SK282232B6 - Fenylamidíny, ich fyziologicky prijateľné soli, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, spôsob ich výroby a ich použitie - Google Patents

Fenylamidíny, ich fyziologicky prijateľné soli, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, spôsob ich výroby a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK282232B6
SK282232B6 SK1443-97A SK144397A SK282232B6 SK 282232 B6 SK282232 B6 SK 282232B6 SK 144397 A SK144397 A SK 144397A SK 282232 B6 SK282232 B6 SK 282232B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
ethyl
methyl
aminocarbonyl
formula
Prior art date
Application number
SK1443-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK144397A3 (en
Inventor
Frank Himmelsbach
Volkhard Austel
G�Nter Linz
Helmut Pieper
Brian Guth
Johannes Weisenberger
Original Assignee
Dr. Karl Thomae Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr. Karl Thomae Gmbh filed Critical Dr. Karl Thomae Gmbh
Publication of SK144397A3 publication Critical patent/SK144397A3/sk
Publication of SK282232B6 publication Critical patent/SK282232B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Opísané sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), v ktorom X znamená etylénovú skupinu, ktorá prípadne môže byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, Z znamená metylénovú skupinu, ktorá prípadne môže byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, pyridylovou alebo fenylovou skupinou, kde fenylová skupina môže byť ďalej substituovaná fluórom, chlórom alebo brómom, alebo metylovou, metoxy alebo trifluórmetylovou skupinou, Y znamená 1,4-cyklohexylénovú, 1,4-piperidinylénovú, 2-oxo-1,4-piperidinylénovú, 1,4-piperazinylénovú, 2-oxo-1,4-piperazinylénovú, 2,3-dioxo-1,4-piperazinylénovú alebo 2,5-dioxo-1,4-piperazinylénovú skupinu, R1 znamená atóm vodíka, alkyloxykarbonylovú skupinu s 2 až 3 uhlíkovými atómami alebo benzyloxykarbonylovú skupinu, a R5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cyklohexylovú skupinu, ich tautoméry, stereoizoméry, vrátane ich zmesí a solí.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka fenylamidínov všeobecného vzorca (I), ich tautomérov, stereoizomérov, vrátane ich zmesí a solí, predovšetkým ich fyziologicky prijateľných solí s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami, ktoré majú okrem iného cenné farmakologické vlastnosti, predovšetkým účinky zabraňujúce vzniku agregátov, liečivá obsahujúce tieto zlúčeniny, ich použitie a spôsob ich výroby.
Doterajší stav techniky
Antagonisty receptora fibrinogénu už v literatúre opísané boli.
EP-A-0 483 667 opisuje fenylamidínové zlúčeniny, ktoré sú antagonistami receptora fibrinogénu. Ale zlúčeniny podľa vynálezu tam nie sú výslovne opísané.
EP-A-0 381 033 opisuje fenylamidínové zlúčeniny, ktoré sa líšia od zlúčenín podľa vynálezu prítomnosťou 1,4-fenylovej skupiny (skupina B) v substituente Y podľa tohto vynálezu.
Takisto sa zlúčeniny podľa vynálezu líšia od tých opísaných v EP-A-0 528 369 skupinou X4, kde X4 neznamená -NH-CO-X skupinu.
EP-A-0 539,343 opisuje fenylamidínové zlúčeniny, ktoré sa líšia od zlúčenín podľa vynálezu ich druhou -NH-CO skupinou.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvorí fenylamidín všeobecného vzorca©,
v ktorom
X znamená etylénovú skupinu, ktorá prípadne môže byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, Z znamená metylénovú skupinu, ktorá prípadne môže byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, pyridylovou alebo fenylovou skupinou, kde fenylová skupina môže byť ďalej substituovaná fluórom, chlórom alebo brómom, alebo metylovou, metoxy alebo trifluórmetylovou skupinou,
Y znamená 1,4-cyklohexylénovú, 1,4-piperidinylénovú, 2-oxo-1,4-piperidinylénovú, 1,4-piperazinylénovú, 2-oxo-1,4-piperazinylénovú, 2,3-dioxo-l,4-piperazinylénovú alebo 2,5-dioxo-1,4-piperazinylénovú skupinu,
R1 znamená atóm vodíka, alkyloxykarbonylovú skupinu s 2 až 3 uhlíkovými atómami alebo benzyloxykarbonylovú skupinu, a
R5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cyklohexylovú skupinu, ich tautoméry, stereoizoméry, vrátane ich zmesí a solí, najmä ich fyziologicky prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami, ktoré majú cenné farmakologické vlastnosti, výhodne najmä agregačno-inhibičné účinky.
Výhodné zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (I) sú také, v ktorých
X znamená etylénovú skupinu,
Z znamená metylénovú skupinu,
Y znamená 1,4-piperidinylénovú skupinu,
R1 znamená atóm vodíka,
R5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo cyklohexylovú skupinu, ich tautoméry, stereoizoméry, vrátane ich zmesí a solí.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]etyl]-l-karboxymetyl-piperidín, 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]etyl]-l-[(etoxykarbonyl)metylj-piperidín a 4-[2-[(4-amidinofenyl)-aminokarbonyl]etyl]-1 -[(cyklohexyloxykarbonyl)metylj-piperidín ako aj ich soli.
Podľa vynálezu sa získajú nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I), napríklad nasledovným postupom: Reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca,
I í
R1 (II), v ktorom
R1 má význam, definovaný v úvode, so zlúčeninou všeobecného vzorca,
(ΙΠ), v ktorom
R5, X, Y a Z majú význam, definovaný v úvode, alebo ich reaktívnych derivátov a prípadne nasledovná premena zvyšku R5 na vodíkový atóm.
Ako reaktívne deriváty zlúčeniny všeobecného vzorca (III) prichádzajú do úvahy napríklad jej acylchloridy, acylazidy, zmiešané anhydridy s alifatickými alebo aromatickými karboxylovými kyselinami alebo monoesterom kyseliny uhličitej, jej imidazolidy a jej estery ako alkyl-, aryl- a aralkylester ako metyl-, etyl-, izopropyl-, pentyl-, fenyl-, nitrofenyl- alebo benzylester.
