TWI227231B - 4-benzoyl-piperidine derivatives for treating conditions mediated by CCR-3 - Google Patents
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Description
1227231 A7 B7 五、發明說明p 途 本發明係關於有機化合物,其製法及其作爲藥 劑之用 本發明一方面係提供 王游離態或鹽形式之下式化合物
Ar1· 0 R1
C
〇 其中 π
Ar爲經由一或多個卣原子取代之苯基, A/2爲未經取代或經由一或多個選自卣素,氰基,羥基, 硝基’ Ci-Cs -院基’ Ci-CV#烷基,CVCsi氧基或 Ci-Cs -貌氧羰基之取代基取代之苯基或莕基,
Rlf氫或視需要經由羥基,Cl-C8-烷氧基,醯氧基, n(r2)R3,自素,羧基,Cl-C8-燒氧藏基,-CON(R4)R5取 代’或經由單價環狀有機基團取代之C i _ c 8 -烷基, R及R各獨立爲氫或CrCs -貌基,或R2爲氫,且r3爲酿 基或-SC^R6,或“及汉3與彼等所連接之該氮原子一起表示 5 -或6 -員雜環基團, R及R5各獨立爲氫或Cl_C8·燒基,或R4及R5與彼等所連 接之該氮原子表示5 -或6 -員雜環基團, 烷基,CrCs-鹵燒,或視需要經Ci-Cs-烷 基取代之苯基,且η爲1,2,3或4, 其限制條件爲當Ar1爲對-氯苯基且R1爲氫時,Ar2並非苯 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1227231 A7 _____B7 五、發明説明(2 ) 基或對-确基苯基。 本專利説明書中所使用之名辭具有下述意義: 如文中使用之該” Cl-C8-烷基,,係指直鏈或分支鏈Cl-C8_ 烷基,其可以是,例如,甲基,乙基,正-丙基,異丙基, 正丁基,異丁基,第二-丁基,第三_ 丁基,直鏈或分支鏈 戊基,直鏈或分支鏈己基,直鏈或分支鏈庚基,或直鏈或 分支鏈辛基。Ci-Cs -烷基較佳爲-烷基。 如文中使用之該” c i - Cr烷氧基”係指直鏈或分支鏈c i _ ,Cs-烷氧基,其可以是,例如,〜甲氧基,乙氧基,正_丙氧 基,異丙氧基,正-丁氧基,異丁氧基,第二_ 丁氧基,第 二-丁氧基,直鏈或分支鏈戊氧基,直鏈或分支鏈己氧基, 直鏈或分支鏈庚氧基,或直鏈或分支鏈辛氧基。Ci-C8_烷 氧基較佳爲CrCc烷氧基。 如文中使用之該”Cl-C8_齒烷基”係指經由一或多種_原子 (較佳爲1,2或3種鹵原子)取代之如上述定義之c广Cp烷 基。 如文中使用之該”醯基”係指烷羰基,例如,Ci_c8-烷基羰 基’其中Ci-Cr烷基可以是任一種上述之該Cl-c8-烷 基,且其視需要經由一或多種自原子取代;環烷羰基,例 如,環烷基羰基,其中CpCp環烷基可以是,例 如,環丙基,環丁基,環戊基,環己基,環庚基或環辛 基;在該環中具有一或二種氮,氧及硫之雜原子之% 或6 -員雜環基羰基,例如,呋喃基羰基或吡啶基羰基;芳 羧基’例如,C6 - C i 〇 -芳基羰基,例如,苯甲醯基;或芳 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 一 ------一 1227231 A7 B7 五、發明説明(3 ) 垸基羧基。例如,C6至ClG-芳基-Cl-C4-烷基羰基,例 如,苄基羰基或苯乙基羰基。醯基較佳爲Cl-c4-烷基羰 基。 如文中使用之該”醯氧基”係指烷基羰氧基,例如,Cl-c8-垸基羧氧基’其中Ci-Cs -燒基可以是上述該Ci-Cs -燒基 當中一種’其可視需要經由一或多種齒原子取代;環燒基 羰氧基,例如,CkCp環烷基羰氧基,其中c3-c8-環烷 基可以是,例如,環丙基,環丁基,環戊基,環己基,環 庚基或環辛基;在該環中具有一或二種選自氮,氧及硫之 雜原子之5 -或6 -員雜環基羧氧基,例如,咳喃基幾氧基或 批啶基羧氧基;芳基羧氧基,例如,C 6 - C i -芳基羰氧 基,例如,苯甲醯氧基;或芳烷基羰氧基。例如,c6至 C10-芳基-Ci-C4-烷基羰氧基,例如,苄基羰氧基或苯乙 基羰氧基。醯氧基較佳爲C^CU-烷基羰氧基。 如文中使用之該”鹵素”可以是氟,氣,溴或碘;較佳爲 氟,氣或溴。 在Ar1中,該苯基可以經},2或3種(較佳爲1或2種)較佳 選自氟及氯原子之鹵原子取代。當有一種鹵取代基時,其 較佳在該上述羰基之對位處。當有2或3種齒取代基時,其 中一種較佳在該上述幾基之對位處,而其它當中至少一種 在該上述談基之鄰位處。 作爲經取代苯基之Ar2可,例—如一,一經由1,2,3,4或5種 (較佳經由1,2或3種)上述取代基取代。Ar2可以是,例 如,單取代之苯基,其中該取代基(較佳爲卣素,氰基,硝 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1227231 A7 ___ B7 ____ 五、發明説明(4 ) 基或Cl_C4_燒氧基)較佳在上述- CH^CH -基團之鄰位或間 位處。或者A r2可以是,例如,二取代之苯基,其中該取 代基較佳選自自素,氰基,羥基,硝基,Ci_c4_烷氧基, Cl-C4-燒基及Ci-C4-_烷基,尤其兩個函取代基(相同或 不同卣素)’兩個Cl-c4-烷氧基,兩個Cl_c4-烷基,兩個 K4 -自烷基,一個卣素與一個氰基,一個卣素與一個 Ci-C4-烷氧基,一個函素與一個硝基,一個函素與一個羥 基,一個自素與一個Ci_c4_卣烷基,一個氰基與一個 C4_烷氧基,一個羥基與一個Cv-C4_烷基,或一個羥基與 一個C i - C 4 -處氧基。或者,丄r 2可以是,例如,三取代苯 基,其中該取代基較佳選自卣素,羥基,Ci_C4_烷氧基及 Ci-C:4-烷氧基羰基,尤其3個自取代基(相同或2或3個不同 鹵素),或兩個Cr-C4 -燒氧基與一個_素,經基或Ci_c4a_ 貌乳基談基。或者’ Ar2可以是,例如,五取代苯基,其 中該取代基較佳爲鹵素,尤佳爲氟。更特佳八〆基團爲氰 基苯基,尤其間-氰基苯基,及二取代苯基,其中一個取代 基爲CrC4·烷氧基,其較佳在該- CH = CH -基團之鄰位 處,而另一個取代基爲Cl-(:4_烷氧基,_素,氰基或Ci_ Cc燒基,其較佳在該Cl_c4-烷氧基之對位處。 1 、作爲視需要經取代之c i - C 8 -烷基之R 1較佳爲視需要經取 代之C1-C4 -燒基,尤其c^-C4·院基或經取代之甲基或 基。