JP2009501749A - 炎症性疾患の処置のためのベンゾイミダゾール誘導体 - Google Patents

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Abstract

ベンゾイミダゾール誘導体、それの製造法およびそれらの医薬的使用。

Description

本発明はベンゾイミダゾール誘導体、それらの製造および、医薬としての使用に関する。
第１の局面において、本発明は遊離形または塩形の式Ｉ
Figure 2009501749
 〔式中、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２はフルオロにより１つの位置を置換されており、そしてフルオロ、クロロまたはＣ１−Ｃ８−アルキルにより別の位置を置換されているフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４は両方水素であるか；
またはＲ２はクロロにより一置換されているフェニルまたはフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４は両方水素であるか；
またはＲ２はハロにより１、２または３つの位置を置換されているフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４の一方が水素であり、Ｒ３およびＲ４の他方が−ＳＯ２−ＮＨ２、所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルチオ、所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基であるか；
またはＲ２はハロにより１、２または３つの位置を置換されているフェニルであり、Ｒ３は水素であり、そしてＲ４はフルオロであるか；
またはＲ２は窒素、酸素および硫黄、好ましくは窒素および酸素から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基であり、Ｒ３およびＲ４は独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルチオ、所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−オキシ、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＨ−ＣＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基であるか，
またはＲ３およびＲ４は一緒に窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基を形成し、そしてＲ５、Ｒ６およびＲ７は独立して水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；または
またはＲ２は所望により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基により置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルチオ、所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−オキシ、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＨ−ＣＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基であるか、またはＲ３およびＲ４は一緒に窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基を形成し、そしてＲ５、Ｒ６およびＲ７は独立して水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルである〕で示される化合物を提供する。
本明細書で使用される用語は以下の意味を有する：
“所望により置換されている”は、言及されている基が、記載の基の１個または組合せにより１箇所以上、好ましくは１または２箇所の位置を置換され得ることを意味する。
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、１から８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルキルはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
本明細書で使用される“Ｃ２−Ｃ８−アルケニル”は、２から８個の炭素原子および１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素を示す。好ましくは“Ｃ２−Ｃ８−アルケニル”は“Ｃ２−Ｃ４−アルケニル”である。
本明細書で使用される“Ｃ２−Ｃ８−アルキニル”は、２から８個の炭素原子および１個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素を示す。好ましくは“Ｃ２−Ｃ８−アルキニル”は“Ｃ２−Ｃ４−アルキニル”である。
本明細書で使用される“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル”は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロヘプチル、シクロオクチルおよびビシクロオクチルであり得る。好ましくは“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル”は“Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル”である。
本明細書で使用される“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、上記定義のとおりのＣ３−Ｃ８−シクロアルキルにより置換されている上記定義のとおりのＣ１−Ｃ８−アルキルを示す。好ましくは“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は“Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル”である。
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ”は、−Ｓ−と結合している上記定義のとおりのＣ１−Ｃ８−アルキルを示す。好ましくは“Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ”は“Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ”である。
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル”は、−Ｓ（＝Ｏ）−と結合している上記定義のとおりのＣ１−Ｃ８−アルキルを示す。好ましくは“Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル”は“Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルフィニル”である。
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル”は、−Ｓ（＝Ｏ）２−と結合している上記定義のとおりのＣ１−Ｃ８−アルキルを示す。好ましくは“Ｃ１−Ｃ８−アルキルスルホニル”は“Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル”である。
本明細書で使用される“Ｃ６−Ｃ１０−アリール”は、６から１０個の炭素原子を含む一価の炭素環式芳香族基を示し、これは、例えば、単環式基、例えば、フェニルまたは二環式基、例えば、ナフチルであり得る。好ましくはＣ６−Ｃ１０−アリールはＣ６−Ｃ８−アリール、とりわけフェニルである。
本明細書で使用される“ハロ”または“ハロゲン”は、元素周期表の１７族（以前はＶＩＩ族）に属する元素を示し、これは、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。好ましくはハロまたはハロゲンは塩素またはフッ素である。
本明細書で使用される“窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基”は、例えば、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、モルホリノ、トリアジン、オキサジン、フラニルまたはチアゾールであり得る。好ましくは芳香族である該ヘテロ環式基は非置換であるかまたはハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミド、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、またはＣ１−Ｃ８−アルコキシにより置換されており、所望によりアミノカルボニルにより置換されている。
本明細書で使用される“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−オキシ”は、オキソ基と結合している上記定義のとおりのＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを示す。好ましくは“Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−オキシ”は“Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−オキシ”である。
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル”は、１個またはそれ以上のハロゲン原子、好ましくは１、２または３個のハロゲン原子により置換されている上記定義のとおりのＣ１−Ｃ８−アルキルを示す。好ましくは“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル”は“Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル”である。
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、１から８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシはＣ１−Ｃ４−アルコキシである。
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ”は、１個またはそれ以上のハロゲン原子、好ましくは１、２または３個のハロゲン原子により置換されている上記定義のとおりのＣ１−Ｃ８−アルコキシを示す。好ましくは“Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ”は“Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ”である。
本明細書で使用される“カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、１個またはそれ以上のカルボキシ基、好ましくは１または２個のカルボキシ基により置換されている上記定義のとおりのＣ１−Ｃ８−アルコキシを示す。好ましくは“カルボキシ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は“カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ”である。
本明細書で使用される“アミノカルボニル”は、窒素原子を介してカルボニル基に結合しているアミノを意味する。
