TWI227231B

TWI227231B - 4-benzoyl-piperidine derivatives for treating conditions mediated by CCR-3

Info

Publication number: TWI227231B
Application number: TW090116691A
Authority: TW
Inventors: Trevor John Howe; Gurdip Bhalay; Darren Mark Le Grand
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2000-07-12
Filing date: 2001-07-09
Publication date: 2005-02-01
Also published as: NO20030135D0; BR0112456A; NO20030135L; PT1303488E; EP1303488A1; US20030176460A1; EP1303488B1; DE60140366D1; CA2412941C; ATE447553T1; AU8197201A; AU2001281972B2; CN1184204C; CZ200375A3; SK272003A3; NZ523414A; CN1441780A; AR031597A1; PL358673A1; WO2002004420A1

Description

1227231 A7 B7 五、發明說明p 途本發明係關於有機化合物，其製法及其作爲藥劑之用本發明一方面係提供王游離態或鹽形式之下式化合物

Ar1· 0 R1

C

〇其中 π

Ar爲經由一或多個卣原子取代之苯基， A/2爲未經取代或經由一或多個選自卣素，氰基，羥基，硝基’ Ci-Cs -院基’ Ci-CV#烷基，CVCsi氧基或 Ci-Cs -貌氧羰基之取代基取代之苯基或莕基，

Rlf氫或視需要經由羥基，Cl-C8-烷氧基，醯氧基， n(r2)R3，自素，羧基，Cl-C8-燒氧藏基，-CON(R4)R5取代’或經由單價環狀有機基團取代之C i _ c 8 -烷基， R及R各獨立爲氫或CrCs -貌基，或R2爲氫，且r3爲酿基或-SC^R6，或“及汉3與彼等所連接之該氮原子一起表示 5 -或6 -員雜環基團， R及R5各獨立爲氫或Cl_C8·燒基，或R4及R5與彼等所連接之該氮原子表示5 -或6 -員雜環基團，烷基，CrCs-鹵燒，或視需要經Ci-Cs-烷基取代之苯基，且η爲1，2，3或4，其限制條件爲當Ar1爲對-氯苯基且R1爲氫時，Ar2並非苯 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1227231 A7 _____B7 五、發明説明（2 ) 基或對-确基苯基。本專利説明書中所使用之名辭具有下述意義：如文中使用之該” Cl-C8-烷基，，係指直鏈或分支鏈Cl-C8_ 烷基，其可以是，例如，甲基，乙基，正-丙基，異丙基，正丁基，異丁基，第二-丁基，第三_ 丁基，直鏈或分支鏈戊基，直鏈或分支鏈己基，直鏈或分支鏈庚基，或直鏈或分支鏈辛基。Ci-Cs -烷基較佳爲-烷基。如文中使用之該” c i - Cr烷氧基”係指直鏈或分支鏈c i _ ，Cs-烷氧基，其可以是，例如，〜甲氧基，乙氧基，正_丙氧基，異丙氧基，正-丁氧基，異丁氧基，第二_ 丁氧基，第二-丁氧基，直鏈或分支鏈戊氧基，直鏈或分支鏈己氧基，直鏈或分支鏈庚氧基，或直鏈或分支鏈辛氧基。Ci-C8_烷氧基較佳爲CrCc烷氧基。如文中使用之該”Cl-C8_齒烷基”係指經由一或多種_原子 (較佳爲1，2或3種鹵原子）取代之如上述定義之c广Cp烷基。如文中使用之該”醯基”係指烷羰基，例如，Ci_c8-烷基羰基’其中Ci-Cr烷基可以是任一種上述之該Cl-c8-烷基，且其視需要經由一或多種自原子取代；環烷羰基，例如，環烷基羰基，其中CpCp環烷基可以是，例如，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基或環辛基；在該環中具有一或二種氮，氧及硫之雜原子之％或6 -員雜環基羰基，例如，呋喃基羰基或吡啶基羰基；芳羧基’例如，C6 - C i 〇 -芳基羰基，例如，苯甲醯基；或芳本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐) 一 ------一 1227231 A7 B7 五、發明説明（3 ) 垸基羧基。例如，C6至ClG-芳基-Cl-C4-烷基羰基，例如，苄基羰基或苯乙基羰基。醯基較佳爲Cl-c4-烷基羰基。如文中使用之該”醯氧基”係指烷基羰氧基，例如，Cl-c8-垸基羧氧基’其中Ci-Cs -燒基可以是上述該Ci-Cs -燒基當中一種’其可視需要經由一或多種齒原子取代；環燒基羰氧基，例如，CkCp環烷基羰氧基，其中c3-c8-環烷基可以是，例如，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基或環辛基；在該環中具有一或二種選自氮，氧及硫之雜原子之5 -或6 -員雜環基羧氧基，例如，咳喃基幾氧基或批啶基羧氧基；芳基羧氧基，例如，C 6 - C i -芳基羰氧基，例如，苯甲醯氧基；或芳烷基羰氧基。例如，c6至 C10-芳基-Ci-C4-烷基羰氧基，例如，苄基羰氧基或苯乙基羰氧基。醯氧基較佳爲C^CU-烷基羰氧基。如文中使用之該”鹵素”可以是氟，氣，溴或碘；較佳爲氟，氣或溴。在Ar1中，該苯基可以經}，2或3種（較佳爲1或2種）較佳選自氟及氯原子之鹵原子取代。當有一種鹵取代基時，其較佳在該上述羰基之對位處。當有2或3種齒取代基時，其中一種較佳在該上述幾基之對位處，而其它當中至少一種在該上述談基之鄰位處。作爲經取代苯基之Ar2可，例—如一，一經由1，2，3，4或5種 (較佳經由1，2或3種）上述取代基取代。Ar2可以是，例如，單取代之苯基，其中該取代基（較佳爲卣素，氰基，硝 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 1227231 A7 ___ B7 ____ 五、發明説明（4 ) 基或Cl_C4_燒氧基）較佳在上述- CH^CH -基團之鄰位或間位處。或者A r2可以是，例如，二取代之苯基，其中該取代基較佳選自自素，氰基，羥基，硝基，Ci_c4_烷氧基， Cl-C4-燒基及Ci-C4-_烷基，尤其兩個函取代基（相同或不同卣素）’兩個Cl-c4-烷氧基，兩個Cl_c4-烷基，兩個 K4 -自烷基，一個卣素與一個氰基，一個卣素與一個 Ci-C4-烷氧基，一個函素與一個硝基，一個函素與一個羥基，一個自素與一個Ci_c4_卣烷基，一個氰基與一個 C4_烷氧基，一個羥基與一個Cv-C4_烷基，或一個羥基與一個C i - C 4 -處氧基。或者，丄r 2可以是，例如，三取代苯基，其中該取代基較佳選自卣素，羥基，Ci_C4_烷氧基及 Ci-C：4-烷氧基羰基，尤其3個自取代基（相同或2或3個不同鹵素），或兩個Cr-C4 -燒氧基與一個_素，經基或Ci_c4a_ 貌乳基談基。或者’ Ar2可以是，例如，五取代苯基，其中該取代基較佳爲鹵素，尤佳爲氟。更特佳八〆基團爲氰基苯基，尤其間-氰基苯基，及二取代苯基，其中一個取代基爲CrC4·烷氧基，其較佳在該- CH = CH -基團之鄰位處，而另一個取代基爲Cl-(：4_烷氧基，_素，氰基或Ci_ Cc燒基，其較佳在該Cl_c4-烷氧基之對位處。 1 、作爲視需要經取代之c i - C 8 -烷基之R 1較佳爲視需要經取代之C1-C4 -燒基，尤其c^-C4·院基或經取代之甲基或基。當R 1經環狀有機基團取代-時該後者可以是碳環戈雏環基團，例如，C3_Cl5_碳環基團或具有1或多種（較佳 2或3種）選自氮，氧及硫之環雜原子之5 •或7_員雜環基本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1227231 A7 __B7 五、發明説明（5~" ~ 團。？^Cs-Ci5-碳環基團可以是，例如，具有3至8個碳原子之環脂肪族基團，較佳爲C 5 -或c 6 -環烷基，例如，環戊基，甲基環戊基或環己基。或者，該C3-Ci5 -碳環基團可以疋，例如，C 6 · C 15 ^香族基團（例如，苯基），其未經取代或經由Ci-C：8·烷基，Ci-C8_烷氧基，鹵素，氰基， -CON(R4)R5，烷基磺醯胺基取代，其中R4及R5如上述定義。該雜環基團可以在該環中具有— 個氮，氧或硫原子，或其可以在該環中具有兩個氮，或一個氧或一或兩個氮，或一個硫與一或兩個氮。該雜環基團較佳爲雜環芳香族基團，尤其5_或6-員雜環基，例如，味喃基，咪唑基，噻唑基或吡啶基。在尤佳化合物中，R i爲經由羥基，苯基，或具有1或2個選自氮，氧及硫之環雜原子之5 -或6 -員雜環芳香族基團取代之Cl-C4 -烷基。呈游離態或鹽形式之較佳式I化合物包括此等其中：Ar 1 爲經由與該上述羰基呈對位關係之氟或氯取代之苯基，且視需要尚可經由與該上述羰基呈鄰位關係之卣素取代， Ar2爲經由一個選自函素，氰基，硝基KCi-C：4 -燒氧基之取代基單取代之苯基，經由兩個（其可相同或不同）選自卣素，氰基，羥基，Ci-C4-烷氧基，c!-c4-烷基，C^CV 鹵烷基及硝基之取代基取代之苯基，或經由3個（其可相同或不同）選自卣素’罗至基’ C1-C4-燒氧基及C1-C4 -貌氧基羰基之取代基取代之苯基， R1爲氫，Ci-Cc燒基，或經由輕基，C3-C8 -環燒基，笨基’經C1-C4 -燒基續醯胺基取代之苯基或具有一或多個選 -8- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1227231 A7 B7 五、發明説明（6 自氮’氧及硫之環雜原子之5•或6•員雜環芳香族基團取代之C1-C4 -燒基，且 η爲1或2。呈游離態或鹽形式之其他較佳式合物包括此等立中· “爲經有與上述該羰基呈對位關係之氟或氯取代基，

