基、例えばフェニルであり、これは非置換またはＣ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＮ（Ｒ^４）Ｒ^５、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^５またはＣ_１−Ｃ_８−アルキルスルホニルアミノにより置換されている。ここで、Ｒ^４およびＲ^５は前で定義されたものである。複素環は環内に１つの窒素、酸素または硫黄を有するか、あるいは環内に２つの窒素、または１つの酸素と１もしくは２つの窒素、あるいは環内に１つの硫黄と１または２つの窒素を有し得る。複素環は、好ましくは複素環芳香族基、とりわけ５または６員の複素環、例えばフリル、イミダゾリル、チアゾリルまたはピリジルである。とりわけ好ましい化合物において、Ｒ^１はヒドロキシ、フェニルあるいは窒素、酸素および硫黄から選択される１または２つの環内ヘテロ原子を有する５または６員の複素環芳香族基により置換されたＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。
【０００９】
遊離または塩の形態の好適な式Ｉの化合物には、
Ａｒ^１は、示されたカルボニル基のパラ位がフッ素または塩素により置換されたフェニルであり、そして所望により示されたカルボニル基のオルト位がハロゲンによりさらに置換されていてもよく、
Ａｒ^２はハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ_１−Ｃ_４−アルコキシから選択される置換基により一置換されたフェニルであるか、あるいはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルおよびニトロから選択される２つの置換基（それらは同一でも異なっていてもよい。）により置換されたフェニルであるか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルから選択される３つの置換基（それらは同一でも異なっていてもよい。）により置換されたフェニルであり、
Ｒ^１は水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、あるいはヒドロキシ、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキル、フェニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニルアミノ−置換フェニルまたは窒素、酸素および硫黄から選択される１以上の環内ヘテロ原子を有する５もしくは６員の複素環芳香族基により置換されたＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、そして
ｎは１または２である化合物が含まれる。
【００１０】
さらに好適な遊離または塩の形態の式Ｉの化合物には、
Ａｒ^１は示されたカルボニル基のパラ位がフッ素または塩素により置換されたフェニルであり、
Ａｒ^２は示された−ＣＨ＝ＣＨ−基のオルト位がＣ_１−Ｃ_４−アルコキシによりそして該Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシのパラ位がシアノ、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシにより置換されたフェニルであり、
Ｒ^１は、ヒドロキシ、フェニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニルアミノ−置換フェニルあるいは窒素、酸素および硫黄から選択される１または２つの環内ヘテロ原子を有する５または６員の複素環芳香族基により置換されたＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、そして
ｎは１である化合物が含まれる。
【００１１】
式Ｉで示される化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸の付加塩を形成し得る。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸の付加塩には、無機酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸のような脂肪族モノカルボン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸のような脂肪族ヒドロキシ酸、マレイン酸またはコハク酸のようなジカルボン酸、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸のような芳香族カルボン酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸のような芳香族ヒドロキシ酸、およびメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸が含まれる。これらの塩は式Ｉの化合物から既知の塩形成法により製造され得る。
【００１２】
また、酸性基、例えばカルボキシル基を含む式Ｉの化合物は、塩基、特に当分野でよく知られている薬学的に許容される塩基と塩を形成することができる；適当なこのような塩には金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、あるいはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミンもしくは複素環塩基との塩、例えばエタノールアミン、ベンジルアミンまたはピリジンが含まれる。これらの塩は式Ｉの化合物から既知の塩形成法により製造される。
【００１３】
Ｒ^１が水素以外である場合、式ＩにおいてＲ^１が結合している炭素原子は不斉であり、この場合には、個々の光学活性体の形態またはそれらの混合物、例えばラセミ体またはジアステレオマーの混合物として存在する。本発明は個々の光学活性ＲおよびＳ異性体、ならびにそれらの混合物、例えばラセミ体またはジアステレオマーの混合物の両方を包含する。
【００１４】
本発明の特定のとりわけ好ましい化合物は、後記の実施例に記載の化合物で、、特に実施例４、９、１０、１５、１８、１９、２０、２１、２３、２４、２５、２８、２９、３０、３７、３８、４０、４２、４３、４４および４５の化合物である。
【００１５】
また、本発明は式Ｉの化合物の製造方法を提供し、該方法は
（ｉ）（Ａ） 式
【化７】

の化合物を式
【化８】

〔式中、Ａｒ^１、Ａｒ^２、Ｒ^１およびｎは前に定義したものである。〕
の化合物またはそのアミド形成誘導体と反応させること、または
（Ｂ） 式ＩＩＩの化合物、またはそのアミド形成誘導体を、式
【化９】

〔式中、Ａｒ^１、Ｒ^１およびｎは前に定義したものであり、Ｚは示された窒素原子に化学的に結合した固相の基質を示す。〕
の化合物と反応させ、そして得られた生成物を基質からはずし、Ｚを水素により置換すること；ならびに
（ｉｉ） 遊離または塩の形態の生成物を回収すること
を含む。
【００１６】
（Ａ）の変法において、式ＩＩの化合物は遊離または塩の形態であり得る。（Ａ）の変法は既知の方法、例えば式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの酸の酸ハライド、特に酸クロライドと、既知のアミド形成法を用いて反応させることにより実施され得る。簡便には、遊離または塩の形態の式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの遊離のカルボン酸と、例えば既知の手順、例えば第３級アミンおよびホスホニウム塩、２−（１Ｈ ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレートまたはジイソプロピルカルボジイミドのようなペプチド・カップリング剤の存在下での反応を用いて反応させる；この反応は不活性有機溶媒、例えばジクロロメタンのようなハロ炭化水素（ｈａｌｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ）中で行われ得る；反応温度は、簡便には０〜４０℃、好ましくは環境温度である。
【００１７】
（Ａ）の変法を行う別の方法において、好ましくは塩の形態である式ＩＩの化合物を、式
【化１０】

〔Ａｒ^２は前で定義されたものである。〕
のチオエステルである式ＩＩＩの酸のアミド形成誘導体と反応させる。本反応は既知の手順を用いてまたは後記の実施例において記載したのと同様に実施され得る。本反応はＮ−メチルモルホリンのような第３級塩基の存在下で実施され得る。本反応は、有機溶媒、好ましくはエタノールのようなアルコール中で行われる。反応温度は、例えば３０〜６０℃、簡便には４０〜５０℃であり得る。
【００１８】
（Ｂ）の変法は、既知の方法を用いて、例えば基質結合化合物を遊離の酸と既知のペプチド結合条件下、例えば第３級アミンおよび上記のようなペプチド・カップリング剤の存在下で反応させることにより実施され得る。本反応はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような不活性溶媒中で実施され得る。適当な反応温度は、０〜４０℃、例えば１５〜２５℃である。生成物は基質から既知の方法で、例えばＮ原子をＺ中のベンジル基のＣＨ_２と結合させる方法で、トリフルオロ酢酸で処理することにより、はずされ得る。
【００１９】
式ＩＩＩの化合物は商品として入手可能であるか、または既知の方法により製造され得る。式ＩＩＩＡの化合物は、トリフェニルホスフィンおよびＮ−メチルモルホリンのような第３級塩基の存在下で、例えば実施例において記載したように、式ＩＩＩの酸と２，２’−ジベンゾチアゾリル ジスルフィドとの反応により、得られ得る。
【００２０】
式ＩＩの化合物は、式
【化１１】

