JP2005539049A - インテグリンと選択的に結合するピペリジニル化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、インテグリン受容体と選択的に結合する式（Ｉ）および（ＩＩ）
【化１】
Figure 2005539049

［式中、Ｗ、Ｒ２、Ｚおよびｑは、本出願の中に記述する通りである］
で表されるピペリジニル化合物そしてインテグリン介在疾患を治療する方法に向けたものである。

Description

本出願は、２００３年８月１６日付けで出願した仮特許出願連続番号６０／４０４，２３９（これは引用することによって本明細書に組み入れられる）の利点を請求するものである。
本発明は、インテグリン介在疾患（ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の治療で用いるに適した新規な化合物および方法に関する。より詳細には、本発明は、インテグリン受容体と選択的に結合するピペリジニル化合物およびインテグリン介在疾患を治療する方法に関する。
インテグリンは一群の膜貫通型受容体であり、これらは各々が１対の非共有結合異種二量体糖蛋白質（α鎖およびβ鎖と表示される）で構成されている。αサブユニットは３−４個の二価カチオン結合部位と一緒にこれの細胞外ドメインの一部として重鎖と軽鎖を含有し、前記軽鎖はまた膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインも含有する。β−サブユニットは大きな細胞外ドメインを含有するばかりでなく膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインも含有する。インテグリンは細胞表面の受容体であり、これは、細胞外マトリックス接着性蛋白質、例えばフィブリノーゲン、フィブロネクチン、ビトロネクチン（ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ）およびオステオポンチン（ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ）などと結合する。そのような膜貫通型糖蛋白質はβサブユニットで分類分けされる。インテグリン群のβ３クラス（ｃｌａｓｓ）が最近の薬剤発見研究で最も大きな注目を集めている（非特許文献１）が、しかしながら、β５クラスもまた注目の焦点になってきている。病因が強力なβ３およびβ５インテグリン成分に関係している病気状態のいくつかは血栓症［インテグリンα２ｂβ３（またＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａとも呼ばれる）］、不安定狭心症（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）、再狭窄（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａおよびインテグリンαｖβ３）、関節炎、血管疾患または骨粗鬆症（αｖβ３）、腫瘍血管新生、多発性硬化症、神経疾患、喘息、血管損傷または糖尿病性網膜症（αｖβ３またαｖβ５）および腫瘍転移（αｖβ３）である（非特許文献２および３を参照）。αｖβ３の抗体および／または拮抗薬である低分子量化合物が動物モデルで個々の病気状態に対して効力があることが示され（非特許文献４）、それによって、治療薬として将来性があることが示された。そのようなインテグリンと相互作用し得る化合物がいくつかの特許に記述された。例えば、特許文献１、２、３および４にαｖβ３およびαｖβ５インテグリン受容体拮抗薬が記述されている。
本発明は、幅広く態様なインテグリン介在病気状態の治療で用いるに適した新しい種類のピペリジニル化合物を提供するものであり、これはβ３、β５または２つのインテグリン受容体（例えばαｖβ３およびαｖβ５）と選択的に結合する。
米国特許第５，９１９，７９２ Ｂ１号 米国特許第６，２１１，１９１ Ｂ１号 ＷＯ ０１／９６３３４ ＷＯ ０１／２３３７６ Ｗ．Ｊ．Ｈｏｅｋｓｔｒａ、「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｒｙ」、１９９８、５、１９５ Ｓ．Ａ．Ｍｏｕｓａ他、「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ」、２０００、４（２）１４８−１４９ Ｗ．Ｈ．Ｍｉｌｌｅｒ他、「Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ」、２０００、５（９）、３９７−４０ Ｊ．Ｓａｍａｎｅｎ、「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｉｓｇｎ」、１９９７、３ ５４５−５８４
（発明の要約）
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2005539049
および式（ＩＩ）
Figure 2005539049
［式中、
Ｗは、−Ｃ０−６アルキル（Ｒ１）、−Ｃ１−６アルキル（Ｒ１ａ）、−Ｃ０−６アルキル−アリール（Ｒ１，Ｒ８）、−Ｃ０−６アルキル−ヘテロシクリル（Ｒ１，Ｒ８）、−Ｃ０−６アルコキシ（Ｒ１）、−Ｃ０−６アルコキシ−アリール（Ｒ１，Ｒ８）および−Ｃ０−６アルコキシ−ヘテロシクリル（Ｒ１，Ｒ８）から成る群から選択され、
Ｒ１は、水素、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、−ヘテロシクリル（Ｒ８）および−ヘテロアリール（Ｒ８）から成る群から選択され、
Ｒ１ａは、−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ−Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ２−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｃ１−８アルキル（Ｒ７）および−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４）２から成る群から選択され、
Ｒ４は、水素および−Ｃ１−８アルキル（Ｒ７）から成る群から選択され、
Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−シクロアルキル（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−アリール（Ｒ８）、−ＣＯ２−Ｒ４、−ＣＯ２−シクロアルキル（Ｒ８）、−ＣＯ２−アリール（Ｒ８）、−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ−Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ２−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｃ１−８アルキル（Ｒ７）、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ−Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ２−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｃ１−８アルキル（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＯ２−Ｃ１−８アルキル（Ｒ７）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＯ２−シクロアルキル（Ｒ８）および−ＳＯ２−アリール（Ｒ８）から成る群から選択され、
Ｒ６は、−シクロアルキル（Ｒ８）、−ヘテロシクリル（Ｒ８）、−アリール（Ｒ８）および−ヘテロアリール（Ｒ８）から成る群から選択され、
Ｒ７は、水素、−Ｃ１−８アルコキシ（Ｒ９）、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル（Ｒ９））２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル（Ｒ９））２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール（Ｒ１０）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−ＣＯ２−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−Ｓ−Ｃ１−８アルキル−Ｓ−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−Ｓ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ（Ｒ９）、−Ｓ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−ＳＯ２−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル（Ｒ９））２、−ＳＯ２−アリール（Ｒ１０）、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−シクロアルキル（Ｒ１０）、−ヘテロシクリル（Ｒ１０）、−アリール（Ｒ１０）および−ヘテロアリール（Ｒ１０）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基であり、
Ｒ８は、これが窒素原子と結合している時には、水素、−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル（Ｒ９））２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール（Ｒ１０）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−ＣＯ２−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル（Ｒ９））２、−ＳＯ２−アリール（Ｒ１０）、−シクロアルキル（Ｒ１０）および−アリール（Ｒ１０）から成る群から独立して選択される１から４個の置換基であり、そしてＲ８は、これが炭素原子と結合している時には、水素、−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−Ｃ１−８アルコキシ（Ｒ９）、−Ｏ−シクロアルキル（Ｒ１０）、−Ｏ−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル（Ｒ９））２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール（Ｒ１０）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−ＣＯ２−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル（Ｒ９））２、−ＳＯ２−アリール（Ｒ１０）、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−Ｓ−Ｃ１−８アルキル−Ｓ−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−Ｓ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ（Ｒ９）、−Ｓ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル（Ｒ９））２、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−シクロアルキル（Ｒ１０）、−ヘテロシクリル（Ｒ１０）、−アリール（Ｒ１０）および−ヘテロアリール（Ｒ１０）から成る群から独立して選択される１から４個の置換基であり、
Ｒ９は、水素、−Ｃ１−８アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−８アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−８アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロおよびオキソから成る群から選択され、
Ｒ１０は、これが窒素原子と結合している時には、水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−８アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルおよび−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２から成る群から独立して選択される１から４個の置換基であり、そしてＲ１０は、これが炭素原子と結合している時には、水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−８アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロおよびオキソから成る群から独立して選択される１から４個の置換基であり、
Ｒ２は、水素、−Ｃ１−８アルキル（Ｒ７）、−Ｃ２−８アルケニル（Ｒ７）、−Ｃ２−８アルキニル（Ｒ７）、−シクロアルキル（Ｒ８）、−ヘテロシクリル（Ｒ８）、−アリール（Ｒ８）および−ヘテロアリール（Ｒ８）から成る群から選択され、
ｑは、０、１、２または３であり、
Ｚは、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルＣ１−８アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルカルボニルＣ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルアミド、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキルから成る群から選択される］
で表されるピペリジニル化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩、ラセミ混合物およびエナンチオマーに向けたものである。
本発明は、また、本ピペリジニル化合物の製造方法そしてこれを含有させた薬剤組成物および薬剤にも向けたものである。
本発明は、更に、インテグリン受容体介在疾患を治療または改善する方法にも向けたものである。
（発明の詳細な説明）
本発明の別の面は、Ｗが好適には−Ｃ０−４アルキル（Ｒ１）、−Ｃ１−４アルキル（Ｒ１ａ）、−Ｃ０−４アルキル−アリール（Ｒ１，Ｒ８）、−Ｃ０−４アルキル−ヘテロシクリル（Ｒ１，Ｒ８）、−Ｃ０−４アルコキシ（Ｒ１）、−Ｃ０−４アルコキシ−アリール（Ｒ１，Ｒ８）および−Ｃ０−４アルコキシ−ヘテロシクリル（Ｒ１，Ｒ８）から成る群から選択される式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物を包含する。
本発明の面は、Ｗが好適には−Ｃ０−４アルキル（Ｒ１）または−Ｃ０−４アルキル−アリール（Ｒ１，Ｒ８）である式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物を包含する。
本発明の別の面は、Ｗが好適には−Ｃ０−４アルキル（Ｒ１）または−Ｃ０−４アルキル−フェニル（Ｒ１，Ｒ８）である式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物を包含する。
本発明の面は、Ｒ１が−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、−ヘテロシクリル（Ｒ８）または−ヘテロアリール（Ｒ８）である式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物を包含する。
本発明の別の面は、Ｒ１が−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル（Ｒ８）、−テトラヒドロピリミジニル（Ｒ８）、−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル（Ｒ８）、−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［２，３−ｂ］ピリジニル（Ｒ８）または−ピリジニル（Ｒ８）である式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物を包含する。
本発明の別の面は、Ｒ１が−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、−テトラヒドロピリミジニル（Ｒ８）または−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル（Ｒ８）である式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物を包含する。
本発明の面は、Ｒ１ａが−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ−Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ２−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（Ｒ７）または−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４）２である式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物を包含する。
本発明の面は、Ｒ４が水素または−Ｃ１−４アルキル（Ｒ７）である式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物を包含する。
本発明の別の面は、Ｒ４が水素である式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物を包含する。
本発明の面は、Ｒ５が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−シクロアルキル（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−アリール（Ｒ８）、−ＣＯ２−Ｒ４、−ＣＯ２−シクロアルキル（Ｒ８）、−ＣＯ２−アリール（Ｒ８）、−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ−Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ２−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（Ｒ７）、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ−Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ２−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（Ｒ７）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＯ２−シクロアルキル（Ｒ８）または−ＳＯ２−アリール（Ｒ８）である式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物を包含する。
本発明別の面は、Ｒ５が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２−Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ−Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ−Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（Ｒ７）または−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４）２である式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物を包含する。
本発明の面は、Ｒ６が−ヘテロシクリル（Ｒ８）または−ヘテロアリール（Ｒ８）である式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物を包含する。
本発明の別の面は、Ｒ６が−ジヒドロイミダゾリル（Ｒ８）、−テトラヒドロピリジニル（Ｒ８）、−テトラヒドロピリミジニル（Ｒ８）または−ピリジニル（Ｒ８）である式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物を包含する。
本発明の面は、Ｒ７が水素、−Ｃ１−４アルコキシ（Ｒ９）、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル（Ｒ９））２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル（Ｒ９））２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール（Ｒ１０）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−ＣＯ２−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル−Ｓ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ１−４アルコキシ（Ｒ９）、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル（Ｒ９））２、−ＳＯ２−アリール（Ｒ１０）、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−シクロアルキル（Ｒ１０）、−ヘテロシクリル（Ｒ１０）、−アリール（Ｒ１０）または−ヘテロアリール（Ｒ１０）から独立して選択される１から２個の置換基である式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物を包含する。
本発明の別の面は、Ｒ７が水素、−Ｃ１−４アルコキシ（Ｒ９）、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル（Ｒ９））２、（ハロ）１−３、ヒドロキシまたはオキソから独立して選択される１から２個の置換基である式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物を包含する。
本発明のさらなる面は、Ｒ７が水素である式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物を包含する。
本発明の面は、Ｒ８が、これが窒素原子と結合している時には、水素、−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル（Ｒ９））２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール（Ｒ１０）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−ＣＯ２−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル（Ｒ９））２、−ＳＯ２−アリール（Ｒ１０）、−シクロアルキル（Ｒ１０）または−アリール（Ｒ１０）から独立して選択される１から４個の置換基であり、そしてＲ８が、これが炭素原子と結合している時には、水素、−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｃ１−４アルコキシ（Ｒ９）、−Ｏ−シクロアルキル（Ｒ１０）、−Ｏ−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル（Ｒ９））２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール（Ｒ１０）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−ＣＯ２−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル（Ｒ９））２、−ＳＯ２−アリール（Ｒ１０）、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル−Ｓ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ１−４アルコキシ（Ｒ９）、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル（Ｒ９））２、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−シクロアルキル（Ｒ１０）、−ヘテロシクリル（Ｒ１０）、−アリール（Ｒ１０）または−ヘテロアリール（Ｒ１０）から独立して選択される１から４個の置換基である式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物を包含する。
本発明の別の面は、Ｒ８が、これが窒素原子と結合している時には、水素、−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル（Ｒ９））２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）または−ＳＯ２−ＮＨ２から独立して選択される１から４個の置換基であり、そしてＲ８が、これが炭素原子と結合している時には、水素、−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｃ１−４アルコキシ（Ｒ９）、−Ｏ−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル（Ｒ９））２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル（Ｒ９））２、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１から４個の置換基である式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物を包含する。
本発明の別の面は、Ｒ８が、これが窒素原子と結合している時には、水素または−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）から独立して選択される１から４個の置換基であり、そしてＲ８が、これが炭素原子と結合している時には、水素、−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｃ１−４アルコキシ（Ｒ９）、−Ｏ−アリール（Ｒ１０）、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル（Ｒ９））２、ハロ、ヒドロキシまたはオキソから独立して選択される１から４個の置換基である式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物を包含する。
本発明のさらなる面は、Ｒ８が、これが窒素原子と結合している時には、水素または−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）から独立して選択される１から４個の置換基であり、そしてＲ８が、これが炭素原子と結合している時には、水素、−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｃ１−４アルコキシ（Ｒ９）、−Ｏ−アリール（Ｒ１０）またはヒドロキシから独立して選択される１から４個の置換基である式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物を包含する。
本発明の面は、Ｒ９が水素、−Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロまたはオキソである式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物を包含する。
本発明の別の面は、Ｒ９が水素、−Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルコキシ、（ハロ）１−３、ヒドロキシまたはオキソである式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物を包含する。
本発明のさらなる面は、Ｒ９が水素、−Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、（ハロ）１−３またはヒドロキシである式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
本発明の面は、Ｒ１０が、これが窒素原子と結合している時には、水素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−４アルキルまたは−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から独立して選択される１から４個の置換基であり、そしてＲ１０が、これが炭素原子と結合している時には、水素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロまたはオキソから独立して選択される１から４個の置換基である式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物を包含する。
本発明の別の面は、（Ｒ１０）１−４が、これが炭素原子と結合している時には、水素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロ、ヒドロキシ、ニトロまたはオキソである式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物を包含する。
本発明のさらなる面は、Ｒ１０が水素である式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物を包含する。
本発明の面は、Ｒ２が水素、−Ｃ１−４アルキル（Ｒ７）、−Ｃ２−４アルケニル（Ｒ７）、−Ｃ２−４アルキニル（Ｒ７）、−シクロアルキル（Ｒ８）、−ヘテロシクリル（Ｒ８）、−アリール（Ｒ８）または−ヘテロアリール（Ｒ８）である式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物を包含する。
本発明の別の面は、Ｒ２が水素、−シクロアルキル（Ｒ８）、−ヘテロシクリル（Ｒ８）、−アリール（Ｒ８）または−ヘテロアリール（Ｒ８）である式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物を包含する。
本発明の別の面は、Ｒ２が水素、−シクロアルキル（Ｒ８）、−ヘテロシクリル（Ｒ８）、−フェニル（Ｒ８）、−ナフタレニル（Ｒ８）または−ヘテロアリール（Ｒ８）である式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物を包含する。
本発明の別の面は、Ｒ２が水素、−テトラヒドロピリミジニル（Ｒ８）、−１，３−ベンゾジオキソリル（Ｒ８）、−ジヒドロベンゾフラニル（Ｒ８）、−テトラヒドロキノリニル（Ｒ８）、−フェニル（Ｒ８）、−ナフタレニル（Ｒ８）、−ピリジニル（Ｒ８）、−ピリミジニル（Ｒ８）または−キノリニル（Ｒ８）である式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物を包含する。
本発明の面は、ｑが１、２または３である式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物を含んで成る組成物を包含する。
本発明の面は、Ｚがヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルＣ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルカルボニルＣ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルアミド、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキルから成る群から選択される式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される化合物を含んで成る組成物を包含する。
本発明の面は、式（Ｉ）
Figure 2005539049
で表される化合物を含んで成る組成物を包含し、ここでは、この化合物を下記：
Figure 2005539049
Figure 2005539049
Figure 2005539049
Figure 2005539049
Figure 2005539049
Figure 2005539049
Figure 2005539049
Figure 2005539049
Figure 2005539049
から成る群から選択する。
本発明の面は、式（ＩＩ）
Figure 2005539049
［式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、ｑおよびＺは、この上で定義した通りであり、好適には下記：
Figure 2005539049
である］
で表される化合物を含んで成る組成物を包含する。
本発明の面は、式（Ｉ）で表される化合物を含んで成る組成物を包含し、ここでは、この化合物を、
Ｗが−ＣＨ２−Ｐｈ（３−Ｒ１）であり、Ｒ１が−ＮＨ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルであり、Ｒ２がＨであり、ｑが０でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｐｈ（３−Ｒ１）であり、Ｒ１が−ＮＨ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルであり、Ｒ２がＨであり、ｑが０でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−ＣＨ２−Ｐｈ（３−Ｒ１）であり、Ｒ１が−ＮＨ−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ＯＨ−ピリミジン−２−イルであり、Ｒ２が３−キノリニルであり、ｑが０でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が３−キノリニルであり、ｑが０でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニルであり、ｑが０でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−Ｐｈ（３−Ｒ１）であり、Ｒ１が−ＮＨ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルであり、Ｒ２が−３−ピリジニルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−Ｐｈ（３−Ｒ１）であり、Ｒ１が−ＮＨ−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ＯＨ−ピリミジン−２−イルであり、Ｒ２が−３−ピリジニルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−３−ピリジニルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−ＮＨ−ピリジン−２−イルであり、Ｒ２が−３−ピリジニルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−Ｐｈ（３−Ｒ１）であり、Ｒ１が−ＮＨ−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ＯＨ−ピリミジン−２−イルであり、Ｒ２が−（６−ＭｅＯ）ピリジン−３−イルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−Ｐｈ（３−Ｒ１）であり、Ｒ１が−ＮＨ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルであり、Ｒ２が−３−キノリニルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−Ｐｈであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、ｑが０でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、ｑが０でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−ＣＨ２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、ｑが０でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（６−ＭｅＯ）ピリジン−３−イルであり、ｑが０でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−Ｍｅ−ピリミジン−５−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（６−ＭｅＯ）ピリジン−３−イルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−ＮＨ−ピリジン−２−イルであり、Ｒ２が−３−キノリニルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−ＮＨ−ピリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−ＮＨ−ピリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、ｑが０でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−ＮＨ−ピリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（６−ＭｅＯ）ピリジン−３−イルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−Ｐｈ（３−Ｒ１）であり、Ｒ１が−ＮＨ−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ＯＨ−２−ピリミジニルであり、Ｒ２が−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（６−ＭｅＯ）ピリジン−３−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−３−キノリニルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（３−Ｆ）Ｐｈであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（３−Ｆ）Ｐｈであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−３−キノリニルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（４−Ｆ）Ｐｈであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（４−Ｆ）Ｐｈであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（２−Ｍｅ）ピリミジン−５−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（３，５−Ｆ２）Ｐｈであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（３，５−Ｆ２）Ｐｈであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（３−ＣＦ３）Ｐｈであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（４−ＯＣＦ３）Ｐｈであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（３−Ｆ−４−Ｐｈ）Ｐｈであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（３−Ｆ−４−ＯＭｅ）Ｐｈであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（４−ＯＰｈ）Ｐｈであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−４−イソキノリニルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−３−ピリジニルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−５−ジヒドロベンゾフラニルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−２，４−（ＯＭｅ）２−ピリミジ−５−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（２−ＯＭｅ）ピリミジン−５−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−Ｐｈ（３−Ｒ１）であり、Ｒ１が−ＮＨ−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ＯＨ−ピリミジン−２−イルであり、Ｒ２が−３−キノリニルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−Ｐｈ（３−Ｒ１）であり、Ｒ１が−ＮＨ−３，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−イルであり、Ｒ２が−３−キノリニルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−３−キノリニルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−Ｐｈ（３−Ｒ１）であり、Ｒ１が−ＮＨ−３，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−Ｐｈ（３−Ｒ１）であり、Ｒ１が−ＮＨ−３，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−Ｐｈ（３−Ｒ１）であり、Ｒ１が−ＮＨ−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ＯＨ−ピリミジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−ＣＨ２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、および
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−２−ナフタレニルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
から成る群から選択する。
本発明の別の面も式（Ｉ）で表される化合物を含んで成る組成物を包含し、ここでは、この化合物を
Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニルであり、ｑが０でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、ｑが０でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（６−ＭｅＯ）ピリジン−３−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（３−Ｆ）Ｐｈであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−３−キノリニルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（２−Ｍｅ）ピリミジン−５−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−４−イソキノリニルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−３−ピリジニルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−２，４−（ＯＭｅ）２−ピリミジ−５−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、および
Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（２−ＯＭｅ）ピリミジン−５−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
から成る群から選択する。
本発明の別の面は、Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニルであり、ｑが０でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
本発明の別の面は、Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、ｑが０でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