Reakcia je uskutočnená prípadne v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel ako sú metylénchlorid, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, benzén, toluén, chlórbenzén, tetrahydrofúrán, pyridín, pyridín/dimetylformamid, benzén/-tetrahydrofúrán alebo dioxán, prípadne v prítomnosti látky pohlcujúcej vodu, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, kyseliny sírovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, fosfórtrichloridu, fosfórpcntoxidu, N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu, N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu/N-hydroxysukcínimidu, 2-( 1 H-benztriazolyl)-1,1,3,3-tetrametylurónium solí, Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu, N,N'-tionyldiimidazolu alebo trifenylfosfínu/tetrachlórmetánu, prípadne v prítomnosti dimetylaminopyridínu alebo 1-hydroxy-benztriazolu a/alebo zásady ako trietylamínu, N-etyl-diizopropylamínu, pyridínu alebo N-metylmorfolinu, podľa účelu pri teplotách medzi -10 až 180°C, predovšetkým pri teplotách medzi 0°C a 120°C.
Nasledovná výmena zvyšku R5 za vodíkový atóm je uskutočnená podľa účelu buď v prítomnosti kyseliny ako kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny octovej, kyseliny trichlóroctovej, kyseliny trifluóroctovej alebo v ich zmesiach, alebo v prítomnosti zásady ako je hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný vo vhodnom rozpúšťadle ako voda, voda/metanol, voda/etanol, voda/izopropanol, metanol, etanol, voda/tetrahydrofurán alebo voda/dioxán pri teplotách medzi -10°C až 120°C, napríklad pri teplotách medzi izbovou teplotou a teplotou varu reakčnej zmesi.
Pri opísaných reakciách môžu byť prípadne dané reaktívne skupiny ako karboxylová, amínová, alkylamínová, imínová alebo amidínová chránené počas reakcie bežnými ochrannými skupinami, ktoré sa po skončení reakcie opäť odštiepia.
Napríklad ako ochranný zvyšok pre karboxylovú skupinu prichádza do úvahy trimetylsilylová, metylová, etylová, terciáma butylová, benzylová alebo tetrahydropyranylová skupina, ako ochranný zvyšok pre pripadne alkylom substituovanú amidínovú skupinu prichádza do úvahy benzyloxykarbonylová skupina, ako ochranný zvyšok pre amínovú, alkylamínovú alebo imínovú skupinu prichádza do úvahy formylovú, acetylovú, trifluóracetylová, etoxykarbonylová, terciáma butoxykarbonylová, benzyloxykarbonylová, benzylová, metoxybenzylová alebo 2,4-dimetoxybenzylová skupina, pre imínovú skupinu dodatočne metylová skupina a pre amínovú skupinu dodatočne ftalylová skupina.
Prípadné nasledovné odštiepenie použitého ochranného zvyšku nasleduje napríklad hydrolyticky vo vodnom rozpúšťadle, napríklad vo vode, izopropanole/vode, kyseline octovej/vode, tetrahydrofuráne/vode alebo dioxáne/vode, v prítomnosti kyseliny ako kyselina trifluóroctová, kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, alebo v prítomnosti alkalických zásad ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, alebo pomocou éterového štiepenia, napríklad v prítomnosti jódtrimetylsilánu, pri teplotách medzi 0°C až 120°C, predovšetkým pri teplotách medzi 10 a 100°C.
Odštiepenie benzylového, metoxybenzylového alebo benzyloxykarbonylového zvyšku sa uskutoční, ale napríklad hydrogenolyticky, napríklad pomocou vodíka v prítomnosti katalyzátora ako je paládium/uhlie v rozpúšťadle ako je metanol, etanol, etylester kyseliny octovej alebo v ľadovej kyseline octovej, prípadne s prídavkom kyseliny ako kyseliny chlorovodíkovej pri teplotách medzi 0°C až 100°C, predovšetkým pri teplotách medzi 20°C a 60°C, a pri tlaku vodíka od 1.105 do 7.105 Pa, predovšetkým ale od 3.105 do 5.103 Pa. Ale odštiepenie 2,4-dimetoxybenzylového zvyšku sa uskutoční najmä v kyseline trifluóroctovej v prítomnosti anizolu.
Odštiepenie terciálneho butylového alebo terciámeho butyloxykarbonylového zvyšku sa uskutoční predovšetkým pôsobením kyseliny, ako je kyselina trifluóroctová alebo kyselina chlorovodíková, alebo pôsobením jódtrimetylsilánu, prípadne s použitím rozpúšťadla ako metylénchlorid, dioxán, metanol alebo éter.
Odštiepenie trifluóracetylového zvyšku sa uskutoční predovšetkým pôsobením kyseliny ako kyseliny chlorovodíkovej, pripadne v prítomnosti rozpúšťadla ako kyselina octová alebo metanol pri teplotách medzi 50°C až 120°C, alebo pôsobením hydroxidu sodného, pripadne v prítomnosti rozpúšťadla ako je tetrahydrofurán alebo metanol pri teplotách medzi 0°C až 50 °C.
Odštiepenie ftalylového zvyšku sa uskutoční predovšetkým v prítomnosti hydrazínu alebo primárneho amínu ako je metylamín, etylamín alebo n-butylamín v rozpúšťadle ako metanol, etanol, izopropanol, toluén/voda alebo dioxán pri teplotách medzi 20 °C až 50°C.
Ďalej môžu byť získané zlúčeniny všeobecného vzorca (I), o ktorom bola zmienka na začiatku, rozdelené prípadne v jeho enantiomére a/alebo diastereomére. Takto môžu napríklad byť rozdelené cis-/trans-zmesi na ich cis- a transizoméry, a zlúčeniny s minimálne jedným opticky aktívnym uhlíkovým atómom na ich enantioméry.