の化合物を、式
【化１２】

〔式中、Ａｒ^１、Ｒ^１およびｎは前に定義したものである。〕
の化合物と反応させることにより製造され得る。ただし、Ｒ^１がヒドロキシのような反応性官能基を含む場合には、反応基は例えばヒドロキシをｔｅｒｔ−ブトキシとして保護するように保護された形態であり得、Ｒ^７は水素またはアミン保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、そしてＸはハロゲンであり、Ｒ^７が保護基である場合には、生成物中のＲ^７を水素により置換し、そして生成物中のＲ^１が保護された官能基を含む場合には、保護基を水素により置換する。Ｒ^７が水素である場合には、式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物の塩との間の反応は、ＵＳ４５５９３４９に記載された手順により実施され得る。Ｒ^７が保護基である場合には、式ＶとＶＩの化合物の間の反応は、既知の方法、例えばトリエチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような第３級有機塩基の存在下で、簡便には不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で行われ得、反応温度は適当には０〜４０℃、好ましくは環境温度である。水素による保護基Ｒ^７の置換は、既知の手順；例えば、Ｒ^７がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合には、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸での処理により；を用いて行われ得る。Ｒ^１中の保護基の置換は、既知の手順；例えば、Ｒ^１がｔｅｒｔ−ブトキシのようなエーテル基として保護されるヒドロキシ基を含む場合には、酢酸のようなカルボン酸中でＨＢｒでの処理により；Ｒ^７が保護基である場合には、この処理はまたＲ^７を水素により置換する；を用いて行われ得る。式ＶとＶＩの化合物は既知であるか、または既知の手順により製造され得る。
【００２１】
本明細書において保護された官能基または保護基と言及される場合には、保護基は官能基の性質にしたがって、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ、第２版、１９９１に記載されたように選択されてよく、該文献はまた水素による保護基の置換に適した手順を記載している。
【００２２】
式ＩＩの化合物は、また、式Ｖの化合物を式
【化１３】

〔式中、Ｒ^１ 、Ｒ^７およびｎは前に定義したものである。〕
の化合物およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤と、例えば既知の還元的アミノ化の手順を用いて、簡便には不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のようなエーテル中で、反応させることにより製造され得る。反応温度は適当には０〜４０℃であり、そして、Ｒ^７が保護基である場合には、それは水素により置換される。式ＶＩＩの化合物は既知であるかまたは既知の手順により製造され得る。
【００２３】
Ｒ^１がヒドロキシメチルである式ＩＩの化合物は、また、式Ｖの化合物を、式
【化１４】

で表される（Ｒ）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤と、例えば式ＶとＶＩＩの化合物の反応に関して上記した条件下で反応させ、そして生成物を適当な試薬と反応させてオキサゾリジン環を開裂させ、窒素−結合エステル基を、例えば後記の実施例において記載したようにエタノールまたはジオキサン中の塩酸中で水素と置換することにより製造され得、この場合には、式ＩＩの化合物は塩酸塩として得られる。式ＶとＶＩＩａの化合物の反応生成物は、例えば光学純度を上昇させたい場合には、オキサゾリジン環を開裂する前にジ−Ｏ，Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−酒石酸のような光学活性な酸で処理され得る。式ＶＩＩａの化合物は、Ａ Ｄ Ｃａｍｐｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １７０７−１７０９ （１９９８）またはＧ Ａｇｅｎｏ ｅｔ ａｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５１、８１２１−８１３４ （１９９５）に記載のように製造され得る。
【００２４】
Ｒ^１がＣ_１−Ｃ_８−アルコキシメチルまたはアシロキシメチルである式ＩＩの化合物は、Ｒ^１がヒドロキシメチルである式ＩＩの化合物の適当なエーテル化またはアシル化により製造され得る。
【００２５】
式ＩＶの化合物は、式Ｖの化合物を式
【化１５】

〔式中、Ｒ^１、Ｚおよびｎは前に定義したものである。〕
の化合物と反応させることにより、例えばＤＭＦのような不活性有機溶媒中の反応のような既知の手順を用いて第３級アミンの存在下で、簡便には４０〜６０℃にて製造され得る。式ＶＩＩＩの化合物は、式
【化１６】

〔式中、Ｒ^１、Ｚおよびｎは前に定義したものである。〕
の化合物とヨウ素との反応により、例えばＴＨＦおよびアセトニトリルの混合物のような不活性有機溶媒中での反応のような既知の手順を用いて、トリアリールホスフィンおよびイミダゾールの存在下で、簡便には１０〜４０℃の温度にて製造され得る。式ＩＸの化合物は、式
【化１７】