Ar2爲經由與上述該-CH = CH-基團呈鄰位關係之Ci_C4. 烷氧基取代，並經由與該Cl_C4_烷氧基呈對位關係之氨基，鹵素SCi-C：4·烷氧基取代之-苯基，爲經由經基，苯基，經Cl_C4_燒基續酶胺基取代之苯基，或具有一或二種選自氮，氧及硫之環雜原子之^或心員雜環芳香族基團取代之Ci-Ce烷基，且 η爲1 〇以式I表示之該化合物可形成酸加成鹽，尤其醫藥上可接受之酸加成鹽。該式！化合物之醫藥上可接受酸加成鹽包括下述酸之加成鹽··無機酸，例如，氫卣酸，例如，氫氟酸’氯氣酸’氫溴酸或氫破酸，硝酸，硫酸，嶙酸；及有機酸，例如，脂肪族單羧酸，例如，甲酸，乙酸，二氟醋酸，丙酸及丁酸，脂肪族羥基酸，例如，乳酸，摔樣酸，酒石酸或蘋果酸，二複酸，例如，順丁缔二酸或琥珀酸，芳香族羧酸·，例如，苯甲酸，對-氯苯甲酸，二苯基醋酸或三苯基醋酸，芳香族羥基酸，，都-輕基苯甲酸，對_ 無基苯甲酸，卜經基蕃-2-複酸或3 -羥基莕-2-叛酸，及績酸，例如，曱磺酸或苯磺酸。這些鹽可以經由已知鹽形成 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1227231 A7 B7

程序自式I化合物製成。 ^酸基（例# ’幾基）之式！化合物亦可以形成具有驗（尤 -醫樂上可接受之驗，例如，在本技藝中皆已熟知之驗）之鹽；通合之此種鹽包括金屬鹽，尤其鹼金屬或鹼土金屬鹽，例如，鈉鹽，鉀鹽，鎂鹽或鈣鹽；或且有氨或可接，有機胺或雜環㈣（例如，乙醇胺，γ胺或㈣）之鹽。這些鹽可以經由已知鹽形成程序自式I化合物製成。當R1非爲氫時，式^中…所連接之該碳原子具不對稱性，在此種情況下，該化合物以-個別旋光活性異構物形式存在，或呈其混合物（例如，消旋或非對映異構性混合物）足形式存在。本發明兼含個別旋光活性尺及§異構物以及其混合物（例如，消旋或非對映異構性混合物）。本發明之特定尤佳化合物爲此等描述在下文各實例中之化合物，尤其實例4，9，10，15，18，19，20，21， 23 ’24，25，28，29，3〇，37，38，40，42，43，44 及45中所述之化合物。本發明亦提供一種製備式I化合物之方法，其包括： (i) (A)使下式化合物

R1

N—(CH2)n 尸一N-H 與下式化合物 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1227231 A7 B7 i、發明説明（