本明細書および特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要でない限り、用語“含む”または“含み”もしくは“含まれる”のような派生語は、規定の整数もしくは段階または整数もしくは段階の群を含むが、他のいかなる整数もしくは段階または整数もしくは段階の群を除外しないことを意味することが理解されよう。
好ましい化合物は、遊離または塩形の
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２がフルオロにより１つの位置を置換されており、そしてフルオロ、クロロまたはＣ１−Ｃ８−アルキルにより別の位置を置換されているフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４の両方が水素であるか；
またはＲ２がクロロにより一置換されているフェニルまたはフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４の両方が水素であるか；
またはＲ２がハロにより１、２または３つの位置を置換されているフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４の一方が水素であり、Ｒ３およびＲ４の他方が−ＳＯ２−ＮＨ２、所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルチオ、所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基であるか；
またはＲ２がハロにより１、２または３つの位置を置換されているフェニルであり、Ｒ３が水素であり、そしてＲ４がフルオロであるか；
またはＲ２が窒素および酸素から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−員ヘテロ環式基であり、そしてＲ３およびＲ４が両方水素であるか；
またはＲ２が所望により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基より置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであり、そしてＲ３およびＲ４が独立して水素またはハロである、式Ｉの化合物を含む。
さらに好ましい化合物は遊離または塩形の
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２がフルオロにより１つの位置を置換されており、そしてフルオロ、クロロまたはＣ１−Ｃ４−アルキルにより別の位置を置換されているフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４の両方が水素であるか；
またはＲ２がクロロにより一置換されているフェニルまたはフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４の両方が水素であるか；
またはＲ２がハロにより１、２または３つの位置を置換されているフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４の一方が水素であり、Ｒ３およびＲ４の他方が−ＳＯ２−ＮＨ２、所望によりフェニルにより置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルチオ、所望によりフェニルにより置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基であるか；
またはＲ２がハロにより１、２または３つの位置を置換されているフェニルであり、Ｒ３が水素であり、そしてＲ４がフルオロであるか；
またはＲ２が窒素および酸素から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基であり、そしてＲ３およびＲ４両方が水素であるか；
またはＲ２がヘテロ原子として少なくとも１個の酸素を含む５または６員ヘテロ環式基により所望により置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルであり、そしてＲ３およびＲ４が独立して水素またはハロである、式Ｉの化合物を含む。
とりわけ好ましい化合物は遊離または塩形の
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２がフルオロにより１つの位置を置換されており、そしてフルオロ、クロロまたはＣ１−Ｃ４−アルキルにより別の位置を置換されているフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４の両方が水素であるか；
またはＲ２がクロロにより一置換されているフェニルまたはフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４の両方が水素であるか；
またはＲ２がハロにより１、２または３つの位置を置換されているフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４の一方が水素であり、Ｒ３およびＲ４の他方が−ＳＯ２−ＮＨ２、所望によりフェニルにより置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルチオ、所望によりフェニルにより置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基であるか；
またはＲ２がハロにより１、２または３つの位置を置換されているフェニルであり、Ｒ３が水素であり、そしてＲ４がフルオロであるか；
またはＲ２がヘテロ原子として少なくとも１個の酸素を含む５または６員ヘテロ環式基により所望により置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルであり、そしてＲ３およびＲ４が独立して水素またはハロである、式Ｉの化合物を含む。
式Ｉで示される化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば、脂肪族モノカルボン酸、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸、例えば、マレイン酸またはコハク酸；芳香族性カルボン酸、例えば、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族性ヒドロキシ酸、例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸、およびスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸またはベンゼン−スルホン酸を含む。これらの塩は、既知の塩形成法により、式Ｉの化合物から製造し得る。
酸性の、例えば、カルボキシル基を含む式Ｉの化合物は、塩基、特に当分野で既知のような薬学的に許容される塩基と塩を形成することもできる；適当なこのような塩は、金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩；またはアンモニアもしくは薬学的に許容される有機アミンまたはヘテロ環式塩基、例えば、エタノールアミン、ベンジルアミンまたはピリジンとの塩を含む。これらの塩は、既知の塩形成法により、式Ｉの化合物から製造し得る。
本発明のとりわけ好ましい化合物は実施例において下記のものを含む。
本発明はまた式Ｉの化合物の製造法であって、
（ｉ）（Ａ）式Ｉの化合物の製造のために、所望により保護された形態の式ＩＩａまたはＩＩｂ
Figure 2009501749
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記定義のとおりである〕のいずれかの化合物を環化し、必要であれば脱保護するか；
（Ｂ）Ｒ１が水素である式Ｉの化合物の製造のために、カップリング剤の存在下で所望により保護された形態のＩＩＩａまたはＩＩＩｂ
Figure 2009501749
 〔式中、Ｒ３およびＲ４は上記定義のとおりであり、そしてＲ８はＣ１−Ｃ４−アルキルである〕のいずれかの化合物を式ＩＶ
Figure 2009501749
 〔式中、Ｒ２は上記定義のとおりである〕の化合物と反応させ、そして必要であれば脱保護するか；または
（Ｃ）Ｒ３およびＲ４の少なくとも１個が所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルスルフィニルまたはＣ１−Ｃ８−アルキルスルホニルのいずれかである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ１およびＲ２が上記定義のとおりであり、そして上記定義のＲ３およびＲ４の少なくとも１個が所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルチオである式Ｉの化合物またはそれらの保護された形態を酸化し、そして必要であれば脱保護し；そして
（ｉｉ）遊離形または塩形の生成物を回収すること
を含む方法を提供する。
変法（Ａ）はベンゾイミダゾールを形成するためｏ−アミノフェニル−チオウレアを環化するための既知の方法を使用するかまたは下記実施例の記載に準じて行い得る。該反応は、都合よくはカップリング剤、例えば、１−（−３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライドまたはＥＤＣＩとしても既知）の存在下で有機溶媒、例えば、エタノールまたはアセトニトリル中で行う。該反応は、高温、例えば、７０℃から１２０℃、都合よくは約８０℃または還流温度で行う。
変法（Ｂ）は芳香族性ジアミンとチオイソシアネートを縮合するための既知の方法を使用するかまたは下記実施例の記載に準じて行い得る。カップリング剤は好ましくは１−（−３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライドまたはＥＤＣＩとしても既知）である。該反応は、都合よくは有機溶媒、例えば、アセトニトリル中で実施する。適当な反応温度は１０℃から４０℃、例えば、室温である。
変法（Ｃ）はスルフィニルまたはスルホニル基を形成するためスルファニル基を酸化するための既知の方法を使用するかまたは下記実施例の記載に準じて行い得る。使用される酸化剤は好ましくは過安息香酸、とりわけメタクロロ−過安息香酸、例えば、３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸である。該反応は、都合よくは有機溶媒、例えば、ジクロロメタン中で実施する。該反応温度は、例えば、５から２５℃、好ましくは約１５℃であり得る。
式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物は、芳香族性ジアミンとチオイソシアネートを縮合する既知の方法、または実施例の記載に準じる方法を使用して、それぞれ式ＶａまたはＶｂ
Figure 2009501749
 〔式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記定義のとおりである〕の化合物をＲ２が上記定義のとおりである式ＩＶの化合物と反応させることにより製造し得る。該反応は有機溶媒、例えば、エタノール中で都合良く実施される。適当な反応温度は１０℃から４０℃、例えば、室温である。
式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物は既知であるか、または対応するニトロ−フェニルアミンを適当な還元剤と反応させることにより製造し得る。
式ＩＶの化合物は既知であるか、または既知の製造法により製造され得る。
式ＶａまたはＶｂの化合物は既知であるか、または対応するニトロ−フェニルアミンを適当な還元剤と反応させることにより製造し得る。