本発明の別の面は、Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
本発明の別の面は、Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（６−ＭｅＯ）ピリジン−３−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
本発明の別の面は、Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（３−Ｆ）Ｐｈであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
本発明の別の面は、Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−３−キノリニルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
本発明の別の面は、Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（２−Ｍｅ）ピリミジン−５−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
本発明の別の面は、Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
本発明の別の面は、Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−４−イソキノリニルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
本発明の別の面は、Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−３−ピリジニルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
本発明の別の面は、Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−２，４−（ＯＭｅ）２−ピリミジ−５−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
本発明の別の面は、Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（２−ＯＭｅ）ピリミジン−５−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
本発明の別面は、式（Ｉ）：
Figure 2005539049
［式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、ｑおよびＺは、この上で定義した通りであり、好適には、
Ｗは、−Ｃ０−４アルキル（Ｒ１）または−Ｃ０−４アルキル−フェニル（Ｒ１，Ｒ８）であり、
Ｒ１は、−ＮＨ（Ｒ６）であり、
Ｒ２は、水素、−テトラヒドロピリミジニル（Ｒ８）、−１，３−ベンゾジオキソリル（Ｒ８）、−ジヒドロベンゾフラニル（Ｒ８）、−テトラヒドロキノリニル（Ｒ８）、−フェニル（Ｒ８）、−ナフタレニル（Ｒ８）、−ピリジニル（Ｒ８）、−ピリミジニル（Ｒ８）または−キノリニル（Ｒ８）であり、
Ｒ６は、−ジヒドロイミダゾリル（Ｒ８）、−テトラヒドロピリジニル（Ｒ８）、−テトラヒドロピリミジニル（Ｒ８）または−ピリジニル（Ｒ８）であり、
Ｒ８は、これが窒素原子と結合している時には、水素または−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）から独立して選択される１から４個の置換基であり、そしてＲ８が、これが炭素原子と結合している時には、水素、−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｃ１−４アルコキシ（Ｒ９）、−Ｏ−アリール（Ｒ１０）またはヒドロキシから独立して選択される１から４個の置換基であり、
Ｒ９は、水素、−Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、（ハロ）１−３またはヒドロキシであり、そして
ｑは、１、２または３であり、
Ｚは、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルＣ１−８アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルカルボニルＣ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルアミド、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキルから成る群から選択される］
で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩、ラセミ混合物およびエナンチオマーを包含する。
本発明の面は、式（Ｉ．２）：
Figure 2005539049
［式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、ｑおよびＺは、この上で定義した通りであり、好適には、
Ｗは、−Ｃ０−４アルキル（Ｒ１）または−Ｃ０−４アルキル−フェニル（Ｒ１，Ｒ８）であり、
Ｒ１は、−ＮＨ（Ｒ６）、−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル（Ｒ８）、−テトラヒドロピリミジニル（Ｒ８）、−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル（Ｒ８）、−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［２，３−ｂ］ピリジニル（Ｒ８）または−ピリジニル（Ｒ８）であり、
Ｒ６は、−ジヒドロイミダゾリル（Ｒ８）、−テトラヒドロピリジニル（Ｒ８）、−テトラヒドロピリミジニル（Ｒ８）または−ピリジニル（Ｒ８）であり、
Ｒ８は、これが窒素原子と結合している時には、水素または−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）から独立して選択される１から４個の置換基であり、そしてＲ８が、これが炭素原子と結合している時には、水素、−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｃ１−４アルコキシ（Ｒ９）、−Ｏ−アリール（Ｒ１０）またはヒドロキシから独立して選択される１から４個の置換基であり、
Ｒ９は、水素、−Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、（ハロ）１−３またはヒドロキシであり、そして
ｑは、１、２または３であり、
Ｚは、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルＣ１−８アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルカルボニルＣ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルアミド、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキルから成る群から選択される］
で表される化合物である式（Ｉ）で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩、ラセミ混合物およびエナンチオマーを包含する。
本発明の別の面は、Ｒ１が−ＮＨ（Ｒ６）、−テトラヒドロピリミジニル（Ｒ８）または−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル（Ｒ８）でありそして他のあらゆる変数がこの上で定義した通りである式（Ｉ．２）で表される化合物を包含する。
本発明の面は、式（Ｉ．３）：
Figure 2005539049
［式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＺは、この上で定義した通りであり、好適には、
Ｗは、−Ｃ０−４アルキル（Ｒ１）または−Ｃ０−４アルキル−フェニル（Ｒ１，Ｒ８）であり、
Ｒ１は、−ＮＨ（Ｒ６）、−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル（Ｒ８）、−テトラヒドロピリミジニル（Ｒ８）、−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル（Ｒ８）、−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［２，３−ｂ］ピリジニル（Ｒ８）または−ピリジニル（Ｒ８）であり、
Ｒ２は、水素、−テトラヒドロピリミジニル（Ｒ８）、−１，３−ベンゾジオキソリル（Ｒ８）、−ジヒドロベンゾフラニル（Ｒ８）、−テトラヒドロキノリニル（Ｒ８）、−フェニル（Ｒ８）、−ナフタレニル（Ｒ８）、−ピリジニル（Ｒ８）、−ピリミジニル（Ｒ８）または−キノリニル（Ｒ８）であり、
Ｒ６は、−ジヒドロイミダゾリル（Ｒ８）、−テトラヒドロピリジニル（Ｒ８）、−テトラヒドロピリミジニル（Ｒ８）または−ピリジニル（Ｒ８）であり、
Ｒ８は、これが窒素原子と結合している時には、水素または−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）から独立して選択される１から４個の置換基であり、そしてＲ８が、これが炭素原子と結合している時には、水素、−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｃ１−４アルコキシ（Ｒ９）、−Ｏ−アリール（Ｒ１０）またはヒドロキシから独立して選択される１から４個の置換基であり、そして
Ｒ９は、水素、−Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、（ハロ）１−３またはヒドロキシであり、
Ｚは、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルＣ１−８アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルカルボニルＣ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルアミド、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキルから成る群から選択される］
で表される化合物である式（Ｉ）で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩、ラセミ混合物およびエナンチオマーを包含する。
本発明の別の面は、Ｒ１が−ＮＨ（Ｒ６）、−テトラヒドロピリミジニル（Ｒ８）または−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル（Ｒ８）でありそして他のあらゆる変数がこの上で定義した通りである式（Ｉ．３）で表される化合物を包含する。
本発明の面は、式（Ｉ．４）：
Figure 2005539049
［式中、Ｒ２およびＺは、この上で定義した通りであり、そして更に、Ｒ２は、−２−ベンゾフラニル、−３−ベンゾフラニル、−４−ベンゾフラニル、−５−ベンゾフラニル、−６−ベンゾフラニル、−７−ベンゾフラニル、−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル、−ベンゾ［ｂ］チエン−４−イル、−ベンゾ［ｂ］チエン−５−イル、−ベンゾ［ｂ］チエン−６−イル、−ベンゾ［ｂ］チエン−７−イル、−１Ｈ−インドール−２−イル、−１Ｈ−インドール−３−イル、−１Ｈ−インドール−４−イル、−１Ｈ−インドール−５−イル、−１Ｈ−インドール−６−イル、−１Ｈ−インドール−７−イル、−２−ベンゾキサゾリル、−４−ベンゾキサゾリル、−５−ベンゾキサゾリル、−６−ベンゾキサゾリル、−７−ベンゾキサゾリル、−２−ベンゾチゾリル、−３−ベンゾチゾリル、−４−ベンゾチアゾリル、−５−ベンゾチアゾリル、−６−ベンゾチアゾリル、−７−ベンゾチアゾリル、−１Ｈ−ベンズイミダゾリル−２−イル、−１Ｈ−ベンズイミダゾリル−４−イル、−１Ｈ−ベンズイミダゾリル−５−イル、−１Ｈ−ベンズイミダゾリル−６−イル、−１Ｈ−ベンズイミダゾリル−７−イル、−２−キノリニル、−３−キノリニル、−４−キノリニル、−５−キノリニル、−６−キノリニル、−７−キノリニル、−８−キノリニル、−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル、−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル、−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル、−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−イル、−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル、−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル、−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル、−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル、−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル、−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル、−４Ｈ−１−ベンゾピラン−５−イル、−４Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル、−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル、−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル、−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル、−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル、−１Ｈ−２−ベンゾピラン−４−イル、−１Ｈ−２−ベンゾピラン−５−イル、−１Ｈ−２−ベンゾピラン−６−イル、−１Ｈ−２−ベンゾピラン−７−イル、−１Ｈ−２−ベンゾピラン−８−イル、−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル、−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル、−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ナフタレニル、−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフタレニル、−２，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、−２，３−ジヒドロ−３−ベンゾフラニル、−２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル、−２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル、−２，３−ジヒドロ−６−ベンゾフラニル、−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフラニル、−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエン−３−イル、−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエン−４−イル、−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエン−５−イル、−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエン−６−イル、−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエン−７−イル、−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル、−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル、−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル、−２，３−ジヒドロ−２−ベンゾキサゾリル、−２，３−ジヒドロ−４−ベンゾキサゾリル、−２，３−ジヒドロ−５−ベンゾキサゾリル、−２，３−ジヒドロ−６−ベンゾキサゾリル、−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾキサゾリル、−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル、−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル、−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル、−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−キノリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリニル、−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル、−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル、−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル、−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−イル、−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル、−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル、−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル、−３，４−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル、−３，４−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル、−３，４−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル、−３，４−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−５−イル、−３，４−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル、−３，４−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル、−３，４−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル、−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−２−イル、−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル、−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−４−イル、−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−５−イル、−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−６−イル、−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−７−イルおよび−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−８−イルから成る群から選択されるが、これは、有効原子価によって許される場合、場合により、これが窒素原子と結合している時にはメチルから独立して選択されそしてこれが炭素原子と結合している時にはメチル、メトキシまたはフルオロから独立して選択される７個以下の置換基で置換されていてもよく、
Ｚは、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルＣ１−８アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルカルボニルＣ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルアミド、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキルから成る群から選択される］
で表される化合物である式（Ｉ）で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩、ラセミ混合物およびエナンチオマーを包含する。
本発明の化合物をまた薬学的に受け入れられる塩の形態で存在させることも可能である。本発明の化合物の塩を薬剤で用いる場合、これは無毒の「薬学的に受け入れられる塩」を指す［Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、１９８６、３３、２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９９７（１月）、６６、１、１を参照］。しかしながら、本発明に従う化合物またはこれらの薬学的に受け入れられる塩を調製する時に他の塩も有用であり得る。代表的な有機もしくは無機酸には、これらに限定するものでないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、しゅう酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸が含まれる。代表的な有機もしくは無機塩基には、これらに限定するものでないが、塩基性もしくはカチオン性塩基、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が含まれる。
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇｓ）を本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、インビボで必要な化合物に容易に変化し得る本化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、具体的に開示した化合物を用いるか或は具体的には開示することができなかったが被験体に投与した後にインビボで指定化合物に変化する化合物を用いて記述したいろいろな疾患を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）などに記述されている。
本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも１つ有する場合、それに応じて、それらはエナンチオマーとして存在する可能性がある。本化合物がキラル中心を２つ以上有する場合、追加的に、それらはジアステレオマーとして存在する可能性もある。本発明に従う化合物を製造する工程で立体異性体の混合物が生じる場合には、それらの異性体を通常の技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどで分離することができる。本化合物はラセミ形態として調製可能であるか、或は立体特異的（ｓｔｅｒｅｏｓｐｅｃｉｆｉｃ）合成または分割で個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして調製することも可能である。標準的技術を用いて本化合物をこれの成分であるエナンチオマーまたはジアステレオマーに分割することができる。あらゆる立体異性体、これらのラセミ混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを本発明の範囲内に包含させると理解されるべきである。
本発明の化合物を調製する過程の如何なる過程中でも、関係する分子のいずれかが有する敏感または反応性基を保護する必要がありそして／または保護するのが望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３そしてＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１に記述されている保護基などを用いて達成可能である。このような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
その上、本化合物の結晶形態の数種は同質異像として存在する可能性があり、このように、それらを本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水との溶媒和物（即ち水化物）または通常の有機溶媒との溶媒和物も形成する可能性があり、このように、溶媒和物も本発明の範囲内に包含させることを意図する。
下記の強調する用語を本明細書で用いる場合、これに下記の意味を持たせることを意図する。
用語「Ｃａ−ｂ」（ここで、ａおよびｂは、指定炭素原子数を指す整数である）は、炭素原子を含めてａからｂ個含有するアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシもしくはシクロアルキル基またはアルキルが接頭根として表れる基のアルキル部分を指す。例えば、Ｃ１−３は、炭素原子を１、２または３個含有する基を表す。
用語「アルキル」は、結合点が生じるようにアルカン分子の１個の炭素原子から１個の水素原子が取り除かれることで生じた場合により置換されていてもよい飽和もしくは部分不飽和分枝、直鎖もしくは環状一価炭化水素基を指す。用語「アルケニル」は、結合点が生じるようにアルケン分子の１個の炭素原子から１個の水素原子が取り除かれることで生じそして炭素−炭素二重結合を少なくとも１個有する場合により置換されていてもよい部分不飽和分枝もしくは直鎖一価炭化水素基を指す。この基の二重結合１個または２個の回りはシスまたはトランス形態のいずれかであり得る。用語「アルキニル」は、結合点が生じるようにアルキン分子の１個の炭素原子から１個の水素原子が取り除かれることで生じそして炭素−炭素三重結合を少なくとも１個有する場合により置換されていてもよい部分不飽和分枝もしくは直鎖一価炭化水素基を指す。用語「アルコキシ」は、結合点が生じるようにアルカン、アルケンもしくはアルキン分子の１個の酸素原子から水素原子が取り除かれることで生じた場合により置換されていてもよい飽和もしくは部分不飽和分枝もしくは直鎖一価炭化水素基を指す。アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはアルコキシ基は場合により当該基の中または末端炭素原子（鎖の）が有効飽和原子価によって許される量の置換基で置換されていてもよい。
用語「−Ｃ１−８アルキル（Ｒｘ）」（ここで、ｘは指定置換基を指す整数である）は、アルキル鎖の中または末端炭素原子が置換されていてもよくまた同様にアルケニル、アルキニルまたはアルコキシ基も有効化学結合原子価によって許される場合には指定量の置換基で置換されていてもよいＲｘ置換基を指す。用語「−Ｃ０−８アルキル（Ｒｘ）」は、結合点がまたアルキル連結基無しに直接置換されていることもあり得るＲｘ置換基を指す［ここで、Ｃ０は、結合点への結合が直接であるようにＲｘ置換基のためのプレイスホルダー（ｐｌａｃｅｈｏｌｄｅｒ）である］。
用語「シクロアルキル」は、アルキル、アルカニル、アルケニルおよびアルキニルの定義に一致する飽和もしくは部分不飽和環状一価炭化水素基を指す。具体的には、１個以上の環が芳香環でありそして１個以上の環が飽和もしくは部分不飽和環である縮合多環状環系もシクロアルキルの定義の範囲内に含まれる（この基はまた芳香環上にも存在し得ると理解する）。例えば、シクロアルキル基は炭素原子数が３−８の飽和もしくは部分不飽和単環状アルキル基（シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタンなどの分子から生じた）、炭素原子数が９から１２の飽和もしくは部分不飽和縮合もしくはベンゾ縮合環状アルキル基、または炭素原子数が１３から２０の飽和もしくは部分不飽和縮合もしくはベンゾ縮合三環状もしくは多環状アルキル基である。
用語「ヘテロシクリル」は、１個以上の炭素原子が独立して同じもしくは異なるヘテロ原子に置き換わっている飽和もしくは部分不飽和環状アルキル基を指す。具体的には、１個以上の環が芳香環でありそして１個以上の環が飽和もしくは部分不飽和環である縮合多環状環系もヘテロシクリルの定義の範囲内に含まれる（この基はまた芳香環上にも存在し得ると理解する）。炭素原子１個または２個以上に置き換わる典型的なヘテロ原子には、これらに限定するものでないが、Ｎ、ＯまたはＳなどが含まれる。例えば、ヘテロシクリル基は、少なくとも一員がＮ、ＯまたはＳ原子に置き換わっておりかつ場合によりアルキル環の追加的一員に置き換わっている追加的Ｏ原子を１個またはアルキル環の一員に置き換わっている追加的Ｎ原子を１個含有していてもよい５員の飽和もしくは部分不飽和単環状アルキル環、アルキル環の１、２または３員がＮ原子に置き換わっておりかつ場合によりアルキル環の一員がＯまたはＳ原子に置き換わっているか或はアルキル環の２員がＯまたはＳ原子に置き換わっていてもよい６員の飽和もしくは部分不飽和単環状アルキル環、本明細書の以下に定義する如きヘテロアリールと縮合しているこの上で定義した如き５−６員の飽和もしくは部分不飽和複素環式環、環の少なくとも一員がＮ、ＯまたはＳ原子に置き換わっておりかつ場合により二環状アルキルの追加的１もしくは２員がＮ、ＯもしくはＳ原子に置き換わっていてもよい９または１０員の飽和、部分不飽和もしくはベンゾ縮合二環状アルキル、または少なくとも１員がＮ、ＯまたはＳ原子に置き換わっておりかつ場合により多環状アルキルの追加的１、２または３員がＮ原子に置き換わっていてもよい１１から２０員の飽和、部分不飽和もしくはベンゾ縮合多環状アルキルである。飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリル基の例には、これらに限定するものでないが、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロイミダゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ピペラジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル、テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［２，３−ｂ］ピリジニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニルまたはジヒドロベンゾフラニルが含まれる。
用語「アリール」は、基の結合点が生じるように芳香環系の１個の炭素原子から１個の水素原子が取り除かれることで生じた一価の芳香炭化水素基を指す。例えば、アリール基は、炭素原子を５から６個含有する不飽和芳香単環状環系から生じ（例えばベンゼンから生じるフェニル）、炭素原子を９から１０個含有する不飽和芳香二環状環系から生じ（例えばナフタレンから生じるナフチル）または炭素原子を１３から１４個含有する不飽和芳香三環状環系から生じる（例えばアントラセンから生じるアントラセニル）。用語「芳香環系」は、「芳香」共役π電子系を有する不飽和環状もしくは多環状環系を指す。具体的には、１個以上の環が飽和もしくは部分不飽和環である縮合環系はアリールの定義から排除される。典型的なアリール基には、これらに限定するものでないが、アントラセニル、ナフタレニル、アズレニル、ベンゼニルなどが含まれる。
用語「ヘテロアリール」は、基の結合点が生じるように複素芳香環系の１個の原子から１個の水素原子が取り除かれることで生じた一価の複素芳香基を指す。用語「複素芳香環系」は、１個以上の炭素原子が各々独立してヘテロ原子に置き換わっている芳香環系を指す。炭素原子に置き換わる典型的なヘテロ原子には、これらに限定するものでないが、Ｎ、ＯまたはＳなどが含まれる。具体的には、１個以上の環が飽和もしくは部分不飽和環である縮合環系は複素芳香環系の定義から排除される。例えば、ヘテロアリール基は、少なくとも一員がＮ、ＯまたはＳ原子でありかつ場合により追加的Ｎ原子を１、２または３個含有していてもよい５員含有複素芳香単環状環系、１、２または３員がＮ原子である６員含有複素芳香単環状環系、少なくとも一員がＮ、ＯまたはＳ原子でありかつ場合により追加的Ｎ原子を１、２または３個含有していてもよい９員の複素芳香縮合二環状環系、１、２または３員がＮ原子である１０員の複素芳香縮合二環状環系、少なくとも一員がＮ、ＯまたはＳ原子でありかつ場合により追加的Ｎ原子を１、２または３個含有していてもよい１３もしくは１４員含有複素芳香縮合三環状環系、または少なくとも一員がＮ、ＯまたはＳ原子でありかつ場合により追加的Ｎ原子を１、２または３個含有していてもよい１５から２０員含有複素芳香縮合多環状環系から生じる。典型的なヘテロアリールには、これらに限定するものでないが、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、インドリジニル、イソベンゾフラニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾールなどが含まれる。
用語「独立して」は、ある基が２個以上の置換基で置換されている時にはこれらの置換基が同じまたは異なってもよいことを意味する。用語「依存して」は、当該置換基を構造変数の指示組み合わせで指定することを意味する。
本開示の全体に渡って用いる標準的命名法則の下では、示す側鎖の末端部分を最初に記述した後に隣接する官能性を記述しそして結合点の方向に向かう。このように、例えば「フェニルＣ１−６アルキルアミドＣ１−６アルキル」置換基は、式：
Figure 2005539049
で表される基を指す。
結合点１個または２個以上を示す目的で置換基の結合点をまた破線でも示し、その後に隣接する官能性を示しそして末端官能性で終結させる、例えば （Ｃ１−６）アルキル−カルボニル−ＮＨ−（Ｃ１−６）アルキル−フェニルなどでも示す。
分子中の個々の位置の如何なる置換基の定義も変数の定義もその分子の中の他の場所の定義から独立していることを意図する。本分野の通常の技術者は、化学的に安定でありかつ本技術分野で公知の技術ばかりでなく本明細書に挙げた方法を用いて容易に合成可能な化合物が得られるように本発明の化合物に持たせる置換基および置換様式を選択することができると理解する。
インテグリンは、幅広く発現する群のカルシウムもしくはマグネシウム依存性αもしくはβ異種二量体性細胞表面受容体であり、これは、細胞外マトリックス接着性蛋白質、例えばフィブリノーゲン、フィブロネクチン、ビトロネクチンおよびオステオポンチンなどと結合する。このインテグリン受容体は膜貫通型糖蛋白質（ＧＰ）であり、これらは大きな細胞外ドメインを有することで知られており、これらは少なくとも８個の公知βサブユニットおよび１４個のαサブユニットで分類分けされる（Ｓ．Ａ．Ｍｏｕｓａ他、「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ」、２０００、４、（２）、１４３−１５３）。
例えば、β１サブファミリー（ｓｕｂｆａｍｉｌｙ）に入るインテグリンの数が最も多く、このようなインテグリンでは、いろいろなαサブユニットがいろいろなβサブユニット：β３、β５、β６およびβ８と結合している（Ｓ．Ａ．Ｍｏｕｓａ他、「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ」、２０００、４、（２）、１４４−１４７）。病因が強力なαｖβ３、αｖβ５およびαＩＩｂβ３（またＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａとも呼ばれる）インテグリン成分に関係している病気状態のいくつかは、不安定狭心症、血栓塞栓性疾患またはアテローム性動脈硬化症（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）、血栓症または再狭窄（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａまたはαｖβ３）、再狭窄（二重αｖβ３／ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）、関節リュウマチ、血管疾患または骨粗鬆症（αｖβ３）、腫瘍血管新生、腫瘍転移、腫瘍増殖、多発性硬化症、神経疾患、喘息、血管損傷または糖尿病性網膜症（αｖβ３またαｖβ５）および脈管形成（二重αｖβ３／αｖβ５）である（Ｓ．Ａ．Ｍｏｕｓａ他、「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ」、２０００、４、（２）、１４８−１４９）；Ｗ．Ｈ．Ｍｉｌｌｅｒ他、「Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ」、２０００、５（９）、３９７−４０７およびＳ．Ａ．Ｍｏｕｓａ他、「Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ」、１９９９、９（９）、１２３７−１２４８）。β３サブユニットが最近の薬剤発見研究で大きな注目を集めている（Ｗ．Ｊ．Ｈｏｅｋｓｔｒａ、「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｒｙ」、１９９８、５、１９５）。αｖβ３の抗体および／または拮抗薬である低分子量化合物が動物モデルで効力があることが示され（Ｊ．Ｓａｍａｎｅｎ、「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｉｓｇｎ」、１９９７、３ ５４５−５８４）、それによって、治療薬として将来性があることが示された。
典型的には、主要リガンドであるビトロネクチンから誘導されたペプチドが生物活性アルギニン−グリシン−アスパルテート（ＲＧＤ）構造を有することが分かったことでインテグリン拮抗薬が設計された。知られている約２０個のインテグリンの中の半分がＲＧＤ含有接着リガンドと結合するように、ＲＧＤモチーフ（ｍｏｔｉｆ）は、数多くの細胞外マトリックス、血液および細胞表面蛋白質の一般的細胞結合配列である。インテグリン選択性を示すＲＧＤペプチドを見つけだそうとして、限定された構造と側面残基の変形の両方を持たせたペプチドが研究された。特に、ＲＧＤ配列とＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａの相互作用に必要な構造的要求そして一連の非ペプチド模擬物が血小板凝固および細胞外マトリックスとの相互作用に対して阻害効力を示すことが説明された（Ｄ．Ｖａｒｏｎ他、「Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ」、１９９３、７０（６）、１０３０−１０３６）。環状および脂環式ポリペプチドの反復合成およびコンピューターによるモデリングによって、ペプチドではないαｖ（αｖβ３の場合のように）インテグリン拮抗薬を設計する時の基本骨格として有力な選択的薬剤が確かめられた。
インテグリン拮抗薬は骨吸収の阻害で用いるに有用であると考えられている（Ｓ．Ｂ．ＲｏｄａｎおよびＧ．Ａ．Ｒｏｄａｎ、Ｉｎｔｅｇｒｉｎ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｉｎ Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓ、「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ」、１９９７、１５４：Ｓ４７−Ｓ５６）。脊椎動物における骨吸収には破骨細胞、即ち鉱化した組織、主に炭酸カルシウムおよび燐酸カルシウムを吸収する直径が約４００ｍｍに及ぶ大きな多核細胞として知られる細胞の作用が介在する。破骨細胞は、骨の表面に沿って移動して骨と結合し、必要な酸およびプロテアーゼを分泌することで鉱化した組織が実際に骨によって吸収されるようにする活発に移動する細胞である。より具体的には、破骨細胞は少なくとも２種類の生理学的状態、即ち分泌状態および移動もしくは運動状態で存在すると考えられている。分泌状態における破骨細胞は平らで、堅固な結合領域（シーリングゾーン）によって骨マトリックスと結合しており、高度に分極した状態になり、フリル付き境界（ｒｕｆｆｌｅｄ ｂｏｒｄｅｒ）を形成しそしてリソソーム酵素およびプロトンを分泌して骨を吸収する。破骨細胞と骨表面の接着が骨吸収における重要な初期段階である。移動または運動状態の破骨細胞は骨マトリックスを横切って移動しそしてそれらが再び骨と結合するまでは吸収に参与しない。
インテグリンは破骨細胞の結合、活性化および移動に関与している。破骨細胞（例えばラット、ニワトリ、マウスおよびヒトの破骨細胞）に最も豊富に存在するインテグリン受容体はαｖβ３インテグリン受容体であり、これは骨の中でＲＧＤ配列含有マトリックス蛋白質と相互作用すると考えられている。αｖβ３に対する抗体はインビトロで骨吸収を阻害し、このことは、このインテグリンが吸収過程で鍵となる役割を果たすことを示している。哺乳動物における破骨細胞介在骨吸収をインビボで阻害する目的でαｖβ３リガンドを有効に用いることができることを示す証拠が増えてきている。
公の関心を集めている現在の主要な骨疾患は骨粗鬆症、悪性高カルシウム血症、骨転移による骨減少症、歯周病、副甲状腺機能亢進症、関節リュウマチにおける関節周囲衰退、パジェット病、運動不足誘発骨減少症およびグルココルチコイド誘発骨粗鬆症である。このような状態は全部が骨吸収、即ち崩壊と骨形成の間の不均衡の結果として骨が失われることを特徴とし、これは寿命全体に渡って平均で１年当たり約１４％の速度で継続する。しかしながら、骨代謝回転率（ｂｏｎｅ ｔｕｒｎｏｖｅｒ）は部位から部位で異なり、例えば、脊椎の骨梁および顎の歯槽骨の中の骨代謝回転率の方が長骨の皮層の中の骨代謝回転率より高い。骨損失の可能性は代謝回転率に直接関係しており、その量は閉経直後、即ち骨折の危険性が高い状態では脊椎に関して１年当たり５％を超え得る。
米国では、骨粗鬆症が原因で脊椎の検出可能な骨折を起こす人は現在約２０００万人である。加うるに、骨粗鬆症に起因する股関節骨折は１年当たり約２５０，０００件である。そのような臨床的状況に伴う最初の２年以内の死亡率は１２％であると同時にそのような患者の３０％は骨折後に老人ホームでの介護を必要とする。この上に挙げた状態の全部に苦しんでいる個人が骨吸収を抑制する薬剤による治療で利益を受けるであろう。
加うるに、αｖβ３リガンドは再狭窄（即ち心臓弁の矯正手術を受けた後に起こる狭窄）、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性網膜症、黄斑変性症および血管新生（即ち新しい血管の形成）の治療および／または抑制そしてウイルス病の抑制で用いるに有用であることも確認した。
その上、腫瘍の増殖は充分な血液供給に依存しているが、それは逆に腫瘍の中で新しい血管が成長することに依存していると考えられており、従って、動物モデルで血管新生を抑制すると腫瘍が退行し得る（Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９１、１２版）。従って、血管新生を抑制するαｖβ３拮抗薬は腫瘍増殖を抑制することで癌の治療で用いるに有用であり得る（Ｂｒｏｏｋｓ他、Ｃｅｌｌ、１９９４、７９、１１５７−１１６４）。また、関節病の開始および持続においても血管新生が中心的な要因であることと血管のインテグリンαｖβ３が炎症性関節炎にとって好適な標的になり得ることを示唆する証拠も示された。従って、血管新生を抑制するαｖβ３拮抗薬は、関節病、例えば関節リュウマチなどを治療する新規な治療アプローチに相当する可能性がある（Ｃ．Ｍ．Ｓｔｏｒｇａｒｄ他、Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｃ Ｄｉｓｅｓｅ ｉｎ Ｒａｂｂｉｔｓ Ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｎ αｖβ３ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９９、１０３、４７−５４）。
αｖβ５インテグリン受容体を阻害することでもまた新血管形成を防止することができる。ウサギ角膜およびニワトリ絨毛尿膜モデルにおいて、αｖβ５に対するモノクローナル抗体はＶＥＧＦ誘発血管新生を抑制することが示された（Ｍ．Ｃ．Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９５、２７０、１５００−１５０２）。従って、αｖβ５拮抗薬は黄斑変性症、糖尿病性網膜症、癌および転移性腫瘍増殖の治療および予防で用いるに有用である。
