NO332036B1 - Piperidinylforbindelser som selektivt binder integriner og sammensetninger derav - Google Patents

Piperidinylforbindelser som selektivt binder integriner og sammensetninger derav Download PDF

Info

Publication number
NO332036B1
NO332036B1 NO20051273A NO20051273A NO332036B1 NO 332036 B1 NO332036 B1 NO 332036B1 NO 20051273 A NO20051273 A NO 20051273A NO 20051273 A NO20051273 A NO 20051273A NO 332036 B1 NO332036 B1 NO 332036B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
tetrahydro
formula
naphthyridin
dihydro
Prior art date
Application number
NO20051273A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20051273L (no
Inventor
Bart De Corte
William A Kinney
Bruce E Maryanoff
Shyamali Ghosh
Li Liu
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20051273L publication Critical patent/NO20051273L/no
Publication of NO332036B1 publication Critical patent/NO332036B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Det beskrives piperidinylforbindelser med formel (I) og (II) der W, R2, Z og q er som beskrevet. Forbindelsene med formel (I) og (II) binder selektivt integrinreseptorer og egner seg derfor for behandling av integrin-medierte lidelser.

Description

Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser som kan anvendes ved behandling av en integrin-mediert lidelse. Mer spesielt angår oppfinnelsen piperidinylforbindelser som selektivt binder integrinreseptorer.
Oppfinnelsens bakgrunn
Integrinene er en familie av transmembranreseptorer, hver av hvilke består av et par av heterodimere, ikke-kovalente assosierte glykoproteiner, angitt som a- og P-kjeder. a-subenheten inneholder tunge og lette kjeder som en del av sitt ekstracellulære domene med 3 til 4 divalente kation-bindende seter; den lette kjede inneholder også transmembrane og intracellulære domener, p-subenheten inneholder et stort, ekstracellulært domene så vel som transmembran- og intracellulære domener. Integriner er celleoverflatereseptorer som binder til ekstracellulære, adhesive matriksproteiner som fibrinogen, fibronektin, vitronektin og osteopontin. Disse transmembrane glykoproteiner er klassifisert av P-subenhetene. p3-klassen av integrinfamilien har fått mest oppmerksomhet i senere medikament-søkeforsøk (W.J. Hoekstra, Current Medical Chemistry, 1998, 5, 195), imidlertid har det også vært fokusert på p5-klassen. Noen av sykdomstilstandene som er blitt assosiert med en sterk p3- og p5-integrinkomponent i sine etiologier er trombose (integrin a2bp3, også kalt GPIIb/IIIa); ustabil angina (GPIIb/IIIa); restenose (GPIIb/IIIa og integrin avP3); artritt, vaskulære lidelser og osteoporose (avP3); tumorangiogenese, multippelsklerose, neurologiske lidelser, astma, vaskulær skade eller diabetisk retinopati (avP3 eller avP5) og tumormetastase (avP3). Se S.A. Moousa et al., Emerging Therapeutic Targets, 2000, 4(2), 148-149; og W.H. Miller et al., Drug Discovery Today, 2000, 5(9), 397-40. Antistoffer og/eller lavmolekylvekts-forbindelseantagonister av avP3 har vist effektivitet mot disse respektive sykdomstilstander i dyremodeller (J. Samanen, Current Pharmaceutical Design, 1997, 3, 545-584) og er derfor lovende som terapeutiske midler. Flere patenter har beskrevet forbindelser som kan interagere med disse integriner. For eksempel beskriver US 5.919.792 Bl, 6.211.191 Bl og WO 01/96334 og WO 01/23376 avp3- og avp5-integrinreseptorantagonister.
Foreliggende oppfinnelse angår en ny klasse piperidinylforbindelser som selektivt binder til P3-, P5- eller dualintegrinreseptorer (f.eks. avP3 og avP5) og som kan anvendes ved behandling av et vidt spektrum av integrin-medierte sykdomstilstander.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse rettet mot piperidinylforbindelser med formel (I):
der
W er valgt fra gruppen bestående av -Co-4alkyl(Ri) og -Co-4alkyl(Ri, Rg);
Ri er valgt fra gruppen bestående av -N(R4)(R6), -dihydro-lH-pyrrolo[2,3-b]-pyridinyl(Rg), -tetrahydropyirmidinyl(R8), -tetrahydro-1,8-naftyridinyl(R8),
-tetrahydro-lH-azepino[2,3-b]pyridinyl(R8) og -pyridinyl(Rg).
R4er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og -Ci-8alkyl(R7);
R6er -dihydroimidazolyl(R4), -tetrahydropyridinyl(Rg), -dihydroimidazolyl(R4),
-tetrahydropyridinyl(Rg), -tetrahydropyrimidinyl(Rg) eller -pyridinyl(Rg); R7er en eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -Ci-8alkoksy(R9), -NH2, NH-d-8alkyl(R9), -N(d-8alkyl(R9))2, -C(=0)H, -C(=0)-Ci.galkyl(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-d-8alkyl(R9), -C(=0)-N(C1.8alkyl(R9))2, -C02H, -C02-Ci.8alkyl(R9), -C(=NH)-NH2, -SH, -S-Ci.8alkyl(R9), -S-Ci-8alkyl-S-Ci.8alkyl(R9), -S-Ci.8alk<y>l-Ci.8alkoksy(R9), -S-d-salkyl-NH-d-8alkyl(R9), -S02-d-8alkyl(R9), -S02-NH2, -S02-NH-Ci-8alkyl(R9), -S02-N(C].8alkyl(R9))2, cyano, (halo)i-3, hydroksy, nitro, okso; R8er en til fire substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -Cj-galkyKRo), -C(=0)H, -(C=0)-C1.8alkyl(R9), -(C=0)-NH2,
-(C^-NH-d-galkyKR^, -(C^-NCd-galkyKR^),,
-CO2H, -C02-Ci-galkyl(R9),
-C(=NH)-NH2, -S02-Ci.galkyl(R9), -S02-NH2, -S02-NH-Ci.8alkyl(R9), -S02-N(Ci.8alkyl(R9))2, når festet til et nitrogenatom; og, hvori Rg er en til fire substituenter uavhengig valgt fra gruppen
bestående av hydrogen, -Ci-8alkyl(R9), -Ci-8alkoksy(R9),
-C(=0)H, -C(=0)-Ci.8alkyl(R9), -C(=0)-NH2,
-CC^-NH-d-galkyKR^, -CC^-NCd-galkyKR^),,
-C02H, -C02-Ci-8alkyl(R9),
-C(=NH)-NH2, -S02-Ci.8alkyl(R9), -S02-NH2, -S02-NH-Ci-8alkyl(R9),
-S02-N(d-8alkyl(R9))2, -SH, -S-d-8alkyl(R9),
-S-d-8alkyl-S-d-8alkyl(R9), -S-d-8alkyl-d-8alkoksy(R9), -S-Ci-8alkyl-NH-Ci-8alkyl(R9), -NH2, -NH-d-8alkyl(R9), -N(d-8alkyl(R9))2, cyano, halo, hydroksy, nitro, okso og -cykloalkyl(Rio), når festet til et karbonatom; R9er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -d-8alkoksy, -NH2, -NH-d-8alkyl, -N(d.8)2, -C(=0)H, -CeO)-NH2;-CeO)-NH-d.8alkyl, -C(=0)-N(d-8alkyl)2, -C02H, -C02-Ci.8alkyl, -S02-d-8alkyl, -S02-NH2, -S02-NH-d-8alkyl, -S02-N(Ci.8alkyl)2, cyano, (halo)i-3, hydroksy, nitro og okso; Rio er en til fire substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -d.8alkyl, -C(=0)H, -C(=0)-d.8alkyl, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-d.8alkyl, -C(=0)-N(Ci.8alkyl)2, -C02H, -C02-CMalkyl, -S02-d.8alkyl, -S02-NH2, -S02-NH-Ci.8alkyl og -S02-N(Ci.8alkyl)2når festet til et nitrogenatom; og hvori Rio er en av fire substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -d-8alkyl, -Ci-8alkoksy, -C(=0)H, -C(=0)-d.8alkyl, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-d.8alkyl, -C(=0)-N(Ci.8alkyl)2, -C02H, -C02-Ci^alkyl, -S02-d-8alkyl, -S02-NH2, -S02-NH-Ci-8alkyl, -S02-N(Ci.8alkyl)2, -NH2, -NH-d-8alkyl, -N(Ci-8alkyl)2, cyano, halo, hydroksy, nitro og okso når festet til et karbonatom;
R<2>er hydrogen, tetrahydropyrimidinylCRs), -l,3-benzodioksolyl(Rs), -dihydrobenzo furanyl(Rg), -tetrahydroquinolinyl(Rg)-fenyl(Rg), -naftalenyl(Rg), -pyridinyl(Rg), pyrimidinyl(Rg) eller quinolinyl(Rg);
q er valgt fra gruppen bestående av 0,1,2 eller 3;
Z er valgt fra gruppen bestående av hydroksy og
d-6alkoksy;
og farmasøytisk akseptable salter, racemiske blandinger og enantiomerer derav.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i forbindelse med en fremgangsmåte for behandling eller lindring av en integrinreseptor-mediert lidelse.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Ifølge ett aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes det forbindelser med formel (I) der W fortrinnsvis er-Ci^alkyl(Ri) eller -d-4-alkyl-fenyl(Ri,Rg).
Et annet aspekt ved oppfinnelsen inkluderer forbindelser med formel (I) der Ri er - N(R4)(R6), -tetrahydropyirmidinyl(Rg) eller-tetarhydro-l,8-naftyridinyl(Rg).
Aspekter ved oppfinnelsen inkluderer forbindelser med formel (I) der R4er hydrogen eller-CMalkyl(R7).
Et annet aspekt ved oppfinnelsen inkluderer forbindelser med formel (I) der R4er hydrogen.
Nok et aspekt ved oppfinnelsen inkluderer forbindelser med formel (I) der R$er - dihydroimidazolylCRt), -tetrahydropyridinyl(Rg), -tetrahydropyrimidinyl(Rg) eller - pyridinyl(Rg).
Aspekter ved oppfinnelsen inkluderer forbindelser med formel (I) der R7er en til to substituenter uavhengig valgt blant hydrogen, -Ci-4alkoksy(R9), NH2,
-NH-Ci-4alkyl(R9), -N(CMalkyl(R9))2, -C(=0)H, -C(=0)-CMalkyl(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-Ci.4alkyl(R9), -C(=0)-N(CMalkyl(R9))2, -C02H, -C02-Ci-4alkyl(R9), - C(=NH)-NH2, -SH, -S-CMalkyl(R9), -S-CMalkyl-S-Ci^alkyl(R9), -S-Ci^alkyl-Ci^alkoksy(R9), -S-CMalkyl-NH-CMalkyl(R9), -S02-CMalkyl(R9), -S02-NH2, -S02-NH-Ci-4alkyl(R9),
-S02-N(Ci-4alkyl(R9))2, cyano, (halo)i-3, hydroksy, nitro, okso.
Et annet aspekt ved oppfinnelsen inkluderer forbindelser med formel (I) der R7er en til to substituenter uavhengig valgt blant hydrogen, -Ci^alkoksy(R9), -NH2, -NH-Ci_4alkyl(R9), -N(Ci_4alkyl(R9))2, (halo)i_3, hydroksy eller okso.
Nok et aspekt ved oppfinnelsen inkluderer forbindelser med formel (I) der R7er hydrogen.
Aspekter ved oppfinnelsen inkluderer forbindelser med formel (I) der Rg er en til fire substituenter uavhengig valgt blant hydrogen, -Ci^alkyl(R9), -C(=0)H, -C(=0)-Ci.4alkyl(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-Ci^alkyl(R9),
-C(=0)-N(CMalkyl(R9))2,
-C02H,
-C02-Ci.4alkyl(R9), -S02-NH2, -S02-NH-CMalkyl(R9), -S02-N(Ci-4(R9))2,
ved binding til et nitrogenatom; og
der Rg er en til fire substituenter uavhengig valgt blant hydrogen, -Ci_4alkyl(R9),
-CMalkoksy(R9), -C(=0)H, -C(=0)-CMalkyl(R9),
-C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CMalkyl(R9), -C(=0)-N(Ci-4alkyl-Rn)2,
-C02H, -C02-Ci.4alkyl(R9), -SH, -S-CMalkyl(R9),
-S-CMalkyl-S-Ci^alkyl(R9), -S-CMalkyl-CMalkoksy(R9), -S-CMalkyl-NH-CMalkyl(R9), -NH2, -NH-CMalkyl(R9), -N(CMalkyl(R9))2, cyano, halo, hydroksy, nitro, okso, -cykloalkyl(Rio), ved binding til et karbonatom. Et annet aspekt ved oppfinnelsen inkluderer forbindelser med formel (I) der R8er en til fire substituenter uavhengig valgt blant hydrogen, -Ci^alkyl(R9), -C(=0)H, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CMalkyl(R9), -C(=0)-N(CMalkyl(R9))2, -C02H, -C02-Ci^alkyl(R9) eller -S02-NH2ved binding til et nitrogenatom; og der Rg er en til fire substituenter uavhengig valgt blant hydrogen, -Ci^alkyl(R9), -Ci^alkoksy(R9),
-C(=0)H, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CMalkyl(R9),
-C(=0)-N(CMalkyl(R9))2, -C02H, -C02-Ci-4alkyl(R9), -S02-NH2-, -NH2, -NH-Ci^alkyl(R9), -N(Ci^alkyl(R9))2, cyano, halo, hydroksy, nitro eller okso ved binding til et karbonatom.
Nok et aspekt ved oppfinnelsen inkluderer forbindelser med formel (I) der Rg er en til fire substituenter uavhengig valgt blant hydrogen eller -Ci^alkyl(R9) ved binding til et nitrogenatom; og der Rg er en til fire substituenter uavhengig valgt blant hydrogen, - CMalkyl(R9), -CMalkoksy(R9), -NH2, -NH-CMalkyl(R9), -N(Ci-4alkyl(R9))2, halo, hydroksy eller okso ved binding til et karbonatom.
Nok et aspekt ved oppfinnelsen inkluderer forbindelser med formel (I) der Rg er en til fire substituenter uavhengig valgt blant hydrogen eller -Ci_4alkyl(R9) ved binding til et nitrogenatom; og der Rg er en til fire substituenter uavhengig valgt blant hydrogen, - Ci-4alkyl(R9), eller hydroksy ved binding til et karbonatom.
Aspekter ved oppfinnelsen inkluderer forbindelser med formel (I) der R9er hydrogen, - Ci^alkoksy, -NH2, -NH-Ci^alkyl, -N(CMalkyl)2, -C(=0)H, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-Ci^alkyl, -C(=0)-N(CMalkyl)2, -C02H, -C02-CMalkyl, -SCVC^alkyl, -S02-NH2, - S02-NH-Ci-4alkyl, -S02-N(Ci^alkyl)2, cyano, (halo)i-3, hydroksy, nitro eller okso.
Nok et aspekt ved oppfinnelsen inkluderer forbindelser med formel (I) der R9er hydrogen, -Ci^alkoksy, -NH2, -NH-Ci^alkyl, -N(Ci^alkyl)2, -C(=0)H, -C02H, (halo)i.3, hydroksy eller okso.
Nok et aspekt ved oppfinnelsen inkluderer forbindelser med formel (I) der R9er hydrogen, -d-4alkoksy, -NH2, -NH-Ci-4alkyl, -N(Ci-4alkyl)2, (halo)i-3eller hydroksy.
Aspekter ved oppfinnelsen inkluderer forbindelser med formel (I) der R]0er en til fire substituenter uavhengig valgt blant hydrogen, -Ci^alkyl, -C(=0)H, -C(=0)-Ci^alkyl, - C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CMalkyl, -C(=0)-N(CMalkyl)2, -C02H,
-C02-CMalkyl, -S02-CMalkyl, -S02-NH2, -S02-NH-CMalkyl eller-S02-N(CMalkyl)2 ved binding til et nitrogenatom; og der R]0er en til fire substituenter uavhengig valgt blant hydrogen, -C^alkyl, -C^alkoksy, -C(=0)H, -C(=0)-Ci-4alkyl, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-CMalkyl, -C(=0)-NC(CMalkyl)2, -C02H, -C02-CMalkyl, -S02-CMalkyl, -S02-NH2;-S02-NH-Ci.4alkyl, -S02-N(Ci-4alkyl)2, -NH2, -NH-Ci^alkyl, -N(CMalkyl)2, cyano, halo, hydroksy, nitro eller okso ved binding til et karbonatom. Nok et aspekt ved oppfinnelsen inkluderer forbindelser med formel (I) der Rio er hydrogen, -Ci^alkyl, -Ci^alkoksy, -C(=0)H, -C(=0)-Ci^alkyl, -C02H, -C02-Ci-4alkyl, -NH2, -NH-Ci^alkyl, -N(Ci^alkyl)2, halo, hydroksy, nitro eller okso ved binding til et karbonatom.
Nok et aspekt ved oppfinnelsen inkluderer forbindelser med formel (I) der Rio er hydrogen.
Aspekter ved oppfinnelsen inkluderer et preparat omfattende en forbindelse med formel (I) og formel (II) der q er 1, 2 eller 3.
Aspekter ifølge oppfinnelsen inkluderer et preparat omfattende en forbindelse med formel (I)
der forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av:
Aspekter ved foreliggende oppfinnelse inkluderer en sammensetning omfattende en forbindelse med formel (I) der forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av: en forbindelse ifølge formel (I), hvori W er -CH2-Ph(3-Ri), Ri er -NH-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl, R2er H, q er 0 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er -(CH2)2-Ph(3-Ri), Ri er -NH-l,4,5,6-tetra hydro-pyrimidin-2-yl, R2er H, q er 0 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er -CH2-Ph(3-Ri), Ri er -NH-1,4,5,6-tetrahydro-5-OH-pyrimidin-2-yl, R2er 3-kinolinyl, q er 0 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)3-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er 3-kinolinyl, q er 0 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er -(CH2)3-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -l,2,3,4,-tetrahydro-3-kinolinyl, q er 0 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-PH(3-Ri), Ri er-NH-l,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl, R2er -3-pyridinyl, q er 2 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-Ph(3-Ri), Ri er-NH-l,4,5,6-tetrahydro-5-OH-pyrimidin-2-yl, R2er 3-pyridinyl, q er 2 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-R], Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -3-pyridinyl, q er 2 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er -(CH2)3-Ri, Ri er -NH-pyridin-2-yl, R2er -3-pyridinyl, q er 2 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-Ph(3-Ri), Ri er-NN-l,4,5,6-tetrahydro-5-OH-pyrimidin-2-yl, R2er -(6-MeO)pyridin-3-yl, q er 2 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er l,3-benzodioksol-5-yl, q er 1 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-Ph(3-Ri), Ri er-NH-l,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl, R2er 3-kinolinyl, q er 2 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -Ph, q er 1 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -l,3-benzodioksol-5-yl, q er 0 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)3-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -l,3-benzodioksol-5-yl, q er 0 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er -CH2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -l,3-benzodioksol-5-yl, q er 0 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)3-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -(6-MeO)pyridin-3-yl, q er 0 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-
naftyridin-2-yl, R2er -l,4,5,6,-tetrahydro-2-Me-pyrimidin-5-yl, q er 1 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -l,2,3,4-tetrahydro-3-kinolinyl, q er 1 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er (CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -l,3-benzodioksol-5-yl, q er 2 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -(6-MeO)pyridin-3-yl, q er 2 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er (CH2)3-Ri, er -NH-pyridin-2-yl, R2er
-3-kinolinyl, q er 2 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er -(CH2)3-Ri, Ri er -NH-pyridin-2-yl, R2er -l,3-benzodioksol-5-yl, q er 2 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er -(CH2)3-Ri, Ri er -NH-pyridin-2-yl, R2er
-l,3-benzodioksol-5-yl, q er 0 og Z er OH,
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er -(CH2)3-Ri, Ri er -NH-pyridin-2-yl, R2er -(6-MeO)pyridin-3-yl, q er 2 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er -(CH2); -Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -l,3-benzodioksol-5-yl, q er 1 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-Ph(3-Ri), Ri er-NH-l,4,5,6-tetrahydro-5-OH-2-pyrimidinyl, R2er -l,3-benzodioksol-5-yl, q er 1 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-1,8-naftyridin-2-yl, R2er -(6-MeO)pyridin-3-yl, q er 1 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)3-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -3-kinolinyl, q er 1 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -(3-F)Ph, q er 1 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)3-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl; R2er -(3-F)Ph, q er 1 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er -(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -3-kinolinyl, q er 1 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -(4-F)Ph, q er 1 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)3-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -(4-F)Ph, q er 1 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -(2-Me)pyrimidin-5-yl, q er 2 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -2,3-dihydro-benzofuran-6-yl, q er 1 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -(3,5-F2)Ph, q er 1 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)3-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er (3,5-F2)Ph, q er 1 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-R], Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -(3-CF3)Ph, q er 1 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -(4-OCF3)Ph, q er 1 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-R], Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -(3-F-4-Ph)Ph, q er 1 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -(3-F-4-OMe)Ph, q er 1 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-R], Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -(4-OPh)Ph, q er 1 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -4-isokinolinyl, q er 1 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-R], Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -3-pyridinyl, q er 1 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -5-dihydrobenzofuranyl, q er 1 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, -Ri er 5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -2,4-(OMe)2-pyrimid-5-yl, q er 1 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -(2-OMe)pyrimidin-5-yl, q er 1 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-Ph(3-Ri), Ri er-NH-l,4,5,6-tetrahydro-5-OH-pyrimidin-2-yl; R2er -3-kinolinyl, q er 2 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-Ph(3-Ri), Ri er-NH-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin-2-yl; R2er -3-kinolinyl, q er 2 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8,-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -3-kinolinyl, q er 2 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-Ph(3-Ri), Ri er-NH-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl; R2er -l,3-benzodioksol-5-yl, q er 2 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er -Ph(3-Ri), Ri er -NH-3,4,5,6-tetrahydro-pyridin-2-yl; R2er -l,3-benzodioksol-5-yl, q er 2 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-Ph(3-Ri), Ri er-NH-l,4,5,6-tetrahydro-5-OH-pyrimidin-2-yl; R2er -l,3-benzodioksol-5-yl, q er 2 og Z er OH;
en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er -CH2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-
naftyridin-2-yl, R2er -l,3-benzodioksol-5-yl, q er 2 og Z er OH; og en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -2-naftalenyl, q er 1 og Z er OH.
Et annet aspekt ved oppfinnelsen inkluderer en sammensetning omfattende en forbindelse med formel (I) der forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av: en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er -(CH2)3-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -l,2,3,4-tetrahydro-3-kinolinyl, q er 0 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er -(CH2)3-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -l,3-benzodioksol-5-yl, q er 0 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er -(CH2)2-Ri, Ri er-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyridin-2-yl, R2er -l,2,3,4-tetrahydro-3-kinolinyl, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -(6-MeO)pyirdin-3-yl, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -(3-F)Ph, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -3-kinolinyl, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -(2-Me)pyrimidin-5-yl, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -2,3-dihydro-benzofuran-6-yl, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -4-isokinolinyl, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-{CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -3-pyridinyl, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -2,4-(OMe)2-pyrimid-5-yl, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -(2-OMe)pyrimidin-5-yl, q er 1 og Z er OH. Et annet aspekt ved oppfinnelsen inkluderer en forbindelse med formel (I) der W er -(CH2)3-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -l,2,3,4-tetrahydro-3-kinolinyl, q er 0 og Z er OH. Et annet aspekt ved oppfinnelsen inkluderer en forbindelse med formel (I) der W er -(CH2)3-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-nafryridin-2-yl, R2er -l,3-benzodioksol-5-yl, q er 0 og Z er OH. Et annet aspekt ved oppfinnelsen inkluderer en forbindelse med formel (I) der W er -(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -l,2,3,4-tetrahydro-3-kinolinyl, q er 1 og Z er OH. Et annet aspekt ved oppfinnelsen inkluderer en forbindelse med formel (I) der W er -(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er-(6-MeO)pyridin-3-yl, q er 1 og Z er OH.
Et annet aspekt ved oppfinnelsen inkluderer en forbindelse med formel (I) der W er
-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er-(3-F)Ph, q er 1 og Z er
OH.