〔式中、Ｒ^１およびｎは前に定義したものである。〕
の化合物を、アミノと反応するアルデヒドのような基を有する固相の基質Ｚと反応させることにより製造され得る。変性樹脂、特に変性ポリスチレン樹脂を含むこのような固相の基質は、商品として入手可能である。式Ｘの化合物は既知であるか、または既知の方法により製造され得る。
【００２６】
遊離型の式Ｉの化合物は、通常の方法で塩の形態に変換され得、その逆もあり得る。遊離または塩の形態の化合物は、水和物または結晶化に使用された溶媒を含む溶媒和物の形態で得られ得る。式Ｉの化合物は通常の方法により反応混合液から回収され、そして精製され得る。異性体、例えばエナンチオマーは、通常の方法、例えば分別結晶法または対応するように不斉に置換された、例えば光学活性の出発物質から不斉合成により得られ得る。
【００２７】
後で本発明の医薬（ａｇｅｎｔ）と呼称される、遊離または薬学的に許容される塩の形態の式Ｉの化合物は、医薬（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）として有用である。したがって、本発明は、また、医薬として使用するための遊離または薬学的に許容される塩の形態の式Ｉの化合物を提供する。本発明の医薬はＣＣＲ−３受容体アンタゴニストとして作用し、それにより炎症性細胞、特に好酸球の湿潤および活性化を阻害し、アレルギー反応を阻害する。本発明の医薬の阻害特性は下記のアッセイで示され得る：
【００２８】
ＣＣＲ−３結合アッセイ
本アッセイにおいて、ヒトＣＣＲ−３に対するヒトエオタキシンの結合に関する本発明の医薬の効果が測定される。ヒトＣＣＲ−３を発現している組換え細胞を、ＷＧＡと細胞表面上の糖タンパクの炭水化物残基との間の特異的な相互作用を介して、小麦麦芽（ＷＧＡ） ポリビニルトルイデン（ＰＶＴ） ＳＰＡ ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍから入手可能）に結合させた。［^１２５Ｉ］−ヒトエオタキシン（Ａｍｅｒｓｈａｍから入手可能）は、該ＳＰＡビーズに近接して［^１２５Ｉ］−ヒトエオタキシンを保持しているＣＣＲ−３受容体に特異的に結合する。［^１２５Ｉ］−ヒトエオタキシンから放出された粒子は、近接しているビーズ中のフルオロフォア（ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｒｅ）を励起し、光を産生する。溶液中の遊離の［^１２５Ｉ］−ヒトエオタキシンは、シンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）に接近していないので、光を産生しない。したがって、シンチレーション・カウントは、試験化合物がエオタキシンのＣＣＲ−３への結合を阻害する程度の測定である。
【００２９】
アッセイ用緩衝液の調製：
５．９６ｇのＨＥＰＥＳおよび７．０ｇの塩化ナトリウムを蒸留水および１Ｍ水性ＣａＣｌ_２（１ｍＬ）中に溶解させ、１Ｍ水性ＭｇＣｌ_２（５ｍＬ）を加える。ｐＨをＮａＯＨを用いて７．６に調節し、蒸留水を用いて該溶液の最終的な体積を１Ｌとする。次いで、５ｇのウシ血清アルブミンおよび０．１ｇのアジ化ナトリウムを溶液中に溶解させ、得られた緩衝液を４℃で貯蔵する。使用する日に、５０ｍＬの緩衝液につきＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）プロテアーゼ・インヒビター・カクテル・タブレット（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒから入手可能）１つを加える。
【００３０】
ホモジナイズ用緩衝液の調製：
トリス塩基（２．４２ｇ）を蒸留水中に溶解させ、塩酸を用いて溶液のｐＨを７．６に調節し、溶液を蒸留水で希釈して最終的な体積を１Ｌとする。得られた緩衝液を４℃で貯蔵する。使用する日に、５０ｍＬの緩衝液につきＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）プロテアーゼ・インヒビター・カクテル・タブレット（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒから入手可能）１つを加える。
【００３１】
膜の調製：
ＣＣＲ３を安定して発現している融合性ラット好塩基性白血球（ＲＢＬ−２Ｈ３）を、酵素フリーの解離用緩衝液を用いて組織培養フラスコから取り除き、リン酸緩衝性生理食塩水中に再懸濁させる。細胞を遠心分離（８００ｇ、５分）し、細胞１グラムにつき１ｍＬのホモジナイズ用緩衝液を用いて氷冷したホモジナイズ用緩衝液中にペレットを再懸濁させ、氷上で３０分間インキュベートする。細胞を、ガラス性の乳鉢と乳棒を用いて１０ストローク（ｓｔｒｏｋｅ）にて氷上でホモジナイズする。ホモゲネートを遠心分離（８００ｇ、５分、４℃）し、上清をさらに遠心分離（４８，０００ｇ、３０分、４℃）し、１０％（ｖ／ｖ）グリセロールを含むホモジナイズ用緩衝液中にペレットを再溶解させる。膜調製物のタンパク含有量をＢｒａｄｆｏｒｄの方法（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ． （１９７６） ７２：２４８）により評価し、アリコートを急速冷凍（ｓｎａｐ ｆｒｏｚｅｎ）し、−８０℃で貯蔵する。
【００３２】
本アッセイを、Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（例えばＣａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ）のウェルあたり２５０μＬの最終体積で行う。Ｏｐｔｉｐｌａｔｅの選択されたウェルに、５％ＤＭＳＯ（０．０１ｎＭから１０μＭの濃度）を含むアッセイ用緩衝液中の試験化合物の５０μＬの溶液を加える。総合的な結合を測定するために、５％ＤＭＳＯを含む５０μＬのアッセイ用緩衝液を、他の選択されたウェルに加える。非特異的な結合を測定するために、５％ＤＭＳＯを含むアッセイ用緩衝液中の５０μＬの１００ｎＭヒトエオタキシン（例えばＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を、さらなる選択されたウェルに加える。すべてウェルに、２５０ｐＭ（各ウェルあたり５０ｐＭの最終濃度とする）の濃度で、５％ＤＭＳＯを含むアッセイ用緩衝液中の５０μＬの［^１２５Ｉ］−ヒトエオタキシン（例えばＡｍｅｒｓｈａｍ）、アッセイ用緩衝液中５０μＬのＷＧＡ−ＰＶＴ ＳＰＡビーズ（各ウェルあたり１．０ｍｇビーズの最終濃度とする）およびアッセイ用緩衝液中１００μｇのタンパク質の濃度の１００μＬの膜調製物（各ウェルあたり１０μｇのタンパク質の最終濃度とする）を加える。次いで、プレートを室温にて４時間インキュベートする。製造者の指示にしたがってＴｏｐＳｅａｌ−Ｓ（例えばＣａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ）を用いてプレートを密封する。得られたシンチレーションをＣａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔを用いて計数し、各ウェルを１分間計数する。５０％の阻害が起こる試験化合物の濃度（ＩＣ_５０）を通常の方法で濃度−阻害曲線から測定する。
【００３３】
下記の実施例の化合物は、上記のアッセイにおいて１μＭ以下のＩＣ_５０値を有する。例えば、実施例１、２、４、７、９、１３、２０、２３、２５、２８、３０、３８、４０、４３および４４の化合物は、それぞれ、１２５、６８、１３、１５、５、２６、８、１０、１１、２、１３、１４、６、２２および２５のＩＣ_５０（ｎＭ）値を有する。
【００３４】
実施例のたいていの化合物は、α１アドレナリン受容体の結合の阻害と比較してＣＣＲ−３結合の阻害に選択性を示す。α１受容体の結合に対する本発明の医薬の阻害特性は、下記のアッセイで測定され得る：
【００３５】
雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１７５−２００ｇ）由来の大脳皮質を切開し、ガラス／テフロン（登録商標）・ホモジナイザーを用いて１０容積部の氷冷した０．３２Ｍスクロース（１ｍＭ ＭｇＣｌ_２二水和物および１ｍＭ Ｋ_２ＨＰＯ_４含有）中でホモジナイズする。膜を１０００ｘｇにて１５分間遠心分離し、ペレットを捨て、遠心分離を繰り返す。上清をプールし、１８，０００ｘｇにて１５分間遠心分離する。ペレットに１０容積部の水で浸透性の衝撃を与え、氷上で３０分間維持する。懸濁液を３９，０００ｘｇにて２０分間遠心分離し、２０ｍＭトリスを含むＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液ｐＨ７．４（１．１７ｍＭ ＭｇＳＯ_４無水物、４．６９ｍＭＫＣｌ、０．７ｍＭ Ｋ_２ＨＰＯ_４無水物、０．１１Ｍ ＮａＣｌ、１１ｍＭ Ｄ−グルコースおよび２５ｍＭ ＮａＨＣＯ_３）中で再懸濁させ、−２０℃で２日間維持する。次いで膜を２０−２３℃で解凍し、１８，０００ｘｇにて１５分間遠心分離することによりＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液を用いて３回洗浄し、４℃にて一夜放置し、３回洗浄する。最終的なペレットを同じ緩衝液の１２５ｍＬ／１００膜中でガラス／テフロン（登録商標）・ホモジナイザーを用いて再懸濁させる。タンパク質濃度を測定するためにサンプルを採取し（標準としてガンマグロブリンの入ったＢｒａｄｆｏｒｄ Ａｓｓａｙを用いる）、残りを分割して−８０℃にて貯蔵する。
【００３６】
得られる膜をラジオリガンド結合アッセイにかける。本アッセイを、［^１２５Ｉ］−ＨＥＡＴ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）（４０ｐＭ、Ｋ_ｄ：５８．９±１８．７ｐＭ）を含む９６ウェル・プレート、非標識の試験化合物および膜（５７．１μｇ／ｍＬ）を用いてトリプリケートで行い、最終体積を２５０μｌ（５０ｍＭトリス塩基および０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ、ｐＨ７．４を含むアッセイ用緩衝液）とする。プレートを３７℃で６０分間インキュベートし、その後、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃ ９６ウェル・フィルター・プレートで急速真空ろ過（ｒａｐｉｄ ｖａｃｕｕｍ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）を行う。次いで各プレートを、Ｂｒａｎｄｅｌ Ｃｅｌｌハーベスター（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）を用いて１０ｍｌの氷冷したアッセイ用緩衝液で３回洗浄する。続いてプレートを５０℃にて３時間乾燥し、４０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０を各ウェルに加え、プレートを室温にてさらに２０分間インキュベートし、保持された放射活性（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ）をＰａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ ＮＸＴシンチレーション・カウンターで定量する。