αｖインテグリン受容体を阻害すると、これはまた他のβサブユニット、例えばαｖβ６およびαｖβ８などの拮抗薬として働くことで、血管新生および炎症を防止することができる（Ｍｅｌｐｏ Ｃｈｒｉｓｔｏｆｉｄｏｕ−Ｓｏｌｏｍｉｄｏｕ他、Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｃｅｌｌ ｏｎ Ｉｎｔｅｇｒｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｗｏｕｎｄ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｈｕｍａｎ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｓｋｉｎ／ＳＣＩＤ ２５ Ｍｉｃｅ Ｃｈｉｍｅｒａｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１９９７、１５１、９７５−８３およびＸｉａｏ−Ｚｈｕ Ｈｕａｎｇ他、Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｇｒｉｎ β６ Ｓｕｂｕｎｉｔ Ｇｅｎｅ Ｒｅｖｅａｌｓ ａ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ ｉｎ Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｌｕｎｇｓ ａｎｄ Ｓｋｉｎ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、１９９６、１３３、９２１−２８）。
αｖインテグリンに対する拮抗薬は、創傷の結果としてもたらされる癒着または外科手術による癒着を抑制または最小限にする働きをし得る。手術後の癒着は創傷治癒過程の異常として起こる。この過程で細胞の接着および線維芽細胞の移動が主要な役割を果たしている。創傷、外科手術、手術中の正常な組織取り扱いまたは外科手術中の出血によって引き起こされる外傷は、腹膜を乱しかつ下に位置する支質を露出させ、その結果として、炎症メディエーター（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ）の放出および毛細血管透過性の増大がもたらされ得る。その結果として、炎症細胞が遊離しそして続いてフィブリン塊が生じる。癒着が生じた後、線維芽細胞および炎症細胞がそのようなフィブリンが豊富な細胞外マトリックスに入り込み続けることから、それが強化される。そのような細胞外マトリックスは、αｖインテグリンのリガンドとして働く接着性蛋白質で構成されている。手術後に癒着が生じないようにする目的で行うαｖ拮抗薬の投与は非経口、皮下、静脈内、経口、局所または経皮であってもよい。そのようなαｖインテグリン拮抗薬を投与する時期は外科手術前、手術中または手術後であってもよい。この拮抗薬を外科手術中に投与する時の投与は、エーロゾル、パッド、ゲル、フィルム、スポンジ、溶液、懸濁液、または手術を実施する領域に適した薬学的に受け入れられる同様な担体を用いて実施可能である。
本発明の１つの面は、薬学的に適切な担体と本発明の化合物のいずれかを含んで成る組成物または薬剤である。本発明の具体例は、本化合物と薬学的に適切な担体を混合することで生じさせた組成物または薬剤である。本発明の別の具体例は、この上に記述した化合物のいずれかと薬学的に適切な担体を混合することを含んで成る組成物もしくは薬剤製造方法である。本発明のさらなる具体例は、本発明の１種以上の化合物を薬学的に適切な担体と一緒に含んで成る組成物または薬剤である。
用語「組成物」を本明細書で用いる場合、これに、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなくαｖインテグリン介在疾患を治療または改善する目的でか或は薬剤として用いる目的で指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
本発明の化合物は、αｖインテグリン介在疾患の治療または改善で用いるに有用なαｖインテグリン阻害剤である。本発明の１つの面は、αｖインテグリン受容体またはこれのサブタイプの選択的阻害剤である化合物を包含する。本発明の別の面における阻害剤は、独立して、αｖβ３インテグリン受容体またはαｖβ５インテグリン受容体に選択的である。本発明の１つの面は、また、αｖインテグリン受容体またはこれらのサブタイプの組み合わせである阻害剤である化合物を包含する。本発明の別の面における化合物である阻害剤は、αｖβ３インテグリンとαｖβ５インテグリン受容体サブタイプの両方に同時に拮抗作用を示す。
本発明の１つの面は、αｖインテグリン介在疾患の治療もしくは改善を必要としている被験体におけるそれを治療または改善する方法を包含し、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される化合物またはこれの組成物を治療有効量で投与することを含んで成る。
本明細書で用いる如き用語「治療有効量」または「有効量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療すべき病気または疾患の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。
本発明の１つの面は、αｖインテグリン介在疾患の予防を必要としている被験体におけるそれを予防する方法を包含し、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される化合物またはこれの組成物を予防有効量で投与することを含んで成る。
本発明の別の面は、αｖインテグリン介在疾患の予防、治療もしくは改善を必要としている被験体におけるそれの予防、治療または改善で用いるに適した式（Ｉ）で表される化合物を治療有効量で含んで成る薬剤を製造することを包含する。
用語「投与」は本発明の方法に従って解釈されるべきであり、このように、本発明の個々の化合物またはこれの組成物を治療過程中のいろいろな時期に個別に治療で投与しもよいか或は分割または単一の組み合わせ形態で同時に投与してもよい。予防投与は、αｖインテグリン介在病もしくは疾患に特徴的な症状が現れる前に実施可能であり、それによって、その病気または疾患を予防するか或は別法としてそれの進行を遅らせる。従って、本発明はそのような同時もしくは交互治療もしくは予防処置計画の全部を包含すると理解されるべきである。
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象でありかつαｖインテグリンまたはこれのサブタイプの発現に関連した病気もしくは疾患を発症しているか或はそのような病気もしくは疾患にかかる危険性がある（またはかかり易い）動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。
用語「αｖインテグリン介在疾患」は、αｖインテグリンまたはこれのサブタイプが発現する結果としてもたらされる無調節（ｕｎｒｅｇｕｌａｔｅｄ）または無秩序（ｄｉｓｒｅｇｕｌａｔｅｄ）な病理学的細胞増殖に関連した疾患および病気を指す。
用語「無調節」は、腫瘍細胞の場合のように細胞増殖を調節する過程が破壊されたことを指す。用語「無秩序」は、病因の結果として細胞増殖が適切に起こらないことを指す。用語「サブタイプ」は、αｖインテグリンのクラスを構成している受容体から選択される個々のαｖインテグリン受容体、例えばαｖβ３インテグリン受容体またはαｖβ５インテグリン受容体などを指す。
用語「無調節または無秩序な細胞増殖に関連した疾患および病気」は、多細胞有機体の中の１つ以上のサブセット（ｓｕｂｓｅｔ）の細胞による細胞増殖が結果としてその有機体にとって有害である（例えば不快または余命の減少などをもたらす）疾患を指す。そのような疾患はいろいろな種類の動物およびヒトに起こる可能性があり、それらには、これらに限定するものでないが、癌、癌関連病変、アテローム性動脈硬化症、移植誘発血管障害、新生内膜形成、乳頭腫、肺（ｌｕｎｇ）線維症、肺（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）線維症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、先天的多のう胞性腎形成異常、腎線維症、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、乾癬、骨粗鬆症、骨吸収、炎症性関節炎、関節リウマチ、再狭窄または癒着が含まれる。
用語「癌」は、これらに限定するものでないが、グリオーマ癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、胃癌、食道癌、白血病、メラノーマ、基底細胞癌およびリンパ腫を指す。用語「癌関連病変」は、これらに限定するものでないが、無調節または無秩序な細胞増殖、腫瘍増殖、腫瘍血管新生、血管障害および血管新生を指す。用語「血管新生」は、これらに限定するものでないが、新しい血管組織の無調節または無秩序な増殖を指し、そのような血管組織には、これらに限定するものでないが、内皮細胞、血管平滑筋細胞、周皮細胞および線維芽細胞が含まれる。用語「骨粗鬆症」は、これらに限定するものでないが、破骨細胞の産生または活性化の結果として骨吸収がもたらされることを指す。用語「再狭窄」は、これらに限定するものでないが、ステント内狭窄および血管移植片再狭窄を指す。
用語「αｖインテグリン発現」は、
１． 通常はαｖインテグリンもこれのサブタイプも発現しない細胞によってか、
２． 新生細胞によってか、
３． 増殖因子、低酸素状態、新生組織形成または病気過程による刺激に反応してか、
４． αｖインテグリンまたはこれのサブタイプの常時発現をもたらす変異の結果として、
無調節または無秩序な細胞増殖をもたらすαｖインテグリンまたはこれのサブタイプが発現することを指す。
αｖインテグリンまたはこれのサブタイプの発現には、αｖインテグリンまたはこれのサブタイプの選択的発現、αｖβ３インテグリンまたはαｖβ５インテグリンサブタイプの選択的発現、複数のαｖインテグリンサブタイプの発現、またはαｖβ３インテグリンとαｖβ５インテグリンサブタイプの同時発現が含まれる。αｖインテグリンまたはこれのサブタイプが適切でない濃度または異常な濃度で発現する時の発現の検出は、本技術分野で良く知られた手順を用いて測定される。
本発明の別の面は、選択的αｖβ３インテグリン介在疾患の治療もしくは改善を必要としている被験体におけるそれを治療または改善する方法を包含し、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される化合物またはこれの組成物を治療有効量で投与することを含んで成る。
本発明の別の面は、選択的αｖβ５インテグリン介在疾患の治療もしくは改善を必要としている被験体におけるそれを治療または改善する方法を包含し、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される化合物またはこれの組成物を治療有効量で投与することを含んで成る。
本発明の別の面は、αｖβ３とαｖβ５インテグリンが同時に介在する疾患の治療もしくは改善を必要としている被験体におけるそれを治療または改善する方法を包含し、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される化合物またはこれの組成物を治療有効量で投与することを含んで成る。
本発明の別の面は、αｖインテグリン介在新生物活性を抑制する方法を包含し、この方法は、新生物またはこの新生物の回りの微細環境に式（Ｉ）で表される化合物またはこれの組成物を有効量で投与することを含んで成る。
用語「新生物活性（ｎｅｏｐｌａｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ）」は、無調節または無秩序な細胞増殖および血管新生過程、即ち新生物の回りの内皮微細環境の中の新生物を支援する新しい血管の形成を指す。
用語「新生物」は、遺伝子が不安定であるか或は変異を起こした結果として無調節または無秩序に増殖する細胞である腫瘍細胞および発病状態の結果として内皮細胞が無調節または無秩序に増殖する内皮を指す。本発明の範囲内で、新生物はこれ自身がαｖインテグリンもこれのサブタイプも発現する必要はなく、元々の一次腫瘍に限定されないばかりでなく、また、一次腫瘍が転移する結果として起こる二次腫瘍にも限定されない。用語「新生物に投与」は、式（Ｉ）で表される化合物またはこれの組成物を新生物の表面にか、新生物細胞の表面にか或は新生物の回りの内皮微細環境に投与することを指す。
用語「αｖインテグリン介在新生物活性を抑制」は、腫瘍への血液供給を制限しかつ更に血管新生過程を妨害して支援する新しい脈管構造の形成も防止することで腫瘍の増殖を退行させることを包含する。
本発明の１つの面は、αｖインテグリンまたはこれのサブタイプを病理学的に発現する細胞が介在する病気を治療または改善する方法を包含する。
用語「αｖインテグリンを病理学的に発現する細胞が介在する病気」は、これらに限定するものでないが、癌、癌関連病変、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、骨粗鬆症、骨吸収、炎症性関節炎、関節リウマチまたは再狭窄から選択される疾患を指す。
本発明の１つの面は、新生物退行の持続を必要としている被験体におけるそれを行う方法を包含し、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される化合物またはこれの組成物を有効量で投与することを含んで成り、ここでは、前記化合物またはこれの組成物を治療薬と接合させておいてそれを新生物またはこの新生物の回りの微細環境に送達しそしてその治療薬が無調節または無秩序な細胞増殖のアポトーシスまたは退行を誘発する。
用語「治療薬と接合」そして「治療薬を送達」は、式（Ｉ）で表される化合物またはこれの組成物を本分野の技術者に公知の接合手段で治療薬と結合させておいて前記化合物またはこれの組成物が新生物のαｖインテグリン受容体またはこれの微細環境に拮抗作用を及ぼす標的薬として働きそしてその接合手段によって前記治療薬が前記新生物またはこれの微細環境に選択的に送達されるのが助長されることを指す。
用語「治療薬」は、本分野の技術者に公知の造影剤を指し、これには、これらに限定するものでないが、Ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ９９が含まれる。
本発明の１つの面は、αｖインテグリン介在疾患を予防、治療または改善する目的で式（Ｉ）で表される化合物またはこれの組成物を用いてこれを有利に１種以上の腫瘍もしくは細胞抗増殖療法と一緒に投与する方法を包含するが、そのような療法には、化学療法、放射線療法、遺伝子療法または免疫療法が含まれる。
そのような組み合わせ治療には下記が含まれ得る：
１． αｖインテグリン介在疾患を予防、治療または改善する目的で式（Ｉ）で表される化合物またはこれの組成物と化学治療薬を一緒に投与すること、
２． αｖインテグリン介在疾患を予防、治療または改善する目的で式（Ｉ）で表される化合物またはこれの組成物と化学治療薬を逐次的に投与すること、
３． αｖインテグリン介在疾患を予防、治療または改善する目的で式（Ｉ）で表される化合物と化学治療薬を含有させておいた組成物を投与すること、または
４． αｖインテグリン介在疾患を予防、治療または改善する目的で式（Ｉ）で表される化合物を含有させておいた個別の組成物と化学治療薬を含有させておいた個別の組成物を同時に投与すること。
例えば、本発明の化合物は、多種多様な癌を治療する目的で他の少なくとも１種の化学治療薬と一緒に組み合わせた療法で用いるに有用であり、これは有利に個々の癌または細胞増殖疾患で推奨される化学治療薬の使用量を少なくするに役立つと思われる。従って、ある治療計画では、本発明の化合物を個々の癌の治療で推奨される個々の化学治療薬を投与する前、そのような化学治療薬を投与している間または個々の化学治療薬を用いた治療を行った後に用いることができることを意図する。
用語「化学治療薬」には、これらに限定するものでないが、抗血管新生薬、抗腫瘍薬、細胞毒性薬、細胞増殖抑制薬などが含まれる。用語「治療または改善」には、これらに限定するものでないが、悪性腫瘍の撲滅の促進、それの進行の抑制またはそれの静止状態の助長が含まれる。例えば、抗血管新生薬として働く本発明の阻害薬化合物（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）は、他の少なくとも１種の細胞毒性化合物、例えばＤＮＡアルキル化薬と一緒に投与する計画で投与可能である。
好適な抗腫瘍薬をクラドリビン（２−クロロ−２’−デオキシ−（ベータ）−Ｄ−アデノシン）、クロラムブシル（４−（ビス（２−クロルエチル）アミノ）ベンゼン酪酸）、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミド）、白金化学治療薬および非白金化学治療薬から成る群から選択する。白金含有抗腫瘍薬には、これらに限定するものでないが、シスプラチン（ＣＤＤＰ）（シス−ジクロロジアミン白金）が含まれる。白金を含有しない抗腫瘍薬には、これらに限定するものでないが、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、アミノプテリン、ブレオマイシン、カンプトテシン、カルミノマイシン、コムブレタスタチン１種または２種以上、シクロホスファミド、シトシンアラビノシド、ダクチノマイシン、ダウノマイシン、エピルビシン、エトポシド（ＶＰ−１６）、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）、ヘルセプチンアンチノマイシン−Ｄ、メトトレキセート、ミトマイシンＣ、タモキシフェン、タクソール、タクソテレ、チオテパ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、そしてこれらの誘導体およびプロドラッグが含まれる。各抗腫瘍薬を治療有効量で投与するが、この量は、使用する薬剤、治療または改善すべき悪性腫瘍の種類および本技術分野で良く知られている方法に従う他の状態が理由で多様である。
本分野の技術者が理解するであろうように、そのような化学治療薬の適切な用量は、一般に、この化学治療薬を単独または他の化学治療薬と組み合わせて投与する臨床療法で既に用いられている量付近である。単なる例として、シスプラチンおよび他のＤＮＡアルキル化剤の如き薬剤が癌の治療で幅広く用いられている。臨床用途で用いられるシスプラチンの有効用量は３週毎に５日間で約２０ｍｇ／ｍ２であり、それを全体で３過程実施する。シスプラチンは経口では吸収されず、従って、それを静脈内、皮下、腫瘍内または腹腔内注入で送り込む必要がある。有用なさらなる薬剤には、ＤＮＡの複製、細胞分裂および染色体分離を妨害する化合物が含まれる。そのような化学治療薬が腫瘍を治療する臨床設定で幅広く用いられており、そのような化学治療薬にはアドリアマイシン（ドキソルビシン）、エトポシド、ベラパミルまたはポドフィロトキシンなどが含まれる。そのような化合物は、静脈内ボーラス注入による場合の２１日の間隔で約２５から約７５ｍｇ／ｍ２の範囲の用量（アドリアマイシンの場合）、または静脈内または静脈内と経口両方による場合の約３５から約５０ｍｇ／ｍ２の用量（エトポシドの場合）で投与される。ポリヌクレオチド前駆体の合成および保証を乱す薬剤、例えば５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などが腫瘍を標的にする目的で優先的に用いられる。５−ＦＵは極めて高い毒性を示すが、通常は約３から約１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で静脈内投与によって用いられる。
本発明の別の面は、本発明の化合物を放射線療法と組み合わせて投与する方法を包含する。本明細書で用いる如き「放射線療法」は、それを必要としている被験体を放射線に暴露させることを含んで成る療法を指す。そのような療法は本分野の技術者に公知である。放射線療法の適切な方式は臨床治療で既に用いられている方式に類似しており、このような方式では、そのような放射線療法を単独または他の化学治療薬と組み合わせて用いることが行われている。
本発明の１つの面は、本発明の化合物を遺伝子療法と組み合わせて投与するか或は本発明の化合物を遺伝子治療手段として用いる方法を包含する。用語「遺伝子療法」は、腫瘍発生中の血管新生内皮細胞または腫瘍を標的にする療法を指す。遺伝子療法には、欠陥のある癌抑制遺伝子の回復、アンチセンスＤＮＡ（増殖因子およびそれらの受容体の遺伝暗号を指定する遺伝子に相当する）を用いた細胞形質導入またはトランスフェクションおよび「自殺遺伝子」の使用が含まれる。用語「遺伝子治療手段」は、血管の生態に影響を与える目的でαｖを標的にするリガンドと結合させておいたカチオン性ナノ粒子（ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ）の組み合わせを含んで成る標的ベクター（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｖｅｃｔｏｒ）の使用を指し、それによって、遺伝子を血管新生血管に選択的に送達する（Ｈｏｏｄ，Ｊ．Ｄ．他、Ｔｕｍｏｒ Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｇｅｎｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ ｔｈｅ Ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００２、６月２８日、２９６、２４０４−２４０７に記述されているように）。
本発明の別の面は、αｖインテグリン介在新生物の治療または改善を必要としている被験体におけるそれを治療または改善する方法を包含し、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される化合物またはこれの組成物と遺伝子治療薬を含んで成る遺伝子治療組み合わせ製品を有効量で投与することを含んで成り、ここでは、前記製品を新生物またはこれの微細環境に直接送達または「接種」し、それによって、前記新生物のαｖインテグリン受容体またはそれの微細環境に拮抗作用を及ぼす。
用語「新生物に直接送達または「接種」」は、式（Ｉ）で表される化合物またはこれの組成物を遺伝子治療手段として用いることを包含し、それによって、本化合物またはこれの組成物を標的薬として機能させ、その標的薬は、その接合体を意図した作用部位（即ち新生物の血管内皮細胞または腫瘍細胞）に向かわせる。標的薬としての本αｖインテグリン阻害剤とこれの相当するαｖインテグリン受容体部位が特異的に相互作用することから、本発明の化合物を標的であるαｖインテグリン受容体またはこれのサブタイプの所またはこれの近くに局所的に高い濃度で投与することが可能になり、このようにして、αｖインテグリン介在疾患をより有効に治療することが可能になる。
本発明の別の面は、本発明の化合物を免疫療法と組み合わせて投与する方法を包含する。本明細書で用いる如き「免疫療法」は、腫瘍の発生に関与する特別な蛋白質をこの蛋白質に特異的な抗体を用いて標的にする療法を指す。例えば血管内皮増殖因子に対するモノクローナル抗体などが癌の治療で用いられている。
本発明の１つの面は、腫瘍の画像形成を必要としている被験体における腫瘍画像形成を行う方法を包含し、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される化合物またはこれの組成物を有効量で有利に共投与することを含んで成り、ここでは、本化合物またはこれの組成物を非侵襲性腫瘍造影剤（ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｉｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と接合させておきそしてそれを腫瘍または腫瘍の回りの微細環境に送達する。
用語「非侵襲性腫瘍造影剤と接合させておき」そして「それを送達する」は、式（Ｉ）で表される化合物またはこれの組成物を本分野の技術者に公知の接合手段で造影剤と結合させることを指し、ここでは、本化合物またはこれの組成物が新生物のαｖインテグリン受容体またはこれの微細環境に拮抗作用を及ぼす標的薬として働き、そしてそのような接合手段によって、その造影剤が当該新生物またはこれの微細環境に選択的に送達されるのが助長される（ＰＣＴ出願ＷＯ００／３５８８７、ＷＯ００／３５４９２、ＷＯ００／３５４８８またはＷＯ９９／５８１６２に記述されているように）。用語「造影剤」は本分野の技術者に公知の造影剤を指し、これには、これらに限定するものでないが、Ｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ９９が含まれる。用語「接合手段」は本分野の技術者に公知の手段を指し、それには、これらに限定するものでないが、ある化合物を連結基（ｌｉｎｋｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）に付加させた後に造影剤のキレート基と接合させることが含まれる。
冠動脈血管形成術は、冠動脈閉塞のひどさを軽減する目的で用いられる非常に有効な手術であるが、しかしながら、それの長期に渡る成功は再狭窄が高い率で生じることで制限される。脈血管形成術後に起こる再狭窄の大きな理由は血管平滑筋細胞の活性化、移動および増殖にある（Ｒｏｓｓ，Ｒ．、Ｎａｔｕｒｅ、１９９３、３６２、８０１−８０９）。
本発明の１つの面は、式（Ｉ）で表されるαｖインテグリン阻害薬化合物またはこれの組成物を動脈および静脈の再狭窄の治療または改善で用いる方法を包含し、ここでは、本化合物を治療用機器の表面に含浸させておく。用語「治療用機器」は、これらに限定するものでないが、脈血管形成術用バルーン、動脈用ステント、静脈用ステント、縫合、人工関節、移植された人工器官または他の同様な医療用機器を指し、このようにして、新生物への標的薬剤送達（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）を行う。
本発明の１つの面は、式（Ｉ）で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩を薬学的に受け入れられる担体と一緒に含んで成る組成物を包含する。本発明の範囲内であることを意図する組成物の調製は通常の薬剤技術に従って実施可能である。本発明の組成物ではまた薬学的に受け入れられる担体を用いることも可能である（必ずしも必要ではないが）。
用語「薬学的に受け入れられる」は、適宜動物またはヒトに投与された時に副作用もアレルギー反応も他の不利な反応ももたらさない分子実体（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｎｔｉｔｉｅｓ）および組成物を指す。獣医学的使用も同様に本発明の範囲内に含まれ、「薬学的に受け入れられる」調剤には臨床および／または獣医学的使用両方の調剤が含まれる。
本組成物に持たせることができる形態は投与で望まれる調剤の形態に応じて幅広く多様であり、それらには、これらに限定するものでないが、静脈内（ボーラスおよび輸液の両方）、経口、鼻、経皮、局所（封鎖を伴うか或は伴わない）、そして腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘍内または非経口注入が含まれ、このような使用形態は全部薬剤技術分野の通常の技術者に良く知られている。本組成物を経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸または吸入もしくは吹送で投与する場合には、本組成物が投薬単位、例えば錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、無菌の非経口用溶液または懸濁液、計量されるエーロゾルまたは液体スプレー、滴、アンプル、自動注入機器または座薬を構成するようにしてもよい。経口投与に適した組成物には、固体形態、例えばピル、錠剤、カプレット、カプセル（各々に瞬時放出、好機放出および持続放出調剤が含まれる）、顆粒および粉末など、そして液状形態、例えば溶液、シロップ、エリキシル、乳液および懸濁液などが含まれる。非経口投与に有効な形態には無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。別法として、本組成物を週に１回または月に１回の投与に適した形態で提供することも可能であり、例えば、本活性化合物の不溶な塩、例えばデカン酸塩などは筋肉内注入に適したデポット（ｄｅｐｏｔ）調剤を生じさせようとする時に適合し得る。本組成物を経口投薬形態で調製しようとする時には、通常の薬剤担体の１種以上を用いるが、それには、必要で不活性な薬学的賦形剤、例えば水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤、シロップなどが含まれ、経口用液体調剤の場合には、澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などの如き担体を用いてもよい。
本明細書に示す薬剤組成物を含有させておいた投薬単位（錠剤、カプセル、粉末、注射、座薬、計量された液体投薬物など）の本活性材料含有量は、これをこの上に記述した如き治療有効量で送達するに必要な量である。本組成物に含有させる本活性化合物またはこれのプロドラッグの量は約０．００１ｍｇから約５０００ｍｇであってもよく、それを必要としている被験体に適するように選択した投与様式に適した如何なる形態に構築してもよい。
本発明の１つの面では、治療有効量が体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから１０００ｍｇ／日の範囲であることを意図する。本発明の別の面は体重１ｋｇ当たり約０．００１から約５００ｍｇ／日の範囲を包含する。本発明のさらなる面は体重１ｋｇ当たり約０．００１から約３００ｍｇ／日の範囲を包含する。本化合物の投与は１日当たり約１から約５回、更により好適には１日当たり１、２または３回の投薬計画に従って実施可能である。
経口投与の場合には、本組成物を、好適には、治療を受けさせる被験体への投薬量を症状に応じて調整して、活性材料含有量が０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの錠剤の形態で提供する。投与すべき最適な投薬量を本分野の技術者は容易に決定することができ、それは治療を受けさせるべき個々の患者（年齢、体重、食事および投与時間）、治療すべき状態のひどさ、用いる化合物、投与様式および調剤の濃度などに関連した要因に応じて変わるであろう。毎日投与またはポストペリオディックドーシング（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｄｏｓｉｎｇ）のいずれの使用も利用可能である。
固体状組成物、例えば錠剤などを調製する場合、本主要活性材料を薬剤担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃａｒｒｉｅｒ）、例えば通常の錠剤用材料、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウムまたはゴムなどおよび他の薬剤希釈剤、例えば水などと混合して本発明の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を生じさせる。このような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、この組成物を等しく有効な投薬形態物、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分できるように活性材料が組成物全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、このような固体状の予備調合組成物を細分して本発明の活性材料を０．００１から約５０００ｍｇ含有する前記種類の単位投薬形態物にする。作用が長期に渡ると言った利点を与える投薬形態物が得られるように本組成物の錠剤またはピルに被覆を受けさせてもよいか或は他の様式で配合してもよい。例えば、そのような錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含めて、その後者が前者の上を覆う形態にしてもよい。この２成分を腸溶性層（ｅｎｔｅｒｉｃ ｌａｙｅｒ）［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗して前記内部成分が無傷のまま十二指腸の中に運ばれるようにするか或はそれの放出を遅らせる働きをする］で分離しておいてもよい。そのような腸溶性層または被膜ではいろいろな材料が使用可能であり、そのような材料には数多くの高分子量酸、例えばシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの如き材料が含まれる。
錠剤またはカプセル形態の経口投与の場合には、場合により、本活性薬剤成分を無毒で薬学的に受け入れられる不活性な経口用担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと一緒にしてもよい。その上、望まれるか或は必要な場合には、また、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤をそのような混合物に添加することも可能である。適切な結合剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、コーン甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントなど、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。
経口または注射による投与の目的で式（Ｉ）で表される化合物を混合することができる液状形態物には、水溶液、適切な風味のシロップ、水溶液または油懸濁液、そして食用油、例えば綿実油、ゴマ油、椰子油または落花生油などが用いられている風味付き乳液ばかりでなく、エリキシルおよび同様な薬剤媒体が含まれる。水性懸濁液用の適切な分散もしくは懸濁剤には、合成および天然のゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどが含まれる。適切な風味の懸濁もしくは分散剤に入れることで生じさせた液状形態物にまた合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどを含有させることも可能である。非経口投与の場合、無菌の懸濁液および溶液が望ましい。静脈内投与が望まれる時には、一般に適切な防腐剤を入れておいた等浸透圧性調剤を用いる。
また、別法として、本化合物の投与を、本技術分野で公知のように、本活性材料を不活性な液状担体に溶解させることで構成させた調剤を注入することで非経口的に実施することも可能である。注射可能調剤に入れる本活性材料を不活性な適切な液状担体と混合してもよい。受け入れられる液状担体には、植物油、例えば落花生油、綿実油、胡麻油などばかりでなく有機溶媒、例えばソルケタール（ｓｏｌｋｅｔａｌ）、グリセロールなども含まれる。代替として、また、水性の非経口用調剤を用いることも可能である。受け入れられる水性溶媒には、例えば水、リンゲル液および等浸透圧性食塩水溶液が含まれる。その上、一般に、無菌の非揮発性油を水性調剤に入れる溶媒または懸濁剤として用いることも可能である。本活性材料を液状担体の中に最終的な調剤が本活性材料を０．００５から１０重量％含有するように溶解または懸濁させることで、そのような調剤を調製する。他の添加剤を適切に用いることも可能であり、そのような添加剤には、防腐剤、等浸透圧剤（ｉｓｏｔｏｎｉｚｅｒ）、可溶化剤、安定剤および無痛化剤が含まれる。
式（Ｉ）で表される化合物は有利に１日１回の投与で投与可能であるか、或は１日当たりの投薬量全体を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与することも可能である。更に、適切な鼻内媒体を局所的に用いることによる鼻内形態でか或は経皮ルートでか或は本分野の通常の技術者に良く知られている経皮皮膚パッチの形態物を用いて本発明の化合物を投与することも可能である。投与を経皮送達システムの形態で行う時には、勿論、そのような薬投与は断続的ではなくむしろ投薬計画全体に渡って連続的であろう。
投与の容易さが理由で錠剤およびカプセルが有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には固体状の薬剤担体を用いる。望まれるならば、標準的技術を用いて錠剤を糖被膜または腸溶性被膜（ｅｎｔｅｒｉｃ ｃｏａｔｅｄ）で覆ってもよい。非経口の場合の担体は一般に無菌水を含んで成るが、例えば溶解補助または防腐などの目的で他の材料を含有させることも可能である。また、注射可能な懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。
本発明の組成物は、また、本発明の化合物をゆっくり放出するに適した組成物も包含する。そのような組成物は、徐放用担体（ｓｌｏｗ ｒｅｌｅａｓｅ ｃａｒｒｉｅｒ）（典型的には高分子量担体）と本発明の化合物を含有する。徐放用調剤の場合には、徐放用担体、典型的には高分子量担体と本発明の化合物を最初に有機溶媒に溶解または分散させる。次に、その得た有機溶液を水溶液に添加することで水中油型のエマルジョンを生じさせる。好適には、前記水溶液に界面活性剤１種または２種以上を入れておく。その後、その水中油型のエマルジョンから有機溶媒を蒸発させることで、前記徐放用担体と本発明の化合物を含有する粒子のコロイド状懸濁液を得る。徐放用の生分解性担体もまた本技術分野で良く知られている。それらは、粒子を形成して中に活性化合物１種または２種以上を捕捉しそして適切な環境（例えば水性、酸性、塩基性など）下でゆっくり分解／溶解し、このようにして、体液の中で分解／溶解することでその中に入っている活性化合物１種または２種以上を放出し得る材料である。そのような粒子は好適にはナノ粒子（即ち直径が約１から５００ｎｍ、好適には直径が約５０−２００ｎｍの範囲、最も好適には直径が約１００ｎｍの）である。
本発明は、また、本発明の薬剤組成物を製造する方法も提供する。活性材料としての式（Ｉ）で表される化合物を通常の薬剤配合技術に従って薬剤担体と密に混合するが、そのような担体は、投与に望まれる調剤の形態に応じて幅広く多様な形態を取り得る。本組成物を経口投薬形態物として調製する場合、通常の薬学的媒体のいずれも使用可能である。固体状の経口投薬形態物に適した担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。液状の経口用調剤の場合に適した担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などが含まれる。加うるに、液状形態の活性薬剤成分を適切な風味の懸濁または分散剤、例えば合成および天然ゴムなどの中で一緒にすることも可能であり、そのような懸濁もしくは分散剤には、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどが含まれる。使用可能な他の分散剤にはグリセリンなどが含まれる。
抗体である標的薬には、腫瘍細胞、腫瘍脈管系または腫瘍基質に含まれる標的可能または到達可能成分と結合する抗体またはこれの抗原結合フラグメントが含まれる。腫瘍細胞、腫瘍脈管系または腫瘍基質に含まれる「標的可能または到達可能成分」は、好適には、表面に発現する成分、表面の到達可能成分または表面に局在する成分である。抗体である標的薬には、また、壊死した腫瘍細胞から放出される細胞内成分と結合する抗体またはこれの抗原結合フラグメントも含まれる。そのような抗体は、好適には、誘発されて透過性を示すようになり得る細胞または実質的に全部の腫瘍または正常細胞の幽霊細胞の中には存在するが哺乳動物の生きている正常な細胞の外側には存在しないか或は到達不能である不溶な細胞内抗原１種または２種以上と結合するモノクローナル抗体またはこれの抗原結合フラグメントである。
用語「抗体」を本明細書で用いる場合、これは、幅広い意味で免疫学的結合剤、例えばＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、Ｆ（ａｂ’）２、一価フラグメント、例えばＦａｂ’、Ｆａｂ、Ｄａｂなどばかりでなく人工抗体、例えば組換え型抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体などのいずれかを指すことを意図する。このような抗体はポリクローナルまたはモノクローナルのいずれであってもよいが、モノクローナル抗体が好適である。実質的に全ての種類の固形腫瘍の細胞表面に免疫学的特異性を示すことが本技術分野で知られている抗体は極めて広範囲に渡る（Ｔｈｏｒｐｅ他の米国特許第５，８５５，８６６号の中の固形腫瘍に対するモノクローナル抗体に関するＳｕｍｍａｒｙ Ｔａｂｌｅを参照）。腫瘍に対する標的薬として用いるべき抗体を産生させてそれを単離する方法は本分野の技術者に公知である（Ｔｈｏｒｐｅ他の米国特許第５，８５５，８６６号およびＴｈｏｒｐｅ他の米国特許第６，３４２，２１９号）。
抗体以外の標的薬には、腫瘍脈管系と特異的に結合する増殖因子および他の標的成分、例えばアネキシンおよび関連リガンドなどが含まれる。加うるに、また、腫瘍に対する標的薬として他の多様な有機分子を用いることも可能であり、その例は、腫瘍細胞および内皮細胞移動中および毛細管様細管形成中に発現する細胞表面蛋白質であるヒアルロナン結合蛋白質を特異的に認識するヒアルロナンオリゴ糖（米国特許第５，９０２，７９５号、Ｔｏｏｌｅ他）、およびポリアニオン性化合物、特に多硫酸化または多スルホン化化合物、例えばＮ−およびＯ−硫酸化ポリアニオン性多糖、ポリスチレンスルホネートおよび他のポリアニオン性化合物（これは血管内皮細胞と選択的に結合する）［米国特許第５，７６２，９１８号（Ｔｈｏｒｐｅ）に記述されている如き］である。
治療用部分を抗体に接合させる技術は良く知られている［Ａｍｏｎ他、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｏｆ Ｄｒｕｇｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｅｓ Ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｒｅｉｓｆｅｌｄ他（編集）、２４３−５６頁（Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．１９８５）；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ他、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（第２版）、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ他（編集）、６２３−５３頁（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．１９８７）；Ｔｈｏｒｐｅ、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃａｒｒｉｅｒｓ Ｏｆ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ａｇｅｎｔｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ’８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｐｉｎｃｈｅｒａ他（編集）、４７５−５０６頁（１９８５）］。また、抗体以外の標的薬に本発明の化合物を結合させようとする時にも同様な技術を適用することができる。本分野の技術者は、抗体以外の標的薬、例えばオリゴペプチド、多糖または他のポリアニオン性化合物などとの接合体を生じさせるに適した本技術分野の方法を知っているか或は選択することができるであろう。
本発明の化合物を当該標的薬と連結させようとする時に血液の中で妥当に安定な如何なる連結部分（ｌｉｎｋｉｎｇ ｍｏｉｅｔｙ）も使用可能であるが、生物学的に解放可能な結合および／または選択的に開裂し得るスペーサー（ｓｐａｃｅｒｓ）またはリンカー（ｌｉｎｋｅｒｓ）を有する連結部分が好適である。「生物学的に解放可能な結合」および「選択的に開裂し得るスペーサーまたはリンカー」は、循環中には妥当な安定性を示しそして特定の条件下（即ち特定の環境内または特定の薬剤と接触した時）の時にのみか或はそのような時に優先的に解放可能であるか、開裂し得るか或は加水分解を起こし得る連結部分を指す。そのような結合には、例えば二硫化および三硫化結合、および酸に不安定な結合（米国特許第５，４７４，７６５号および５，７６２，９１８号に記述されている如き）、そして酵素に敏感な結合が含まれ、それには、ペプチド結合、エステル、アミド、ホスホジエステルおよびグリコシドが含まれる（米国特許第５，４７４，７６５号および５，７６２，９１８号に記述されている如き）。そのような選択的解放デザイン（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ−ｒｅｌｅａｓｅ ｄｅｓｉｇｎ）は、本化合物が当該接合体から意図した標的部位の所で持続放出されることを助長することを特徴とする。
標的薬と接合させておいた本発明の化合物の治療有効量は個人、病気の種類、病気の状態、投与方法および他の臨床変数に依存する。動物モデルから得たデータを用いて有効量を容易に決定することができる。臨床環境に移す前に適切な治療有効量を最適にする目的で固形腫瘍を持つ実験動物がしばしば用いられる。そのようなモデルは有効な抗癌方策を予測する時に非常に信頼できることが知られている。例えば、毒性が最小限であるように有益な抗腫瘍効果を与える治療薬の有効範囲を決定する臨床前試験で固形腫瘍を持つマウスが幅広く用いられる。
本発明は、更に、標的薬と接合させておいた本発明の化合物を有効量で含有しかつ薬学的に受け入れられる担体を含有して成る組成物も提供する。蛋白質、例えば抗体または増殖因子などまたは多糖を標的薬として用いる場合、それらを好適には注射可能な組成物の形態で投与する。注射可能な抗体溶液を静脈、動脈または髄液の中に約２分から約４５分間、好適には約１０から約２０分間かけて投与する。ある場合には、腫瘍が皮膚の特別な領域に近い領域に制限されておりそして／または特別な体腔内部に限定されている時には皮内および腔内投与が有利である。加うるに、腫瘍が脳の中に存在する場合にはクモ膜下腔内投与を用いることも可能である。
本発明の別の面は、αｖインテグリン発現に関連した疾患（特に血管壁内の再狭窄、内膜過形成または炎症）の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法を包含し、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される化合物またはこれの組成物で管腔内医学機器（特にバルーン−カテーテルまたはステント）を被覆しておいてそれを治療有効量で制御送達（ｃｏｎｔｒｏｌｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）することで投与することを含んで成る。そのような機器はαｖインテグリン活性を抑制して内皮の過剰増殖を防止することを通して再狭窄が起こらないようにするに有用である。