Et annet aspekt ved oppfinnelsen inkluderer en forbindelse med formel (I) der W er
-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -3-kinolinyl, q er 1 og Z er OH. Et annet aspekt ved oppfinnelsen inkluderer en forbindelse med formel (I) der W er -(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er-(2-Me)pyrimidin-5-yl, q er 1 og Z er OH. Et annet aspekt ved oppfinnelsen inkluderer en forbindelse med formel (I) der W er -(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -2,3-dihydro-benzo-furan-6-yl, q er 1 og Z er OH. Et annet aspekt ved oppfinnelsen inkluderer en forbindelse med formel (I) der W er -(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -4-isokinolinyl, q er 1 og Z er OH. Et annet aspekt ved oppfinnelsen inkluderer en forbindelse med formel (I) der W er -(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -3-pyridinyl, q er 1 og Z er OH. Et annet aspekt ved oppfinnelsen inkluderer en forbindelse med formel (I) der W er -(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-nafryridin-2-yl, R2er -2,4-(OMe)2-pyrimid-5-yl, q er 1 og Z er OH. Et annet aspekt ved oppfinnelsen inkluderer en forbindelse med formel (I) der W er -(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er-(2-OMe)pyrimidin-5-yl, q er 1 og Z er OH.
Aspekter ved oppfinnelsen inkluderer en forbindelse med formel (I):
der W er valgt fra gruppen bestående av
-C0-4alkyl(Ri) og -C0-4alkyl-fenyl(Ri,R8); Rj er-NH(R6); R2er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -tetrahydropyrimidinyl(Rg), -1,3-benzodioksolyl(Rg), -dihydrobenzofuranyl(Rg), -tetrahydrokinolinyl(Rg), -fenyl(Rg), -naftalenyl(Rg), -pyridinyl(Rg), -pyrimidinyl(Rg) og -kinolinyl(Rg); R6er valgt fra gruppen bestående av -dihydroimidazolyl(Rg), -tetrahydropyridinyl(Rg), -tetrahydropyrimidinyl(Rg) og -pyridinyl(Rg); Rg er én til fire substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og -Ci-4alkyl(R9), når festet til et nitrogenatom; og, hvori Rg er én av fire substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -Ci^alkyl(R9), -Ci^alkoksyCRg), og hydroksy når festet til et karbonatom; R9er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -Ci^alkoksy, -NH2, -NH-Ci^alkyl, -N(Ci-4alkyl)2, (halo)i-3og hydroksy; Rio er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -Ci^alkyl, -Ci^alkoksy, -C(=0)H, -C(=0)-Ci-4alkyl, -C02H, -C02-Ci-4alkyl, -NH2, -NH-Ci^alkyl, -N(CM alkyl)2, halo, hydroksy, nitro og okso når festet til et karbonatom;
q er 1, 2 eller 3;
Z er valgt fra gruppen bestående av hydroksy og
Ci-6alkoksy;
og farmasøytisk akseptable salter, racemiske blandinger og enantiomerer derav.
Aspekter ved oppfinnelsen inkluderer en forbindelse med formel (I) der forbindelsen er en forbindelse med formel (1.2):
der W er valgt fra gruppen bestående av -Co-4alkyl(Ri) og -Co-4alkyl-fenyl(Ri ,Rg); Ri er valgt fra gruppen bestående av -NH(Re), -dihydro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinyl-(Rg), -tetrahydropyrimidinyl(Rg), -tetrahydro-l,8-naftyridinyl(Rg), -tetrahydro-lH-azepino[2,3-b]pyridinyl(Rg) og -pyridinyl(Rg), R6er valgt fra gruppen bestående av dihydroimidazolyl(Rg), -tetrahydropyridinyl(Rg), -tetrahydropyrimidinyl(Rg) og -pyridinyl(Rg); Rg er én av fire substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og -Ci-4alkyl(R9) når festet til et nitrogenatom; og hvor Rg er én av fire substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -Ci^alkyl(R9), -Ci^alkoksyCRg), og hydroksy når festet til et karbonatom; R9er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -Ci^alkoksy, -NH2, -NH-Ci^alkyl, -N(Ci-4alkyl)2, (halo)i-3og hydroksy; Rio er én av fire substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -C^alkyl, -C^alkoksy, -C(=0)H, -C(=0)-CMalkyl, -C02H, -C02-CMalkyl, -NH2, -NH-Ci^alkyl, -N(Ci^alkyl)2, halo, hydroksy, nitro og okso når festet til et karbonatom; q er 1, 2 eller 3;
Z er valgt fra gruppen bestående av hydroksy og
Ci^alkoksy;
og farmasøytisk akseptable salter, racemiske blandinger og enantiomerer derav.
Et fordelaktig trekk ved oppfinnelsen inkluderer en forbindelse med formel (1.2) der Ri er -NH(Re), -tetrahydropyrimidinyl(Rg) eller-tetrahydro-l,8-naftyridinyl(Rg); og alle andre variabler er som definert ovenfor.
Aspekter ved oppfinnelsen inkluderer en forbindelse med formel (I) der forbindelsen er en forbindelse med formel (1.3):
der
W er valgt fra gruppen bestående av -Co-4alkyl(Ri) og -Co-4alkyl-fenyl(Ri,Rg);
Ri er valgt fra gruppen bestående av -NH(Re), -dihydro-lH-pyrrolo[2,3-b]-pyridinyl(Rg), -tetrahydropyrimidinyl(Rg), -tetrahydro-1,8-naftyridinyl(Rg),-tetrahydro-lH-azepino[2,3-b]pyridinyl(Rg) og -pyridinyl(Rg),
R2er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -tetrahydropyrimidinyl(Rg),
-1,3-benzodioksolyl(Rg), -dihydrobenzofuranyl(Rg), -tetrahydrokinolinyl(Rg), -fenyl(Rg), -naftalenyl(Rg), -pyridinyl(Rg), -pyrimidinyl(Rg) og -kinolinyl(Rg); Réer dihydroimidazolyl(Rg), -tetrahydropyridinyl(Rg), -tetrahydropyrimidinyl(Rg) eller^)yridinyl(Rg); Rg er én av fire substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og -Ci-4alkyl(R9) når festet til et nitrogenatom; og hvori Rg er én av fire substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -Ci^alkyl(R9), -Ci^alkoksyCRg), og hydroksy når festet til et karbonatom; og R9er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -Ci^alkoksy, -NH2, -NH-Ci^alkyl, -N(Ci-4alkyl)2, (halo)i-3og hydroksy;
Rio er én av fire substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen,
-d-4alkyl, -d-4alkoksy, -C(=0)H, -C(=0)-CMalkyl, -C02H, -C02-CMalkyl,
-NH.2, -NH-Ci^alkyl, -N(Ci^alkyl)2, halo, hydroksy, nitro og okso når festet til et karbonatom;
Z er valgt fra gruppen bestående av hydroksy og
Ci-6alkoksy;
og farmasøytisk akseptable salter, racemiske blandinger og enantiomerer derav.
Et fordelaktig trekk ved oppfinnelsen inkluderer forbindelser med formel (1.3) der Ri er -NH(R<5), -tetrahydropyrimidinyl(Rg) eller -tetrahydro-l,8-naftyridinyl(Rg); og alle andre variabler er som definert ovenfor.
Aspekter ved oppfinnelsen inkluderer en forbindelse med formel (I) der forbindelsen er en forbindelse med formel (1.4):
der
R2er valgt fra gruppen bestående av-2-benzofuranyl, -3-benzofuranyl, -4-benzofuranyl,
-5-benzofuranyl, -6-benzofuranyl, -7-benzouranyl, -benzo[b]tien-2-yl, -benzo[b]tien-3-yl, -benzo[b]tien-4-yl, -benzo[b]tien-5-yl, -benzo[b]tien-6-yl, -benzo[b]tien-7-yl, -1H-indol-2-yl, -lH-indol-3-yl, -lH-indol-4-yl, -lH-indol-5-yl, -lH-indol-6-yl, -lH-indol-7-yl, -2-benzoksazolyl, -4-benzoksazolyl, -5-benzoksazolyl, -6-benzoksazolyl, -7-benzoksazolyl, 2-benzotiazolyl, -3-benzotiazolyl, -4-benzotiazolyl, -5-benzotiazolyl, -6-benzotiazolyl, -7-benzotiazolyl, -1 H-benzimidazolyl-2-yl, -1 H-benzimidazolyl-4-yl, -1 H-benzimidazolyl-5-yl, -lH-benzimidazolyl-6-yl, -H-benzimidazolyl-7-yl, -2-kinolinyl, -3-kinolinyl, -4-kinolinyl, -5-kinolinyl, -6-kinolinyl, -7-kinolinyl, -8-kinolinyl, -2H-l-benzopyran-2-yl, -2H-l-benzopyran-3-yl, -2H-l-benzopyran-4-yl, -2H-l-benzopyran-5-yl, -2H-1-benzopyran-6-yl, -2H-l-benzopyran-7-yl, -2H-l-benzopyran-8-yl, -4H-l-benzopyran-2-yl, -4H-l-benzopyran-3-yl, -4H-l-benzopyran-4-yl, -4H-l-benzopyran-5-yl, -4H-1-benzopyran-6-yl, -4H-l-benzopyran-7-yl, -4H-l-benzopyran-8-yl, -lH-2-benzopyran-l-yl, -lH-2-benzopyran-3-yl, -lH-2-benzopyran-4-yl, -lH-2-benzopyran-5-yl, -1 H-2-benzopyran-6-y 1, -1 H-2-benzopyran-7-y 1, -1 H-2-benzopyran-8-yl, -1,2,3,4-tetrahydro-1 -naftalenyl, -1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl, -1,2,3,4-tetrahydro-5-naftalenyl, -l,2,3,4-tetrahydro-6-naftalenyl, -2,3-dihydro-2-benzofuranyl, -2,3-dihydro-3-benzofurany 1, -2,3-dihydro-4-benzofurany 1, -2,3-dihydro-5-benzofuranyl, -2,3-dihydro-6-benzofuranyl, -2,3-dihydro-7-benzofuranyl, -2,3-dihydrobenzo[b]tien-2-yl, -2,3-dihydrobenzo[b]tien-3-yl, -2,3-dihydrobenzo[b]tien-4-yl, -2,3-dihydrobenzo [b]tien-5-yl, -2,3-dihydrobenzo[b]tien-6-yl, -2,3-dihydrobenzo[b]tien-7-yl, -2,3-dihydro-lH-indol-2-yl, -2,3-dihydro-lH-indol-3-yl, -2,3-dihydro-lH-indol-4-yl, -2,3-dihydro-lH-indol-5-yl, -2,3-dihydro-lH-indol-6-yl, -2,3-dihydro-lH-indol-7-yl, -2,3-diliydro-2-benzoksazolyl, -2,3-dihydro-4-benzoksazolyl, -2,3-dihydro-5-benzoksazolyl, -2,3-dihydro-6-benzoksazolyl, -2,3-dihydro-7-benzoksazolyl, -2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-y 1, -2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-4-y 1, -2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl, -2,3-dihydro-lH-benzimidazol-6-yl, -2,3-dihydro-lH-benzimidazol-7- yl, -3,4-dihydro-l(2H)-kinolinyl, -l,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinyl, -1,2,3,4-tetrahydro-3-kinolinyl, -l,2,3,4-tetrahydro-4-kinolinyl, -l,2,3,4-tetrahydro-5-kinolinyl, -1,2,3,4-tetrahydro-6-kinolinyl, -l,2,3,4-tetrahydro-7-kinolinyl, -l,2,3,4-tetrahydro-8-kinolinyl, -3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-2-yl, -3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-3-yl, -3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-4-yl, -3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-5-yl, -3,4-dihydro-2H-1 - benzopyran-6-yl, -3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-7-yl, -3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-8- yl, -3,4-dihydro-4H-l-benzopyran-2-yl, -3,4-dihydro-4H-l-benzopyran-3-yl, -3,4-dihydro-4H-1 -benzopyran-4-yl, -3,4-dihydro-4H-1 -benzopyran-5-y 1, -3,4-dihydro-4H-1 -benzopyran-6-yl, -3,4-dihydro-4H-1 -benzopyran-7-yl, -3,4-dihydro-4H-1-benzopyran-8-yl, -3,4-dihydro-lH-2-benzopyran-2-yl, -3,4-dihydro-lH-2-benzopyran-3-yl, -3,4-dihydro-lH-2-benzopyran-4-yl, -3,4-dihydro-lH-2-benzopyran-5-yl, -3,4-dihydro-lH-2-benzopyran-6-yl, -3,4-dihydro-lH-2-benzopyran-7-yl og -3,4-dihydro-lH-2-benzopyran-8-yl, eventuelt substituert når mulig med tilgjengelige valenser med opptil 7 substituenter uavhengig valgt fra metyl når festet til et nitrogenatom; og uavhengig valgt blant metyl, metoksy eller fluor når festet til et karbonatom;
Z er valgt fra gruppen bestående av hydroksy og
Ci-6alkoksy;
og
farmasøytisk akseptable salter, racemiske blandinger og enantiomerer derav.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også være til stede i form av farmasøytisk akseptable salter. For bruk innen medisin henviser saltene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen til ikke-toksiske "farmasøytisk akseptable salter" (ref. International J. Pharm., 1986, 33,201-217; J. Pharm. Sei., 1977 (Jan), 66,1,1). Andre salter kan imidlertid være nyttige ved fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen eller av deres farmasøytisk akseptable salter. Representative organiske eller uorganiske syrer inkluderer salt-, hydrobrom-, hydrojod-, perklor-, svovel-, salpeter-, fosfor-, eddik-, propion-, glykol-, melke-, rav-, malein-, fumar-, eple-, vin-, sitron-, benzo-, mandel-, metansulfon-, hydroksyetansulfon-, benzensulfon-, oksal-, pamoin-, 2-naftalensulfon-, p-toluensulfon-, cykloheksansulfamin-, salicyl-, sakkarin- eller trifluoreddiksyre. Representative organiske eller uorganiske baser inkluderer basiske eller kationiske salter som benzatin, klorprokain, cholin, dietanolamin, etylendiamin, meglumin, prokain, aluminium, kalsium, litium, magnesium, kalium og sink.
Der forbindelsene ifølge oppfinnelsen har minst et chiralt senter, kan de i henhold til dette eksistere som enantiomerer. Der forbindelsene har to eller flere chirale sentra, kan de i tillegg foreligge som diastereomerer. Der fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen gir opphav til blandinger av stereoisomerer, kan disse isomerer separeres ved konvensjonelle teknikker som preparativ kromatografi. Forbindelsene kan fremstilles i racemisk form eller som individuelle enantiomerer eller diastereomerer ved enten stereospesifikk syntese eller ved oppløsning. Forbindelsene kan oppløses i sine komponentenantiomerer eller -diastereomerer ved standardteknikker. Det skal være klart at alle stereoisomerer, racemiske blandinger, diastereomerer og enantiomerer derav er omfattet av oppfinnelsens ramme.
Under fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kan det være nødvendig og/eller ønskelig å beskytte sensitive eller reaktive grupper på et hvilket som helst av de angjeldende molekyler. Dette kan oppnås ved hjelp av konvensjonelle, beskyttende grupper som f.eks. de som er beskrevet i Protective Groups in Organic Chemistry, utg. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; og T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. De beskyttende grupper kan fjernes på hensiktsmessig etterfølgende trinn ved bruk av i og for seg kjente metoder.
Videre kan noen av de krystallinske former av forbindelsene eksistere som polymorfer og som sådanne er de ment å omfattes av oppfinnelsen. I tillegg kan noen av forbindelsene danne solvater med vann, dvs. hydrater eller vanlige organiske oppløsnings-midler.
Som benyttet her, er de følgende termer ment å ha følgende betydning:
Uttrykket "Ca-b" (der a og b er hele tall som henviser til et antall karbonatomer) henviser til en alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoksy- eller cykloalkylrest eller til alkyldelen av en rest hvori alkyl opptrer som prefiksrot inneholdende fra og med a til og b karbonatomer. For eksempel angir C1.3en rest inneholdende 1,2 eller 3 karbonatomer.
Uttrykket "alkyl" henviser til en eventuelt substituert, mettet eller delvis mettet, forgrenet, rett eller cyklisk, enverdig hydrokarbonrest, avledet ved å fjerne et hydrogenatom fra et enkelt karbonatom i et alkanmolekyl for således å danne feste punktet. Uttrykket "alkenyl" henviser til en eventuelt substituert, delvis umettet, rett eller forgrenet, enverdig hydrokarbonrest med minst en karbon-karbon-dobbeltbinding og avledet ved å fjerne et hydrogenatom fra et enkelt karbonatom av et alkenmolekyl, for derved å danne festepunktet. Resten kan foreligge enten i cis- eller trans-konformasjon rundt dobbeltbindingen(e). Uttrykket "alkynyl" henviser til en eventuelt mettet, delvis umettet, rett eller forgrenet, enverdig hydrokarbonrest med minst en karbon-karbon-trippelbinding og avledet ved å fjerne et hydrogenatom fra et enkelt karbonatom i et alkylmolekyl for derved å danne festepunktet. "Alkoksy" henviser til en eventuelt substituert, mettet eller delvis umettet, rett eller forgrenet, enverdig hydrokarbonrest avledet ved å fjerne et hydrogenatom fra det enkle oksygenatom av et alkan-, alken-eller alkynmolekyl for derved å danne festepunktet. En alkyl-, alkenyl-, alkynyl- eller alkoksyrest er eventuelt substituert innen resten eller på et terminalkarbonatom (for en kjede) med den mengde substituenter som er tillatt av tilgjengelige, mettede valensen
Uttrykket "-Ci-8alkyl(Rx)" (der x er et helt tall som henviser til en designert substituentgruppe) henviser til en Rx-substituentgruppe som kan være substituert innen en alkyl-kjede, på et terminalt karbonatom og som likeledes kan være substituert på en alkenyl-, alkynyl- eller alkoksyrest med en designert mengde substituenter der dette tillates av de tilgjengelige kjemiske bindingsvalenser. Uttrykket "-Co-8alkyl(Rx)" henviser til en Rx-substituentgruppe som altså direkte kan være substituert på et festepunkt uten noen alkylbindingsgruppe (der Co er en plassholder for Rx-substituenten med en direkte-binding til festepunktet).
Uttrykket "cykloalkyl" henviser til en mettet eller delvis umettet, cyklisk, enverdig hydrokarbonrest samsvarende med definisjonene for alkyl, alkanyl, alkenyl eller alkynyl. Spesifikt inkludert innen definisjonen for cykloalkyl er kondenserte, polycykliske ringsystemer hvori en eller flere ringer er aromatiske og en eller flere ringer er mettede eller delvis umettede (idet det skal være klart at resten også kan opptre på en annen ring). For eksempel er cykloalkylgrupper mettede eller delvis umettede eller monocykliske alkylrester med fra 3 til 8 karbonatomer (avledet fra et slikt molekyl som cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cykloheksan eller cykloheptan); mettede eller umettede, kondenserte eller benzokondenserte, cykliske alkylrester med 9 til 12 karbonatomer; eller mettede eller delvis umettede, kondenserte eller benzokondenserte, tricykliske eller polycykliske alkylrester med fra 13 til 20 karbonatomer.
Uttrykket "heterocyklyl" henviser til en mettet eller delvis umettet, cyklisk alkylrest hvori et eller flere karbonatomer uavhengig er erstattet med det samme eller et annet heteroatom. Spesifikt inkludert innenfor definisjonen av heterocyklyl er kondenserte, polycykliske ringsystemer hvori en eller flere ringer er aromatiske og en eller flere ringer er mettet eller delvis umettet (idet det skal være klart at resten også kan opptre på den aromatiske ring). Typiske heteroatomer for å erstatte et eller flere karbonatomer inkluderer N, O, S og lignende. For eksempel er heterocyklylgruppen en mettet eller delvis umettet, 5-leddet, monocyklisk alkylring der minst et ledd er erstattet med et N-, O- eller S-atom og som eventuelt inneholder et ytterligere O-atom som erstatter et ytterligere ledd i alkylringen eller et ytterligere N-atom erstatter et ledd i alkylringen; en mettet eller delvis umettet, 6-leddet monocyklisk alkylring, der et, to eller tre ledd i alkylringen er erstattet med N og eventuelt et ledd i alkylringen er erstattet med et O-eller S-atom eller to ledd i alkylringen er erstattet med O- eller S-atomer; en mettet eller delvis umettet, 5- til 6-leddet heterocyklisk ring som definert tidligere kondensert til en heteroaryl som definert nedenfor; en mettet, en delvis umettet eller benzokondensert 9-eller 10-leddet, bicyklisk alkyl der minst et ledd i ringen er erstattet med N-, O- eller S-atom og der eventuelt et eller to ytterligere ledd i den bicykliske alkyl er erstattet med N-, O- eller S-atomer; eller en mettet, delvis umettet eller benzokondensert, 11- til 20-leddet polycyklisk alkyl hvorav minst et ledd er erstattet med et N-, O- eller S-atom og hvori eventuelt en, to eller tre ytterligere ledd i den polycykliske alkyl er erstattet med N-atomer. Eksempler på mettede eller delvis umettede heterocyklylrester inkluderer 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, 1,3-dioksolanyl, 2-imidazolinyl, imidazolidinyl, dihydroimidazolyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tetrahydropyrimidinyl, piperazinyl, dihydro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, tetrahydro-1,8-naftyridinyl, tetrahydro-lH-azepino[2,3-b]pyridinyl, l,3-benzodioksol-5-yl, 1,2,3,4-tetrahydro-3-kinolinyl eller dihydrobenzofuranyl.
Uttrykket "aryl" henviser til en enverdig, aromatisk hydrokarbonrest avledet ved å fjerne et hydrogenatom fra et enkelt karbonatom i et aromatisk ringsystem for derved å danne et festepunkt for resten. For eksempel er arylgruppen avledet fra et umettet, aromatisk, monocyklisk ringsystem inneholdende 5 til 6 karbonatomer (som fenyl, avledet fra benzen); et umettet, aromatisk, bicyklisk ringsystem inneholdende 9 til 10 karbonatomer (som naftyl, avledet fra naftalen); eller et umettet, aromatisk, tricyklisk ringsystem inneholdende 13 til 14 hydrokarbonatomer (som antracenyl, avledet fra antracen). Uttrykket "aromatisk ringsystem" henviser til et umettet, cyklisk eller polycyklisk ringsystem med et "aromatisk" konjugert Tt-elektronsystem. Spesielt utelukket fra definisjonen av aryl er kondenserte ringsystemer der en eller flere ringer er mettet eller delvis umettet. Typiske arylgrupper inkluderer antracenyl, naftalenyl, azulenyl, benzenyl og lignende.
Uttrykket "heteroaryl" henviser til en enverdig, heteroaromatisk rest avledet ved å fjerne et hydrogen fra et enkelt atom i et heteroaromatisk ringsystem for derved å danne et festepunkt for resten. Uttrykket "heteroaromatisk ringsystem" henviser til et aromatisk ringsystem der et eller flere karbonatomer hver uavhengig er erstattet med et heteroatom. Typiske heteroatomer for å erstatte karbonatomer inkluderer N, O, S og lignende. Spesifikt utelukket fra definisjonen av heteroaromatisk ringsystem er kondenserte ringsystem hvori en eller flere ringer er mettet eller delvis umettet. For eksempel er heteroarylgruppen avledet fra et heteroaromatisk, monocyklisk ringsystem inneholdende 5 ledd hvorav minst et ledd er et N-, O- eller S-atom og som eventuelt inneholder et, to eller tre ytterligere N-atomer; et heteroaromatisk, monocyklisk ringsystem med 6 ledd hvorav et, to eller 3 ledd er et N-atom; et heteroaromatisk, kondensert, bicyklisk ringsystem med ni ledd hvorav minst et ledd er et N-, O- eller S-atom og som eventuelt inneholder et, to eller tre ytterligere N-atomer; et heteroaromatisk, kondensert, bicyklisk ringsystem med 10 ledd hvorav et, to eller tre ledd er et N-atom; et heteroaromatisk, kondensert, tricyklisk ringsystem inneholdende 13 eller 14 ledd hvorav minst et ledd er et N-, O- eller S-atom og som eventuelt inneholder et, to eller tre ytterligere N-atomer; eller et heteroaromatisk, kondensert, polycyklisk ringsystem inneholdende 15 til 20 ledd hvorav minst et ledd er et N-, O- eller S-atom og som eventuelt inneholder et, to eller tre ytterligere N-atomer. Typiske heteroaryler inkluderer kinolinyl, furanyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, indolinyl, indolizinyl, isobenzofuranyl, isokinolinyl, isotiazolyl, isoksazolyl, naftyridinyl, oksazolyl, fenantridinyl, fenantrolinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, kinazolinyl, kinolinyl, kinoksalinyl, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofen, triazol og lignende.