Takto je napríklad možné rozdeliť získané cis-/trans-zmesi pomocou chromatografie na ich cis- a trans-izoméry, získané zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré vystupujú v racemátoch, podľa známej metódy (pozri Allinger N. L. a Eliel E. L. v „Topics in Stereochemistry“, Vol.ó, Wiley Interscience, 1971) na ich optické antipódy a zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s minimálne 2 asymetrickými uhlíkovými atómami na základe ich fyzikálno-chemických rozdielov pomocou známych metód napríklad chromatograficky a/alebo frakčnou kryštalizáciou na ich diastereoméry, ktoré keď sa vyskytujú v racemickej forme, následne ako je uvedené, budú rozdelené na enantioméry.
Rozdelenie enantiomérov sa uskutoční predovšetkým na stĺpcových kolónach s chirálnymi fázami alebo prekryštalizovaním z opticky aktívneho rozpúšťadla, alebo pomocou reakcie s opticky aktívnou látkou, s ktorou racemické zlúčeniny tvoria soli alebo deriváty, napríklad estery alebo amidy, predovšetkým kyseliny a ich aktivované deriváty alebo alkoholy a delením týmto spôsobom získaných diastereomerických zmesí solí alebo derivátov, napríklad na základe rôznych rozpustností, pričom z čistých diastereomerických solí alebo derivátov sa získajú volné antipódy pôsobením vhodných prostriedkov. Obzvlášť používané opticky aktívne kyseliny sú napríklad D- a L-formy kyseliny vínnej alebo kyseliny dibenzoylvínnej, kyseliny di-o-tolylvínnej, kyseliny jablčnej, kyseliny mandľovej, kyseliny gafrosulfónovej, kyseliny glutamínovej, kyseliny asparágovej alebo kyseliny chinínovej. Ako opticky aktívny alkohol prichádza do úvahy napríklad (+)- alebo (-)-mentol a ako opticky aktívny acylový zvyšok v amidoch napríklad (+)- alebo (-)-mentyloxykarbonyl.
Následne môžu byť získané zlúčeniny všeobecného vzorca (I) premenené na ich soli, predovšetkým na farmaceutický prijateľné soli, pomocou anorganických alebo organických kyselín. Ako kyseliny tu prichádzajú do úvahy napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina vínna alebo kyselina maleínová.
Okrem toho je možné takto získané nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ak obsahujú karboxylovú skupinu, podľa želania následne premeniť na ich soli anorganických alebo organických zásad, predovšetkým na farmaceutický prijateľné soli. Ako zásady tu prichádzajú do úvahy napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, arginín, cyklohexylamín, etanolamín, dietanolamín a trietanolamín.
Zlúčeniny použité ako východiskové látky sú čiastočne známe z literatúry alebo je možné ich získať podľa postupov v literatúre (pozri príklady).
Ako bolo už spomenuté na začiatku, majú nové fenylamidíny všeobecného vzorca (I) a ich soli, predovšetkým ich fyziologicky prijateľné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami, cenné vlastnosti. Takto majú nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) cenné farmakologické vlastnosti, okrem účinku na zabránenie zápalov a odbúravania kostí predovšetkým antitrombotické, antiagregatorické a zbrzdenie tumorov a metastáz.
Napríklad boli vyšetrené zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na ich biologické účinky, ako je uvedené:
1. Zabránenie vzniku väzby 3H-BIBU 52 k humantrombocitom
Suspenzia humantrombocitov v plazme je inkubovaná s 3H-BIBU 52 [=(3S, 5S)-5-[(4'-amidíno-4-bifenylyl)oxymetyl]-3-[(karboxy)metyl]-2-pyrrolidinón[3-3H-4-bifenylyl]], ktorý nahrádza z literatúry známy ligand 125J-fibrinogén (pozri DE-A-4,214.245) a s rôznymi koncentráciami testovanej látky. Voľný a naviazaný ligand sa rozdelí pomocou odstredenia a kvantitatívne určí scintilačným počítaním. Z nameraných hodnôt sa stanoví zabránenie vzniku väzby 3H-BIBU 52 pomocou testovanej látky.
K tomuto sa odoberie žilná antikubitalná darovaná krv a antikoaguluje sa pomocou trinátriumcitrátu (konečná koncentrácia 13 mM). Krv sa odstred’uje 10 minút pri 170 x x g a hore sústredená plazma bohatá na doštičky (PRP) sa odoberie. Zvyšok krvi sa pre získanie plazmy ešte raz ostro odstredí. PRP sa zriedi s autologénnou plazmou v pomere 1 : 10.
750 ml sa inkubuje s 50 ml fyziologickéko roztoku chloridu sodného, 100 ml roztoku testovanej látky, 50 ml 14C-sacharózy (3.700 Bq) a 50 ml 3H-BIBU 52 (konečná koncentrácia 5 nM) 20 minút pri izbovej teplote. K meraniu nešpecifických väzieb sa namiesto testovanej látky pridá 5 ml BIBU 52 (konečná koncentrácia 30 mM). Vzorky sa odstreďujú 20 sekúnd pri 10000 x g a horná časť sa odtiahne. 100 ml z tohto sa použije k meraniu na určenie voľného ligandu. Peleta sa rozpustí v 500 ml 0,2 N NaOH, 450 ml v 2 ml scintilátora a 25 ml v 5 N HC1 a zmerá sa. V pelete ešte obsiahnutá zvyšková plazma je určená z obsahu 14C, viazaný ligand z merania 3H. Po odpočítaní nešpecifickej väzby sa nanesie aktivita peletky proti koncentrácii testovanej látky a určí sa koncentrácia pre 50 % zabránenie väzby.
2. Antitrombotický účinok Metodika
Agregácia trombocitov sa merá podľa metódy od Boma a Crossa (J. Physiol. 170, 397 (1964)) v plazme bohatej na doštičky zdravej pokusnej osoby. Na zabránenie zrážania sa ku krvi pridá 3,14 % nátriumcitrát v objemovom pomere 1 :10.