當R 1經環狀有機基團取代-時該後者可以是碳環戈雏 環基團,例如,C3_Cl5_碳環基團或具有1或多種(較佳 2或3種)選自氮,氧及硫之環雜原子之5 •或7_員雜環基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1227231 A7 __B7 五、發明説明(5~" ~ 團。?^Cs-Ci5-碳環基團可以是,例如,具有3至8個碳原 子之環脂肪族基團,較佳爲C 5 -或c 6 -環烷基,例如,環戊 基,甲基環戊基或環己基。或者,該C3-Ci5 -碳環基團可 以疋,例如,C 6 · C 15 ^香族基團(例如,苯基),其未經取 代或經由Ci-C:8·烷基,Ci-C8_烷氧基,鹵素,氰基, -CON(R4)R5,烷基磺醯胺基取代, 其中R4及R5如上述定義。該雜環基團可以在該環中具有— 個氮,氧或硫原子,或其可以在該環中具有兩個氮,或一 個氧或一或兩個氮,或一個硫與一或兩個氮。該雜環基團 較佳爲雜環芳香族基團,尤其5_或6-員雜環基,例如,味 喃基,咪唑基,噻唑基或吡啶基。在尤佳化合物中,R i爲 經由羥基,苯基,或具有1或2個選自氮,氧及硫之環雜原 子之5 -或6 -員雜環芳香族基團取代之Cl-C4 -烷基。 呈游離態或鹽形式之較佳式I化合物包括此等其中:Ar 1 爲經由與該上述羰基呈對位關係之氟或氯取代之苯基,且 視需要尚可經由與該上述羰基呈鄰位關係之卣素取代, Ar2爲經由一個選自函素,氰基,硝基KCi-C:4 -燒氧基之 取代基單取代之苯基,經由兩個(其可相同或不同)選自卣 素,氰基,羥基,Ci-C4-烷氧基,c!-c4-烷基,C^CV 鹵烷基及硝基之取代基取代之苯基,或經由3個(其可相同 或不同)選自卣素’罗至基’ C1-C4-燒氧基及C1-C4 -貌氧基 羰基之取代基取代之苯基, R1爲氫,Ci-Cc燒基,或經由輕基,C3-C8 -環燒基,笨 基’經C1-C4 -燒基續醯胺基取代之苯基或具有一或多個選 -8- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1227231 A7 B7 五、發明説明(6 自氮’氧及硫之環雜原子之5•或6•員雜環芳香族基團取代 之C1-C4 -燒基,且 η爲1或2。 呈游離態或鹽形式之其他較佳式合物包括此等立中· “爲經有與上述該羰基呈對位關係之氟或氯取代 基,
Ar2爲經由與上述該-CH = CH-基團呈鄰位關係之Ci_C4. 烷氧基取代,並經由與該Cl_C4_烷氧基呈對位關係之氨 基,鹵素SCi-C:4·烷氧基取代之-苯基, 爲經由經基,苯基,經Cl_C4_燒基續酶胺基取代之苯 基,或具有一或二種選自氮,氧及硫之環雜原子之^或心 員雜環芳香族基團取代之Ci-Ce烷基,且 η爲1 〇 以式I表示之該化合物可形成酸加成鹽,尤其醫藥上可接 受之酸加成鹽。該式!化合物之醫藥上可接受酸加成鹽包括 下述酸之加成鹽··無機酸,例如,氫卣酸,例如,氫氟 酸’氯氣酸’氫溴酸或氫破酸,硝酸,硫酸,嶙酸;及有 機酸,例如,脂肪族單羧酸,例如,甲酸,乙酸,二氟醋 酸,丙酸及丁酸,脂肪族羥基酸,例如,乳酸,摔樣酸, 酒石酸或蘋果酸,二複酸,例如,順丁缔二酸或琥珀酸, 芳香族羧酸·,例如,苯甲酸,對-氯苯甲酸,二苯基醋酸或 三苯基醋酸,芳香族羥基酸,,都-輕基苯甲酸,對_ 無基苯甲酸,卜經基蕃-2-複酸或3 -羥基莕-2-叛酸,及績 酸,例如,曱磺酸或苯磺酸。這些鹽可以經由已知鹽形成 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1227231 A7 B7
程序自式I化合物製成。 ^酸基(例# ’幾基)之式!化合物亦可以形成具有驗(尤 -醫樂上可接受之驗,例如,在本技藝中皆已熟知之驗)之 鹽;通合之此種鹽包括金屬鹽,尤其鹼金屬或鹼土金屬 鹽,例如,鈉鹽,鉀鹽,鎂鹽或鈣鹽;或且有氨或 可接,有機胺或雜環㈣(例如,乙醇胺,γ胺或㈣)之 鹽。這些鹽可以經由已知鹽形成程序自式I化合物製成。 當R1非爲氫時,式^中…所連接之該碳原子具不對稱 性,在此種情況下,該化合物以-個別旋光活性異構物形式 存在,或呈其混合物(例如,消旋或非對映異構性混合物) 足形式存在。本發明兼含個別旋光活性尺及§異構物以及其 混合物(例如,消旋或非對映異構性混合物)。 本發明之特定尤佳化合物爲此等描述在下文各實例中之 化合物,尤其實例4,9,10,15,18,19,20,21, 23 ’24,25,28,29,3〇,37,38,40,42,43,44 及45中所述之化合物。 本發明亦提供一種製備式I化合物之方法,其包括: (i) (A)使下式化合物
R1
N—(CH2)n 尸一N-H 與下式化合物 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1227231 A7 B7 i、發明説明(
Ho CH=CH——Ar2 in 或其形成醯胺之衍生物反應,其中Ar1,Ar2,如前 述定義,或 (B)使式III化合物,或其形成醯胺衍生物與下式化合物 反應
(其中’ Ar ’ R1及n如上述定義,而Z表示可以與上述該 氮原子化學性連接之固相基質),然後使該所形成產物自該 基質中分離以經由氫取代Z ;及 (ii)回收呈游離態或鹽形式之該產物 可以使用已知方法完成製程變式(A),例如,經由使用已 知形成醯胺之程序使式II化合物與式ΠΙ該酸之醯基函(尤 其,醯基氯)反應。方便的是,可以在,例如,第三胺及肽 偶合劑(例如,銹鹽,2-(1Η苯幷三唑基卜u υ,%四 甲基銖四氟硼酸酯或二異丙基醯胺)存在下,使用,例 如,已知程序使該式Π化合物與式π游離態羧酸反應;該 反應可以在惰性有機溶劑(例如,自烴,例如,二氯甲烷)
束紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X -11 - 1227231 A7 B7 五、發明説明(9 中進行;該反應溫度方便爲❹至“^,較佳爲環境溫度。 人可以使用已知方法完成製程變式⑻,例如,在已知肤偶 合條件下,例如,在第三胺及肽偶合劑(例如,此等上述化 口物)存在下,使藏結合基質之化合物與該游離態酸反應。 孩反應可以在惰性有機溶劑[例如,=甲基甲醯胺(dmf)] 中進行。適合之反應溫度爲〇至4 〇 〇C,例如,丨5至2 5。。。 可以以已知方法自該基質中分離該產物,例如,經由三氟 醋酸處理使其中該N原予與2中苄基之CH2連接。 式III化合物可以以商業方法獲得或可經由已知方法製 成。 可經由使下式化合物