最初に試験化合物のストック溶液を１００％ ＤＭＳＯ中に溶解させ、アッセイ用緩衝液を用いて必要な濃度まで希釈して１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯとする。
【００３７】
５０％阻害が起こる試験化合物の濃度（ＩＣ_５０）を、通常の方法で濃度−阻害曲線から測定する。実施例１、２、４、７、９、１３、２０、２３、２５、２８、３０、３８、４０、４３および４４の化合物は、本アッセイにおいて２１０、２２１、９４、４８、５８、５３、８９、１３１、３８７、７２、１２１、１５１９、２１５、３５６および３３１のＩＣ_５０（ｎＭ）値を有する。
【００３８】
それらのＣＣＲ−３の結合阻害に関し、本発明の医薬はＣＣＲ−３により仲介される病状、特に炎症性またはアレルギー性病状の処置において有用である。本発明の処置は症候的または予防的であり得る。
【００３９】
したがって、本発明の医薬は、炎症性または閉塞性起動疾患の処置において有用であり、その結果、例えば、組織の損傷、気管支の活動亢進、組織修復または疾患の進行が減少する。本発明が適用可能である炎症性または閉塞性気道疾患には、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息、軽症喘息、中等症喘息、重症喘息、気管支喘息、運動誘発喘息、職業性喘息および細菌またはウイルス感染後に誘発される喘息を含むあらゆる種類または起源の喘息が含まれる。喘息の処置は、また、喘鳴徴候を示し、「幼児喘鳴」と診断されるかまたは診断することが可能な、４または５歳未満の対象の処置を包含するものと理解され、「幼児喘鳴」は、確立されたよくある疾患の患者カテゴリーであり、現在では、しばしば、初期または早期喘息患者とみなされる（便宜上、この特定の喘息病状を、「幼児喘鳴症候群」と呼ぶ）。
【００４０】
喘息の処置における予防の有効性は、症状の発作、例えば、急性の喘息もしくは気管支収縮発作の頻度もしくは重症度の軽減、肺機能の改善または気道活動亢進の改善によって証明される。それはさらに、他の対症治療、すなわち、症状の発作が起こった場合にそれを軽減または阻止するための治療、例えば抗炎症薬（例えばコルチコステロイド）または気管支拡張薬の需要の減少によって証明される。喘息における予防の利点は、特に、「モーニング・ディップ」の傾向にある患者において明らかであり得る。「モーニング・ディップ（ｍｏｒｎｉｎｇ ｄｉｐｐｉｎｇ）」は、認知された喘息症候群であり、かなりの割合の喘息患者に共通であり、例えば、だいたい午前４時から６時の間、すなわち前に投与された対症的な喘息治療からかなり離れた時間の喘息発作を特徴とする。
【００４１】
他の炎症性または閉塞性気道疾患および本発明が適用され得る病状は、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性／成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺、気道または肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）を含み、それに伴う慢性気管支炎または呼吸困難、肺気腫ならびに他の薬物治療、特に他の吸入薬の結果として生ずる気道の活動亢進の増悪を含む。本発明は、また、例えば、急性、アラキドン酸性、カタル性、クループ性、慢性もしくはフチノイド（ｐｈｔｈｉｎｏｉｄ）性の気管支炎を含む、いかなる種類または起源の気管支炎の処置にも適用可能である。本発明が適用され得るさらなる炎症性または閉塞性気道疾患は、急性もしくは慢性のいずれでも、例えば、アルミニウム症、炭粉症、石綿症、石肺症、チローシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄症、珪肺症、タバコ症および綿繊維肺沈着症を含む、塵肺（炎症性、一般に職業上の、粉塵の反復吸入により引き起こされる肺の疾病）を含む。
【００４２】
抗炎症性活性に関し、特に好酸球活性の阻害に関し、本発明の医薬は、また、好酸球関連障害、例えば好酸球増加症、特に気道の好酸球関連障害（例えば、肺組織の病的な好酸球の湿潤に関するもの）、ならびに、例えば、Ｌｏｅｆｆｌｅｒ’ｓ症候群、好酸球増殖性肺炎、寄生虫（特に後生動物）の侵入（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺のアルペルギルス症、結節性多発動脈炎（Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群を含む）、好酸球増加性肉芽腫および薬物反応により起こる気道に作用する好酸球関連障害の後に起こるかまたは付随して起こる気道の好酸球関連障害の処置においても有用である。
【００４３】
本発明の医薬は、また、皮膚の炎症性またはアレルギー性の病状、例えば乾癬接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形紅斑、ヘルペス性皮膚炎、硬皮症、白斑、過敏性脈管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、紅斑性狼瘡、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症性またはアレルギー性病状の処置において有用である。
【００４４】
本発明の医薬は、また、他の疾患または病状、特に炎症性要素を有する疾患または病状の処置、例えば結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎のような目の疾患および病状、アレルギー性鼻炎、例えば萎縮性、慢性または季節性鼻炎を含む鼻に影響する疾患、消化管の炎症性の病状、例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病のような炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および全身性硬化症を含む骨および関節の疾患、ならびに、多発性硬化症、（Ｉ型）糖尿病、重症筋無力症、高ＩｇＥ症候群ならびに例えば心臓、腎臓、肝臓、肺または骨髄移植後の急性および慢性移植変拒絶のような他の疾患の処置にも使用され得る。
【００４５】
炎症性の病状、例えば炎症性気道疾患を阻害することにおける本発明の医薬の有効性は、動物モデル、例えばマウスまたはラットモデルの気道の炎症性病状により例示され得、例えばＳｚａｒｋａ ｅｔ ａｌ、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ （１９９７） ２０２：４９−５７； Ｒｅｎｚｉ ｅｔ ａｌ、Ａｍ． Ｒｅｖ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｄｉｓ． （１９９３） １４８：９３２−９３９； Ｔｓｕｙｕｋｉ ｅｔ ａｌ．、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． （１９９５） ９６：２９２４−２９３１； ａｎｄ Ｃｅｒｎａｄａｓ ｅｔ ａｌ （１９９９） Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２０：１−８に記載されている。
【００４６】
本発明の医薬は、また、特に前記のような閉塞性または炎症性の気道疾患の処置において、抗炎症薬、気管支拡張薬または抗ヒスタミン薬のような他の医薬と組み合わせて使用するための共治療剤として、例えば、このような医薬の治療活性の強化剤として、またはこのような医薬の必要とされる投与量もしくは起こりうる副作用を減少させる手段として有用であり得る。本発明の医薬は、一定の医薬組成物中に他の医薬物質とともに混合され得るか、または、他の医薬物質と別個に、前もって、同時に、もしくは後に投与され得る。このような抗炎症薬には、ステロイド、特にブデソニド、ベクラメタゾン、フルチカゾン、シクレソニドまたはモメタゾンのようなグルココルチコステロイド、ＵＳ５４５１７００に記載されたようなＬＴＢ４アンタゴニスト、モンテルカストおよびザフィルルカストのようなＬＴＤ４アンタゴニスト、カベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロールおよび４−ヒドロキシ−７−［２−［［２−［［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル］エチル］−アミノ］エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンならびに薬学的に許容されるその塩（その塩酸塩はＶｉｏｚａｎ（登録商標）−ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａである。）のようなドパミン・レセプター・アゴニスト、ならびにＡｒｉｆｌｏ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ （Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ），Ｖ−１１２９４Ａ （Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４ （Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１ （Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、およびＰＤ１８９６５９ （Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）のようなＰＤＥ４インヒビターが含まれる。このような気管支拡張薬には、抗コリン薬または抗ムスカリン薬、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウムおよび臭化チオトロピウム、ならびにサルブタモール、テルブタリン、サルメテロールおよび、とりわけ、ホルモテロールおよび薬学的に許容されるそれらの塩のようなβ２アドレナリン受容体アゴニスト、ならびにＰＣＴ国際公開番号ＷＯ００／７５１１４の（遊離または塩または溶媒和物の形態の）式Ｉの化合物が含まれ、該文献、好ましくは、その実施例の化合物、とりわけ式
【化１８】