Agregácia indukovaná kolagénom
Meria sa a registruje priebeh znižovania optickej hustoty suspenzie doštičiek po prídavku suspenzie spôsobujúcej agregáciu. Z uhla sklonu hustotnej krivky sa určí rýchlosť agregácie. Bod krivky, pri ktorom je najväčšia priepustnosť svetla, slúži k výpočtu „optical density“.
Množstvo kolagénu sa volí na počiatku pokiaľ možno nízke, ale tak, že sa získa ireverzibilné prebiehajúca reakčná krivka. Používa sa bežný kolagén od firmy Hormonchemie, Mníchov.
Pred prídavkom kolagénu sa plazma inkubuje vždy 10 minút s látkou pri 37aC.
Zo získaných nameraných čísiel sa stanoví graficky ECso, ktorá sa vzťahuje na 50% zmenu „optical density“ v zmysle zabraňovania agregácie.
Nasledovná tabuľka obsahuje získané výsledky:
Látka (príklad č.) 3H-BIBU - 52test viazania IC50 [nM] Zabránenie agregácie doštičiek EC50 [nM]
1 3,7 37
1(1) 51 310
Na základe jej brániaceho účinku na pôsobenia bunka-bunka, prípadne bunka-matrix, sú vhodné nové cyklické deriváty močoviny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky znášané soli na zdolanie chorôb, prípadne na prevenciu, pri ktorých vznikajú menšie alebo väčšie bunkové agregáty alebo majú úlohu bunkovomatrixové interakcie, napríklad pri zdolaní alebo prevencii žilových a arteriálnych trombóz, cerebrovaskulámych ochorení, pľúcnych embólií, srdcového infarktu, artériosklerózy, osteoporózy a metastázovaní tumorov a pri terapii geneticky podmienených, ale aj získaných poruchách interakcií buniek navzájom alebo s pevnými štruktúrami. Ďalej sú vhodné ako súbežná terapia pri trombolýze s fibrinolytiou alebo cievnych intervenciách ako translumináma angioplastia alebo aj pri terapii šokových stavov, psoriázy, cukrovky a zápalov.
Na liečenie, pripadne prevenciu uvedených chorôb leží dávka medzi 0,1 mg a 30 mg/kg telesnej hmotnosti, predovšetkým medzi 1 mg a 15 mg/kg telesnej hmotnosti, až 4 dávky za deň. Použije sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu, prípadne v kombinácii s inými účinnými látkami ako sú antagonisty receptora tromboxanu alebo inhibítor syntézy tromboxanu alebo ich kombinácií, antagonisty serotonínu, antagonisty a-receptorov, alkylnitráty ako glyceríntrinitrát, inhibítor fosfórdiesterázy, prostatacyklín a jeho analógy, fibrinilytiká ako tPA, prourokináza, urokináza, streptokináza alebo antikoagulanty ako heparín, dermatansulfát, aktivovaný proteín C, antagonisty vitamínu K, hirudín, inhibítory trombínu alebo ostatných aktivovaných zrážacich faktorov, spolu s jedným alebo viacerými inertnými bežnými nosnými látkami a/alebo zrieďovacími látkami, napríklad kukuričným škrobom, mliečnym cukrom, trstinovým cukrom, mikrokryštalickou celulózou, magnéziumstereátom, polyvinylpyrrolidónom, kyselinou citrónovou, kyselinou vínnou, vodou, vodou/etanolom, vodou/glycerínom, vodou/sorbitom, vodou/polyetylénglykolom, propylénglykolom, stearylalkoholom, karboxymetylcelulózou alebo látkami obsahujúcimi tuky ako stužený tuk alebo ich vhodné zmesi, spracované v bežných galenických prípravkoch ako tabletky, dražé, kapsuly, prášky, suspenzie, roztoky, spreje alebo čapíky. Nasledovné príklady majú vynález bližšie objasniť.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad I
4-[2-(Chlórkarbonyl) efyl]-l-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-hydrochlorid
K 1,46 g 4-(2-karboxyetyl]-l-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidínu v 10 ml metylénchloridu sa pridá za miešania 1 ml nasýtenej éterickej kyseliny chlorovodíkovej. K tej sa pridá 1,2 g tionylchloridu a 3 hodiny sa mieša pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zakoncentruje, zostatok sa dvakrát zmieša s toluénom a vždy následne zakoncentruje. Surový produkt sa použije bez ďalšieho čistenia pre reakciu v príldadoch 1 a 2.
Analogicky k príkladu I sa získajú nasledovné zlúčeniny:
(1) l-[2-(chlórkarbonyl)etyl]-4-[(metoxykarbonyl)metyl]-piperidin-hydrochlorid, (2) 4-[2-(chlórkarbonyl)etyl]-l-[(cyklohexyloxykarbonyl)metyl] -piperidín-hydrochlorid.
Príklad II 4-[2-(Karboxy)etyl]-l-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín g 4-[2-(benzyloxykarbonyl)etyl]-l-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidínu sa hydrogenuje v 150 ml tetrahydrofuránu počas 4 hodín pri izbovej teplote a pri tlaku vodíka
344,7 kPa (50 psi) v prítomnosti 1,3 g paládia na aktívnom uhli. Reakčná zmes sa zakoncentruje a s dietyléterom a trochou acetónu sa kryštalizuje.
Výťažok: 5,8 g (79 % teoretického) Teplota topenia: 65 až 67 °C
Analogicky k príkladu II sa získajú nasledovné zlúčeniny:
(1) 4-(2-karboxyetyl)-l-[(cyklohexyloxykarbonyl)metyl]-piperidín.