與下式化合物反應以製成式合物, R1 X—(CH2)n —p—N-R7 Η Η R 1含反應 經保護形 R7爲氫或 其中Ar1 ’ R1及η如上述定義,-其^制條件爲當 性官能基(例如,羥基)時,該反應性基團可以呈 式,例如,呈第三-丁氧基形式之經保護羥基, -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1227231 五 、發明説明(1〇 A7 B7 二保濩基團’例如,第三_ 丁氧基羰基,而又爲_素且,當 爲保凌基囷時,可經由氫取代該產物中之及7,且,冬該 產物中乏p 1入_ 田1^ 團。木7 ,經保護官能基時,可經由氫取代該保護基 、、/田R、爲氫時,可經由美國專利us 4559349中所述之程 S進行式V化合物與式VI化合物鹽之反應。當R7爲保護基 5 可以例如,在第三有機驗[例如,三乙胺或1,8 -二 風雜雙壤[5·4』]十—·7_晞(刪)]存在下,方便地在惰性 有機溶劑(例如,極性溶劑,例如,二甲基甲醯胺)中進行 式y化口、物與式VI化合物之反應,該反應溫度適合爲〇至 4 〇 c較佳爲環境溫度。可使用已知程序使保護基團R 7經 =氫取代;例如,若R7爲第三-丁氧基羰基時,可經由羧 故(例如,一氟醋酸)處理。可使用已知程序取代R1中之保 護基團,例如,當Rl含呈醚基團形式經保護之羥基時(例 如,第二_ 丁氧基),可經由ΗΒγ之羧酸(例如,乙酸)處 訂 理’ s R爲保護基團時,此種處理方法亦可以使R 7經由氫 取代。式V化合物及式VI化合物係爲已知,或可經由已知 程序製成。 若文中有提及保護官能基或保護基團時,可根據該官能 基之性質(例如,如在 Pr〇tective Gr〇ups in 〇rganic
Synthesis,T.W. Greene 及 P.G.M· Wuts,John Wiley & Sons
Inc,第二版(1991年)中所述)選擇該保護基團,該參考資料 亦描述適用於使該保護基團經-由-1取代之程序。 式11化合物亦可經由,例如,使用已知還原胺基化程 序,方便地在惰性有機溶劑[例如,醚,例如,四氫咬喃 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1227231 A7 _______Β7 _ 五、發明説明(11 ) ^ ^ — (THF)]中使式V化合物與下式化合物及還原劑(例如,氰基 棚氳化鋼或二醋酸基棚氫化鋼)反應,
〇=CH—(CH2)^ —p—N-R7 VII Η Η ,中R1,R7及η如上述定義,該反應溫度適合爲〇至4〇 且,右R爲保護基團時,其可經由四氫取代。式乂工工 化合物係爲已知,或可經由已知程序製成。 斫可以於,例如,上述式乂與^^丨化合物反應之條件下, 使式v化合物與下式(R)_4_曱醯基_2,2_二甲基·呤唑啉 羧酸第三-丁酉旨醋酸基硼氯化鋼)反應以製備式山匕 中Ri爲羥甲基), 口 b、
Vila =原劑(例如,三醋酸基硼氫化鈉)反應以製備式n化合 UR爲幾甲基),並使时合試 以切除孩,唑啉環,並經由氫(例如 之奢仆气、7丄 如下又各實例中所述 亂化虱(乙醇或二崎燒)取代該氮結合酷。可以如經由A, -14-
1227231 A7 _B7 ___ 五、發明説明(12~^ D. Campbell 等人在 Synthesis 1707-1709(1998)或 G· Ageno 等 人在Tetrahedron 51, 8121-8134 (1995)中所述之方法製備該 式Vila化合物。 可經由式II化合物(其中R1爲羥甲基)之適合酯化反應或 醯化反應以製備其中111爲(31-<38 -烷氧基甲基或醯氧基甲基 之式II化合物。 可經由,例如,使用已知程序,例如,方便於4 〇至6 〇 π 下,在第二胺存在下於惰性有機溶劑(例如,DMF )中使式 V化合物與下式化合物 __
卜(CH2)n — N-2 VIII Η η (其中Ri,Ζ及η如上述定義)反應以製備式Ιν化合物。可 經由,例如,使用已知程序,例如,方便於“至…乇下, 在三芳基膦及咪唑存在下在惰性有機溶劑(例如,thf及乙 腈之混合物)中使下式化合物 , |1 H〇-(CH2)n—^ρ-Ν-ζ (χ Η (其中R1,ζ及η如上述定義)與碘反應以製備式νιπ化合 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1227231 A7 B7 五、發明説明(13 ) ---^ 物 可經由使下式化合物
H〇-(CH2)n —c—N-H
X Η Η (其中R1及η皆如前述定義)與具有一個可以與胺基反應之 基團(例如’醛基團)之固相基質z反應以製備式IX化合 物。此種固相基質(其包括經改質之樹脂,特別爲經改質之 聚苯乙晞樹脂)可以以商業方法獲得。式又化合物係已知或 可經由已知方法製成。 可以以習用方法使呈游離態形式之式I化合物轉化成鹽形 式,且反之亦然。可以以水合物含結晶反應所使用之溶劑 之媒合物形式獲得呈游離態或鹽形式之化合物。可以自反 應混合物中回收式!化合物,並經習用方法純化。可以以習 用方法(例如,經由分段結晶或不對稱合成法)自相應不對 稱取代之,例如,旋光活性起始物質製成異構物(例如,鏡 像異構物)。 呈游離態或醫藥上可接受鹽形式之式!化合物(或在下文 中稱爲本發明藥劑)可作爲藥劑。根據本發明,亦係提供— 種呈游離態或醫藥上可接受鹽形式之式I化合物作爲藥劑之 用途。本發明該藥劑可作爲CCFT-3受體拮抗劑,藉以抑制 發炎性細胞(特別爲嗜伊紅性白血球)之滲潤及活化作用, 並抑制過敏反應。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1227231 A7 B7 _______ 五、發明説明(15 ) 水稀釋至1升最終體積。於4 °C下貯存所形成該緩衝液。在 使用當天,以每5 0毫升該缓衝液爲基準添加康普麗特…蛋 白酶抑制劑混合劑錠劑。 膜之製法··使用無酵素細胞解離緩衝液自組織培養物燒瓶 中移除群集鼠嗜鹼白血球白血病(RBL - 2 Η 3 )細胞安定地表 現性CCR - 3,並使其再懸浮在磷酸鹽緩衝鹽水内。使該細 胞經離心處理(800克,5分鐘),每克細胞使用1毫升均一 化緩衝液使該丸粒再懸浮於冰冷均一化緩衝液中,並在冰 上培育30分鐘。在玻璃研缽及杵中經1 〇次搗擊使該細胞在 冰上均一化。