用語「管腔内医学機器」は、送達用機器、例えば血管内薬剤送達用カテーテル、ワイヤー、薬理学的ステントおよびエンドルミナルペービング（ｅｎｄｏｌｕｍｉｎａｌ ｐａｖｉｎｇ）などのいずれかを指す。本発明の範囲は、本化合物を治療有効量で溶離または放出する被膜または殻を有する動脈用もしくは静脈用ステントを含んで成る送達用機器を包含する。用語「制御送達」は、活性材料を部位特異的および時間依存様式で放出することを指す。別法として、そのような機器用の送達システムは、本化合物を可変制御速度で送達する局所的注入カテーテルを含んで成り得る。
用語「ステント」は、カテーテルによって送り込み可能な機器のいずれかを指す。ステントは外科的外傷が原因で起こる物理的異常、例えば血管組織が望まれなく内側に増殖することなどによる血管封鎖を防止する目的で常規通り用いられる。ステントは、しばしば、閉塞を軽減するように導管の内腔内側に放置したままにするに適した膨張する格子型の管構造を有する。そのようなステントは内腔壁に接触する表面と内腔に露出する表面を有する。その内腔壁に接触する表面は管の外側表面でありそして内腔に露出する表面は管の内側表面である。このようなステントの材料はポリマー、金属またはポリマー−金属材料の組み合わせであってもよく、かつ場合により生分解性であってもよい。
通常は、ステントを膨張していない形態で内腔の中に挿入した後、自発的にか或は２番目の機器を用いてインサイチュで膨張させる。膨張させる典型的な方法は、カテーテルに取り付けておいた血管形成術用バルーンを用いてこれを狭窄した血管または体通路の中で膨張させて血管の壁構成要素と結合している障害物を切り取って崩壊させかつ拡大した内腔を得る方法である。また、係属中の米国特許出願２００２／００１６６２５Ａ１（Ｆａｌｏｔｉｃｏ他）に記述されている如き自己膨張性ステントを用いることも可能である。炎症および増殖を防止する薬剤、薬剤または化合物とステントを組み合わせると血管形成術後の再狭窄を最も有効に治療することが可能になる。
本発明の化合物をいろいろな様式でステントの中に取り込ませるか或はそれに固着させることができる。本発明の化合物と生物適合性材料またはポリマーの溶液をいろいろな方法でステントの中または上に取り込ませることができる。例えば、本化合物の溶液を前記ステントの上に噴霧してもよいか或は前記ステントを前記溶液の中に浸漬してもよく、そして各場合とも乾燥させる。別の被覆方法では、本化合物の溶液を電気的にある極性に帯電させそして前記ステントを電気的に反対の極性に帯電させる。このようにして、前記溶液とステントが互いに引き合うようにする。別の方法では、超臨界温度および圧力条件を用いて本化合物の溶液で前記ステントを被覆する。超臨界条件を用いて前記ステントを被覆すると廃棄物が減少しかつ被膜の厚みに関してより高い制御を達成することが可能になる。通常は、本化合物を前記ステントの外側表面（当該組織と接触する表面）のみに固着させるが、ある化合物の場合には、それでステント全体を覆ってもよい。
当該薬剤の効果が影響を受ける時には、ステントの上そしてポリマー被膜の層１層または２層以上の上または中を覆っている本化合物を治療有効量で含んで成る組み合わせ製品を用いてもよく、この場合、前記ポリマー被膜が当該薬剤の放出速度を制御する。従って、本化合物が前記ステントから少なくとも６カ月間、別の面では約３日から約６カ月間、別の面では約７から約３０日間に渡って放出されるようにすることができる。そのようなポリマー被膜層１層または２層以上ではかなり多数の非侵食性で生適合性の高分子量材料を本発明の化合物と協力させて用いることができる。
一例として、本化合物を高分子量マトリックス、例えばポリマーであるポリピロールなどの中に直接取り込ませた後、それでステントの外側表面を被覆する。本化合物は本質的に前記ポリマー分子を通して拡散することで前記マトリックスから溶出する。ステントおよびステントを薬剤で被覆する方法がＰＣＴ出願ＷＯ ９６／３２９０７に詳細に考察されている。別の面では、最初に本化合物とエチレン−コ−ビニルアセテートとポリブチルメタアクリレートの溶液を含んで成る基礎層（ｂａｓｅ ｌａｙｅｒ）でステントを被覆する。次に、そのステントを更にポリブチルメタアクリレートを含んで成る外側層で被覆する。その外側層は本化合物があまりにも急速に溶出して取り巻く組織の中に入り込むことがないようにする拡散バリヤー（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｂａｒｒｉｅｒ）として働く。その外側層、即ちトップコートの厚みによって本化合物がマトリックスから溶出する速度が決まる。ステントおよび被覆方法が係属中の米国出願２００２／００１６６２５ Ａ１の中で詳細に考察されている。
ステントが異なる場合には異なるポリマーを用いてもよいことを注目することは重要である。例えば、上述したエチレン−コ−ビニルアセテートおよびポリブチルメタアクリレートマトリックスはステンレス鋼製ステントの場合にうまく働く。ステントが他の材料で作られている場合には他のポリマーの方がより有効に使用可能であり、それらには、超弾性を示す材料、例えばニッケルとチタンの合金など、または元々の形状を「記憶」していて体温で活性化した時に元の形状に戻る形状記憶高分子材料が含まれる。
あるステントを体の内腔の中に導入する方法は良く知られている。本発明の１つの面では、カテーテルを用いて、ある化合物で被覆しておいたステントを導入する。本分野の通常の技術者が理解するであろうように、方法はステント移植場所を基にして若干多様である。ステントを結腸に移植する場合には当該ステントを担持しているバルーンカテーテルを結腸の動脈の中に挿入しそして前記ステントを所望部位に位置させる。前記バルーンを膨らませることで前記ステントを膨張させる。前記ステントが膨張するにつれて前記ステントは内腔壁に接触する。前記ステントの位置が定まった時点で前記バルーンをしぼませた後に取り出す。前記ステントは適切な場所に残存したままであり、内腔に接触している表面が本化合物を担持していて、それは内腔壁表面に直接接触している状態である。必要に応じて抗凝固治療を用いてステント移植を達成してもよい。
本化合物を本発明のステントで用いてそれを送り込む時の最適な条件は、用いるいろいろな局所的送達システム（ｌｏｃａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ）ばかりでなく使用する化合物の特性および濃度に伴って変わる可能性がある。最適化可能条件には、例えば本化合物の濃度、送り込む体積、送達速度、血管壁浸透深さ、近位膨張圧力（ｐｒｏｘｉｍａｌ ｉｎｆｌａｔｉｏｎ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、穴の量および大きさ、そして薬剤送達用カテーテルバルーンの適合（ｆｉｔ）などが含まれる。再狭窄による有意な動脈遮断が起こらない、例えば平滑筋細胞の増殖能力または血管抵抗または内腔直径の変化などで測定した時にそれが起こらないようにする目的で、損傷部位の所で起こる平滑筋細胞増殖が抑制されるように条件を最適にしてもよい。最適な条件は、動物モデル研究で得たデータを基にしてコンピューターによる常規方法を用いることで決定可能である。
また、本発明の化合物をリポソーム搬送系、例えば小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクルおよび多層ベシクルなどの形態で投与することも可能である。本技術分野で良く知られているように、いろいろな燐脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどを用いてリポソーム含有送達システムを生じさせることができる。
本明細書、特にスキームおよび実施例で用いる省略形は下記の通りである：
Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
Ｃｏｄ シクロオクタジエン
ｄ／ｈｒ／ｍｉｎ／ｒｔ 日／時／分／室温
ＤＢＣ ２，６−ジクロロベンゾイルクロライド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキサイド
ＥＤＣ 塩酸Ｎ−エチル−Ｎ’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＡＴＵ ヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ＨＢＴＵ ヘキサフルオロ燐酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−−テトラメチルウロニウム
ＨＣｌ 塩酸
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高性能液クロ
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシリルアミド
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＮａＨＭＤＳ ナトリウムヘキサメチルジシリルアミド
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮＤ 測定せず
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
ＰＢＳ 燐酸塩緩衝剤溶液
Ｐｈ フェニル
ＲＰ−ＨＰＬＣ 逆相高性能液クロ
ｒｔ 室温
ＳＤＳ ドデカ硫酸ナトリウム
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔｈｉ チエニル
ＴＭＳ テトラメチルシラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
Ｔｏｌ トルエン
一般的合成方法
本発明の代表的な化合物の合成は以下に記述する一般的合成方法に従って実施可能であり、それをより詳細には以下のスキームに示す。これらのスキームは本発明の中間体および目標化合物の調製を可能にする例であることから、その示す化学反応および条件で本発明を限定すると解釈されるべきでない。代表的な追加的化合物および立体異性体、それのラセミ混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーの合成もこれらのスキームに従って調製した中間体および本分野の技術者に公知の他の材料、化合物および反応体を用いて実施可能である。そのような化合物、これらの立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマーおよびエナンチオマーの全部を本発明の範囲内に包含させることを意図する。これらのスキームで用いるいろいろな出発材料の調製は本技術分野に精通している人の技術の範囲内に充分に入る。
スキームＡ
スキームＡに、式（Ｉ）［式中のＲ１およびＷは本発明の範囲内で上で定義した通りである］で表される目標化合物の製造方法を記述する。Ｒａ置換（ここで、ＲａはＣ１−４アルキルである）化合物Ａ１からのＢｏｃ保護基の除去を酸性条件（酸、例えばＴＦＡとＤＣＭの酸性混合物などを用いるか或は無機酸を適切な溶媒、例えばジオキサンなどに入れて用いることによる）下で達成し、その結果として、ピペリジン化合物Ａ２を生じさせた。このピペリジン化合物Ａ２とカルボン酸化合物Ａ３の連成を標準的な連成条件（連成剤の混合物、例えばＨＯＢｔ／ＥＤＣ、ＨＯＢＴ／ＨＢＴＵなどを用いるか或はクロロ蟻酸イソブチルを適切な塩基、例えばＮＭＭまたはＤＩＥＡなどの存在下で用いることによる）下で起こさせることでエステル化合物Ａ４を生じさせた。このエステル化合物Ａ４に加水分解を酸性もしくは塩基性条件下で受けさせることで式（Ｉ）で表される目標化合物を得た。中間体Ａ１−Ａ４にキラル分離（ｃｈｉｒａｌ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）を受けさせそしてキラリティーを持つ中間体から式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることを通して、式（Ｉ）で表される個々の異性体を得ることができる。
Figure 2005539049
スキームＢ
スキームＢに、式（Ｉ）［式中のＲ１は−ＮＨ（Ｒ６）でありそしてＷは−（ＣＨ２）００−４アルキル−である］で表される目標化合物を製造するに適した代替方法を記述する。化合物Ａ２と適切な脱離基、例えばハロゲンまたはメシレートもしくはトシレートなどを有する化合物Ｂ１（この場合のＲ１はＨである）の縮合を標準的な連成条件（連成剤の混合物、例えばＨＯＢｔ／ＥＤＣ、ＨＯＢＴ／ＨＢＴＵなどを用いるか或はクロロ蟻酸イソブチルを適切な塩基、例えばＮＭＭまたはＤＩＥＡなどの存在下で用いることによる）下で起こさせる結果として化合物Ｂ２を生じさせた。化合物Ｂ２と置換アミン化合物Ｂ３を適切な塩基、例えばＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳまたはＬＤＡなどの存在下で反応させる結果として化合物Ｂ４を生じさせた。化合物Ｂ４に塩酸水溶液による処理を受けさせる結果として前記エステルに加水分解を受けさせることで式（Ｉ）で表される目標化合物を得た。
Figure 2005539049
スキームＣ
スキームＣに、化合物Ａ１の製造を可能にする代替方法を記述する。Ｎ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンを適切な活性化剤、例えばＨＯＢｔ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、クロロ蟻酸イソブチルなどの存在下で用いることで、カルボン酸化合物Ｃ１をアミド化合物Ｃ２に変化させた。このアミド化合物Ｃ２をインサイチュで生じさせたアリールリチウム種、グリニヤール試薬などと反応させる結果としてケトン化合物Ｃ３を生じさせた。このケトン化合物Ｃ３を適切に置換されているホスホランまたはホスホネート化合物Ｃ４と塩基、例えばＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＬＤＡなどの存在下で反応させることで、α，β不飽和エステル化合物Ｃ５のシス異性体とトランス異性体の混合物に変化させた。化合物Ｃ５から化合物Ａ１の変換を適切な触媒、例えば炭素に５もしくは１０％担持されているパラジウムなどの存在下の水素化分解条件（約１０から約５０ｐｓｉの水素過圧を用いた）下で達成した。
Figure 2005539049
スキームＤ
スキームＤに、化合物Ａ１［この場合の（ＣＨ２）ｑは（ＣＨ２）２−３である］を合成するに適した代替方法を記述する。アミド化合物Ｃ２と適切な還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムなどを反応させる結果としてアルデヒド化合物Ｄ１を生じさせた。インサイチュで生じさせたアセチリド化合物Ｄ２とアルデヒド化合物Ｄ１の縮合を低温で起こさせる結果としてプロパルギルアルコール化合物Ｄ３を生じさせた。そのアルキン化合物Ｄ３に選択的還元をリンドラーの触媒をピリジン中で用いる水素化分解条件下で受けさせることでシス−オレフィン化合物Ｄ４を生じさせた。そのアリルアルコール化合物Ｄ４とＲａ置換３−クロロ−３−オキソプロピオネート化合物Ｄ５の縮合を塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＥＡなどの存在下で起こさせる結果として混合エステル化合物Ｄ６を生じさせた。化合物Ｄ６にクロロトリメチルシランによる処理を適切な塩基、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、ＬＤＡなどの存在下で受けさせることで中間体であるシリルケテンアセタールを生じさせた後、それを適切な溶媒、例えばＴＨＦまたはＥｔ２Ｏなどに入れて加熱することで転位を起こさせることにより、混合エステル化合物Ｄ７を生じさせた。このエステル化合物Ｄ７に脱カルボキシルを受けさせて化合物Ｄ８を生じさせたが、これを化合物Ｄ７を真空下で加熱することで達成した。化合物Ｄ８が有する二重結合の還元を標準的水添条件下、即ち適切な触媒、例えば炭素に５もしくは１０％担持されているパラジウムなどの存在下で水素過圧（約１０から約５０ｐｓｉの）をかけることで達成し、その結果として、（ＣＨ２）ｑが（ＣＨ２）２−３である目標の化合物である化合物Ａ１を生じさせた。
Figure 2005539049
スキームＥ
スキームＥに、式（Ｉ．２）［式（Ｉ）で表される化合物のＲ２が水素であり、Ｒ１およびＷがこの上で定義した通りである］で表される目標化合物を合成するに適した代替方法を記述する。適切なカルバルコキシメチレントリフェニルホスホラン（ウィッティヒ反応）またはトリアルキルホスホノアセテート（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応）を用いてアルデヒド化合物Ｅ１の縮合を起こさせる結果としてα，β−不飽和エステル化合物Ｅ２を生じさせた。化合物Ｅ２に処理を酸性条件（酸、例えばＴＦＡがＤＣＭに１：１で入っている混合物、ジオキサン中４ＮのＨＣｌなどを用いた）下で受けさせる結果としてＢｏｃ保護基を除去し、その結果として、置換ピペリジン化合物Ｅ３を生じさせた。そのピペリジン化合物Ｅ３とカルボン酸化合物Ａ３の連成を標準的な連成条件（連成剤の混合物、例えばＨＯＢｔ／ＥＤＣ、ＨＯＢＴ／ＨＢＴＵなどを用いるか或はクロロ蟻酸イソブチルを適切な塩基、例えばＮＭＭまたはＤＩＥＡなどの存在下で用いることによる）下で起こさせることでエステル化合物Ｅ４を生じさせた。エステル化合物Ｅ４に加水分解を酸性もしくは塩基性条件下で受けさせることでα，β−不飽和酸化合物Ｅ５を得た。化合物Ｅ５が有する二重結合の還元を標準的水添条件下、即ち適切な触媒、例えば炭素に５もしくは１０％担持されているパラジウムなどの存在下で水素過圧（約１０から約５０ｐｓｉの）をかけることで達成し、その結果として、式（Ｉ．２）で表される目標化合物を生じさせた。
Figure 2005539049
スキームＦ
スキームＦに、目標の化合物Ａ１の製造を可能にする代替方法を記述する。α，β−不飽和エステル化合物Ｅ２のラセミ型Ｅ／Ｚ混合物とＲ２置換ホウ素酸化合物Ｆ１を適切な遷移金属触媒、例えばロジウムもしくはイリジウム触媒の存在下で反応させることで目標の化合物Ａ１を得た。
Figure 2005539049
スキームＧ
スキームＧに、式（Ｉ．３）で表される目標の化合物［式（Ｉ）で表される化合物の（ＣＨ２）ｑが−（ＣＨ２）２−３−であり、Ｒ１がこの上で定義した通りでありそしてＷが−（ＣＨ２）０−４アルキル−である］を合成するに適した代替方法を記述する。化合物Ｄ８が有するＢｏｃ保護基を酸性条件（酸、例えばＴＦＡがＤＣＭに１：１で入っている混合物、ジオキサン中４ＮのＨＣｌなどを用いた）下で除去することで、置換ピペリジン化合物Ｇ１を得た。ピペリジン化合物Ｇ１とカルボン酸化合物Ａ３の連成を標準的な連成条件（連成剤の混合物、例えばＨＯＢｔ／ＥＤＣ、ＨＯＢＴ／ＨＢＴＵなどを用いるか或はクロロ蟻酸イソブチルを適切な塩基、例えばＮＭＭまたはＤＩＥＡなどの存在下で用いることによる）下で起こさせることでエステル化合物Ｇ２を生じさせた。このエステル化合物Ｇ２を強酸性もしくは強塩基性水性条件（強酸もしくは強塩基、例えば濃ＨＣｌもしくはＮａＯＨなどの存在下）にさらすことで化合物Ｇ３に変化させた。化合物Ｇ３が有する二重結合に還元を標準的水添条件を用いて、即ち適切な触媒、例えば炭素に５もしくは１０％担持されているパラジウムなどの存在下で水素過圧（約１０から約５０ｐｓｉの）をかけることで受けさせる結果として、式（Ｉ．３）で表される目標の化合物を生じさせた。
Figure 2005539049
スキームＨ
スキームＨに、式（Ｉ．３ａ）で表される目標の化合物［式（Ｉ．３）で表される化合物のＲ１が−ＮＨ（Ｒ５）であり、Ｗが−（ＣＨ２）０−４アルキル−であり、そしてＲ５ヘテロアリール置換基が還元を受けて部分不飽和ヘテロシクリル置換基になっている］の合成方法を記述し、ここでは、化合物Ｇ３ａ［この場合、化合物Ｇ３が有するＲ１は−ＮＨ（Ｒ５）である］の二重結合に還元を標準的水添条件を用いて、即ち適切な触媒、例えば炭素に５もしくは１０％担持されているパラジウムなどの存在下で水素過圧（約１０から約５０ｐｓｉの）をかけることで受けさせて、付随してＲ５の標準的な還元を起こさせることで、式（Ｉ．３ａ）で表される目標の化合物を得た。
Figure 2005539049
スキームＩ
スキームＩに、目標の化合物Ｂ４ａ［この場合、化合物Ｂ４の（ＣＨ２）ｑは−（ＣＨ２）２−３−に限定されず、Ｒ６はこの上で定義した通りであり、Ｒ１はＨであり、そしてＷは−（ＣＨ２）０−４アルキル−である］を合成するに適した代替方法を記述する。化合物Ａ２と保護されているアミノ酸化合物Ｉ１の縮合を標準的な連成条件（連成剤の混合物、例えばＨＯＢｔ／ＥＤＣ、ＨＯＢＴ／ＨＢＴＵなどを用いるか或はクロロ蟻酸イソブチルを適切な塩基、例えばＮＭＭまたはＤＩＥＡなどの存在下で用いることによる）下で起こさせることで目標の化合物Ｂ４ａを生じさせた。
Figure 2005539049
スキームＪ
スキームＪに、目標の化合物Ａ１ａ［この場合、化合物Ａ１のＲ２であるヘテロアリール置換基が還元を受けていて部分もしくは完全に飽和状態のヘテロシクリル置換基になっている］の合成方法を記述する。化合物Ｃ５ａ（この場合、化合物Ｃ５のＲ２が不飽和ヘテロアリール置換基である）が有する二重結合に還元を標準的水添条件下、即ち適切な触媒、例えば炭素に５もしくは１０％担持されているパラジウムなどの存在下で水素過圧（約１０から約５０ｐｓｉの）をかけることで受けさせて、付随してＲ２の標準的な還元を起こさせることで、目標の化合物Ａ１ａを得た。この段階でキラルクロマトグラフィーを用いて化合物Ａ１ａをこれの個々の光学異性体に分離することができる。加うるに、適切なアルキル化剤、例えばヨードメタンなどおよび適切な塩基、例えば２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジンなどを用いて化合物Ａ１ａのＲ２ヘテロ原子にアルキル置換を受けさせることでＡ１ｂを得ることができる。
Figure 2005539049
スキームＫ
スキームＫに、式Ｉ４で表される目標の化合物を製造する方法を記述する。式Ｉで表される化合物に適切なアルコールを用いた処理を連成剤、例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどおよび活性化剤、例えばジメチルアミノピリジンなどの存在下で受けさせる結果として式（Ｉ４）で表される目標の化合物を生じさせた。別法として、式Ｉで表される化合物にハロゲン化アルキルによる処理を適切な塩基、例えばＮＭＭまたはＤＩＥＡなどの存在下で受けさせることで式Ｉ４で表される目標の化合物を得ることも可能である。
Figure 2005539049
スキームＬ
スキームＬに、式Ａ１ｂで表される目標の化合物［この場合、化合物Ａ１ｂのＲ２であるヒドロキシアリール、アミノアリールまたはチオフェニル置換基が脱保護を受けている］の合成方法を記述する。化合物Ｃ５ｂ（この場合、化合物Ｃ５のＲ２がＯ−保護ヒドロキシアリール、Ｎ−保護アニリノまたはＳ−保護チオアリール置換基である）が有する二重結合に還元を標準的水添条件下、即ち適切な触媒、例えば炭素に５もしくは１０％担持されているパラジウムなどの存在下で水素過圧（約１０から約５０ｐｓｉの）をかけることで受けさせて、付随して前記保護基の除去を起こさせることで、ヒドロキシアリールもしくはアミノ化合物Ａ１ｂを得た。別法として、次の段階で塩基または酸による加水分解を起こさせることで前記保護基を除去することも可能である。
Figure 2005539049
スキームＭ
スキームＭに、式（Ｉ５）［式中のＲ１およびＷはこの上で定義した通りである］で表される目標化合物の製造方法を記述する。ケトン化合物Ｃ３と適切に置換されているホスホランまたはホスホネート化合物Ｍ１を塩基、例えばＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳまたはＬＤＡなどの存在下で反応させることでα，β−不飽和ニトリル化合物Ｍ２のシスとトランス異性体の混合物に変化させた。化合物Ｍ２から化合物Ｍ３を生じさせる変換を水素化分解条件（約５ｐｓｉの水素過圧を用いた）下において適切な触媒、例えば炭素にパラジウムが５または１０％担持されている触媒の存在下で達成した。化合物Ｍ３からのＢｏｃ保護基の除去を酸性条件（酸、例えばＴＦＡとＤＣＭの酸性混合物または無機酸を適切な溶媒、例えばジオキサンなどに入れて用いた）下で達成する結果としてピペリジン化合物Ｍ４を生じさせた。このピペリジン化合物Ｍ４とカルボン酸化合物Ａ３の連成を標準的な連成条件（連成剤の混合物、例えばＨＯＢｔ／ＥＤＣ、ＨＯＢＴ／ＨＢＴＵなどを用いるか或はクロロ蟻酸イソブチルを適切な塩基、例えばＮＭＭまたはＤＩＥＡなどの存在下で用いることによる）下で起こさせることでニトリル化合物Ｍ５を得た。このニトリル化合物Ｍ５に加水分解を酸性条件下で受けさせることで式（Ｉ５）で表される目標化合物を得た。
Figure 2005539049
スキームＮ
スキームＮに、式（ＩＩ）で表される目標化合物［この場合、ＷをＣ１−４アルキル（Ｒ１）として定義する］の合成方法を記述する。適切な還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムなどを用いてカルボン酸化合物Ａ３をアルコール化合物Ｎ１に変化させた。適切な酸化剤、例えばクロロクロム酸ピリジニウムなどを用いてアルコール化合物Ｎ１をアルデヒド化合物Ｎ２に変化させた。このアルデヒド化合物Ｎ２とピペリジン化合物Ａ２の連成を還元剤、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどを用いた標準的な還元アミン化条件下で起こさせることでエステル化合物Ｎ３を得た。このエステル化合物Ｎ３に加水分解を酸性もしくは塩基性条件下で受けさせることで式（ＩＩ）で表される目標の化合物を得た。
Figure 2005539049
具体的な合成方法
本発明の代表例である具体的な化合物の調製を以下の実施例および反応手順に従って実施するが、これらの反応手順を示す実施例および図は本発明の理解の補助で説明として示すものであり、本請求の範囲に挙げる発明を決して限定すると解釈されるべきでない。本化合物をまた本発明の追加的化合物を製造する次の実施例で中間体として用いることも可能である。これらの反応のいずれに関しても得る収率を最適にしようとする試みは行わなかった。本分野の技術者は、反応時間、温度、溶媒および／または反応体を常規通り変えることでそのような収率を高める方法を知っているであろう。
反応体を商業源から購入した。微量分析をＲｏｂｅｒｔｓｏｎ Ｍｉｃｒｏｌｉｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｍａｄｉｓｏｎ、ニュージャージー）で実施して、全分子量当たりの個々の元素の重量パーセントとして表す。Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ（３００ＭＨｚ）分光計を用いて水素原子に関する核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを指示溶媒中で（ＴＭＳ）を内部標準として用いて測定した。その値をＴＭＳからダウンフィールドのｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）で表す。電気スプレイ技術を利用したＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ分光計を用いて質量スペクトル（ＭＳ）を（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）として測定した。Ｘ線結晶学および本分野の技術者に公知の他の方法を用いて立体異性体化合物をラセミ混合物またはそれの個々のジアステレオマーおよびエナンチオマーとして特徴づけることができる。特に明記しない限り、本実施例で用いる材料は容易に利用可能な商業的供給業者から得た材料であるか或は化学合成技術分野の技術者に公知の標準的な方法で合成した材料である。実施例と実施例の間で変わる置換基は特に明記しない限り水素である。
１−［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］フェニル］アセチル］−４−ピペリジンプロピオン酸（化合物１）
３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジンチオール化合物１ａ（６．００ｇ、５１．６ミリモル）を無水エタノール（４５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にヨウ化メチル（３．２１ｍＬ、５１．６ミリモル）を加えた。この混合物を３時間還流させ、濃縮した後、真空下で乾燥させることで、化合物１ｂを無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７２（Ｍ＋４１）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．８９（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ）。
化合物１ｂ（１３．４ｇ、５１．９ミリモル）とＴＥＡ（７．２３ｍＬ、５１．９ミリモル）をＤＣＭ（７０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＢｏｃ２Ｏ（１１．３３ｇ、５１．９１ミリモル）を加えた後、この混合物を室温で２日間撹拌した。その有機層を水（２ｘ７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで、化合物１ｃを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物１ｃ（０．９１ｇ、３．９５ミリモル）と３−アミノフェニル酢酸化合物１ｄ（０．５９ｇ、３．９５ミリモル）をＤＭＡ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を８０−８５℃に４日間加熱した。この混合物を室温に冷却した後、ＭｅＣＮで希釈した。固体を濾過し、ＭｅＣＮそしてＥｔ２Ｏで洗浄した後、真空下で乾燥させた。水を加えた後、濃ＨＣｌを滴下してｐＨをｐＨ１−２に調整した。その結果として得た溶液に凍結乾燥を受けさせることで化合物１ｅを明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
４−ピペリジンメタノール化合物１ｆ（１０ｇ、８７ミリモル）とＤＭＡＰ（触媒量）とジオキサン（９０ｍＬ）と水（４５ｍＬ）から生じさせた５℃の溶液にＢｏｃ２Ｏ（１９ｇ、８７ミリモル）とＴＥＡ（１３ｍＬ、９６ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩間撹拌した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。その有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで、化合物１ｇを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１６（Ｍ＋Ｈ＋）。
塩化オクザリル（２．６３ｍＬ、３０．１９ミリモル）をＤＣＭ（１１０ｍＬ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液にＤＭＳＯ（４．２８ｍＬ、６０．３８ミリモル）を１５分間かけて加えた。撹拌を−７８℃で３０分間行った後、化合物１ｇ（５．０ｇ、２３．２ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その結果として得た混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ＴＥＡ（１９．４２ｍＬ、１３９．３ミリモル）を滴下し、この混合物を室温に温めた後、これに水によるクエンチを受けさせた（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）。その有機層を分離し、逐次的に飽和ＮＨ４Ｃｌ（７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）そして飽和食塩水（７５ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、そして濃縮することで、化合物１ｈを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．４（ｓ，９Ｈ），１．８９（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ）。
カルブエトキシメチレントリフェニルホスホラン（４．１１ｇ、１０．７ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液に、化合物１ｈ（２．２９ｇ、１０．７ミリモル）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その結果として得た混合物を室温に温めて一晩撹拌した。その混合物に濃縮を受けさせた後、その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１５−３０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで、化合物１ｉを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．２（ｔ，Ｊ＝Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１５，７Ｈｚ，２Ｈ）。
化合物１ｉ（１．６ｇ、５．６ミリモル）とＴＦＡ（１０ｍＬ）とアニソール（１滴）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１．５時間撹拌した。この混合物に濃縮そして乾燥を真空下で受けさせることで、化合物１ｊをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物１ｊ（０．３０８ｇ、１．０４ミリモル）をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）とＤＭＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に逐次的にＮＭＭ（０．２２ｍＬ、２．０７ミリモル）、化合物１ｅ（０．２９ｇ、１．０４ミリモル）、ＮＭＭ（０．１１４ｍＬ、１．０４ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．０７ｇ、０．５１ミリモル）そしてＨＢＴＵ（０．４６ｇ、１．２４ミリモル）を加えた。この混合物を０℃で１時間に続いて室温で一晩撹拌し、それに飽和ＮＨ４Ｃｌによるクエンチを受けさせ、濃縮を受けさせた後、ＥｔＯＡｃによる抽出を受けさせた。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、真空下で濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＥｔＯＨ／１．５％ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭから１６％ＥｔＯＨ／１．５％ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ）で精製することで化合物１ｋを無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物１ｋ（０．２７ｇ）を０℃の氷冷６Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶解させた後、室温で２日間撹拌した。その混合物に濃縮を受けさせたが、ＭｅＣＮ（３ｘ２０ｍＬ）を共沸混合物として用いた。その結果として得た固体をＥｔ２ＯおよびＤＣＭと一緒にしてすり潰した後、ＲＰ−ＨＰＬＣ（１０−９０％ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）で精製することで、化合物１ｌをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．０７，（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），分析 Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ３−１．５７ＣＦ３ＣＯＯＨ−０．３８Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，４９．９６；Ｈ，５．１４；Ｎ，１０．０８；Ｆ，１６．０９；Ｈ２Ｏ，１．２４．実測値：Ｃ，４９．６２；Ｈ，５．００；Ｎ，９．９７；Ｆ，１５．９８；Ｈ２Ｏ，１．２５。
化合物１ｌ（０．０５ｇ）を温ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にアルゴン下で炭素に１０％担持されているパラジウム（８５ｍｇ）を加えた後、この混合物に水添（４０ｐｓｉ）をＰａｒｒ装置内で受けさせた。その混合物をセライトに通して濾過した後、減圧下で濃縮することで、化合物１を粘着性固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2005539049
１−［１−オキソ−３−［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］フェニル］プロピル］−４−ピペリジンプロピオン酸（化合物２）
３−（３−アミノフェニル）プロピオン酸化合物２ａ（０．６０ｇ、３．６５ミリモル）をＤＭＡ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に化合物１ｃ（０．８４ｇ、３．６５ミリモル）を加えた。この反応混合物を８０−８５℃で３日間撹拌し、室温に冷却し、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）で希釈した後、濾過した。その濾液に水を加えた後、濃ＨＣｌを滴下することでｐＨを１−２に調整した。その結果として生じた溶液に凍結乾燥を受けさせることで化合物２ｂを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物２ｃ（１．０ｇ、３．９ミリモル）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液（８ｍＬ）を滴下した。その結果として得た混合物を室温で一晩撹拌した後、ＭｅＣＮ（３ｘ２０ｍＬ）を共沸混合物として用いて濃縮した。その固体をＥｔ２Ｏおよびヘキサンと一緒にしてすり潰し、水に溶解させた後、凍結乾燥を行うことで、化合物２ｄを無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７２（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物２ｄ（０．２０ｇ、０．７０ミリモル）をＭｅＣＮ（２５ｍＬ）とＤＭＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮＭＭ（０．２３ｍＬ、２．１１ミリモル）を加えた。次に、化合物２ｂ（０．１５ｇ、０．７０ミリモル）、ＮＭＭ（０．１５ｍＬ、１．４０ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．０５ｇ、０．３５ミリモル）そしてＨＢＴＵ（０．３２ｇ、０．８４ミリモル）を加えた後、この混合物を０℃で１時間に続いて室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加えた後、この反応混合物に濃縮そしてＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、真空下で濃縮した。その粗混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（１０−９０％ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）で精製することで、化合物２ｅを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ＋）。
４ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）に０℃で化合物２ｅ（０．２１ｇ）を溶解させた後、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物に濃縮をＭｅＣＮ（３ｘ２５ｍＬ）を共沸混合物として用いて受けさせた後、それをＥｔ２Ｏと一緒にすり潰すことで、化合物２をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ０．９３（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， 分析 Ｃ２１Ｈ３０Ｎ４Ｏ３−１．８５ＨＣｌ−１．１５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，５３．１４；Ｈ，７．２６；Ｎ，１１．８２；Ｈ２Ｏ，４．３７．実測値：Ｃ，５３．１９；Ｈ，７．１４；Ｎ，１１．９１；Ｈ２Ｏ，４．６２。
Figure 2005539049
β−［１−［［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル）アミノ］フェニル］アセチル］−４−ピペリジニル］−３−キノリンプロピオン酸（化合物３）
化合物３ａ（５．００ｇ、２１．８０ミリモル）をＭｅＣＮ（７５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン（９８％、２．５５ｇ、２６．１７ミリモル）、ＮＭＭ（１４．３９ｍＬ、１３０．８ミリモル）、ＨＯＢＴ（１．４７ｇ、１０．９０ミリモル）そしてＨＢＴＵ（９．８３ｇ、２６．１６ミリモル）を加えた。この混合物を０℃で１時間そして室温で一晩撹拌した後、これに飽和ＨＨ４Ｃｌによるクエンチを受けさせ、濃縮そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ７５ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、３０−６０％の酢酸エチル／ヘキサン（ＴＥＡを数滴加えた）］で精製することで、化合物３ｂを液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋Ｈ＋）。
３−ブロモキノリン（３．８１ｇ、１８．３５ミリモル）を無水Ｅｔ２Ｏ（６５ｍＬ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液を撹拌しながらこれにｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、７．３４ｍＬ、１８．３５ミリモル）を３０分間かけて滴下した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、化合物３ｂ（１．０ｇ、３．６７ミリモル）をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を１０分間かけて滴下した。その結果として得た混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、室温になるまで温めた。撹拌を室温で２時間行った後の混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によるクエンチそしてＥｔＯＡｃによる希釈を受けさせた。その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物をクロマトグラフィー［シリカゲル、１５−２５％の酢酸エチル／ヘキサン］で精製することで、化合物３ｃを液体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ホスホノ酢酸トリメチル（０．５１ｍＬ、３．１７ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃で撹拌しながらこれにアルゴン下でＮａＨＭＤＳをＴＨＦに入れることで生じさせた溶液（１Ｍ、３．１７ｍＬ、３．１７ミリモル）を１５分間かけて加えた。その結果として得た混合物を２０分間撹拌した後、化合物３ｃ（０．２７ｇ、０．７９ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を１５分間かけて加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、２．５時間還流させ、室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｘ２５ｍＬ）そして食塩水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。その水層をＥｔ２Ｏで抽出した後、その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、１０−３０％の酢酸エチル／ヘキサン］で精製することで、化合物３ｄをＥ異性体とＺ異性体の混合物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物３ｄのＥ異性体とＺ異性体の混合物（０．２５ｇ、０．６３ミリモル）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１２ｇ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物をＰａｒｒ装置に入れて水素圧（５ｐｓｉ）下で一晩振とうした。その混合物をセライトに通して濾過した後、真空下で濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中７０％の酢酸エチル）で精製することで化合物３ｅを油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．３８（ｍ、４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）。