Teplota topenia: 85 až 88 °C
Príklad III 4-[2-(Benzyloxykarbonyl)etyl]-l-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín
K 9,0 g 4-[2-(benzyloxykarbonyl)etyl]-piperidínu a 5,2 g N-etyl-diizopropylamínu v 70 ml acetónitrilu sa prikvapká za miešania na ľadovom kúpeli 6,35 g etylesteru kyseliny brómoctovej v 20 ml acetónitrilu a mieša sa pri izbovej teplote 18 hodín. Reakčná zmes sa zakoncentruje a zvyšok sa rýchlo rozdelí medzi terciámy butyl-metyléter, ľadovú vodu a 10 ml 2N hydroxidu sodného. Organická vrstva sa oddelí ľadovou vodou, vyperie nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší a zakoncentruje. Výťažok: 10,05 g (83 % teoretického)
Rf - hodnota: 0,84 (kremičitý gél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 95 : 5 :1)
Analogicky k príkladu III sa získajú nasledovné zlúčeniny:
(1) 4-[2-(benzyloxykarbonyl)etyl]-1 -[(cyklohexyloxykarbonyl)metyl]-piperidín.
Rf - hodnota: 0,47 (kremičitý gél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 98 :2 :0,5
Príklad IV
4-[2-(Benzyloxykarbonyl)etyl]-piperidín
9,7 g 4-[2-(benzyloxykarbonyl)etyl]-piperidín-hydrochloridu (bod topenia 240 až 250 °C, získaný hydrogenáciou z kyseliny 3-(4-pyridyl)-akrylovej v ľadovej kyseline octovej v prítomnosti oxidu platiny a nasledovne ošetrený kyselinou chlorovodíkovou), 30 ml benzylalkoholu, 3 g kyseliny p-toluénsulfónovej a 50 ml toluénu sa zohrieva 75 minút v odlučovači vody. Reakčná zmes sa zakoncentruje vo vákuu, k zvyšku sa pridá 50 ml ľadovej vody a trikrát sa extrahuje s terciámym butyl-metyléterom. Vodná vrstva sa nastaví na alkalickú a extrahuje sa s terciámym butyl-metyléterom. Extrakt sa vyperie nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa a zakoncentruje. Výťažok: 9,0 g (73% teoretického)
Rf - hodnota: 0,18 (kremičitý gél; metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný amoniak = 95 : 5 :1)
Príklad V l-(2-Karboxyetyl)-4-[(metoxykarbonyl)metyl]-piperidín-hydrochlorid
K 2,9 g l-[2-(terc.butoxykarbonyl)etyl]-4-[(metoxykarbonyl)-metyl]-piperidínu v 20 ml metylénchloridu sa pridá 10 ml kyseliny trifluóroctovej a nechá sa miešať cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zakoncentruje, vleje sa do acetónu, pridá sa éterická kyselina chlorovodíková a znovu sa zakoncentruje, Ešte raz sa vleje do acetónu, pridá sa éterická kyselina chlorovodíková a znovu sa zakoncentruje. Zvyšok sa zmieša s terciámym butyl-metyléterom, ku ktorému bolo pridané trochu acetónu, odsaje sa a vysuší. Výťažok: 2,45 g (92 % teoretického)
Rf - hodnota: 0,73 (obrátené fázy kremičitý gél; metanol/ 5 % vodný roztok chloridu sodného = 6:4)
Príklad VI l-[2-(Terc.butoxykarbonyl)etyl]-4-[(metoxykarbonyl)metyl]-piperidín
Zmes z 9 ml terciámeho butylesteru kyseliny akrylovej, 10 g 4-[(metoxykarbonyl)metyl]-piperidín-hydrochloridu a 7,2 ml trietylamínu v 150 ml metanolu sa zahrieva cez noc pod refluxom. Reakčná zmes sa zakoncentruje, naleje do metylénchloridu a dvakrát preperie s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí, zakoncentruje sa a zvyšok sa prečistí chromatograficky na kolóne s kremičitým gélom pomocou metylénchloridu/metanolu (35 :5).
Výťažok: 12,6 g (86% teoretického) Rf - hodnota: 0,68 (kremičitý gél ; metylénchlorid/metanol = 9: 1)
Príklad 1
4-[2-[(4-Amidi nofeny l)aminokarbonyl)ctyl] -1 -karboxymetyl-piperidín x 0,2 H2O
K 420 mg 4-aminobenzamidín-dihydrochloridu a 20 mg 4-dimetylaminopyridínu v zmesi z 1,5 ml dimetylformamidu a 1,5 ml pyridínu sa pridá 720 mg 4-[2-(chlórkarbonyl)etyl] -1 -[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín-hydrochloridu a mieša sa 1,3 hodiny pri 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí, pridá sa ľadová voda, nastaví sa alkalita pomocou hydroxidu sodného a extrahuje sa terciámym butyl-metyléterom a metylénchloridom. Vo vodnej vrstve sa zmení hodnota pH na 3 až 4 pomocou kyseliny chlorovodíkovej a pri teplote kúpeľa 70 °C sa odparí do sucha. Zvyšok sa zohreje so 100 ml etanolu do varu, po ochladnutí sa prefiltruje a filtrát sa zakoncentruje. Odparok sa zohreje s 30 ml etanolu, ochladí sa a tuhá látka sa odsaje. Tuhá látka sa zmieša s 15 ml tetrahydrofuránu a 4,5 ml IN hydroxidu sodného. Zmes sa zmieša s 2,75 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa v ľadovom kúpeli. Zrazenina sa premyje s vodou a tetrahydrofúránom a vysuší sa vo vákuu.