使該均漿經離心處理(8 〇 〇克,5分鐘,4 °C),使該上層澄清液進一步經離心處理(48,000克,30分 鐘,4°C ),並使該丸粒再溶解於含ι〇%(ν/ν)甘油之均一 化緩衝液中。經由布雷德福特(Bradford)(Anal. Biochem. (1976) 72 : 248)之方法估計該膜製劑之蛋白質含量,並使 各整份快速凍結,然後貯存於-8 0 °C下。在歐帕替平板 (Optiplate)(ex Canberra Packard)之每井 250 微升最終體積 中進行該分析。添加試驗化合物之含5% DMS0分析緩衝液 溶液(濃度爲0.01毫微莫耳濃度至10微莫耳濃度)50微升至 該歐帕替平板之選定井内。爲了測定總結合性,添加5 0微 升該含5% DMS0之分析緩衝液至其它選定之井内。爲了測 定非特異結合性,添加100毫微莫耳濃度人類曙謗素(ex R & D systems )之分析缓衝液(其含T% DMS0 )溶液5 0微升至 另外選定之井内。添加濃度爲250微微米莫耳濃度之50微 升[1251]-人類曙謗素(ex Amersham)之含5% DMS0分析緩 18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) A7 B7 1227231 五、發明説明(16 ) 衝液(以得到每井50微微米莫耳濃度之最終濃度),5〇微升 WGA-PVT SPA珠之分析緩衝液(以得到每井丨〇毫克珠之最 終濃度)及濃度爲1〇〇微克蛋白質之分析緩衝液之1〇〇微升 孩膜製劑(以得到每井1 〇微克蛋白質之最終濃度)至全部井 =。然後於室溫下培育該平板4小時。根據該製造廠商之 指示,使用 T〇PSeal_S(ex Canberra Packard)封合該平板。 使用Canberra Packard TopCount計算所形成閃爍數,各井計 數1分鐘。以習用方式自濃度-抑制作用曲線測定發生5〇% 抑制作用之該試驗化合物之濃度(J C 5 〇 )。 在上述分析中以下各實例之化合物之…”値在i微莫耳 濃度以下。例如,實例i,2,4,7,9,1 3,2 0,2 3 , 25 ’ 28 ’ 30 ’ 38,40,43及44化合物之iC5〇(毫微莫耳 濃度)値分別爲 125,68,13,15,5,26,8,10,1 1, 2 ’ 1 3,14,6,22 及 25。 相對於該❹-1腎上腺素受體結合性之抑制作用,大部份 各遠實例之化合物顯示對於CCR - 3結合性之抑制作用具選 擇性。本發明藥劑對於該& - 1腎上腺素受體結合性之該抑 制性質可以在以下分析中經測定: 解。4于自史泊格多利大白鼠(SpragUe-Dawley rats ) ( 175 _ 200克)之大腦皮質,並使用一種玻璃/鐵氟龍均質器使其在 1 〇體積之冰冷0.32莫耳濃度蔗糖(其含1毫莫耳濃度MgCl2 二水合物及1毫莫耳濃度κ2ηρο4經均質化。使該膜經離 心處理( 1000 xg,費時15分鐘),棄置該丸粒,並重覆該 離心分離程序。匯集該上層澄清液,並經離心處理(18,000 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ297公釐) 1227231 A7 B7 五、發明説明(17 xg,費時15分鐘)。使該丸粒在1〇體積水中經滲透性震 盪,並保持在冰上30分鐘。使該懸浮液經離心處理(39,000 X g,費時20分鐘),使其再懸浮於含20毫莫耳濃度Tris之 pH 7.4之Krebs-Henseleit缓衝液(1.17亳莫耳濃度無水 MgS04,4.69毫莫耳濃度KC1,0.7毫莫耳濃度無水〖2抑〇4 ,0.11莫耳濃度NaCl,11毫莫耳濃度D -葡萄糖及25亳莫 耳濃度NaHC03)内,並於_20〇C下保持2天。然後於20-23 °C下融解該膜,以Krebs - Henseleit緩衝液洗綠3次,經由離 心處理(18,000 X g,費時1 5分鐘),於4°C下維持一夜,然 後再洗滌3次。以玻璃/鐵氟龍均質器使該最終丸粒再懸浮 於125毫升/ 100片薄之相同緩衝液中。採取一個試樣以測 定該蛋白質濃度(使用以r-球蛋白作爲該標準之布雷德福 特(Bradford)分析法),且使該剩餘物成爲各整份,並貯存 於· 8 0 °C下。使所形成膜進行放射性配位體結合性分析。 使用含[125I]-HEAT(Amersham)(40 微微莫耳濃度,Kd : 58·9±18·7微微莫耳濃度),未標示試驗化合物及膜(57.1微 克/毫升)之96井平板分三次進行該分析以產生250微升最 終體積(含50毫莫耳濃度Tris-基劑及0.9%(w/v) NaCl之分 析缓衝液,pH 7.4)。於3 7T:下培育該平板,費時60分 鐘,其後,在Whatman GF/C 96井濾板上進行快速眞空過 〉慮。然後使用 Brandel Cell 採集器(Gaithersburg,M D)以 1 0 毫升冰冷分析緩衝液洗滌各平板于次。於50 °C下使各該平 板乾燦3小時後,添加4 0微升Microscint 20至各井内,於 室溫下再培育該平板20分鐘,然後在Packard Topcount -20- 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 裝 訂
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燦計數器中定量該滯留放射性。先使試驗化合物之 儲液岭解在1〇0%DMS〇中,並經分析緩衝液稀釋至所要濃 ,以,生1%(V/V)DMS0。以習用方法自濃度-抑制作用曲 ,,泉測疋發生50%抑制作用之該試驗化合物濃度 該分析中,實m,2,4,7,9,1 3,20,23,〇)2/ ’ 30 ’ 38,40,43及44之IC5。(毫微莫耳濃度)値則爲 221 ’ 94 ’ 48 , 58 , 53 , 89 , 131 , 387 , 72 , 121 ’ 1519 , 215 , 356及331 。 由於其對於CCR.3結合性之抑制作用,所以本發明藥劑 可使用以治療經由CCR_3媒介之病症,尤其發炎或過敏 症。根據本發明之治療法可以是對徵療法或預防療法。 /此,本發明藥劑可用以治療發炎輕塞性氣道疾病, 藉以減少,例如,組織損害,支氣管反應過敏,再成型或 疾病進展。本發明適用之發炎或阻塞性氣道疾病包括任何 型或根源之氣喘,其包括内源性(非過敏性)氣喘與外源性 (過敏性)氣喘,輕度氣喘,中度氣喘,嚴重氣喘,支氣管 炎性氣喘:運動謗發之氣喘,職業性氣喘及細菌或病毒感 染後謗發之氣喘。氣喘之治療亦被理解爲包括,例如,小 於4或5歲患者之治療,該患者顯示喘鳴症狀,且經診斷或 可診斷爲,,喘鳴幼兒”,其係爲一項引起重大醫學關注之慢 性病患種類’且目前通常被視爲初發或早期氣喘病患。(爲 方便起見,此種特殊氣喘病症被—稱爲,,喘鳴-幼兒徵候群 可經由症候性發作(例如,急性氣喘或支氣管收縮發作) -21 -