の化合物および薬学的に許容されるその塩を引用することにより本明細書の一部とする。共治療用抗ヒスタミン薬には、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン（ｐｒｏｍｅｔｈａｚｉｎｅ）、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジンが含まれる。本発明の医薬とステロイド、β２アゴニスト、ＰＤＥ４インヒビターまたはＬＴＤ４アンタゴニストとの組み合わせは、例えばＣＯＰＤ、または特に喘息の処置において使用され得る。本発明の医薬と抗コリンまたは抗ムスカリン薬、ＰＤＥ４インヒビター、ドパミン・レセプター・アゴニストまたはＬＴＢ４アンタゴニストとの組み合わせは、例えば、喘息、または特にＣＯＰＤの処置において使用され得る。
【００４７】
本発明の医薬と抗炎症薬との他の有用な組み合わせは、ケモカイン・レセプター、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＳｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストのＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−ＤのようなＣＣＲ−５アンタゴニスト、Ｎ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウム クロライド（ＴＡＫ−７７０）のようなＴａｋｅｄａのアンタゴニスト、ならびにＵＳ６１６６０３７（特に、請求項１８および１９）、ＷＯ００／６６５５８（特に、請求項８）、およびＷＯ００／６６５５９（特に、請求項９）に記載されたＣＣＲ−５アンタゴニスト、といったアンタゴニストと組み合わせたものである。
【００４８】
前記に従って、本発明は、また、ＣＣＲ−３により介在される病状、例えば炎症性またはアレルギー性の病状、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象、特にヒトの対象に、前記の遊離または薬学的に許容される塩の形態の有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。別の観点において、本発明は、ＣＣＲ−３により介在される疾患、例えば炎症性またはアレルギー性の病状、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置のための医薬の製造に関して前記したような、遊離または薬学的に許容される塩の形態の式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００４９】
本発明の医薬は、適当な経路、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で；非経腸的に、例えば静脈内に；吸入により、例えば炎症性または閉塞性気道疾患の処置において；経鼻的に、例えばアレルギー性鼻炎の処置において；皮膚に局所的に、例えばアトピー性皮膚炎の処置において；または直腸内に、例えば炎症性腸疾患の処置において；により投与され得る。
【００５０】
さらなる観点において、本発明は、また、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、遊離または薬学的に許容される塩の形態の式Ｉの化合物を活性成分として含む医薬組成物を提供する。該組成物は、抗炎症薬または気管支拡張薬のような共治療薬を含み得る。このような組成物は、通常の希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野（ｇａｌｅｎｉｃ ａｒｔ）において既知の技術を用いて製造され得る。したがって、経口投与形態には錠剤およびカプセル剤が含まれ得る。局所投与のための製剤は、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤または経皮送達システム（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ）、例えばパッチ剤があり得る。吸入のための組成物は、エアロソルまたは他の噴霧可能な製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
【００５１】
本発明は、（Ａ）吸入可能な、例えばエアロゾルまたは他の噴霧可能な組成物または吸入可能な粒子の、例えば微粉化された形態の本発明の医薬、（Ｂ）吸入可能な形態の本発明の医薬を含む吸入可能な医薬；（Ｃ）吸入装置とともに吸入可能なこのような本発明の医薬を含む医薬製剤；および（Ｄ）吸入可能な形態の本発明の医薬を含む吸入装置、を含む。
【００５２】
本発明の実施において使用される本発明の医薬の投与量は、もちろん、例えば、処置されるべき特定の病状、所望の効果および投与様式に依存して変動する。一般に、吸入による適当な１日投与量は、０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇの桁であり、一方、適当な１日経口投与量は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの桁である。
【００５３】
本発明を下記の実施例により例示する。
【００５４】
実施例１〜４７
また、式
【化１９】