Výťažok: 144 mg (21 % teoretického) Teplota topenia: 283 °C (rozklad)
Rf - hodnota: 0,76 (obrátené fázy kremičitý gél; metanol/ 5 % vodný roztok chloridu sodného = 6:4) vypočítané: C 60,77 H 7,32 N 16,67 zistené: 60,55 7,26 16,83
Analogicky k príkladu 1 sa získajú nasledovné zlúčeniny:
(1) 1 -[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl)etyl]-4-karboxymetyl-piperidín x2H2O, teplota topenia: 192 až 200 °C (spečenec a rozklad) Rf - hodnota: 0,77 (obrátené fázy kremičitý gél; metanol/5% vodný roztok chloridu sodného = 6:4) vypočítané:C 55,42 H 7,66 N 15,21 zistené:55,02 7,38 14,95 (2) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]etyl]-l -karboxymetyl-piperazín, (3) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]etyl]-1 -karboxymetyl-2-oxo-piperidín, (4) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]etyl]-l-karboxymetyl-2-oxo-piperazín, (5) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]etyl]-l-karboxymetyl-3-metyl-2-oxo-piperazín, (6) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]etyl]-l-karboxymetyl-2,3-dioxo-piperazín, (7) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]etyl]-l-karboxymetyl-2,5-dioxo-piperazín, (8) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]etyl]-l-karboxymetyl-3-oxo-piperazín, (9) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]etyl]-l-karboxymetyl-cyklohexán, (10) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]etyl]-l -(1 -karboxyetyl)-piperidín, (11) kyselina a-[4-[2-[(4-amidino-fenyl)aminokarbonyl]etyl]-l-piperidinyl]-fenyloctová, (12) kyselina a-[4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]etyl]-1 -piperidinyl]-(3-pyridy 1)- octová, (13) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]propyl]-1 -karboxymetyl-piperidín, (14) 4-[2-[(4-amidmofenyl)aminokarbonyl]etyl]-l-karboxymetyl-3,3-dimetyl-2-oxopiperazín, (15) kyselina a-[4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]etyl]-l-piperidinyl]-(4-fluórofenyl)-octová, (16) kyselina a-[4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]etyl]-l-piperidinyl]-(4-metoxyfenyl)-octová, (17) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]etyl]-1 -(2-karboxyetylj-piperidín.
Príklad 2
4-[2-[(4-Amidinofenyl)aminokarbonyl]etyl]-1 -[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín x 2,15 HCI x 0,7 H2O
K 625 mg 4-aminobenzamidínu a 30 mg 4-dimetylaminopyridínu v 5 ml pyridínu sa pridá 950 mg 4-[2-(chlórkarbonyl)etyl]-l-[(etoxykarbonyl)metyl]- piperidín-hydrochloridu a mieša sa 1 hodinu pri 100 °C. Pridajú sa 2 ml dimetylformamidu a ďalej sa 1,2 - hodiny mieša. Reakčná zmes sa zakoncentruje a zvyšok sa dvakrát zamieša s terciámym butylmetyléterom, pričom rozpúšťadlo je vždy abdekantované a zlikvidované. Zvyšok sa prečistí chromatograficky cez oxid hlinitý pomocou etanolu. Produkt sa rozpustí v etanole, pomocou éterickej kyseliny chlorovodíkovej sa nastaví ľahko kyslo a zakoncentruje sa. Zvyšok sa rozotrie s acetónom, pevná látka sa odsaje a vysuší. Výťažok: 335 mg (25 % teoretického)
Rf- hodnota: 0,35 (oxid hlinitý; etanol/koncentrovaný vodný amoniak =99 : 1) vypočítané: C 50,55 H 7,04 N 12,41 Cl 16,88 zistené: 50,02 6,96 12,51 17,27
Hmotnostné spektrum: (M+H)+= 361
Analogicky k príkladu 2 sa získajú hydrochloridy nasledovných zlúčenín:
(1) 1 -[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]etyl]-4-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín, (2) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]etyl]-l-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperazín, (3) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]etyl]-l-[(etoxykarbonyl)metyl]-2-oxo-piperidín, (4) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]etyl]-1 -[(etoxykarbonyl)metyl]-2-oxo-piperazín, (5) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]etyl]-1 -[(etoxykarbony l)mety 1] -3 -mety l-2-oxo,piperazín, (6) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]etyl]-1 -[(etoxykarbonyl)metyl]-2,3-dioxo-piperazín, (7) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]etyl]-l-[(etoxykarbonyl)metyl]-2,5-dioxo-piperazín, (8) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]etyl]-l-[(etoxykarbonyl)mety 1] -3 -oxo-piperazín, (9) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]etyl]-1 -[(etoxykarbonyl)metyl]-cyklohexán, (10) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]etyl]-l-[l-(etoxykarbonyl)etylj -piperidín, (11) a-[4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]etyl]-l-piperidinyl] etylester kyseliny fenyloctovej, (12) a-[4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]etyl]-l-piperidinylj-etylester kyseliny 3-pyridyloctovej, (13) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]propyl]-l-[(etoxykarbonyl)metyl]-piperidín, (14) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl] etyl]-1 -[(etoxykarbonyl)metyl]-3,3-dimetyl-2-oxo- piperazín, (15) a-[4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]etyl]-l-piperidinyl]-etylester kyseliny 4-fluórfenyloctovej, (16) a-[4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]etyl]-l-piperidinyl] etylester kyseliny 4-metoxyfenyloctovej (17) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]etyl]-l-[2-(etoxykarbonyl)etyl) -piperid in (18) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]etyl]-l-[(cyklohexyloxykarbonyl)metyl]-piperidín x 2,3 HCI x x 2 H2O.
Teplota topenia: nad 170 °C (rozklad)
Rf - hodnota: 0,58 (obrátené fázy kremičitý gél; metanol/5 % vodný roztok chloridu sodného = 6:4) vypočítané:C 51,69 H 7,60 N 10,48 Cl 15,26 zistené: 51,69 7,46 10,44 15,17
Príklad 3
Suchá ampulka s 2,5 mg účinnej látky v 1 ml
Zloženie:
Účinná látka 2,5 mg
Mannitol 50 mg
Voda na injekčné účely doplnené do 1,0 ml
Výroba:
Účinná látka a mannitol sa rozpustia vo vode. Po doplnení sa lyofilizuje do sucha. Rozpustenie na použiteľný roztok sa uskutočni vodou na injekčné účely.
Príklad 4
Suchá ampulka s 35 mg účinnej látky v 2 ml
Zloženie:
Účinná látka 35,0 mg
Mannitol 100 mg
Voda na injekčné účely doplnené do 2,0 ml
Výroba:
Účinná látka a mannitol sa rozpustia vo vode. Po doplnení sa lyofilizuje do sucha. Rozpustenie na použiteľný roztok sa uskutoční vodou na injekčné účely.