Uttrykket "uavhengig" betyr at når en gruppe er substituert med mer enn en substituent, kan substituenten være den samme eller de kan være forskjellige. Uttrykket "avhengig" betyr at substituentene er spesifisert i en indikert kombinasjon av strukturvariabler.
Under standardnomenklaturregler og i foreliggende beskrivelse er terminaldelen av den designerte sidekjede beskrevet først, fulgt av nabofunksjonaliteten mot festepunktet. Således henviser en "fenyl-Ci.6alkylamino-Ci-6alkyl"-substituent til en gruppe med formelen:
En substituents festepunkt kan også antydes ved en prikket linje for å indikere festepunktet eller festepunktene, fulgt av nabofunksjonaliteten og terminalfunksjonaliteten til slutt, f.eks. -(Ci-6)alkyl-karbonyl-NH-(Ci-6)alkyl-fenyl.
Det er ment at definisjonen av enhver substituent eller variabel ved en spesiell posisjon i et molekyl er avhengig av dens definisjoner annensteds i molekylet. Det skal være klart at substituenter og substitusjonsmønsteret for forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan velges av fagmannen for å gi forbindelser som er kjemisk stabile og som lett kan syntetiseres ved i og for seg kjente teknikker så vel som med de metoder som er angitt her.
Integriner er en utstrakt uttrykt familie av kalsium- eller magnesiumavhengige a- eller P-heterodimere celleoverflatereseptorer, som binder til ekstracellulære adhesive matriksproteiner som fibrinogen, fibronektin, vitronektin og osteopontin. Integrin-reseptorene er transmembrane glykoproteiner (GP'er) kjent for sine store, ekstracellulære domener, og er klassifisert ved minst 8 kjente p-subenheter og 14 a-subenheter (S.A. Mousa et al., Emerging Therapeutic Targets, 2000, 4, (2), 143-153).
For eksempel har pi-subfamilien det største antall integriner der de forskjellige a-subenheter assosierer med forskjellige p-subenheter: p3, P5, P6 og P8 (S.A. Mousa et al, Emerging Therapeutic Targets, 2000, 4, (2), 144-147). Noen av de sykdomstilstander som har en avP3-, avP5- og allbp3- (også angitt som GPIIb/IIIa) integrinkomponent i sine etiologier er ustabil angina, tromboemboliske lidelser eller aterosklerose (GPIIb/IIIa); trombose eller restenose (GPIIb/IIIa eller avp3); restenose (dual avP3/GPIIb/IIIa); reumatoidartritt, vaskulære lidelser eller osteoporose (avP3); tumorangiogenese, tumormetastase, tumorvekst, multippelsklerose, neurologiske lidelser, astma, vaskulær skade og diabetisk retinopati (avP3 eller avP5); og angiogenese (dual avp3/avp5) (S.A. Mousa et al., Emerging Therapeutic Targets, 2000,4, (2), 148-149; W.H. Miller et al., Drug Discovery Today, 2000, 5 (9), 397-407; og S.A. Mousa et al, Exp. Opin. Ther. Patents, 1999, 9 (9), 1237-1248). p3-subenheter har fått signifikant oppmerksomhet innenfor senere medikamentforskning (W.J. Hoekstra, Current Medicinal Chemistry, 1998, 5, 195). Antistoffer og/eller lavmolekylvekstforbindelse- antagonister av en av|33 har vist effektivitet i dyremodeller (J. Samanen, Current Pharmaceutical Design, 1997, 3, 545) og er derfor lovende som medisinsk middel.
Integrinantagonister har typisk blitt utformet etter den bioaktive arginin-glycin-aspartat (RGD) konformasjon av peptider avledet fra den primære ligand vitronektin. RGD-delen er den generelle cellefestesekvens for mange ekstracellulære matriks-, blod- og celleoverflateproteiner, da halvparten av de rundt 20 kjente integriner binder til den RGD-holdige adhesjonsligand. For å finne RGD-peptider med integrin-selektivitet, er peptider med både begrensede konformasjoner og endringer av flankerende rester, studert. Særlig er de strukturelle krav for interaksjon mellom RGD-sekvensen og GPIIb/IIIa og de inhibitoriske potensialer for en serie ikke-peptidiske mimetika på plateaggregering og interaksjoner med den ekstracellulære matriks, beskrevet (D. Varon et al, Thromb. Haemostasis, 1993, 70(6), 1030-1036). Iterativ syntese av cykliske og alicykliske peptider og datamaskin-modellering har gitt potente, selektive midler som en plattform for ikke-peptid av (som i avP3) integrinantagonistdesign.
Integrinantagonister har vært implikert som brukbare for inhibering av benresorpsjon (S.B. Rodan og G.A. Rodan, Integrin Function In Osteoclasts, Journal of Endocrino-logy, 1997, 154: S47-S56). I vertebrater medieres benresorpsjon av virkningen av celler kjent som osteoklaster, store multinuklære celler med opptil 400 mm i diameter som resorberer mineralisert vev, hovedsakelig kalsiumkarbonat og kalsiumfosfat. Osteoklaster er aktive motile celler som migrerer langs overflaten av ben og kan binde til ben, skille ut nødvendige syrer og proteaser og derved forårsake den reelle resorpsjon av mineralisert vev fra ben. Mer spesielt antas osteoklaster å eksistere i minst to fysio-logiske tilstander, nemlig den sekretoriske tilstand og den migratoriske eller motile tilstand. I den sekretoriske tilstand er osteoklaster flate, og fester til benmatriksen via en tett bindesone (forseglingssone), blir høyt polarisert, danner en riflet avgrensning og skiller ut lysosomale enzymer og protoner for å resorbere ben. Adhesjonen av osteoklaster til benoverflater er et viktig første trinn ved benresorpsjon. I den migratoriske eller motile tilstand, migrerer osteoklastene mellom benmatriksen og tar ikke del i resorpsjon inntil de igjen festes til ben.
Integriner er involvert i osteoklastfesting, aktivering og migrering. Den rikeligste integrinreseptor på osteoklaster (f.eks. på rotte-, kylling-, muse- og humanosteoklaster) er avP3-integrinreseptorer som antas å interagere i ben med matriksproteiner som inneholder RDG-sekvensen. Antistoffer mot avP3-blokkbenresorpsjon in vitro, antyder at dette integrin spiller en nøkkelrolle i den resorptive prosess. Det er en økning av bevis som antyder at avP3-ligandene kan benyttes effektivt for å inhibere osteoklast-mediert benresorpsjon in vivo i pattedyr.
Dagens vesentlige bensykdommer med stor offentlig oppmerksomhet er osteoporose, hyperkalsemi av malignans, osteopeni på grunn av benmetastaser, periodontal sykdom, hyperparatyroidisme, periartikulære erosjoner ved reumatoid artritt, Pagefs sykdom, immobiliserings-indusert osteopeni og glukokortikoid-indusert osteoporose. Alle disse tilstander karakteriseres ved bentap og skyldes en mangel på balanse mellom benresorpsjon, dvs. nedbrytning, og bendannelse, som fortsetter hele livet i en grad av rundt 14% pr. år i gjennomsnitt. Imidlertid skiller ben-turnover-hastigheten seg fra sete til sete, f.eks. er den høyere i det trabekulære ben hos vertebrater og det alveolære ben i kjeven enn i de lange bens kortiker. Potensialet for bentap er direkte relatert denne turnover og kan utgjøre over 5% pr. år i vertebraen umiddelbart etter menopausen, en tilstand som fører til frakturrisiko.
I de Forente Stater er det i dag rundt 20 millioner mennesker med detekterbare frakturer av vertebrae på grunn av osteoporose. I tillegg er det rundt 250.000 hoftebrudd pr. år som skyldes osteoporose. Den kliniske situasjonen er assosiert med en 12% mortalitets-grad innen de første to år, mens 30% av pasientene krever pleiehjemspleie etter frak-turen. Individer som lider av alle tilstandene oppsummert ovenfor, vil dra fordel av midler som inhiberer benresorpsjon.
I tillegg er avP3-ligander funnet å være anvendbare ved terapi og/eller inhibering av restenose (dvs. gjenopptreden av stenose etter korrektiv kirurgi på hjerteventilen), aterosklerose, diabetisk retinopati, makulær degenerering og angiogenese (dvs. dannelse av nye blodkar) og inhibering av viral sykdom.
I tillegg er det postulert at veksten av tumorer avhenger av en tilstrekkelig blodtilførsel som i sin tur er avhengig av veksten av nye kar inne i tumoren; inhibering av angiogenese kan derfor forårsake tumor-regresjon i dyremodeller (Harrison's Principles of Internal Medicine, 1991,12. utg.). Derfor kan avP3-antagonister som inhiberer angiogenese være anvendbare ved behandling av cancer ved inhibering av tumorvekst (Brooks et al, Cell, 1994, 79,1157-1164). Indikasjoner er også presentert som tyder på at angiogenese er en sentral faktor ved initiering og vedvarelse av artritisk sykdom og at det vaskulære integrin avP3 kan være et foretrukket mål ved inflammatorisk artritt. Derfor kan avP3-antagonister som inhiberer angiogenese representere en ny terapeutisk vei for behandling av artritisk sykdom som reumatoid artritt (CM. Storgard et al., Decreased Angiogenesis and Arthritic Disease in Rabbits Treated with an av|33 Antagonist, J. Clin. Invest., 1999,103,47-54).
Inhibering av avP5-integrinreseptoren kan også forhindre neovaskularisering. Et monoklonalt antistoff for avP5 er vist å inhibere VEGF-indusert angiogenese i kanin-hornhinne- og den kylling-korioallantoiske membran-modell (M.C. Friedlander et al., Science, 1995,270,1500-1502). Således er avP5-antagonister anvendbare for behandling og forebyggelse av makulær degenerering, diabetisk retinopati, cancer og metastatisk tumorvekst.
Inhibering av av-integrinreseptorer kan også forhindre angiogenese og inflammasjon ved å virke som antagonister for andre P-subenheter som avP6 og avP8 (Melpo Christofidou-Solomidou et al., Expression and Function of Endothelial Cell on Integrin Receptors in Wound-Induced Human Angiogenesis in Human Skin/SCID 25 Mice Chimeras, American Journal of Pathology, 1997, 151, 975-83; og Xiao-Zhu Huang et al., Inactivation of the Integrin P6 Subunit Gene Reveals a Role of Epithelial Integrins in Regulating Inflammation in the Lungs and Skin, Journal of Cell Biology, 1996, 133, 921-28).
En antagonist mot av-integrinet kan også bevirke inhibering eller minimalisering av adhesjoner som skyldes enten sår- eller kirurgiske adhesjoner. Post-kirurgiske adhesjoner oppstår som en anomali ved sårhelingsprosessen. Celleadhesjon og migrering av fibroblaster er vesentlige faktorer i denne prosessen. Traume forårsaket av sårdannelse, en kirurgisk prosedyre, normalvevmanipulering ved kirurgi eller blødning under en kirurgisk prosedyre, kan virke til å bryte opp av peritoneum og eksponere det under-liggende stroma hvilket fører til frigivning av inflammatoriske mediatorer og en økning i kapillærpermeabiliteten. Inflammatoriske celler settes deretter fri og dannelsen av en fibrinklump starter. Adhesjoner dannes og intensiveres ettersom fibroblaster og inflammatoriske celler fortsetter å infiltrere denne ekstracellulær matriks som er rik på fibrin. Den ekstracellulære matriksen består av adhesivproteiner som virker som ligander for av-integrinet. For å inhibere post-kirurgisk adhesjonsutvikling kan tiolførsel av en av-antagonist foregå parenteralt, subkutant, intravenøst, oralt, topisk eller transdermalt. av-integrinantagonisten kan administreres før, under eller etter kirurgisk prosedyre. Når den administreres under en kirurgisk prosedyre, kan antagonisten administreres ved aerosol, i en pute, gel, film, svamp, oppløsning, i en suspensjon eller tilsvarende farma-søytisk akseptable bærere til det området der kirurgi gjennomføres.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan følgelig anvendes i et preparat eller et medikament omfattende en farmasøytisk egnet bærer og en hvilken som helst av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Illustrerende er et preparat eller et medikament som er tildannet ved å blande en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse og en farmasøytisk egnet bærer. Et slikt preparat kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter blanding av en hvilken som helst av forbindelsene som beskrevet ovenfor og en farmasøytisk egnet bærer. Slike preparater og medikamenter kan også omfatte en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen i assosiasjon med en farmasøytisk egnet bærer.
Som benyttet her, er uttrykket "preparat" ment å omfatte et produkt omfattende de spesifiserte bestanddeler i de spesifiserte mengder så vel som et hvilket som helst produkt som direkte eller indirekte oppnås ved kombinasjoner av de spesifiserte bestanddeler i de spesifiserte mengder for terapi eller lindring av en av-integrin-mediert lidelse eller for bruk som et medikament.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er av-integrininhibitorer som er anvendbare for terapi eller lindring av en av-integrin-mediert lidelse. Forbindelsene kan være selektive inhibitorer av en av-integrinreseptor, eller en subtype derav. I et annet alternativ kan inhibitoren uavhengig være selektiv mot avP3-integrinreseptoren eller avP5-integrinreseptoren. Mulige er også forbindelser som er inhibitorer av en kombinasjon av av-integrinreseptorer, eller subtyper derav. Forbindelsesinhibitoren kan også samtidig antagonisere både avP3-integrin- og avP5-integrinreseptorsubtypene.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en fremgangsmåte for terapi eller lindring av en av-integrin-mediert lidelse hos et individ som trenger dette, omfattende til individet å administrere en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et preparat derav.
Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" eller "effektiv mengde" som benyttet her, betyr at den mengde aktiv forbindelse eller farmasøytisk middel som fremkaller den biologiske eller medisinske respons i et vevsystem, et dyr eller et menneske, som tilsiktes av forskeren, veterinæren, legen eller annet personale, som inkluderer lindring av symptomene på sykdommen eller lidelsen som behandles.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i en profylaktisk metode for forebyggelse av en av-integrin-mediert lidelse hos et individ som trenger dette omfattende til individet å administrere en profylaktisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et preparat derav.
Uttrykket "administrering" skal tolkes i henhold til metodene som her er beskrevet hvorved en individuell forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et preparat derav terapeutisk kan administreres separat til forskjellige tidspunkter under forløpet av terapi, eller samtidig i oppdelt eller enkeltkombinasjonsformer. Profylaktisk administrering kan skje før manifestering av symptomene som er karakteristisk for en av-integrin-mediert lidelse eller sykdom slik at sykdommen eller lidelsen forhindres eller alternativt forsinkes i sin utvikling.
Uttrykket "individ" slik det her benyttes, henviser til et dyr, fortrinnsvis et pattedyr, aller helst et menneske, som har vært gjenstand for behandling, observasjon eller forsøk og som risikerer (eller er tilbøyelig til) å utvikle en sykdom eller lidelse eller har en sykdom eller lidelse relatert til ekspresjon av av-integrin, eller en subtype derav.
Uttrykket "av-integrin-mediert lidelse" henviser til lidelser eller sykdommer som er assosiert med patologisk, ikke-regulert eller dysregulert celleproliferering som et resultat av ekspresjonen av et av-integrin, eller en subtype derav.
Uttrykket "ikke-regulert" henviser til et sammenbrudd i prosessen for regulering av celleproliferering, som i en tumorcelle. Uttrykket "dysregulert" henviser til uriktig cellevekst som et resultat av patogenese. Uttrykket "subtype" henviser til en spesiell av-integrinreseptor valgt fra de reseptorer som består av klassen av av-integriner som en avP3-integrinreseptor eller en avP5-integrinreseptor.
Uttrykket "lidelser og sykdommer assosiert med ikke-regulert eller dysregulert celleproliferering" henviser til lidelser der celleproliferering av et eller flere subsett av celler i en multicellulær organisme resulterer i skade (som ubehag eller redusert livsforvent-ning) for organismen. Slike lidelser kan opptre hos forskjellige typer dyr og mennesker og inkluderer cancere, cancer-assosierte patologier, aterosklerose, transplantasjons-induserte vaskulopatier, neointima-dannelse, papilloma, lungefibrose, pulmonær fibrose, glomerulonefritt, glomerulosklerose, kongenital multicystisk renal dysplasi, nyrefibrose, diabetisk retinopati, makulær degenerering, psoriasis, osteoporose, benresorpsjon, inflammatorisk artritt, reumatoid artritt, restenose eller adhesjoner. Uttrykket "cancere" henviser til glioma-, lunge-, bryst-, colorektale-, prostata-, gastriske eller oesofageale cancere, leukemier, melanomer, basale cellekarsinomer og -lymfomer. Uttrykket "cancer-assosierte patologier" henviser til ikke-regulert eller dysregulert celleproliferering, tumorvekst, tumorvaskularisering, angiopati og angiogenese. Uttrykket "angiogenese" henviser ikke-regulert eller dysregulert proliferering av nytt vaskulært vev inkludert en endotelialcelle, vaskulær glattmuskelcelle, pericytter og fibroblaster. Uttrykket "osteoporose" henviser dannelse av aktivitet av osteoklaster som resulterer i benresorpsjon. Uttrykket "restenose" henviser in-stent-stenose og vaskulær graft-restenose.
Uttrykket "av-integrinekspresjon" henviser til ekspresjon av et av-integrin eller en subtype derav, som fører til ikke-regulert eller dysregulert celleproliferering:
1. av celler som ikke normalt uttrykker et av-integrin eller en subtype derav,
2. av neoplastiske celler,
3. som respons på stimulering av en vekstfaktor, hypoksi, neoplasi eller en sykdoms-prosess, 4. som et resultat av mutasjoner som fører til konstitutiv ekspresjon av et av-integrin eller en subtype derav.
Ekspresjonen av et av-integrin eller en subtype derav, inkluderer selektiv ekspresjon av et av-integrin eller en subtype derav, selektiv ekspresjon av avP3-integrin- eller avP5-integrinsubtypene, ekspresjon av flere av av-integrinsubtypene eller samtidig ekspresjon av avP3-integrin- og avP5-integrinsubtypene. Detektering av ekspresjonen av et av-integrin, eller en subtype derav, ved uriktige eller anormale nivåer, bestemmes av prosedyrer som er velkjente i teknikken.
En fremgangsmåte for behandling eller lindring av en selektiv avP3-integrin-mediert lidelse hos et individ som trenger slik behandling kan omfatte administrering til individet av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et preparat derav.
En fremgangsmåte for behandling eller lindring av en selektiv avP5-integirn-mediert lidelse hos et individ som trenger slik behandling kan omfatte administrering til individet av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et preparat derav.
En fremgangsmåte for behandling eller lindring av en lidelse som samtidig er mediert av et avP3- og avP5-integrin hos et individ som trenger det, kan omfatte administrering til individet av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et preparat derav.
En fremgangsmåte for inhibering av-integrin-mediert neoplastisk aktivitet kan omfatte administrering til en neoplasme eller til mikroomgivelsen rundt neoplasmen av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et preparat derav.
Uttrykket "neoplastisk aktivitet" henviser til ikke-regulert eller dysregulert celleproliferering og prosessen med angiogenese eller dannelse av ny vaskulatur som støtter en neoplasme i den endeteliale mikroomgivelse rundt neoplasmen.
Uttrykket "neoplasme" henviser til tumorceller som har uregulert eller dysregulert proliferering som et resultat av genetisk ustabilitet eller mutasjon og et endotelium der endotelialcellene har uregulert eller dysregulert proliferering som et resultat av en patogenisk tilstand. Innenfor rammen av oppfinnelsen behøver neoplasmen ikke å uttrykke av-integrinet eller subtypen derav per se og er ikke begrenset til en primær opprinnelsestumor, men også til sekundærtumorer som opptrer som et resultat av metastaser av primærtumoren. Uttrykket "administrering til en neoplasme" henviser til administrering av en forbindelse med formel (I) eller et preparat derav til overflaten av en neoplasme, til overflaten av en neoplastisk celle, eller til den endoteliale mikroomgivelse rundt en neoplasme.
Uttrykket "inhibering av av-integrin-mediert, neoplastisk aktivitet" inkluderer å svekke en tumors vekst ved å begrense dens blodtilførsel og videre å forhindre dannelsen av ny støttevaskulatur ved å forhindre angiogeneseprosessen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en fremgangsmåte for behandling eller lindring av en sykdom mediert av celler som patologisk uttrykker et av-integrin eller en subtype derav.
Uttrykket "sykdom mediert av celler som patologisk uttrykker et av-integrin" henviser til en lidelse valgt blant cancere, cancer-assosierte patologier, diabetisk retinopati, makulær degenerering, osteoporose, benresorpsjon, inflammatorisk artritt, reumatoid artritt eller restenose.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en fremgangsmåte for å opprettholde neoplasmeregresjon hos et individ som trenger dette som omfatter til individet å administrere en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et preparat derav; der forbindelsen eller preparatet et konjugert med og avleverer et terapeutisk middel til en neoplasme eller til mikroomgivelsene rundt neoplasmen; og der det terapeutiske middel induserer apoptose eller svekker ikke-regulert eller dysregulert celleproliferering.
Uttrykket "konjugert med" og "avleverer et terapeutisk middel" henviser til en forbindelse med formel (I) eller et preparat derav som er bundet til et terapeutisk middel ved hjelp av konjugeringsmidler som velkjent for fagmannen; der forbindelsen eller preparatet virker som et målsøkende middel for antagonisering av av-integrinresep-torene av en neoplasme eller mikroomgivelsene dertil; og der konjugeringsmidlene letter og selektivt avleverer det terapeutiske middel til neoplasmen eller til mikroomgivelsen.
Uttrykket "terapeutisk middel" inkludert Technetium", henviser til bildegivende midler som velkjent i teknikken.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en fremgangsmåte for anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et preparat derav, fordelaktig ko-administrert i en eller flere tumor- eller celle-anti-prolifereringsterapi, inkludert kjemoterapi, strålingsterapi, genterapi eller immunoterapi for prevensjon, terapi eller lindring av en av-integrin-mediert lidelse.
Kombinasjonsterapien kan inkludere:
1. Ko-administrering av en forbindelse med formel (I) eller et preparat derav og et kjemoterapeutisk middel for forebyggelse, behandling eller lindring av en av-integrin-mediert lidelse, 2. sekvensiell administrering av en forbindelse med formel (I) eller et preparat derav og et kjemoterapeutisk middel for forebyggelse, behandling eller lindring av en av-integrin-mediert lidelse, 3. administrering av et preparat inneholdende en forbindelse med formel (I) og et kjemoterapeutisk middel for forebyggelse, behandling eller lindring av en av-integrin-mediert lidelse, eller 4. samtidig administrering av et separat preparat inneholdende en forbindelse med formel (I) og et separat preparat inneholdende et kjemoterapeutisk middel for forebyggelse, behandling eller lindring av en av-integrin-mediert lidelse.
For eksempel er forbindelsene ifølge oppfinnelsen brukbare i kombinasjonsterapier med minst et annet kjemoterapeutisk middel for behandling av et antall forskjellige cancere og synes fordelaktig å muliggjøre bruken av en redusert dose av det kjemoterapeutiske middel som er anbefalt for en spesiell cancer eller en spesiell celleprolifereringslidelse. Derfor er det tatt sikte på at forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan benyttes ved et behandlingsregime før administrering av et spesielt kjemoterapeutisk middel anbefalt for behandling av en spesiell cancer, under administrering av det kjemoterapeutiske middel eller etter behandlingen med et spesielt kjemoterapeutisk middel.
Uttrykket "kjemoterapeutiske midler" inkluderer anti-angiogenetiske midler, anti-tumormidler, cytotoksiske midler, inhibitorer av celleproliferering og lignende. Uttrykket "behandling eller lindring" inkluderer å muliggjøre utryddelse av, inhibering av progresjonen av eller å fremme stase av en malignans. For eksempel kan en inhibitorforbindelse ifølge oppfinnelsen som virker som anti-angiogenisk middel, administreres i et doseregime med minst en annen cytotoksisk forbindelse som et DNA-alkyleringsmiddel.