Ho CH=CH——Ar2 in 或其形成醯胺之衍生物反應，其中Ar1，Ar2，如前述定義，或 (B)使式III化合物，或其形成醯胺衍生物與下式化合物反應

(其中’ Ar ’ R1及n如上述定義，而Z表示可以與上述該氮原子化學性連接之固相基質），然後使該所形成產物自該基質中分離以經由氫取代Z ;及 (ii)回收呈游離態或鹽形式之該產物可以使用已知方法完成製程變式（A)，例如，經由使用已知形成醯胺之程序使式II化合物與式ΠΙ該酸之醯基函（尤其，醯基氯）反應。方便的是，可以在，例如，第三胺及肽偶合劑（例如，銹鹽，2-(1Η苯幷三唑基卜u υ，％四甲基銖四氟硼酸酯或二異丙基醯胺）存在下，使用，例如，已知程序使該式Π化合物與式π游離態羧酸反應；該反應可以在惰性有機溶劑（例如，自烴，例如，二氯甲烷）

束紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X -11 - 1227231 A7 B7 五、發明説明（9 中進行；該反應溫度方便爲❹至“^，較佳爲環境溫度。人可以使用已知方法完成製程變式⑻，例如，在已知肤偶合條件下，例如，在第三胺及肽偶合劑（例如，此等上述化口物）存在下，使藏結合基質之化合物與該游離態酸反應。孩反應可以在惰性有機溶劑[例如，=甲基甲醯胺（dmf)] 中進行。適合之反應溫度爲〇至4 〇〇C，例如，丨5至2 5。。。可以以已知方法自該基質中分離該產物，例如，經由三氟醋酸處理使其中該N原予與2中苄基之CH2連接。式III化合物可以以商業方法獲得或可經由已知方法製成。可經由使下式化合物

與下式化合物反應以製成式合物， R1 X—(CH2)n —p—N-R7 Η Η R 1含反應經保護形 R7爲氫或其中Ar1 ’ R1及η如上述定義，-其^制條件爲當性官能基（例如，羥基）時，該反應性基團可以呈式，例如，呈第三-丁氧基形式之經保護羥基， -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1227231 五、發明説明（1〇 A7 B7 二保濩基團’例如，第三_ 丁氧基羰基，而又爲_素且，當爲保凌基囷時，可經由氫取代該產物中之及7，且，冬該產物中乏p 1入_ 田1^ 團。木7 ,經保護官能基時，可經由氫取代該保護基、、/田R、爲氫時，可經由美國專利us 4559349中所述之程 S進行式V化合物與式VI化合物鹽之反應。當R7爲保護基 5 可以例如，在第三有機驗[例如，三乙胺或1，8 -二風雜雙壤[5·4』]十—·7_晞（刪）]存在下，方便地在惰性有機溶劑(例如，極性溶劑，例如，二甲基甲醯胺)中進行式y化口、物與式VI化合物之反應，該反應溫度適合爲〇至 4 〇 c較佳爲環境溫度。可使用已知程序使保護基團R 7經 =氫取代；例如，若R7爲第三-丁氧基羰基時，可經由羧故（例如，一氟醋酸）處理。可使用已知程序取代R1中之保護基團，例如，當Rl含呈醚基團形式經保護之羥基時（例如，第二_ 丁氧基），可經由ΗΒγ之羧酸（例如，乙酸）處訂理’ s R爲保護基團時，此種處理方法亦可以使R 7經由氫取代。式V化合物及式VI化合物係爲已知，或可經由已知程序製成。若文中有提及保護官能基或保護基團時，可根據該官能基之性質（例如，如在 Pr〇tective Gr〇ups in 〇rganic

Synthesis，T.W. Greene 及 P.G.M· Wuts，John Wiley & Sons

Inc，第二版（1991年）中所述）選擇該保護基團，該參考資料亦描述適用於使該保護基團經-由-1取代之程序。式11化合物亦可經由，例如，使用已知還原胺基化程序，方便地在惰性有機溶劑[例如，醚，例如，四氫咬喃 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1227231 A7 _______Β7 _ 五、發明説明（11 ) ^ ^ — (THF)]中使式V化合物與下式化合物及還原劑（例如，氰基棚氳化鋼或二醋酸基棚氫化鋼）反應，

〇=CH—(CH2)^ —p—N-R7 VII Η Η ，中R1，R7及η如上述定義，該反應溫度適合爲〇至4〇且，右R爲保護基團時，其可經由四氫取代。式乂工工化合物係爲已知，或可經由已知程序製成。斫可以於，例如，上述式乂與^^丨化合物反應之條件下，使式v化合物與下式（R)_4_曱醯基_2,2_二甲基·呤唑啉羧酸第三-丁酉旨醋酸基硼氯化鋼）反應以製備式山匕中Ri爲羥甲基），口 b、

Vila =原劑(例如，三醋酸基硼氫化鈉)反應以製備式n化合 UR爲幾甲基），並使时合試以切除孩，唑啉環，並經由氫（例如之奢仆气、7丄如下又各實例中所述亂化虱（乙醇或二崎燒）取代該氮結合酷。可以如經由A, -14-

1227231 A7 _B7 ___ 五、發明説明（12~^ D. Campbell 等人在 Synthesis 1707-1709(1998)或 G· Ageno 等人在Tetrahedron 51, 8121-8134 (1995)中所述之方法製備該式Vila化合物。可經由式II化合物（其中R1爲羥甲基）之適合酯化反應或醯化反應以製備其中111爲(31-<38 -烷氧基甲基或醯氧基甲基之式II化合物。可經由，例如，使用已知程序，例如，方便於4 〇至6 〇 π 下，在第二胺存在下於惰性有機溶劑（例如，DMF )中使式 V化合物與下式化合物 __

卜(CH2)n — N-2 VIII Η η (其中Ri，Ζ及η如上述定義）反應以製備式Ιν化合物。可經由，例如，使用已知程序，例如，方便於“至…乇下，在三芳基膦及咪唑存在下在惰性有機溶劑（例如，thf及乙腈之混合物）中使下式化合物， |1 H〇-(CH2)n—^ρ-Ν-ζ (χ Η (其中R1，ζ及η如上述定義）與碘反應以製備式νιπ化合 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1227231 A7 B7 五、發明説明（13 ) ---^ 物可經由使下式化合物