Príklad 5
Tabletka s 50 mg účinnej látky
Zloženie:
(1) Účinná látka 50,0mg (2) Mliečny cukor 98,0mg (3) Kukuričný škrob 50,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidón 15,0mg (5) Magnéziumstearán 2,0 mg
215,0 mg
Výroba:
(1), (2) a (3) sa zmiešajú a vo vodnom roztoku (4) sa granulujú. Vysušený granulát sa zmieša s (5). Z tejto zmesi sa lisujú tablety s obojstrannou fasetou a jednostenným čiastočným zárezom. Priemer tabliet: 9 mm.
Príklad 6
Tabletka s 350 mg účinnej látky
Zloženie:
(1) Účinná látka 350,0 mg (2) Mliečny cukor 136,0 mg (3) Kukuričný škrob 80,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidón 30,0 mg (5) Magnéziumstearán 4,0 mg
600,0 mg
Výroba:
(1), (2) a (3) sa zmiešajú a vo vodnom roztoku (4) sa granulujú. Vysušený granulát sa zmieša s (5). Z tejto zmesi sa lisujú tablety, s obojstrannou fasetou a jednostenným čiastočným zárezom. Priemer tabliet: 12 mm.
Príklad 7
Kapsuly s 50 mg účinnej látky
Zloženie:
(1) Účinná látka 50,0 mg (2) Kukuričný škrob vysušený 58,0 mg (3) Mliečny cukor práškovaný 50,0 mg (4) Magnéziumstearán 2,0 mg
160,0 mg
Výroba:
(1) sa rozotrie s (3). K tomuto rozteru sa pridáva zmes z (2) a (4) za intenzívneho miešania. Táto prášková zmes sa naplní v stroji na plnenie kapsúl do zasúvacej kapsuly z tvrdej želatíny veľkosti 3.
Príklad 8
Kapsuly s 350 mg účinnej látky
Zloženie:
(1) Účinná látka 350,0 mg (2) Kukuričný škrob vysušený 46,0 mg (3) Mliečny cukor práškovaný 30,0 mg (4) Magnéziumstearán 40 mg
430,0 mg
Výroba:
(1) sa rozotrie s (3). K tomuto rozteru sa pridáva zmes z (2) a (4) za intenzívneho miešania. Táto prášková zmes sa naplní v stroji na plnenie kapsúl do zasúvacej kapsúl z tvrdej želatíny veľkosti 0.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Fenylamidíny všeobecného vzorca v ktorom
    X znamená etylénovú skupinu, ktorá prípadne môže byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, Z znamená metylénovú skupinu, ktorá pripadne môže byť substituovaná jednou alebo dvoma metylovými skupinami, pyridylovou alebo fenylovou skupinou, kde fenylová skupina môže byť ďalej substituovaná fluórom, chlórom alebo brómom, alebo metylovou, metoxy alebo trifluórmetylovou skupinou,
    Y znamená 1,4-cyklohexylénovú, 1,4-piperidinylénovú, 2-oxo-1,4-piperidinylénovú, 1,4-piperazinylénovú, 2-oxo-1,4-piperazinylénovú, 2,3-dioxo-1,4-piperazinylénovú alebo 2,5-dioxo-l,4-piperazinylénovú skupinu,
    R1 znamená atóm vodíka, alkyloxykarbonylovú skupinu s 2 až 3 uhlíkovými atómami alebo benzyloxykarbonylovú skupinu a
    R5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cyklohexylovú skupinu, ich tautoméry, stereoizoméry, vrátane ich zmesí a solí.
  2. 2. Fenylamidíny všeobecného vzorcs (I) podľa nároku 1, v ktorom
    X znamená etylénovú skupinu, Z znamená metylénovú skupinu,
    Y znamená 1,4-piperidinylénovú skupinu, R1 znamená atóm vodíka,
    R5 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, alebo cyklohexylovú skupinu, ich tautoméry, stereoizoméry, vrátane ich zmesí a solí.
  3. 3. Fenylamidíny so všeobecným vzorcom (I) podľa nároku 1, ktorými sú 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]etyl]-l-karboxymetyl-piperidín, 4-[2-[(4-amidinofenyl)ammokarbonyl]etyl]-l-[(etoxykarbonyl)metyl]-pipcridín a 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]etyl]-l-[(cyklohexyloxykarbonyl)metyl] -piperidín, ako aj ich soli.
  4. 4. Fenylamidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]etyl]-l-karboxymetyl-piperidín ako aj jeho soli.
  5. 5. Fyziologicky prijateľné soli fenylamidínov podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 4 s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok, vyznačuj úci sa t ý m , že obsahuje fenylamidín podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 4 alebo fyziologicky prijateľnú soľ podľa nároku 5 spolu s jedným alebo viacerých inertnými nosičmi a/alebo zrieďovacími látkami.
  7. 7. Použitie fenylamidínov podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 5 na výrobu farmaceutického prostriedku, na potlačenie, prípadne prevenciu ochorení, pri ktorých vystupujú menšie alebo väčšie bunkové agregáty alebo kde majú úlohu interakcie medzi bunkou a matrixom.
  8. 8. Spôsob výroby zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) podľa nárokov laž 5, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (II) i i
    R1 (II).
    v ktorom R1 je definované v nárokoch 1 až 4, reaguje so zlúčeninou so všeobecným vzorcom (III), o
    H0—c—x--Y—z--CO-OR5 (III), v ktorom R5, X, Y a Z sú definované v nárokoch 1 až 4, alebo s jej reaktívnymi derivátmi a prípadne následne takto získaná zlúčenina so všeobecným vzorcom (I), v ktorom R5 nie je vodíkový atóm, je premenená na zlúčeninu so vše7 obecným vzorcom (I), v ktorom R5 znamená vodíkový atóm, a/alebo ak je potrebné, je opäť odštiepený ochranný zvyšok použitý u opísaných reakcií a/alebo podľa potreby sú takto získané zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) rozdelené na ich stereoizoméry a/alebo takto získané zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) sú premenené na ich soli, predovšetkým na ich fyziologicky prijateľné soli na farmaceutické použitie.