で表される式Ｉの化合物およびそれらの製造方法は、下記の表において示され、該方法は後に記載される。実施例１２以外のすべての実施例においてＲａ’はＨであり、実施例１２ではそれはＦである。表には、また、特徴的な質量分析データ（［ＭＨ］^＋）、および実施例が塩である場合には、塩を形成している酸が記載されている。
【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【００５５】
方法Ａ
（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ピリジン−３−イルメチル−エチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
（Ｒ）−２−．ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルアミノ−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸（０．９ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１８ｍｌ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．４４ｍｌ、４．０４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（０．４８ｍｌ、３．７１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を環境温度で２０分間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を水性水素化ホウ素ナトリウム溶液（２５ｍｌ、１０．１１ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合液をすぐに水（２００ｍｌ）で希釈した。撹拌を環境温度で１時間継続する。反応混合液を酢酸エチルおよび水で分液する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出液ＥｔＯＡｃ）により精製すると、（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ピリジン−３−イルメチル−エチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
［ＭＨ］^＋ ２５３．５．
【００５６】
（（Ｒ）−２−ブロモ−１−ピリジン−３−イルメチル−エチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−ピリジン−３−イルメチル−エチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４３、１．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、四塩化炭素（０．３３ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２３ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を環境温度にて２時間撹拌し、ろ過し、ろ液を酢酸エチルおよび塩酸（１Ｍ）で分液する。水相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタン中に抽出する。ジクロロメタンを硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると、（（Ｒ）−２−ブロモ−１−ピリジン−３−イルメチル−エチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．２９ （ｓ ９Ｈ）， ３．０５ （ｄｄ Ｊ １４．３ ９．８ １Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ Ｊ １４．３ ４．９ １Ｈ）， ３．５１ （ｄ Ｊ ４．９ ２Ｈ） ４．０７− ４．１６ （ｍ １Ｈ） ７．８４ （ｄｄ Ｊ ７．９ ５．９　１Ｈ）， ８．３５ （ｄ Ｊ ７．９ １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ５．４ １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）．
【００５７】
｛（Ｒ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−ピリジン−３−イルメチル−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン（０．１５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、（（Ｒ）−２−ブロモ−１−ピリジン−３−イルメチル−エチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および１，８ ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１２ｍｌ、０．７９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に加える。反応混合液を環境温度にて２４時間撹拌し、その後、酢酸エチルおよび水で分液する。酢酸エチルを硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（溶出液９７：３ ジクロロメタン：メタノール）により精製すると、｛（Ｒ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−ピリジン−３−イルメチル−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．６８−１．８５ （ｂｒ ｍ， ４Ｈ）， ２．００− ２．３８ （ｂｒ ｍ， ４Ｈ）， ２．７８−２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０５−３．１９ （ｍ １Ｈ）， ３．８１−３．９３ （ｍ １Ｈ） ７．０５ （ｔ Ｊ ８．８ ２Ｈ），　７．１２−７．１８ （ｍ １Ｈ）， ７．４８ （ｄ Ｊ ７．９ １Ｈ）， ７．８５−７．９３ （ｄｄ Ｊ ８．８ ５．４ ２Ｈ）， ８．３６ （ｄ Ｊ１．５ １Ｈ）， ８．４０ （ｄｄ Ｊ ４．９ １．５ １Ｈ）．
【００５８】
［１−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノンの製造
｛（Ｒ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−ピリジン−３−イルメチル−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加え、反応混合液を環境温度にて１時間撹拌する。反応混合液を蒸発させ、残渣を塩酸（１Ｍ）中に溶かし、溶液を水酸化ナトリウム溶液（４Ｍ）で塩基性化し、沈澱をジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタンを硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると、［１−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノンを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １．６３−１．８５ （ｍ ４Ｈ）， １．８８−２．００ （ｍ １Ｈ）， ２．０８− ２．３２ （ｍ ５Ｈ）， ２．５０ （ｄｄ Ｊ　１３．５ ７．９ １Ｈ）， ２．６７ （ｄｄ Ｊ １３．５ ４．９ １Ｈ）， ２．７８−２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４−３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｔ Ｊ ８．８ ２Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ Ｊ ６．９ ４．９ １Ｈ） ７．４８ （ｄ Ｊ ７．９ １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ８．８ ５．４ ２Ｈ）， ８．３３−８．４５ （ｍ， ２Ｈ）．
【００５９】
（Ｅ）−３−（３−シアノ−フェニル）−Ｎ−｛（Ｒ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−ピリジン−３−イルメチル−エチル｝−アクリルアミドの製造
（Ｅ）−３−（４−シアノ−フェニル）−アクリル酸（０．０２２ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．０１６ｍｌ、０．１２６ｍｍｏｌ）および（ベンゾトリアゾ−１−イルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（０．０６ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を環境温度にて５分間撹拌し、次いで、１−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（０．０３６、０．１０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を加える。撹拌をさらに１．５時間継続し、次いで、反応混合液をろ過する。ろ液を蒸発させ、粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：酢酸、１０：０．５：０．０５）により精製すると、（Ｅ）−３−（３−シアノ−フェニル）−Ｎ−｛（Ｒ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−ピリジン−３−イルメチル−エチル｝−アクリルアミドを得る。
［ＭＨ］^＋ ４９７．４．
【００６０】
方法Ｂ
｛（Ｒ）−１−ベンジル−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
（（Ｒ）−１−ベンジル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン（０．４１４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６３８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を環境温度にて２４時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に再溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。ジクロロメタンを硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、３：１の溶出液）により精製すると、｛（Ｒ）−１−ベンジル−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
［ＭＨ］^＋ ４４１．３．
【００６１】
［１−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノンの製造
｛（Ｒ）−１−ベンジル−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１２ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液を環境温度にて３時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を塩酸（２Ｍ）中に溶解させ、酢酸エチルで洗浄し、水酸化ナトリウム溶液（４Ｍ）を用いてｐＨ８〜９まで塩基性化する。懸濁液をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタンを硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させると、［１−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノンを得る。
［ＭＨ］^＋ ３４１．７．
【００６２】
（Ｅ）−Ｎ−｛（Ｒ）−１−ベンジル−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−３−（３−シアノ−フェニル）−アクリルアミドの製造
（Ｅ）−３−（４−シアノ−フェニル）−アクリル酸（０．０４２ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．０４６ｍｌ、０．３３１ｍｍｏｌ）および（ベンゾトリアゾ−１−イルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（０．１２６ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を環境温度にて５分間撹拌し、次いで、［１−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（０．０７５、０．２２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を加える。撹拌をさらに３時間継続し、次いで、反応混合液をジクロロメタン（２５ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄する。ジクロロメタンを硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、５：１の溶出液）により精製すると、（Ｅ）−Ｎ−｛（Ｒ）−１−ベンジル−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−３−（３−シアノ−フェニル）−アクリルアミドを得る。
［ＭＨ］^＋ ４９６．８．
【００６３】
方法Ｃ
（Ｅ）−３−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−｛２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アクリルアミドの製造
メタノール／ジクロロメタン（６０ｍｌ、１：１ ｖ／ｖ）混合液中の２−（ホルミル−３−メトキシフェノキシ）エチル ポリスチレン（ＡＭＥＢＡ）樹脂（例えばＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）（６．８５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−アミノ エタノールおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．００ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を２０℃にて１６時間振盪し、次いで、ろ過する。樹脂をメタノール、ＤＭＦおよびジクロロメタンで洗浄し、次いで、真空下で乾燥する。ＴＨＦ／アセトニトリル混合液（５０ｍｌ、１：１ ｖ／ｖ）を乾燥した樹脂に加え、続いて、ヨウ素（４．８０ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．２８ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．９０ｇ，１８．８５ｍｍｏｌ）を加える。得られた懸濁液を２０℃にて１８時間振盪し、次いで、ろ過する。樹脂をＴＨＦで洗浄し、真空下で乾燥する。新たに調製した樹脂（０．５０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）中に溶解させた（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩（０．１８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液を加える。混合液を５０℃にて１６時間加熱し、次いで、ろ過する。樹脂をＤＭＦで洗浄する。洗浄した樹脂に、（Ｅ）−３−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−アクリル酸（０．２７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（０．３４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍｌ）を加え、混合液を２０℃にて１６時間振盪し、次いで、ＤＭＦおよびメタノールで洗浄し、その後、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（６ｍｌ、１：１ ｖ／ｖ）で２０℃にて１時間処理して樹脂から生成物を取り除く。得られた混合物をろ過し、ろ液を真空下で蒸発させると生成物を得る。
［ＭＨ］^＋ ５０６．７．
【００６４】
方法Ｄ
｛（Ｒ）−１−（４−アミノ−ベンジル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
０℃に冷却した［（Ｒ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−（４−ニトロ−ベンジル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の酢酸（１１ｍｌ）溶液に、塩化カルシウム（４ｍｌ、０．４７Ｍ）水溶液および亜鉛末（３．９ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を０℃で３５分間撹拌し、次いで、セライト・プラグ（ｃｅｌｉｔｅ ｐｌｕｇ）を通してろ過する。ろ液を蒸発させ、残渣を水中に溶解させ、ジクロロメタン中に抽出する。ジクロロメタンを蒸発させ、残渣を水中に溶解させ、水性炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタン中に抽出する。ジクロロメタンを硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると、｛（Ｒ）−１−（４−アミノ−ベンジル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
［ＭＨ］^＋　４５６．５．
【００６５】
［（Ｒ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−（４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
０℃に冷却した｛（Ｒ）−１−（４−アミノ−ベンジル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１９ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．３７ｍｌ、２．６５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．１９２ｍｌ、２．４９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を撹拌しながら環境温度まで１時間加温し、次いで、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（酢酸エチル ：ヘキサン グラジエント ６：４から１：０の溶出液）により精製すると、［（Ｒ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−（４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