保護されている官能基または保護基について本明細書に記載されているとき、保護基は例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Third Edition, 1999に記載のとおりに官能基の性質にしたがって選択でき、この引用文献はまた保護基を水素に置き換えるための適当な方法も記載している。
遊離形の式Ｉの化合物は慣用の方法で塩形に変換し得、逆も同様である。遊離形または塩形の該化合物は水和物形または結晶化のために使用した溶媒を含む溶媒和物形で得ることができる。式Ｉの化合物は慣用の方法で反応混合物から回収し、そして精製できる。異性体、例えば、エナンチオマーは、慣用の方法、例えば、分別結晶または対応して不斉に置換された例えば、光学活性な出発物質からの不斉合成により得ることができる。
以下に本発明の薬剤として代替的に呼ぶ遊離形または塩形の式Ｉの化合物は医薬として有用である。したがって本発明はまた医薬として使用するための遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を提供する。本発明の薬剤はＣＸＣＲ２受容体アンタゴニストとして作用し、炎症細胞、特に好中球、単球およびＣＤ８＋Ｔ細胞ならびに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関与するメディエーターの浸潤および活性化を阻害する。したがって本発明の薬剤は症状軽減を提供し、疾患の進行を減少させる。
ＣＯＰＤを有する対象の気道は炎症応答を示し、それは好中球が優勢である。気道をタバコ煙に暴露したとき、マクロファージ、ＣＤ８＋Ｔ細胞および上皮性細胞は活性化され、炎症性メディエーター、オキシダント、サイトカインならびに好中球遊走因子、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＥＮＡ−７８およびロイコトリエンを放出する。ＩＬ−８、ＧＲＯαおよびＥＮＡ−７８は好中球に対する選択的遊走因子である。ヒト好中球において、ＩＬ−８は類似性を有する２個の異なる受容体、ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２を結合する。ＧＲＯα、β、γ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８を含む密接に関連したケモカインはＣＸＣＲ２にのみ結合する。したがって好中球動員を阻害することがいくつかの肺疾患を処置するための治療方針と認識される。ＩＬ−８、ＧＲＯαおよびＥＮＡ−７８のケモカイン受容体ＣＸＣＲ２への結合をブロックすることは重要な炎症細胞の浸潤および活性化を抑制することによりＣＯＰＤを有する患者に有利な効果を提供でき、したがって後の組織の損傷、粘液分泌、気道閉塞および疾患の進行を減少する。
本発明の薬剤のＩＬ−８およびＧＲＯαケモカイン阻害特性は下記のアッセイで立証できる：
受容体結合アッセイ
［１２５Ｉ］ＩＬ−８（ヒト組み換え）をＡｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ．から比活性度２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌで得た。すべての他の化学物質は分析グレードであった。チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ−Ｋ１）で発現したヒト組み換えＣＸＣＲ２受容体をＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎから購入した。チャイニーズハムスター卵巣膜をＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎにより提供されるプロトコールにしたがって製造した。膜タンパク質濃度をＢｉｏ−Ｒａｄタンパク質アッセイを使用して測定した。アッセイはWhite, et al., J Biol Chem., 1998, 273, 10095に記載の方法にしたがって９６−ウェルマイクロプレートで行った。各反応混合物は１．２ｍＭのＭｇＳＯ４、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、２５ｍＭのＮａＣｌおよび０．０３％のＣＨＡＰＳを含む２０ｍＭのＢｉｓ−Ｔｒｉｓ−プロパン、ｐＨ８．０中の０．０５ｍｇ／ｍｌのＣＸＣＲ２膜タンパク質を含む。加えて、興味の対象である化合物を加え、それを１０μＭから０．０００５μＭの最終濃度（最終濃度ＤＭＳＯ２％（ｖ／ｖ））に到達させるため、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中にあらかじめ溶解させる。０．０２ｎＭの１２５Ｉ−ＩＬ−８の添加により結合を開始させる。室温で２時間後、プレートをＢｒａｎｄｅｌｌＴＭ９６−ウェル回収機を使用して、１％のポリエチレンイミン＋０．５％のＢＳＡでブロックされたガラスファイバーフィルタープレート（ＧＦ／ｃ）上に回収し、２５ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ、１ｍＭのＭｇＳＯ４、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．０３％のＣＨＡＰＳ、ｐＨ７．４で三回洗浄した。フィルターを５０℃で一晩乾燥させた。次いでＢａｃｋｓｅａｌをプレートに付け、５０μｌの液体シンチレーション流体を加えた。次いでＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐｃｏｕｎｔＴＭシンチレーションカウンターで計量した。
ＳＰＡ技術を使用するヒトＣＸＣＲ２受容体に対する［ ３５ Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイ
［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（比活性度１０８２Ｃｉ／ｍｍｏｌ）および小麦胚芽凝集素ポリビニルトルエンシンチレーション近接ビーズをＡｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈから購入した。ヒトＣＸＣＲ２受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ−Ｋ１）膜をＢｉｏｓｉｇｎａｌ Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｃから購入した。すべての他の化学物質は分析グレードであった。白色非結合表面９６ウェルＯｐｔｉｐｌａｔｅＴＭマイクロプレートをＰａｃｋａｒｄから得た。（Lindley I, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1988, 85(23):9199）に記載されているとおりに、組み換えヒトＩＬ−８を合成し、クローン化し、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉで発現させた。
アッセイを２５０μｌ／ウェルの最終容量で９６ウェルＯｐｔｉｐｌａｔｅＴＭマイクロプレートでデュプリケートで行った。化合物をＤＭＳＯ（最終濃度０．５％）中に希釈し、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ＋１００ｎＭのＩＬ−８、５０μＭのＧＤＰおよび５００ｐＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ／ウェルを含む２０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファーｐＨ７．４でインキュベートした。ＳＰＡビーズ（最終濃度１ｍｇ／ウェル）をアッセイバッファー中：１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡを含む２０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファーｐＨ７．４で膜（最終濃度１０μｇ／ウェル）とあらかじめ混合した。次いでビーズ膜混合物を各ウェルに加え、プレートを密閉し、室温で６０分間インキュベートした。その後プレートを遠心し、すぐに１分／ウェルで［３５Ｓｄｐｍ］をプログラミングしたＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔＴＭシンチレーションカウンターで読んだ。データを１００ｎＭのＩＬ−８に対する応答％マイナス基準値として示した。
遊走アッセイ
これらの化合物のインビトロ阻害特性は好中球遊走アッセイで同定される。アッセイを（Frevert C W, et al., J Immunolog. Methods, 1998, 213, 41）の以前に公表された方法にしたがって９６−ウェルプレート形式で行った。９６−ウェル遊走チャンバー５μｍをＮｅｕｒｏ Ｐｒｏｂｅから得、すべての細胞バッファーをInvitrogen Paisley, UKから得、デキストラン−Ｔ５００およびＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ ＰｌｕｓＴＭ密度勾配遠心分離培地をPharmacia Biotech Buckinghamshire, UKから購入した。Ｃａｌｃｅｉｎ−ＡＭ色素をMolecular Probesから得た。好中球をあらかじめ（Haslett, C., et al. Am J Path., 1985, 119:101）に記載されたとおりに単離した。全血のクエン酸を４％（ｗ／ｖ）のデキストラン−Ｔ５００と混合し、３０分間氷上に置き、赤血球を取り除く。顆粒球（ＰＭＮ）を１５ｍｌのＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ ＰＬＵＳ密度勾配で１５ｍｌの細胞懸濁液を層状にすることにより末梢血単核球から分離し、２５０×ｇで２５分間遠心した。遠心後、ＰＭＮペレットの赤血球汚染を１０ｍｌの氷冷エンドトキシン無滅菌水を使用して５０秒間低張ショック溶解（hypotonic shock lysis）により除去し、１０ｍｌの冷２×リン酸緩衝塩水で中和する。単離された好中球（１×１０７）を次いで全量１ｍｌ中のフルオロクロムカルセイン−ＡＭ（５μｇ）で標識化し、３０分間３７℃でインキュベートした。標識化した細胞をフェノールレッド＋０．１％のウシ血清アルブミン無ＲＰＭＩで洗浄し、細胞を使用する前に計測し、最終濃度５×１０６細胞／ｍｌに調節した。標識化した好中球を次いでＤＭＳＯ（最終濃度０．１％）中に希釈した試験化合物（０．００１−１０００ｎＭ）と混合し、１０分間室温でインキュベートした。化学誘因物質（２９μｌ）を濃度（０．１−５ｎＭ）で９６−ウェル遊走チャンバーの底におく。ポリカーボネートフィルター（５μｍ）をプレートに重ね、細胞（２５μｌ）をフィルター上に載せた。細胞を５％のＣＯ２での加湿インキュベーター中で３７℃で９０分間遊走させた。インキュベーション期間後、遊走した細胞を４８５ｎｍの励起および５３８ｎｍの放射で多ウェル蛍光プレートリーダー（Ｆｌｕｒｏｓｋａｎ ＩＩＴＭ、Labsystems）を使用して定量した。各化合物を４個の異なるドナーを使用して４組試験する。ポジティブコントロール細胞、すなわち化合物で処理されていない細胞をチャンバーの下部に加える。これらは細胞の最大遊走応答を示す。ネガティブコントロール細胞、すなわち化学誘因物質により刺激されていない細胞をチャンバーの底に加える。ポジティブコントロールとネガティブコントロールとの差が細胞の遊走能を示す。
ＣＸＣＲ２の結合のそれらの阻害を考慮して、本発明の薬剤は、ＣＸＣＲ２が介在する状態、例えば、炎症またはアレルギー状態、特に慢性気管支炎またはそれに関連する呼吸困難、気腫、および重症の喘息を含む慢性閉塞性肺気道または肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）の処置において有用である。本発明にしたがう処置は対症的または予防的であり得る。
