CZ340697A3 - Fenylamidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents
Fenylamidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ340697A3 CZ340697A3 CZ973406A CZ340697A CZ340697A3 CZ 340697 A3 CZ340697 A3 CZ 340697A3 CZ 973406 A CZ973406 A CZ 973406A CZ 340697 A CZ340697 A CZ 340697A CZ 340697 A3 CZ340697 A3 CZ 340697A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- substituted
- carbon atoms
- groups
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
- C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Vynález se týká fenylamidinových derivátů obecného vzorce
jejich tautomerů, jejich stereoizomerů včetně jejich směsí a jejich solí, zvláště jejich fyziologicky přijatelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, které mají cenné farmakologické vlastnosti, zvláště na snížení srážlivosti, farmaceutických prostředků s obsahem těchto sloučenin, jejich použití a způsobu jejich výroby.
Podstata vynálezu
Vynález se týká výše uvedeného vzorce I, kde
X a Z, které mohou být stejné nebo různé, znamenají alkylenovou skupinu s přímým řetězcem, která může být popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, alkenylovou skupinou s 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 2 až 4 atomy uhlíku, aryiovou, arylmethylovou, heteroarylovou nebo heteroarylmethylovou skupinou,
Y znamená 5 až 7 člennou cykloalkylenovou skupinu, která je popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami,
pyrrolidinylenovou, piperidinylenovou nebo azacykloheptylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma aikylovými skupinami, přičemž v uvedených kruzích mohou být vždy jedna nebo dvě methylenové skupiny, sousedící s atomem dusíku, nahrazeny 5 karbonylovou skupinou, piperazinylenovou nebo 1,4-diazacykloheptylenovou skupinou, která může být popřípadě substituována jednou nebo dvěma aikylovými skupinami, přičemž v uvedených kruzích mohou být vždy jedna nebo dvě methylové skupiny sousedící s atomem dusíku nahrazeny 10 karbonylovou skupinou,
R1 znamená atom vodíku, alkylovou, 1,1,1-trifluorethylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu, arylalkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu vzorce
přičemž
Ra znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a
Rb znamená alkylovou skupinu nebo 3 až 7 člennou cykloalkylovou skupinu,
R2 a R3, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, fluoru, chlóru, brómu nebo jódu, alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo alkoxyskupinu,
R4 znamená atom vodíku, alkylovou, arylalkylovou nebo heteroarylaikylovou skupinu a
Rs znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, 4 až 7 člennou cykloalkylovou skupinu, která je popřípadě substituována • ·
• ·· ·· ·· ♦ ·· · • · · · ♦ • · · · · · · • · · · • · · · · · · jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, arylovou nebo arylalkylovou skupinu nebo skupinu vzorce
--(RcCRd) — přičemž
Rc znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
Rd znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a
R® znamená alkylovou nebo alkoxylovou skupinu, 3 až 7 člennou cykloalkylovou skupinu nebo 5 až 7 člennou cykioalkoxylovou skupinu, přičemž pokud nebylo uvedeno jinak, pod v definici výše uvedených zbytků uvedenými arylovými částmi je třeba rozumět fenylovou skupinu, která může být monosubstituována skupinou Rs, mono-, di- nebo trisubstituována skupinou R7 nebo monosubstituována skupinou Rs a navíc mono- nebo disubstituována skupinou R7, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, kde
R6 může být skupina kyanová, karboxylová, aminokarbonylová, alkylaminokarbonylová, dialkylaminokarbonylová, alkoxykarbonylová, alkylkarbonylová, alkylsulfenylová, alkylsulfinylová, alkylsulfonylová, alkylsulfonyioxylová, perfluoralkylová, trifluormethoxylová, nitro, aminová, alkylaminová, dialkylaminová, alkylkarbonylaminová, fenylalkylkarbonylaminová, fenylkarbonylaminová, aikylsulfonylaminová, fenylalkylsulfonylaminová, fenylsulfonylaminová, N-alkylalkylkarbonylaminová, N-aikyl-fenylalkylkarbonylaminová, N-alkylfenylkarbonylaminová, N-alkyl-alkylsulfonylaminová, N-alkylfenylalkylsulfonylaminová, N-alkyl-fenylsulfonylaminová, aminosulfonylová, alkylaminosulfonylová nebo dialkylaminosulfonylová a
R7 představuje skupinu alkylovou, hydroxy- nebo alkoxylovou, atom fluoru, chlóru, brómu nebo jódu, přičemž dva zbytky Rs mohou
- 4 • · · · · znamenat, pokud jsou navázány na sousední atomy uhlíku, také alkylenovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu 1,3-butadien-1,4diylenovou nebo skupinu methylendioxylovou, pod v definici výše uvedených zbytků uvedenými heteroarylovými částmi je třeba rozumět 5 členný heteroaromatický kruh, který obsahuje atom kyslíku, síry, nebo dusíku, atom dusíku a atom kyslíku, síry nebo dusíku nebo dva atomy dusíku a atom kyslíku, síry nebo dusíku, nebo 6 členný heteroaromatický kruh, obsahující 1, 2 nebo 3 atomy dusíku a ve kterém mohou být navíc nahrazeny jedna nebo dvě skupiny -CH=N- vždy jednou skupinou -CO-NR8, přičemž R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a navíc mohou být výše uvedené heteroaromatické kruhy substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami nebo na uhlíkové kostře také atomem fluoru, chlóru, brómu, jódu, trifluormethylovou, hydroxylovou nebo alkoxylovou skupinou, a pokud nebylo uvedeno jinak, výše uvedené alkylové, alkylenové nebo alkoxylové části mohou obsahovat 1 až 4 atomy uhlíku.
Výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I jsou však takové, ve kterých znamená
X alkylenovou skupinu s přímým řetězcem s 1 až 3 atomy uhlíku, která může být substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, alkenylovou skupinou s 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 2 nebo 3 atomy uhlíku, fenylovou, pyridylovou, pyridazinylovou, pyrimidinylovou, pyrazinylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, 2imidazolylovou, 4-imidazolylovou nebo 5-imidazolylovou skupinou, přičemž výše uvedené imidazolylové skupiny mohou být na některém atomu dusíku navíc substituovány alkylovou skupinou,
Z znamená methylenovou nebo ethylenovou skupinu, která může být substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, alkenylovou skupinou s 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 2 nebo 3 atomy uhlíku, fenylovou, pyridylovou, pyridazinylovou, pyrimidinylovou, pyrazinylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, 2• ·· ·· · ·· ·· •4 · · · 4 4 4 4 ·· ·
4 4 4 44444
4 44 4 4 4 4444*
444444
444 4444 44 444 4444 imidazolylovou, 4-imidazolylovou nebo 5-imidazolylovou skupinou, přičemž výše uvedené imidazolylové skupiny mohou být na některém atomu dusíku navíc substituovány alkylovou skupinou,
Y znamená cyklohexylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, piperidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, ve které mohou být jedna nebo dvě methylenové skupiny sousedící s atomem dusíku nahrazeny vždy karbonylovou skupinou, piperazinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, ve které mohou být jedna nebo dvě methylové skupiny sousedící s atomem dusíku nahrazeny karbonylovou skupinou,
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu celkem s 2 až 5 atomy uhlíku nebo fenylmethoxykarbonylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku, fluoru, chlóru, brómu nebo jódu, skupinu trifluormethylovou, alkylovou nebo alkoxylovou,
R3 znamená atom vodíku,
R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, 5 až 7 člennou cykloalkylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, jejich tautomery, stereoizomery včetně jejich směsí a jejich soli, přičemž fenylové skupiny uvedené v definici výše uvedených zbytků mohou být mono- nebo disubstituovány vždy atomem fluoru, chlóru, brómu nebo jódu, skupinou methylovou, trifluormethylovou, hydroxylovou nebo methoxylovou, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, a v definici výše uvedených zbytků uvedené skupiny pyridylové, pyridazinylové, pyrimidinylové, pyrazinylové, oxazolylové nebo thiazolylové mohou být substituovány skupinou methylovou nebo trifluormethylovou, a pokud nebylo uvedeno jinak, výše uvedené alkylové a alkoxylové části mohou obsahovat 1 až 4 atomy uhlíku.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce
CO-OR3 (la) , ve kterých
X znamená alkylenovou skupinu s přímým řetězcem s 1 až 3 atomy uhlíku, která může být substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinou vinylovou, allylovou, ethinylovou, propargylovou, fenylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou nebo pyrazinylovou, přičemž výše uvedená fenylová skupina může být navíc substituována atomem fluoru, chlóru, brómu nebo jódu, skupinou methylovou, trifluormethylovou, hydroxylovou nebo methoxylovou,
Z znamená methylenovou nebo ethylenovou skupinu, která může být substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s vždy 1 až 3 atomy uhlíku, skupinou vinylovou, allylovou, ethinylovou, propargylovou, fenylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou nebo pyrazinylovou, přičemž uvedená fenylová skupina může být navíc substituována atomem fluoru, chlóru, brómu nebo jódu, skupinou methylovou, trifluormethylovou, hydroxylovou nebo methoxylovou, • · • · • · · · · ··· * ·· · • · · · · ···· • · · · · ·······
7·« · · · ··· w ··· ···· ·· ··« ·· ··
Υ znamená skupinu 1,4-cyklohexylenovou, 1,4-piperidinylenovou, 2oxo-1,4-piperidinylenovou, 1,4-piperazinylenovou, 2-oxo-1,4piperazinylenovou, 2,3-dioxo-1,4-piperazinylenovou nebo 2,5-dioxo1,4-piperazinylenovou, přičemž uvedené skupiny mohou být substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku,
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinu celkem s 2 nebo 3 atomy uhlíku, nebo skupinu benzyloxykarbonylovou,
R2 a R3 znamenají atom vodíku,
R4 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy vodíku nebo cyklohexylovou skupinu, a zvláště takové sloučeniny, ve kterých
X znamená ethylenovou skupinu, která může být substituována jednou nebo dvěma methylovými skupinami,
Z znamená methylenovou skupinu, která může být substituována jednou nebo dvěma methylovými skupinami, pyridylovou nebo fenylovou skupinou, přičemž fenylová skupina může být navíc substituována atomem fluoru, chlóru nebo brómu, skupinou methylovou, methoxylovou nebo trifluormethylovou,
Y znamená skupinu 1,4-cyklohexylenovou, 1,4-piperidinylenovou, 2oxo-1,4-piperidinylenovou, 1,4-piperazinylenovou, 2-oxo-1,4piperazinylenovou, 2,3-dioxo-1,4-piperazinylenovou nebo 2,5-dioxo1,4-piperazinylenovou,
R1 znamená atom vodíku, alkyloxykarbonylovou skupinu celkem s 2 nebo 3 atomy uhlíku, nebo skupinu benzyloxykarbonylovou,
R2, R3 a R4 znamenají atom vodíku, a
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy vodíku nebo cyklohexylovou skupinu, ·
jejich tautomery, jejich stereoizomery včetně jejich směsi a jejich soli. Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce la, ve kterých X znamená ethylenovou skupinu,
Z znamená methylenovou skupinu,
Y znamená 1,4-piperidinylenovou skupinu,
R1, R2, R3 a R4 znamenají atom vodíku a
Rs znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo cyklohexylovou skupinu, jejich tautomery, stereoizomery včetně jejich směsí a jejich soli.
w Nové sloučeniny obecného vzorce I se získávají podle vynálezu například následujícím způsobem:
Reakce sloučeniny obecného vzorce
ve které
R1 až R4 jsou jak definovány výše, se sloučeninou obecného vzorce
O 11
HO---C---X---Y---Z---CO-OR3 ' ve které
Rs, X, Y a Z jsou jak definováno výše nebo jejími reaktivními deriváty a popřípadě následným převedením zbytku R5 na atom vodíku.
Jako reaktivní deriváty sloučeniny obecného vzorce III přicházejí v úvahu například jejich chloridy kyselin, azidy kyselin, spojené anhydridy s alifatickými nebo aromatickými karboxylovými kyselinami nebo monoesterem kyseliny uhličité, jejich imidazolidy a jejich estery jako alkyl-, aryl- a aralkylestery jako je methylester, ethylester, izopropylester, pentylester, fenylester, nitrofenylester nebo benzylester.
Reakce se vhodně rozpouštědel jako je dimethylsulfoxid, benzen, provádí v rozpouštědle nebo směsi methylenchlorid, dimethylformamid, toluen, chlórbenzen, tetrahydrofuran, pyridin, pyridin/dimethylformamid, benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan popřípadě v přítomnosti činidel přijímajících vodu, například v přítomnosti izobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny p-toluensulfonové, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimidu, N,N’-dicyklohexylkarbodiimid/Nhydroxysukcinimid, 2-(1H-benztriazolyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniové soli, N,N’-karbonyldiimidazol, Ν,Ν’-thionyidiimidazol nebo trifenyifosfin/chlorid uhličitý, popřípadě v přítomnosti dimethylaminopyridinu nebo 1-hydroxy-benztriazolu a/nebo báze jako je triethylamin, N-ethyl-diizopropylamin, pyridin nebo Nmethylmorfolin, vhodně při teplotách mezi - 10 a 180 °C, s výhodou při teplotách mezi 0 a 120 °C.
Následné převedení zbytku R5 na atom vodíku se vhodně provádí buď v přítomnosti kyseliny jako je kyselina solná, sírová, fosforečná, octová, trichloroctová, trifluoroctová nebo jejich směsí, nebo v přítomnosti báze jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný ve vhodném rozpouštědle, jako je voda, voda/methanol, voda/ethanol, voda/izopropylalkohol, methanol, ethanol, voda/tetrahydrofuran nebo voda/dioxan při teplotách mezi -10 a 120 °C, například mezi pokojovou teplotou a teplotou varu reakční směsi.
Při výše uvedených reakcích mohou být popřípadě reaktivní skupiny, jako jsou skupiny karboxylové, aminové, alkylaminové,
- 10 « · iminové nebo amidinové chráněny obvyklými ochrannými skupinami, které se po reakci opět odštěpí.
Jako ochranný zbytek karboxylové skupiny přichází například v úvahu trimethylsilylová, methylová, ethylová, terc.-butylová, benzylová nebo tetrahydropyranylová skupina, jako ochranný zbytek popřípadě alkylovou skupinou substituované amidinové skupiny přichází v úvahu skupina benzyloxykarbonylová a jako ochranný zbytek skupiny aminové, alkylaminové nebo iminové přichází v úvahu skupina formylová, acetylová, trifluoracetylová, ethoxykarbonylová, terc.-butoxykarbonylová, benzyloxykarbonylová, benzylová, methoxybenzylová nebo 2,4-dimethoxybenzylová, pro iminoskupinu navíc skupina methylová a pro aminoskupinu navíc skupina ftalylová.
Případné následující odštěpení použitých ochranných zbytků probíhá například hydrolytickým způsobem ve vodném rozpouštědle, jako například voda, izopropylalkohol/voda, kyselina octová/voda, tetrahydrofuran/voda nebo dioxan/voda, v přítomnosti kyseliny jako je kyselina trifluoroctová, chlorovodíková nebo sírová, nebo v přítomnosti alkalické báze, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, nebo éterovým štěpením, například v přítomnosti jódtrimethylsilanu, například při teplotách mezi 0 až 120 °C, s výhodou při teplotách mezi 10 a 100 °C.
Odštěpení benzylového, methoxybenzylového nebo benzyloxykarbonylového zbytku však probíhá například hydrogenolyticky, například vodíkem v přítomnosti katalyzátoru jako je paládium/uhlí v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ethylacetát nebo ledová kyselina octová popřípadě za přídavku kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, při teplotách mezi 0 až 100 °C, s výhodou však při teplotách mezi 20 a 60 °C a při tlaku vodíku od 0,1 až 0,7 MPa, s výhodou však při tlaku 0,3 až 0,5 MPa. Odštěpení 2,4• ·
dimethoxybenzylového zbytku však probíhá s výhodou v přítomnosti anisolu v kyselině trifluoroctové.