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線 1227231 A7 B7 五、發明説明(19 ) 頻率或嚴重性之降低改良肺功能或氣道反應過敏現象改善 以證明預防性療法在氣喘治療上之功效。其尚可經由對於 其它對徵療法(亦即,治療或意欲限制或中止症候性發作所 需之治療,例如,抗發炎劑(例如,皮質類固醇)或支氣管 擴張劑)之需要減少以證明。在治療氣喘方面,預防性療法 之優點在傾向於「晨浸」(’’ morning dipping ’’)之患者方面 尤其明顯可見。”晨浸”爲一種確認的氣喘徵候群,其係爲 大部份氣喘病患者共有之病徵,且其特性爲在早上約4至6 點鐘之間(亦即,其時間通常離任_何前述使用之對徵性氣喘 治療法很遠),氣喘發作。 本發明適用之其它發炎性或阻塞性氣道疾病及症狀包括 急性肺損傷(ALI),急性/成人呼吸困難徵候群(ARDS),慢 性阻塞性肺部疾病,氣道疾病或肺病(COPD,COAD,或 COLD ),其包括慢性支氣管炎或與其有關之呼吸困難,氣 腫,以及由於使用其它藥物治療(特別爲其它吸入藥物療法) 所產生之氣道反應過敏惡化。本發明亦可適用於治療任何 種類或根源之支氣管炎,其包括,例如,急性支氣管炎, 落花生支氣管炎,卡他性(catarrhal)支氣管炎,哮吼性支 氣管炎,慢性或結核性支氣管炎。本發明適用之其它發炎 性或阻塞性氣道疾病包括任何種類或根源之肺塵沉著病(一 種炎症,其通常爲通由氣道阻塞引起(不論慢性或急性), 並由重覆吸入塵埃引起之職業性勝病),其包括,例如,鋁 屑沉著症,碳屑沉著症,石綿沉著症,石屑沉著症,鳥毛 肺沉著症,鐵屑沉著症,矽土沉著症,煙草鹿入肺病及棉 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1227231 A7 B7
五、發明説明(2Q 屑沉著病。 就其抗發炎活性(尤其關於嗜伊紅性白血球活化作用)而 言,本發明藥劑亦可使用以治療嗜伊紅性白血球關連性病 症’例如,嗜伊紅性白血球過多症,特別爲嗜伊紅性白血 球關連性氣道病症(例如,肺組織之患病嗜伊紅性白血球之 浸潤),其包括侵襲該氣道及/或肺部之嗜伊紅性白血球過 多症’以及,例如,拉夫樂氏(L0ffler,s)徵候群必然或伴隨 產生之嗜伊紅性白血球關連性氣道病症,嗜伊紅性白血球 肺炎,寄生物(特別爲複細胞動物)感染(其包括熱帶性嗜伊 紅性白血球過多症),支氣管肺麴菌病,多動脈炎結節(其 包括契爾史特勞斯(Churg-Strauss )徵候群),嗜伊紅性肉芽 腫及經由藥物反應引起之侵襲該氣道之嗜伊紅性白血球關 連性病症。 本發明藥劑亦可使用以治療皮膚發炎或過敏性病症,例 如’牛皮癬,接觸性皮炎,異位性皮炎,簇狀禿髮,多形 紅斑,疱疹性皮炎,皮膚硬化症,白斑病,過敏性血管 乂’蓴麻療’大水癌性類天疱療,紅斑性狼瘡,天癌疮, 後天性大皰性表皮鬆解,及其它之皮膚發炎性或過敏性病 症。 本發明藥劑亦可使用以治療其他疾病或病症,特別爲具 有發炎性組份之疾病或病症,例如,治療眼睛疾病或病 症,例如,結膜炎,乾性角膜結f炎,及春季的結膜炎; 侵襲鼻子之疾病,其包括過敏性鼻炎,例如,萎縮性鼻 炎,慢性鼻炎,或季節性鼻炎;該腸胃道之發炎性病症, -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1227231 A7 ___ B7 五、發明説明(21 ^' 例如,發炎性腸道疾病,例如,潰瘍性結腸炎及克洛姆斯 (Crohn’s)症;骨頭及關節之疾病,其包括風濕性關節炎, 牛皮癬性關節炎,關節黏連性脊椎炎,與全身性硬化;及 其它疾病,例如,動脈粥樣硬化,多發性硬化,糖尿病(I 型),重症肌無力,IgE過多徵候群與急性及慢性移植排 斥,例如,心臟,腎臟,肝臟,肺或骨髓移植後產生之排 斥症。、 本發明藥劑在抑制發炎性病症(例如,發炎性氣道疾病) 之功效可經由例如,Szarka等-人在j. Immunol. Methods (1997) 202 : 49-57 中所述;Renzi 等人在人111.&6¥.1165卩11·· Dis· (1993) 148 : 932-939 中所述:Tsuyuki 等人在 J. Clin. Invest· (1995)96: 2924-2931 中所述;及 Cernadas 等人在 Am. J· Respir· Cell Mol· Biol· (1999) 20 : Γ- 8 中所述,以氣遒發 炎或其它發炎性病症之動物模式(例如,小鼠(mouse)或大 鼠(rat)證明。 本發明藥劑亦可作爲可併用其它藥物(例如,尤其用以治 療如上述阻塞性或發炎性氣道疾病之抗發炎劑,支氣督擴 張劑或抗組織胺藥物)之共治療劑,例如,作爲此種藥劑之 具治療活性之藥力增加劑或作爲減少所需劑量或此種藥物 潛在副作用之方法。本發明藥劑可以與該其它藥物混合呈 固定醫藥組合物形式,或可以在與其它藥物使用前,同時 或後,分別投予。此種抗發炎-藥·电括類固醇,特別爲類皮 質激素,例如,布德索耐德(budesonide),比克雷美桑 (beclamethasone),夫替卡桑(fluticasone),西可雷耐待 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) !227231 A7 B7 五、發明説明(22 ) (ciclesonide)或莫美桑(mometasone) ; LTB4拮抗劑,例如 在美國專利US 5451700中所描述者,LTD4拮抗劑,例如, 孟特魯卡斯特(montelukast)及查夫魯卡斯特(zafirlukast); 多巴胺受體激動劑,例如,航波可琳(cabergoline ),布羅 克雷叮(bromocriptine),羅比尼露(ropinirole)及 4-¾ 基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺醯基]乙基卜胺基]乙 基卜2(3H)-苯幷嘍唑酮及其醫藥上可接受鹽(該鹽酸鹽爲 Viozan®-AstraZeneca),與 PDE4 抑制劑,例如,Ariflo® (Glaxo Smith Kline),Roflumilast(Byk Gulden),V-11294A (Napp),BAY19-8004(Bayer),SCH-351591 (Schering- Plough),及 PD 189659(Parke_Davis)。