化合物３ｅ（０．１１ｇ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解させ、アニソールを１滴加えた後、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌した後、ＭｅＣＮを共沸混合物として用いて濃縮した。その結果として生じた固体をＥｔ２Ｏおよびヘキサンと一緒にしてすり潰した後、乾燥させることで化合物３ｆを粘着性固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．３４（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｍ，１Ｈ），分析 Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ２−２．２ＴＦＡ−０．４Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，４８．３６；Ｈ，４．５３；Ｎ，５．０４；Ｆ，２２．５４．実測値：Ｃ，４８．２４；Ｈ，４．４２；Ｎ，４．９９；Ｆ，２２．５６。
１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン化合物３ｉ（１０．０ｇ、１１１ミリモル）をエタノール（３０ｍＬ）と脱イオン水（３０ｍＬ）に溶解させた。温度を２５−３３℃に維持しながら滴下漏斗を用いて二硫化炭素（６．６７ｍＬ、１１０．９５ミリモル）を３５分間かけて滴下することで乳白色の混合物を得た。その結果として得た混合物を２時間還流させることで黄色の溶液を得た。この混合物を氷水で冷却した後、この混合物の温度を２５−２６℃に維持しながら濃ＨＣｌ（７ｍＬ）を滴下した。次に、この混合物の温度を７９℃にまで上昇させた。この混合物を２１時間撹拌した後、２℃に冷却して、真空濾過で濾過した。白色固体を集め、冷エタノールと水が１：１の混合物で３回洗浄した後、真空下４０℃で乾燥させることで化合物３ｊを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７４（Ｍ＋ＭｅＣＮ）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ２．９６（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ）。
化合物３ｊ（６．１ｇ、４６ミリモル）を無水エタノール（３５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにヨウ化メチル（２．９ｍＬ、４６ミリモル）を加えて、この混合物を１時間還流させた後、室温に冷却した。その残留物を濃縮した後、Ｅｔ２Ｏと一緒にしてすり潰しそして真空下で乾燥させることで化合物３ｋを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１８８（Ｍ＋ＭｅＣＮ）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ２．５９（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ）。
化合物３ｋ（１３．０６ｇ、４９．６１ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍＬ）とＤＭＡ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＴＥＡ（６．９１ｍＬ、４９．６１ミリモル）を加えた。この混合物を氷浴で冷却しながらＢｏｃ２Ｏ（１０．８２ｇ、４９．６１ミリモル）を４℃で加えた。この混合物を４１−４３℃に１８時間加熱することで明黄色の溶液を得た。その結果として得た溶液を水（３ｘ７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮することで化合物３ｌを固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．４６（ｓ，９Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ）。
化合物３ｌ（５．１ｇ、２１ミリモル）をＤＭＡ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に３−アミノフェニル酢酸化合物１ｄ（２．６０ｇ、１７．２５ミリモル）を加えた。この混合物を１００℃に２日間加熱し、室温に冷却した後、ＭｅＣＮ（７５ｍＬ）で希釈した。その結果として生じた沈澱物を濾過し、ＭｅＣＮそしてＥｔ２Ｏで洗浄し、水で取り上げた後、濃ＨＣｌで酸性にした。凍結乾燥後に化合物３ｍを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ３．１６（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）。
化合物２ｄを化合物２ｅに変化させる目的で実施例２に記述した手順を用いて化合物３ｍに変換を受けさせることで化合物３ｎを固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３０（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ０．９２（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，３Ｈ），８．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
化合物２ｅを化合物２に変化させる目的で実施例２に記述した手順を用いて化合物３ｎに変換を受けさせることで化合物３を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１６（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ０．９２（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｍ，１Ｈ），９．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
Figure 2005539049
β−［１−［１−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブチル］−４−ピペリジニル］−３−キノリンプロピオン酸（化合物４）
化合物４ａの調製をＷＯ ９９／３１０６１に記述されている如く行った。化合物２ｄを化合物２ｅに変化させる目的で実施例２に記述した手順を用いて化合物４ａに変換を受けさせた後、ＲＰ−ＨＰＬＣ（１０−７０％アセトニトリル／水、０．１％ＴＦＡ）による精製を受けさせることで化合物４ｂを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０１（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．０２（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ）。
化合物２ｅを化合物２に変化させる目的で実施例２に記述した手順を用いて化合物４ｂに変換を受けさせることで化合物４を粘着性固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８７（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ０．９９（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），８．７２（ｍ，２Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ）．分析 Ｃ２９Ｈ３４Ｎ４Ｏ３−３．５ＨＣｌ−Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，５５．０９；Ｈ，６．３０；Ｎ，８．８６；Ｈ２Ｏ，３．２４．実測値：Ｃ，５４．８３；Ｈ，６．５３；Ｎ，９．０８；Ｈ２Ｏ，３．２４。
Figure 2005539049
実施例４の手順を用いかつ本分野の技術者に公知の適切な反応体および出発材料を用いることで本発明の他の化合物およびこれらの薬学的に受け入れられる塩を調製することができるが、それらには、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
化合物 名称 ＭＳ（ｍ／ｚ）
１４ β−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［１− ４６６
オキソ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−
ナフチリジン−２−イル）プロピル］−４−ピペリジンプロピオン酸
１５ β−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［１− ４８０
オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−
ナフチリジン−２−イル）ブチル］−４−ピペリジンプロピオン酸
１６ β−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１− ４５２
［（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−
イル）アセチル］−４−ピペリジンプロピオン酸
１７ ６−メトキシ−β−［１−［１−オキソ−４−（５，６，７，８− ４６７
テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブチル］−４−
ピペリジニル］−３−ピリジンプロピオン酸
８２ ３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−
［１−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−
２−イル）ブチル］−４−ピペリジニル］−プロピオン酸
１，２，３，４−テトラヒドロ−β−［１−［１−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ブチル］−４−ピペリジニル］−３−キノリンプロピオン酸（化合物５）
メタノール（４０ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）の中で化合物３ｄ（０．４９ｇ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）と一緒にした後、水添を５０ｐｓｉのＨ２下で３日間行った。触媒を濾過した後の材料に蒸発を受けさせた後、フラッシュクロマトグラフィー（トリエチルアミンを数滴加えておいたヘプタン中２０−３０％の勾配の酢酸エチル）による精製を受けさせることで、化合物５ａ（０．２３ｇ、４７％）および５ｂ（０．１６ｇ、３２％）を得た。化合物５ａ：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．２−１．７（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．９−２．４（ｍ，４Ｈ），２．５−３．１（ｍ，５Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９９（ｍ，２Ｈ）、化合物５ｂ：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０３．５（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ０．８−１．３（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．６−１．８（ｍ，４Ｈ），２．６−２．８（ｍ，１０Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．８−４．０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ）。
化合物３ｅを化合物３ｆに変化させる目的で実施例３に記述した手順を用いて化合物５ａに変換を受けさせることで化合物５ｃを固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０３（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．６１（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），８．７６（ｍ，２Ｈ）。
化合物２ｄを化合物２ｅに変化させる目的で実施例２に記述した手順を用いて化合物４ａを化合物５ｃと反応させそしてＲＰ−ＨＰＬＣ（１０−７０％アセトニトリル／水、０．１％ＴＦＡ）による精製を行うことで化合物５ｄを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０５（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．１１（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，６Ｈ），２．３２（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７Ｈ，１Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ）。
化合物２ｅを化合物２に変化させる目的で実施例２に記述した手順を用いて化合物５ｄに変換を受けさせることで化合物５をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋Ｈ＋）．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．１３（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
Figure 2005539049
実施例５の手順を用いかつ本分野の技術者に公知の適切な反応体および出発材料を用いることで本発明の他の化合物およびこれらの薬学的に受け入れられる塩を調製することができるが、それらには、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
化合物 名称 ＭＳ（ｍ／ｚ）
１８ １，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−β−［［１− ４５６
［１−オキソ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−
ナフチリジン−２−イル）プロピル］−４−ピペリジニル］
メチル］−５−ピリミジンプロピオン酸
１９ １，２，３，４−テトラヒドロ−β−［［１− ４９１
［１−オキソ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−
ナフチリジン−２−イル）プロピル］−４−ピペリジニル］
メチル］−３−キノリンプロピオン酸
５７ ５，６，７，８−テトラヒドロ−β−［［１− ４９１
［１−オキソ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−
ナフチリジン−２−イル）プロピル］−４−ピペリジニル］
メチル］−３−キノリンプロピオン酸
β−［２−［１−［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾイル］−４−ピペリジニル］エチル］−３−ピリジンプロピオン酸（化合物６）
化合物３ａを化合物３ｂに変化させる目的で実施例３に記述した手順を用いてＮ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−プロピオン酸化合物２ｃを化合物６ａに変化させた［無色の液体；フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル使用、３０−５０％の酢酸エチル／ヘキサン（ＴＥＡを数滴加えた））で精製］。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．１４（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ）。
化合物３ｂを化合物３ｃに変化させる目的で実施例３に記述した手順を用いて化合物６ａを化合物６ｂに変化させた［シリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーで精製、３０−５０％の酢酸エチル／ヘキサン（ＴＥＡを数滴加えた）で溶離］。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物３ｃを化合物３ｄに変化させる目的で実施例３に記述した手順を用いて化合物６ｂを化合物６ｃに変化させた［シリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーで精製、３０−５０％の酢酸エチル／ヘキサン（ＴＥＡを数滴加えた）で溶離］。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物３ｄを化合物３ｅに変化させる目的で実施例３に記述した手順を用いて化合物６ｃを化合物６ｄに変化させた［シリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーで精製、１５−３５％の酢酸エチル／ヘキサン（ＴＥＡを数滴加えた）で溶離］。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ０．９１（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．５３（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｍ，２Ｈ）。
化合物３ｅを化合物３ｆに変化させる目的で実施例３に記述した手順を用いて化合物６ｄを化合物６ｅ（白色固体）に変化させた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７７（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ０．９１（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｍ，２Ｈ）。
化合物１ｃを化合物１ｅに変化させる目的で実施例１に記述した手順を用いて化合物１ｃを３−アミノ安息香酸化合物６ｆと反応させることで化合物６ｇを非晶質の白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２２０（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ４．１３（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ），６．８１（ｍ，４Ｈ）。
化合物１ｊを化合物１ｋに変化させる目的で実施例１に記述した手順を用いて化合物６ｇを化合物６ｅと反応させることで化合物６ｈを生じさせた（ＲＰ−ＨＰＬＣで精製：５−５０％のアセトニトリル／水、０．１％ＴＦＡ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７８（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物２ｅを化合物２に変化させる目的で実施例２に記述した手順を用いて化合物６ｈを化合物６に変化させた（ＲＰ−ＨＰＬＣで精製：５−５０％のアセトニトリル／水、０．１％ＴＦＡ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．１１（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2005539049
β−［２−［１−［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾイル］−４−ピペリジニル］エチル］−３−ピリジンプロピオン酸（化合物７）
化合物３ｌを化合物３ｍに変化させる目的で実施例３に記述した手順を用いて化合物３ｌを３−アミノ安息香酸化合物６ｆと反応させることで化合物７ａを非晶質の白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３５（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ３．１８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ）。
化合物３ｍを化合物３ｎに変化させる目的で実施例３に記述した手順を用いて化合物７ａを化合物６ｅと反応させることで化合物７ｂを生じさせた［白色固体；ＲＰ−ＨＰＬＣで精製：２−３０％のアセトニトリル／水、０．１％ＴＦＡ］。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物３ｎを化合物３に変化させる目的で実施例３に記述した手順を用いて化合物７ｂに変換を受けさせることで化合物７を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．０３（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），７．１２−８．７８（ｍ，８Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2005539049
β−［２−［１−［１−オキソ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−４−ピペリジニル］エチル］−３−ピリジンプロピオン酸（化合物８）
酸化合物８ａをＷＯ９９／３１０６１に記述されている如き相当するエチルエステル（これの合成はＷＯ ００／７２８０１に記述されている）から生じさせた。
化合物４ａを化合物５ｃに変化させる目的で実施例５に記述した手順を用いて化合物８ａを化合物６ｅと反応させることで化合物８ｂを得た［ＲＰ−ＨＰＬＣで精製：１０−９０％のアセトニトリル／水、０．１％ＴＦＡ］。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物５ｃを化合物５に変化させる目的で実施例５に記述した手順を用いて化合物８ｂに変換を受けさせることで化合物８をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．０３（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2005539049
実施例８の手順を用いかつ本分野の技術者に公知の適切な反応体および出発材料を用いることで本発明の他の化合物およびこれらの薬学的に受け入れられる塩を調製することができるが、それらには、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
化合物 名称 ＭＳ（ｍ／ｚ）
２０ β−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１− ４９４
［１−オキソ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−
ナフチリジン−２−イル）プロピル］−４−ピペリジンペンタン酸
２１ ６−メトキシ−β−［２−［１−［１−オキソ− ４８１
３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−
２−イル）プロピル］−４−ピペリジニル］エチル］−３−
ピリジンプロピオン酸
β−［２−［１−［１−オキソ−４−（２−ピリジニルアミノ）ブチル］−４−ピペリジニル］エチル］−３−ピリジンプロピオン酸（化合物９）
化合物６ｅ（０．１４ｇ、０．４４ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＮＭＭ（０．０９ｍＬ、０．８９ミリモル）に入れることで生じさせた混合物を室温で０．５時間撹拌した後、氷浴で冷却した。４−ブロモブチリルクロライド化合物９ａ（０．０６ｍＬ、０．５８ミリモル）およびＮＭＭ（０．０９ｍＬ、０．８９ミリモル）を加えた後、この反応混合物を０℃で６時間そして室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）そして１ＮのＨＣｌ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮することで、化合物９ｂを粘性のある油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４５（Ｍ−Ｂｒ）。
化合物９ｂ（０．６０ｇ、１．４１ミリモル）と２−アミノピリジン化合物９ｃ（０．３９ｇ、４．２３ミリモル）をトルエン（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＤＩＥＡ（０．７３ｍＬ、４．２３ミリモル）を加えた。この混合物を一晩還流させた後、真空下で濃縮した。その残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（２−３０％のアセトニトリル／水、０．１％ＴＦＡ）で精製することで化合物９ｄを油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物６ｈを化合物６に変化させる目的で実施例６に記述した手順を用いて化合物９ｄを化合物９に変化させた［ＲＰ−ＨＰＬＣで精製：２−３０％のアセトニトリル／水、０．１％ＴＦＡ］。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２５（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．０１（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），７．３１−８．７２（ｍ，８Ｈ）。
Figure 2005539049
実施例９の手順を用いかつ本分野の技術者に公知の適切な反応体および出発材料を用いることで本発明の他の化合物およびこれらの薬学的に受け入れられる塩を調製することができるが、それらには、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
化合物 名称 ＭＳ（ｍ／ｚ）
２２ β−［２−［１−［１−オキソ−４−（２−ピリジニルアミノ） ４７５
ブチル］−４−ピペリジニル］エチル］−３−キノリンプロピオン酸
２３ β−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［１− ４６８
オキソ−４−（２−ピリジニルアミノ）ブチル］−４−
ピペリジンペンタン酸
２４ β−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［１− ４４０
オキソ−４−（２−ピリジニルアミノ）ブチル］−４−
ピペリジンプロピオン酸
２５ ６−メトキシ−β−［２−［１−［１−オキソ−４−（２− ４５５
ピリジニルアミノ）ブチル］−４−ピペリジニル］エチル］−
３−ピリジンプロピオン酸
６−メトキシ−β−［２−［１−［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾイル］−４−ピペリジニル］エチル］−３−ピリジンプロピオン酸（化合物１０）
化合物６ｃを化合物６ｄに変化させる目的で実施例６に記述した手順を用いて化合物１０ａを化合物１０ｂに変化させた［無色液体；シリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーで精製、１０−１５％の酢酸エチル／ヘキサン（ＴＦＡを数滴加えた）］。ラセミ混合物としてＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ＋）であり、これをキラルセル（ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＪカラムを用いてヘキサン／エタノール（７５：２５）で溶離させることでエナンチオマー的に分離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．０４（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）。
化合物６ｄを化合物６ｅに変化させる目的で実施例６に記述した手順を用いて化合物１０ｂに変換を受けさせることで化合物１０ｃをＨＣｌ塩として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０７（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ０．９８（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ）．分析 Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏ３−１．６３ＣＦ３ＣＯＯＨ−０．２Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，４９．０８；Ｈ，５．７０；Ｎ，５．６５；Ｈ２Ｏ，０．７３．実測値：Ｃ，４９．１０；Ｈ，５．６６；Ｎ，５．６５；Ｈ２Ｏ，０．９３。
化合物７ａを化合物７ｂに変化させる目的で実施例７に記述した手順を用いて化合物７ａを化合物１０ｃと反応させることで化合物１０ｄを生じさせた。化合物３ｎを化合物３に変化させる目的で実施例３に記述した手順を用いて化合物１０ｄに変換を受けさせることで化合物１０をＨＣｌ塩として得た［ＲＰ−ＨＰＬＣで精製：５−５０％のアセトニトリル／水、０．１％ＴＦＡ］。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ０．９９（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，６Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９Ｈ，１Ｈ），７．１２−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ）。
Figure 2005539049
化合物８を調製する目的で実施例６および８に記述した手順を用いて１０ｂのエナンチオマーから化合物２１のエナンチオマーを製造した。
キラルＨＰＬＣクロマトグラフィー（固定相：５００ｇのキラルセルＯＪ；溶離剤：ヘキサン／エタノール ７５／２５；波長：２２０ｎｍ）を用いてキラリティーを持つ２種類の高純度中間体１０ｂ−１（異性体１：速く溶離）および１０ｂ−２（異性体２：遅く溶離）を得た。実施例６および８で６ｄを８に変化させる目的で用いた方法と同じ方法を用いてそれぞれ化合物１０ｂ−１および１０ｂ−２を個々別々に２１ａおよび２１ｂに変化させた。
実施例１１の手順を用いかつ本分野の技術者に公知の適切な溶媒、カラム、反応体および出発材料を用いることで本発明の他の化合物を調製することができるが、それらには、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
化合物 名称 ＭＳ（ｍ／ｚ）
２８ａ ６−メトキシ−β−［［１−［１−オキソ−３− ４６７
（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−
２−イル）プロピル］−４−ピペリジニル］メチル］−３−
ピリジンプロピオン酸
２８ｂ ６−メトキシ−β−［［１−［１−オキソ−３− ４６７
（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−
２−イル）プロピル］−４−ピペリジニル］メチル］−３−
ピリジンプロピオン酸
β−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［１−オキソ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−４−ピペリジン酪酸（化合物１１）
化合物１２ａ（５ｇ、２０．５５ミリモル）とＮＭＭ（４．９６ｍＬ、４５．１１ミリモル）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた−２０℃の溶液に窒素下でシリンジを用いてクロロ蟻酸イソブチル（２．６７ｍＬ、２０．５８ミリモル）を加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（２ｇ、２０．５ミリモル）を一度に加えた。この混合物を室温にまでゆっくり温めて２日間撹拌した。濃縮を真空下で行った後、その残留物をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌの間で分離させた。その有機相を分離し、Ｈ２Ｏそして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮することで化合物１２ｂを油として得た。化合物１２ｂをさらなる精製なしに次の反応で用いた。４−ブロモ−１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼン化合物１２ｃ（１．２６ｍＬ、１０．４８ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液にブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４．１９ｍＬ、１０．４８ミリモル）を滴下した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、化合物１２ｂ（２ｇ、６．９８ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、冷却用浴を取り外した。この混合物を室温で更に２時間撹拌した後、それに飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によるクエンチを受けさせた。その有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製することで化合物１２ｄを油として得た。
ホスホノ酢酸トリメチル（０．３３ｍＬ、２．０７ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．０７ｍＬ、２．０７ミリモル）を滴下した。この混合物を０℃で３０分間撹拌した後、化合物１２ｄ（０．１８ｇ、０．５２ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を還流に１６時間加熱した後、室温で更に２４時間撹拌し、冷却し、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３そして食塩水で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製することで化合物１２ｅを得た。化合物１２ｅ（０．５ｇ、１．２４ミリモル）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に水添を炭素に１０％担持されているパラジウム（０．２ｇ）の存在下において４０ｐｓｉのＨ２下で１６時間受けさせた。触媒をセライトを用いた濾過で除去した。その濾液に濃縮を真空下で受けさせることで化合物１２ｆを油として得た。化合物１２ｆをさらなる精製なしに次の反応で用いた。化合物１２ｆ（０．３７ｇ、０．９１ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌し、真空下で濃縮した後、その残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製することで化合物１２ｇを油として得た。
化合物８ａ（０．２８ｇ、１．１５ミリモル）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にアルゴン下で１−ＨＯＢｔ（０．１３５ｇ、１．０ミリモル）、ＥＤＣ（０．１９２ｇ、１．０ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．３５ｍＬ、２ミリモル）を加えた。この混合物を室温で４５分間撹拌した。化合物１２ｇ（０．２８ｇ、０．０６７ミリモル）とＤＩＥＡ（０．３５ｍＬ、２ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を前記化合物８ａが入っている混合物に加えた。その結果として得た混合物を室温で一晩撹拌した。水（２ｍＬ）に続いてＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その結果として得た粗化合物１２ｈをそのまま次の反応で用いた。この粗化合物１２ｈをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させた後、３ＮのＮａＯＨ水溶液（６ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した後、２ＮのＨＣｌで中和した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製することで化合物１１を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物１１の１Ｈ−ＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．０９（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１．４−１．７（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７−３．１（ｍ，７Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１４．３Ｈｚ，２Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），９．８２（ｓ，２Ｈ），１５．０（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2005539049
実施例１２の手順を用いかつ本分野の技術者に公知の適切な反応体および出発材料を用いることで本発明の他の化合物を調製することができるが、それらには、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
化合物 名称 ＭＳ（ｍ／ｚ）
２６ β−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［１− ４９４
オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−
ナフチリジン−２−イル）ブチル］−４−ピペリジン酪酸
２７ β−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［３− ５０９
［（１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−
ピリミジニル）アミノ］ベンゾイル］−４−ピペリジン酪酸
２８ ６−メトキシ−β−［［１−［１−オキソ−３−（５，６，７，８− ４６７
テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−
４−ピペリジニル］メチル］−３−ピペリジンプロピオン酸
２９ β−［［１−［１−オキソ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ− ５０１
１，８−ナフチリジン−２−イル）ブチル］−４−ピペリジニル］
メチル］−３−キノリンプロピオン酸
３０ β−（３−フルオロフェニル）−１−［１−オキソ−３− ４５４
（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−
イル）プロピル］−４−ピペリジン酪酸
３１ β−（３−フルオロフェニル）−１−［１−オキソ−４− ４６８
（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−
イル）ブチル］−４−ピペリジン酪酸
３２ β−［［１−［１−オキソ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ− ４８７
１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−４−ピペリジニル］
メチル］−３−キノリンプロピオン酸
３３ β−（４−フルオロフェニル）−１−［１−オキソ−３− ４５４
（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−
イル）プロピル］−４−ピペリジン酪酸
３４ β−（４−フルオロフェニル）−１−［１−オキソ−４− ４６８
（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−
イル）ブチル］−４−ピペリジン酪酸
３５ ２−メチル−β−［［１−［１−オキソ−３−（５，６，７，８− ４５２
テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−４−
ピペリジニル］メチル］−５−ピリミジンプロピオン酸
３６ β−（２，３−ジヒドロ−６−ベンゾフラニル）−１− ４７８
［１−オキソ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−
ナフチリジン−２−イル）プロピル］−４−ピペリジン酪酸
３７ β−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［１−オキソ−３− ４７２
（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−
イル）プロピル］−４−ピペリジン酪酸
３８ β−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−［１−オキソ−４− ４８６
（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−
イル）ブチル］−４−ピペリジン酪酸
３９ １−［１−オキソ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ− ５０４
１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−β−［３−
（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジン酪酸
４０ １−［１−オキソ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ− ５２０
１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−β−［４−
（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジン酪酸
４１ β−（２−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１− ５３０
［１−オキソ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−
ナフチリジン−２−イル）プロピル］−４−ピペリジン酪酸
４２ β−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１− ４８４
［１−オキソ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−
ナフチリジン−２−イル）プロピル］−４−ピペリジン酪酸
４３ １−［１−オキソ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ− ５２８
１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−β−（４−
フェノキシフェニル）−４−ピペリジン酪酸
４４ β−［［１−［１−オキソ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ− ４８７
１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−４−ピペリジニル］
メチル］−４−イソキノリンプロピオン酸
４５ β−［［１−［１−オキソ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ− ４３７
１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−４−ピペリジニル］
メチル］−３−ピリジンプロピオン酸
４６ β−（２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−１− ４７８
［１−オキソ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−
ナフチリジン−２−イル）プロピル］−４−ピペリジン酪酸
４７ ２，４−ジメトキシ−β−［［１−［１−オキソ−３− ４９８
（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−
イル）プロピル］−４−ピペリジニル］メチル］−５−
ピリミジンプロピオン酸
４８ ２−メトキシ−β−［［１−［１−オキソ−３− ４６８
（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−
イル）プロピル］−４−ピペリジニル］メチル］−５−
ピリミジンプロピオン酸