Foretrukne anti-tumormidler er valgt fra gruppen bestående av kladribin (2-klor-2'-deoksy(P)-D-adenosin), klorambucil (4-(bis-(2-kloretyl)amino)benzenbutansyre), DTIC-Dome (5-(3,3-dimetyl-l-triazeno)-imidazol-4-karboksamid), platina-kjemoterapeutika og ikke-platina-kjemoterapeutika. Platinholdige anti-tumormidler inkluderer cisplatin (CDDP) (cis-diklordiaminplatina). Ikke platinaholdige anti-tumormidler inkluderer adriamycin (doksorubicin), aminopterin, bleomycin, kamptotecin, karminomycin, kombretastatin(er), cyklofosfamid, cytosin arabinosid, daktiomycin, daunomycin, epirubicin, etoposid (VP-16), 5-fluoruracil (5FU), herceptin-aktinomycin-D, metrotreksat, mitomycin C, tamokifen, taksol, taksoler, tiotepa, vinblastin, vinkristin, vinorelbin og derivater og promedikamenter derav. Hvert anti-tumormiddel administreres i en terapeutisk effektiv mengde som varierer, basert på midler som benyttes, typen malignans som behandles eller lindres og andre tilstander i henhold til i og for seg kjente metoder.
Slik fagmannen vil vite, vil de egnede doser for kjemoterapeutiske midler generelt ligge rundt de som allerede benyttes i kliniske terapier, der disse kjemoterapeutika admini streres alene eller i kombinasjon med andre kjemoterapeutika. Som eksempel benyttes midler som cisplatin og andre DNA-alkyleringsmidler i utstrakt grad for behandling av cancer. Den effektive dose av cisplatin som benyttes i kliniske anvendelser er rundt 20 mg/m2 5 dager hver 3. uke i til sammen 3 omganger. Cisplatin blir ikke absorbert oralt og må derfor avgis via injeksjon intravenøst, subkutant, intratumoralt eller intraperitonealt. Ytterligere anvendbare midler inkluderer forbindelser som interfererer med DNA-replikasjon, mitose og kromosomal segregering. Slike kjemoterapeutiske midler inkluderer adriamycin (doksorubicin), etopsid, verapamil eller podofyllotoksin og lignende og er i utstrakt bruk i kliniske skjemaer for tumorbehandling. Disse forbindelser administreres via bolus-injeksjoner intravenøst i doser som ligger fra rundt 25 til rundt 75 mg/m2 i 21 dagers intervaller (for adriamycin) eller fra rundt 35 til rundt 50 mg/m<2>(for etopsid) intravenøst eller dobbelt-intravenøs dose tatt oralt. Midler som avbryter syntesen og påliteligheten av polynukleotidforløpet, som 5-fluoruracil (5-FU) benyttes fortrinnsvis for å sikte på tumorer. På tross av høy toksisitet benyttes 5-FU vanligvis via intravenøs administrering med doser i området rundt 3 til rundt 15 mg/kg/dag.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan videre anvendes i en fremgangsmåte for administrering av forbindelsene i kombinasjon med strålingsterapi. Som benyttet her, henviser "strålingsterapi" til en terapi som omfatter eksponering av individet som trenger behandling, til bestråling. Slik terapi er velkjent for fagfolk på området. Det egnede skjema og oppsett for strålingsterapi vil tilsvare det som allerede benyttes i kliniske terapier, der strålingsterapi benyttes alene eller i kombinasjon med andre kj emoterapeutika.
En forbindelse ifølge oppfinnelsen kan videre administreres i kombinasjon med en genterapi eller brukes som et genterapimiddel. Uttrykket "genterapi" henviser til en terapi som sikter på angiogeniske endotelialceller eller tumorvev under tumorutvikling. Genterapistrategier inkluderer gjenoppretting av defekte, cancer-inhibitoriske gener, celletransduksjon eller -transfeksjon med antisens-DNA (tilsvarende gener som koder for vekstfaktorer og deres reseptorer) og anvendelsen av "mordergener". Uttrykket "genterapeutiske midler" eller tilsvarende henviser til anvendelsen av en målsøkende vektor omfattende en kombinasjon av en kationisk nanopartikkel koblet til en av-målsøkende ligand for å innvirke på blodkarbiologien; der genene selektivt avgis til angiogeniske blodkar (som beskrevet av J.D. Hood et al. i Tumor Regression by Targeted Gene Delivery to the Neovasculature, Science, 28. juni 2002,296,2404-2407).
En fremgangsmåte for behandling eller lindring av en av-integrin-mediert neoplasme i et individ som trenger slik behandling kan omfatte administrering til individet av en effektiv mengde av et genterapikombinasjonsprodukt omfattende en forbindelse med formel (I) eller et preparat derav og et genterapeutisk middel, der produktet avgis eller "såes" direkte til en neoplasme eller dennes mikroomgivelse ved antagonisering av av-integrinreseptorene av neoplasmen eller mikroomgivelsene.
Uttrykket "avgis eller "såes" direkte til en neoplasme" inkluderer anvedelse av en forbindelse med formel (I) eller et preparat derav som et genterapimiddel der forbindelsen eller preparatet virker som et målsøkende middel som styrer konjugatet til det tilsiktede virkningssetet (dvs. til neoplastiske, vaskulære endotelialceller eller til tumorceller). På grunn av den spesifikke interaksjon av av-integrin-inhibitoren som et målsøkende middel og dets tilsvarende av-integrinreseptorsete, kan en forbindelse ifølge oppfinnelsen administreres med høy lokal konsentrasjon ved, eller nær, en ønsket av-integrinreseptor, eller subtype derav, for derved å behandle den av-integrin-medierte lidelse mer effektivt.
En fremgangsmåte kan videre omfatte administrering av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med en immunoterapi. Som benyttet her, henviser "irnmunoterapi" til en terapi innsiktet mot et spesielt protein som er involvert i tumorutvikling via antistoffer som er spesifikke mot et slikt protein. For eksempel har monoklonale antistoffer mot vaskulær, endotelial vekstfaktor vært benyttet ved behandling av cancere.
En fremgangsmåte for tumor-avbildning i et individ som trenger dette kan fordelaktig omfatte ko-administrering til individet av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et preparat derav, der forbindelsen eller preparatet er konjugert med og avgir et ikke-invasivt tumor-avbildningsmiddel til en tumor eller til dennes mikroomgivelse.
Uttrykkene "konjugert med" og "avgir et ikke-invasivt tumor-bildeopptaksmiddel" eller tilsvarende henviser til en forbindelse med formel (I) eller et preparat derav, bundet til et bildemiddel ved konjugering som velkjent for fagmannen, der forbindelsen eller preparatet virker som innsiktingsmiddel for antagonisering av av-integrinreseptorer av en neoplasme eller dennes mikroomgivelse, og der konjugeringsmidlene letter og selektivt avgir bildemidlet til neoplasmen eller mikroomgivelsene (som beskrevet i WO 00/35887, WO 00/35492, WO 00/35488 eller WO 99/58162). Uttrykket "bildemiddel" eller tilsvarende inkluderer Technetium", og henviser til bildemidler som er velkjente for fagmannen. Uttrykket "konjugeringsmidler" eller tilsvarende inkluderer å feste en forbindelse til en linkergruppe fulgt av konjugering med en bildemiddel-chelaterende gruppe og henviser til midler som er velkjente for fagmannen.
Koronar angioplasti er en meget effektiv prosedyre som benyttes for å redusere alvoret av koronar okklusjon; imidlertid er suksess over lang tid begrenset av en høy grad av restenose. Vaskulær glattcellemuskelaktivering, -migrering og -proliferering er i stor grad ansvarlig for restenose etter angioplasti (Rosse, R., Nature, 1993, 362, 801-809).
En av-integrin-inhibitorforbindelse med formel (I) eller et preparat derav kan anvendes i en fremgangsmåte for behandling eller lindring av arteriell eller venøs restenose, der forbindelsen er impregnert på overflaten av en terapeutisk innretning. Uttrykket "terapeutisk innretning" eller lignende henviser til en angioplasti-ballong, en arterie stent, venøs stent, en sutur, et kunstig ledd, en implantert protese eller lignende medisinske innretninger for derved å innsikte medikamentavleveringen mot en neoplasme.
Et preparat kan omfatte en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i assosiasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer. Preparater det er tatt sikte på i forbindelse med oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til konvensjonell, farmasøytisk teknikk. En farmasøytisk akseptabel bærer kan også (men må ikke nødvendigvis) benyttes i preparatet som derved fremstilles.
Uttrykket "farmasøytisk akseptabel" henviser til molekylære enheter og preparater som ikke fremmer noen ugunstige, allergiske eller andre negative reaksjoner ved administrering til et dyr eller menneske etter behov. Veterinæranvendelser er likeledes inkludert og "farmasøytisk akseptable"-formulering inkluderer formuleringer for både klinisk og/eller veterinærbruk.
Preparatet kan ha et vidt spektrum av former avhengig av den preparatform som ønskes for administrering, inkludert intravenøs (både bolus og infusjon), oral, nasal, transdermal, topisk med eller uten okklusjon, og injeksjon intraperitonealt, subkutant, intramuskulært, intratumoralt eller parenteralt, alt ved å benytte former som er velkjente for fagmannen på det farmasøytiske området. Preparatet kan omfatte en enhetsdose som en tablett, pille, kapsel, pulver, granul, steril parenteral oppløsning eller suspensjon, dosert aerosol eller væskespray, dråpe, ampulle, auto-injektor-innretning eller suppositorium, for administrering oralt, parenteralt, intranasalt, sublingualt eller rektalt eller ved inhalering eller insuflering. Preparater egnet for oral administrering inkluderer faste former som piller, tabletter, kapletter, kapsler (hver inneholdende formuleringer for umiddelbar frigivning, tidsstyrt frigivning eller opprettholdt frigivning), granuler og pulvere, og flytende former som oppløsninger, siruper, eliksirer, emulsjoner og suspensjoner. Former som er brukbare for parenteral administrering inkluderer sterile oppløsninger, emulsjoner og suspensjoner. Alternativt kan preparatet presenteres i en form som er egnet for administrering en gang pr. uke eller en gang pr. måned, f.eks. kan et uoppløselig salt av den aktive forbindelse som dekanoatsaltet, tilpasses for å gi depotpreparat for intramuskulær injeksjon. Ved fremstilling av preparatene i oraldoseform kan det benyttes en eller flere av de vanlige, farmasøytiske bærere, inkludert nødvendige og inerte farmasøytiske eksipienter som vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksmidler, preserveringsmidler, farvestoffer, sirup og lignende, når det gjelder orale flytende preparater og videre bærere som stivelser, sukkere, diluenter, granuleringsmidler, smøremidler, bindemidler, disintegratorer og lignende.
Enhetsdosen (tablett, kapsel, pulver, injeksjon, suppositorium, tilmålt væskedose og lignende) inneholdende det farmasøytiske preparat vil inneholde en mengde av den aktive bestanddel som er nødvendig for å gi en terapeutisk effektiv mengde som beskrevet ovenfor. Preparatet kan inneholde fira rundt 0,001 mg til rundt 5000 mg av den aktive forbindelse eller et promedikament derav og kan være konstituert til en hvilken som helst form som er egnet for den valgte administreringsmåte hos individet som trenger det.
En terapeutisk effektiv mengde kan ligge i området fra rundt 0,001 mg til 1000 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Et annet alternativ inkluderer et område fra rundt 0,001 til rundt 500 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Et ytterligere alternativ inkluderer et område fra rundt 0,001 til rundt 300 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Forbindelsene kan administreres i henhold til et doseregime på rundt 1 til rundt 5 ganger pr. dag og helst 1,2 eller 3 ganger pr. dag.
For oral administrering blir forbindelsene fortrinnsvis tilveiebragt i form av tabletter inneholdende 0,01, 0,05, 0,1, 0,5,1,0,2,4, 5,0, 10,0,15,0,25,0, 50,0,100,150,200,250 og 500 mg av den aktive bestanddel for symptomatisk justering av dosen til pasienten som behandles. Optimal dosering for administrering kan lett bestemmes av fagmannen og vil avhenge av faktorer i forbindelse med den spesielle pasient som behandles (alder, vekt, diett og administreringstidspunkt), alvoret av tilstanden som behandles, forbin- deisen som benyttes, administreringsmodus og preparatets styrke. Det kan videre benyttes enten daglig administrering eller post-periodisk dosering.
For fremstilling av faste preparater som tabletter, blir den aktive hovedbestanddel blandet med en farmasøytisk bærer, f.eks. konvensjonelle tabletteringsbestanddeler som maisstivelse, laktose, sukrose, sorbitol, talkum, stearinsyre, magnesiumstearat, dikalsiumfosfat eller gummier og andre farmasøytiske fortynningsmidler, f.eks. vann, for å danne et fast forformuleringspreparat inneholdende en homogen blanding av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Når det henvises til disse forformuleringspreparater som homogene, menes at den aktive bestanddel er dispergert jevnt i hele preparatet slik at dette lett kan underoppdeles i like, effektive doseringsformer som tabletter, pille og kapsler. Dette faste forformuleringspreparat blir så underoppdelt i enhetsdoseformer av den type som er beskrevet ovenfor inneholdende fra 0,001 til rundt 5000 mg av den aktive bestanddel ifølge oppfinnelsen. Tablettene eller pillene av preparatet kan belegges eller på annen måte sammensettes for å gi en doseringsform som gir fordelene ved forlenget virkning. For eksempel kan tabletten eller pillen omfatte et indre doseringsrom og et ytre doseringsrom, der det sistnevnte er i form av en omhylling over det førstnevnte. De to rom kan separeres av et enterisk sjikt som tjener til å motstå disintegrering i magen og tillater at det indre rom passerer intakt inn i duodenum eller forsinkes i frigivning. Et antall materialer kan benyttes for slike enteriske sjikt eller belegg og slike materialer inkluderer et antall polymere syrer med materialer som skjellakk, acetylalkohol og celluloseacetat.
For oral administrering i form av tabletter eller kapsler, kan den aktive medikamentkomponent eventuelt kombineres med en oral, ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel inert bærer som etanol, glycerol, vann og lignende. Når det videre er ønskelig eller nødvendig, kan egnede bindemidler, smøremidler, disintegratorer og fargestoffer også innarbeides i blandingen. Egnede bindemidler inkluderer stivelse, gelatin, naturlige sukkere som glukose eller P-laktose, maissøtnere, naturlige og syntetiske gummier som akasia, tragakant, natriumoleat, natriumstearat, magnesiumstearat, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumklorid og lignende. Desintegratorer inkluderer stivelse, metylcellulose, agar, bentonitt, xantangummi og lignende.
De flytende former hvori forbindelsen med formel (I) kan innarbeides for administrering oralt eller ved injeksjon inkluderer vandige oppløsninger, egnet smakssatte siruper, vandige eller oljesuspensjoner og smakssatte emulsjoner med spiselige oljer som bomullsfrø-, sesam-, kokosnøtt- eller jordnøttoljer, så vel som eliksirer og lignende farmasøytiske bærere. Egnede dispergerings- eller suspendeirngsmidler for vandige suspensjoner inkluderer syntetiske og naturlige gummier som tragakant, akasia, alginat, dekstran, natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, polyvinylpyrrolidon eller gelatin. De flytende former i egnet smakssatte suspenderings- eller dispergeringsmidler kan også inkludere de syntetiske og naturlige gummier som tragakant, akasia, metylcellulose og lignende. For parenteral administrering er sterile suspensjoner eller oppløs-ninger ønskelige. Isotoniske preparater som generelt inneholder egnede konserveringsmidler benyttes når intravenøs administrering er ønsket.
Som også kjent i teknikken kan forbindelser alternativt administreres parenteralt via injeksjon av en formulering bestående av den aktive bestanddel oppløst i en inert, flytende bærer. Den injiserbare formulering kan inkludere den aktive bestanddel blandet med en egnet inert flytende bærer. Aksepterbare, flytende bærere inkluderer vegeta-bilske oljer som jordnøtt-, bomullsfrø-, sesamolje eller lignende, så vel som organiske oppløsningsmidler som solketal, glyserol og lignende. Som et alternativ kan det også benyttes vandige, parenterale formuleringer. For eksempel kan aksepterbare, vandige oppløsninger inkludere vann, Ringers oppløsning og en isotonisk, vandig saltoppløs-ning. Videre kan en steril, ikke-flyktig olje vanligvis benyttes i et oppløsnings- eller suspendeirngsmiddel i den vandige formulering. Formuleringene fremstilles ved å oppløse eller suspendere den aktive bestanddel i den flytende bærer slik at sluttformu-leringen inneholder fra 0,005 til 10 vekt-% av den aktive bestanddel. Andre additiver inkluderer et konserveringsmiddel, et isotoniserende middel, et oppløsningsmiddel, en stabilisator og smertelindrende midler.
Fordelaktig kan forbindelser med formel (I) administreres i en enkelt, daglig dose eller den totale daglige dose kan administreres i oppdelte doser på to, tre eller fire ganger daglig. Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres i intranasal form via topisk anvendelse av egnede, intranasale bærere, eller via transdermale veier ved bruk av former for transdermale hudputer som er velkjente for fagmannen. For administrering i form av et transdermalt avleveringssystem vil doseringsadministreringen selv-følgelig være kontinuerlig fremfor intermitterende under doseregimet.
På grunn av den enkle administreringsform, representerer tabletter og kapsler en fordelaktig oral enhetsdoseringsform der faste, farmasøytiske bærere benyttes. Hvis ønskelig, kan tablettene være sukkerbelagt eller enterisk belagt ved hjelp av standardteknikker. For parenterale preparater vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann selv om andre bestanddeler kan benyttes, f.eks. for å understøtte oppløselighet eller for konservering. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle egnede flytende bærere, suspensjonsmidler eller lignende, kan benyttes.
Preparatene kan også inkludere preparater for langsom frigivelse av oppfinnelsens forbindelse. Preparatet inkluderer en bærer for langsom frigivelse (typisk en polymerbærer) og en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Ved fremstilling for langsom frigivelse blir en bærer for langsom frigivelse, karakteristisk en polymerbærer, og en forbindelse ifølge oppfinnelsen, først oppløst eller dispergert i et organisk oppløsnings-middel. Den oppnådde, organiske oppløsning settes så til et vandig medium for å oppnå en olje-i-vann-type-emulsjon. Fortrinnsvis inkluderer den vandige oppløsning et eller flere overflateaktive midler. Deretter blir det organiske oppløsningsmiddel fordampet fra olje-i-vann-emulsjonen for å gi en kolloidal suspensjon av partikler inneholdende bæreren for langsom frigivelse samt oppfinnelsens forbindelse. Langsomt-frigivende, bionedbrytbare bærere er også velkjente i teknikken. Dette er materialer som kan danne partikler som holder den eller de aktive forbindelser og langsomt frigir/oppløser under egnede omgivelser (f.eks. vandige, sure, basiske, osv.) og derved nedbrytes/oppløses i kroppsfluider og frigir den eller de aktive forbindelser. Partiklene er fortrinnsvis nano-partikler (dvs. i størrelsesområdet rundt 1 til rundt 50 nm i diameter, fortrinnsvis rundt 50 til 200 nm og aller helst rundt 100 nm i diameter).
De omtalte farmasøytiske preparatene kan fremstilles som beskrevet i det følgende. En forbindelse med formel (I) som aktiv bestanddel blir grundig blandet med en farmasøytisk bærer i henhold til konvensjonelle, farmasøytiske kompounderingsteknikker, der bæreren kan innta et vidt spektrum av former avhengig av den form for preparat som er ønsket for administrering. Ved fremstilling av preparatene i oral doseringsform, kan det benyttes et hvilket som helst av de vanlige, farmasøytisk media. For faste, orale doseringsformer inkluderer egnede bærere og additiver stivelser, sukkere, fortynningsmidler, granuleringsmidler, smøremidler, bindemidler, disintegratorer og lignende. For flytende, orale preparater inkluderer egnede bærere og additiver glykoler, oljer, alkoholer, smaksstoffer, konserveringsmidler, fargestoffer og lignende. I tillegg kan flytende former av den aktive medikamentkomponent kombineres i egnede smakssatte suspenderings- eller dispergeringsmidler som syntetiske og naturlige gummier inkludert f.eks. tragakant, akasia, metylcellulose og lignende. Andre dispergeringsmidler som kan benyttes inkluderer glyserin og lignende.
Et antistoff-målsøkende middel inkluderer antistoffer og antigen-bindende fragmenter derav, som binder til en søkt eller tilgjengelig komponent av en tumorcelle, tumorvaskulatur eller tumorstroma. "Søkt eller tilgjengelig komponent" av en tumorcelle, tumorvaskulatur eller tumorstroma, er fortrinnsvis en overflate-uttrykt, overflate-tilgjengelig eller overflate-lokalisert komponent. De antistoff-søkende midler kan også inkludere antistoffer eller antigen-bindende fragmenter derav som binder til en intra-cellulær komponent som er frigitt fra en nekrotisk tumorcelle. Fortrinnsvis er slike antistoffer monoklonale antistoffer eller antigen-bindende fragmenter derav som binder til uoppløselige, intracellulære midler som er til stede i celler som kan induseres til å være permeable eller i celle-"spøkelser" av i det vesentlige alle tumor- eller normale celler, men som ikke er til stede eller tilgjengelige på det ytre av vanlige, levende celler av et pattedyr.
Som benyttet her, er uttrykket "antistoff ment å henvise generelt til et hvilket som helst, immunologisk bindende middel som IgG, IgM, IgA, IgE, F(ab')2, et enverdig fragment som Fab', Fab, Dab, så vel som konstruerte antistoffer som rekombinante antistoffer, humaniserte antistoffer, bispesifikke antistoffer og lignende. Antistoffer kan være enten polyklonale eller monoklonale selv om et monoklonalt antistoff er foretrukket. Det foreligger et meget bredt mønster av antistoffer som er velkjente i teknikken til å ha den immunologiske spesifisitet for celleoverflaten av så og si en hvilken som helst fast tumortype (se en oppsummeringstabell over monoklonale antistoffer for faste tumorer i US 5.855.866 i navnet Thorpe et al.). Fagmannen kjenner metoder for å fremstille og å isolere antistoffer for anvendelse som målsøkende midler mot tumorer (US 5.855.866 (i navnet Thorpe) og US 6.342.219 (i navnet Thorpe)).
Ikke-antistoff-søkende midler inkluderer vekstfaktorer som binder spesifikt til tumor-vaskulaturen og andre målsøkende forbindelser som anneksiner og relaterte ligander. I tillegg kan også en varietet av andre, organiske molekyler benyttes som målsøkende midler for tumorer, eksempler er hyaluronan-oligosakkarider som spesifikt gjenkjenner hyaluronan-bindende protein, et celleoverflateprotein som uttrykkes under tumorcelle-og endotelialcellemigrering og under kapillarlignende tubuldannelse (US 5.902.795 (i navnet Toole et al)) og polyanioniske forbindelser, særlig polysulfaterte eller poly-sulfonerte forbindelser som N- og O-sulfaterte, polyanioniske polysakkarider, poly-styrensulfonat og andre polyanioniske forbindelser (som beskrevet i US 5.762.918 (i navnet Thorpe), som selektivt binder til vaskulære endotelialceller.
Teknikker for konjugering av en terapeutisk enhet til antistoffer er velkjente (Amon et al., Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy, Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (utg.), sidene 342-56 (Alan R. Liss, Inc., 1985); Hellstrom et al., Antibodies For Drug Delivery, Controlled Drug Delivery (2. utg.), Robinson et al. (utg.), sidene 623-53 (Marcel Dekker Inc., 1987); Thorpe, Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy, A. Review, Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (utg.), sidene 475-506 (1985). Lignende teknikker kan også anvendes for å feste forbindelser ifølge oppfinnelsen til ikke-antistoff-søkende midler. Fagmannen på området vil kjenne, eller være i stand til å velge, metoder innen teknikken for å danne konjugater med ikke-antistoff-søkende midler som oligopeptider, polysakkarider eller andre polyanioniske forbindelser.
Selv om en hvilken som helst linkerdel som er rimelig stabil i blod kan benyttes for å forbinde forbindelsen ifølge oppfinnelsen til det målsøkende middel, er de med biologisk frigivbare bindinger og/eller selektivt spaltbare spacere eller linkere, foretrukket. "Biologisk frigivbare bindinger" og "selektivt spaltbare spacere eller linkere" henviser til de forbindelsesdeler som har rimelig stabilitet i kretsløpet og er frigivbare, spaltbare eller hydrolyserbare kun, eller fortrinnsvis, under visse betingelser (dvs. innen en viss omgivelse i kontakt med et spesielt middel). Slike bindinger inkluderer f.eks. disulfid- og trisulfidbindinger og syrelabile bindinger (som beskrevet i US 5.474.765 og 5.762.918) og enzym-sensitive bindinger inkludert peptidbindinger, estere, amider, fosfodiestere og glykosider (som beskrevet i US 7.474.765 og 5.762.918). Slike designtrekk for selektiv frigivning letter opprettholdt frigivning av forbindelsene fra konjugatene ved det tilsiktede målsetet.