Odštěpení terc.-butylového nebo terc.-butyloxykarbonylového zbytku probíhá s výhodou reakcí s kyselinou jako je kyselina trifluoroctová nebo chlorovodíková nebo reakcí s jodtrimethylsilanem, popřípadě s použitím rozpouštědla jako je methylenchlorid, dioxan, methanol nebo ether.
Odštěpení trifluoracetylového zbytku probíhá s výhodou reakcí s kyselinou jako je kyselina chlorovodíková, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla jako je kyselina octová nebo methanol při teplotách mezi 50 a 120 °C nebo reakcí s hydroxidem sodným, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla jako tetrahydrofuran nebo methanol při teplotách mezi 0 a 50 °C.
Odštěpení ftalylového zbytku probíhá s výhodou hydrazinu nebo primárního aminu, jako methylamin, ethylamin nebo n-butylamin v rozpouštědle jako methanol, ethanol, izopropanol, toluen/voda nebo dioxan při teplotách mezi 20 a 50 °C.
Dále mohou být získané sloučeniny obecného vzorce I, jak bylo již uvedeno, rozděleny na své enantiomery a/nebo diastereomery. Tak například mohou být rozděleny směsi cis-/trans- na své cis- a transizomery a sloučeniny s alespoň jedním opticky aktivním atomem uhlíku na své enantiomery.
Tak je možno například rozdělit získané směsi cis-/transchromatografií na své cis- a trans- izomery, získané sloučeniny obecného vzorce I, které vystupují jako racemáty známými metodami (viz Allinger N. L. a Eliel E. L. v „Topics in Stereochemistry“, díl. 6, Wiley Interscience, 1971) na své optické antipody a sloučeniny obecného vzorce I s alespoň dvěma asymetrickými uhlíky na základě jejich fyzikálně chemických rozdílů známými metodami, například chromatografií a/nebo frakční krystalizací na své diastereomery, které • ·
·· ·44 ·· • ··· · ··· • 4 · · ·44 • 4 · · · · · ·· • 4 · · 4φ • · 4 4 4·· «· pokud se vyskytují v racemické formě, mohou být rozděleny na enantiomery jak se uvádí výše.
Dělení enantiomerů se provádí s výhodou dělením na kolonách na chirálních fázích nebo překrystalizaci z opticky aktivního 5 rozpouštědla nebo reakcí opticky aktivní látky, která s racemickou směsí tvoří soli nebo deriváty, jako například estery nebo amidy, zvláště kyseliny a jejími aktivovanými deriváty nebo alkoholy a rozdělením tímto způsobem získaných směsí diastereomerních solí nebo derivátů, například na základě rozdílné rozpustnosti, přičemž 10 z čistých diastereomerních solí nebo derivátů mohou být uvolněny volné antipody působením vhodného činidla. Využitelné opticky aktivní kyseliny jsou zvláště například D- a L- formy kyseliny vinné nebo dibenzoylvinné, kyseliny di-o-tolylvinné, kyseliny jablečné, kyseliny mandlové, kyseliny kafrsulfonové, kyseliny glutamové, kyseliny 15 asparagové nebo kyseliny chinové. Jako opticky aktivní alkohol přichází v úvahu například (+)- nebo (-)-mentol a jako opticky aktivní acylový zbytek v amidech například (+)- nebo (-)-menthyloxykarbonyl.
Dále mohou být získané sloučeniny vzorce I převedeny na své soli, zvláště pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné 2o soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny zde přicházejí v úvahu například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, fumarová, jantarová, mléčná, citrónová, vinná nebo maleinová.
Mimoto je možno získané nové sloučeniny vzorce I, pokud 25 obsahují karboxylovou skupinu, v případě potřeby převést na soli s anorganickými nebo organickými bázemi, zvláště pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli. Jako báze zde například přicházejí v úvahu hydroxid sodný, hydroxid draselný, arginin, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.
- 13 Sloučeniny používané jako výchozí látky jsou zčásti známy z literatury nebo mohou být získány z literatury známými způsoby (viz příklady).
Jak již bylo uvedeno, vykazují nové fenylamidinové deriváty obecného vzorce I a jejich soli, zvláště jejich fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, cenné vlastnosti. Tak mají nové sloučeniny obecného vzorce I vedle záněty tlumícího a odbourávání kostí tlumícího účinku zvláště antitrombotické, protisrážlivé, antitumorové popřípadě antimetastatické účinky.
Biologické účinky sloučenin obecného vzorce I se testují například následujícím způsobem:
1. Inhibice vazby 3H-BIBU 52 u lidských trombocytů:
Suspenze lidských trombocytů v plazmě se inkubuje s 3H-BIBU 52 (= (3S, 5S)-5-[(4’-amidino-4-bifenylyl)oxymethyl]-3-[(karboxy)methyl]-2-pyrrolidinon[3-3H-4-bifenylyl]), který reaguje s ligandem 125Jfibrinogenem známým z literatury (viz DE-A-4,214.245) a různými koncentracemi testované látky. Volný a navázaný ligand se oddělí centrifugací a kvantitativně stanoví scintilačním počítáním. Ze změřených hodnot se určí inhibice vazby 3H-BIBU 52 testovanou látkou.
K tomu účelu se z loketní žíly dárce odebere krev a jako antikoagulant se přidá citrát trojsodný (konečná koncentrace 13 mM). Krev se centrifuguje 10 min při 170 x g a horní vrstva plazmy bohaté na destičky (PRP) se odsaje. Zbytková krev se ještě jednou ostře odcentrifuguje pro získání plazmy. PRP se zředí vlastní plazmou v poměru 1:10. 750 μΙ se inkubuje s 50 μΙ fyziologického roztoku, 100 μΙ roztoku testované látky, 50 μΙ 14C-sacharózy (3700 Bq) a 50 μΙ 3H-BIBU 52 (konečná koncentrace 5 nM) 20 min při pokojové teplotě. Pro změření nespecifické vazby se namísto testované látky použije 5 μΙ BIBU 52 (konečná koncentrace 30 μΜ). Vzorky se centrifugují 20 s
- 14 • ···· ·· ··· ·· • · ·· · · ·· • · · · ·· ♦ • · · · ··· ·· • · · · ·* • ♦ · ···· ·· při 10 000 x g a supernatant se odtáhne. 100 μΙ ze supernatantu se použije pro určení koncentrace volného ligandu. Centrifugát se rozpustí v 500 μΙ 0,2N NaOH, 450 μΙ se smísí s 2 ml scintilačního roztoku a 25 μΙ 5N HCI a provede se měření. V centrifugátu zachycená zbytková plazma se stanoví pomocí obsahu 14C, na vázaný ligand měřením 3H. Po odečtení nespecifické vazby se vynese aktivita centrifugátu proti koncentraci testované sloučeniny a získá se koncentrace pro 50 % inhibici.
io 2. Antitrombotický účinek:
Metodika
Agregace trombocytů se měří metodou podle Borna a Crosse (J.
Physiol. 170, 397 (1964)) v plazmě bohaté na destičky zdravých pokusných osob. Pro zamezení srážení se ke krvi přidá citrát sodný o koncentraci 3,14 % v poměru objemů 1 : 10.
Kolagenem indukovaná agregace
Fotometricky se měří a registruje průběh úbytku optické hustoty suspenze krevních destiček po přídavku látky vyvolávající agregaci.
Z úhlu sklonu křivky optické hustoty se získá rychlost agregace. Bod na křivce, ve kterém je největší průchodnost světla, slouží pro výpočet „optické hustoty“.
Množství kolagenu se volí pokud možno nízké, avšak takové, aby se získala ireverzibilně probíhající reakční křivka. Používá se obchodně dostupný kolagen firmy Hormonchemie, Mnichov.