慢性気管支炎またはＣＯＰＤの処置における予防効果は、頻度のまたは重症度の減少、症状軽減および疾患の進行の減速、肺機能の改善により証明し得る。それはさらに、他の対症的治療、すなわち発作が起こったときそれを制限するためのもしくは中断するためのまたは制限もしくは中断を意図した治療、例えば、抗炎症性（例えば、コルチコステロイド）治療または気管支拡張治療に対する必要性の減少により証明し得る。
本発明を適用できる他の炎症性気道または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、特発性肺線維症、類繊維肺（fibroid lung）、気道過敏性、呼吸困難、肺線維症、アレルギー性気道炎症、末梢気道病変、肺癌腫、鎌状赤血球病を有する患者の急性胸部症候群および肺高血圧ならびに他の薬剤治療、特に他の吸入薬剤治療の後の気道過敏性の再燃を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン性（arachidic）、カタル性、クループ性（croupus）、慢性または結核様（phthinoid）気管支炎を含むすべてのタイプのまたは起源の気管支炎の処置に適用できる。さらに本発明を適用できる炎症性気道疾患または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含むすべての型のまたは起源の塵肺症（炎症性の、一般に職業的な、頻繁に気道閉塞症により伴う、慢性または急性のいずれかの、および繰り返す粉塵の吸入により引き起こされる、肺の疾患）を含む。
本発明の薬剤はまた基礎となる慢性状態、例えば、喘息、慢性気管支炎、ＣＯＰＤ、中耳炎および副鼻腔炎を悪化させるウイルス性呼吸器感染症の処置のために有用である。処置されるウイルス性呼吸器感染症は二次的細菌感染、例えば、中耳炎、副鼻腔炎または肺炎と関連し得る。
本発明の薬剤はまた皮膚の炎症状態、例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、エリテマトーデス、および皮膚の他の炎症またはアレルギー状態の処置において有用である。
本発明の薬剤はまた他の疾患または状態、特に炎症性因子を有する疾患または状態、例えば、アレルギー性鼻炎、例えば、萎縮性、慢性または季節性鼻炎を含む鼻に影響する疾患、胃腸管の炎症状態、例えば、炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎を含む骨および関節の疾患、および他の疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、ならびに例えば、心臓、腎臓、肝臓、肺または骨髄の移植後の急性および慢性同種移植片拒絶反応の処置のために使用され得る。
本発明の薬剤はまた内毒素性ショック、糸球体腎炎、脳および心虚血、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス感染およびそれらの再燃、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、ヘリコバクターピロリ菌関連胃炎、および癌、特に卵巣癌の増殖の処置において有用である。
本発明の薬剤はまたヒトのライノウイルス、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、ヘルペスウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、ＲＳウイルス（respiratory syncytial virus）またはアデノウイルスによるヒトのウイルス感染により発症する症状を処置するために有用である。
炎症状態、例えば、炎症性気道疾患の阻害における本発明の薬剤の有効性を、例えば、Wada et al, J. Exp. Med (1994) 180:1135-40; Sekido et al, Nature (1993) 365:654-57; Modelska et al., Am. J. Respir. Crit. Care. Med (1999) 160:1450-56;およびLaffon et al (1999) Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160:1443-49に記載の通り、気道炎症または他の炎症状態の動物モデル、例えば、マウス、ラットまたはウサギモデルにおいて証明し得る。
本発明の薬剤はまた、他の薬剤物質、例えば、抗炎症剤、気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤と組合せて使用するための、例えば、この薬剤の治療効果の増強剤としてまたはこの薬剤の必要用量もしくは潜在的副作用減少の手段として、特に閉塞性または炎症性気道疾患、例えば、上記記載の疾患の処置において、共治療剤として有用である。本発明の薬剤は、固定された医薬組成物として他の薬剤物質と混合され得、または他の薬剤物質と別々に、他の薬剤物質の前に、同時にまたは後に投与され得る。したがって本発明は、上記記載の本発明の薬剤と、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤もしくは鎮咳剤、本発明の薬剤および同じもしくは異なる医薬組成物中にある該薬剤物質との組合せ剤を含む。
適当な抗炎症剤は、ステロイド、特に、グルココルチコステロイド、例えば、ブデソニド、ベクロメタゾン（beclamethasone）ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドもしくはモメタゾンフロエート、またはＷＯ ０２／８８１６７、ＷＯ ０２／１２２６６、ＷＯ ０２／１００８７９、ＷＯ ０２／００６７９（とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１）、ＷＯ ０３／３５６６８、ＷＯ ０３／４８１８１、ＷＯ ０３／６２２５９、ＷＯ ０３／６４４４５、ＷＯ ０３／７２５９２、ＷＯ ０４／３９８２７およびＷＯ ０４／６６９２０に記載のステロイド；非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えば、ＤＥ １０２６１８７４、ＷＯ ００／００５３１、ＷＯ ０２／１０１４３、ＷＯ ０３／８２２８０、ＷＯ ０３／８２７８７、ＷＯ ０３／８６２９４、ＷＯ ０３／１０４１９５、ＷＯ ０３／１０１９３２、ＷＯ ０４／０５２２９、ＷＯ ０４／１８４２９、ＷＯ ０４／１９９３５およびＷＯ ０４／２６２４８に記載のもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えば、ＢＩＩＬ ２８４、ＣＰ−１９５５４３、ＤＰＣ１１８７０、ＬＴＢ４ エタノールアミド、ＬＹ ２９３１１１、ＬＹ ２５５２８３、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＯＮＯ−４０５７、ＳＢ ２０９２４７、ＳＣ−５３２２８およびＵＳ ５４５１７００に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えば、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルカスト、アコレート、ＳＲ２６４０、Ｗｙ−４８，２５２、ＩＣＩ １９８６１５、ＭＫ−５７１、ＬＹ−１７１８８３、Ｒｏ ２４−５９１３およびＬ−６４８０５１を含む；ＰＤＥ４阻害剤、例えば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４ （Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅｌＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−４４０（田辺）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業）、およびＷＯ ９２／１９５９４、ＷＯ ９３／１９７４９、ＷＯ ９３／１９７５０、ＷＯ ９３／１９７５１、ＷＯ ９８／１８７９６、ＷＯ ９９／１６７６６、ＷＯ ０１／１３９５３、ＷＯ ０３／１０４２０４、ＷＯ ０３／１０４２０５、ＷＯ ０３／３９５４４、ＷＯ ０４／０００８１４、ＷＯ ０４／０００８３９、ＷＯ ０４／００５２５８、ＷＯ ０４／０１８４５０、ＷＯ ０４／０１８４５１、ＷＯ ０４／０１８４５７、ＷＯ ０４／０１８４６５、ＷＯ ０４／０１８４３１、ＷＯ ０４／０１８４４９、ＷＯ ０４／０１８４５０、ＷＯ ０４／０１８４５１、ＷＯ ０４／０１８４５７、ＷＯ ０４／０１８４６５、ＷＯ ０４／０１９９４４、ＷＯ ０４／０１９９４５、ＷＯ ０４／０４５６０７およびＷＯ ０４／０３７８０５に記載のもの；Ａ２Ａアゴニスト、例えば、ＥＰ １０５２２６４、ＥＰ １２４１１７６、ＥＰ ４０９５９５Ａ２、ＷＯ ９４／１７０９０、ＷＯ ９６／０２５４３、ＷＯ ９６／０２５５３、ＷＯ ９８／２８３１９、ＷＯ ９９／２４４４９、ＷＯ ９９／２４４５０、ＷＯ ９９／２４４５１、ＷＯ ９９／３８８７７、ＷＯ ９９／４１２６７、ＷＯ ９９／６７２６３、ＷＯ ９９／６７２６４、ＷＯ ９９／６７２６５、ＷＯ ９９／６７２６６、 ＷＯ ００／２３４５７、ＷＯ ００／７７０１８、ＷＯ ００／７８７７４、 ＷＯ ０１／２３３９９、ＷＯ ０１／２７１３０、ＷＯ ０１／２７１３１、ＷＯ ０１／６０８３５、ＷＯ ０１／９４３６８、ＷＯ ０２／００６７６、ＷＯ ０２／２２６３０、ＷＯ ０２／９６４６２、およびＷＯ ０３／０８６４０８に記載のもの；およびＡ２Ｂアンタゴニスト、例えば、ＷＯ ０２／４２２９８に記載のものを含む。
適当な気管支拡張剤は抗コリン剤または抗ムスカリン性薬剤、特にイプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩およびＣＨＦ ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、およびグリコピロレート、またＥＰ ４２４０２１、ＵＳ ３７１４３５７、ＵＳ ５１７１７４４、ＷＯ ０１／０４１１８、ＷＯ ０２／００６５２、ＷＯ ０２／５１８４１、ＷＯ ０２／５３５６４、ＷＯ ０３／００８４０、ＷＯ ０３／３３４９５、ＷＯ ０３／５３９６６、ＷＯ ０３／８７０９４、ＷＯ ０４／０１８４２２およびＷＯ ０４／０５２８５に記載のもの；およびβ−２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロール、カルモテロールおよびそれらの薬学的に許容される塩、およびＷＯ ００／７５１１４（文献は本明細書の一部とする）の式Ｉの化合物（遊離形または塩形または溶媒和物形）、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
Figure 2009501749
 の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ ０４／１６６０１の式Ｉの化合物（遊離形または塩形または溶媒和物形）、ＥＰ １４４０９６６、ＪＰ ０５０２５０４５、ＷＯ ９３／１８００７、ＷＯ ９９／６４０３５、ＵＳ ２００２／００５５６５１、ＷＯ ０１／４２１９３、ＷＯ ０１／８３４６２、ＷＯ ０２／６６４２２、ＷＯ ０２／７０４９０、ＷＯ ０２／７６９３３、ＷＯ ０３／２４４３９、ＷＯ ０３／４２１６０、ＷＯ ０３／４２１６４、ＷＯ ０３／７２５３９、ＷＯ ０３／９１２０４、ＷＯ ０３／９９７６４、ＷＯ ０４／１６５７８、ＷＯ ０４／２２５４７、ＷＯ ０４／３２９２１、ＷＯ ０４／３３４１２、ＷＯ ０４／３７７６８、ＷＯ ０４／３７７７３、ＷＯ ０４／３７８０７、ＷＯ ０４／３９７６２、ＷＯ ０４／３９７６６、ＷＯ ０４／４５６１８、ＷＯ ０４／４６０８３、ＷＯ ０４／８０９６４、ＥＰ１４６００６４、ＷＯ ０４／０８７１４２、ＷＯ ０４／０８９８９２、ＥＰ ０１４７７１６７、ＵＳ ２００４／０２４２６２２、ＵＳ ２００４／０２２９９０４、ＷＯ ０４／１０８６７５、ＷＯ ０４／１０８６７６、ＷＯ ０５／０３３１２１、ＷＯ ０５／０４０１０３およびＷＯ ０５／０４４７８７の化合物を含む。