Den terapeutiske, effektive mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, konjugert til et målsøkende middel, avhenger av individ, sykdomstype, sykdomstilstand, admini-streringsmetode og andre kliniske variabler. Den effektive mengde kan lett bestemmes ved å benytte data fra en dyremodell. Forsøksdyr som bærer faste tumorer blir hyppig benyttet for å optimalisere egnede, terapeutisk effektive mengder før dette translateres til en klinisk omgivelse. Slike modeller er velkjente for å være meget pålitelige når det gjelder å forutsi effektive anti-cancerstrategier. For eksempel blir mus med faste tumorer ofte benyttet ved preklinisk testing for å bestemme arbeidsområdene for terapeutiske midler som gir fordelaktige anti-tumoreffekter med minimal toksisitet. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i et preparat som omfatter en effektiv mengde av forbindelsen konjugert til et målsøkende middel og en farmasøytisk akseptabel bærer. Når proteiner, som antistoffer eller vekstfaktorer eller polysakkarider, benyttes som målsøkende middel, administreres disse fortrinnsvis i form av injiserbare preparater. Den injiserbare antistoffoppløsning vil administreres til en vene, arterie eller til spinalfluidet i løpet av et tidsrom fra 2 min. til rundt 45 min. og fortrinnsvis fra rundt 10 til rundt 20 min.. I visse tilfeller er intradermal eller intrakavitær administrering fordelaktig for tumorer som er begrenset til områder nær spesielle områder av huden og/eller spesielle kroppskaviteter. I tillegg kan intratekal administrering benyttes for tumorer lokalisert i hjernen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en metode for behandling eller lindring av lidelser relatert til av-integrinekspresjon (særlig restenose, intimal hyperplasi eller inflammasjon i karvegger) hos et individ som trenger dette, omfattende administrering til individet ved kontrollert avlevering av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et preparat derav, belagt på en intraluminal medisinsk innretning (særlig et ballong-kateter eller en stent). Slike innretninger er brukbare for å hindre opptreden av restenose ved å inhibere av-integrin-aktivitet og derved forhindre hyperproliferering av endotelium.
Uttrykket "intraluminal medisinsk innretning" henviser til en hvilken som helst innretning som intravaskulært medikamentavleveringskateter, tråder, farmakologiske stenter og endoluminal paving. Det kan benyttes avleveringsinnretninger bestående av en arteriell eller venøs stent som har et belegg eller en omhylling som eluerer eller frigir en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Uttrykket "kontrollert avlevering" henviser til frigivning av aktiv bestanddel på sete-rettet og tidsavhengig måte. Alternativt kan avleveringssystemet for en slik innretning omfatte et lokalt infusjonskateter som avgir en forbindelse med variabel, kontrollert hastighet.
Uttrykket "stent" henviser til en hvilken som helst innretning som kan avleveres ved hjelp av et kateter. En stent blir rutinemessig benyttet for å forhindre vaskulær lukking på grunn av fysiske anomalier som uønsket innoverrettet vekst av vaskulærvev på grunn av kirurgisk traume. En stent har ofte en rørformet, ekspanderende gitter-type struktur som er egnet for å kunne etterlates inne i lumen av en kanal for å hindre en obstruksjon. Stenten har en lumen-veggkontaktoverflate og en lumen-eksponert overflate. Lumen-veggkontaktoverflaten er den utvendige overflate av røret og den lumen-eksponerte overflate er den indre overflate av røret. Stentmaterialet kan være et polymer-, metallisk eller et kombinert polymer-metallisk materiale og kan eventuelt være bionedbrytbart.
Vanligvis blir en stent innført i lumen i ikke-ekspandert form og ekspanderes så auto-nomt, eller ved hjelp av en andre innretning in situ. En typisk metode for ekspansjon
inntrer via bruk av en kateter-montert, angioplasti-ballong som inflateres i det stenoserte kar eller kroppspassasjen for å skjærpåvirke og disruptere obstruksjonene assosiert med veggkomponentene av karet og å oppnå en forstørret lumen. Selv-ekspanderende stenter som beskrevet i den paralleltløpende US-SN 2002(0016625 Al (i navnet Falotico et al.), kan også benyttes. Kombinasjonen av en stent med medikamenter, midler eller forbindelser som forhindrer inflammasjon og proliferering, kan gi den mest effektive behandling for post-angiopasti restenose.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan innarbeides i eller festes til stenten på et antall måter. En oppløsning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen og et biokompatibelt materiale eller en polymer kan innarbeides i eller på en stent på et antall måter. For eksempel kan en oppløsning av en forbindelse ifølge oppfinnelsen sprayes på stenten eller stenten kan dyppes i oppløsningen og, i hvert tilfelle, så tillates å tørke. En annen belegningsmetode lader elektrisk en oppløsning av en forbindelse ifølge oppfinnelsen til en polaritet og lader stenten til den motsatte polaritet. På denne måte vil oppløsningen og stenten trekkes mot hverandre. En annen måte belegger stenten med en oppløsning av en forbindelse ifølge oppfinnelsen ved bruk av superkritiske temperatur- og trykkbetingelser. Belegning av stenten ved bruk av superkritiske betingelser reduserer spill og tillater mer kontroll over tykkelsen av belegget. Forbindelsen blir vanligvis kun festet til den ytre overflate av stenten (den overflate som kommer i kontakt med vevet), men for enkelte forbindelser kan hele stenten belegges.
Et kombinasjonsprodukt omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse
ifølge oppfinnelsen, belagt på stenten og på eller i et eller flere sjikt av et polymerbelegg der polymerbelegget kontrollerer frigivningshastigheten av medikamentet, kan benyttes når medikamentets effektivitet er påvirket. I henhold til dette kan forbindelsen frigis fra stenten over et tidsrom på minst rundt 6 måneder, i et annet aspekt over et tidsrom på rundt 3 dager til rundt 6 måneder og i nok et aspekt i et tidsrom på rundt 7 til rundt 30 dager. Et hvilket som helst antall av ikke-eroderbare, biokompatible polymermaterialer kan benyttes for polymerbelegningssjiktet eller -sjiktene i forbindelse med forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
I en illustrasjon blir forbindelsen direkte innarbeidet i en polymermatriks som polyme-ren polypyrrol og deretter bragt på den ytre overflate av stenten. I det vesentlige elueres forbindelsen fra matriksen ved diffusjon gjennom polymermolekylene. Stenter og metoder for belegning av medikamentet på stenter er beskrevet i detalj i WO 96/32907. I et annet aspekt blir stenten først belagt med et basissjikt omfattende en oppløsning av forbindelsen, etylen-ko-vinylacetat og polybutylmetakrylat. Stenten blir så ytterligere belagt med et ytre sjikt bestående av polybutylmetakrylat. Yttersjiktet virker som diffusjonsbarriere for å forhindre at forbindelsen elueres for hurtig og trer inn i det omgivende vev. Tykkelsen av yttersjiktet eller toppbelegget bestemmer hastigheten ved hvilken forbindelsen elueres fra matriksen. Stenter og metoder for belegning er diskutert i detalj i US-SN 2002/0016625 Al.
Det er viktig å merke seg at forskjellige polymerer kan benyttes for forskjellige stenter. For eksempel virker den ovenfor beskrevne etylen-ko-vinylacetat og polybutyl-metakrylatmatriks godt med stenter av rustfritt stål. Andre polymer kan benyttes mer effektivt med stenter dannet av andre materialer inkluderer materialer som oppviser superelastisk egenskap som legeringer av nikkel og titan, eller form-retentive polymermaterialer som "husker" og vender tilbake til opprinnelig form ved aktivering ved kroppstemperatur.
Metoder for innføring av en stent i et legeme er velkjent. En forbindelsesbelagt stent kan innføres i et kateter. Som fagmannen vil vite, vil metodene variere noe basert på stentimplanteringslokasjonen. For koronarstentimplantering blir ballong-kateteret som bærer stenten innført i den koronare arterie og stenten posisjoneres på det ønskede setet. Ballongen blåses opp og ekspanderer stenten. Etter hvert som stenten ekspanderer kommer den i kontakt med lumenveggen. Når først stenten er posisjonert, tømmes ballongen og fjernes. Stenten forblir på plass med lumenkontaktoverflaten som bærer forbindelsen direkte i kontakt med lumenveggoverflaten. Stentimplantering kan gjennomføres ved anti-koaguleringsterapi etter behov.
Optimale betingelser for avlevering av forbindelser for bruk i stenten kan variere med forskjellige lokale avleveringssystemer som benyttes, så vel som egenskapene og konsentrasjonene av de benyttede forbindelser. Betingelsene som kan optimaliseres inkluderer f.eks. konsentrasjonene av forbindelsene, avleveringsvolumet, avleveringshastighet, penetreringsdypde for karveggen, det proksimale inflammasjons-trykk, mengden og størrelsen av perforeringer og tilpasningen av medikament-avleveringskateterballongen. Betingelsene kan optimaliseres for inhibering av glatt- muskelcelleproliferering på setet for skade slik at en signifikant arteriell blokkering på grunn av restenose ikke inntrer, målt f.eks. ved den proliferative evne hos glattmuskel-cellene eller ved forandringer i den vaskulære resistens for lumendiameteren. Optimale betingelser kan bestemmes basert på data fra dyremodellstudier ved bruk av datastøttede rutinemetoder.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres i form av liposomavleverings-systemer som små, unilamellære vesikler, store unilamellære vesikler og multilamellære vesikler. Liposomer inneholdende avleveringssystemer som velkjent i teknikken dannes fra et antall fosfolipider som kolesterol, stearylamin eller fosfatidylcholiner.
Forkortelser som benyttet ifølge oppfinnelsen og særlig i skjemaer og eksempler, er som følger:
Boe tert-butoksykarbonyl
BSA bovinserumalbumin
Cod cyklooktadien
d/hr/min/rt dager/timer/minutter/romtemperatur
DBC 2,6-diklorbenzoylklorid
DCM diklormetan
DIEA diisopropyletylamin
DMA dimetylacetamid
DMAP dimetylaminopyridin
DMF N,N-dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoksyd
EDC N-ety 1-N' -dimetylaminopropy lkarbodiimidhy droklorid
Et20 dietyleter
EtOAc etylacetat
EtOH etanol
HATU 0-(7-azabenzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium-heksafluorfosfat
HBTU 0-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetrametyluronium-heksafluorfosfat
HC1 saltsyre
HOBt 1-hydroksybenzotriazol
HPLC høy-ytelsesvæskekromatografi
IB ikke bestemt
LDA litiumdiisopropylamid
LiHMDS litiumheksametyldisilylamid
Me metyl
MeOH metanol
MeCN acetonitril
NaHMDS natriumheksametylsilylamid
NaOH natriumhydroksyd
NMM N-metylmorfolin
PBS fosfatbufferoppløsning
Ph fenyl
RP-HPLC reversfase-høy-ytelsesvæskekromatografi
rt romtemperatur
SDS natriumdodecasulfat
TEA trietylamin
TFA trifluoreddiksyre
THF tetrahydrofuran
Thi tienyl
TMS tetrametylsilan
Tol toluen
Generelle syntesemetoder
Representative forbindelser ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres i henhold til de generelle syntetiske metoder som er beskrevet nedenfor og illustrert mer spesielt i skjemaene som følger. Skjemaene er illustrasjoner der mellomprodukter og mål-forbindelser for oppfinnelsen kan fremstilles. Ytterligere, representative forbindelser og stereoisomerer, racemiske blandinger, diastereomerer og enantiomerer derav, kan syntetiseres ved bruk av mellomproduktene som fremstilles i henhold til disse skjemaer og andre materialer, forbindelser og reagenser som velkjente i teknikken. Fremstillingen av de forskjellige utgangsstoffer som benyttes i skjemaene ligger godt innenfor fagmannens kunnskapsområde.
Skjema A
Skjema A beskriver en metode for fremstilling av en målforbindelse med formel (I) (der Ri og W er som definert tidligere innenfor rammen av oppfinnelsen). Fjerning av den Boc-beskyttende gruppe fra en Ra-substituert (der Ra er Ci^alkyl) forbindelse Al ble gjennomført under sure betingelser (ved bruk av syre som en sur blanding av TFA og DCM eller en uorganisk syre i et egnet oppløsningsmiddel som dioksan) og resulterte i dannelsen av en piperidinforbindelse A2. Kobling av piperidinforbindelse A2 med en karboksylsyreforbindelse A3 under standardkoblingsbetingelser (ved bruk av en blanding av koblingsmidler som HOBt/EDC, HOBT/HBTU eller isobutylklorformat, i nærvær av en egnet base som NMM eller DIEA) ga esterforbindelsen A4. Hydrolyse av esterforbindelsen A4 under sure eller basiske betingelser ga en målforbindelse med formel (I). De individuelle isomerer av forbindelsen med formel (I) kan oppnås ved chiralseparering av mellomproduktene Al - A4, og elaborering av de chirale mellomprodukter til forbindelser med formel (I).
Skjema B
Skjema B beskriver en alternativ metode for fremstilling av en målforbindelse med formel (I) (der Ri er -NH(Re) og W er -(CH2)o-4alkyl-). Kondensering av en forbindelse A2 med en forbindelse Bl (der Ri er H) med en egnet avspaltbar gruppe som et halogen eller et mesylat eller tosylat, kan under standard koblingsbetingelser (ved bruk av en blanding av koblingsmidler som HOBt/EDC, HOBT/HBTU eller isobutylklorformat i nærvær av en egnet base som NMM eller DIEA) resulterte i dannelsen av forbindelsen B2. Omsetning av forbindelse B2 med en substituert aminforbindelse B3 i nærvær av en egnet base som LiHMDS, NaHMDS eller LDA resulterte i dannelsen av forbindelse B4. Behandling av forbindelse B4 med vandig saltsyre resulterte i hydrolyse av esteren for å gi en målforbindelse med formel (I).
Skjema C
Skjema C beskriver en alternativ metode ved hjelp av hvilken man kan fremstille en forbindelse Al. Karboksylsyreforbindelsen Cl ble transformert til en amidforbindelse C2 ved bruk av N-metyl-O-metylhydroksylamin i nærvær av et egnet aktiveringsmiddel som HOBt, HBTU, HATU, isobutylklorformat eller lignende. Omsetning av amid-forbindelsen C2 med en in situ fremstilt aryllitiumspecie, en Grignard-reagens eller lignende, resulterte i dannelsen av en ketonforbindelse C3. Ketonforbindelsen C3 ble konvertert til en blanding av cis- og trans-isomerer av en a,p-umettet esterforbindelse C5 ved omsetning med en egnet substituert fosforan- eller fosfonatforbindelse C4 i nærvær av en base som LiHMDS, NaHMDS, LDA eller lignende. Omdanning av forbindelse C5 til forbindelse Al ble gjennomført under hydrogenolysebetingelser (der det ble benyttet et hydrogenovertrykk fra rundt 69 til rundt 340 kPa) i nærvær av en egnet katalysator som 5 eller 10% palladium-på-karbon.
Skjema D
Skjema D beskriver en alternativ metode for syntese av en forbindelse Al der (CH.2)q er (CH.2)2-3. Omsetning av en amidforbindelse C2 med et egnet reduksjonsmiddel som litiumaluminiumhydrid eller lignende, resulterte i dannelse av aldehydforbindelsen Dl. Kondensering av en in situ-generert acetylidforbindelse D2 med aldehydforbindelsen Dl ved lav temperatur resulterte i dannelsen av den propargyliske alkoholforbindelse D3. Alkynforbindelsen D3 ble selektivt redusert til en cis-olefinforbindelse D4 under hydrogenolysebetingelser ved bruk av Lindlars katalysator i pyridin. Kondensering av den allyliske alkoholforbindelse D4 med en Ra-substituert 3-klor-3-oksopropionat-forbindelse D5 i nærvær av en base som TEA, DIEA eller lignende, resulterte i dannelsen av en blandet esterforbindelse D6. Behandling av forbindelsen D6 med klortrimetylsilan i nærvær av en egnet base som natriumhydroksyd, kaliumhydrid, LDA eller lignende, ga opphav til et intermediat-silylketenacetal som rearrangerte ved oppvarming i et egnet oppløsningsmiddel som THF eller Et20 til en blandet esterforbindelse D7. Dekarboksylering av esterforbindelsen D7 for å danne forbindelsen D8 ble gjennomført ved oppvarming av forbindelse D7 under vakuum. Reduksjon av dobbeltbindingen i forbindelse D8 ble gjennomført under standard hydrogeneringsbetingelser ved å legge på et hydrogenovertrykk fra rundt 69 til rundt 340 kPa i nærvær av en egnet katalysator som 5 eller 10% palladium-på-karbon og man oppnådde dannelse av målforbindelsen Al der (CH2)q er (CH2)2-3.
Skjema E
Skjema E beskriver en alternativ metode for syntese av en målforbindelse med formel (1.2) (der R2for en forbindelse med formel (I) er hydrogen, Ri og W er som definert tidligere). Kondensering av en aldehydforbindelse El ved bruk et egnet karbalkoksy-metylentrifenylfosforan (Wittig-reaksjon) eller et trialkylfosfonoacetat (Horner-Emmons-reaksjon) resulterte i dannelsen av en a,P-umettet esterforbindelse E2. Behandling av forbindelse E2 under sure betingelser ved bruk av en syre som TFA:DCM 1:1,4N HC1 i dioksan eller lignende), resulterte i fjerning av den Boc-beskyttende gruppe og man oppnådde dannelse av en substituert piperidinforbindelse E3. Kobling av piperidinforbindelsen E3 med en karboksylsyreforbindelse A3 under standard koblingsbetingelser ved bruk av en blanding av koblingsmidler som HOBt/EDC, HOBT/HBTU eller isobutylklorformat i nærvær av en egnet base som NMM eller DIEA, resulterte i en esterforbindelse E4. Hydrolyse av esterforbindelsen E4 under sure eller basiske betingelser ga en a,P-umettet syreforbindelse E5. Reduksjon av dobbeltbindingen i forbindelse E5 ble oppnådd under standard hydrogeneringsbetingelser ved å legge på et hydrogenovertrykk fra rundt 69 til rundt 340 kPa i nærvær av en egnet katalysator som 5 eller 10% palladium-på-karbon, og resulterte i dannelsen av en målforbindelse med formel (1.2).
Skjema F
Skjema F beskriver en alternativ metode der en målforbindelse Al kan fremstilles. En racemisk E/Z-blanding av en a,p-umettet esterforbindelse E2 ble omsatt med en R2-substituert borsyreforbindelse Fl i nærvær av en egnet overgangsmetallkatalysator som rhodium eller indium for å gi en målforbindelse Al.
Skjema G
Skjema G beskriver en alternativ metode for syntese av en målforbindelse med formel (1.3) (der (CH2)q for en forbindelse med formel (I) er -(CH2)2_3-, Ri er som tidligere definert og W er -(CH2)o-4alkyl-). Den Boc-beskyttende gruppe på forbindelse D8 ble fjernet under sure betingelser ved bruk av en syre som TFA:DCM 1:1,4N HC1 i dioksan eller lignende, for å gi en substituert piperidinforbindelse Gl. Kobling av piperidinforbindelsen Gl med en karboksylsyreforbindelse A3 under standard koblingsbetingelser ved bruk av en blanding av koblingsmidler som HOBt/EDC, HOBT/HBTU eller isobutylklorformat i nærvær av en base som NMM eller DIEA, førte til dannelse av en esterforbindelse G2. Esterforbindelsen G2 ble omdannet til en forbindelse G3 ved eksponering til sterkt sure eller basiske vandige betingelser i nærvær av en sterk syre eller base som konsentrert HC1 eller NaOH. Dobbeltbindingen i forbindelsen G3 ble redusert ved bruk av standard hydrogeneringsbetingelser ved å legge på et overtrykk fra rundt 69 til rundt 340 kPa i nærvær av en egnet katalysator som 5 eller 10% palladium-på-karbon, og resulterte i dannelsen av en målforbindelse med formel (1.3).
Skjema H
Skjema H beskriver en referansemetode for syntese av en målforbindelse med formel (I.3a) (der Ri for en forbindelse med formel (1.3) er -NH(R5), W er -(CH-2)o-4alkyl- og en R5heteroarylsubstituent er redusert til en partielt umettet heterocyklylsubstituent) ved reduksjon av dobbeltbindingen i forbindelse G3a (der Ri i en forbindelse G3 er
-NH(R5)), ved bruk av standard hydrogeneringsbetingelser, pålegging av et hydrogenovertrykk fra rundt 69 til 340 kPa, i nærvær av en katalysator som 5- eller 10%
palladium-på-karbon, ledsaget av standard reduksjon av R5for å oppnå en ønsket forbindelse med formel (I.3a).
Skjema I
Skjema I beskriver en alternativ metode for syntese av en ønsket forbindelse B4a (der (CH-2)q for forbindelse B4 ikke er begrenset til -(CH2)2-3-, R«er som definert tidligere, Ri er H og W er -(CH2)o-4alkyl-). Kondensering av en forbindelse A2 under standard koblingsbetingelser (ved bruk av en blanding av koblingsmidler som HOBt/EDC, HOBT/HBTU eller isobutylklorformat i nærvær av en egnet base som NMM eller DIE A) med en beskyttet aminosyreforbindelse II resulterte i dannelsen av målforbindelsen B4a.
Skjema J
Skjema J beskriver en metode for syntese av en målforbindelse Ala (der R2i forbindelse Al er en heterarylsubstituent som er redusert til en partielt eller fullt umettet heterocyklylsubstituent). Dobbeltbindingen i forbindelse C5a (der R2i en forbindelse C5 er en umettet heteroarylsubstituent) ble redusert under standard hydrogenerings betingelser ved å legge på et hydrogenovertrykk (fra rundt 69 til rundt 340 kPa) i nærvær av en egnet katalysator som 5 eller 10% palladium-på-karbon, ledsaget av standard reduksjon av R2for å gi målforbindelsen Ala. Forbindelsen Ala kan separeres i de individuelle, optiske isomerer ved chiral kromatografi på dette trinn. I tillegg kan forbindelse Ala alkyleres på R2-heteroatomet ved bruk av det egnede alkyleringsmiddel som jodmetan og den egnede base som 2,6-di-tert-butylpyridin, for å gi Alb.
Skjema K
Skjema K beskriver en metode for fremstilling av en ønsket forbindelse med formel 14. Ved behandling en forbindelse med formel I med en egnet alkohol i nærvær av et koblingsmiddel som 1,3-dicykloheksylkarbodiimid og et aktiveringsmiddel som dimetylaminopyridin eller lignende, resulterte i dannelsen av den ønskede forbindelse med formel (14). Alternativt kan forbindelsen med formel I behandles med et alkyl-halogenid i nærvær av en egnet base som NMM eller DIEA for å gi målforbindelsen med formel 14.
Skjema L
Skjema L beskriver en referansemetode for syntese av en ønsket forbindelse med formel A lb (der R2i forbindelse Alb er en hydroksyaryl-, aminoaryl- eller tiofenylsubstituent som er debeskyttet). Dobbeltbindingen i forbindelse C5b (der R2i en forbindelse C5 er en O-beskyttet hydroksyaryl-, N-beskyttet anilino- eller S-beskyttet tioarylsubstituent) ble redusert under standard hydrogeneringsbetingelser ved å legge på et hydrogenovertrykk (fra rundt 69 til rundt 340 kPa) i nærvær av en egnet katalysator som 5 eller 10% palladium-på-karbon, ledsaget av fjerning av den beskyttende gruppe for å gi hydroksyaryl- eller anilinoforbindelsen Alb. Alternativt kan den beskyttende gruppe fjernes via basisk eller sur hydrolyse i et etterfølgende trinn.