β−［２−［１−［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾイル］−４−ピペリジニル］エチル］−３−キノリンプロピオン酸（化合物１２）
水素化リチウムアルミニウム（３．１１ｇ、０．０８２モル）をＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液をアルゴン下で−５５℃に冷却した。化合物３ｂ（１８．５ｇ、０．０６８モル）をＥｔ２Ｏ（７５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を温度が−５０℃を超えないように１５分間かけて滴下した。冷却用浴を取り外した後、その混合物を５℃になるまで温め、再び−３５℃にまで冷却した後、セライト（５０ｇ）を加えた。温度を−３０℃に維持しながら、その混合物に重硫酸塩溶液（４３ｍＬのＨ２Ｏに１５．３０ｇ）によるクエンチをゆっくり受けさせた。その結果として得た混合物を０℃に温め、セライトを用いて濾過した後、フィルター上の固体状残留物をＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）そしてＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離した後、０．５ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。その水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した後、その有機層を一緒にして乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。その結果として得た残留物をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留（１．５−２ｍｍＨｇで１２０−１４０℃）で精製することで化合物１３ａを無色の油として得た。
３−ブロモキノリン（１０．４０ｇ、０．０５モル）とトリメチルシリルアセチレン（８．４８ｍＬ、０．０６モル）とヨウ化第一銅（０．５ｇ）とトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１ｇ）とＴＥＡ（１５ｍＬ）の混合物を密封管の中で７０℃に１時間加熱した。Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）に続いてＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）を加えた。その有機層を分離した後、その水層をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１００％ＤＣＭ）で精製することで３−（トリメチルシリルエチニル）キノリンを褐色の油として得た。３−（トリメチルシリルエチニル）キノリンを無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させた後、Ｋ２ＣＯ３（０．６９ｇ、５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）を加えた。この混合物をセライトを用いて濾過した。その濾液に蒸発を受けさせた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することで化合物１３ｂをオフホワイト（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の固体として得た。
化合物１３ｂ（３．６２ｇ、２３．６ミリモル）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にアルゴン下でブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、９．４４ｍＬ、２３．６ミリモル）を温度が−６０℃を超えないように滴下した後、この混合物を−７０℃に冷却した。この混合物を−７０℃で１５分間撹拌した後、温度を−６０から−７０℃に維持しながら、化合物１３ａをＴＨＦ（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。撹拌を−７０℃で３０分間行った後の混合物を２０分間かけて０℃に温めた後、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。その結果として得た混合物をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００：０から９５：５）で精製することで化合物１３ｃを油として得た。化合物１３ｃ（６．０５ｇ）をピリジン（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物に水添をリンドラーの触媒（１ｇ）の存在下において１ｐｓｉの水素下で７時間受けさせた。その触媒をセライトを用いた濾過で除去した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤勾配：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：９：１から１：１）で精製することで化合物１３ｄを固体として得た。
化合物１３ｄ（４．２５ｇ、１１．５３ミリモル）とＴＥＡ（１．８１ｍＬ、１３ミリモル）をＤＣＭ（８０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にアルゴン下で３−クロロ−３−オキソプロピオン酸メチル（１．２４ｍＬ、１１．５３ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を３０分間かけて滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（１５０ｍＬ）を加えた。その有機層を分離した後、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：４：１から１：１）で精製することで化合物１３ｅを油として得た。
フラスコに水素化ナトリウム［鉱油中６０％、０．５７ｇ、１４．２５ミリモル、ヘキサン（３ｘ２５ｍＬ）で３回洗浄］を入れておいて、これにアルゴン下６０℃で、化合物１３ｅ（４．４５ｇ、９．５ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この混合物を６０℃に１５分間加熱した。シリンジを用いてクロロトリメチルシラン（２．４１ｇ、１９ミリモル）を加えた後の混合物を６０℃に４時間加熱した。Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加えた後の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物に蒸発を受けさせ、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）を加えた後、この混合物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。濾過そして蒸発を行った後、その残留物を真空下で１３０℃に２時間加熱した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ中１％のＭｅＯＨ）による精製で化合物１３ｆを黄色の油として得た。
化合物１３ｆ（０．３７５ｇ、０．８８ミリモル）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に水添を炭素に１０％担持されているパラジウム（１２０ｍｇ）の存在下において１ｐｓｉの水素下で２時間受けさせた。その触媒をセライトを用いた濾過で除去した後、溶媒を蒸発させることで粗化合物１３ｇを得て、これをそのまま次の反応で用いた。化合物１３ｇ（０．３５ｇ、０．８２ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、真空下で濃縮することで粗化合物１３ｈを得て、これをそのまま次の反応で用いた。
化合物６ｇ（２３０ｍｇ、０．９０ミリモル）とＮＭＭ（０．３８５ｍＬ、３．５ミリモル）をＤＭＦ（８ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にアルゴン下でクロロ蟻酸イソブチル（０．１１８ｍＬ、０．９０ミリモル）を加えた。この混合物を０℃で５分間撹拌した後、化合物１３ｈ（０．４５５ｇ、０．８２ミリモル）をＤＭＦ（７ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。この滴下が終了した後、冷却用浴を取り外した。この混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加えた後の混合物に濃縮を高真空下８０℃で受けさせた。その残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製することで化合物１３ｉを白色粉末として得た。
化合物１３ｉ（０．１５ｇ、０．２ミリモル）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に１ＮのＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で中和した。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製で化合物１２を凍結乾燥後に白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１４（Ｍ＋Ｈ＋）．化合物１２の１Ｈ−ＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ０．９７−１．８６（ｍ，１８Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2005539049
実施例１３の手順を用いかつ本分野の技術者に公知の適切な反応体および出発材料を用いることで本発明の他の化合物を調製することができるが、それらには、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
化合物 名称 ＭＳ（ｍ／ｚ）
４９ β−［２−［１−［３−［（１，４，５，６−テトラヒドロ− ５３０
５−ヒドロキシ−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゾイル］−４−
ピペリジニル］エチル］−３−キノリンプロピオン酸
５０ β−［２−［１−［３−［（３，４，５，６−テトラヒドロ− ５１３
２−ピリジニル）アミノ］ベンゾイル］−４−ピペリジニル］
エチル］−３−キノリンプロピオン酸
５１ β−［２−［１−［１−オキソ−３−（５，６，７，８− ５０１
テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］
−４−ピペリジニル］エチル］−３−キノリンプロピオン酸
５２ β−［２−［１−［１−オキソ−３−（５，６，７，８− ５０７
テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］
−４−ピペリジニル］エチル］−３−キノリンプロピオン酸
５３ β−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［３− ５０６
［（３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリジニル）アミノ］
ベンゾイル］−４−ピペリジンペンタン酸
５４ β−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［３− ５２３
［（１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−
ピリミジニル）アミノ］ベンゾイル］−４−ピペリジンペンタン酸
５５ β−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１− ４８０
［（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−
２−イル）アセチル］−４−ピペリジンペンタン酸
１−［１−オキソ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−β−フェニル−４−ピペリジン酪酸（化合物１３）
４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン化合物１４ａ（２４．４２ｇ、１８９ミリモル）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４１．２５ｇ、１８９ミリモル）を一度に加えた。１時間後に冷却用浴を取り外した後、その反応混合物を室温で２０時間撹拌した。この反応混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で処理した。その有機層を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）そして食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。濾過そして蒸発を行った後に化合物１４ｂを透明な油として得て、これをさらなる精製なしにそのまま用いた。
塩化オクザリル（６２．８ｍＬ、１２５．６ミリモル）を乾燥ＤＣＭ（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた２Ｍの溶液に−７８℃でＤＭＳＯ（１４ｇ、１７９ミリモル）をＤＣＭ（８０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を温度が−６０℃を超えないように１．５時間かけて滴下した。化合物１４ａをＤＣＭ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を−７８℃で５０分間かけて滴下した。撹拌を−７８℃で３０分間行った後に冷却用浴を取り外して、反応混合物の温度を３０分間かけて−３０℃にまで上昇させた。ＴＥＡ（２５．４１ｇ、２５１ミリモル）を加えた後の反応混合物を室温で１時間撹拌した。生じた固体状沈澱物を濾過で除去した後、その濾液を０．３ＮのＨＣｌ（２ｘ１００ｍＬ）そして食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配：ヘキサン／ＥｔＯＡｃが１００／０から７０／３０）で精製することで化合物１４ｃを得た。
ホスホノ酢酸トリメチル（１３．２９ｇ、７３ミリモル）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた−７８℃の溶液にアルゴン下でシリンジを用いて１ＭのＬｉＨＭＤＳ溶液（７３ｍＬ、７３ミリモル）を加えた。次に、この反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌した後、化合物１４ｃ（８．３ｇ、３６．５ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を３０分間かけて加えた。撹拌を−７８℃で１５分間行った後に冷却用浴を取り外して、その反応混合物を還流に２時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）を加えた。Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）を加えた後、その有機層を分離し、食塩水（１４０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。濾過そして蒸発を行った後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００／０から８５／１５）で精製することで、化合物１４ｄのＥ異性体とＺ異性体の混合物を得た。
Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）の中で化合物１４ｄとフェニルホウ素酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（１．５５ｇ、１２．３２ミリモル）と［ＲｈＣｌ（Ｃｏｄ）］２（０．１ｇ、０．２２７ミリモル）とＣｏｄ（０．５５７ｇ、５．１５ミリモル）を一緒にして、窒素雰囲気下で１００℃に３時間加熱した。再びフェニルホウ素酸（１．０ｇ、８．２ミリモル）を加えた後の反応混合物を１００℃に更に６時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた後、その有機層を分離した。その水層をＥｔ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することで化合物１４ｅを得た。
化合物１４ｅ（１．４８ｇ、４．０９ミリモル）をＤＣＭ（１４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＴＦＡ（６ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２０分間撹拌し、真空下で濃縮した後、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製することで化合物１４ｆをトリフルオロ酢酸塩として得た。
化合物８ａ（０．６４ｇ、２．６４ミリモル）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にアルゴン下でＨＯＢｔ（０．３３３ｇ、２．４６ミリモル）、ＥＤＣ（０．４７ｇ、２．４６ミリモル）およびＮＭＭ（０．６８ｇ、５．２８ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、化合物１４ｆ（０．６６ｇ、１．７６ミリモル）とＮＭＭ（０．６８ｇ、５．２８ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その結果として得た混合物を室温に一晩撹拌した。水（２ｍＬ）に続いてＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えた。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その結果として得た粗化合物１４ｇをそのまま次の反応で用いた。化合物１４ｇをジオキサン（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＯＨ（０．７８ｇ、１９．５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した後、２ＮのＨＣｌで中和した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製することで凍結乾燥後に化合物１３を得た。
Figure 2005539049
実施例１４の手順を用いかつ本分野の技術者に公知の適切な反応体および出発材料を用いることで本発明の他の化合物およびこれらの薬学的に受け入れられる塩を調製することができるが、それらには、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
化合物 名称 ＭＳ（ｍ／ｚ）
５６ β−（２−ナフタレニル）−１−［１−オキソ−３− ４８６
（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−
２−イル）プロピル］−４−ピペリジン酪酸
１，２，３，４−テトラヒドロ−β−［［１−［１−オキソ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−４−ピペリジニル］メチル］−３−キノリンプロピオン酸の異性体１、２、３および４（化合物１９−１、１９−２、１９−３、１９−４）
Ｗｅｉｎｒｅｂアミド１２ｂ（３．００ｇ、１０．４８ミリモル）と３−ブロモキノリン化合物１５ａ（１０．９ｇ、５２．３８ミリモル）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに−７８℃で２０分間かけてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２１．０ｍＬ、５２．３８ミリモル）を滴下した。この滴下中、反応混合物を−７４℃未満に維持した。この滴下後の混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、冷却用浴を取り外した。この反応混合物を１時間かけて室温にまで温めた。この反応混合物に水中飽和状態のＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加することでクエンチを受けさせた後、それをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することでケトン化合物１５ｂを黄褐色の発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５５．４（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．２６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．０８−４．１８（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．４２（Ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
ホスホノ酢酸トリメチル（１１．６５ｍＬ、８０．５８ミリモル）をＴＨＦ（１６６ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に−７８℃で１０分間かけてＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６７．２ｍＬ、６７．１５ミリモル）を滴下した。その結果として部分的に固化した混合物を−５０℃で２０分間撹拌した。その結果として生じた濃密に固化した混合物にケトン化合物１５ｂ（４．７６ｇ、１３．４３ミリモル）をＴＨＦ（１１９ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を−５０℃で５分間かけて添加した。添加後に冷却用浴を水浴に変えて、それを１５分間撹拌した。次に、この反応混合物を２．５時間還流させた。反応をＨＰＬＣで監視した。その混合物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、そしてそれを飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬｘ２）そして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ、６．５ｘ５ｃｍ、２０％から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで、オレフィン化合物１５ｃのＥ，Ｚ異性体混合物を黄褐色−赤色シロップとして得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
オレフィン化合物１５ｃ（２．７６ｇ、６．７２ミリモル）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（水で５０％湿っているままの状態で５．５２ｇ）を加えた。この溶液に脱気を真空／Ｎ２下で受けさせた後、６０ｐｓｉのＨ２圧になるまで加圧した。この反応物を室温で２２時間撹拌した。この反応混合物を濾過した後、その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（７０ｇ、３ｘ２５ｃｍのカラム、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製することでヒドロキノリン化合物１５ｄを明黄色のゴムとして得ると共に化合物１５ｅを主要でない生成物として得た。
別法として、トルエンを溶媒として用いることができる。化合物１５ｃ（１７．１４ｇ、 ミリモル）の溶液をトルエン（２１０ｍＬ）の中で１０％Ｐｄ／Ｃ（８．６ｇ）およびＴＥＡ（２．１ｍＬ）と一緒にした。Ｐａｒｒ装置を用いて、その反応混合物を５０ｐｓｉ下５０℃で約２８時間振とうした。水素の吸収速度が遅くなった時点で反応を停止させた。クロマトグラフィーにかけることで化合物１５ｄを単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１７．１（Ｍ＋Ｈ＋）．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．０−１．６（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），２．０−２．７（ｍ，８Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ）。
実施例５で化合物５ａを化合物５に変える時に用いた４ａの代わりにテトラヒドロナフチリジン化合物８ａを用いる以外は同じ方法を用いて１５ｄの異性体を分離しそしてそれらを最終的な生成物である化合物１９−１、１９−２、１９−３および１９−４に持って行くことで化合物１９の個々のエナンチオマーを調製した。
逐次的キラルクロマトグラフィーを用いて化合物１５ｄの４種類の異性体を分離した。Ｄｙｎａｍｉｃ Ａｘｉａｌ ＣｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎタイプのＰｒｏｃｈｒｏｍ ＬＣ５０カラムを用いて、これに固定相を５００グラム充填することで、紫外線引き金調製用ＨＰＬＣ作業（ＵＶ ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣ ｗｏｒｋ）を達成した。Ｐｒｅｐ ＬＣ ４０００（Ｗａｔｅｒｓ）四勾配低圧混合用ポンプ、Ｋ−２５００紫外検出器（ＫＮＡＵＥＲ）、２３３ ＸＬ自動注入装置（Ｇｉｌｓｏｎ）、４０２シリンジポンプ（Ｇｉｌｓｏｎ）、２０２画分収集装置（Ｇｉｌｓｏｎ）、ｒｈ．７０３０Ｌ画分収集装置用弁（Ｇｉｌｓｏｎ）およびＵｎｉｐｏｉｎｔ制御ソフトウエア（Ｇｉｌｓｏｎ）を用いた。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＯＤカラム：２０μｍのシリカゲルを覆っているセルローストリス−（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）、ＩＤ：５ｃｍ、長さ４１ｃｍ、溶離剤としてメタノールを使用：８０ｍＬ／分で１００体積％および波長：２２０ｎＭを用いて異性体１５ｄ−１と１５ｄ−２（溶離して来る順を基に番号を付けた：最初に溶離して来る異性体１）を異性体１５ｄ−３と１５ｄ−４から分離した。その結果として１５ｄ−１と１５ｄ−２を混合物として得ると共に１５ｄ−３と１５ｄ−４を混合物として得た。キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＤ：２０μｍのシリカゲルを覆っているアミローストリス−（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）、ＩＤ：５ｃｍ、長さ４１ｃｍ、溶離剤としてエタノールを使用：８０ｍＬ／分で１００体積％および波長：２２０ｎＭを用いて、異性体１５ｄ−１と１５ｄ−２を分離した。その結果として２種類の高純度異性体１５ｄ−１と１５ｄ−２を得た後、実施例５に記述した方法を用いることに加えて適切な反応体および出発材料を用いることで、それぞれ個々別々に１９−１および１９−２に変化させた。
キラルカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＤ：２０μｍのシリカゲルを覆っているアミローストリス−（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）、５００ｇ、ＩＤ：５ｃｍ、長さ４１ｃｍ、溶離剤としてエタノールを使用：８０ｍＬ／分で１００体積％および波長：２２０ｎＭを用いて、異性体１５ｄ−３と１５ｄ−４を分離した。その結果として２種類の高純度異性体１５ｄ−３と１５ｄ−４を得た後、実施例５に記述した方法を用いることに加えて適切な反応体および出発材料を用いることで、それぞれ個々別々に１９−３および１９−４に変化させた。
化合物１９−１、１９−２、１９−３、１９−４：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ０．８６−２．９５（ｍ、２４Ｈ），３．２２（ｂｒ ｄ，１Ｈ），３．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８２（ｂｒ ｄ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ ｄ，１Ｈ），６．６５（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
Figure 2005539049
Figure 2005539049
実施例１９の手順を用いかつ本分野の技術者に公知の適切な溶媒および出発材料を用いることで本発明の他の化合物の個々の異性体およびこれらの薬学的に受け入れられる塩を調製することができるが、それらには、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
化合物 名称 ＭＳ（ｍ／ｚ）
５−１ １，２，３，４−テトラヒドロ−β−［１−［１−オキソ− ４９１
５−２ ４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−
５−３ ２−イル）ブチル］−４−ピペリジニル］−３−キノリンプロピオン酸
５−４
５８ａ ５，６，７，８−テトラヒドロ−β−［１−［１−オキソ− ４９１
４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−
２−イル）ブチル］−４−ピペリジニル］−３−キノリンプロピオン酸
５８ｂ ５，６，７，８−テトラヒドロ−β−［１−［１−オキソ− ４９１
４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−
２−イル）ブチル］−４−ピペリジニル］−３−キノリンプロピオン酸
Figure 2005539049
Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−［［１−［１−オキソ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−４−ピペリジニル］メチル］−３−キノリンプロピオン酸（化合物６７）
実施例１５に記述したように化合物１５ｄを化合物１９に変化させる目的で用いた手順と同じ手順を用いて化合物６７を調製したが、この場合にはＢｏｃ脱保護段階に先立って中間体化合物１５ｄにアルキル置換を受けさせておいた。化合物１５ｄを化合物１９に変化させる様式と同じ様式で、そのアルキル置換生成物である化合物１６ａを化合物６７に変化させた。化合物１５ｄ（２８０ｍｇ、０．６７ミリモル）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた後、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン（０．１８１ｍＬ、０．８１ミリモル）およびヨードメタン（０．０５０ｍＬ、０．８１ミリモル）で処理して、室温に２０時間置いた。粗反応混合物に蒸発を受けさせた後、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ、トリエチルアミンを数滴）による精製を受けさせることで、１６ａ（９０ｍｇ、３１％）をガラス状固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．０−１．７（ｍ，７Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），２．０−２．７（ｍ，８Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），６．４−６．６（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。

化合物 名称 ＭＳ（ｍ／ｚ）
６７ Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−［［１− ５０５
［１−オキソ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−
ナフチリジン−２−イル）プロピル］−４−ピペリジニル］
メチル］−３−キノリンプロピオン酸
Figure 2005539049
４−［１−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−酪酸ｔ−ブチルエステル（化合物７０）
化合物３ｄを化合物３ｅに変化させる目的で実施例３に記述した手順を用いて化合物１４ｄを化合物１７ａに変化させた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８６（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物３ｅを化合物３ｆに変化させる目的で実施例３に記述した手順を用いて化合物１７ａを化合物１７ｂに変化させた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１８６（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物１４ｆを化合物１４ｇに変化させる目的で実施例１４に記述した手順を用いて化合物１７ｂを化合物８ａと反応させることで化合物１７ｃを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物１７ｃ（１．８ｇ、４．８２ミリモル）をＭｅＯＨ（９ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に３ＮのＮａＯＨ（３．２１ｍＬ、９．６３ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を室温で４．５時間撹拌した。２ＮのＨＣｌ（４．８２ｍＬ、９．６４ミリモル）を加えた後、その混合物に濃縮を減圧下で受けさせた。その残留物にＤＣＭを加えた後、固体を濾過で除去した。その濾液に蒸発を受けさせることで化合物１７ｄを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物１７ｄ（０．３ｇ、０．８３ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にｔ−ブタノール（０．４７６ｍＬ、４．９８ミリモル）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＭ中１Ｍ、１ｍＬ、１ミリモル）およびＤＭＡＰ（ＤＣＭ中１Ｍ、０．１１ｍＬ、０．１１ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を濾過した後、減圧下で濃縮し、その残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（１０−９０％ ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）で精製することで化合物７０を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８８．４（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ０．９８−１．８６（ｍ，９Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−３．１０（ｍ，７Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４９）ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2005539049
実施例１７の手順を用いかつ本分野の技術者に公知の適切な反応体および出発材料を用いることで本発明の他の化合物を調製することができるが、それらには、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
化合物 名称 ＭＳ（ｍ／ｚ）
６８ ４−［１−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ ３８８．４
ナフチリジン−２−イル−プロピオニル）−ピペリジン−
４−イル］−酪酸エチルエステル
６９ ４−［１−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ ４０２．３
ナフチリジン−２−イル−プロピオニル）−ピペリジン−
４−イル］−酪酸イソプロピルエステル
７１ ４−［１−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ ４７２．５
ナフチリジン−２−イル−プロピオニル）−ピペリジン−
４−イル］−酪酸オクチルエステル
７２ ４−［１−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ ４１６．４
ナフチリジン−２−イル−プロピオニル）−ピペリジン−
４−イル］−酪酸イソブチルエステル
７３ ４−［１−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ ３７４．２
ナフチリジン−２−イル−プロピオニル）−ピペリジン−
４−イル］−酪酸メチルエステル
４−［１−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−酪酸２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメチルエステル（化合物７４）
化合物１７ｃ（１．８ｇ、４．８２ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に３ＮのＮａＯＨ（３．２１ｍＬ、９．６３ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を室温で４時間撹拌した後、減圧下で濃縮することで１８ａを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物１８ａ（０．５ｇ、１．３ミリモル）をアセトン（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液にピバリン酸クロロメチル（０．２１ｍＬ、１．４６ミリモル）および２５％のＮａＩ水溶液（０．１３ｍＬ）を加えた後、その結果として得た混合物を加熱して５時間還流させた。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（１０−９０％ ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）で精製することで化合物７４を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７４．３（Ｍ＋Ｈ＋）．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．０５（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。
Figure 2005539049
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−［１−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−酪酸（化合物３６ａ）
化合物１２ｂを化合物１２ｄに変化させる目的で実施例１２に記述した手順を用いて化合物１２ｂをｎ−ＢｕＬｉおよび６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン１９ａ［Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００１）、３（２１）、３３５７−３３６０に記述されているようにして１，４−ジブロモ−２−フルオロベンゼンから３段階で化合物１９ａを得た］と反応させることで化合物１９ｂに変化させた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６８．４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
化合物１２ｄを化合物１２ｅに変化させる目的で実施例１２に記述した手順を用いて化合物１９ｂを化合物１９ｃに変化させた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２４．４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
化合物１２ｅを化合物１２ｆに変化させる目的で実施例１２に記述した手順を用いて化合物１９ｃを化合物１９ｄに変化させた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２６．５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
メタノールを溶離剤として用いたキラルカラム［固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ２０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）；溶離剤：メタノール；カラム直径：５０ｍｍ；検出器：０．５ｍｍのＫｎａｕｅｒ超調製用セル（ｓｕｐｅｒｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ｃｅｌｌ）；波長：２２５ｎｍ］を用いてラセミ化合物１９ｄをエナンチオマー的に高純度の２種類の化合物１９ｅと１９ｆに分離した。化合物１９ｆ（２番目に溶離して来る異性体）：［α］２０ Ｄ−２４．３（ｃ０．７１７、ＭｅＯＨ）。化合物１９ｅ（最初に溶離して来る異性体）：［α］２０ Ｄ＋２４．８（ｃ０．７７５、ＭｅＯＨ）。
化合物１２ｆを化合物１２ｇに変化させる目的で実施例１２に記述した手順を用いて化合物１９ｆを化合物１９ｇに変化させた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物１２ｇを化合物１２ｈに変化させる目的で実施例１２に記述した手順を用いて化合物１９ｇを化合物１９ｈに変化させた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９２（Ｍ＋Ｈ＋）。
粗化合物１９ｈをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させた後、３ＮのＮａＯＨ水溶液（６ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した後、２ＮのＨＣｌで中和した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製することで化合物３６ａを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７８．８（Ｍ＋Ｈ＋）．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．０９−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．７３−２．０（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６７−３．２４（ｍ，１０Ｈ），３．５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），分析 Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ４−１．０５ＨＣｌ−０．６Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６３．８６；Ｈ，７．１３；Ｎ，７．９８；Ｃｌ，７．０７；Ｈ２Ｏ，２．０６．実測値：Ｃ，６３．６７；Ｈ，７．３２；Ｎ，８．１２；Ｃｌ，６．９４；Ｈ２Ｏ，１．９１．［α］２０ Ｄ−３１．１１（ｃ０．６７５，ＭｅＯＨ）。
化合物１９ｆを化合物３６ａに変化させる目的で記述した手順を用いて速く移動するエナンチオマー化合物１９ｅからエナンチオマー３６ｂを得た。
Figure 2005539049
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−４−［１−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−酪酸（化合物７６）
ブロモ−メトキシフェノール化合物２０ａ（１０ｇ、４９．２ミリモル）とＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．７ｇ、５４．２ミリモル）を乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（９．０３ｇ、５４．２ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を室温で２時間撹拌した後、水および食塩水を加えた。その有機層を分離してＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：ヘキサン：ＥｔＯＡｃが９：１）で精製することで化合物２０ｂを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９６／３９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物１２ｂを化合物１２ｄに変化させる目的で実施例１２に記述した手順を用いて化合物１２ｂを化合物２０ｃに変化させた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０２．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