H〇-(CH2)n —c—N-H

X Η Η (其中R1及η皆如前述定義）與具有一個可以與胺基反應之基團（例如’醛基團）之固相基質z反應以製備式IX化合物。此種固相基質（其包括經改質之樹脂，特別爲經改質之聚苯乙晞樹脂）可以以商業方法獲得。式又化合物係已知或可經由已知方法製成。可以以習用方法使呈游離態形式之式I化合物轉化成鹽形式，且反之亦然。可以以水合物含結晶反應所使用之溶劑之媒合物形式獲得呈游離態或鹽形式之化合物。可以自反應混合物中回收式！化合物，並經習用方法純化。可以以習用方法（例如，經由分段結晶或不對稱合成法）自相應不對稱取代之，例如，旋光活性起始物質製成異構物（例如，鏡像異構物）。呈游離態或醫藥上可接受鹽形式之式！化合物（或在下文中稱爲本發明藥劑）可作爲藥劑。根據本發明，亦係提供— 種呈游離態或醫藥上可接受鹽形式之式I化合物作爲藥劑之用途。本發明該藥劑可作爲CCFT-3受體拮抗劑，藉以抑制發炎性細胞（特別爲嗜伊紅性白血球）之滲潤及活化作用，並抑制過敏反應。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1227231 A7 B7 _______ 五、發明説明（15 ) 水稀釋至1升最終體積。於4 °C下貯存所形成該緩衝液。在使用當天，以每5 0毫升該缓衝液爲基準添加康普麗特…蛋白酶抑制劑混合劑錠劑。膜之製法··使用無酵素細胞解離緩衝液自組織培養物燒瓶中移除群集鼠嗜鹼白血球白血病（RBL - 2 Η 3 )細胞安定地表現性CCR - 3，並使其再懸浮在磷酸鹽緩衝鹽水内。使該細胞經離心處理（800克，5分鐘），每克細胞使用1毫升均一化緩衝液使該丸粒再懸浮於冰冷均一化緩衝液中，並在冰上培育30分鐘。在玻璃研缽及杵中經1 〇次搗擊使該細胞在冰上均一化。使該均漿經離心處理（8 〇〇克，5分鐘，4 °C)，使該上層澄清液進一步經離心處理（48,000克，30分鐘，4°C )，並使該丸粒再溶解於含ι〇%(ν/ν)甘油之均一化緩衝液中。經由布雷德福特（Bradford)(Anal. Biochem. (1976) 72 : 248)之方法估計該膜製劑之蛋白質含量，並使各整份快速凍結，然後貯存於-8 0 °C下。在歐帕替平板 (Optiplate)(ex Canberra Packard)之每井 250 微升最終體積中進行該分析。添加試驗化合物之含5% DMS0分析緩衝液溶液（濃度爲0.01毫微莫耳濃度至10微莫耳濃度）50微升至該歐帕替平板之選定井内。爲了測定總結合性，添加5 0微升該含5% DMS0之分析緩衝液至其它選定之井内。爲了測定非特異結合性，添加100毫微莫耳濃度人類曙謗素（ex R & D systems )之分析缓衝液（其含T% DMS0 )溶液5 0微升至另外選定之井内。添加濃度爲250微微米莫耳濃度之50微升[1251]-人類曙謗素（ex Amersham)之含5% DMS0分析緩 18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） A7 B7 1227231 五、發明説明（16 ) 衝液（以得到每井50微微米莫耳濃度之最終濃度），5〇微升 WGA-PVT SPA珠之分析緩衝液（以得到每井丨〇毫克珠之最終濃度）及濃度爲1〇〇微克蛋白質之分析緩衝液之1〇〇微升孩膜製劑（以得到每井1 〇微克蛋白質之最終濃度）至全部井 =。然後於室溫下培育該平板4小時。根據該製造廠商之指示，使用 T〇PSeal_S(ex Canberra Packard)封合該平板。使用Canberra Packard TopCount計算所形成閃爍數，各井計數1分鐘。以習用方式自濃度-抑制作用曲線測定發生5〇% 抑制作用之該試驗化合物之濃度（J C 5 〇 )。在上述分析中以下各實例之化合物之…”値在i微莫耳濃度以下。例如，實例i，2，4，7，9，1 3，2 0，2 3 , 25 ’ 28 ’ 30 ’ 38，40，43及44化合物之iC5〇(毫微莫耳濃度）値分別爲 125，68，13，15，5，26，8，10，1 1， 2 ’ 1 3，14，6，22 及 25。相對於該❹-1腎上腺素受體結合性之抑制作用，大部份各遠實例之化合物顯示對於CCR - 3結合性之抑制作用具選擇性。本發明藥劑對於該& - 1腎上腺素受體結合性之該抑制性質可以在以下分析中經測定：解。4于自史泊格多利大白鼠（SpragUe-Dawley rats ) ( 175 _ 200克）之大腦皮質，並使用一種玻璃/鐵氟龍均質器使其在 1 〇體積之冰冷0.32莫耳濃度蔗糖（其含1毫莫耳濃度MgCl2 二水合物及1毫莫耳濃度κ2ηρο4經均質化。使該膜經離心處理（ 1000 xg，費時15分鐘），棄置該丸粒，並重覆該離心分離程序。匯集該上層澄清液，並經離心處理（18,000 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ297公釐) 1227231 A7 B7 五、發明説明（17 xg，費時15分鐘）。使該丸粒在1〇體積水中經滲透性震盪，並保持在冰上30分鐘。使該懸浮液經離心處理（39,000 X g，費時20分鐘），使其再懸浮於含20毫莫耳濃度Tris之 pH 7.4之Krebs-Henseleit缓衝液（1.17亳莫耳濃度無水 MgS04，4.69毫莫耳濃度KC1，0.7毫莫耳濃度無水〖2抑〇4 ，0.11莫耳濃度NaCl，11毫莫耳濃度D -葡萄糖及25亳莫耳濃度NaHC03)内，並於_20〇C下保持2天。然後於20-23 °C下融解該膜，以Krebs - Henseleit緩衝液洗綠3次，經由離心處理（18,000 X g，費時1 5分鐘），於4°C下維持一夜，然後再洗滌3次。以玻璃/鐵氟龍均質器使該最終丸粒再懸浮於125毫升/ 100片薄之相同緩衝液中。採取一個試樣以測定該蛋白質濃度（使用以r-球蛋白作爲該標準之布雷德福特（Bradford)分析法），且使該剩餘物成爲各整份，並貯存於· 8 0 °C下。使所形成膜進行放射性配位體結合性分析。使用含[125I]-HEAT(Amersham)(40 微微莫耳濃度，Kd : 58·9±18·7微微莫耳濃度），未標示試驗化合物及膜（57.1微克/毫升）之96井平板分三次進行該分析以產生250微升最終體積（含50毫莫耳濃度Tris-基劑及0.9%(w/v) NaCl之分析缓衝液，pH 7.4)。於3 7T：下培育該平板，費時60分鐘，其後，在Whatman GF/C 96井濾板上進行快速眞空過〉慮。然後使用 Brandel Cell 採集器（Gaithersburg，M D)以 1 0 毫升冰冷分析緩衝液洗滌各平板于次。於50 °C下使各該平板乾燦3小時後，添加4 0微升Microscint 20至各井内，於室溫下再培育該平板20分鐘，然後在Packard Topcount -20- 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 裝訂