適当な二重抗炎症および気管支拡張剤は二重β−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニスト、例えば、ＵＳ ２００４／０１６７１６７、ＷＯ ０４／７４２４６およびＷＯ ０４／７４８１２に記載のものを含む。
適当な抗ヒスタミン剤はセチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン（loratidine）、デスロラチジン（desloratidine）、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライド、アクチバスチン（activastine）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテフェナジン（tefenadine）ならびにＪＰ ２００４１０７２９９、ＷＯ ０３／０９９８０７およびＷＯ ０４／０２６８４１に記載のものを含む。
本発明の薬剤および抗コリン剤または抗ムスカリン性薬剤、ステロイド、β−２アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ドーパミン受容体アゴニスト、ＬＴＤ４アンタゴニストまたはＬＴＢ４アンタゴニストの組合せ剤もまた使用され得る。他の有用な本発明の薬剤と抗炎症性剤の組合せ剤はケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５の他のアンタゴニスト、特にＣＣＲ−５のアンタゴニスト、例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、タケダアンタゴニスト、例えば、Ｎ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド（ＴＡＫ−７７０）、ＵＳ ６１６６０３７（特に請求項１８および１９）、ＷＯ ００６６５５８（特に請求項８）、ＷＯ ００６６５５９（特に請求項９）、ＷＯ ０４／０１８４２５およびＷＯ ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとの組合せである。
上記にしたがって、本発明はまた、有効量の上記記載のとおりの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、必要とする対象、特にヒト対象に投与することを含む、ＣＸＣＲ２が介在する状態、例えば、炎症またはアレルギー状態、特に炎症性気道疾患または閉塞性気道疾患の処置法を提供する。別の局面において、本発明は、ＣＸＣＲ２が介在する状態、例えば、炎症またはアレルギー状態、特に炎症性気道疾患または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造において使用するための上記記載のとおりの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の薬剤は、いずれかの適当な経路、例えば、錠剤形またはカプセル形で、例えば、経口的に；非経腸的に、例えば、静脈内に；例えば、炎症性気道疾患または閉塞性気道疾患の処置において吸入により；例えば、アレルギー性鼻炎の処置において経鼻的に；例えば、アトピー性皮膚炎の処置において皮膚に局所的に；炎症性腸疾患の処置において経直腸的に投与し得る。
さらなる局面において、本発明はまた、活性成分として遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を所望によりそれらの薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。該組成物は上記のとおりの共治療剤、例えば、抗炎症性気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤を含み得る。このような組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野で既知の技術を使用し製造し得る。したがって経口投与形は錠剤およびカプセル形を含む。局所投与用製剤はクリーム形、軟膏形、ゲル形または経皮送達システム形、例えば、パッチ形で投与し得る。吸入用組成物はエアロゾルまたは他の噴霧製剤もしくは乾燥粉末製剤を含み得る。
組成物がエアロゾル製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン（ＨＦＡ）高圧ガス、例えば、ＨＦＡ１３４ａもしくはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含み、そして１種またはそれ以上の当分野で既知の共溶媒、例えば、エタノール（２０重量％まで）、および／または１種またはそれ以上の界面活性剤、例えば、オレイン酸またはトリオレイン酸ソルビタン、および／または１種またはそれ以上の充てん剤、例えば、ラクトースを含み得る。組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、１０ミクロンまでの粒径を有する式Ｉの化合物と、所望により所望の粒径分布の希釈剤または担体、例えば、ラクトース、および製品の湿度による性能悪化に対する保護に役立つ化合物、例えば、０．０１から１．５％の例えば、ステアリン酸マグネシウムを一緒に含む。組成物が噴霧製剤を構成するとき、それは好ましくは、例えば、水、共溶媒、例えば、エタノールまたはプロピレングリコールおよび界面活性剤であり得る安定剤を含むビヒクル中に溶解されたまたは懸濁された式Ｉの化合物を含む。
本発明は（Ａ）吸入可能形の、例えば、エアロゾルまたは他の噴霧組成物または吸入可能粒子の、例えば、微粉化形の本発明の薬剤、（Ｂ）吸入可能形の本発明の薬剤を含む吸入可能薬剤；（Ｃ）吸入可能形の本発明の薬剤と吸入デバイスを一緒に含む医薬品；および（Ｄ）吸入可能形のこのような化合物を含む吸入デバイスを含む。
本発明の実施において使用される本発明の薬剤の用量は、例えば、処置すべき特定の状態、所望の効果および投与経路に依存して変化する。一般に、経口投与のための適当な１日投与用量は０．００５から１００ｍｇ／ｋｇ体重であるが、吸入による投与のための適当な１日用量は０．０１から１ｍｇ／ｋｇである。１日非経口投与レジメンは好ましくは約０．００１から約８０ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。１日局所投与レジメンは好ましくは０．１ｍｇから１５０ｍｇであり得、１日に１から４回、好ましくは２または３回で投与する。
本発明は下記実施例により説明される。
下記略語を使用する：
Figure 2009501749
とりわけ好ましい式Ｉの化合物は下記表Ｉに示されており、製造法は下記定義のとおりである。すべての化合物はトリフルオロ酢酸塩である。表はまた特徴的な質量分析データを示す。
表１
Figure 2009501749
Figure 2009501749
Figure 2009501749
Figure 2009501749
ＫｉデータおよびＫｂデータを上記受容体結合および［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイ各々で測定する。
ＬＣ特異性：保持時間（Ｒｔ）は勾配Ｈ２Ｏ（＋０．１％のギ酸）／ＣＨ３ＣＮ（＋０．１％のギ酸） ９５／５から０／１００を利用するＸｔｅｒｒａ ＭＳカラムＣ１８ ５０／４．６ ５μｍでのＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ ａｌｌｉａｎｃｅ−ＨＴシステムで４分間にわたって、溶媒流速として１．８ｍＬ／分、オーブン温度４０℃で得られる。
実施例１
２−（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
（ａ）２−アミノ−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル：
３０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２：１）中の２−アミノ−５−フルオロ−安息香酸（１ｇ）の溶液にＲＴでトリメチルシリルジアゾメタン（３．４ｍＬ）の２Ｍの溶液を滴下する。得られた反応混合物を３時間ＲＴで撹拌する。反応をＡｃＯＨの数滴の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈する。得られる有機相を（６Ｎ）ＮａＯＨ水溶液、塩水およびＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空蒸発させ、所望の生成物を得る。
（ｂ）２−アセチルアミノ−５−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル：
２−アミノ−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル（８６６ｍｇ）を酢酸無水物（４．８ｍＬ）中に溶解させ、４時間撹拌する。酢酸無水物、酢酸およびＨＮＯ３ ６０％の混合物をＲＴで溶液に滴下し、得られた反応混合物をＲＴで１６時間撹拌する。反応をクエンチし、ＮａＯＨ水溶液 ６ＮでｐＨ６−７に中性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。得られた有機層を塩水、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）吸着剤で吸収させた得られる油状物をヘキサン：酢酸エチル ２：１で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（ＬＣ／ＭＳ、＞９０％純度（２５４ｎｍ）、Ｒｔ＝２．５７）を得る。
（ｃ）２−アセチルアミノ−３−アミノ−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル：
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２−アセチルアミノ−５−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１４５ｍｇ）の溶液にラネー−Ｎｉを加え、得られた反応混合物をＨ２雰囲気下で撹拌する。５時間後、反応を停止させ、得られる混合物を濾過し、溶媒を真空蒸発させ、表題化合物を得る。
（ｄ）２−（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル：
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の２−アセチルアミノ−３−アミノ−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル（６３ｍｇ）の溶液に２，３−ジクロロフェニルイソチオシアネート（４８μＬ）およびＮ−（３−ジメチル−アミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣＩ、８１ｍｇ）を加える。得られた反応混合物をＲＴで１６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、得られた有機層を塩水、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。５０ｍｇのこの粗固体をＨ２Ｏ（＋０．１％のトリフルオロ酢酸）：アセトニトリル（＋０．１％のトリフルオロ酢酸）勾配（７５：２５から３０：７０ １５分）で溶離するＲＰ−Ｃ１８クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として（ＬＣ／ＭＳ、１００％純度（２５４ｎｍ）、Ｒｔ＝６．３９、［Ｍ］＋＝３５３．９４および３５５．９５および３５７．９５）得る。