此種支氣管擴張劑 包括抗膽素激導性藥劑或抗蠅蕈鹼藥劑,特別爲伊普雷索 比(ipratropium )漢化物,歐西索(oxitropium)溴化物與替歐 索比(tiotropium)溪化物,及卢-2腎上腺激動劑,例如,沙 布托莫(salbutamol),特布塔淋(terbutalne),沙美特羅 (salmeterol)與,尤其,福莫特羅(formoterol)及其醫藥上 可接受鹽,及PCT國際公告號WOOO/75 114 (該文件以引用 的方式併入本文中)之式I化合物(呈游離態或鹽或媒合物形 式),較佳爲其各該實例之化合物,尤佳爲下式化合物 0
-25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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線 1227231 A7 B7 五、發明説明(23 ) 及其醫藥上可接受鹽。共治療性抗組織胺藥物包括西替畊 (cetirizine)鹽酸鹽,乙醯基苯g分,克雷姆斯叮(clemastine) 反丁晞二酸,普美畊(promethazine),羅拉替叮(loratidine) ’迪羅替叮(desloratidine) ’ 二苯海拉明(diphenhydramine) 及飛克斯芬淀(fexofenadine )鹽酸鹽。可以使用本發明藥劑 及類固醇,·2激動劑,PDE4抑制劑或LTD 4拮抗劑之組 合物以治療,例如,COPD或,特定言之,氣喘。可以使 用本發明藥劑及抗膽素激導性藥劑或抗繩蕈鹼藥劑,PDE4 抑制劑,多巴胺受體激動劑或LTB 4之組合物以治療,例 如,氣喘或,特定言之,COPD。 本發明藥劑與抗發炎藥物之其它有用組合物爲此等具有 其它化學激動素受體之拮抗劑之藥物,該拮抗劑包括,例 如,CCR-1,CCR-2,CCR-3,CCR-4,CCR-5,CCR-6,CCR-7,CCR-8 ,CCR-9 及 CCR10 ,CXCR1 , CXCR2,CXCR3,CXCR4,CXCR5,尤其CCR-5拮抗劑, 例如,Schering-Plough拮抗劑 SC-35 1125,SCH-55700 及 SCH-D,Takeda拮抗劑,例如,N-[[4_[[[6,7-二氫-2-(4 -甲基苯基)-5H-苯幷環庚烯-8-基]羰基]胺基]苯基卜甲 基]四氫·Ν,Ν-二曱基-2H-吡喃-4-氯化銨(TAK-770),及 在美國專利US6166037(特別爲申請專利範圍第18及19 項),WOOO/66558(特別爲申請專利範圍第8項)與W0 00/66559(特別爲申請專利範圍第今項)中所述之CCR-5拮抗 劑。 根據前述説明,本發明亦係提供一種治療經由CCR-3媒 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1227231
塞性氣t( 發炎性或過敏性病症,特別爲發炎性或阻 声、者)广予万法’其包括對需要之患者(特別爲人類 式I化:物:ίί呈游離態或醫藥上可接受鹽形式之有效量 上可接^8月另—万面係、提供如上述呈游離態或醫藥 病症⑷又1化合物在製造治療經由CCR_3媒介之 r蓄 或過敏性病症,特別爲發炎性或阻塞性 乳、疾病)之藥物上之用途。 膠壬何適合方法投予本發明藥劑,例如,以錠劑或 2式口服;非經腸道之方法.,例如,靜脈注射;經由 法,例如,在治療發炎性或阻塞性氣道疾病方面;鼻 用樂万法,例如,在治療過敏性鼻炎方面;局部性投予 =皮膚上’例如,在治療異位性皮膚炎方面;或直腸投 头’例如,在治療發炎性腸道疾病。 本發明另—方面係提供—種醫藥组合物,其含有呈游離 心或醫藥上可接受鹽形式之式!化合物作爲活性成份,且視 需要併用其醫藥上可接受稀釋劑或_。該组合物可含有 共治療劑,例如,前述抗發炎劑或支氣管擴張劑。可使用 習用稀釋劑或賦形劑及該項卡倫尼克氏(galenic)技藝中已 知 < 技藝製備此種组合物。因此口服劑型可包括錠劑與膠 囊。適於局部用藥之調配物可以呈乳劑,油膏,凝膠型式 或經皮傳遞之系統,例如,貼劑。 適於吸入用之組合物可包括t容膠或其它可霧化調配物 或乾燥粉末調配物。 本發明包括(A)呈可吸入形式之本發明藥劑,例如,呈氣 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1227231 A7 -------B7 五、發明説明(25 ) +膠或其它可務化組合物形式,或呈可吸入微粒狀物形 式’例如’微粒化形式;(B )含呈可吸入形式之本發明藥 劑<可吸入藥物;(C)含呈可吸入形式之此種本發明藥劑 及吸入裝置之醫藥產物;及(D)含呈可吸入形式之本發明 藥劑之吸入裝置。 可使用以實踐本發明之本發明藥劑之劑量當然根據,例 如,欲治療之特定病症,所要之療效及用藥方法而不同。 通常,適於吸入用藥之每曰劑量爲大約0 01至30毫克/公 斤,而就口服而言,適合之每日·劑量爲大約001至100毫克 /公斤。 本發明可經由以下實例説明。 實例1 - 4 5 亦具下式之化合物
及其製法顯示在下表中,該方法在下文有描述。除了實例 12(其中Ra’爲F)不同外,所有實例中,Ra,爲H。該表亦 顯示特有質碏測定法([Μ Η ] + 及若其中該實例爲鹽, 則以該形成鹽之酸表示。 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1227231 A7 B7 五、發明説明(26 ) 16 ΤΓ 15 13 12 11 10
Cl
Ra ΤΓ
H
K
H
Η
H Ή Ιο<οΙ3 OCH2CH3 ofollffilr)2CH3— OS3 OS3 OCH3 OS3 OS3
OH OCH3 ffi OS3 OCH3 OS2CH3 π ΤΓ
Rc a ΤΓ
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CN