線 1227231 A7

燦計數器中定量該滯留放射性。先使試驗化合物之儲液岭解在1〇0%DMS〇中，並經分析緩衝液稀釋至所要濃，以，生1%(V/V)DMS0。以習用方法自濃度-抑制作用曲，，泉測疋發生50%抑制作用之該試驗化合物濃度該分析中，實m，2,4,7,9，1 3,20,23,〇)2/ ’ 30 ’ 38，40，43及44之IC5。(毫微莫耳濃度)値則爲 221 ’ 94 ’ 48 ， 58 ， 53 ， 89 ， 131 ， 387 ， 72 ， 121 ’ 1519 ， 215 ， 356及331 。由於其對於CCR.3結合性之抑制作用，所以本發明藥劑可使用以治療經由CCR_3媒介之病症，尤其發炎或過敏症。根據本發明之治療法可以是對徵療法或預防療法。 /此，本發明藥劑可用以治療發炎輕塞性氣道疾病，藉以減少，例如，組織損害，支氣管反應過敏，再成型或疾病進展。本發明適用之發炎或阻塞性氣道疾病包括任何型或根源之氣喘，其包括内源性（非過敏性）氣喘與外源性 (過敏性）氣喘，輕度氣喘，中度氣喘，嚴重氣喘，支氣管炎性氣喘：運動謗發之氣喘，職業性氣喘及細菌或病毒感染後謗發之氣喘。氣喘之治療亦被理解爲包括，例如，小於4或5歲患者之治療，該患者顯示喘鳴症狀，且經診斷或可診斷爲，，喘鳴幼兒”，其係爲一項引起重大醫學關注之慢性病患種類’且目前通常被視爲初發或早期氣喘病患。（爲方便起見，此種特殊氣喘病症被—稱爲，，喘鳴-幼兒徵候群可經由症候性發作（例如，急性氣喘或支氣管收縮發作） -21 -

裝訂

線 1227231 A7 B7 五、發明説明（19 ) 頻率或嚴重性之降低改良肺功能或氣道反應過敏現象改善以證明預防性療法在氣喘治療上之功效。其尚可經由對於其它對徵療法（亦即，治療或意欲限制或中止症候性發作所需之治療，例如，抗發炎劑（例如，皮質類固醇）或支氣管擴張劑）之需要減少以證明。在治療氣喘方面，預防性療法之優點在傾向於「晨浸」（’’ morning dipping ’’）之患者方面尤其明顯可見。”晨浸”爲一種確認的氣喘徵候群，其係爲大部份氣喘病患者共有之病徵，且其特性爲在早上約4至6 點鐘之間（亦即，其時間通常離任_何前述使用之對徵性氣喘治療法很遠），氣喘發作。本發明適用之其它發炎性或阻塞性氣道疾病及症狀包括急性肺損傷（ALI)，急性/成人呼吸困難徵候群（ARDS)，慢性阻塞性肺部疾病，氣道疾病或肺病（COPD，COAD，或 COLD )，其包括慢性支氣管炎或與其有關之呼吸困難，氣腫，以及由於使用其它藥物治療（特別爲其它吸入藥物療法）所產生之氣道反應過敏惡化。本發明亦可適用於治療任何種類或根源之支氣管炎，其包括，例如，急性支氣管炎，落花生支氣管炎，卡他性（catarrhal)支氣管炎，哮吼性支氣管炎，慢性或結核性支氣管炎。本發明適用之其它發炎性或阻塞性氣道疾病包括任何種類或根源之肺塵沉著病（一種炎症，其通常爲通由氣道阻塞引起（不論慢性或急性），並由重覆吸入塵埃引起之職業性勝病），其包括，例如，鋁屑沉著症，碳屑沉著症，石綿沉著症，石屑沉著症，鳥毛肺沉著症，鐵屑沉著症，矽土沉著症，煙草鹿入肺病及棉 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1227231 A7 B7