化合物１２ｄを化合物１２ｅに変化させる目的で実施例１２に記述した手順を用いて化合物２０ｃを化合物２０ｄに変化させた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５５８．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
化合物１２ｅを化合物１２ｆに変化させる目的で実施例１２に記述した手順を用いて化合物２０ｄを化合物２０ｅに変化させた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物１２ｆを化合物１２ｇに変化させる目的で実施例１２に記述した手順を用いて化合物２０ｅを化合物２０ｆに変化させた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物１２ｇを化合物１２ｈに変化させる目的で実施例１２に記述した手順を用いて化合物２０ｆを化合物２０ｇに変化させた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９６．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物１２ｈを化合物１１に変化させる目的で実施例１２に記述した手順を用いて化合物２０ｇを化合物７６に変化させた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８２．４（Ｍ＋Ｈ＋）．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ０．９３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．５（ｍ，３Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｍ，６Ｈ），２．７２（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
Figure 2005539049
本分野の技術者に公知の一般的な方法、出発材料および反応体を用いて化合物７６のヒドロキシル置換基がアルキル置換またはアシル置換されている誘導体を製造することができる。
３−（３−メチルアミノ−フェニル）−４−［１−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−酪酸（化合物７９）
３−ブロモアニリン化合物２１ａ（２ｍＬ、１８．４ミリモル）とジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４．０５ｇ、１８．６ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＮ２下で加熱して３０時間還流させた。この混合物に蒸発を減圧下で受けさせた後、その残留物をＥｔＯＡｃに溶解させた。その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液そして食塩水で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させることで化合物２１ｂを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５６．８／２５８．８（Ｍ−ＣＨ３）。
化合物２１ｂ（４．１８ｇ、１５．４ミリモル）とヨウ化メチル（１．２１ｍＬ、１９．５ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液に水素化ナトリウム（油中６０％；０．７８ｇ、１９．５ミリモル）を少しづつ加えた。その結果として得た混合物を室温に温めて１時間撹拌した。この混合物を氷水の中に注ぎ込んだ後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で蒸発させることで化合物２１ｃを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７０．９／２７２．９（Ｍ−ＣＨ３）。
化合物１２ｂを化合物１２ｄに変化させる目的で実施例１２に記述した手順を用いて化合物２１ｃを化合物２１ｄに変化させた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５５．０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
化合物１２ｄを化合物１２ｅに変化させる目的で実施例１２に記述した手順を用いて化合物２１ｄを化合物２１ｅに変化させた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１０．９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
化合物１２ｅを化合物１２ｆに変化させる目的で実施例１２に記述した手順を用いて化合物２１ｅを化合物２１ｆに変化させた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１２．８（Ｍ＋Ｎａ＋）。
化合物１２ｆを化合物１２ｇに変化させる目的で実施例１２に記述した手順を用いて化合物２１ｆを化合物２１ｇに変化させた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物１２ｇを化合物１２ｈに変化させる目的で実施例１２に記述した手順を用いて化合物２１ｇを化合物２１ｈに変化させた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物１２ｈを化合物１１に変化させる目的で実施例１２に記述した手順を用いて化合物２１ｈを化合物７９に変化させた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６５．０（Ｍ＋Ｈ＋）．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ０．９９（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），１．４−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），２．３−３．０（ｍ，１３Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１−７．４（ｍ，５Ｈ）。
Figure 2005539049
実施例２１の手順を用いかつ本分野の技術者に公知の適切な反応体および出発材料を用いることで本発明の他の化合物を調製することができるが、それらには、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
化合物 名称 ＭＳ（ｍ／ｚ）
７８ ３−（３−エチルアミノ−フェニル）−４−［１− ４７９．０
（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−
２−イル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−酪酸
３−ナフタレン−２−イル−４−［１−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−酪酸（化合物５６ａ）
化合物１２ｂを化合物１９ｂに変化させる目的で実施例１９に記述した手順を用いて化合物１２ｂを２−ブロモナフタレンと反応させることで化合物２２ａに変化させた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋Ｎａ＋）。
化合物１９ｂを化合物１９ｃに変化させる目的で実施例１９に記述した手順を用いて化合物２２ａを化合物２２ｂに変化させた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３２．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
化合物１９ｃを化合物１９ｄに変化させる目的で実施例１９に記述した手順を用いて化合物２２ｂを化合物２２ｃに変化させた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３４．１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
エタノールを溶離剤として用いたキラルカラム［固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ２０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）；カラム直径：５０ｍｍ；検出器：０．５ｍｍのＫｎａｕｅｒ超調製用セル；波長：２２５ｎｍ］を用いてラセミ化合物２２ｃをエナンチオマー的に高純度の２種類の化合物２２ｄと２２ｅに分離した。２２ｄ（最初に溶離して来る異性体）：［α］２０ Ｄ＋０．１７７（ｃ０．７５、ＭｅＯＨ）。２２ｅ（２番目に溶離して来る異性体）：［α］２０ Ｄ−０．１６７（ｃ０．６８３、ＭｅＯＨ）。
化合物１９ｆを化合物１９ｇに変化させる目的で実施例１９に記述した手順を用いて化合物２２ｅを化合物２２ｆに変化させた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物１９ｇを化合物１９ｈに変化させる目的で実施例１９に記述した手順を用いて化合物２２ｆを化合物８ａと反応させることで化合物２２ｇを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５００．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物１９ｈを化合物３６ａに変化させる目的で実施例１９に記述した手順を用いて化合物２２ｇを化合物５６ａに変化させた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８６．０（Ｍ＋Ｈ＋）．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ０．９５−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．４４−２．０（ｍ，６Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−３．１（ｍ，９Ｈ），３．４０（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７−７．８５（ｍ，３Ｈ），分析 Ｃ３０Ｈ３５Ｎ３Ｏ３−１．１ＨＣｌ−０．７５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６６．８３；Ｈ，７．０３；Ｎ，７．８０；Ｃｌ，７．２４；Ｈ２Ｏ，２．５１．実測値：Ｃ，６６．５３；Ｈ，７．２６；Ｎ，８．１５；Ｃｌ，７．２７；Ｈ２Ｏ，２．３９．［α］２０ Ｄ−０．１９３（ｃ０．７１７，ＭｅＯＨ）。
２２ｅを化合物５６ａに変化させる目的で記述した手順を用いて速く移動するエナンチオマー２２ｄからエナンチオマー５６ｂを得た。
Figure 2005539049
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−［１−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−ブチラミド（化合物６４）
化合物１２ｂを化合物１２ｄに変化させる目的で実施例１２に記述した手順を用いて化合物１２ｂを１−ブロモ−３−フルオロベンゼンと反応させることで化合物２３ａに変化させた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
化合物１２ｄを化合物１２ｅに変化させる目的で実施例１２に記述した手順を用いて化合物２３ａをシアノメチルホスホン酸ジエチルと反応させることで化合物２３ｂに変化させた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６７．４（Ｍ＋Ｎａ＋）。
化合物２３ｂ（２．０６ｇ、５．９８ミリモル）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に水添を炭素に１０％担持されているパラジウム（２００ｍｇ）の存在下において５ｐｓｉで４０時間受けさせた。触媒をセライトを用いた濾過で除去した。その濾液に濃縮を真空下で受けさせることで化合物２３ｃを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６９．５（Ｍ＋Ｎａ＋）。
化合物１２ｆを化合物１２ｇに変化させる目的で実施例１２に記述した手順を用いて化合物２３ｃを化合物２３ｄに変化させた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物１２ｇを化合物１２ｈに変化させる目的で実施例１２に記述した手順を用いて化合物２３ｄを化合物８ａと反応させることで化合物２３ｅを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物２３ｅ（１５０ｍｇ、０．３４５ミリモル）と１２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）の混合物を４０℃に３時間加熱した。その混合物に蒸発乾固を受けさせた後、更に凍結乾燥で乾燥させることで化合物６４を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５３．５（Ｍ＋Ｎａ＋）．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ０．８−１．１（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．４−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．７−１．９（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．５（ｍ，４Ｈ），２．７−２．９（ｍ，８Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９５−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１３．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
Figure 2005539049
３−（３−フルオロ−フェニル）−４−［１−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−プロピル］−ピペリジン−４−イル］−酪酸（化合物８１）
化合物８ａ（２．０ｇ、８．２ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の懸濁液に水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１６．５ｍＬ、１６．５ミリモル）をゆっくり加えた。冷却用浴を取り外した後、その混合物を室温で２４時間撹拌した。その混合物に水によるクエンチを受けさせた後、セライトを加えた。この混合物をＥｔ２ＯおよびＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することで化合物２４ａを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
クロロクロム酸ピリジニウム（０．６７ｇ、３．１２ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液に化合物２４ａ（０．５ｇ、２．６ミリモル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。ジエチルエーテルを加えた後の混合物を濾過した。その濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を減圧下で除去することで２４ａと２４ｂの混合物を得て、これをそのまま次の反応で用いた。化合物２４ｂ：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１９１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
２４ａと２４ｂ（０．０１ｇ、０．０５ミリモル）とピペリジン化合物２４ｃ［０．０１５ｇ、０．０５ミリモル；化合物１２ａを化合物１２ｇに変化させる目的で実施例１２に記述した手順を用いて得たが、この場合には、４−ブロモ−１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼン（化合物１２ｃ）の代わりにブロモ−３−フルオロベンゼンを用いて、それを反応させることで化合物１２ｆに類似した３−フルオロフェニル化合物を生じさせた］をＤＣＭ（０．２ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２５．６ｍｇ、０．０７４ミリモル）を加えた後、この混合物を室温で４時間撹拌した。ジエチルエーテルを加えた後、その有機層を分離してＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その乾燥剤を濾過で除去した後、溶媒を減圧下で除去した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ；１００：０：０から９０：９：１）で精製することで化合物２４ｄを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物１２ｈを化合物１１に変化させる目的で実施例１２に記述した手順を用いて化合物２４ｄを化合物８１に変化させた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 2005539049
β−（３−フルオロフェニル）−１−［１−オキソ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−４−ピペリジン酪酸（化合物３０ａおよび３０ｂ）
実施例１２に挙げた手順に従って化合物３０の合成を行ったが、ここでは、４−ブロモ−１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼン（化合物１２ｃ）の代わりにブロモ−３−フルオロベンゼンを用いて、それを反応させることで化合物１２ｆに類似した３−フルオロフェニル化合物を生じさせた。
実施例１９に挙げた手順に一般的に従って追加的化合物３０を２種類の異性体（化合物３０ａおよび化合物３０ｂ）に分割したが、この場合の固定相はＣｈｉｒａｌｃｅｌ Ｏｄであり、溶離剤はヘキサン／ＥｔＯＨが９５／５であり、波長は２２０ｎｍであった。最も興味の持たれる異性体が２番目に溶離して来る異性体であった。実施例１２に挙げたようにして化合物１２ｆを用いた合成を完了することで、その分離した異性体を化合物３０ａと３０ｂに変化させて化合物３０ａおよび３０ｂを得た。
見込実施例２６
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−４−［１−（３−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−プロピオン酸（化合物８０）
化合物３ｂを化合物３ｃに変化させる目的で実施例３に記述した手順を用いて化合物３ｂを６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフランと反応させてそれに変換を受けさせることで化合物２６ａを生じさせることができる。
化合物３ｃを化合物３ｄに変化させる目的で実施例３に記述した手順を用いて化合物２６ａに変換を受けさせることで化合物２６ｂを生じさせることができる。
化合物３ｄを化合物３ｅに変化させる目的で実施例３に記述した手順を用いて化合物２６ｂに変換を受けさせることで化合物２６ｃを生じさせることができる。
化合物３ｅを化合物３ｇに変化させる目的で実施例３に記述した手順を用いて化合物２６ｃに変換を受けさせることで化合物２６ｄを生じさせることができる。
化合物３ｆを化合物３ｇに変化させる目的で実施例３に記述した手順を用いて化合物２６ｄに変換を受けさせることで化合物２６ｅを生じさせることができる。
化合物４ａを化合物４ｂに変化させる目的で実施例４に記述した手順を用いて化合物２６ｅに変換を受けさせることで化合物２６ｆを生じさせることができる。
化合物４ｂを化合物４に変化させる目的で実施例４に記述した手順を用いて化合物２６ｆに変換を受けさせることで化合物８０を生じさせることができる。
Figure 2005539049
生物学的実験実施例
本明細書の以下に記述する生物学的研究で立証するように、本発明の化合物は表１に示すようにインテグリン介在疾患の治療で用いるに有用なαｖβ３およびαｖβ５インテグリン受容体拮抗薬である。
［実施例１］
インビトロ固相精製αｖβ３結合検定
ビトロネクチン／αｖβ３結合検定方法をＭｅｈｔａ他（Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．、１９９８、３３０、８６１）から引き出した。ヒトαｖβ３（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．、Ｔｅｍｅｃｕｌａ、ＣＡ）をＴｒｉｓ緩衝液（２０ｍＭのＴｒｉｓ、１ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０μＭのＭｎＣｌ２、１５０ｍＭのＮａＣｌ）に１μｇ／ｍｌの濃度で溶解させ、Ｉｍｍｕｌｏｎの９６個ウエルプレート（Ｄｙｎｅｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃｈａｎｔｉｌｌｙ、ＶＡ）上に４℃で一晩かけて固定した。ブロッキング用緩衝液（Ｔｒｉｓ緩衝液中３％のＢＳＡ）を用いてプレートを洗浄しかつ３７℃で２時間処理した。次に、Ｔｒｉｓ緩衝液で構成させた検定用緩衝液でプレートを２回濯いだ。２ｎＭのビトロネクチン（Ｓｉｇｍａ、セントルイス、ＭＯ）を添加する直前に、合成した化合物をウエルに重複して加えた。インキュベーションを３７℃で３時間行った後のプレートを検定用緩衝液で５回洗浄した。抗−ヒトビトロネクチンＩｇＧウサギポリクローナル抗体（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、サンディエゴ、ＣＡ）を添加（１：２０００）した後のプレートを室温で１時間インキュベートした。ビオチン標識付き抗−ウサギＩｇＧが用いられているＶｅｃｔａＳｔａｉｎ ＡＢＣペルオキシダーゼキット試薬（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）を用いて、結合した抗体を検出した。Ｍｏｌｅｃｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）ミクロプレート読み取り装置を用いてプレートを４９０ｎｍで読み取った。表１に、本発明の代表的な化合物が示したインビトロ固相精製αｖβ３結合検定の結果を示す。
［実施例２］
インビトロ固相精製ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａ結合検定
ＲＧＤ−アフィニティー精製ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａ（有効範囲０．５−１０μｇ／ｍＬ）を１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）に入れて、それで９６個ウエルのＩｍｍｕｌｏｎ−２ミクロタイタープレート（Ｄｙｎａｔｅｃｈ−Ｉｍｍｕｌｏｎ）を５０μＬ／ウエルになるように覆った。このプレートに覆いを付けてそれを４℃で一晩インキュベートした。そのＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａ溶液を廃棄した後、５％のＢＳＡを１５０μＬ添加して、室温で１−３時間インキュベートした。そのプレートを修飾Ｔｙｒｏｄｅｓ緩衝液で広範囲に洗浄した。試験化合物を入れておいたウエル（２５μＬ／ウエル）にビオチニル化フィブリノーゲン（２５μＬ／ウエル）を２ｘの最終濃度になるように加えた。このプレートに覆いを付けてそれを室温で２−４時間インキュベートした。インキュベーションが終了する２０分前に１滴の試薬Ａ（ＶｅｃｔａＳｔａｉｎ ＡＢＣ Ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅキット、Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）と１滴の試薬Ｂを添加し、５ｍＬの修飾Ｔｙｒｏｄｅｓ緩衝液混合物と混合して放置した。そのリガンド溶液を廃棄した後、そのプレートを修飾Ｔｙｒｏｄｅｓ緩衝液で洗浄した（５ｘ２００μＬ／ウエル）。Ｖｅｃｔａ Ｓｔａｉｎ ＨＲＰ−ビオチン−アビジン試薬（５０μＬ／ウエル、この上で調製した如き）を加えた後、室温で１５分間インキュベートした。Ｖｅｃｔａ Ｓｔａｉｎ溶液を廃棄した後、ウエルを修飾Ｔｙｒｏｄｅｓ緩衝液で洗浄した（５ｘ２００μＬ／ウエル）。現像用緩衝液［５０ｍＭのクエン酸／燐酸塩緩衝液（ｐＨ５．３）を１０ｍＬ、ｏ−フェニレンジアミンを６ｍｇ、３０％のＨ２Ｏ２を６μＬ、５０μＬ／ウエル］を加えて室温で３−５分間インキュベートした後、２ＮのＨ２ＳＯ４（５０μＬ／ウエル）を加えた。４９０ｎＭの所の吸光度を読み取った。表１に、本発明の代表的な化合物が示したインビトロ固相精製ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａ結合検定の結果を示す。
［実施例３］
インビトロ固相精製αｖβ５結合検定
Ｉｍｍｕｌｏｎの９６穴プレート（Ｄｙｎｅｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）にαｖβ３の代わりに精製ヒトαｖβ５（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）を１μｇ／ｍＬ固定する以外は実施例２のビトロネクチン／αｖβ３結合検定と同じ様式でビトロネクチン／αｖβ５結合検定方法を実施した。この検定の緩衝液、試薬およびインキュベーション時間を包含する他の面は全部変えないままである。
Figure 2005539049
Figure 2005539049
Figure 2005539049
Figure 2005539049
Figure 2005539049
Figure 2005539049
この上に示した明細に説明の目的で示した実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求の範囲およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、適応形および修飾形の全部を包含するとことは理解されるであろう。

Claims (69)

  1. 式（Ｉ）または式（ＩＩ）：
    Figure 2005539049
     ［式中、
    Ｗは、−Ｃ０−６アルキル（Ｒ１）、−Ｃ１−６アルキル（Ｒ１ａ）、−Ｃ０−６アルキル−アリール（Ｒ１，Ｒ８）、−Ｃ０−６アルキル−ヘテロシクリル（Ｒ１，Ｒ８）、−Ｃ０−６アルコキシ（Ｒ１）、−Ｃ０−６アルコキシ−アリール（Ｒ１，Ｒ８）および−Ｃ０−６アルコキシ−ヘテロシクリル（Ｒ１，Ｒ８）から成る群から選択され、
    Ｒ１は、水素、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、−ヘテロシクリル（Ｒ８）および−ヘテロアリール（Ｒ８）から成る群から選択され、
    Ｒ１ａは、−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ−Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ２−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｃ１−８アルキル（Ｒ７）および−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４）２から成る群から選択され、
    Ｒ４は、水素および−Ｃ１−８アルキル（Ｒ７）から成る群から選択され、
    Ｒ５は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−シクロアルキル（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−アリール（Ｒ８）、−ＣＯ２−Ｒ４、−ＣＯ２−シクロアルキル（Ｒ８）、−ＣＯ２−アリール（Ｒ８）、−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ−Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ２−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｃ１−８アルキル（Ｒ７）、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ−Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ２−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｃ１−８アルキル（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＯ２−Ｃ１−８アルキル（Ｒ７）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＯ２−シクロアルキル（Ｒ８）および−ＳＯ２−アリール（Ｒ８）から成る群から選択され、
    Ｒ６は、−シクロアルキル（Ｒ８）、−ヘテロシクリル（Ｒ８）、−アリール（Ｒ８）および−ヘテロアリール（Ｒ８）から成る群から選択され、
    Ｒ７は、水素、−Ｃ１−８アルコキシ（Ｒ９）、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル（Ｒ９））２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル（Ｒ９））２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール（Ｒ１０）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−ＣＯ２−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−Ｓ−Ｃ１−８アルキル−Ｓ−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−Ｓ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ（Ｒ９）、−Ｓ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−ＳＯ２−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル（Ｒ９））２、−ＳＯ２−アリール（Ｒ１０）、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−シクロアルキル（Ｒ１０）、−ヘテロシクリル（Ｒ１０）、−アリール（Ｒ１０）および−ヘテロアリール（Ｒ１０）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基であり、
    Ｒ８は、これが窒素原子と結合している時には、水素、−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル（Ｒ９））２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール（Ｒ１０）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−ＣＯ２−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル（Ｒ９））２、−ＳＯ２−アリール（Ｒ１０）、−シクロアルキル（Ｒ１０）および−アリール（Ｒ１０）から成る群から独立して選択される１から４個の置換基であり、そしてＲ８は、これが炭素原子と結合している時には、水素、−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−Ｃ１−８アルコキシ（Ｒ９）、−Ｏ−シクロアルキル（Ｒ１０）、−Ｏ−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル（Ｒ９））２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール（Ｒ１０）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−ＣＯ２−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル（Ｒ９））２、−ＳＯ２−アリール（Ｒ１０）、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−Ｓ−Ｃ１−８アルキル−Ｓ−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−Ｓ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ１−８アルコキシ（Ｒ９）、−Ｓ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル（Ｒ９）、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル（Ｒ９））２、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−シクロアルキル（Ｒ１０）、−ヘテロシクリル（Ｒ１０）、−アリール（Ｒ１０）および−ヘテロアリール（Ｒ１０）から成る群から独立して選択される１から４個の置換基であり、
    Ｒ９は、水素、−Ｃ１−８アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−８アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−８アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロおよびオキソから成る群から選択され、
    Ｒ１０は、これが窒素原子と結合している時には、水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−８アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−８アルキルおよび−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２から成る群から独立して選択される１から４個の置換基であり、そしてＲ１０は、これが炭素原子と結合している時には、水素、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−８アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロおよびオキソから成る群から独立して選択される１から４個の置換基であり、
    Ｒ２は、水素、−Ｃ１−８アルキル（Ｒ７）、−Ｃ２−８アルケニル（Ｒ７）、−Ｃ２−８アルキニル（Ｒ７）、−シクロアルキル（Ｒ８）、−ヘテロシクリル（Ｒ８）、−アリール（Ｒ８）および−ヘテロアリール（Ｒ８）から成る群から選択され、
    ｑは、０、１、２または３から成る群から選択され、
    Ｚは、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルＣ１−８アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルカルボニルＣ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルアミド、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキルから成る群から選択される］
    で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩、ラセミ混合物およびエナンチオマー。
  2. Ｗが−Ｃ０−４アルキル（Ｒ１）および−Ｃ０−４アルキル−アリール（Ｒ１，Ｒ８）から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
  3. Ｗが−Ｃ０−４アルキル（Ｒ１）または−Ｃ０−４アルキル−フェニル（Ｒ１，Ｒ８）である請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ１が−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、−ヘテロシクリル（Ｒ８）および−ヘテロアリール（Ｒ８）から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ１が−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル（Ｒ８）、−テトラヒドロピリミジニル（Ｒ８）、−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル（Ｒ８）、−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［２，３−ｂ］ピリジニル（Ｒ８）および−ピリジニル（Ｒ８）から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
  6. Ｒ１が−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、−テトラヒドロピリミジニル（Ｒ８）および−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル（Ｒ８）から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
  7. Ｒ１ａが−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ−Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ２−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（Ｒ７）および−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４）２から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
  8. Ｒ４が水素および−Ｃ１−４アルキル（Ｒ７）から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
  9. Ｒ４が水素である請求項１記載の化合物。
  10. Ｒ５が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−シクロアルキル（Ｒ８）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−アリール（Ｒ８）、−ＣＯ２−Ｒ４、−ＣＯ２−シクロアルキル（Ｒ８）、−ＣＯ２−アリール（Ｒ８）、−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ−Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ２−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（Ｒ７）、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ−Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ２−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（Ｒ７）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＯ２−シクロアルキル（Ｒ８）および−ＳＯ２−アリール（Ｒ８）から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
  11. Ｒ５が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２−Ｒ４、−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ−Ｒ４）、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ−Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ６）、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（Ｒ７）および−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４）２から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
  12. Ｒ６が−ヘテロシクリル（Ｒ８）および−ヘテロアリール（Ｒ８）から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
  13. Ｒ６が−ジヒドロイミダゾリル（Ｒ８）、−テトラヒドロピリジニル（Ｒ８）、−テトラヒドロピリミジニル（Ｒ８）および−ピリジニル（Ｒ８）から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
  14. Ｒ７が水素、−Ｃ１−４アルコキシ（Ｒ９）、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル（Ｒ９））２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル（Ｒ９））２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール（Ｒ１０）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−ＣＯ２−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル−Ｓ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ１−４アルコキシ（Ｒ９）、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル（Ｒ９））２、−ＳＯ２−アリール（Ｒ１０）、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−シクロアルキル（Ｒ１０）、−ヘテロシクリル（Ｒ１０）、−アリール（Ｒ１０）および−ヘテロアリール（Ｒ１０）から成る群から独立して選択される１から２個の置換基である請求項１記載の化合物。
  15. Ｒ７が水素、−Ｃ１−４アルコキシ（Ｒ９）、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル（Ｒ９））２、（ハロ）１−３、ヒドロキシおよびオキソから成る群から独立して選択される１から２個の置換基である請求項１記載の化合物。
  16. Ｒ７が水素である請求項１記載の化合物。
  17. Ｒ８が、これが窒素原子と結合している時には、水素、−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル（Ｒ９））２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール（Ｒ１０）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−ＣＯ２−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル（Ｒ９））２、−ＳＯ２−アリール（Ｒ１０）、−シクロアルキル（Ｒ１０）および−アリール（Ｒ１０）から成る群から独立して選択される１から４個の置換基であり、そしてＲ８が、これが炭素原子と結合している時には、水素、−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｃ１−４アルコキシ（Ｒ９）、−Ｏ−シクロアルキル（Ｒ１０）、−Ｏ−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル（Ｒ１１））２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール（Ｒ１０）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−ＣＯ２−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル（Ｒ９））２、−ＳＯ２−アリール（Ｒ１０）、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル−Ｓ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ１−４アルコキシ（Ｒ９）、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル（Ｒ９））２、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−シクロアルキル（Ｒ１０）、−ヘテロシクリル（Ｒ１０）、−アリール（Ｒ１０）および−ヘテロアリール（Ｒ１０）から成る群から独立して選択される１から４個の置換基である請求項１記載の化合物。