（ｅ）２−（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−６−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）−６−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ）の撹拌溶液にＨ２Ｏ（１．５ｍｌ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１１８．５ｍｇ）の溶液を加える。得られた反応混合物を６０℃に４時間加熱する。得られる混合物をＲＴに冷却し、１ＮのＨＣｌ溶液でクエンチし、ｐＨ４−５に中性化する。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、得られた有機層を合わせ、塩水、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。得られる粗固体をＨ２Ｏ（＋０．１％のトリフルオロ酢酸）：アセトニトリル（＋０．１％のトリフルオロ酢酸）勾配（９５：５から５０：５０ １０分）で溶離するＲＰ−Ｃ１８クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として（ＬＣ／ＭＳ、＞９５％純度、Ｒｔ＝３．０４、［Ｍ］＋＝３３９．９０および３４１．８９および３４３．８９）得る。
実施例２から８
これらの実施例の化合物は適当な出発物質を使用して実施例１に準じて製造される。
実施例９
２−（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−モルホリン−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
（ａ）２−アミノ−６−モルホリン−４−イル−３−ニトロ−安息香酸エチルエステル：
ＤＭＳＯ（２Ｌ）中の２−アミノ−６−フルオロ−３−ニトロ安息香酸エチルエステル（２００ｍｇ）の撹拌溶液にモルホリン（０．２３０Ｌ）を加え、得られた反応混合物を１００℃に一晩加熱する。得られる混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、表題化合物を（ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．７９、［Ｍ］＋＝２９６．１０および２９７．１１）得る。
（ｂ）２，３−ジアミノ−６−モルホリン−安息香酸エチルエステル：
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の２−アミノ−６−モルホリン−３−ニトロ−安息香酸エチルエステル（２４５ｍｇ）の撹拌溶液にＳｎＣｌ２無水物（７２２ｍｇ）を加え、得られた反応混合物を７０℃に１６時間撹拌する。ＲＴに冷却後、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＨ２Ｏ中に溶解させ、４０％のＮａＯＨ水溶液でｐＨ１２に処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。得られる有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、表題化合物を（ＬＣ／ＭＳ、１００％純度、Ｒｔ＝１．４２、［Ｍ］＋＝２６６．１６および２６７．１６）得る。
（ｃ）２−（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−モルホリン−４−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸：
アセトニトリル（２ｍＬ）中の２，３−ジアミノ−６−モルホリン−安息香酸エチルエステル（１３６ｍｇ）の溶液に２，３−ジクロロフェニルイソチオシアネート（９０μＬ）を加える。得られた反応混合物を１時間ＲＴで撹拌し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣＩ、１５０ｍｇ）を加える。得られる混合物をＲＴで１６時間撹拌する。得られた反応混合物をＴＨＦ（２ｍＬ）中に希釈し、Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６４３ｍｇ）の溶液を加える。得られた反応混合物を６０℃に１６時間加熱する。得られる混合物をＲＴに冷却し、１ＮのＨＣｌ溶液でクエンチし、ｐＨ４−５に中性化する。得られる水相をＥｔＯＡｃで抽出し、得られる有機層を合わせ、塩水、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。Ｈ２Ｏ（＋０．１％のトリフルオロ酢酸）：アセトニトリル（＋０．１％のトリフルオロ酢酸）勾配（９５：５から５０：５０ １０分）で溶離するＲＰ−Ｃ１８クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として（ＬＣ／ＭＳ、１００％純度、Ｒｔ＝２．５８、［Ｍ］＋＝４０６．９５および４０８．９４および４０９．９３）得る。
実施例１０
この化合物は適当な出発物質を使用して実施例９に準じて製造する。
実施例１１
２−（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−ピロリジン−１−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
（ａ）２−アミノ−３−ニトロ−６−ピロリジン−１−イル−安息香酸エチルエステル：
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の２−アミノ−６−フルオロ−３−ニトロ安息香酸エチルエステル（２００ｍｇ）の撹拌溶液をピロリジン（０．１０９ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を１００℃に一晩加熱する。得られる混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出しで抽出する。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、表題化合物（ＬＣ／ＭＳ、１００％純度、Ｒｔ＝３．１４、［Ｍ＋１］＋＝２８０．１２）を得る。
（ｂ）２，３−ジアミノ−６−ピロリジン−安息香酸エチルエステル：
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の２−アミノ−６−ピロリドン−３−ニトロ−安息香酸エチルエステル（８０ｍｇ）の撹拌溶液に無水ＳｎＣｌ２（５５４ｍｇ）を加え、得られた反応混合物を７０℃に１６時間撹拌する。ＲＴに冷却後、溶媒を蒸発させ、得られた残渣ををＨ２Ｏ中に溶解させ、４０％のＮａＯＨ水溶液でｐＨ１２に処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。得られる有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、表題化合物を（ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝１．５０、［Ｍ＋１］＋＝２５０．１８）得る。
（ｃ）２−（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−ピロリジン−１−イル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸：
アセトニトリル（２ｍＬ）中の２，３−ジアミノ−６−ピロリジン−安息香酸エチルエステル（６０ｍｇ）の溶液に２，３−ジクロロフェニルイソチオシアネート（３２μＬ）を加える。得られた反応混合物を１時間ＲＴで撹拌し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣＩ、５３ｍｇ）を加える。得られる混合物をＲＴで１６時間撹拌する。得られた反応混合物をＴＨＦ（２ｍＬ）中に希釈し、Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２２９ｍｇ）の溶液を加える。得られた反応混合物を６０℃に１６時間加熱する。得られる混合物をＲＴに冷却し、１ＮのＨＣｌ溶液でクエンチし、ｐＨ４−５に中性化する。得られる水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、得られる有機層を合わせ、塩水、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。水（＋０．１％のトリフルオロ酢酸）：アセトニトリル（＋０．１％のトリフルオロ酢酸）勾配（９５：５から５０：５０ １０分）で溶離するＲＰ−Ｃ１８クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として（ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ＝２．４１、［Ｍ］＋＝３９０．９５および３９２．９７および３９３．９５）得る。
実施例１２から１８
これらの実施例の化合物は適当な出発物質を使用して実施例１１に準じて製造する。
実施例１９
２−（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−メチルスルファニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
（ａ）２−アミノ−６−メチルスルファニル−３−ニトロ−安息香酸エチルエステル：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−アミノ−６−フルオロ−３−ニトロ安息香酸エチルエステル（３００ｍｇ）の撹拌溶液にナトリウムメタンチオレート（１９０ｍｇ）を加え、得られた反応混合物を１００℃に一晩加熱する。得られる混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、表題化合物（ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ＝３．２２、［Ｍ−１］−＝２５５．１）を得る。
（ｂ）２，３−ジアミノ−６−メチルスルファニル−安息香酸エチルエステル：
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の２−アミノ−６−メチルスルファニル−３−ニトロ−安息香酸エチルエステル（１６４ｍｇ）の撹拌溶液に無水ＳｎＣｌ２（５５７ｍｇ）を加え、得られた反応混合物を７０℃に１６時間撹拌する。Ｒｔに冷却後、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＨ２Ｏ中に溶解し、４０％のＮａＯＨ水溶液でｐＨ１２に処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。得られる有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、表題化合物（ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝２．１９、［Ｍ＋１＝２２７．１）を得る。