五、發明説明（2Q 屑沉著病。就其抗發炎活性（尤其關於嗜伊紅性白血球活化作用）而言，本發明藥劑亦可使用以治療嗜伊紅性白血球關連性病症’例如，嗜伊紅性白血球過多症，特別爲嗜伊紅性白血球關連性氣道病症（例如，肺組織之患病嗜伊紅性白血球之浸潤），其包括侵襲該氣道及/或肺部之嗜伊紅性白血球過多症’以及，例如，拉夫樂氏（L0ffler，s)徵候群必然或伴隨產生之嗜伊紅性白血球關連性氣道病症，嗜伊紅性白血球肺炎，寄生物（特別爲複細胞動物）感染（其包括熱帶性嗜伊紅性白血球過多症），支氣管肺麴菌病，多動脈炎結節（其包括契爾史特勞斯（Churg-Strauss )徵候群），嗜伊紅性肉芽腫及經由藥物反應引起之侵襲該氣道之嗜伊紅性白血球關連性病症。本發明藥劑亦可使用以治療皮膚發炎或過敏性病症，例如’牛皮癬，接觸性皮炎，異位性皮炎，簇狀禿髮，多形紅斑，疱疹性皮炎，皮膚硬化症，白斑病，過敏性血管乂’蓴麻療’大水癌性類天疱療，紅斑性狼瘡，天癌疮，後天性大皰性表皮鬆解，及其它之皮膚發炎性或過敏性病症。本發明藥劑亦可使用以治療其他疾病或病症，特別爲具有發炎性組份之疾病或病症，例如，治療眼睛疾病或病症，例如，結膜炎，乾性角膜結f炎，及春季的結膜炎；侵襲鼻子之疾病，其包括過敏性鼻炎，例如，萎縮性鼻炎，慢性鼻炎，或季節性鼻炎；該腸胃道之發炎性病症， -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1227231 A7 ___ B7 五、發明説明（21 ^' 例如，發炎性腸道疾病，例如，潰瘍性結腸炎及克洛姆斯 (Crohn’s)症；骨頭及關節之疾病，其包括風濕性關節炎，牛皮癬性關節炎，關節黏連性脊椎炎，與全身性硬化；及其它疾病，例如，動脈粥樣硬化，多發性硬化，糖尿病（I 型），重症肌無力，IgE過多徵候群與急性及慢性移植排斥，例如，心臟，腎臟，肝臟，肺或骨髓移植後產生之排斥症。、本發明藥劑在抑制發炎性病症（例如，發炎性氣道疾病）之功效可經由例如，Szarka等-人在j. Immunol. Methods (1997) 202 : 49-57 中所述；Renzi 等人在人111.&6¥.1165卩11·· Dis· (1993) 148 : 932-939 中所述：Tsuyuki 等人在 J. Clin. Invest· (1995)96: 2924-2931 中所述；及 Cernadas 等人在 Am. J· Respir· Cell Mol· Biol· (1999) 20 : Γ- 8 中所述，以氣遒發炎或其它發炎性病症之動物模式（例如，小鼠（mouse)或大鼠（rat)證明。本發明藥劑亦可作爲可併用其它藥物（例如，尤其用以治療如上述阻塞性或發炎性氣道疾病之抗發炎劑，支氣督擴張劑或抗組織胺藥物）之共治療劑，例如，作爲此種藥劑之具治療活性之藥力增加劑或作爲減少所需劑量或此種藥物潛在副作用之方法。本發明藥劑可以與該其它藥物混合呈固定醫藥組合物形式，或可以在與其它藥物使用前，同時或後，分別投予。此種抗發炎-藥·电括類固醇，特別爲類皮質激素，例如，布德索耐德（budesonide)，比克雷美桑 (beclamethasone)，夫替卡桑（fluticasone)，西可雷耐待 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） !227231 A7 B7 五、發明説明（22 ) (ciclesonide)或莫美桑（mometasone) ; LTB4拮抗劑，例如在美國專利US 5451700中所描述者，LTD4拮抗劑，例如，孟特魯卡斯特（montelukast)及查夫魯卡斯特（zafirlukast); 多巴胺受體激動劑，例如，航波可琳（cabergoline )，布羅克雷叮（bromocriptine)，羅比尼露（ropinirole)及 4-¾ 基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基）丙基]磺醯基]乙基卜胺基]乙基卜2(3H)-苯幷嘍唑酮及其醫藥上可接受鹽（該鹽酸鹽爲 Viozan®-AstraZeneca)，與 PDE4 抑制劑，例如，Ariflo® (Glaxo Smith Kline)，Roflumilast(Byk Gulden)，V-11294A (Napp)，BAY19-8004(Bayer)，SCH-351591 (Schering- Plough)，及 PD 189659(Parke_Davis)。此種支氣管擴張劑包括抗膽素激導性藥劑或抗蠅蕈鹼藥劑，特別爲伊普雷索比（ipratropium )漢化物，歐西索（oxitropium)溴化物與替歐索比（tiotropium)溪化物，及卢-2腎上腺激動劑，例如，沙布托莫（salbutamol)，特布塔淋（terbutalne)，沙美特羅 (salmeterol)與，尤其，福莫特羅（formoterol)及其醫藥上可接受鹽，及PCT國際公告號WOOO/75 114 (該文件以引用的方式併入本文中）之式I化合物（呈游離態或鹽或媒合物形式），較佳爲其各該實例之化合物，尤佳爲下式化合物 0

-25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）

裝訂

線 1227231 A7 B7 五、發明説明（23 ) 及其醫藥上可接受鹽。共治療性抗組織胺藥物包括西替畊 (cetirizine)鹽酸鹽，乙醯基苯g分，克雷姆斯叮（clemastine) 反丁晞二酸，普美畊（promethazine)，羅拉替叮（loratidine) ’迪羅替叮（desloratidine) ’ 二苯海拉明（diphenhydramine) 及飛克斯芬淀（fexofenadine )鹽酸鹽。可以使用本發明藥劑及類固醇，·2激動劑，PDE4抑制劑或LTD 4拮抗劑之組合物以治療，例如，COPD或，特定言之，氣喘。可以使用本發明藥劑及抗膽素激導性藥劑或抗繩蕈鹼藥劑，PDE4 抑制劑，多巴胺受體激動劑或LTB 4之組合物以治療，例如，氣喘或，特定言之，COPD。本發明藥劑與抗發炎藥物之其它有用組合物爲此等具有其它化學激動素受體之拮抗劑之藥物，該拮抗劑包括，例如，CCR-1，CCR-2，CCR-3，CCR-4，CCR-5，CCR-6，CCR-7，CCR-8 ，CCR-9 及 CCR10 ，CXCR1 ， CXCR2，CXCR3，CXCR4，CXCR5，尤其CCR-5拮抗劑，例如，Schering-Plough拮抗劑 SC-35 1125，SCH-55700 及 SCH-D，Takeda拮抗劑，例如，N-[[4_[[[6,7-二氫-2-(4 -甲基苯基）-5H-苯幷環庚烯-8-基]羰基]胺基]苯基卜甲基]四氫·Ν，Ν-二曱基-2H-吡喃-4-氯化銨（TAK-770)，及在美國專利US6166037(特別爲申請專利範圍第18及19 項），WOOO/66558(特別爲申請專利範圍第8項）與W0 00/66559(特別爲申請專利範圍第今項）中所述之CCR-5拮抗劑。根據前述説明，本發明亦係提供一種治療經由CCR-3媒 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1227231

塞性氣t( 發炎性或過敏性病症，特別爲發炎性或阻声、者)广予万法’其包括對需要之患者(特別爲人類式I化:物：ίί呈游離態或醫藥上可接受鹽形式之有效量上可接^8月另—万面係、提供如上述呈游離態或醫藥病症⑷又1化合物在製造治療經由CCR_3媒介之 r蓄或過敏性病症，特別爲發炎性或阻塞性乳、疾病）之藥物上之用途。膠壬何適合方法投予本發明藥劑，例如，以錠劑或 2式口服；非經腸道之方法.，例如，靜脈注射；經由法，例如，在治療發炎性或阻塞性氣道疾病方面；鼻用樂万法，例如，在治療過敏性鼻炎方面；局部性投予 =皮膚上’例如，在治療異位性皮膚炎方面；或直腸投头’例如，在治療發炎性腸道疾病。本發明另—方面係提供—種醫藥组合物，其含有呈游離心或醫藥上可接受鹽形式之式！化合物作爲活性成份，且視需要併用其醫藥上可接受稀釋劑或_。該组合物可含有共治療劑，例如，前述抗發炎劑或支氣管擴張劑。可使用習用稀釋劑或賦形劑及該項卡倫尼克氏（galenic)技藝中已知 < 技藝製備此種组合物。因此口服劑型可包括錠劑與膠囊。適於局部用藥之調配物可以呈乳劑，油膏，凝膠型式或經皮傳遞之系統，例如，貼劑。適於吸入用之組合物可包括t容膠或其它可霧化調配物或乾燥粉末調配物。本發明包括（A)呈可吸入形式之本發明藥劑，例如，呈氣 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1227231 A7 -------B7 五、發明説明（25 ) +膠或其它可務化組合物形式，或呈可吸入微粒狀物形式’例如’微粒化形式；（B )含呈可吸入形式之本發明藥劑<可吸入藥物；（C)含呈可吸入形式之此種本發明藥劑及吸入裝置之醫藥產物；及（D)含呈可吸入形式之本發明藥劑之吸入裝置。可使用以實踐本發明之本發明藥劑之劑量當然根據，例如，欲治療之特定病症，所要之療效及用藥方法而不同。通常，適於吸入用藥之每曰劑量爲大約0 01至30毫克/公斤，而就口服而言，適合之每日·劑量爲大約001至100毫克 /公斤。本發明可經由以下實例説明。實例1 - 4 5 亦具下式之化合物