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CN ICN
Pi ΤΓ ffi
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H κ Ή bp
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Rf ΤΓ
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H
Rg M 厶 59·3 私 73.3— έ6ο 506·7 508.6 办29b 各 31.7 580.2 黍97.4 各91.2 tl.3 £6.2 593.3 toou 406.1 本 96.8
M/S
CF3CQ2H CF3CQ2H
0FrQo2H CFrn〇2a
CF382H
CF3C〇2H
CF1QQ2H
CF382H
CH382H
CFrnloH CF3C02 CFrooj OF30PH: ooooonoo > > ο ο o w w w η ^ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) -29- 1227231 A7 B7 五、發明説明(27 ) ί〇 t〇 ί〇 to v〇 •η •Trt •τι •rrl Μ ^rj •irt 0 1 X X X ο s Ui X 〇 s Ul O s Ui K «? H o 〇 S ca c? H 〇 I «工 M: o X ffi X X X X E K X X X X X X X X X 〇 s s w o s § g S w w Q K X X X X X 5: s N3 t〇 ►-A 00 On 4. ί: 〇J L. 0〇 〇> v〇 ί〇 \0 to Ιϋ 1 1 1 1 1 Q w o o K Q b o E Q n 〇 E Q Ca 〇 o o o 〇 U > > w > > O n n o o -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1227231 A7 B7 五、發明説明(28-) U) 00 u> u> σ\ ίϋ Ui U> U> OJ N> 00 〇 •τΐ Q •T1 τι *τΐ Tl •tj •τι •τη -rl •Tl 〇 工 — Ο 〇F —\ 〇 I o 工 K K M#MK b 〇 g o s o s u» K ^rl a g 〇 § o g o g X X X 〇 O 〇 n 芬 Z p 〇 •T3 a K tc sc X X o s •^3 s- rc a η § § 8 o ^T3 ffi § § w § X X X o s X X X to ο s t〇 On 念 VO V〇 t ON Ij H-i Ιϋ U) 4. ON u On 〇\ 二* C\ u ο ο 〇 1 1 1 〇 n § Q Ui 〇 Q g X Q Ui 〇 Q Ui 8 a « 1 « 1 ο W •rn o o O n O > w > > -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1227231 A7 B7 五、發明説明C29 J— έ: έ ίο 一 •τΐ η Ο 〇 ο X ~V-o κ 〇 S Ο S ο s o g 〇 s w X X X X X § § ω gd s X X ffi 00 〇 U Vj ON b 〇J U) lo to b 1 1 1 1 n n O X •τη > tn o -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1227231 A7 B7 五、發明説明(35 ) 及二氯甲烷洗滌該樹脂,然後利用眞空乾燥。添加THF/乙 腈混合物(50毫升,1 : 1 v/v)至該乾燥樹脂内,繼而添加 碘(4.80克,18.85毫莫耳),咪唑(1.28克,18·85亳莫耳)及 三苯基膦(4.90克,18.85毫莫耳)。於20°C下搖動所獲得該 懸浮液1 8小時,然後過濾。以THF洗滌該樹脂,並利用眞 空乾燥。添加(4 -氣-苯基)-六氫说咬-4-基甲酮鹽酸鹽 (0.18克,0.70毫莫耳)之DMF(2毫升)及二異丙基乙胺 (0.36克,2·8毫莫耳)溶液至該新製成之樹脂(〇·5〇克,〇35 毫莫耳)内。於5 0 C下使該混合物加熱1 6小時,然後過 遽。以DMF洗條該樹脂。添加(Ε)·3-(5 -溪-2-甲氧基-苯 基)丙晞酸(0.27克,1.05毫莫耳),2_(1Η-苯幷三唑-b 基)-1,1,3,3 -四甲基錁四氟硼酸酯(〇·34克,ι·〇5毫莫 耳),二異丙基乙胺(0.29克,1.05毫莫耳)及DMF(4毫升) 至該洗滌樹脂内,並於2 0 °C下搖動該混合物1 6小時,然後 經DMF及甲醇洗滌,其後於2 0°C下使其經由三氟醋酸/二 氣曱烷(6毫升,1 : 1 v/v)處理1小時以自該樹脂中移除該 產物。過濾所形成混合物,並利用眞空蒸發該濾出物,得 到該產物。[MH]+ 506_7。
方法D {(R)-l-(4 -胺基-苄基)_2-[4_(4·氟-苯曱醯基)_六氫p比啶 -1-基]-乙基}-胺基甲酸第三-丁酯之製法 添加氣化鈣(4毫升,0.47莫耳读-度)及鋅粉(3 9克,59 6 毫莫耳)水溶液至已冷卻至0 C之[(R)-2-[4-(4 -氟-苯甲醯 基)-六氳外b淀-1-基]-1-(4 -硝基-字基)·乙基]_胺基曱酸第 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
Claims (1)
1227231 ίϋ. A8 B8 C8 D8
第〇9〇l 16691號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(93年j 〇月) 六、申請專利範圍 種壬游離態或鹽形式之下式化合物 ΟΗΠΠ C ,1 Ar ?1 0 ,N~(CH2)n—p—N~c — CH=CH—Ar2 Η H 其中 Ar1為經由一或多種_原子取代之苯基, Ar為經由一或多種選自鹵素、氰基、羥基、硝基、 烷基、κ4_ ^ 烷基、Ci-c4_烷氧基 烧氧羰基之取代基所取代之苯基, Rl為氫,或C!-C4 -烷基,其係未經取代或經羥基、 Ci-c:4 -烷氧基、苯基、經Ci_C4烷基磺醯基胺基取代之 苯基、或具有一或多個選自氮、氧及硫之環雜原子之5 貝或6貝雜環芳基所取代, 且η為1 ’ 2,3或4, 其限制條件為當Ari為對-氯苯基且…為氫時,ΑΓ2並 非苯基或對-硝基苯基。 2·根據申請專利範圍第丨項之化合物,其中Ar2為單取代之 苯基,其中該取代基為_素,氰基,硝基或Ci-c4-烷氧 基’或二取代之苯基,其中該取代基係為選自_素,氰 基,羥基,硝基,CVC4-烷氧基,CVCV烷基及 烷基;或三取代之苯基,其中該取代基係為選自鹵 素#工基,C】-C4 -院氧基-统氧基徵基;或五取