［ＭＨ］^＋ ５３４．７．
【００６６】
方法Ｅ
（Ｓ）−４−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
（Ｒ）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン（０．４９ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６９ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を環境温度にて３．５時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で分液する。酢酸エチルを硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：１の溶出液）により精製すると、（Ｓ）−４−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
［ＭＨ］^＋ ４３７．２．
【００６７】
［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−メタノン塩酸塩の製造
（Ｓ）−４−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６８ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、塩酸のエタノール（５ｍｌ、５．５Ｍ）溶液に加える。反応混合液を環境温度にて１時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させると、［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−メタノン塩酸塩を得る。
［ＭＨ］^＋ ２９７．０．
【００６８】
（Ｅ）−３−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アクリル酸の製造
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．７７ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３７５ｍｌ）懸濁液に、テトラエチル塩化アンモニア（１９．３６ｇ、１１４．５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル メチルアミン（３５．１ｇ、１７４．５ｍｍｏｌ）、および３−ブロモ−４−メトキシベンゾニトリル（２５．５１ｇ、１１８．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加える。懸濁液を１００〜１０５℃に加熱し、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．８２ｇ、１１４．５ｍｍｏｌ）を４５分間かけてゆっくりと加える。１００℃にてさらに３０〜６０分間撹拌した後、溶液を室温まで冷却し、ＴＢＭＥ（３７５ｍｌ）で希釈する。得られた二相性の混合液を激しく１０分間撹拌する。（上側の）ＴＢＭＥ相を、水（１００ｍｌ）、１０％クエン酸水溶液（１００ｍｌ）および２５％ＮａＣｌ水溶液（１００ｍｌ）で連続的に洗浄する。あわせた水相をＴＢＭＥ（１００ｍｌ）で抽出する。活性炭（０．４ｇ）を加えた後、あわせたＴＢＭＥ相を１０分間激しく撹拌し、ろ過する。無水Ｎａ_２ＳＯ_４（１０ｇ）を加え、得られた懸濁液をさらに１０分間撹拌し、ろ過する。減圧下で５０〜７０ｍｌの体積となるまで２５〜３０分間かけてろ液を濃縮し、室温にて無水トリフルオロ酢酸（１５０ｍｌ）に加える。得られる溶液を室温にて６０分間間撹拌し（沈澱の形態）、氷浴中で０〜５℃に冷却し、酢酸エチル（４１０ｍｌ）で希釈する。０℃にてさらに６０分間激しく撹拌した後、懸濁液をろ過する。残渣を真空下で４５〜５０℃にて乾燥すると、結晶性の固体として（Ｅ）−３−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アクリル酸を得る。
融点２５２〜２５３℃．
ＭＳ （ＥＳ）： ［Ｍ−Ｈ］⁻ ２０２．
【００６９】
（Ｅ）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−エチル｝−３−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アクリルアミドの製造
（Ｅ）−３−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アクリル酸 （０．３１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．５５ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（０．４９ｇ １．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を、［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−メタノン塩酸塩およびトリエチルアミン（０．４ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に加え、反応混合液を環境温度にて１時間撹拌する。反応混合液をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍｌ）および食塩水（２５ｍｌ）で連続的に洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、粗製の残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン； ５：９５）により精製すると、（Ｅ）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−エチル｝−３−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アクリルアミドを得る。
［ＭＨ］^＋ ４８２．２．
【００７０】
方法Ｆ
（Ｓ）−４−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン（３．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、（Ｒ）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．９ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を環境温度にて１８時間撹拌する。反応混合液ろ過し、溶媒を蒸発させると、白色の固体を得る。その固体をジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、水（２ｘ５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると、生成物を得る。
［ＭＨ］^＋ ４２０．９．
【００７１】
［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩の製造
（Ｓ）−４−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍｌ）懸濁液に、ジオキサン中の塩酸（２５ｍｌ、４Ｍ）を加える。得られた透明な溶液を環境温度にて４時間撹拌すると、その間に白色の沈澱が形成される。反応混合液を０℃に冷却し、沈澱をろ過すると、生成物を得る。
［ＭＨ］^＋ ２８１．６．
【００７２】
（Ｅ）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−１−ヒドロキシメチル−エチル｝−３−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アクリルアミドの製造
［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩（１．８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５ｍｌ）溶液に、（Ｅ）−３−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アクリル酸 （１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、続いて２−（１Ｈ ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（１．８３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を環境温度にて４．５時間撹拌し、次いで、ろ過し、ろ液を水（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール； ９８：２から９２：８の溶出液のグラジエント）により精製すると、生成物を得る。
［ＭＨ］^＋　４６６．１．
【００７３】
方法Ｇ
（Ｓ）−４−［４−（４−クロロベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル ジベンゾイル−Ｌ−タータレート （二塩基性）の製造
不活性ガス雰囲気下の冷却（０℃）した水素化ホウ素ナトリウム（２．４０ｇ、６３．５５ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５０ｍｌ）懸濁液に、酢酸（１１．４５ｇ、１８９．９ｍｍｏｌ）を１時間かけて加える。水素の発生が止むまで、撹拌を環境温度にて５時間継続する（＝懸濁液１）。別のフラスコ中に、４−（４−クロロベンゾイル）−ピペリジン 塩酸塩（Ｎ−ホルミル−４−（４−クロロベンゾイル）−ピペリジンと塩化アセチルとの反応により得られる）（５．５１ｇ、２１．１８ｍｍｏｌ）を室温にて乾燥トルエン（２０ｍｌ）中に懸濁させる。トリエチルアミン（２．５７ｇ、２５．４２ｍｍｏｌ）を加え、（Ｒ）−４−ホルミル−２、２−ジメチル オキサゾリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．５９ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５５ｍｌ）を、撹拌しながら４５分間かけて加える。撹拌をさらに２０分間継続し、その後、懸濁液１を撹拌しながら６０分間かけてゆっくりと加える。ＴＬＣにより出発物質の完全な消費が示されるまで（１４時間）、得られた懸濁液を環境温度にて撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ_３（２５ｇ、２９７．６ｍｍｏｌ）の水（１２０ｍｌ）溶液にゆっくりと加える。得られたエマルジョンを２０℃にて６０分間撹拌し、混合液の水相を分離し、有機相をそれぞれ２０ｍｌの１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液および水で２回連続的に洗浄する。Ｎａ_２ＣＯ_３を用いてあわせた水相のｐＨを９．５に調整した後、水相をトルエン（２ｘ２５ｍｌ）で抽出する。セライト（０．５ｇ）を合わせた有機相に加え、続いて、これをろ過し、蒸発乾固させると、遊離の塩基を得、これをイソプロパノール（３５ｍｌ）中に溶かし、還流する温度まで加熱する。ジ−Ｏ，Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−酒石酸（４．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍｌ）溶液を滴下する。７９〜８１℃にて２０分間撹拌後、混合液を冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル メチルエーテル（ＴＢＭＥ）で希釈し、生成物を０℃で結晶化させ、ろ過し、冷却した（０℃）ＴＢＭＥ−イソプロパノール１：２の混合液（１５ｍｌ）および冷却した（０℃）ＴＢＭＥ（３ｘ５ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥した。乾燥した生成物をイソプロパノールで再結晶し、続いて、真空下で乾燥させると、結晶性の固体として標題の生成物を得る。
融点１７４℃．
ＭＳ （ＥＳ＋）： ［Ｍ｝^＋　４３７．
【００７４】
［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−メタノン 二塩酸塩の製造
（Ｓ）−４−［４−（４−クロロベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル ジベンゾイル−Ｌ−タータレート（二塩基性）（４．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、酢酸ｎ−ブチル（４０ｍｌ）中に懸濁させる。水性（３２％）塩酸（２．１８ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を加え、ＴＬＣにより出発物質の完全な消費が示されるまで（２時間）、混合液を環境温度にて撹拌する。懸濁液を氷浴中でさらに３時間撹拌し、ろ過する。固体を冷却した（０℃）酢酸ｎ−ブチル（２ｘ５ｍｌ）で洗浄し、真空下で４５〜５０℃にて乾燥すると、無色の結晶として標題の生成物を得る。
融点２３２〜２３７℃．
ＭＳ（ＥＳ＋）： ［ＭＨ］^＋ ２９７．
【００７５】
（Ｅ）−３−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−チオアクリル酸 Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステルの製造
２，２’−ジベンゾチアゾリル ジスルフィド（４．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．１５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍｌ）懸濁液を、２５℃にて３０分間激しく撹拌する。氷浴中で０℃に冷却した後、（Ｅ）−３−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アクリル酸（方法Ｅで記載したように製造）（２．２４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（１．２１ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液を激しく撹拌し、一夜かけて室温まで昇温する。室温でさらに２４時間撹拌した後に、得られた沈澱を０℃にてろ過し、冷却した（０℃）ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）で洗浄する。真空下で３５℃にて乾燥後、標題の生成物を結晶性の粉末として得る。
融点１８３〜１８５℃．
ＭＳ（ＥＩ）： ［Ｍ］^＋ ３５２．
【００７６】
（Ｅ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−３−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド ヘミ−（Ｌ）−タータレートの製造
［１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−（４−クロロ−フェニル）−メタノン 二塩酸塩（９．２４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−メチル−モルホリン（２．５３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液を４５℃にて３０分間撹拌し、次いで、（Ｅ）−３−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−チオアクリル酸 Ｓ−ベンゾチアゾール−２−イルエステル（４．４０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液をエタノール（２０ｍｌ）で希釈し、４５℃での撹拌を３時間継続する。さらなるチオエステル（２．６４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を４５℃にてさらに４時間撹拌する。最後のチオエステル（１．７６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、さらに３時間撹拌した後、さらなるＮ−メチルモルホリン（１．２６ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一夜継続し、その後、最後のＮ−メチルモルホリン（１．２６ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）を加える。直後に懸濁液をろ過し、ろ液を減圧下で乾固させる。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍｌ）中に溶かし、１０％Ｎａ_２ＣＯ_３（２ｘ１００ｍｌ）水溶液および１０％ＮａＣｌ（４ｘ１００ｍｌ）水溶液で連続的に洗浄する。有機相をセライト（１ｇ）とともに撹拌し、ろ過し、蒸発乾固させる。残渣を真空下で乾燥させ、エタノール（１３０ｍｌ）中に溶解させる。３５℃にて、Ｌ−酒石酸（４．５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液を撹拌しながら加え、得られた懸濁液を、透明な溶液が形成されるまで５０〜５５℃で撹拌する。濁った結晶が形成されたときに、懸濁液を０℃までゆっくりと冷却し、氷浴中でさらに４５分間撹拌し、その後、沈澱をろ過し、冷却した（０℃）エタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、エタノールで再結晶すると、標題の生成物を得る。
融点９０〜１２０℃（分解）．
ＭＳ （ＥＳ＋）： ［ＭＨ］^＋ ４８２．
【００７７】
（Ｅ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−３−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アクリルアミドの製造
１０％Ｎａ_２ＣＯ_３（１００ｍｌ）水溶液を、撹拌しながら、室温にて、（Ｅ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−３−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド ヘミ−（Ｌ）−タータレート（６．３２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の懸濁液に加える。環境温度にて３０分間撹拌後、相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）で抽出する。あわせたＣＨ_２Ｃｌ_２相を１０％ＮａＣｌ（２ｘ１００ｍｌ）水溶液で抽出し、セライト（５００ｍｇ）とともに撹拌し、ろ過し、減圧下で蒸発させると、無色の泡状物質を得る。酢酸ブチル（２００ｍｌ）を添加すると、透明な溶液が形成され、これを８０℃に加温し、室温までゆっくりと冷却する。ＴＢＭＥ（１５０ｍｌ）で希釈後、懸濁液を０℃まで冷却し、沈澱した結晶をろ過し、冷却した（０℃） １：１−酢酸ブチル／ＴＢＭＥの混合液（５０ｍｌ）で洗浄し、４５〜５０℃にて真空下で乾燥すると、（Ｅ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−ヒドロキシ−エチル｝−３−（５−シアノ−２−メトキシ−フェニル）−アクリルアミドを得る。
融点１６２〜１６３℃．
ＭＳ （ＥＩ）： ［ＭＨ］^＋ ４８２．