Před přídavkem kolagenu se plazma inkubuje s testovanou látkou vždy 10 min při 37 °C.
4444
- 15 ·· 4 4444 • · ·· 4 4 4 4
4 · 4 4 4 4
4 4 444444
4 4 4 44
444 4444
Ze získaných naměřených hodnot se graficky určí hodnota EC50, která se vztahuje na 50 % změnu „optické hustoty“ ve smyslu inhibice agregace.
Získané výsledky obsahuje následující tabulka:
| Látka (Příklad číslo) | Test vazby 3H-BIBU-52 IC50 [nM] | Inhibice agregace krevních destiček IC50 [nM] |
| 1 | 3,7 | 37 |
| 1(1) | 51 | 310 |
Na základě inhibičního účinku na interakce buňka - buňka, popřípadě buňka - matrix, jsou vhodné nové cyklické deriváty močoviny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli pro léčení nebo prevenci onemocnění, u kterých se vyskytují menší nebo větší buněčné agregáty nebo u kterých hrají roli interakce buňka matrix, například pro léčení nebo prevenci žilních a tepenných trombóz, cerebrovaskulárních onemocnění, plicních embólií, srdečních infarktů, arteriosklerózy, osteoporózy a metastáz tumorů a pro léčení geneticky podmíněných nebo získaných poruch vzájemných interakcí buněk nebo interakcí buněk s pevnými strukturami. Dále se tyto látky hodí pro podpůrnou terapii při trombolýze fibrinolytiky nebo cévních zákroků, jako je transluminální angioplastika, nebo také při terapii šokových stavů, lupénky, diabetů a zánětů.
Pro léčení nebo prevenci výše uvedených onemocnění je vhodná dávka mezi 0,1 pg a 30 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou 1 pg až 15 mg/kg tělesné hmotnosti, při až čtyřech dávkách za den. K tomu je možno mísit vyrobené sloučeniny vzorce I podle vynálezu, popřípadě v kombinaci s jinými účinnými látkami, jako jsou antagonisté tromboxanového receptoru a inhibitory syntézy tromboxanu nebo jejich kombinacemi, antagonisty serotoninu,
- 16 ·· ·· ··· ·· • · ♦·♦····· • · · · · ··· • · · · · · ·· ·· · • · · · ·· · • · ♦· ♦· ····· 9» antagonisty α-receptorů, alkylnitráty jako je glyceroltrinitrát, inhibitory fosfodiesterázy, prostacykliny a jejich analogy, fibrinolytiky jako je tPA, prourokináza, urokináza, streptokináza, nebo antikoagulanty jako je heparin, dermatansulfát, aktivovaný protein C, antagonisté vitaminu K, hirudin, inhibitory trombinu nebo jinými aktivovanými faktory srážení, spolu s jedním nebo více obvyklými inertními nosiči a/nebo ředicími látkami, například s kukuřičným škrobem, laktózou, třtinovým cukrem, mikrokrystalickou celulózou, stearanem hořečnatým, polyvinylpyrrolidonem, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, vodou, směsí voda/ethanol, voda/giycerol, voda/sorbitol, voda/polyethylenglykol, propylenglykolem, stearylalkoholem, karboxymethylcelulózou nebo látkami obsahujícími tuk, jako je ztužený tuk nebo jejich vhodné směsi za vytvoření obvyklých galenických prostředků, jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášky, suspenze, roztoky, spreje nebo čípky.
Vynález mají blíže osvětlit následující příklady:
Příklady provedení vynálezu
Příklad I 4-r2-(chlorkarbonyl)ethvll-1-[(ethoxvkarbonvnmethvl1piperidinhvdrochlorid
K roztoku 1,46 g 4- (2-karboxyethyl)-1-[(ethoxykarbonyl)methyl]piperidinu v 10 ml methylenchloridu se za míchání přidá 1 ml nasyceného etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové. Přidá se 1,2 g thionylchloridu a míchá se 3 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se odpaří a zbytek se dvakrát smísí s toluenem a znovu odpaří. Surový produkt se použije bez čištění v příkladech 1 a 2.
Analogicky k příkladu I se získají následující sloučeniny:
• · (1) 1 -[2-(chlorkarbonyl)ethyl]-4-[(methoxykarbonyl)methyl]piperidinhydrochlorid (2) 4-[2-(chlorkarbonyl)ethyl]-1-[(cyklohexyloxykarbonyl)methyl]- piperidinhydrochlorid
Příklad II
4-r2-(karboxv)ethvl1-1-r(ethoxykarbonvl)methvll-piperidin g 4-[2-(benzyloxykarbonyl)ethyl]-1-[(ethoxykarbonyl)methyl]io piperidinu v 150 ml tetrahydrofuranu se hydrogenuje 4 hod při pokojové teplotě a tlaku vodíku 345 kPa v přítomnosti 1,3 g paladia na aktivním uhlí. Reakční směs se zahustí a krystalizuje s diethyletherem a malým množstvím acetonu.
Výtěžek: 5,8 g (79 % teorie),
Teplota tání: 65 - 67 °C.
Analogicky k příkladu II se získá následující sloučenina:
(1) 4-(2-karboxyethyl)-1 -[(cyklohexyloxykarbonyl)methyl]-piperidin Teplota tání: 85 až 88 °C.
Příklad III
4-r2-(benzvloxykarbonvl)ethyll-1-[(ethoxykarbonvl)methyn-piperidin
K roztoku 9,0 g 4-[2-(benzyloxykarbonyl)ethyl]-piperidinu a 5,2 g N-ethyl-diizopropylaminu v 70 ml acetonitrilu se za míchání v ledové 25 lázni přikapává 6,35 g ethylesteru kyseliny bromoctové ve 20 ml acetonitrilu a dále se míchá 18 hod při pokojové teplotě. Reakční směs se odpaří a zbytek se rychle rozdělí mezi terc.-butylmethylether, ledovou vodu a 10 ml 2N hydroxidu sodného. Organická fáze se odděleně promyje ledovou vodou a nasyceným roztokem kuchyňské 3o soli, vysuší a zahustí.
Výtěžek: 10,05 g (83 % teorie),
- 18 • ♦· ♦· · ·· · ·· · · · · ······ • · ·····«· • · ·· · · · · · · · · ·· · · ···· ······· .· ··· ·· ·«
Hodnota Rf: 0,84 (silikagel; methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný amoniak = 95 : 5 : 1).
Analogicky k příkladu 3 se získá následující sloučenina:
(1) 4-[2-(benzyloxykarbonyl)ethyl]-1 -[(cyklohexyloxykarbonyl)methyl]piperidin
Hodnota Rf: 0,47 (silikagel; methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný amoniak = 98 : 2 : 0,5).
Příklad IV
4-[2-(benzyloxykarbonyl)ethyll-piperidin
9,7 g 4-(2-karboxyethyl)piperidinhydrochloridu (teplota tání: 240 až 250 °C, vyroben hydrogenací kyseliny 3-(4-pyridyl)-akrylové v ledové kyselině octové v přítomnosti oxidu platiny a následnou reakcí s kyselinou chlorovodíkovou), 30 ml benzylalkoholu, 3 g kyseliny p-toluensulfonové a 50 ml toluenu se zahřívá 75 minut pod odlučovačem vody. Reakční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se smísí s 50 ml ledové vody a třikrát extrahuje terc.-butylmethyletherem. Vodná fáze se zalkalizuje a extrahuje terc.-butylmethyletherem. Extrakt se promyje roztokem kuchyňské soli, vysuší a odpaří. Výtěžek: 9,0 g (73 % teorie),
Hodnota Rf: 0,18 (silikagel; methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný amoniak = 95 : 5 : 1).
Příklad V
-(2-karboxvethvl)-4-r(methoxvkarbonvl)methvH-piperidinhydrochlorid
K roztoku 2,9 g 1-[2-(terc.-butoxykarbonyl)ethyl]-4[(methoxykarbonyl)methyl]-piperidinu v 20 ml methylenchloridu se přidá 10 ml kyseliny trifluoroctové a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se odpaří, převede do acetonu, smísí s etherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové a znovu odpaří. Ještě ··
- 19 jednou se převede do acetonu, smísí s etherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové a odpaří. Zbytek se míchá s terc.-butylmethyletherem, ke kterému bylo přidáno malé množství acetonu, odsaje a vysuší.