（ｃ）２−（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−メチルスルファニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル：
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２，３−ジアミノ−６−メチルスルファニル−安息香酸エチルエステル（１５０ｍｇ）の溶液に２，３−ジクロロフェニルイソチオシアネート（９８μＬ）を加える。得られた反応混合物を１時間ＲＴで撹拌し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロ−クロライド（ＥＤＣＩ、１６６ｍｇ）を加える。得られる混合物をＲＴに冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。得られる有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、表題化合物（ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ＝３．５５、［Ｍ］＋＝３９５．９３および３９７．８９および３９９．８９）を得る。
（ｄ）２−（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−メチルスルファニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−メチルスルファニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５０ｍｇ）の溶液にＨ２Ｏ（１ｍｌ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２４１ｍｇ）の溶液を加える。得られた反応混合物を６０℃に１６時間加熱する。得られる混合物をＲＴに冷却し、１ＮのＨＣｌ溶液でクエンチし、ｐＨ４−５に中性化する。得られる水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、得られる有機層を合わせ、塩水、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。Ｈ２Ｏ（＋０．１％のトリフルオロ酢酸）：アセトニトリル（＋０．１％のトリフルオロ酢酸）勾配（９５：５から５０：５０ １０分）で溶離するＲＰ−Ｃ１８クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として（ＬＣ／ＭＳ、１００％純度、Ｒｔ＝２．８１、［Ｍ］＋＝３６７．８６および３６９．８８および３７１．８８）得る。
実施例２０
２−（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−メタンスルホニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
（ａ）２−（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−メタンスルホニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル：
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の２−（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−メチルスルファニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５７ｍｇ）の溶液にＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸（６６ｍｇ）の溶液をＲＴで加え、得られる溶液を１６時間撹拌する。反応をＮａＯＨ（３当量）でクエンチし、濾過し、溶媒を蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９５／５）により精製し、表題化合物（ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ＝３．２２、［Ｍ］＋＝４２７．８７および４３１．８９）を得る。
（ｂ）２−（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−メタンスルホニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−メタンスルホニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４０ｍｇ）の溶液にＲＴでＨ２Ｏ（１ｍｌ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６０ｍｇ）の溶液を加える。得られた反応混合物を６０℃で１６時間撹拌する。反応を１ＮのＨＣｌ溶液でクエンチし、ｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。粗生成物をＨ２Ｏ（＋０．１％のトリフルオロ酢酸）：アセトニトリル（＋０．１％のトリフルオロ酢酸）勾配（９５：５から５０：５０ １０分）で溶離するＲＰ−Ｃ１８クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として（ＬＣ／ＭＳ、１００％純度、Ｒｔ＝２．５５、［Ｍ］＋＝３９９．９１および４０３．９５）得る。
実施例２１
５−ベンジルスルファニル−２−（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
（ａ）２−アミノ−６−ベンジルスルファニル−３−ニトロ−安息香酸エチルエステル：
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の２−アミノ−６−フルオロ−３−ニトロ安息香酸エチルエステル（３００ｍｇ）の溶液にベンジルメルカプタンを加え、得られた反応混合物を１００℃に一晩加熱する。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、表題化合物（ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ＝３．７０、［Ｍ＋１］＋＝３３３．０３）を得る。
（ｂ）２，３−ジアミノ−６−ベンジルスルファニル−安息香酸エチルエステル：
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の２−アミノ−６−ベンジルスルファニル−３−ニトロ−安息香酸エチルエステル（７００ｍｇ）の撹拌溶液に無水ＳｎＣｌ２（１．４３ｇ）を加え、得られた反応混合物を７０℃に１６時間撹拌する。ＲＴに冷却後、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＨ２Ｏ中に溶解し、４０％のＮａＯＨ水溶液でｐＨ１２に処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。得られる有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、表題化合物（ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ＝３．０４、［Ｍ＋１］＋＝３０３．１１）を得る。
（ｃ）５−ベンジルスルファニル−２−（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸：
アセトニトリル（５ｍＬ）中の２，３−ジアミノ−６−ベンジルスルファニル−安息香酸エチルエステル（６６０ｍｇ）の溶液に２，３−ジクロロフェニルイソチオシアネート（３０８μＬ）を加える。得られた反応混合物を１時間ＲＴで撹拌し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロ−クロライド（ＥＤＣＩ、５２１ｍｇ）を加える。得られる混合物をＲＴで１６時間撹拌する。得られた反応混合物をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．２５ｇ）の溶液を加える。得られた反応混合物を６０℃に１６時間加熱する。得られる混合物をＲＴに冷却し、１ＮのＨＣｌ溶液でクエンチし、ｐＨ４−５に中性化する。得られる水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、得られる有機層を合わせ、塩水、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、表題化合物を得る。この粗生成物のサンプルを取り、Ｈ２Ｏ（＋０．１％のトリフルオロ酢酸）：アセトニトリル（＋０．１％のトリフルオロ酢酸）勾配（９５：５から５０：５０ １０分）で溶離するＲＰ−Ｃ１８クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として（ＬＣ／ＭＳ、１００％純度、Ｒｔ＝３．４４、［Ｍ］＋＝４４３．８３および４４５．８６および４４６．８７）得る。
実施例２２
２−（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−フェニルメタンスルホニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸
（ａ）２−（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−フェニルメタンスルファニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル：
ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の５−ベンジルスルファニル−２−（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ）の溶液にＴＨＦ中の２Ｎのトリメチルシリルジアゾメタン（０．１７０ｍＬ）の溶液をＲＴで滴下する。得られた反応混合物を２時間ＲＴで撹拌する。反応を数滴のＡｃＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、２ＮのＮａＯＨ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５／１）により精製し、表題化合物（ＬＣ／ＭＳ、１００％純度、Ｒｔ＝３．９５、［Ｍ］＋＝４５７．８４および４５９．８４および４６０．８５）を得る。
（ｂ）２−（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−フェニルメタンスルホニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル：
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の２−（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−フェニルメタンスルホニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（８０ｍｇ）の溶液にＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸（８８ｍｇ）の溶液をＲＴで加え、得られる溶液を１６時間撹拌する。反応をＮａＯＨ（３当量）でクエンチし、濾過し、溶媒を蒸発させ、表題化合物（ＬＣ／ＭＳ、Ｒｔ＝３．５８、［Ｍ］＋＝４８９．８８および４９１．９０および４９２．９０）を得る。