Claims (12)

1. 遊離または塩の形態の式
   

   

   〔式中、
   Ａｒ^１は、１以上のハロゲン原子により置換されたフェニルであり、
   Ａｒ^２は、非置換またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシもしくはＣ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニルから選択される１以上の置換基により置換されたフェニルまたはナフチルであり、
   Ｒ^１は、水素または所望によりヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、アシロキシ、Ｎ（Ｒ^２）Ｒ^３、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ（Ｒ^４）Ｒ^５または一価の環状有機基により置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_８−アルキルであり、
   Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ独立して水素またはＣ_１−Ｃ_８−アルキルであるか、あるいはＲ^２が水素であり、かつ、Ｒ^３はアシルまたは−ＳＯ_２Ｒ^６であるか、あるいはＲ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一体となって５または６員の複素環を表し、
   Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して水素またはＣ_１−Ｃ_８−アルキルであるか、あるいはＲ^４およびＲ^５は、それらが結合している窒素原子と一体となって５または６員の複素環を示し、
   Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル、または所望によりＣ_１−Ｃ_８−アルキルにより置換されていてもよいフェニルであり、そして
   ｎは１、２、３または４である、
   ただし、Ａｒ^１がｐ−クロロフェニルであり、かつ、Ｒ^１は水素である場合には、Ａｒ^２はフェニルまたはｐ−ニトロフェニルではない。〕
   の化合物。
2. Ａｒ^２が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシである置換基の一置換フェニルであるか；ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルおよびＣ_１−Ｃ_４−ハロアルキルから選択される置換基の二置換フェニルであるか；あるいは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルから選択される置換基の三置換フェニルであるか；あるいはハロゲンである置換基の五置換フェニルである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１が所望によりヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシ、アシロキシ、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ_１−Ｃ_８−アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ（Ｒ^４）Ｒ^５または一価の環状有機基により置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_４−アルキルである、請求項１に記載の化合物。
4. Ａｒ^１は、示されたカルボニル基のパラ位がフッ素または塩素により置換されたフェニルであり、そして、所望により示されたカルボニル基のオルト位がさらにハロゲンにより置換されていてもよく、
   Ａｒ^２は、ハロゲン、シアノ、ニトロおよびＣ_１−Ｃ_４−アルコキシから選択される置換基により一置換されたフェニルであるか、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキルおよびニトロから選択される同一または異なっていてもよい２つの置換基により置換されたフェニルであるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルから選択される同一または異なっていてもよい３つの置換基により置換されたフェニルであり、
   Ｒ^１は水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルあるいはヒドロキシ、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキル、フェニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニルアミノ−置換フェニルまたは窒素、酸素および硫黄から選択される１以上の環内ヘテロ原子を有する５または６員の複素環芳香族基により置換されたＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、そしてｎは１または２である、
   請求項１に記載の化合物。
5. Ａｒ^１は、示されたカルボニル基のパラ位がフッ素または塩素により置換されたフェニルであり、
   Ａｒ^２は、示された−ＣＨ＝ＣＨ−基のオルト位がＣ_１−Ｃ_４−アルコキシによりそしてＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ基のパラ位がシアノ、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシにより置換されたフェニルであり、
   Ｒ^１は、ヒドロキシ、フェニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニルアミノ−置換フェニルあるいは窒素、酸素および硫黄から選択される１または２つの環内ヘテロ原子を有する５または６員の複素環芳香族基により置換されたＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、そして
   ｎは１である、
   請求項１に記載の化合物。
6. 遊離または塩の形態の式
   

   

   〔式中、
   Ｒａ’は水素であり、そしてＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは下記の表
   

   

   

   

   で定義されたものであるか、あるいはＲａおよびＲａ’はフッ素であり、Ｒｂ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｇは水素であり、Ｒｃはメトキシであり、そしてＲｆは臭素である。〕
   の化合物。
7. 抗炎症薬、気管支拡張薬または抗ヒスタミン薬と組み合わせた、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
8. 医薬として使用するための、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
9. 所望により薬学的に許容される希釈剤または担体ともに、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物を活性成分として含む医薬組成物。
10. ＣＣＲ−３により介在される病状の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の使用。
11. 炎症性またはアレルギー性の病状、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の使用。
12. 式Ｉの化合物の製造方法であって、
    （ｉ）（Ａ）　式
    

    

    の化合物を式
    

    

    〔式中、
    Ａｒ^１、Ａｒ^２、Ｒ^１およびｎは前に定義したものである。〕
    の化合物またはそのアミド形成誘導体と反応させること、または
    （Ｂ）　式ＩＩＩの化合物またはそのアミド形成誘導体を、式
    

    

    〔式中、
    Ａｒ^１、Ｒ^１およびｎは前に定義したものであり、Ｚは示された窒素原子と化学的に結合した固相の基質を示す。〕
    の化合物と反応させ、そして得られた生成物を基質からはずしてＺを水素により置換すること；そして
    （ｉｉ）遊離または塩の形態の生成物を回収すること、
    を含む方法。