Výtěžek: 2,45 g (92 % teorie),
Hodnota Rf: 0,73 (silikagel s reverzní fází; methanol/5 % vodný roztok kuchyňské soli = 6:4).
Příklad VI
1-r2-(terc.-butoxvkarbonvl)ethvll-4-í(methoxvkarbonyl)methvl1-piperidin
Směs 9 ml terc.-butylesteru kyseliny akrylové, 10 g 4[(methoxykarbonyl)methyl]piperidinhydrochloridu a 7,2 ml triethylaminu ve 150 ml methanolu se zahřívá přes noc pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří, převede do methylenchloridu a dvakrát promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, zahustí a zbytek se čistí chromatografií na koloně silikagelu s mobilní fází methylenchlorid/methanol (35 : 5). Výtěžek: 12,6 g (86 % teorie),
Hodnota Rf: 0,68 (silikagel; methylenchlorid/methanol = 9:1).
Příklad 1
4-[2-í(4-amidinofenvDamínokarbonvr|ethvl1-1-karboxymethvlpiperidin x 0,2 H20
K roztoku 420 mg 4-aminobenzamidindihydrochloridu a 20 mg 4dimethylaminopyridinu ve směsi 1,5 ml dimethylformamidu a 1,5 ml pyridinu se přidá 720 mg 4-[2-(chlorkarbonyl)ethyl]-1[(ethoxykarbonyl)methylj-piperidinhydrochlorid a směs se míchá 1,3 hod při 100 °C. Reakční směs se ochladí, smísí s ledovou vodou, zalkalizuje hydroxidem sodným a extrahuje směsí terc.butylmethyletheru a methylenchloridu. pH vodné fáze se upraví kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 3-4 a při teplotě lázně 70 °C se odpaří do sucha. Zbytek se zahřívá k varu se 100 ml ethanolu, po • ·
-20 ochlazení se zfiltruje a filtrát zahustí. Zbytek po odpaření se zahřívá s 30 ml ethanolu, ochladí se a pevná látka se odsaje. Pevná látka se míchá s 15 ml tetrahydrofuranu a 4,5 ml 1N hydroxidu sodného. Směs se smísí s 2,75 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a míchá v ledové lázni. 5 Sraženina se promyje vodou a tetrahydrofuranem a suší ve vakuu.
Výtěžek: 144 mg (21 % teorie),
Teplota tání: 283 °C (rozkl.),
Hodnota Rf: 0,76 (silikagel s reverzní fází; methanol/5 % vodný roztok
| kuchyňské soli = 6:4). | |||
| Vypočteno: C | 60,77 H 7,32 | N | 16,67 |
| Nalezeno: | 60,55 7,26 | 16,83 | |
| Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 333. |
Analogicky k příkladu 1 se získají následující sloučeniny:
(1) 1-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-4-karboxymethylpiperidin x 0,2 H2O
Teplota tání: 192 až 200 °C (za spékání rozkl.),
Hodnota Rf: 0,7 (silikagel s reverzní fází; methanol/5 % vodný roztok
| kuchyňské soli = 6:4). | |||||
| Vypočteno: C | 55,42 | H | 7,66 | N | 15,21 |
| Nalezeno: | 55,02 | 7,38 | 14,95 |
(2) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-1-karboxymethylpiperazin (3) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-1-karboxymethyl-2oxopiperidin (4) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-1-karboxymethyl-2-
3o oxopiperazin • · ♦ · β ·
·· · · c· • · · ·9 · · · · ·9
9 99
9 999 9 (5) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-1-karboxymethyl-3- methyl-2-oxopiperazin (6) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-1-karboxymethyl-2,3- dioxopiperazin (7) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-1-karboxymethyl-2,5- dioxopiperazin (8) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-1-karboxymethyl-3- oxopiperazin (9) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-1-karboxymethylcyklohexan (10) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-1-(1-karboxyethyl)- piperidin (11) kyselina a-[4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-1- piperidinylj-fenyloctová (12) kyselina a-[4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-1- piperidinyl]-(3-pyridyl)octová (13) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]propyl]-1 -(1 -karboxymethyl)- piperidin (14) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-1 -(1 -karboxymethyl)-
3,3-dimethyl-2-oxopiperazin (15) kyselina a-[4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-1- piperidinyl]-(4-fluorfenyl)octová • ·
(16) kyselina a-[4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-1piperidinyl]-(4-methoxyfenyl)octová (17) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-1 -(2-karboxyethyl)piperidin
Příklad 2 4-F2-f(4-amidinofenvl)aminokarbonvl]ethvll-1-í(ethoxvkarbonyl)methyllpiperidin x 2,15 HCI x 0,7 H?O
K 625 mg 4-aminobenzamidinu a 30 mg 4dimethylaminopyridinu v 5 ml pyridinu se přidá 950 mg 4-[2(chlorkarbonyl)ethyl]-1-[(ethoxykarbonyl)methyl]-piperidin hydrochloridu a směs se míchá 1 hod při 100 °C. Přidají se 2 ml dimethylformamidu a míchá se další 1,2 hod při 100 °C. Reakční směs se zahustí a zbytek se dvakrát promíchá s terc.-butylmethyletherem, přičemž se pokaždé rozpouštědlo dekantuje a slije. Zbytek se čistí chromatografií přes oxid hlinitý s ethanolem. Produkt se rozpustí v ethanolu, mírně okyselí etherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové a zahustí. Zbytek se rozetře s acetonem, pevná látka se odsaje a suší. Výtěžek: 335 mg (25 % teorie),
Hodnota Rf: 0,35 (oxid hlinitý; ethanol/koncentrovaný vodný amoniak
| = 99 : 1). | ||||
| Vypočteno: C | 50,55 H | 7,04 N | 12,41 | Cl 16,88 |
| Nalezeno: | 50,02 | 6,96 | 12,51 | 17,27 |
Hmotnostní spektrum: (M + H)+ = 361.
Analogicky k příkladu 2 byly připraveny hydrochloridy následujících sloučenin:
• · • 4 44»4444 · 9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 99
9999999 99 999 9999 (1) 1 -[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-4-[(ethoxykarbonyl) methyl]- piperidin (2) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-1-[(ethoxykarbonyl) methyl]-piperazin (3) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-1-[(ethoxykarbonyl) methyl]-2-oxopiperidin (4) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-1-[(ethoxykarbonyl) methyl]-2-oxopiperazin (5) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-1-[(ethoxykarbonyl) methyl]-3-methyl-2-oxopiperazin (6) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-1-[(ethoxykarbonyl) methyl]-2,3-dioxopiperazin (7) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-1-[(ethoxykarbonyl) methyl]-2,5-dioxopiperazin (8) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-1-[(ethoxykarbonyl) methyl]-3-oxopiperazin (9) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-1-[(ethoxykarbonyl) methyl]-cyklohexan (10) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-1 -[(ethoxykarbonyl) ethylj-piperidin (11) ethylester kyseliny a-[4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-
-piperidinylj-fenyloctové • · • 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 · » · · · ·· • · 9 9 9 9 99
9999999 99 999 9 999 (12) ethylester kyseliny a-[4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-
-piperidinyl]-(3-pyridyl) octové (13) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]propyl]-1 -[(ethoxykarbonyl) methyl]-piperidin (14) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-1 -[(ethoxykarbonyl) methyl]-3,3-dimethyl-2-oxopiperazin (15) ethylester kyseliny a-[4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-
-piperidinyl]-(4-fluorfenyl) octové (16) ethylester kyseliny a-[4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-
1-piperidinyl]-(4-methoxyfenyl) octové (17) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-1 -[2-(ethoxykarbonyl) ethylj-piperidin (18) 4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-1 -[(cyklohexyloxy- karbonyl)methyl]-piperidin x 2,3 HCI x 2 H20
Teplota tání: od 170 °C (rozkl.)