  18. Ｒ８が、これが窒素原子と結合している時には、水素、−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル（Ｒ９））２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）および−ＳＯ２−ＮＨ２から成る群から独立して選択される１から４個の置換基であり、そしてＲ８が、これが炭素原子と結合している時には、水素、−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｃ１−４アルコキシ（Ｒ９）、−Ｏ−アリール（Ｒ１０）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル（Ｒ９））２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル（Ｒ９））２、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロおよびオキソから成る群から独立して選択される１から４個の置換基である請求項１記載の化合物。
  19. Ｒ８が、これが窒素原子と結合している時には、水素および−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）から成る群から独立して選択される１から４個の置換基であり、そしてＲ８が、これが炭素原子と結合している時には、水素、−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｃ１−４アルコキシ（Ｒ９）、−Ｏ−アリール（Ｒ１０）、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル（Ｒ９））２、ハロ、ヒドロキシおよびオキソから成る群から独立して選択される１から４個の置換基である請求項１記載の化合物。
  20. Ｒ８が、これが窒素原子と結合している時には、水素および−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）から成る群から独立して選択される１から４個の置換基であり、そしてＲ８が、これが炭素原子と結合している時には、水素、−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｃ１−４アルコキシ（Ｒ９）、−Ｏ−アリール（Ｒ１０）およびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から４個の置換基である請求項１記載の化合物。
  21. Ｒ９が水素、−Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、シアノ、（ハロ）１−３、ヒドロキシ、ニトロおよびオキソから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
  22. Ｒ９が水素、−Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルコキシ、（ハロ）１−３、ヒドロキシおよびオキソから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
  23. Ｒ９が水素、−Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、（ハロ）１−３およびヒドロキシから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
  24. Ｒ１０が、これが窒素原子と結合している時には、水素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−４アルキルおよび−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から成る群から独立して選択される１から４個の置換基であり、そしてＲ１０が、これが炭素原子と結合している時には、水素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロおよびオキソから成る群から独立して選択される１から４個の置換基である請求項１記載の化合物。
  25. （Ｒ１０）１−４が、これが炭素原子と結合している時には、水素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロ、ヒドロキシ、ニトロおよびオキソから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
  26. Ｒ１０が水素である請求項１記載の化合物。
  27. Ｒ２が水素、−Ｃ１−４アルキル（Ｒ７）、−Ｃ２−４アルケニル（Ｒ７）、−Ｃ２−４アルキニル（Ｒ７）、−シクロアルキル（Ｒ８）、−ヘテロシクリル（Ｒ８）、−アリール（Ｒ８）および−ヘテロアリール（Ｒ８）から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
  28. Ｒ２が水素、−シクロアルキル（Ｒ８）、−ヘテロシクリル（Ｒ８）、−アリール（Ｒ８）および−ヘテロアリール（Ｒ８）から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
  29. Ｒ２が水素、−シクロアルキル（Ｒ８）、−ヘテロシクリル（Ｒ８）、−フェニル（Ｒ８）、−ナフタレニル（Ｒ８）および−ヘテロアリール（Ｒ８）から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
  30. Ｒ２が水素、−テトラヒドロピリミジニル（Ｒ８）、−１，３−ベンゾジオキソリル（Ｒ８）、−ジヒドロベンゾフラニル（Ｒ８）、−テトラヒドロキノリニル（Ｒ８）、−フェニル（Ｒ８）、−ナフタレニル（Ｒ８）、−ピリジニル（Ｒ８）、−ピリミジニル（Ｒ８）および−キノリニル（Ｒ８）から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
  31. ｑが１、２または３である請求項１記載の化合物。
  32. Ｚがヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルＣ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルカルボニルＣ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルアミド、Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキルから成る群から選択される請求項１記載の化合物。
  33. 式（Ｉ）：
    Figure 2005539049
     ［式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、ｑおよびＺは、下記：
    Figure 2005539049
    Figure 2005539049
    Figure 2005539049
    Figure 2005539049
    Figure 2005539049
    Figure 2005539049
    Figure 2005539049
     から選択される］
    で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩、ラセミ混合物およびエナンチオマー。
  34. 該化合物が
    Ｗが−ＣＨ２−Ｐｈ（３−Ｒ１）であり、Ｒ１が−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルであり、Ｒ２がＨであり、ｑが０でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｐｈ（３−Ｒ１）であり、Ｒ１が−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルであり、Ｒ２がＨであり、ｑが０でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−ＣＨ２−Ｐｈ（３−Ｒ１）であり、Ｒ１が−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ＯＨ−ピリミジン−２−イルであり、Ｒ２が３−キノリニルであり、ｑが０でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が３−キノリニルであり、ｑが０でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニルであり、ｑが０でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−Ｐｈ（３−Ｒ１）であり、Ｒ１が−ＮＨ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルであり、Ｒ２が−３−ピリジニルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−Ｐｈ（３−Ｒ１）であり、Ｒ１が−ＮＨ−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ＯＨ−ピリミジン−２−イルであり、Ｒ２が−３−ピリジニルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−３−ピリジニルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−ＮＨ−ピリジン−２−イルであり、Ｒ２が−３−ピリジニルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−Ｐｈ（３−Ｒ１）であり、Ｒ１が−ＮＨ−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ＯＨ−ピリミジン−２−イルであり、Ｒ２が−（６−ＭｅＯ）ピリジン−３−イルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−Ｐｈ（３−Ｒ１）であり、Ｒ１が−ＮＨ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルであり、Ｒ２が−３−キノリニルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−Ｐｈであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、ｑが０でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、ｑが０でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−ＣＨ２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、ｑが０でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（６−ＭｅＯ）ピリジン−３−イルであり、ｑが０でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−Ｍｅ−ピリミジン−５−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（６−ＭｅＯ）ピリジン−３−イルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−ＮＨ−ピリジン−２−イルであり、Ｒ２が−３−キノリニルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−ＮＨ−ピリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−ＮＨ−ピリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、ｑが０でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−ＮＨ−ピリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（６−ＭｅＯ）ピリジン−３−イルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−Ｐｈ（３−Ｒ１）であり、Ｒ１が−ＮＨ−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ＯＨ−２−ピリミジニルであり、Ｒ２が−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（６−ＭｅＯ）ピリジン−３−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−３−キノリニルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（３−Ｆ）Ｐｈであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（３−Ｆ）Ｐｈであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−３−キノリニルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（４−Ｆ）Ｐｈであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（４−Ｆ）Ｐｈであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（２−Ｍｅ）ピリミジン−５−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（３，５−Ｆ２）Ｐｈであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（３，５−Ｆ２）Ｐｈであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（３−ＣＦ３）Ｐｈであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（４−ＯＣＦ３）Ｐｈであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（３−Ｆ−４−Ｐｈ）Ｐｈであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（３−Ｆ−４−ＯＭｅ）Ｐｈであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（４−ＯＰｈ）Ｐｈであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−４−イソキノリニルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−３−ピリジニルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−５−ジヒドロベンゾフラニルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−２，４−（ＯＭｅ）２−ピリミジ−５−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（２−ＯＭｅ）ピリミジン−５−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−Ｐｈ（３−Ｒ１）であり、Ｒ１が−ＮＨ−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ＯＨ−ピリミジン−２−イルであり、Ｒ２が−３−キノリニルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−Ｐｈ（３−Ｒ１）であり、Ｒ１が−ＮＨ−３，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−イルであり、Ｒ２が−３−キノリニルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−３−キノリニルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−Ｐｈ（３−Ｒ１）であり、Ｒ１が−ＮＨ−３，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−Ｐｈ（３−Ｒ１）であり、Ｒ１が−ＮＨ−３，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−Ｐｈ（３−Ｒ１）であり、Ｒ１が−ＮＨ−１，４，５，６−テトラヒドロ−５−ＯＨ−ピリミジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−ＣＨ２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、ｑが２でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、および
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−２−ナフタレニルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    から成る群から選択される請求項１記載の化合物を含んで成る組成物。
  35. 該化合物が
    Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニルであり、ｑが０でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、ｑが０でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（６−ＭｅＯ）ピリジン−３−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（３−Ｆ）Ｐｈであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−３−キノリニルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（２−Ｍｅ）ピリミジン−５−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−４−イソキノリニルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−３−ピリジニルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−２，４−（ＯＭｅ）２−ピリミジ−５−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（２−ＯＭｅ）ピリミジン−５−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである式（Ｉ）で表される化合物、
    から成る群から選択される請求項３４記載の組成物。
  36. Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニルであり、ｑが０でありそしてＺがＯＨである請求項１記載の化合物。
  37. Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、ｑが０でありそしてＺがＯＨである請求項１記載の化合物。
  38. Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである請求項１記載の化合物。
  39. Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（６−ＭｅＯ）ピリジン−３−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである請求項１記載の化合物。
  40. Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（３−Ｆ）Ｐｈであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである請求項１記載の化合物。
  41. Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−３−キノリニルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである請求項１記載の化合物。
  42. Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（２−Ｍｅ）ピリミジン−５−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである請求項１記載の化合物。
  43. Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである請求項１記載の化合物。
  44. Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−４−イソキノリニルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである請求項１記載の化合物。
  45. Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−３−ピリジニルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである請求項１記載の化合物。
  46. Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−２，４−（ＯＭｅ）２−ピリミジ−５−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである請求項１記載の化合物。
  47. Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−（２−ＯＭｅ）ピリミジン−５−イルであり、ｑが１でありそしてＺがＯＨである請求項１記載の化合物。
  48. Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｒ１であり、Ｒ１が−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ２が−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルであり、ｑが０でありそしてＺがＯＨである請求項１記載の化合物。
  49. 式（Ｉ）：
    Figure 2005539049
     ［式中、
    Ｗは、−Ｃ０−４アルキル（Ｒ１）および−Ｃ０−４アルキル−フェニル（Ｒ１，Ｒ８）から成る群から選択され、
    Ｒ１は、−ＮＨ（Ｒ６）であり、
    Ｒ２は、水素、−テトラヒドロピリミジニル（Ｒ８）、−１，３−ベンゾジオキソリル（Ｒ８）、−ジヒドロベンゾフラニル（Ｒ８）、−テトラヒドロキノリニル（Ｒ８）、−フェニル（Ｒ８）、−ナフタレニル（Ｒ８）、−ピリジニル（Ｒ８）、−ピリミジニル（Ｒ８）および−キノリニル（Ｒ８）から成る群から選択され、
    Ｒ６は、−ジヒドロイミダゾリル（Ｒ８）、−テトラヒドロピリジニル（Ｒ８）、−テトラヒドロピリミジニル（Ｒ８）および−ピリジニル（Ｒ８）から成る群から選択され、
    Ｒ８は、これが窒素原子と結合している時には、水素および−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）から成る群から独立して選択される１から４個の置換基であり、そしてＲ８が、これが炭素原子と結合している時には、水素、−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｃ１−４アルコキシ（Ｒ９）、−Ｏ−アリール（Ｒ１０）およびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から４個の置換基であり、
    Ｒ９は、水素、−Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、（ハロ）１−３およびヒドロキシから成る群から選択され、
    Ｒ１０は、これが炭素原子と結合している時には、水素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロ、ヒドロキシ、ニトロおよびオキソから成る群から独立して選択され、
    ｑは、１、２または３であり、
    Ｚは、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルＣ１−８アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルカルボニルＣ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルアミド、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキルから成る群から選択される］
    で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩、ラセミ混合物およびエナンチオマー。
  50. 式（Ｉ．２）：
    Figure 2005539049
     ［式中、
    Ｗは、−Ｃ０−４アルキル（Ｒ１）および−Ｃ０−４アルキル−フェニル（Ｒ１，Ｒ８）から成る群から選択され、
    Ｒ１は、−ＮＨ（Ｒ６）、−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル（Ｒ８）、−テトラヒドロピリミジニル（Ｒ８）、−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル（Ｒ８）、−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［２，３−ｂ］ピリジニル（Ｒ８）および−ピリジニル（Ｒ８）から成る群から選択され，
    Ｒ６は、−ジヒドロイミダゾリル（Ｒ８）、−テトラヒドロピリジニル（Ｒ８）、−テトラヒドロピリミジニル（Ｒ８）および−ピリジニル（Ｒ８）から成る群から選択され、
    Ｒ８は、これが窒素原子と結合している時には、水素および−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）から成る群から独立して選択される１から４個の置換基であり、そしてＲ８が、これが炭素原子と結合している時には、水素、−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｃ１−４アルコキシ（Ｒ９）、−Ｏ−アリール（Ｒ１０）およびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から４個の置換基であり、
    Ｒ９は、水素、−Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、（ハロ）１−３およびヒドロキシから成る群から選択され、
    Ｒ１０は、これが炭素原子と結合している時には、水素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロ、ヒドロキシ、ニトロおよびオキソから成る群から独立して選択される１から４個の置換基であり、
    ｑは、１、２または３であり、
    Ｚは、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルＣ１−８アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルカルボニルＣ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルアミド、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキルから成る群から選択される］
    で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩、ラセミ混合物およびエナンチオマー。
  51. Ｒ１が−ＮＨ（Ｒ６）、−テトラヒドロピリミジニル（Ｒ８）および−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル（Ｒ８）から成る群から選択されそして他のあらゆる変数がこの上で定義した通りである請求項４７記載の化合物。
  52. 式（Ｉ．３）：
    Figure 2005539049
     ［式中、
    Ｗは、−Ｃ０−４アルキル（Ｒ１）および−Ｃ０−４アルキル−フェニル（Ｒ１，Ｒ８）から成る群から選択され、
    Ｒ１は、−ＮＨ（Ｒ６）、−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル（Ｒ８）、−テトラヒドロピリミジニル（Ｒ８）、−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル（Ｒ８）、−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［２，３−ｂ］ピリジニル（Ｒ８）および−ピリジニル（Ｒ８）から成る群から選択され，
    Ｒ２は、水素、−テトラヒドロピリミジニル（Ｒ８）、−１，３−ベンゾジオキソリル（Ｒ８）、−ジヒドロベンゾフラニル（Ｒ８）、−テトラヒドロキノリニル（Ｒ８）、−フェニル（Ｒ８）、−ナフタレニル（Ｒ８）、−ピリジニル（Ｒ８）、−ピリミジニル（Ｒ８）および−キノリニル（Ｒ８）から成る群から選択され、
    Ｒ６は、−ジヒドロイミダゾリル（Ｒ８）、−テトラヒドロピリジニル（Ｒ８）、−テトラヒドロピリミジニル（Ｒ８）または−ピリジニル（Ｒ８）であり、
    Ｒ８は、これが窒素原子と結合している時には、水素および−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）から成る群から独立して選択される１から４個の置換基であり、そしてＲ８が、これが炭素原子と結合している時には、水素、−Ｃ１−４アルキル（Ｒ９）、−Ｃ１−４アルコキシ（Ｒ９）、−Ｏ−アリール（Ｒ１０）およびヒドロキシから成る群から独立して選択される１から４個の置換基であり、そして
    Ｒ９は、水素、−Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、（ハロ）１−３およびヒドロキシから成る群から選択され、
    Ｒ１０は、これが炭素原子と結合している時には、水素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ハロ、ヒドロキシ、ニトロおよびオキソから成る群から独立して選択される１から４個の置換基であり、
    Ｚは、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルＣ１−８アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルカルボニルＣ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルアミド、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキルから成る群から選択される］
    で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩、ラセミ混合物およびエナンチオマー。
  53. Ｒ１が−ＮＨ（Ｒ６）、−テトラヒドロピリミジニル（Ｒ８）および−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル（Ｒ８）から成る群から選択されそして他のあらゆる変数がこの上で定義した通りである請求項５１記載の化合物。
  54. 式（Ｉ．４）：
    Figure 2005539049
     ［式中、
    Ｒ２は、−２−ベンゾフラニル、−３−ベンゾフラニル、−４−ベンゾフラニル、−５−ベンゾフラニル、−６−ベンゾフラニル、−７−ベンゾフラニル、−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル、−ベンゾ［ｂ］チエン−４−イル、−ベンゾ［ｂ］チエン−５−イル、−ベンゾ［ｂ］チエン−６−イル、−ベンゾ［ｂ］チエン−７−イル、−１Ｈ−インドール−２−イル、−１Ｈ−インドール−３−イル、−１Ｈ−インドール−４−イル、−１Ｈ−インドール−５−イル、−１Ｈ−インドール−６−イル、−１Ｈ−インドール−７−イル、−２−ベンゾキサゾリル、−４−ベンゾキサゾリル、−５−ベンゾキサゾリル、−６−ベンゾキサゾリル、−７−ベンゾキサゾリル、−２−ベンゾチアゾリル、−３−ベンゾチアゾリル、−４−ベンゾチアゾリル、−５−ベンゾチアゾリル、−６−ベンゾチアゾリル、−７−ベンゾチアゾリル、−１Ｈ−ベンズイミダゾリル−２−イル、−１Ｈ−ベンズイミダゾリル−４−イル、−１Ｈ−ベンズイミダゾリル−５−イル、−１Ｈ−ベンズイミダゾリル−６−イル、−１Ｈ−ベンズイミダゾリル−７−イル、−２−キノリニル、−３−キノリニル、−４−キノリニル、−５−キノリニル、−６−キノリニル、−７−キノリニル、−８−キノリニル、−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル、−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル、−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル、−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−イル、−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル、−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル、−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル、−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル、−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル、−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル、−４Ｈ−１−ベンゾピラン−５−イル、−４Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル、−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル、−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル、−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル、−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル、−１Ｈ−２−ベンゾピラン−５−イル、−１Ｈ−２−ベンゾピラン−６−イル、−１Ｈ−２−ベンゾピラン−７−イル、−１Ｈ−２−ベンゾピラン−８−イル、−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル、−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル、−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ナフタレニル、−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ナフタレニル、−２，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、−２，３−ジヒドロ−３−ベンゾフラニル、−２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフラニル、−２，３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル、−２，３−ジヒドロ−６−ベンゾフラニル、−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾフラニル、−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエン−３−イル、−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエン−４−イル、−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエン−５−イル、−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエン−６−イル、−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエン−７−イル、−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル、−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル、−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル、−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−イル、−２，３−ジヒドロ−２−ベンゾキサゾリル、−２，３−ジヒドロ−４−ベンゾキサゾリル、−２，３−ジヒドロ−５−ベンゾキサゾリル、−２，３−ジヒドロ−６−ベンゾキサゾリル、−２，３−ジヒドロ−７−ベンゾキサゾリル、−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル、−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル、−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル、−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−キノリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−キノリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−キノリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリニル、−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル、−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル、−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル、−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−イル、−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル、−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル、−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル、−３，４−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル、−３，４−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル、−３，４−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル、−３，４−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−５−イル、−３，４−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル、−３，４−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル、−３，４−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル、−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−２−イル、−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル、−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−４−イル、−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−５−イル、−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−６−イル、−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−７−イルおよび−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−８−イルから成る群から選択されるが、これは、有効原子価によって許される場合、場合により、これが窒素原子と結合している時にはメチルから独立して選択されそしてこれが炭素原子と結合している時にはメチル、メトキシまたはフルオロから独立して選択される７個以下の置換基で置換されていてもよく、
    Ｚは、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルＣ１−８アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルカルボニルＣ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、−Ｏ−Ｃ１−８アルキルアミド、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−８アルキルから成る群から選択される］
    で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩、ラセミ混合物およびエナンチオマー。
  55. 請求項１記載の化合物および薬学的に受け入れられる担体を含んで成る組成物。
  56. αｖインテグリン介在疾患の治療または改善を必要としている被験体におけるそれを治療または改善する方法であって、前記被験体に請求項１記載の化合物を治療有効量で投与することを含んで成る方法。
  57. αｖβ３およびαｖβ５インテグリン受容体から成る群から選択されるαｖインテグリン受容体を選択的に阻害することで前記疾患への介在を行う請求項５５記載の方法。
  58. 少なくとも２種類のαｖインテグリン受容体を同時に阻害することで前記疾患への介在を行う請求項５５記載の方法。
  59. 前記インテグリン受容体がαｖβ３およびαｖβ５インテグリン受容体である請求項５５記載の方法。
  60. 前記αｖインテグリン介在疾患が癌、癌関連病変、アテローム性動脈硬化症、移植誘発血管障害、新生内膜形成、乳頭腫、肺線維症、肺線維症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、先天的多のう胞性腎形成異常、腎線維症、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、乾癬、骨粗鬆症、骨吸収、炎症性関節炎、関節リウマチ、再狭窄および癒着から成る群から選択される請求項５５記載の方法。
  61. 請求項１記載化合物の前記治療有効量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０００ｍｇ／ｋｇ／日である請求項５５記載の方法。
  62. 更にαｖインテグリン介在疾患の予防を必要としている被験体におけるそれを予防する予防方法も含んで成る請求項５５記載の方法であって、前記被験体に請求項１記載の化合物を予防有効量で投与することを含んで成る方法。
  63. 更に新生物またはこの新生物の回りの微細環境に請求項１記載の化合物を有効量で投与することも含んで成る請求項５５記載の方法。
  64. 更にαｖインテグリンまたはこれのサブタイプを病理的に発現する細胞が介在する病気を治療または改善することも含んで成る請求項５５記載の方法。
  65. αｖインテグリンを病理的に発現する細胞が介在する病気が癌、癌関連病変、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、骨粗鬆症、骨吸収、炎症性関節炎、関節リウマチおよび再狭窄から成る群から選択される請求項６３記載の方法。
  66. 更にαｖインテグリン介在疾患を予防、治療または改善する目的で１種以上の腫瘍または細胞に化学療法、放射線療法、遺伝子療法および免疫療法から成る群から選択される抗増殖療法を一緒に施すことも含んで成る請求項５５記載の方法。
  67. 更に請求項１記載の化合物を非侵襲性腫瘍造影剤と接合させておいて一緒に投与することも含んで成る請求項５５記載の方法。
  68. 更に動脈および静脈の再狭窄を治療または改善することも含んで成る請求項５５記載の方法であって、請求項１記載の化合物を治療用機器の表面に含浸させる方法。
  69. 更に腹部手術を受けている患者に請求項１記載の化合物を治療有効量で投与することも含んで成る請求項５５記載の方法。
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