Skjema M
Skjema M beskriver en metode for å fremstille en ønsket forbindelse med formel (15)
(der Ri og W er som definert tidligere). Ketonforbindelsen C3 ble konvertert til en blanding av cis- og transisomerer av en a,p-umettet nitrilforbindelse M2 ved omset-nings med en egnet substituert fosforan- eller fosfonatforbindelse Ml i nærvær av en
base som LiMHDS, NaHMDS, LDA eller lignende. Omdanningen av forbindelsen M2 til forbindelse M3 ble gjennomført under hydrogenolysebetingelser (der et hydrogenovertrykk på rundt 34 kPa ble benyttet) i nærvær av en egnet katalysator som 5 eller 10% palladium-på-karbon. Fjerning av den Boc-beskyttende gruppe fra forbindelsen M3 ble gjennomført under sure betingelser (ved bruk av en syre som en sur blanding av TFA og DCM eller en uorganisk syre i et egnet oppløsningsmiddel som dioksan) og
resulterte i dannelsen av en piperidinforbindelse M4. Kobling av piperidinforbindelsen M4 med en karboksylsyreforbindelse A3 under standard koblingsbetingelser (ved bruk en blanding av koblingsmidler som HOBr/EDC, HOBT/HBTU eller isobutylklorformat i nærvær av en egnet base som NMM eller DIE A) ga nitrilforbindelsen M5. Hydrolyse av nitrilforbindelsen M5 under sure betingelser ga en ønsket forbindelse med formel (15).
Spesifikke syntesemetoder
Spesifikke forbindelser som er representative for oppfinnelsen ble fremstilt i henhold til de følgende eksempler og reaksjonssekvenser; eksemplene og diagrammene som angir reaksjonssekvensene skal anses som illustrerende for å lette forståelsen av oppfinnelsen. Oppfinnelsens forbindelser kan også benyttes som mellomprodukter i etterfølgende eksempler for å gi ytterligere forbindelser ifølge oppfinnelsen. Det er ikke gjort noen forsøk på å optimalisere utbyttene som ble oppnådd i noen av reaksjonene. Fagmannen vil vite hvordan slike utbytter skal økes via rutinevariasjoner når det gjelder reaksjonstid, temperatur, oppløsningsmidler og/eller reagenser.
Reagensene ble ervervet fra kommersielle kilder. Mikroanalyser ble gjennomført ved Robertson Microlit Laboratories, Inc., Madison, New Jersey og er uttrykt i vekt-% av hvert element pr. total molekylvekt. Kjernemagnetisk resonans (NMR) spektra for hydrogenatomer ble målt i det antydede oppløsningsmiddel med TMS som indre standard på en Bruker Avance (300 MHz) spektrometer. Verdiene er uttrykt i deler pr. million, ppm, nedstrøm TMS. Massespektra (MS) ble bestemt på et Micromass Platform LC-spektrometer som (ESI) m/z (M+H<+>) ved bruk av en elektrosprayteknikk. Stereoisomere forbindelser kan karakteriseres som racemiske blandinger eller som separate diastereomerer eller enantiomerer derav ved bruk av røntgenkrystallografi og andre metoder som velkjent i teknikken. Hvis ikke annet er angitt, ble materialene som benyttes i eksemplene oppnådd fra lett tilgjengelige, kommersielle leverandører eller syntetisert ved standardmetoder som velkjent i teknikken på området kjemisk syntese. Substituentgruppene som varierer mellom eksemplene, er hydrogen, hvis ikke annet er sagt.
Eksempel 1
l-[[3-[(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]fenyl]acetyl]-4-piperidinpropan-syre (Forbindelse 1)
Metyljodid (3,21 ml, 51,6 mmol) settes til en oppløsning av 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidintiolforbindelse la (6,00 g, 51,6 mmol) i 45 ml absolutt etanol. Blandingen ble brakt til tilbakeløp i 3 timer, konsentrert og tørket under vakuum og man oppnådde forbindelse lb som en fargeløs olje.
MS (ES+) m/z 172 (M+41).
<]>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 1,89 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 3,61 (m, 4H), 9,56 (s,
1H).
B0C2O (11,33 g, 51,9 mmol) ble satt til en oppløsning av forbindelse lb (13,4 g, 51,9 mmol) og TEA (7,23 ml, 51,9 mmol) i 70 ml DCM ved 0°C, hvoretter blandingen ble omrørt ved rt i 2 dager. Det organiske sjikt ble vasket med 2 x 75 ml vann, tørket over Na2S04og konsentrert for å gi forbindelse lc.
MS (ES+) m/z 231 (M+H^).
En oppløsning av forbindelse lc (0,91 g, 3,95 mmol) og 3-aminofenyleddiksyreforbindelse ld (0,59 g, 3,95 mmol) i 5 ml DMA ble oppvarmet til 80-85°C i 4 dager. Blandingen ble avkjølt til rt og fortynnet med MeCN. Faststoffet ble filtrert og vasket med MeCN og Et20 og så tørket under vakuum. Vann ble tilsatt og pH-verdien justert til pH 1-2 ved dråpevis tilsetning av konsentrert HC1. Den resulterende oppløsning ble lyofilisert for å gi forbindelse le som en lysegul olje.
MS (ES+) m/z 234 (M+H<+>).
B0C2O (19 g, 87 mmol) og TEA (13 ml, 96 mmol) ble satt til en oppløsning av 4-piperidinmetanolforbindelse lf (10 g, 87 mmol), en katalytisk mengde DMAP, 90 ml dioksan og 45 ml vann ved 5°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved rt og fortynnet med 100 ml DCM. Det organiske sjikt ble vasket med mettet NH4CI, tørket over Na2SC«4 og konsentrert og man oppnådde forbindelse lg.
MS (ES+) m/z 216 (M+H<+>).
DMSO (4,28 ml, 60,38 mmol) ble i løpet av 15 min. satt til en oppløsning av oksalylklorid (2,63 ml, 30,19 mmol) i 110 ml DCM ved -78°C. Etter omrøring ved -78°C i 30 min., ble en oppløsning av forbindelse lg (5,0 g, 23,2 mmol) i 10 ml DCM tilsatt dråpevis. Den resulterende blanding ble omrørt ved -78°C i 2 timer. TEA (19,42 ml, 139,3 mmol) ble dråpevis tilsatt og blandingen oppvarmet til rt og stoppet med vann. Det organiske sjikt ble separert, vasket sekvensielt med 75 ml NH4CI, 75 ml vann, 75 ml mettet NaHCC>3 og 75 ml mettet saltvannsoppløsning og så tørket over Na2SC«4 og konsentrert og man oppnådde forbindelse lh.
MS (ES+) m/z 214 (M+Ff).
<]>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 1,4 (s, 9H), 1,89 (m, 4H), 2,58 (m, 1H), 3,85 (m, 4H),
9,65 (s, 1H).
En oppløsning av forbindelse lh (2,29 g, 10,7 mmol) i 15 ml DCM ble dråpevis satt til en oppløsning av karbetoksymetylentrifenylfosforan (4,11 g, 10,7 mmol) i 20 ml DCM ved 0°C. Den resulterende blanding ble varmet opp til rt og omrørt over natten. Blandingen ble konsentrert og resten renset ved flashkromatografi over silikagel og eluert med 15 - > 30% etylacetatheksan og man oppnådde forbindelse li.
MS (ES+) m/z 284 (M+H<+>).
<!>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 1,2 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,69 (m, 2H), 2,36
(m, 1H), 2,74 (m, 2H, 3,94 (m, 2H), 4,11 (q, J = 7 Hz, 2H), 5,86 (d, J = 15 Hz, 2H), 6,82 (dd, J = 15,7 Hz, 2H).
En blanding av forbindelse li (1,6 g, 5,6 mmol), 10 ml TFA og 1 dråpe anisol i 10 ml DCM ble omrørt ved rt i VÆ time. Blandingen ble konsentrert og tørket under vakuum og man oppnådde forbindelse lj som et TFA-salt.
MS (ES+) m/z 184 (M+H<+>).
NMM (0,22 ml, 2,07 mmol), forbindelse le (0,29 g, 1,04 mmol), NMM (0,114 ml, 1,04 mmol), HOBT (0,07 g, 0,51 mmol) og HBTU (0,46 g, 1,24 mmol) ble sekvensielt satt til en oppløsning av forbindelse lj (0,308 g, 1,04 mmol) i 20 ml MeCN og 2 ml DMF. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time, så ved rt over natten, stoppet med mettet NH4CI, konsentrert og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble tørket over Na2SC«4, filtrert og konsentrert under vakuum. Det urene produkt ble renset ved flashkromatografi over silikagel med 10% EtOH:l,5% NUtOHiDCM til 16% EtOH:l,5% NH40H:DCM) og man oppnådde forbindelse lk som et fargeløst faststoff.
MS (ES+) m/z 399 (M+H<+>).
0,27 g forbindelse lk ble oppløst i 20 ml iskald 6N HC1 ved 0°C og omrørt ved rt i 2 dager. Blandingen ble konsentrert og 3 x 20 ml MeCN ble benyttet som azeotrop. Det resulterende faststoff ble triturert med Et20 og DCM og renset ved RP-HPLC med 10-90% MeCN:vann, 0,1% TFA, og man oppnådde forbindelse 11 som et TFA-salt.
MS (ES+) m/z 371(M+H<+>).
<!>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 1,07 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,7 (m, 2h), 2,41 (m,
1H), 3,05 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,91 (m, 2H), 4,37 (m, 2H), 5,74 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 8,15 (br s, 1H), 9,76 (s,
1H).
Elementanalyse for C2oH26N403-l,57CF3COOH-0,38H20:
Beregnet: C 49,96 H5,14 N 10,08 F 16,09 H201,24 Funnet: C 49,62 H5,00 N 9,97 F 15,98 H201,25 85 mg 10% palladium-på-karbon ble satt til en oppløsning av 0,05 g forbindelse 11 i 10 ml varm EtOH under argon og blandingen ble hydrogenert ved 40 psi i en Parr-appa- råtur. Blandingen ble filtrert gjennom Celite og konsentrert ved redusert trykk og man oppnådde forbindelse 1 som et klebrig faststoff.
Eksempel 2
l-[l-okso-3-[3-[(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]fenyl]propyl]-4-piperidin-propansyre (Forbindelse 2)
Forbindelse lc (0,84 g, 3,65 mmol) ble satt til en oppløsning av 3-(3-aminofenyl)-propionsyreforbindelse la (0,60 g, 3,65 mmol) i 5 ml DMA. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80-85°C i 3 dager, avkjølt til rt, fortynnet med 30 ml MeCN og filtrert. Vann ble satt til filtratet og pH-verdien justert til 1-2 ved dråpevis tilsetning av konsentrert HC1. Den resulterende oppløsning ble lyofilisert og man oppnådde forbindelse 2b.
MS (ES+) m/z 248 (M+H^).
En oppløsning av 8 ml 4N HC1 i dioksan ble dråpevis satt til en oppløsning av forbindelse 2c (1,0 g, 3,9 mmol) i 20 ml MeOH ved 0°C. Den resulterende blanding ble omrørt over natten ved rt og konsentrert ved bruk av 3 x 20 ml MeCN som en azeotrop. Faststoffet ble triturert med Et20 og heksan, oppløst i vann og lyofilisert og man oppnådde forbindelse 2d som et fargeløst faststoff.
MS (ES+) m/z 172 (M+H<+>).
NMM (0,23 ml, 2,11 mmol) ble satt til en oppløsning av forbindelse 2d (0,20 g, 0,70 mmol) i 25 ml MeCN og 2 ml DMF. Forbindelse 2b (0,15 g, 0,70 mmol), NMM (0,15 ml, 1,40 mmol), HOBT (0,05 g, 0,35 mmol) og HBTU (0,32 g, 0,84 mmol) ble så tilsatt og blandingen omrørt i 1 time ved 0°C, fulgt av omrøring over natten ved rt. Mettet NH4CI ble tilsatt og reaksjonsblandingen konsentrert og ekstrahert med 25 ml EtOAc. Det organiske sjikt ble tørket over Na2SC«4, filtrert og konsentrert under vakuum. Den urene blanding ble renset ved RP-HPLC og eluert med 10 -> 90% MeCN:vann, 0,1% TFA, og man oppnådde forbindelse 2e.
MS (ES+) m/z 401(M+H<+>).
0,21 g forbindelse 2e ble oppløst i 20 ml 4N HC1 ved 0°C og blandingen omrørt over natten ved rt. Blandingen ble konsentrert ved bruk av 3 x 25 ml MeCN som azeotrop og triturert med Et20 og man oppnådde forbindelse 2 som et HCl-salt.
MS (ES+) m/z 387 (M+lT).
<]>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 0,93 (m, 4H), 1,46 (m, 4H), 1,67 (s, 1H), 1,88 (m,
2H), 2,25 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,82 (m, 4H), 3,39 (m, 2H), 3,82 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,97 (br s, 1H), 9,45 (br s, 1H).
Elementanalyse for C2iH3oN403-l,85HCl-l,15H20:
Beregnet: C 53,14 H7,26 N 11,82 H20 4,37 Funnet: C 53,19 H7,14 N 11,91 H20 4,62
Eksempel 3
P- [1- [[3- [(l,4,5,6-tetrahydro-5-hydroksy-2-pyrimidinyl)amino] fenyl] acetyl] -4-piperidinyl]-3-kinolinpropansyre (Forbindelse 3)
N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (98%, 2,55 g, 26,17 mmol), NMM (14,39 ml, 130,8 mmol), HOBT (1,47 g, 10,90 mmol) og HBTU (9,83 g, 26,16 mmol) ble satt til en oppløsning av forbindelse 3a (5,00 g, 21,80 mmol) i 75 ml MeCN. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C og over natten ved rt, stoppet med mettet NH4CI, konsentrert og ekstrahert med 3 x 75 ml EtOAc. Det organiske sjikt ble tørket over Na2SC«4 og konsentrert under vakuum. Det urene produkt ble renset ved flashkolonnekromatografi over silikagel med 30 -» 60% etylacetat:heksan med noen dråper TEA som elueringsmiddel for derved å oppnå forbindelse 3b som en væske.
MS (ES+) m/z 273 (M+H<+>).
2,5M n-BuLi i heksan (7,34 ml, 18,35 mmol) ble dråpevis satt til en omrørt oppløsning av 3-bromkinolin (3,81 g, 18,35 mmol) i 65 ml vannfri Et20 ved -78°C i løpet av 30 min. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 30 min. og en oppløsning av forbindelse 3b i 20 ml Et20 ble dråpevis tilsatt i løpet av 10 min. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 min. ved -78°C og tillatt oppvarming til rt. Etter omrøring i 2 timer ved rt, ble blandingen stoppet med mettet NH^Cl-oppløsning og fortynnet med EtOAc. De organiske sjikt ble vasket med saltvannsoppløsning, tørket over Na2SC«4 og konsentrert under vakuum. Resten ble renset via kromatografi over silikagel med 20 -» 25% etylacetafcheksan og man oppnådde forbindelse 3c som en væske.
MS (ES+) m/z 341(M+H<+>).
En oppløsning av NaHMDS (IM, 3,17 ml, 3,17 mmol) i THF ble i løpet av 15 min. satt til en omrørt oppløsning av trimetylfosfonoacetat (0,51 ml, 3,17 mmol) i 15 ml THF ved 0°C under argon. Etter at den resulterende blanding var omrørt i 20 min., ble en opp-løsning av forbindelse 3c (0,27 g, 0,79 mmol) i 3 ml THF tilsatt i løpet av 15 min. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 min., bragt til tilbake løp i 2XA time, avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 30 ml Et20 og vasket med 2 x 25 ml mettet NaHCCvopp-løsning og 2 x 25 ml saltvannsoppløsning. Det vandige sjikt ble ekstrahert med Et20 og de kombinerte, organiske sjikt ble tørket over Na2SC>4og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi over silikagel med 10%—>30% etylacetatheksan og man oppnådde forbindelse 3d som en blanding av E- og Z-isomerer.
MS (ES+) m/z 397 (M+H<+>).
En blanding av E- og Z-isomerene av forbindelse 3d (0,25 g, 0,63 mmol) og 0,12 g 10% Pd/C i 15 ml MeOH ble rystet over natten under et hydrogentrykk på 5 psi i en Parr-apparatur. Blandingen ble filtrert gjennom Celite og konsentrert under vakuum. Det urene produkt ble renset ved flashkromatografi med 20% etylacetat i heksan og man oppnådde forbindelse 3e som en olje.
MS (ES+) m/z 399 (M+H<+>).
<]>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 1,38 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 1,80 (m, 1H), 2,53 (m,
2H), 3,18 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 7,54 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H).
0,11 g forbindelse 3e ble oppløst i 3 ml dioksan, en dråpe anisol ble tilsatt og deretter ble 3 ml 4N HC1 i dioksan tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved rt i 2 timer og konsentrert ved bruk av MeCN som en azeotrop. Det resulterende faststoff ble triturert med Et20 og heksan og man oppnådde forbindelse 3f som et klebrig faststoff.
MS (ES+) m/z 299 (M+H<+>).
<!>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 1,34 (m, 4H), 1,94 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 3,01 (m,
2H), 3,24 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 7,79 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,94 (t,
J = 8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,48 (m, 1H),
8,70 (m, 1H).
Elementanalyse for Ci8H22N2O2-2,2TFA-0,4H2O:
Beregnet: C 48,36 H4,53 N 5,04 F22,54
Funnet: C 48,24 H4,42 N 4,43 F 22,56
l,3-diamino-2-hydroksypropanforbindelse 3i (10,0 g 111 mmol) ble oppløst i 30 ml etanol og 30 ml deionisert vann. Karbondisulfid (6,67 ml, 110,95 mmol) ble dråpevis tilsatt via en tilsetningstrakt i løpet av 35 min., mens temperaturen ble holdt ved 25-33°C for å gi en melkeaktig, hvit blanding. Etter avkjøling av blandingen i isvann ble 7 ml konsentrert HC1 dråpevis tilsatt, mens man holdt blandingens temperatur ved 25-26°C. Temperaturen i blandingen ble så hevet til 79°C. Etter omrøring i 21 timer, ble blandingen avkjølt til 2°C og filtrert via vakuumfiltrering. Det ble samlet et hvitt faststoff, dette ble vasket tre ganger med en 1:1-blanding av kald etanol og vann og tørket under vakuum ved 40°C og man oppnådde forbindelse 3j.
MS (ES+) m/z 174 (M+H<+>).
<]>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 2,96 (d, J = 15 Hz, 2H), 3,15 (d, J = 13 Hz, 2H), 3,33
(m, 1H),3,89 (m, 1H).
Metyljodid (2,9 ml, 46 mmol) ble satt til en omrørt oppløsning av forbindelse 3j (6,1 g, 46 mmol) i 35 ml absolutt etanol, hvoretter blandingen ble bragt til tilbakeløp i 1 time og avkjølt til rt. Etter konsentrering ble resten triturert med Et20 og tørket under vakuum og man oppnådde forbindelse 3k som et hvitt faststoff.
MS (ES+) m/z 188 (M+MeCN).
<]>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 2,59 (s, 3H), 3,23 (d, J = 13 Hz, 2H), 3,43 (d, J = 13
Hz, 2H), 4,16 (m, 1H).
TEA (6,91 ml, 49,61 mmol) ble satt til en oppløsning av forbindelse 3k (13,06 g, 49,61 mmol) i 50 ml DCM og 5 ml DMA. Blandingen ble avkjølt i et isbad og Boc20 (10,82 g, 49,61 mmol) ble tilsatt ved 4°C. Blandingen ble oppvarmet til 41-43°C i 18 timer for å gi en lett gul oppløsning. Den resulterende oppløsning ble vasket med 3x 75 ml vann, tørket over Na2SC>4 og konsentrert under vakuum og man oppnådde forbindelse 31 som et faststoff.
MS (ES+) m/z 274 (M+H<+>).
<!>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 1,46 (s, 9H), 1,95 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 2,94 (m,
2H),3,51 (m, 1H).
3-aminofenyleddiksyreforbindelse ld (2,60 g, 17,25 mmol) ble satt til en oppløsning av forbindelse 31 (5,1 g, 21 mmol) i 5 ml DMA. Blandingen ble oppvarmet til 100°C i 2 dager, avkjølt til rt og fortynnet med 75 ml MeCN. Det resulterende presipitat ble filtrert og vasket med MeCN og Et20, tatt opp i vann og surgjort med konsentrert HC1. Etter lyofilisering ble forbindelse 3m oppnådd som et hvitt faststoff.
MS (ES+) m/z 250 (M+H<+>).
<]>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 3,16 (d, J = 13 Hz, 2H), 3,33 (d, J = 13 Hz, 2H), 3,59
(s, 2H), 7,12 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 8,14 (s, 1H).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 2 for omdanning av forbindelse 2d til forbindelse 2e, ble forbindelse 3m omdannet for å gi forbindelse 3n som et faststoff.
MS (ES+) m/z 530 (M+H<+>).
<]>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 0,92 (m, 4H), 1,33 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,88 (m,
4H), 3,17 (m, 3H), 3,33 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 4,06 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 6,98 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 8,01 (m, 3H), 8,25 (br s, 1H), 8,83 (br s, 1H).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 2 for omdanning av forbindelse 2e til forbindelse 2, ble forbindelse 3n omdannet for å gi forbindelse 3 som et faststoff.
MS (ES+) m/z 516 (M+H<+>).
<]>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 0,92 (m, 4H), 1,33 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 2,88 (m,
4H), 3,17 (m, 1H), 3,33 (m, 4H), 4,06 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 6,98 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,65 (m, 1H), 9,21 (br s, 1H).
Eksempel 4
p-[l-[l-okso-4-(5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl)butyl]-4-piperidinyl]-3-kinolinpropansyre (Forbindelse 4)
Forbindelse 4a ble fremstilt som beskrevet i WO 99/31061. Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 2 for omdanning av forbindelse 2d til forbindelse 2e, ble forbindelse 4a omdannet og renset ved RP-HPLC med 10 —» 70% acetonitril:vann, 0,1% TFA, for å gi forbindelse 4b.
MS (ES+) m/z 501(M+H<+>).
<]>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 1,02 (m, 4H), 1,33, 1H), 2,86 (m, 4H), 2,29 (m, 2H),
2,61 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 6,52 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,99 (m, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,91 (s, 1H).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 2 for omdanning av forbindelse 2e til forbindelse 2, ble forbindelsen 4b omdannet for å gi forbindelse 4 som et klebrig faststoff.
MS (ES+) m/z 487 (M+H<+>).
<]>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 0,99 (m, 4H), 1,49 (m, 1H), 2,86 (m, 4H), 2,30 (m,
2H), 2,69 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 4,41 (m, 2H), 6,55 (d, J= 7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7 Hz, 1H),
7,86 (m, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,72 (m, 2H), 8,83 (s, 1H), 9,15 (s, 1H). Elementanalyse for 029^4^03-3,5 HC1-H20: Beregnet: C 55,09 H 6,30 N 8,86 H20 3,24
Funnet: C 54,83 H 6,53 N 9,08 H20 3,24
Ved bruk av prosedyren i eksempel 4 og de egnede reagenser og utgangsstoffer som velkjent for fagmannen, kan andre forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles inkludert:
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Eksempel 5
l,2,3,4-tetrahydro-p-[l-[l-okso-4-(5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl)butyl]-4-piperidinyl]-3-kinolinpropansyre (Forbindelse 5)
0,49 g forbindelse 3d ble kombinert med en 0,6 g 10% Pd/C i 40 ml metanol og 1,5 ml vann og hydrogenert ved 340 kPa H2i 3 dager. Etter filtrering av katalysatoren, ble det fordampede materialet renset ved flasnkromatografi (en gradient 20 - > 30% etylacetat i heptan med noen dråper trietylamin) for å oppnå forbindelse 5a (0,23 g, 47%) og 5b (0,16 g, 32%).
Forbindelse 5a:
MS (ES+) m/z 403 (M+H<+>).
<]>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 8 1,2-1,7 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,9-2,4 (m, 4H), 2,5-3,1
(m, 5H), 3,27 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,84 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 5,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,61-6,69 (m, 1H)
Forbindelse 5b:
MS (ES+) m/z 403,5 (M+H<+>).
<]>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 0,8-1,3 (m, 4H), 1,35 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, 4H), 2,6-2,8 (m, 10H), 3,45 (s, 3H), 3,8-4,0 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 8,08 (m, 1H).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 3 for omdanning av forbindelse 3e til forbindelse 3f, ble forbindelse 5a omdannet for å gi forbindelse 5c som et faststoff.
MS (ES+) m/z 303 (M+Ff).
<!>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 1,61 (m, 4H), 1,82 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,44 (m,
2H), 2,78 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,78 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 8,76 (m, 2H).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 2 for omdanning av forbindelse 2d til forbindelse 2e, ble forbindelse 4a omsatt med forbindelse 5c og renset ved RP-HPLC med 10 -» 70% acetonitril:vann, 0,1% TFA, for å gi forbindelse 5d.