及其製法顯示在下表中，該方法在下文有描述。除了實例 12(其中Ra’爲F)不同外，所有實例中，Ra，爲H。該表亦顯示特有質碏測定法（[Μ Η ] + 及若其中該實例爲鹽，則以該形成鹽之酸表示。 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1227231 A7 B7 五、發明説明（26 ) 16 ΤΓ 15 13 12 11 10

Cl

Ra ΤΓ

H

K

H

Η

H Ή Ιο<οΙ3 OCH2CH3 ofollffilr)2CH3— OS3 OS3 OCH3 OS3 OS3

OH OCH3 ffi OS3 OCH3 OS2CH3 π ΤΓ

Rc a ΤΓ

H

CN

CN κ

CN

CN ICN

Pi ΤΓ ffi

H

H κ Ή bp

a IT

He ci

Cl

CN

Br

Cl

Br

H

Br OCH3

Br ΤΓ

Rf ΤΓ

H

Rg M 厶 59·3 私 73.3— έ6ο 506·7 508.6 办29b 各 31.7 580.2 黍97.4 各91.2 tl.3 £6.2 593.3 toou 406.1 本 96.8

M/S

CF3CQ2H CF3CQ2H

0FrQo2H CFrn〇2a

CF382H

CF3C〇2H

CF1QQ2H

CF382H

CH382H

CFrnloH CF3C02 CFrooj OF30PH: ooooonoo > > ο ο o w w w η ^ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) -29- 1227231 A7 B7 五、發明説明（27 ) ί〇 t〇 ί〇 to v〇 •η •Trt •τι •rrl Μ ^rj •irt 0 1 X X X ο s Ui X 〇 s Ul O s Ui K «? H o 〇 S ca c? H 〇 I «工 M： o X ffi X X X X E K X X X X X X X X X 〇 s s w o s § g S w w Q K X X X X X 5： s N3 t〇 ►-A 00 On 4. ί：〇J L. 0〇〇> v〇 ί〇 \0 to Ιϋ 1 1 1 1 1 Q w o o K Q b o E Q n 〇 E Q Ca 〇 o o o 〇 U > > w > > O n n o o -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1227231 A7 B7 五、發明説明（28-) U) 00 u> u> σ\ ίϋ Ui U> U> OJ N> 00 〇 •τΐ Q •T1 τι *τΐ Tl •tj •τι •τη -rl •Tl 〇工 — Ο 〇F —\ 〇 I o 工 K K M#MK b 〇 g o s o s u» K ^rl a g 〇 § o g o g X X X 〇 O 〇 n 芬 Z p 〇 •T3 a K tc sc X X o s •^3 s- rc a η § § 8 o ^T3 ffi § § w § X X X o s X X X to ο s t〇 On 念 VO V〇 t ON Ij H-i Ιϋ U) 4. ON u On 〇\ 二* C\ u ο ο 〇 1 1 1 〇 n § Q Ui 〇 Q g X Q Ui 〇 Q Ui 8 a « 1 « 1 ο W •rn o o O n O > w > > -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1227231 A7 B7 五、發明説明C29 J— έ: έ ίο 一 •τΐ η Ο 〇 ο X ~V-o κ 〇 S Ο S ο s o g 〇 s w X X X X X § § ω gd s X X ffi 00 〇 U Vj ON b 〇J U) lo to b 1 1 1 1 n n O X •τη > tn o -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1227231 A7 B7 五、發明説明（35 ) 及二氯甲烷洗滌該樹脂，然後利用眞空乾燥。添加THF/乙腈混合物（50毫升，1 : 1 v/v)至該乾燥樹脂内，繼而添加碘（4.80克，18.85毫莫耳），咪唑（1.28克，18·85亳莫耳）及三苯基膦（4.90克，18.85毫莫耳）。於20°C下搖動所獲得該懸浮液1 8小時，然後過濾。以THF洗滌該樹脂，並利用眞空乾燥。添加（4 -氣-苯基）-六氫说咬-4-基甲酮鹽酸鹽 (0.18克，0.70毫莫耳）之DMF(2毫升）及二異丙基乙胺 (0.36克，2·8毫莫耳）溶液至該新製成之樹脂（〇·5〇克，〇35 毫莫耳）内。於5 0 C下使該混合物加熱1 6小時，然後過遽。以DMF洗條該樹脂。添加（Ε)·3-(5 -溪-2-甲氧基-苯基）丙晞酸（0.27克，1.05毫莫耳），2_(1Η-苯幷三唑-b 基）-1，1，3,3 -四甲基錁四氟硼酸酯（〇·34克，ι·〇5毫莫耳），二異丙基乙胺（0.29克，1.05毫莫耳）及DMF(4毫升）至該洗滌樹脂内，並於2 0 °C下搖動該混合物1 6小時，然後經DMF及甲醇洗滌，其後於2 0°C下使其經由三氟醋酸/二氣曱烷（6毫升，1 : 1 v/v)處理1小時以自該樹脂中移除該產物。過濾所形成混合物，並利用眞空蒸發該濾出物，得到該產物。[MH]+ 506_7。

方法D {(R)-l-(4 -胺基-苄基）_2-[4_(4·氟-苯曱醯基）_六氫p比啶 -1-基]-乙基}-胺基甲酸第三-丁酯之製法添加氣化鈣（4毫升，0.47莫耳读-度）及鋅粉（3 9克，59 6 毫莫耳）水溶液至已冷卻至0 C之[(R)-2-[4-(4 -氟-苯甲醯基）-六氳外b淀-1-基]-1-(4 -硝基-字基）·乙基]_胺基曱酸第 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