8 8 8 8 ΑΒ c D 1227231 六、申請專利範圍 代之本基,其中該取代基為i素。 3.根據申請專利| , d A w ,乾圍弟!項之化合物,其中ΟΚΑ-烷 係未經取代或㈣基、Ci_c4j氧基、苯基、經 ^ A基續m基胺基取代之苯基、或具有—或多個選 自=乳及硫之環雜原子之5員或6員雜環芳基所取代。 4·根據申请專利範圍第1項之化合物,其中 Arl為經由在該指定幾基對位處之氟或氯取代之苯 /、尚可視而要經由在該指定羰基鄰位處之鹵素 代, Ar2為經由一種選自鹵素,氰基,硝基及Ci_c^烷氧 土之取代基單取代之苯基;經由兩種選自鹵素,氰基, 經基,院氧基,C^C4-烧基,cvc^烷基及 琐基之取代基(其可㈣或不同)取代之苯基;或經由3種 選自函素,羥基,Cl-C4_烷氧基&Cl_C4_烷氧羰基之取 代基(其可相同或不同)取代之苯基, R為氫,或c i - c 4 -烧基,其係未經取代或經羥基、笨 基、C^C:4-烷基磺醯胺基取代之苯基、或具有一或多個 選自氮、氧及硫之環雜原子之5員或6員雜環芳基取代, 及 η為1或2。 5·根據申請專利範圍第1項之化合物,其中 A r為經由在該指定羰基對位處之氟或氯取代之苯 基, Ar2為經由在該指定_CH = CH-基團鄰位處經由匕-^- -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇χ 297公釐) 裝 π #
况孔丞對位處經由氰基 院氧基取代,並在該<:1-( 素或Ci-C^烷氧基取代之苯基 R為Μ由經基 ' 苯基、Ci_C4_燒基續醯胺基取代之苯 ,、!具有U2個選自氮、氧及硫之環雜原子之5員或6 員雜壞芳基取代之C^-Ci烷基,且 11 為 1 〇 6.根,申請專利範圍第i項之化合物,其中該化合物係呈游 離態或鹽形式之下式化合物
XI 其中Ra’為氫 如下表中之定義 ,且 Ra,Rb,Rc,Rd,Re,Rf,&Rg -3- 1227231 8 8 8 8 A B c D 々、申請專利範圍 Ra Rb Rc Rd Rc Rf Rk F —H H CN H H H F H CN H H H F h3c 丫 ch3 H CN H H H F OCH2CH3 H H Br H F H H CN och3 H H F H OCH3 .H H och3 H F H OCH3 H H Br H F H CN H H H F OCH3 H H Br H F H OH H H Cl H F H och3 H H F * H Cl H 〇CH, H H Br H F H OCH3 H H CN H F H 〇ch3 H H Cl H F H och2ch3 H H Cl H F H 0(CH,hCH2 H H Cl H F H Η3〇γ〇κ3 /0 H H Cl H F H 0(CH2)2CH3 H H Br H F H h3C 丫 CH3 /0 H H Br H F H OCH3 H H ch3 H F H H3c 丫 ch3 /〇 H H ch3 H F H H H CN H F OCH3 H H OCH3 H F OCH3 H H Br H -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
1227231 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範圍 F H H H CN H F o_-P〇 och3 H H OCH3 H F OCH3 H H CN H F OCH3 H H Br H F OCH3 H H CN H F OCH3 H H CN H F H H •H ch3 H H F H F F F F F F H H cf3 H CF, H F H H no2 H H H F H H co〇ch3 OCH3 H OCH3 F 广H OCH3 H H CN . H. Cl 广H OCH3 H H CN —H F CHS I H H H CN H Cl f〇H OCH3 H H Cl H Cl H OCH3 H H CN H F OCH3 H H Br H -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1227231 A8 B8 C8
或其中Ra及Ra為說;Rb,Rd,為氣;“為甲 氧基且Rf為溴。 7· -種用於治療經由CCR-3媒介病症之醫藥組合物,其含 根據申請專利範圍第1項之化合物作為活性成份,其可視 需要併用其醫藥上可接受稀釋劑或載劑。 8·根據申請專利範圍第項中任一項之化合物,其係用 以製造治療經由CCR-3媒介病症之藥物。 9.根據申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物,其係用 以製造治療發炎性或過敏性病症(特別為發炎性或阻塞性 氣道疾病)之藥物。 10· —種製備式I化合物之方法,其包括 (i) (A)使下式化合物
-〇 一(⑶丄
-6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1227231
與下式化合物 〇 II HO — C 一CH^cH一Ar2 m 或其形成醯胺之衍生物反應,其中Arl,Ar2, 申請專利範圍第1項所定義,或 (B)使式III化合物,或其形成醯胺之衍生物,與下 化合物反應 1 r1 A— C -H^N—(CH2)n — “―z ^ Η Η (其中Ar1,R1及η如上述定義,而ζ表示與該指定氮原 子化學性連接之固相基質),並使該所形成產物自該基質 中分離以經由氫取代ζ ;及 (i i)回收呈游離態或鹽形式之該產物。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
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