SK1443-97A 1995-04-27 1996-04-18 Fenylamidíny, ich fyziologicky prijateľné soli, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, spôsob ich výroby a ich použitie SK282232B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19515500A DE19515500A1 (de) 1995-04-27 1995-04-27 Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP1996/001615 WO1996033970A1 (de) 1995-04-27 1996-04-18 Substituierte phenylamidine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK144397A3 SK144397A3 (en) 1998-05-06
SK282232B6 true SK282232B6 (sk) 2001-12-03

Family

ID=7760507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1443-97A SK282232B6 (sk) 1995-04-27 1996-04-18 Fenylamidíny, ich fyziologicky prijateľné soli, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, spôsob ich výroby a ich použitie

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5958952A (sk)
EP (1) EP0824515B1 (sk)
JP (1) JPH11504630A (sk)
KR (1) KR19990008011A (sk)
AT (1) ATE200277T1 (sk)
AU (1) AU703946B2 (sk)
BG (1) BG63385B1 (sk)
BR (1) BR9608038A (sk)
CA (1) CA2219337A1 (sk)
CZ (1) CZ288764B6 (sk)
DE (2) DE19515500A1 (sk)
DK (1) DK0824515T3 (sk)
EE (1) EE03919B1 (sk)
ES (1) ES2158309T3 (sk)
GR (1) GR3036023T3 (sk)
HU (1) HU222050B1 (sk)
NO (1) NO309422B1 (sk)
NZ (1) NZ306451A (sk)
PL (1) PL184276B1 (sk)
PT (1) PT824515E (sk)
RU (1) RU2167857C2 (sk)
SK (1) SK282232B6 (sk)
TR (1) TR199701258T1 (sk)
WO (1) WO1996033970A1 (sk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5877174A (en) * 1994-12-01 1999-03-02 Toyama Chemical Co., Ltd. 2,3-diketopiperazine derivatives or their salts
US5942544A (en) * 1996-02-22 1999-08-24 Dupont Pharmaceuticals Company α-branched anilines, toluenes, and analogs thereof as factor Xa inhibitors
US6242466B1 (en) 1998-07-23 2001-06-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted phenylamidines
DE19833105A1 (de) * 1998-07-23 2000-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10002510A1 (de) * 2000-01-21 2001-07-26 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5256812A (en) * 1989-01-31 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxamides and sulfonamides
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
DE4035961A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4127404A1 (de) * 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
ATE230398T1 (de) * 1991-10-15 2003-01-15 Searle & Co Substituierte heterocyklische derivate, verwendbar als plättchenaggregationshemmstoffe
US5254573A (en) * 1991-10-15 1993-10-19 Monsanto Company Substituted heterocyclic derivatives useful as platelet aggregation inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
TR199701258T1 (xx) 1998-03-21
BG63385B1 (bg) 2001-12-29
KR19990008011A (ko) 1999-01-25
SK144397A3 (en) 1998-05-06
ATE200277T1 (de) 2001-04-15
HUP9801228A3 (en) 1998-09-28
NO309422B1 (no) 2001-01-29
GR3036023T3 (en) 2001-09-28
DK0824515T3 (da) 2001-07-09
EP0824515B1 (de) 2001-04-04
MX9708021A (es) 1998-03-31
RU2167857C2 (ru) 2001-05-27
AU5500896A (en) 1996-11-18
ES2158309T3 (es) 2001-09-01
PL184276B1 (pl) 2002-09-30
EE9700292A (et) 1998-06-15
NZ306451A (en) 1999-05-28
PL322969A1 (en) 1998-03-02
CA2219337A1 (en) 1996-10-31
EP0824515A1 (de) 1998-02-25
CZ288764B6 (cs) 2001-08-15
HU222050B1 (hu) 2003-04-28
HUP9801228A2 (hu) 1998-08-28
DE19515500A1 (de) 1996-10-31
WO1996033970A1 (de) 1996-10-31
US5958952A (en) 1999-09-28
JPH11504630A (ja) 1999-04-27
NO974945L (no) 1997-10-24
EE03919B1 (et) 2002-12-16
PT824515E (pt) 2001-09-28
AU703946B2 (en) 1999-04-01
BG101983A (en) 1998-04-30
DE59606725D1 (de) 2001-05-10
BR9608038A (pt) 1999-01-12
NO974945D0 (no) 1997-10-24
CZ340697A3 (cs) 1998-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5700801A (en) Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
AU668765B2 (en) Carboxylic acid derivatives
US5994356A (en) Carboxylic acid derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their production
US5922717A (en) Piperazine derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
NO180045B (no) Cykliske iminoderivater, og legemiddelpreparater inneholdende dem
CZ200375A3 (cs) Piperidinové sloučeniny pro použití jako CCR-3 inhibitory
WO2001068586A2 (en) α4β1 AND α4β7 INTEGRIN INHIBITORS
CA2098158A1 (en) Biphenyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
US5489693A (en) Cyclic imino derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes preparing them
SK282232B6 (sk) Fenylamidíny, ich fyziologicky prijateľné soli, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, spôsob ich výroby a ich použitie
JPH06247850A (ja) １２−リポキシゲナーゼ阻害剤
JP3629208B2 (ja) 置換フェニルアミジン、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法
US6242466B1 (en) Substituted phenylamidines
JP2003520791A (ja) 置換フェニルアミジン、これらの化合物を含む医薬組成物及びこれらの調製方法
MXPA97008021A (en) Substitute phenilamidins, medicines containing these compounds and procedure for preparing them
CZ2001285A3 (cs) Substituované fenylamidiny s antitrombotickým účinkem
MXPA00012835A (en) Substituted phenylamidines with antithrombotic action
CA2244860A1 (en) Carboxylic acid derivatives with an aggregation-inhibiting action