Hodnota Rf: 0,58 (silikagel s reverzní fází; methanol/5 % vodný roztok kuchyňské soli = 6:4).
Vypočteno: C 51,69 H 7,60 N 10,48 Cl 15,26
Nalezeno: 51,69 7,46 10,44 15,17
Příklad 3
Ampule s lyofilizátem s 2,5 mg účinné látky na 1 ml
Složení:
| • . · · 4 · · · · ··· 4 4 4 ·· 4 · · • 4 · · · V · · · • · · · · · · ···· • · · · · « a ··· ···· ·· ··· ·« ·· -25- | |
| Účinná látka | 2,5 mg |
| Mannitol | 50,0 mg |
| Voda pro injekce | do 1,0 ml |
Způsob přípravy:
Účinná látka a mannitol se rozpustí ve vodě. Po rozpínání do ampulí se provede lyofilizace. Roztok pro použití se získá rozpuštěním 5 vodou pro injekce.
Příklad 4
Ampule s lyofilizátem s 35 mg účinně látky na 2 ml
Složení:
| Účinná látka | 35,0 mg |
| Mannitol | 100,0 mg |
| Voda pro injekce | do 2,0 ml |
Způsob přípravy:
Účinná látka a mannitol se rozpustí ve vodě. Po rozplnění do ampulí se provede lyofilizace. Roztok pro použití se získá rozpuštěním vodou pro injekce.
Příklad 5
Tableta s 50 mg účinné látky
Složení:
(1) Účinná látka (2) Mléčný cukr
50,0 mg
98,0 mg
| • 4 4 4 4 · · · 4 · •4« · 4 4 44 4 4 4 4 • 4 4444 • 4 44 4 4 · · · · « 4 44 444 444 444 4444 44 444 «Ε» 44 - 26 - | |
| (3) Kukuřičný škrob | 50,0 mg |
| (4) Polyvinylpyrrolidon | 15,0 mg |
| (5) Stearan hořečnatý | 2,0 mg 215,0 mg |
Způsob výroby:
Smísí se složky (1), (2) a (3) a granulují se vodným roztokem látky (4). Usušený granulát se smísí s látkou (5). Z této směsi se lisují 5 oboustranně ploché tablety s oboustrannou fazetou a jednostranným dělicím vrypem. Průměr tablet: 9 mm.
Příklad 6
Tableta s 350 mg účinné látky
Složení:
| (1) Účinná látka | 350,0 mg |
| (2) Mléčný cukr | 136,0 mg |
| (3) Kukuřičný škrob | 80,0 mg |
| (4) Polyvinylpyrrolidon | 30,0 mg |
| (5) Stearan hořečnatý | 4,0 mg 600,0 mg |
Způsob výroby:
Smísí se složky (1), (2) a (3) a granulují se vodným roztokem látky (4). Usušený granulát se smísí s látkou (5). Z této směsi se lisují tablety válcového tvaru s oboustrannou fazetou a jednostranným dělicím vrypem. Průměr tablet: 12 mm.
| Příklad 7 Kapsle s 50 mg účinné látky | |
| Složení: | |
| (1) Účinná látka | 50,0 mg |
| (2) Sušený kukuřičný škrob | 58,0 mg |
| (3) Práškový mléčný cukr | 50,0 mg |
| (4) Stearan hořečnatý | 2,0 mg |
| 160,0 mg | |
| 5 Způsob výroby: | |
| Složka (1) se rozetře | se složkou (3). K získané směsi se za |
intenzivního míchání přidá směs složek (2) a (4). Tato prášková směs se přístrojem pro plnění kapslí plní do tvrdých želatinových zasouvacích kapslí o velikosti 3.
Příklad 8
Kapsle s 350 mg účinné látky
Složení:
| (1) Účinná látka | 350,0 mg |
| (2) Sušený kukuřičný škrob | 46,0 mg |
| (3) Práškový mléčný cukr | 30,0 mg |
| (4) Stearan hořečnatý | 4,0 mg 430,0 mg |
Způsob výroby:
• ·
-28 Složka (1) se rozetře se složkou (3). K získané směsi se za intenzivního míchání přidá směs složek (2) a (4). Tato prášková směs se přístrojem pro plnění kapslí plní do tvrdých želatinových zasouvacích kapslí o velikosti 0.
Zastupuje:
t
KOREJZOVA ADVOKÁTKA
WOb
-29 PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (11)
1. Fenylamidinové deriváty obecného vzorce ve kterých
XaZ, které mohou být stejné nebo různé, znamenají alkylenovou skupinu s přímým řetězcem, která může být popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, aikenylovou skupinou s 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 2 až 4 atomy uhlíku, arylovou, arylmethylovou, heteroarylovou nebo heteroarylmethylovou skupinou,
Y znamená 5 až 7 člennou cykloalkyienovou skupinu, která je popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, pyrrolidinylenovou, piperidinylenovou nebo azacykloheptylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, přičemž v uvedených kruzích mohou být vždy jedna nebo dvě methylenové skupiny, sousedící s atomem dusíku, nahrazeny karbonylovou skupinou, piperazinylenovou nebo 1,4-diazacykloheptylenovou skupinou, která může být popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, přičemž v uvedených kruzích mohou být
- 30 4
4 4 444
44 4
4 4 4 44
4 44
4 4. 4 4 vždy jedna nebo dvě methylové skupiny sousedící s atomem dusíku nahrazeny karbonylovou skupinou,
R1 znamená atom vodíku, alkylovou, 1,1,1-trifluorethylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu, arylalkyloxykarbonylovou skupinu s
1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu vzorce přičemž
Ra znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a
Rb znamená alkylovou skupinu nebo 3 až 7 člennou cykloalkylovou skupinu,
R2 a R3, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, fluoru, chlóru, brómu nebo jódu, alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo alkoxyskupinu,
R4 znamená atom vodíku, alkylovou, arylalkylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu a
Rs znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, 4 až 7 člennou cykloalkylovou skupinu, která je popřípadě substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, arylovou nebo arylalkylovou skupinu nebo skupinu vzorce přičemž
R° znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, Rd znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a • ·
Re znamená alkylovou nebo alkoxylovou skupinu, 3 až 7 člennou cykloalkylovou skupinu nebo 5 až 7 člennou cykloalkoxylovou skupinu, přičemž pokud nebylo uvedeno jinak, pod v definici výše uvedených zbytků uvedenými arylovými částmi je třeba rozumět fenylovou skupinu, která může být monosubstituována skupinou R6, mono-, di- nebo trisubstituována skupinou R7 nebo monosubstituována skupinou R6 a navíc mono- nebo disubstituována skupinou R7, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, kde
R6 může být skupina kyanová, karboxylová, aminokarbonylová, alkylaminokarbonylová, dialkylaminokarbonylová, alkoxykarbonylová, alkylkarbonylová, alkylsulfenylová, alkylsulfinylová, alkylsulfonylová, alkylsulfonyloxylová, perfluoralkylová, trifluormethoxylová, nitro, aminová, alkylaminová, dialkylaminová, alkylkarbonylaminová, fenylalkylkarbonylaminová, fenylkarbonylaminová, alkylsulfonylaminová, fenylalkylsulfonylaminová, fenylsulfonylaminová, Nalkyl-alkylkarbonylaminová, N-alkyl-fenylalkylkarbonylaminová, N-alkyl-fenylkarbonylaminová, N-alkyl-alkylsulfonylaminová, Nalkyl-fenylalkylsulfonylaminová, N-alkyl-fenylsulfonylaminová, amino-sulfonylová, alkylaminosulfonylová nebo dialkylaminosulfonylová a
R7 představuje skupinu alkylovou, hydroxy- nebo alkoxylovou, atom fluoru, chlóru, brómu nebo jódu, přičemž dva zbytky R6 mohou znamenat, pokud jsou navázány na sousední atomy uhlíku, také alkylenovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu 1,3-butadien-1,4-diylenovou nebo skupinu methylendioxylovou, pod v definici výše uvedených zbytků uvedenými heteroarylovými částmi je třeba rozumět 5 členný heteroaromatický kruh, který
- 32 • · · · · · · · · · • · · · φ φ·· φ ♦ · φ • · · · · » φ φ φ • ·«···· · « • Φ · · Φ » Φ · ··· ···· ·· ··» ·· ·· obsahuje atom kyslíku, síry, nebo dusíku, atom dusíku a atom kyslíku, síry nebo dusíku nebo dva atomy dusíku a atom kyslíku, síry nebo dusíku, nebo 6 členný heteroaromatický kruh, obsahující 1, 2 nebo 3 atomy dusíku a ve kterém mohou být navíc 5 nahrazeny jedna nebo dvě skupiny -CH=N- vždy jednou skupinou
-CO-NR8, přičemž R8 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a navíc mohou být výše uvedené heteroaromatické kruhy substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami nebo na uhlíkové kostře také atomem fluoru, chlóru, brómu, jódu, io trifluormethylovou, hydroxylovou nebo alkoxylovou skupinou, a pokud nebylo uvedeno jinak, výše uvedené alkylové, alkylenové nebo alkoxylové části mohou obsahovat 1 až 4 atomy uhlíku.
2. Fenylamidinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve 15 kterých
X znamená alkylenovou skupinu s přímým řetězcem s 1 až 3 atomy uhlíku, která může být substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, alkenylovou skupinou s 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 2 nebo 3 atomy uhlíku, fenylovou, 2o pyridylovou, pyridazinylovou, pyrimidinylovou, pyrazinylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, 2-imidazolylovou, 4-imidazolylovou nebo 5-imidazolylovou skupinou, přičemž výše uvedené imidazolylové skupiny mohou být na některém atomu dusíku navíc substituovány alkylovou skupinou,
25 Z znamená methylenovou nebo ethylenovou skupinu, která může být substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, alkenylovou skupinou s 2 nebo 3 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou s 2 nebo 3 atomy uhlíku, fenylovou, pyridylovou, pyridazinylovou, pyrimidinylovou, pyrazinylovou, oxazolylovou,
3o thiazolylovou, 2-imidazolylovou, 4-imidazolylovou nebo 5• * · imidazolylovou skupinou, přičemž výše uvedené imidazolylové skupiny mohou být na některém atomu dusíku navíc substituovány alkylovou skupinou,
Y znamená cyklohexylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, piperidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, ve které mohou být jedna nebo dvě methylenové skupiny sousedící s atomem dusíku nahrazeny karbonylovou skupinou, piperazinylenovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, ve které mohou být jedna nebo dvě methylové skupiny sousedící s atomem dusíku nahrazeny karbonylovou skupinou,
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu celkem s 2 až 5 atomy uhlíku nebo fenylmethoxykarbonylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku, fluoru, chlóru, brómu nebo jódu, skupinu trifluormethylovou, alkylovou nebo alkoxylovou,
R3 znamená atom vodíku,
R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, 5 až 7 člennou cykloalkylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, jejich tautomery, stereoizomery včetně jejich směsí a jejich soli, přičemž fenylové skupiny uvedené v definici výše uvedených zbytků mohou být mono- nebo disubstituovány atomem fluoru,
- 34 chlóru, brómu nebo jódu, skupinou methylovou, trifluormethylovou, hydroxylovou nebo methoxylovou, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé, a v definici výše uvedených zbytků uvedené skupiny pyridylové, pyridazinylové, s pyrimidinylové, pyrazinylové, oxazolylové nebo thiazolylové mohou být substituovány skupinou methylovou nebo trifluormethylovou, a pokud nebylo uvedeno jinak, výše uvedené alkylové a alkoxylové části mohou obsahovat vždy 1 až 4 atomy uhlíku.
3. Fenylamidinové deriváty obecného vzorce
CO-QR5 (la) ,
X znamená alkylenovou skupinu s přímým řetězcem s 1 až 3 atomy uhlíku, která může být substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinou vinylovou, 20 allylovou, ethinylovou, propargylovou, fenylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou, pyridazinyíovou nebo pyrazinylovou, přičemž výše uvedená fenylová skupina může být navíc substituována atomem fluoru, chlóru, brómu nebo jódu, skupinou methylovou, trifluormethylovou, hydroxylovou nebo methoxylovou,
25 Z znamená methylenovou nebo ethylenovou skupinu, která může být substituována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinou vinylovou, allylovou, ethinylovou, propargylovou, fenylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou,
- 35 • · · ·· pyridazinylovou nebo pyrazinylovou, přičemž uvedená fenylová skupina může být navíc substituována atomem fluoru, chlóru, brómu nebo jódu, skupinou methylovou, trifluormethylovou, hydroxylovou nebo methoxylovou,
5 Y znamená skupinu 1,4-cyklohexylenovou, 1,4-piperidinylenovou,
2-oxo-l ,4-piperidinylenovou, 1,4-piperazinylenovou, 2-oxo-1,4piperazinylenovou, 2,3-dioxo-1,4-piperazinylenovou nebo 2,5dioxo-1,4-piperazinylenovou, přičemž uvedené skupiny mohou být substituovány jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 io až 3 atomy uhlíku,
R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinu celkem s 2 nebo 3 atomy uhlíku, nebo skupinu benzyloxykarbonylovou,
R2 a R3 znamenají atom vodíku,
15 R4 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy vodíku nebo cyklohexylovou skupinu, jejich tautomery, jejich stereoizomery včetně jejich směsí a jejich soli.
4. Fenylamidinové deriváty obecného vzorce la podle nároku 3, ve kterých
X znamená ethylenovou skupinu, která může být substituována jednou nebo dvěma methylovými skupinami,
25 Z znamená methylenovou skupinu, která může být substituována jednou nebo dvěma methylovými skupinami, pyridylovou nebo fenylovou skupinou, přičemž fenylová skupina může být navíc • ·
- 36 substituována atomem fluoru, chlóru nebo brómu, skupinou methylovou, methoxylovou nebo trifluormethylovou,
Y znamená skupinu 1,4-cyklohexylenovou, 1,4-piperidinylenovou, 2-oxo-1,4-piperidinylenovou, 1,4-piperazinylenovou, 2-oxo-1,45 piperazinylenovou, 2,3-dioxo-1,4-piperazinylenovou nebo 2,
5dioxo-1,4-piperazinylenovou,
R1 znamená atom vodíku, alkyloxykarbonylovou skupinu celkem s 2 nebo 3 atomy uhlíku, nebo skupinu benzyloxykarbonylovou,
R2, R3 a R4 znamenají atom vodíku, a io R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy vodíku nebo cyklohexylovou skupinu, jejich tautomery, jejich stereoizomery včetně jejich směsí a jejich soli.
15 5. Fenylamidinové deriváty obecného vzorce la podle nároku 3, ve kterých
X znamená ethylenovou skupinu,
Z znamená methylenovou skupinu,
Y znamená 1,4-piperidinylenovou skupinu,
20 R1, R2, R3 a R4 znamenají atom vodíku a
R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo cyklohexylovou skupinu, jejich tautomery, stereoizomery včetně jejich směsí a jejich soli.
- 37
6. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou
4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-1-karboxymethylpiperidin
4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-1-ethoxykarbonyl)5 methylj-piperidin a
4-[2-[(4-amidinofenyl)aminokarbonyl]ethyl]-1 [(cyklohexyloxykarbonyl) methylj-piperidin a jejich soli.
io
7. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin podle některého z nároků 1 až 6 s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.
8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 6 nebo
15 fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 7 a popřípadě jeden nebo více inertních nosičů a/nebo ředicích látek.
9. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7 pro výrobu farmaceutického prostředku, vhodného pro léčení nebo prevenci
20 onemocnění, u kterých se vyskytují menší nebo větší buněčné agregáty nebo při kterých mají úlohu interakce buňka - matrix.
10. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 8, vyznačující se tím, že se zapracuje
25 nechemickým způsobem sloučenina podle některého z nároků 1 až 7 do jednoho nebo více inertních nosičů a/nebo ředicích látek.
• · · · • ·
Φ· ··
11. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že reaguje sloučenina obecného vzorce ve které x
R1 až R4 jsou jak definovány v nárocích 1 až 6, se sloučeninou obecného vzorce o
il ho—c—x—τ—z—co-orve které
R5, X, Y a Z jsou jak definováno v nárocích 1 až 6 nebo jejími reaktivními deriváty a popřípadě se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, ve které Rs neznamená atom vodíku, následně převede na sloučeninu vzorce I, ve které zbytek Rs znamená atom vodíku a/nebo se v případě potřeby při výše popsaných reakcích použitá ochranná skupina opět odštěpí a/nebo se v případě potřeby takto získaná sloučenina obecného vzorce I rozdělí na své stereoizomery a/nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na své soli, pro farmaceutické použití zvláště na své fyziologicky přijatelné soli.
Zastupuje:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19515500A DE19515500A1 (de) | 1995-04-27 | 1995-04-27 | Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ340697A3 true CZ340697A3 (cs) | 1998-04-15 |
| CZ288764B6 CZ288764B6 (cs) | 2001-08-15 |
Family
ID=7760507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973406A CZ288764B6 (cs) | 1995-04-27 | 1996-04-18 | Fenylamidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5958952A (cs) |
| EP (1) | EP0824515B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11504630A (cs) |
| KR (1) | KR19990008011A (cs) |
| AT (1) | ATE200277T1 (cs) |
| AU (1) | AU703946B2 (cs) |
| BG (1) | BG63385B1 (cs) |
| BR (1) | BR9608038A (cs) |
| CA (1) | CA2219337A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ288764B6 (cs) |
| DE (2) | DE19515500A1 (cs) |
| DK (1) | DK0824515T3 (cs) |
| EE (1) | EE03919B1 (cs) |
| ES (1) | ES2158309T3 (cs) |
| GR (1) | GR3036023T3 (cs) |
| HU (1) | HU222050B1 (cs) |
| NO (1) | NO309422B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ306451A (cs) |
| PL (1) | PL184276B1 (cs) |
| PT (1) | PT824515E (cs) |
| RU (1) | RU2167857C2 (cs) |
| SK (1) | SK282232B6 (cs) |
| TR (1) | TR199701258T1 (cs) |
| WO (1) | WO1996033970A1 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5877174A (en) * | 1994-12-01 | 1999-03-02 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 2,3-diketopiperazine derivatives or their salts |
| US5942544A (en) * | 1996-02-22 | 1999-08-24 | Dupont Pharmaceuticals Company | α-branched anilines, toluenes, and analogs thereof as factor Xa inhibitors |
| US6242466B1 (en) | 1998-07-23 | 2001-06-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Substituted phenylamidines |
| DE19833105A1 (de) * | 1998-07-23 | 2000-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE10002510A1 (de) * | 2000-01-21 | 2001-07-26 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5256812A (en) * | 1989-01-31 | 1993-10-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Carboxamides and sulfonamides |
| US5084466A (en) * | 1989-01-31 | 1992-01-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| DE4035961A1 (de) * | 1990-11-02 | 1992-05-07 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE4127404A1 (de) * | 1991-08-19 | 1993-02-25 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| ATE230398T1 (de) * | 1991-10-15 | 2003-01-15 | Searle & Co | Substituierte heterocyklische derivate, verwendbar als plättchenaggregationshemmstoffe |
| US5254573A (en) * | 1991-10-15 | 1993-10-19 | Monsanto Company | Substituted heterocyclic derivatives useful as platelet aggregation inhibitors |
-
1995
- 1995-04-27 DE DE19515500A patent/DE19515500A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-04-18 AT AT96912018T patent/ATE200277T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-18 KR KR1019970707535A patent/KR19990008011A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-04-18 RU RU97119520/04A patent/RU2167857C2/ru active
- 1996-04-18 HU HU9801228A patent/HU222050B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-04-18 AU AU55008/96A patent/AU703946B2/en not_active Ceased
- 1996-04-18 PL PL96322969A patent/PL184276B1/pl unknown
- 1996-04-18 NZ NZ306451A patent/NZ306451A/en unknown
- 1996-04-18 SK SK1443-97A patent/SK282232B6/sk unknown
- 1996-04-18 BR BR9608038A patent/BR9608038A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-18 TR TR97/01258T patent/TR199701258T1/xx unknown
- 1996-04-18 US US08/945,611 patent/US5958952A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-18 JP JP8532141A patent/JPH11504630A/ja not_active Ceased
- 1996-04-18 EE EE9700292A patent/EE03919B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-18 CZ CZ19973406A patent/CZ288764B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-18 DE DE59606725T patent/DE59606725D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-18 PT PT96912018T patent/PT824515E/pt unknown
- 1996-04-18 DK DK96912018T patent/DK0824515T3/da active
- 1996-04-18 ES ES96912018T patent/ES2158309T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-18 EP EP96912018A patent/EP0824515B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-18 WO PCT/EP1996/001615 patent/WO1996033970A1/de not_active Application Discontinuation
- 1996-04-18 CA CA002219337A patent/CA2219337A1/en not_active Abandoned
-
1997
- 1997-10-20 BG BG101983A patent/BG63385B1/bg unknown
- 1997-10-24 NO NO974945A patent/NO309422B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-13 GR GR20010400876T patent/GR3036023T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5817677A (en) | 5-membered heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation | |
| AU654372B2 (en) | Cyclic imino derivatives | |
| US5994356A (en) | Carboxylic acid derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their production | |
| SK107293A3 (en) | Carboxylic acid derivatives, drugs containing these compounds and method of their production | |
| SK8394A3 (en) | Fivemembers heterocyclecs method of their production and medicine containing these matters | |
| JP2003155285A (ja) | 環状含窒素誘導体 | |
| NZ250944A (en) | Substituted benzazepines and analogs thereof; use as medicaments | |
| NZ243713A (en) | Amidine, amino and cyano group-containing pyridazine, azole, furan, and thiophene derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions | |
| CZ270593A3 (en) | Derivatives of carboxylic acids, medicaments containing said derivatives, and process of their preparation | |
| KR20180091876A (ko) | 피페리디논 포르밀 펩티드 2 수용체 및 포르밀 펩티드 1 수용체 효능제 | |
| US20050004103A1 (en) | 4,4-Difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5h-1-benzazepine derivatives or salts thereof | |
| CA2197789A1 (en) | Cyclic urea derivatives, pharmaceutical compositions comprising these compounds and processes for their preparation | |
| NO305951B1 (no) | Kjemiske forbindelser, farmasoeytisk preparat med blodplateaggregeringshemmende egenskaper, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av henholdsvis en blodplateaggregeringsinhibitor og et farmasoeytisk preparat for behandling eller foreby | |
| DE4427838A1 (de) | Kondensierte Azepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CZ340697A3 (cs) | Fenylamidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| WO2002074743A1 (fr) | Compose alicyclique a substitution aryle et composition medicale contenant ce compose | |
| US5405848A (en) | Substituted thiazolylaminotetrahydropyridopyrimidines derivatives useful as platelet aggregation inhibitors | |
| US3847923A (en) | N-(1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-carbonyloxy)succinimide and glutarimide | |
| US6344456B1 (en) | Piperazinone derivatives and their uses | |
| AU5285399A (en) | Substituted phenylamidines with antithrombotic action | |
| MXPA97008021A (en) | Substitute phenilamidins, medicines containing these compounds and procedure for preparing them | |
| CA2230445C (en) | Fibrinogen receptor antagonists and medicinal preparations containing the same as the active ingredient | |
| US6242466B1 (en) | Substituted phenylamidines | |
| KR20230154382A (ko) | 신규한 pim 키나아제 억제 화합물 및 이의 용도 | |
| CZ2001285A3 (cs) | Substituované fenylamidiny s antitrombotickým účinkem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030418 |