（ｃ）２−（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−フェニルメタンスルホニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−（２，３−ジクロロ−フェニルアミノ）−５−フェニルメタンスルホニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５６ ｍｇ）の溶液にＲＴでＨ２Ｏ（１ｍｌ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１３１ｍｇ）の溶液を加える。得られた反応混合物を６０℃で１６時間撹拌する。反応を１ＮのＨＣｌ溶液でクエンチし、ｐＨ＝５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。粗生成物をＨ２Ｏ（＋０．１％のトリフルオロ酢酸）：アセトニトリル（＋０．１％のトリフルオロ酢酸）勾配（９５：５から５０：５０ １０分）で溶離するＲＰ−Ｃ１８ クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として（ＬＣ／ＭＳ、１００％純度、Ｒｔ＝３．２６、［Ｍ］＋＝４７５．８４および４７７．７９）得る。

Claims (10)

  1. 遊離形または塩形の式Ｉ
    Figure 2009501749
     〔式中、
    Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
    Ｒ２はフルオロにより１つの位置を置換されており、そしてフルオロ、クロロまたはＣ１−Ｃ８−アルキルにより別の位置を置換されているフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４は両方水素であるか；
    またはＲ２はクロロにより一置換されているフェニルまたはフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４は両方水素であるか；
    またはＲ２はハロにより１、２または３つの位置を置換されているフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４の一方が水素であり、Ｒ３およびＲ４の他方が−ＳＯ２−ＮＨ２、所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルチオ、所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基であるか；
    またはＲ２はハロにより１、２または３つの位置を置換されているフェニルであり、Ｒ３は水素であり、そしてＲ４はフルオロであるか；
    またはＲ２は窒素および酸素から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基であり、Ｒ３およびＲ４は独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルチオ、所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−オキシ、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＨ−ＣＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基であるか、
    またはＲ３およびＲ４は一緒に窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基を形成し、そしてＲ５、Ｒ６およびＲ７は独立して水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか；または
    Ｒ２は所望により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基により置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルケニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルチオ、所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルスルフィニル、所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル−オキシ、−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＨ−ＣＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基であるか、またはＲ３およびＲ４は一緒に窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基を形成し、そしてＲ５、Ｒ６およびＲ７は独立して水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルである〕で示される化合物。
  2. Ｒ１が水素であり；
    Ｒ２がフルオロにより１つの位置を置換されており、そしてフルオロ、クロロまたはＣ１−Ｃ８−アルキルにより別の位置を置換されているフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４の両方が水素であるか；
    またはＲ２がクロロにより一置換されているフェニルまたはフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４の両方が水素であるか；
    またはＲ２がハロにより１、２または３つの位置を置換されているフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４の一方が水素であり、Ｒ３およびＲ４の他方が−ＳＯ２−ＮＨ２、所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルチオ、所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルスルホニル、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基であるか；
    またはＲ２がハロにより１、２または３つの位置を置換されているフェニルであり、Ｒ３が水素であり、そしてＲ４がフルオロであるか；
    またはＲ２が窒素および酸素から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−員ヘテロ環式基であり、そしてＲ３およびＲ４が両方水素であるか；
    またはＲ２が所望により窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基より置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルであり、そしてＲ３およびＲ４が独立して水素またはハロである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が水素であり；
    Ｒ２がフルオロにより１つの位置を置換されており、そしてフルオロ、クロロまたはＣ１−Ｃ４−アルキルにより別の位置を置換されているフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４の両方が水素であるか；
    またはＲ２がクロロにより一置換されているフェニルまたはフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４の両方が水素であるか；
    またはＲ２がハロにより１、２または３つの位置を置換されているフェニルであり、そしてＲ３およびＲ４の一方が水素であり、Ｒ３およびＲ４の他方が−ＳＯ２−ＮＨ２、所望によりフェニルにより置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルチオ、所望によりフェニルにより置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、または窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環式基であるか；
    またはＲ２がハロにより１、２または３つの位置を置換されているフェニルであり、Ｒ３が水素であり、そしてＲ４がフルオロであるか；
    またはＲ２がヘテロ原子として少なくとも１個の酸素を含む５または６員ヘテロ環式基により所望により置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルであり、そしてＲ３およびＲ４が独立して水素またはハロである、請求項１に記載の化合物。
  4. 実質的に実施例のいずれかに記載の請求項１に記載の化合物。
  5. 医薬として使用するための請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
  6. 同じもしくは異なる医薬組成物中にある、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤もしくは鎮咳剤と組み合わせた請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
  7. 活性成分として請求項１から４のいずれかに記載の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
  8. ＣＸＣＲ２受容体が介在する状態の処置のための薬剤の製造のための請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
  9. 炎症またはアレルギー状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置のための薬剤の製造のための請求項１から４のいずれかに記載の化合物の使用。
  10. 請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造法であって、
    （ｉ）（Ａ）式Ｉの化合物の製造のために、所望により保護された形態の式ＩＩａまたはＩＩｂ
    Figure 2009501749
     〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１に定義のとおりである〕のいずれかの化合物を環化し、必要であれば脱保護するか；
    （Ｂ）Ｒ１が水素である式Ｉの化合物の製造のために、カップリング剤の存在下で所望により保護された形態のＩＩＩａまたはＩＩＩｂ
    Figure 2009501749
     〔式中、Ｒ３およびＲ４は請求項１に定義のとおりであり、そしてＲ８はＣ１−Ｃ４−アルキルである〕のいずれかの化合物を式ＩＶ
    Figure 2009501749
     〔式中、Ｒ２は請求項１に定義のとおりである〕の化合物と反応させ、そして必要であれば脱保護するか；または
    （Ｃ）Ｒ３およびＲ４の少なくとも１個が所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルスルフィニルまたはＣ１−Ｃ８−アルキルスルホニルのいずれかである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ１およびＲ２が請求項１に定義のとおりであり、そして請求項１に定義のＲ３およびＲ４の少なくとも１個が所望によりＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されているＣ１−Ｃ８−アルキルチオである式Ｉの化合物またはそれらの保護された形態を酸化し、そして必要であれば脱保護し；そして
    （ｉｉ）遊離形または塩形の生成物を回収すること
    を含む方法。
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