MS (ES+) m/z 505 (M+H<+>).
<]>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 1,11 (m, 4H), 1,56 (m, 1H), 1,79 (m, 6H), 2,32 (m,
4H), 2,66 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,82 (m, 2H), 4,43 (m, 2H), 6,58 (m, 3H), 7,63 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,93 (m, 2H).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 2 for omdanning av forbindelse 2e til forbindelse 2, ble forbindelse 5d omdannet for å gi forbindelse 5 som et HCl-salt.
MS (ES+) m/z 491 (M+H<+>).
<]>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 1,13 (m, 4H), 1,54 (m, 2H), 1,77 (m, 4H), 2,21 (m,
4H), 2,37 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,84 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 6,54 (m, 3H), 6,98 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,01 (br s, 1H).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 5 og de egnede reagenser og utgangsstoffer som velkjent for fagmannen kan andre forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles inkludert:
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Eksempel 6
P-[2-[l-[3-[(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)amino]benzoyl]-4-piperidinyl]etyl]-3-pyridinpropansyre (Forbindelse 6)
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 3 for omdanning av forbindelse 3a til forbindelse 3b, ble N-BOC-piperidin-4-propionsyreforbindelse 2c omdannet til forbindelse 6a (fargeløs væske; renset ved flashkromatografi på silikagel og eluert med 30 -» 50% etylacetat:heksan med noen dråper TEA.
MS (ES+) m/z 301+H<+>).
<]>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 1,14 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,62 (m, 1H), 1,68 (m,
2H), 2,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,63 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,08 (m,2H).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 3 for omdanning av forbindelse 3b til forbindelse 3c, ble forbindelse 6a omdannet til forbindelse 6b og renset ved flashkromatografi over silikagel og eluert med 30 -» 50% etylacetat:heksan med noen dråper
TEA.
MS (ES+) m/z 319 (M+H<+>).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 3 for omdanning av forbindelse 3c til forbindelse 3d, ble forbindelse 6b omdannet til forbindelse 6c og renset ved flashkromatografi over silikagel og eluert med 30 -» 50% etylacetat:heksan med noen dråper
TEA.
MS (ES+) m/z 375 (M+H<+>).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 3 for omdanning av forbindelse 3d til forbindelse 3e, ble forbindelse 6c omdannet til forbindelse 6d og renset ved flashkromatografi over silikagel og eluert med 15 -» 35% etylacetat:heksan med noen dråper
TEA.
MS (ES+) m/z 377 (M+H<+>).
<]>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 0,91 (m, 4H), 1,12 (m, 2H), 1,29 (m, 1H), 1,41 (s,
9H), 1,53 (m, 3H), 2,63 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 8,43 (m, 2H).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 3 for omdanning av forbindelse 3e til forbindelse 3f, ble forbindelse 6d omdannet til forbindelse 6e som ble oppnådd som hvitt faststoff.
MS (ES+) m/z 277 (M+H<+>).
<]>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 0,91 (m, 2H), 1,19 (m, 4H), 1,44 (m, 1H), 1,71 (m,
2H), 2,71 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 7,51 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,53 (m, 2H).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 1 for omdanning av forbindelse lc til forbindelse le, ble forbindelse lc omsatt med 3-aminobenzosyreforbindelse 6f for å gi forbindelse 6g som et hvitt, amorft faststoff.
MS (ES+) m/z 220 (M+H<+>).
<]>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 4,13 (m, 2H), 5,42 (t, J = 5 Hz, 4H), 6,81 (m, 4H).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 1 for omdanning av forbindelse lj til forbindelse lk, ble forbindelse 6g omsatt med forbindelse 6e for å gi forbindelse 6h som ble renset via RP-HPLC med 5 -► 50% acetonitril:vann med 0,1% TFA.
MS (ES+) m/z 478 (M+H<+>).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 2 for omdanning av forbindelse 2e til forbindelse 2, ble forbindelse 2h omdannet til forbindelse 6 som ble renset via RP-HPLC med 5 -> 50% acetonitril:vann med 0,1% TFA.
MS (ES+) m/z 464 (M+H<+>).
<!>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 1,11 (m, 2H), 1,19 (m, 2H), 1,49 (m, 4H), 1,68 (m,
1H), 1,72 (m, 4H), 2,72 (m, 4H), 3,15 (m, 1H, 3,65 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 7,12-7,51 (m, 4H), 7,73 (m, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,65 (m, 2H).
Eksempel 7
P-[2-[l-[3-[(l,4,5,6-tetrahydro-5-hydroksy-2-pyrimidinyl)amino]beiizoyl]-4-piperidinyl]etyl]-3-pyridinpropansyre (Forbindelse 7)
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 3 for omdanning av forbindelse 31 til forbindelse 3m, ble forbindelse 31 omsatt med 3-aminobenzosyreforbindelse 6f for å gi forbindelse 7a som et hvitt, amorft faststoff.
MS (ES+) m/z 235 (M+H<+>).
<]>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 3,18 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,35 (d, J = 12 Hz, 2H), 4,09
(m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,84 (m, 2H).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 3 for omdanning av forbindelse 3m til forbindelse 3n, ble forbindelse 7a omsatt med forbindelse 6e for å gi forbindelse 7b i form av et hvitt, amorft faststoff som ble renset ved RP-HPLC med 2 —» 30% acetonitril:vann med 0,1% TFA.
MS (ES+) m/z 494 (M+H<+>).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 3 for omdanning av forbindelse 3n til forbindelse 3, ble forbindelse 7b omdannet for å gi forbindelse 7 som et hvitt faststoff.
MS (ES+) m/z 480 (M+H<+>).
<]>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 1,03 (m, 2H), 2,22 (m, 4H), ml,49 (m, 1H), 1,66 (m,
2H), 2,65 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 3,34 (m, 1H), 4,13 (s, 1H), 7,12-8,78 (m, 8H), 9,91 (s, 1H).
Eksempel 8
P-[2-[l-[l-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl)propyl]-4-piperidinyl]-etyl]-3-pyridinpropansyre (Forbindelse 8)
Syreforbindelsen 8a ble avledet fra den tilsvarende etylester som beskrevet i WO 99/31061, hvis syntese ble beskrevet i WO 00/72801.
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 5 for omdanning av forbindelse 4a til forbindelse 5c, ble forbindelse 8a omsatt med forbindelse 6e for å gi forbindelse 8b som ble renset ved RP-HPLC med 10 90% acetonitrilrvann med 0,1% TFA.
MS (ES+) m/z 465 (M+H<+>).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 5 for omdanning av forbindelse 5c til forbindelse 5, ble forbindelse 8b omdannet for å gi forbindelse 8 som et HCl-salt.
MS (ES+) m/z 451 (M+H<+>).
<!>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 1,03 (m, 2H), 1,19 (m, 2H), 1,49 (m, 4H), 1,68 (m,
1H), 1,72 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 4,33 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,65 (m, 2H).
Ved bruk av prosedyren i eksempel 8 og de egnede reagenser og utgangsmaterialer som velkjent for fagmannen, kan andre forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles inkludert:
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Eksempel 9
P-[2-[l-[l-okso-4-(2-pyridinylamino)butyl]-4-piperidinyl]etyl]-3-pyridinpropan-syre (Forbindelse 9)
En blanding av forbindelse 6e (0,14 g, 0,44 mmol) i 10 ml DCM og NMM (0,09 ml, 0,89 mmol) ble omrørt i en Vi time ved rt, og så avkjølt i et isbad. 4-brombutyryl-kloridforbindelsen 9a (0,06 ml, 0,58 mmol) og NMM (0,09 ml, 0,89 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 6 timer ved 0°C og over natten ved rt. Reaksjonsblandingen ble vasket med 5 ml mettet NH^Cl-oppløsning, 5 ml vann og 3 x 10 ml IN HC1. De organiske sjikt ble tørket over Na2SC«4 og konsentrert under vakuum for å gi forbindelse 9b som en viskøs olje.
MS (ES+) m/z 345 (M-er).
DIEA (0,73 ml, 4,23 mmol) ble satt til en omrørt oppløsning av forbindelse 9b (0,60 g, 1,41 mmol) og 2-aminopyridinforbindelse 9c (0,39 g, 4,23 mmol) i 10 ml toluen. Blandingen ble bragt til tilbakeløp over natten og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved RP-HPLC med 2 —» 30% acetonitrilrvann med 0,1% TFA for å gi forbindelse 9d som en olje.
MS (ES+) m/z 439 (M+H<+>).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 6 for omdanning av forbindelse 6h til forbindelse 6, ble forbindelse 9d omdannet til forbindelse 9, renset ved RP-HPLC med 2 30% acetonitril:vann og 0,1% TFA.
MS (ES+) m/z 425 (M+H<+>).
<]>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 1,01 (m, 2H), 1,11 (m, 4H), 1,36 (m, 1H), 1,69 (m,
4H), 2,16 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 7,31-8,72 (m, 8H).
Ved bruk av prosedyren i eksempel 9 og de egnede reagenser og utgangsstoffer som velkjent for fagmannen kan andre forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles inkludert:
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Eksempel 10
6-metoksy-p-[2- [1- [3- [(1,4,5,6- tetrahydro-5-hydroksy-2-pyrimidinyl)amino] - benzoyl]-4-piperidinyl]etyl]-3-pyridinpropansyre (Forbindelse 10)
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 6 for omdanning av forbindelse 6c til forbindelse 6d, ble forbindelse 10a omdannet til forbindelse 10b som var en fargeløs væske og som ble renset ved flashkromatografi over silikagel med 10 -» 15% etylacetat:heksan med noen dråper TEA.
MS (ES+) m/z 407 (M+H<*>) som en racemisk blanding som ble separert enantiomerisk ved bruk av en chiralcel OJ-kolonne og eluert med heksan:etanol 75:25. ;<]>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 1,04 (m, 4H), 1,19 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,61 (m, ;1H), 1,73 (m, 2H), 2,66 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,01 (m, 1H), 6,81 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H). ;Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 6 for omdanning av forbindelse 6d til forbindelse 6e, ble forbindelse 10b omdannet for å gi forbindelse 10c som et HCl-salt. ;MS (ES+) m/z 307 (M+H<+>). ;<]>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8 0,98 (m, 2H), 1,18 (m, 1H), 1,53 (m, 4H), 1,81 (m, ;2H), 2,62 (m, 2H), 2,81 (m, 4H), 3,22 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), ;6,76 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,04 (m, 1H). ;Elementanalyse for Ci7H26N2O3-l,36CF3COOH-0,2H2O: ;Beregnet: C 49,08 H5,70 N 5,65 H20 0,73 ;Funnet: C 49,10 H5,66 N 5,65 H20 0,93. ;Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 7 for omdanning av forbindelse 7a til forbindelse 7b, ble forbindelse 7a omsatt med forbindelse 10c for å gi forbindelse 10d. Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 3 for omdanning av forbindelse 3n til forbindelse, ble forbindelse 10d omdannet for å gi forbindelse 10 som et HCl-salt, renset ved RP-HPLC med 5 -> 50% acetonitrihvann med 0,1% TFA. ;MS (ES+)m/z510+H+). ;<]>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 8 0,99 (m, 2H), 1,14 (m, 1H), 1,53 (m, 6H), 1,67 (m, ;2H), 2,58 (m, 2H), 2,94 (m, 1H), 3,15 (d, J = 11 Hz, 2H), 3,33 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,86 (m, 2H), 4,09 (m, 1H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,12-7,29 (m, 4H), 7,63 (m, 1H), 8,03 (m, 1H). ; ; Eksempel 11 ;Ved å anvende prosedyrene som beskrevet i eksemplene 6 og 8 for fremstilling av forbindelse 8, ble enantiomerene av forbindelse 21 fremstilt fra enantiomerene av 10b. ;De to rene, chirale mellomprodukter lOb-1 (isomer 1: hurtigere eluering) og 10b-2 (isomer 2: langsommere eluering) ble oppnådd ved chiral HPLC-kromatografi med stasjonær fase: 500 g Chiralcel OJ; og elueringsmiddel heksan:etanol 75:25 ved en bølgelengde på 220 nm). Forbindelsene lOb-1 og 10b-2 ble omdannet individuelt til 21a henholdsvis 21b ved de samme metoder som ble benyttet for å omdanne 6d til 8 i eksemplene 6 og 8. ;Ved å benytte prosedyren i eksempel 11 og de egnede oppløsningsmidler, kolonner, reagenser og utgangsstoffer som velkjent for fagmannen, kan andre forbindelse ifølge oppfinnelsen fremstilles inkludert: ; Eksempel 12 ;P-(l,3-benzodioksol-5-yl)-l-[l-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl)-propyl]-4-piperidinbutansyre (Forbindelse 11) ;Til en oppløsning av forbindelse 12a (5 g, 20,55 mmol) og NMM (4,96 ml, 45,11 mmol) i 50 ml vannfri THF ble det ved -20°C og under nitrogen satt isobutylklorformat (2,67 ml, 20,58 mmol) ved hjelp av en sprøyte. Blandingen ble omrørt i 30 min. og N,0-dimetylhydroksylamin (2 g, 20,5 mmol) ble tilsatt i en porsjon. Blandingen ble langsomt oppvarmet til rt og omrørt i 2 dager. Etter konsentrering under vakuum ble resten fordelt mellom EtOAc og IN HC1. Den organiske fase ble separert, vasket med H20 og mettet NaHC03, tørket over Na2S04og konsentrert under vakuum for å gi forbindelse 12b som en olje. Forbindelse 12b ble benyttet i den neste reaksjon uten ytterligere rensing. 2,5M butyllitium i heksan (4,19 ml, 10,48 mmol) ble dråpevis satt til en oppløsning av 4-brom-l,2-(metylendioksy)benzenforbindelse 12c (1,26 ml, 10,48 mmol) i 40 ml THF ved -78°C. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 30 min. og en oppløsning av forbindelse 12b (2 g, 6,98 mmol) i 10 ml THF ble tilsatt dråpevis. Etter at blandingen var omrørt ved -78°C i 30 min. ble kjølebadet fjernet. Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer ved rt og stoppet med en mettet NUtCl-oppløsning. Den organiske fase ble separert, vasket med saltvannsoppløsning, tørket over Na2S04og konsentrert. Resten ble renset ved RP-HPLC og man oppnådde forbindelse 12d som en olje. ;1,0M natriumheksametyldisilazid i THF (2,07 ml, 2,07 mmol) ble dråpevis satt til en oppløsning av trimetylfosfonoacetat (0,33 ml, 2,07 mmol) i 10 ml THF ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 min. og en oppløsning av forbindelse 12d (0,18 g, 0,52 mmol) i 5 ml THF ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer og så omrørt ved rt i ytterligere 24 timer, avkjølt, fortynnet med 30 ml Et20 og vasket med mettet NaHC03og saltsoppløsning. Det organiske sjikt ble tørket over ;Na2S04og konsentrert. Resten ble renset ved RP-HPLC og man oppnådde forbindelse 12e. En oppløsning av forbindelse 12e (0,5 g, 1,24 mmol) i 20 ml MeOH ble hydrogenert ved 280 kPa H2i nærvær av 0,2 g 10% palladium-på-karbon i 16 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering over Celite. Filtratet ble konsentrert under vakuum og man oppnådde forbindelse 12f som en olje. Forbindelse 12f ble benyttet i det neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensing. 5 ml TFA ble satt til en oppløsning av forbindelse 12f (0,37 g, 0,91 mmol) i 20 ml DCM. Blandingen ble omrørt ved rt i 30 min., konsentrert under vakuum og resten ble renset via RP-HPLC og man oppnådde forbindelse 12g som en olje. ;Til en oppløsning av forbindelse 8a (0,28 g, 1,15 mmol) i 40 ml DMF ble det satt 1-HOBt (0,135 g, 1,0 mmol), EDC (0,192 g, 1,0 mmol) og DIEA (0,35 ml, 2 mmol) under argon ved rt. Blandingen ble omrørt ved rt i 45 min. En oppløsning av forbindelse 12g (0,28 g, 0,067 mmol) og DIEA (0,35 ml, 2 mmol) i 10 ml DMF ble satt til blandingen inneholdende forbindelse 8a. Den resulterende blanding ble omrørt over natten ved rt. 2 ml vann ble tilsatt, fulgt av 20 ml DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket over Na2S04og konsentrert. Den resulterende urene forbindelse 12h ble benyttet som sådan i den neste reaksjon. Den urene forbindelse 12h ble oppløst i 20 ml MeOH og det ble tilsatt 6 ml 3N vandig NaOH. Blandingen ble omrørt ved rt i 5 timer og nøytralisert med 2N HC1. Etter at oppløsningsmidlet var fordampet, ble resten renset via RP-HPLC og man oppnådde forbindelse 11. ;MS (ES+) m/z 480 (M+H<+>). ;!H NMR av forbindelse 11: ;<]>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 1,09 (m, 2H), 1,30 (m, 1H), 1,4-1,7 (m, 3H), 1,86 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,58 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,7-3,1 (m, 7H), 3,15 (m, 1H), 3,51 (br s, 2H), 3,99 (dd, J = 5,3 Hz, 14,3 Hz, 2H), 4,49 (dd, J = 5,3 Hz, 14,3 Hz, 2H), 5,97 (s, 2H), 6,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 9,82 (s,2H), 15,0 (s, 1H). ; Ved bruk av prosedyren i eksempel 12 og de egnede reagenser og utgangsstoffer som velkjent for fagmannen, kan andre forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles inkludert: ; Eksempel 13 ;P- [2- [1 - [3- [(l,4,5,6-tetrahydro-2-py rimidinyl)amino] benzoyl] -4-piperidinyl] etyl] -3-kinolinpropansyre (Forbindelse 12) ;En suspensjon av litiumaluminiumhydrid (3,11 g, 0,082 mol) i 250 ml Et20 ble avkjølt til -55°C under argon. En oppløsning av forbindelse 3b (18,5 g, 0,068 mol) i 75 ml Et20 ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter slik at temperaturen ikke overskred -50°C. Kjølebadet ble fjernet og blandingen varmet opp til 5°C, avkjølt igjen til -35°C, hvoretter 50 g Celite ble tilsatt. Blandingen ble langsomt stoppet med en oppløsning av 15,30 g bisulfat i 43 ml H20, mens temperaturen ble holdt ved -30°C. Den resulterende blanding ble oppvarmet til 0°C, filtrert over Celite og den faste rest på filteret ble vasket med 750 ml EtOAc og 500 ml H2O. Det organiske sjikt ble separert, vasket med 100 ml 0,5N HC1, 100 ml mettet NaHC03og 100 ml saltvannsoppløsning. Det vandige sjikt ble ekstrahert med 500 ml EtOAc og de kombinerte, organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Den resulterende rest ble renset ved Kugelrohr-destillasjon ved 120-140°C og 1,5-2 mm Hg og man oppnådde forbindelse 13a som en fargeløs olje. ;En blanding av 3-bromkinolin (10,40 g, 0,05 mol), trimetylsilylacetylen (8,48 ml, 0,06 mol), 0,5 g kobber(I)jodid og 1 g trans-diklorbis(trifenylfosfin)palladium og 15 ml TEA ble oppvarmet til 70°C i et forseglet rør i 1 time. 150 ml H2O ble tilsatt, fulgt av 300 ml Et20. De organiske sjikt ble separert og det vandige sjikt ekstrahert med 200 ml Et20. De kombinerte, organiske sjikt ble tørket over Na2S04og konsentrert. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi og eluert med 100% DCM og man oppnådde 3-(trimetyl-silyletynyl)kinolin som en brun olje. Denne ble oppløst i 100 ml vannfri MeOH og K2CO3(0,69 g, 5 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved rt i 1 time og 250 ml DCM ble tilsatt. Blandingen ble filtrert over Celite. Filtratet ble fordampet og resten renset ved flashkolonnekromatografi og man oppnådde forbindelse 13b som et hvitaktig faststoff. ;2,5M butyllitium i heksan (9,44 ml, 23,6 mmol) ble dråpevis satt til en oppløsning av forbindelse 13b (3,62 g, 23,6 mmol) i 150 ml THF under argon, slik at temperaturen ikke overskred -60°C og blandingen ble så avkjølt til -70°C. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 15 min. og en oppløsning av forbindelse 13a i 40 ml THF ble tilsatt dråpevis, mens temperaturen ble holdt mellom -60°C og -70°C. Etter omrøring ved -70°C i 30 min. ble blandingen varmet opp til 0°C over et tidsrom på 20 min. og 1 ml H2O ble tilsatt. Den resulterende blanding ble tørket over K2CO3, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi og eluert med DCM:MeOH 100:0 -» 95:5 og man oppnådde forbindelse 13c som en olje. En blanding av 6,05 g forbindelse 13c i 100 ml pyridin ble hydrogenert i nærvær av 1 g Lindlars katalysator ved 7 kPa hydrogen i 7 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering over Celite og oppløsningsmidlet fordampet. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi og eluert med en gradient heksan:EtOAc 9:1 -» 1:1 og man oppnådde forbindelse 13d som et faststoff. ;En oppløsning av metyl-3-klor-3-oksopropionat (1,24 ml, 11,53 mmol) i 20 ml DCM ble dråpevis og i løpet av 30 min. satt til en oppløsning av forbindelse 13d (4,25 g, 11,53 mmol) og TEA (1,81 ml, 13 mmol) i 80 ml DCM ved 0°C under argon. Blandingen ble omrørt over natten ved rt. 50 ml vandig NH4CI og 150 ml DCM ble tilsatt. Det organiske sjikt ble separert og vasket med 100 ml mettet NaHC03og 100 ml saltvannsoppløsning, tørket over Na2S04, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved flashkromatografi og eluert med en gradient heksan:EtOAc 4:1 —» 1:1 og man oppnådde forbindelse 13e dom en olje. ;En oppløsning av forbindelse 13e (4,45 g, 9,5 mmol) i 20 ml THF ble dråpevis satt til en kolbe inneholdende 60% natriumhydrid i mineralolje (0,57 g, 14,25 mmol, trippel-vasket med 3 x 25 ml heksan) ved 60°C under argon. Blandingen ble oppvarmet til 60°C i 15 minutter. Klortrimetylsilan (2,41 g, 19 mmol) ble tilsatt ved hjelp av en sprøyte og blandingen oppvarmet i 4 timer til 60°C. 0,5 ml H2O ble tilsatt og blandingen omrørt over natten ved rt. Reaksjonsblandingen ble fordampet, 250 ml DCM ble tilsatt og blandingen tørket over Na2SC«4. Etter filtrering og fordamping ble resten varmet opp til 130°C i 2 timer under vakuum. Rensing ved flashkolonnekromatografi og eluering med 1% MeOH i DCM ga forbindelse 13f som en gul olje. ;En oppløsning av forbindelse 13f (0,375 g, 0,88 mmol) i 50 ml MeOH ble hydrogenert i nærvær av 120 mg 10% palladium-på-karbon ved 7 kPa hydrogen i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering over Celite og oppløsningsmidlet fordampet og man oppnådde en uren forbindelse 13g som ble benyttet som sådan i den neste reaksjon. 10 ml TFA ble satt til en oppløsning av forbindelse 13g (0,35 g, 0,82 mmol) i 10 ml DCM. Blandingen ble omrørt ved rt i 1 time og konsentrert under vakuum og man oppnådde uren forbindelse 13h som ble benyttet som sådan for den neste reaksjon. ;Isobutylklorformat (0,118 ml, 0,90 mmol) ble satt til en oppløsning av forbindelse 6g (230 mg, 0,90 mmol) og NMM (0,385 ml, 3,5 mmol) i 8 ml DMF under argon ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 5 min. og en oppløsning av forbindelse 13h (0,455 g, 0,82 mmol) i 7 ml DMF ble tilsatt dråpevis. Etter at tilsetningen var ferdig, ble kjøle-badet fjernet. Blandingen ble omrørt ved rt over natten. 0,5 ml H2O ble tilsatt og blandingen konsentrert under høyvakuum ved 80°C. Resten ble renset ved RP-HPLC og man oppnådde forbindelse 13i som et hvitt pulver. 10 ml IN vandig NaOH ble satt til en oppløsning av forbindelse 13i (0,15 g, 0,2 mmol) i 10 ml 1,4-dioksan. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 timer ved rt og nøytralisert med 10 ml IN HC1. Rensing ved RP-HPLC ga forbindelse 12 som et hvitt pulver etter lyofilisering. ;MS (ES+) m/z 415 (M+H<+>). ;<!>H-NMR av forbindelse 12: ;<]>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0,97-1,86 (m, 18H), 2,66 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,01 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,91 (s, 1H). Ved bruk av prosedyren i eksempel 13 og de egnede reagenser og utgangsstoffer som velkjent for fagmannen, kan andre forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles inkludert, ; Eksempel 14 ;l-[l-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl)propyl]-P-fenyl-4-piperidin-butansyre (Forbindelse 13) ;Di-tert-butyldikarbonat (41,25 g, 189 mmol) ble i en porsjon satt til en oppløsning av 4-(2-hydroksyetyl)piperidinforbindelse 14a (24,42 g, 189 mmol) i 200 ml DMF ved 0°C. Etter 1 time ble kjølebadet fjernet og reaksjonsblandingen omrørt i 20 timer ved rt. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 200 ml Et20 og 500 ml H2O. Det organiske sjikt ble separert, vasket med 200 ml mettet NH4C1 og 200 ml saltvannsoppløsning og så tørket over MgSC«4. Etter filtrering og fordamping ble forbindelse 14b oppnådd som en transparent olje og benyttes så sådan ytterligere rensing. ;En oppløsning av DMSO (14 g, 179 mmol) i 80 ml DCM ble dråpevis og i løpet av VA time satt til en 2M-oppløsning av oksalylklorid (62,8 ml, 125,6 mmol) i 200 ml tørr DCM ved -78°C, slik at temperaturen ikke overskred -60°C. En oppløsning av forbindelse 14a i 30 ml DCM ble dråpevis tilsatt ved -78°C i løpet av 50 min. Etter omrøring i 30 min. ved -78°C ble kjølebadet fjernet og temperaturen i reaksjonsblandingen tillatt å stige til -30°C i løpet av 30 min. TEA (25,41 g, 251 mmol) og reaksjonsblandingen omrørt i 1 time ved rt. Det dannede, faste presipitat ble fjernet ved filtrering og filtratet vasket med 2 x 100 ml 0,3N HC1 og 200 ml saltvannsoppløsning. Den organiske fase ble tørket over Na2SC*4, fordampet og resten ble renset via flashkolonnekromatografi og eluert med en gradient heksan:EtOAc 100:0 -» 70:30 og man oppnådde forbindelse 14c.