Claims

1227231 ίϋ. A8 B8 C8 D8

第〇9〇l 16691號專利申請案中文申請專利範圍替換本(93年j 〇月）六、申請專利範圍種壬游離態或鹽形式之下式化合物 ΟΗΠΠ C ,1 Ar ?1 0 ,N~(CH2)n—p—N~c — CH=CH—Ar2 Η H 其中 Ar1為經由一或多種_原子取代之苯基， Ar為經由一或多種選自鹵素、氰基、羥基、硝基、烷基、κ4_ ^ 烷基、Ci-c4_烷氧基烧氧羰基之取代基所取代之苯基， Rl為氫，或C!-C4 -烷基，其係未經取代或經羥基、 Ci-c：4 -烷氧基、苯基、經Ci_C4烷基磺醯基胺基取代之苯基、或具有一或多個選自氮、氧及硫之環雜原子之5 貝或6貝雜環芳基所取代，且η為1 ’ 2，3或4，其限制條件為當Ari為對-氯苯基且…為氫時，ΑΓ2並非苯基或對-硝基苯基。 2·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其中Ar2為單取代之苯基，其中該取代基為_素，氰基，硝基或Ci-c4-烷氧基’或二取代之苯基，其中該取代基係為選自_素，氰基，羥基，硝基，CVC4-烷氧基，CVCV烷基及烷基；或三取代之苯基，其中該取代基係為選自鹵素#工基，C】-C4 -院氧基-统氧基徵基；或五取

8 8 8 8 ΑΒ c D 1227231 六、申請專利範圍代之本基，其中該取代基為i素。 3.根據申請專利| , d A w ，乾圍弟！項之化合物，其中ΟΚΑ-烷係未經取代或㈣基、Ci_c4j氧基、苯基、經 ^ A基續m基胺基取代之苯基、或具有—或多個選自=乳及硫之環雜原子之5員或6員雜環芳基所取代。 4·根據申请專利範圍第1項之化合物，其中 Arl為經由在該指定幾基對位處之氟或氯取代之苯 /、尚可視而要經由在該指定羰基鄰位處之鹵素代， Ar2為經由一種選自鹵素，氰基，硝基及Ci_c^烷氧土之取代基單取代之苯基；經由兩種選自鹵素，氰基，經基，院氧基，C^C4-烧基，cvc^烷基及琐基之取代基（其可㈣或不同）取代之苯基；或經由3種選自函素，羥基，Cl-C4_烷氧基&Cl_C4_烷氧羰基之取代基（其可相同或不同）取代之苯基， R為氫，或c i - c 4 -烧基，其係未經取代或經羥基、笨基、C^C：4-烷基磺醯胺基取代之苯基、或具有一或多個選自氮、氧及硫之環雜原子之5員或6員雜環芳基取代，及 η為1或2。 5·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 A r為經由在該指定羰基對位處之氟或氯取代之苯基， Ar2為經由在該指定_CH = CH-基團鄰位處經由匕-^- -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇χ 297公釐）裝 π #

况孔丞對位處經由氰基院氧基取代，並在該<:1-( 素或Ci-C^烷氧基取代之苯基 R為Μ由經基 ' 苯基、Ci_C4_燒基續醯胺基取代之苯，、！具有U2個選自氮、氧及硫之環雜原子之5員或6 員雜壞芳基取代之C^-Ci烷基，且 11 為 1 〇 6.根，申請專利範圍第i項之化合物，其中該化合物係呈游離態或鹽形式之下式化合物

XI 其中Ra’為氫如下表中之定義，且 Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，&Rg -3- 1227231 8 8 8 8 A B c D 々、申請專利範圍 Ra Rb Rc Rd Rc Rf Rk F —H H CN H H H F H CN H H H F h3c 丫 ch3 H CN H H H F OCH2CH3 H H Br H F H H CN och3 H H F H OCH3 .H H och3 H F H OCH3 H H Br H F H CN H H H F OCH3 H H Br H F H OH H H Cl H F H och3 H H F * H Cl H 〇CH, H H Br H F H OCH3 H H CN H F H 〇ch3 H H Cl H F H och2ch3 H H Cl H F H 0(CH,hCH2 H H Cl H F H Η3〇γ〇κ3 /0 H H Cl H F H 0(CH2)2CH3 H H Br H F H h3C 丫 CH3 /0 H H Br H F H OCH3 H H ch3 H F H H3c 丫 ch3 /〇 H H ch3 H F H H H CN H F OCH3 H H OCH3 H F OCH3 H H Br H -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）

1227231 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範圍 F H H H CN H F o_-P〇 och3 H H OCH3 H F OCH3 H H CN H F OCH3 H H Br H F OCH3 H H CN H F OCH3 H H CN H F H H •H ch3 H H F H F F F F F F H H cf3 H CF, H F H H no2 H H H F H H co〇ch3 OCH3 H OCH3 F 广H OCH3 H H CN . H. Cl 广H OCH3 H H CN —H F CHS I H H H CN H Cl f〇H OCH3 H H Cl H Cl H OCH3 H H CN H F OCH3 H H Br H -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1227231 A8 B8 C8

或其中Ra及Ra為說；Rb，Rd，為氣；“為甲氧基且Rf為溴。 7· -種用於治療經由CCR-3媒介病症之醫藥組合物，其含根據申請專利範圍第1項之化合物作為活性成份，其可視需要併用其醫藥上可接受稀釋劑或載劑。 8·根據申請專利範圍第項中任一項之化合物，其係用以製造治療經由CCR-3媒介病症之藥物。 9.根據申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，其係用以製造治療發炎性或過敏性病症（特別為發炎性或阻塞性氣道疾病）之藥物。 10· —種製備式I化合物之方法，其包括 (i) (A)使下式化合物

-〇一(⑶丄

-6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1227231

與下式化合物〇 II HO — C 一CH^cH一Ar2 m 或其形成醯胺之衍生物反應，其中Arl，Ar2，申請專利範圍第1項所定義，或 (B)使式III化合物，或其形成醯胺之衍生物，與下化合物反應 1 r1 A— C -H^N—(CH2)n — “―z ^ Η Η (其中Ar1，R1及η如上述定義，而ζ表示與該指定氮原子化學性連接之固相基質），並使該所形成產物自該基質中分離以經由氫取代ζ ;及 (i i)回收呈游離態或鹽形式之該產物。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）