En lM-oppløsning av LiHMDS (73 ml, 73 mmol) ble ved hjelp av en sprøyte satt til en oppløsning av trimetylfosfonoacetat (13,29 g, 73 mmol) i 200 ml THF ved -78°C under argon. Reaksjonsblandingen ble så omrørt i 20 min. ved -78°C og en oppløsning av forbindelse 14c (8,3 g, 36,5 mmol) i 50 ml THF ble tilsatt i løpet av en 30 min. periode. Etter omrøring i 15 min. ved -78°C ble kjølebadet fjernet og reaksjonsblandingen varmet opp til tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling til rt og 40 ml mettet NH^Cl-oppløsning ble tilsatt. 200 ml Et20 ble tilsatt, det organiske sjikt separert og vasket med 140 ml og tørket over Na2SC>4. Etter filtrering og fordamping ble resten renset via flashkolonnekromatografi og eluert med en gradient heksan:EtOAc 100:0 ->• 85:15 og man oppnådde en blanding av E- og Z-isomerene av forbindelse 14d.
Forbindelse 14d, fenylborsyre (1,55, 12,32 mmol), [RhCl(Cod)]2 (0,1 g, 0,227 mmol) og Cod (0,557 g, 5,15 mmol) ble kombinert i 15 ml H2O og oppvarmet til 100°C i 3 timer under en nitrogenatmosfære. Fenylborsyre (1,0 g,8,2 mmol) ble tilsatt igjen og reaksjonsblandingen oppvarmet til 100°C i ytterligere 6 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling til rt, 100 ml Et20 ble tilsatt og det organiske sjikt separert. Det vandige sjikt ble vasket med 2 x 100 ml Et20 og de kombinerte, organiske sjikt tørket over Na2S04, filtrert og fordampet. Resten ble renset via flashkolonnekromatografi og man oppnådde forbindelse 14e. 6 ml TFA ble satt til en oppløsning av forbindelse 14e (1,48 g, 4,09 mmol) i 14 ml DCM. Blandingen ble omrørt ved rt i 20 minutter, konsentrert under vakuum og renset via RP-HPLC og man oppnådde forbindelse 14f som et trifluoracetatsalt.
HOBt (0,333 g, 2,46 mmol), EDC (0,47 g, 2,46 mmol) og NMM (0,68 g, 5,28 mmol) ble satt til en oppløsning av forbindelse 8a (0,64 g, 2,64 mmol) i 30 ml DMF under argon. Blandingen ble omrørt ved rt i 1 time og deretter ble en oppløsning av forbindelse 14f (0,66 g, 17,6 mmol) og NMM (0,68 g, 5,28 mmol) i 10 ml DMF, tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt over natten ved rt. 2 ml vann ble tilsatt, fulgt av 20 ml DCM. Det organiske sjikt ble separert, tørket over Na2SC>4 og konsentrert. Den resulterende, urene forbindelse 14g, ble benyttet som sådan i det neste reaksjonstrinn. Til en oppløsning av forbindelse 14g i 2 ml dioksan og 1 ml H2O ble det satt NaOH (0,78 g, 19,5 mmol). Blandingen ble omrørt ved rt i 5 timer og nøytralisert med 2N HC1. Etter at oppløsningsmidlet var fordampet, ble resten renset ved RP-HPLC og man oppnådde forbindelse 13 etter lyofilisering.
Ved bruk av prosedyren i eksempel 14 og de egnede reagenser og utgangsstoffer som velkjent for fagmannen, kan andre forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles inkludert:
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Eksempel 15
Isomerene 1,2,3 og 4 av l,2,3,4-tetrahydro-JH[l-[l-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl)propyl]-4-piperidinyl]metyl]-3-kinolinpropansyre (Forbindelse 19-1,19-2,19-3,19-4)
Til en omrørt oppløsning av Weinreb-amidet 12b (3,00 g, 10,48 mmol) og 3-brom-kinolinforbindelse 15a (10,9 g, 52,38 mmol) i 120 ml THF ble det dråpevis satt en 2,5M n-BuLi-oppløsning i heksan (21,0 ml, 52,38 mmol) i løpet av 20 min. ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble holdt under -74°C under tilsetningen. Etter tilsetningen ble blandingen omrørt i 30 min. ved -78°C, og deretter ble kjølebadet fjernet. Reaksjonsblandingen ble tillatt oppvarming til rt i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble stoppet ved tilsetning av 50 ml mettet NH4CI i vann og ble ekstrahert med 100 ml EtOAc. De organiske sjikt ble vasket med 10 ml saltvannsoppløsning og tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi og eluert med 30% EtOAc:heksan og man oppnådde ketonforbindelsen 15b som et ravfarget skum.
MS (ES+) m/z 355,4 (M+H<+>).
<]>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 1,26 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,78 (m, 2H), 2,22 (m, 1H),
2,77 (m, 2H), 3,02 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,08-4,18 (m, 2H), 7,64 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,70 (br s, 1H), 9,42 (br s, 1H).
Til 166 ml THF-oppløsning av trimetylfosfonoacetat (11,65 ml, 80,58 mmol) ble det dråpevis satt 1,0M NaHMDS i THF (67,2 ml, 67,15 mmol) i løpet av 10 min. ved -78°C. Den resulterende, delvis størknede blanding ble omrørt ved -50°C i 20 minutter. Til den resulterende, tykke, nesten faste blanding ble det satt 119 ml THF-oppløsning av ketonforbindelsen 15b (4,76 g, 13,43 mmol) ved -50°C i løpet av 5 min. Etter tilsetning ble kjølebadet forandret til et vannbad og det ble omrørt i 15 min. Reaksjonsblandingen ble så bragt til tilbakeløp i 2i4 time. Reaksjonen ble overvåket ved HPLC. Etter avkjøling til rt, ble blandingen fortynnet med 400 ml EtOAc og vasket 2 x 50 ml NaHC03og 50 ml saltvannsoppløsning. Det organiske sjikt ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi (100 g, 6,5 cm x 5 cm) og eluert med 20% ->• 30% EtOAcrheksan og man oppnådde olefinet, forbindelse 15c som en ravrød sirup i form av en blanding av E- og Z-isomerer.
MS (ES+) m/z 411,3 (M+H<+>).
150 ml av en MeOH-oppløsning av olefinforbindelsen 15c (2,76 g, 6,72 mmol) ble satt til 5,52 g 10% Pd/C per se, 50% vann våt. Oppløsningen ble avgasset under vakuum med N2og så satt under trykk til 410 kPa H2. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt i 22 timer. Reaksjonsblandingen ble så filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkolonnekromatografi (70 g, 3 cm x 25 cm kolonne) og eluert med 30% EtOAc:heksan for å gi hydrokinolinforbindelsen 15d som en lysegul gummi og forbindelse 15e som et mindre produkt.
Alternativt kan toluen benyttes som oppløsningsmiddel. En oppløsning av forbindelsen 15c (17,14 g, mmol) ble kombinert med 8,6 g 10% Pd/C i 210 ml toluen med 2,1 ml TEA. Reaksjonsblandingen ble rystet på en Parr-apparatur ved 50°C og 340 kPa i ca. 28 timer. Det ble stoppet når hydrogenopptaket ga seg. Etter kromatografi ble forbindelse 15d isolert.
MS (ES+) m/z 417,1 (M+H<+>).
<]>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 1,0-1,6 (m, 6H), 1,45 (s, 9H), 2,0-2,7 (m, 8H), 3,00 (m,
1H), 3,26 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,83 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 6,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 7 Hz, 1H), 6,97 (m, 2H).
De individuelle enantiomerer av forbindelse 19 ble fremstilt ved å separere isomerene av 15d og bringe dem til sluttproduktforbindelsene 19-1, 19-2,19-3 og 19-4 ved samme metode som ble benyttet når forbindelse 5a ble omdannet til forbindelse 5 i eksempel 5, men ved bruk av tetrahydronaftyirdinforbindelsen 8a i stedet for 4a.
De fire isomerer av forbindelse 15d ble separert ved sekvensiell chiralkromatografi. Det UV-utløste preparative HPLC-arbeidet ble gjennomført ved bruk av en Dynamic Axial Compression-kolonne av typen Prochrom LC50 som var fylt med 500 g stasjonær fase. En Prep LC 4000 (Waters) kvaternær gradients lavtrykksblandepumpe, en K-2500 UV-detektor (Knauer), en 233 XL auto-injektor (Gilson), en 402 sprøytepumpe (Gilson), en 202 fraksjonssamler (Gilson), en rh.7030L-fraksjonssamlerventil (Gilson) og et Unipoint-kontrollprogram (Gilson), ble benyttet. Isomerer (nummerert i henhold til elueringsorden: isomer 1 eluerte først) 15-1 og 15d-2 ble separert fra isomerene 15d-3 og 15d-4 ved bruk av en Chiralpak® OD-kolonne: Cellulose tris-(3,5-dimetylfenyl-karbamat) belagt på en 20 um silikagel, 5 cm ID; 41 cm lengde; ved bruk av metanol som elueringsmiddel; 100 volum-% ved 80 ml/min og en bølgelengde på 220 nM. Dette resulterte i 15d-l og 15d-2 som en blanding og 15d-3 og 15d-4 som en blanding. Isomerene 15d-l og 15d-2 ble separert på en chiral kolonne: Chiralpak® AD: Amylose tris-(3,5-dimetylfenylkarbamat) belagt på en 20 um silikagel, 5 cm ID, 41 cm lengde; ved bruk etanol som elueringsmiddel med 100 volum-% ved 80 ml/min; bølgelengde 220 nM. Dette resulterte i to rene isomerer 15d-l og 15d-2 som individuelt ble omdannet til 19-1 henholdsvis 19-2 ved de metoder som er beskrevet i eksempel 5 med de egnede reagenser og utgangsstoffer.
Isomerene 15d-3 og 15d-4 ble separert på en chiral kolonne: Chiralpak® AD: Amylose tris-(3,5-dimetylfenylkarbamat) belagt på en 20 um silikagel, 500 g, 5 cm ID, 41 cm lengde; og eluert med 100 volum-% etanol ved 80 ml/min; bølgelengde 220 nM. Dette resulterte i to rene isomerer 15d-3 og 15d-4 som individuelt ble omdannet til 19-3 henholdsvis 19-4 ved de metoder som er beskrevet i eksempel 5 med de egnede reagenser og utgangsstoffer.
Forbindelsene 19-1,19-2,19-3,19-4:
<]>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0,86-2,95 (m, 24H), 3,22 (br d, 1H), 3,41 (br s, 2H), 3,82 (br d, 1H), 4,37 (br d, 1H), 6,65 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 7,61 (d, J = 7 Hz, lH),7,95(brs, 1H).
Ved bruk av prosedyren i eksempel 19 og de egnede oppløsningsmidler og utgangsstoffer som velkjent for fagmannen kan andre individuelle isomerer av forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles inkludert: og farmasøytisk akseptable salter derav.
Eksempel 16
N-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-p-[[l-[l-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl)-propyl] -4-piperidinyl] metyl] -3-kinolinpropansyre (Forbindelse 67)
Forbindelse 67 ble fremstilt ved samme metode som ble benyttet for å omdanne forbindelse 15d til forbindelse 19 som beskrevet i eksempel 15, bortsett fra at mellom-produktforbindelsen 15d i dette tilfellet ble alkylert før Boc-debeskyttelsestrinnet. Den alkylerte produktforbindelse 16a ble omdannet til forbindelse 67 på samme måte forbindelse 15d ble omdannet til forbindelse 19. Forbindelse 15d ble oppløst i 10 ml vannfri DMF og behandlet med 2,6-di-tert-butylpyridin (0,181 ml, 0,81 mmol) og jodmetan (0,040 ml, 0,81 mmol) og satt hen ved rt i 20 timer. Den urene reaksjonsblanding ble fordampet og så renset ved flashkromatografi og eluert med 20% EtOAc i heksan med noen få dråper trietylamin og man oppnådde 16a (90 mg, 31%) som et glassaktig faststoff.
MS (ES+) m/z 431 (M+Ff).
<]>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 1,0-1,7 (m, 7H), 1,45 (s, 9H), 2,0-2,7 (m, 8H), 2,88
(s, 3H), 3,01 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,01 (m, 2H), 6,4-6,6 (m, 2H), 6,96 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8 Hz, 1H).
Eksempel 17
4-[l-(3,5,6,7-tetrahydro-[l,8]naftyridin-2-yl-propionyl)-piperidin-4-yl]-smørsyre-tert-butylester (Forbindelse 70)
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 3 for omdanning av forbindelse 3d til forbindelse 3e, ble forbindelse 14d omdannet til forbindelse 17a.
MS (ES+) m/z 286 (M+H<+>).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 3 for omdanning av forbindelse 3e til forbindelse 3f, ble forbindelse 17a omdannet til forbindelse 17b.
MS (ES+) m/z 186 (M+H<+>).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 14 for omdanning av forbindelse 14f til forbindelse 14g, ble forbindelse 17b omsatt med forbindelse 8a for å gi forbindelse 17c.
MS (ES+) m/z 374,2 (M+H<+>).
3N NaOH (3,21 ml, 9,63 mmol) ble satt til en oppløsning av forbindelse 17c (1,8 g, 4,82 mmol) i 9 ml MeOH. Den resulterende blanding ble omrørt i 4Yi time ved rt. 2N HC1 (4,82 ml, 9,64 mmol) ble tilsatt og blandingen konsentrert under redusert trykk. DCM ble satt til resten og faststoffet fjernet via filtrering. Filtratet ble fordampet og man oppnådde forbindelse 17d.
MS (ES+) m/z 360,3 (M+H<+>).
t-butanol (0,476 ml, 4,98 mmol), IM 1,3-dicykloheksylkarbodiimid i DCM (1 ml, 1 mmol) og IM DMAP i DCM (0,11 ml, 0,11 mmol) ble satt til en oppløsning av forbindelse 17d (0,3 g, 0,83 mmol) i 2 ml DCM. Den resulterende blanding ble omrørt over natten ved rt. Blandingen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk og resten renset ved RP-HPLC med 10 -^90% MeCN:vann, 0,1% TFA, og man oppnådde forbindelse 70.
MS (ES+) m/z 388,4 (M+H<+>).
<]>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 0,98-1,86 (m, 9H), 1,42 (s, 9H), 1,93 (m, 2H), 2,20 (t, J
= 7,5 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,5, 1H), 2,68-3,10 (m, 7H), 3,50 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,05 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 6,9 Hz, 1H).
I
Ved bruk av prosedyren i eksempel 17 og de egnede reagenser og utgangsstoffer som velkjent for fagmannen, kan andre forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles inkludert:
Eksempel 18
4-[l-(3-5,6,7,8-tetrahydro-[l,8]naftyridin-2-yl-propionyl)-piperidin-4-yl]-smørsyre-2,2-dimetyl-propionyloksymetylester (Forbindelse 74)
3N NaOH (3,21 ml, 9,63 mmol) ble satt til en oppløsning av forbindelse 17c (1,8 g, 4,82 mmol) i 10 ml MeOH. Den resulterende blanding ble omrørt i 4 timer ved rt og konsentrert under redusert trykk for å gi 18a.
MS (ES+) m/z 360,3 (M+H<+>).
Klormetylpivalat (0,21 ml, 1,46 mmol) og 0,13 ml 25% vandig Nal ble satt til en suspensjon av forbindelse 18a (0,5 g, 1,3 mmol) i 10 ml aceton, hvoretter den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten renset ved RP-HPLC med 10 -» 90% MeCN:vann med 0,1% TFA, og man oppnådde forbindelse 74.
MS (ES+) m/z 474,3 (M+H<+>).
<]>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 1,05 (m, 2H), 1,20 (s, 9H), 1,27 (m, 2H), 1,50 (m, 1H),
1,67 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,37 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 2,75 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,95-3,10 (m, 3H), 3,51 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,05 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,76 (s, 2H), 6,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H).
Eksempel 19
3-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-4-[l-(3-5,6,7,8-tetrahydro-[l,8]naftyridin-2-yl-propionyl)-piperidin-4-yl]-smørsyre (Forbindelse 36a)
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 12 for omdanning av forbindelse 12b til forbindelse 12d, ble forbindelse 12b omdannet til forbindelse 19b ved behandling med n-BuLi og 6-brom-2,3-dihydrobenzofuran 19a (forbindelse 19a ble oppnådd i tre trinn fra l,4-dibrom-2-fluorbenzen som beskrevet i Organic Letters (2001), 3(21), 3357-3360).
MS (ES+) m/z 368,4 (M+H<+>).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 12 for omdanning av forbindelse 12d til forbindelse 12e, ble forbindelse 19b omdannet til forbindelse 19c.
MS (ES+) m/z 424,4 (M+H<+>).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 12 for omdanning av forbindelse 12e til forbindelse 12f, ble forbindelse 19c omdannet til forbindelse 19d.
MS (ES+) m/z 426,5 (M+H<+>).
Racemisk forbindelse 19d ble separert i de to enantiomer-rene forbindelser 19e og 19f på en chiral kolonne ved bruk av metanol som elueringsmiddel (stasjonær fase: Chiralpak AD 20 um (Daicel); elueringsmiddel: metanol; kolonnediameter: 50 mm; detektor: 0,5 mm Knauer-superpreparativ celle; bølgelengde: 225 nm).
Forbindelse 19f (andre eluerende isomer):
[a]<20>D-24,3 (c 0,717, MeOH).
Forbindelse 19e (første eluerende isomer):
[a]<20>D+24,8 (c 0,775, MeOH).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 12 for omdanning av forbindelse 12f til forbindelse 12g, ble forbindelse 19f omdannet til forbindelse 19g.
MS (ES+) m/z 304,4 (M+H<+>).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 12 for omdanning av forbindelse 12g til forbindelse 12h, ble forbindelse 19g omdannet til forbindelse 19h.
MS (ES+) m/z 492 (M+H<+>).
Den urene forbindelse 19h ble oppløst i 20 ml MeOH og det ble tilsatt 6 ml 3N vandig NaOH. Blandingen ble omrørt ved rt i 5 timer og nøytralisert med 2N HC1. Etter at oppløsningsmidlet var fordampet, ble resten renset via RP-HPLC og man oppnådde forbindelse 36a.
MS (ES+) m/z 478,8 (M+H<+>).
<]>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 1,09, 1,07 (m, 2H), 1,27 (m, 1H), 1,40-1,86 (m, 3H),
1,73-2,0 (m, 3H), 2,42 (t, J = 12,5 Hz, J = 4,4 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,67-3,24 (m, 10H), 3,5 (br s, 2H), 3,93 (dd, J = 19,8 Hz, J = 16,2 Hz, J = 14,7 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,67 (d, J = 8,1 Hz,
1H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,41 (br s, 1H). Elementanalyse for C28H35N3O4-l,05HCl-0,6H2O: Beregnet: C 63,86 H7,13 N7,98 Cl 7,07 H2O2,06
Funnet: C 63,67 H 7,32 N 8,12 Cl 6,94 H201,91.
[a]<20>D-31,1 (c 0,675, MeOH).
Enantiomeren 36b ble oppnådd fra den hurtig-bevegende enatiomerforbindelse 19e ved bruk av prosedyrer som beskrevet for omdanning av 19f til forbindelse 36a. første eluerende isomer andre eluerende isomer
Eksempel 20
3-(4-hydroksy-3-metoksy-fenyl)-4- [l-(3-5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naftyridin-2-yl-propionyl)-piperidin-4-yl]-smørsyre (Forbindelse 76)
Til en oppløsning av brom-metoksyfenolforbindelse 20a (10 g, 49,2 mmol) og N,N-dietyl-N-diisopropylamin (0,7 g, 54,2 mmol) i 100 ml tørr DCM ble det satt 2-(tri-metylsilyl)etoksymetylklorid (9,03 g, 54,2 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer ved rt, hvoretter vann og saltvannsoppløsning ble tilsatt. Det organiske sjikt ble separert og tørket over Na2S04. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten renset ved flashkolonnekromatografi over silikagel og eluert med heksan:EtOAc 9:1 og man oppnådde forbindelse 20b.
MS (ES+) m/z 396/398 (M+Ff).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 12 for omdanning av forbindelse 12b til forbindelse 12d, ble forbindelse 12b omdannet til forbindelse 20c.
MS (ES+) m/z 502,2 (M+Na<+>).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 12 for omdanning av forbindelse 12d til forbindelse 12e, ble forbindelse 20c omdannet til forbindelse 20d.
MS (ES+) m/z 558,2 (M+Na<+>).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 12 for omdanning av forbindelse 12e til forbindelse 12f, ble forbindelse 20d omdannet til forbindelse 20e.
MS (ES+) m/z 408,3 (M+H<+>).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 12 for omdanning av forbindelse 12f til forbindelse 12g, ble forbindelse 20e omdannet til forbindelse 20f.
MS (ES+) m/z 308,1 (M+H<+>).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 12 for omdanning av forbindelse 12g til forbindelse 12h, ble forbindelse 20f omdannet til forbindelse 20g.
MS (ES+) m/z 496,8 (M+H<+>).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 12 for omdanning av forbindelse 12h til forbindelse 11, ble forbindelse 20g omdannet til forbindelse 76.
MS (ES+) m/z 482,4(M+H<+>).
<]>H NMR (DMSO-de, 300 MHz) 5 0,93 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 1,5 (m, 3H), 1,8 (m, 3H),
2,47 (m, 6H), 2,72 (m, 3H), 2,83 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,99 (m, 1H), 3,40 (br s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,77 (dd, J = 14,7 Hz, J = 14,3 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 14,7 Hz, J = 14,3 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,77 (br s, 1H), 7,59 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,04 (br s, 1H).
Derivater hvori hydroksylsubstituenten på forbindelse 76 er alkylert eller acylert kan fremstilles ved bruk av generelle metoder, utgangsstoffer og reagenser som velkjente for fagmannen på området.
Eksempel 21
3-(3-metylamino-fenyl)-4-[l-(3-5,6,7,8-tetrahydro-[l,8]naftyridin-2-yl-propionyl)-piperidin-4-yl]-smørsyre (Forbindelse 79)
En oppløsning av 3-bromanilinforbindelse 21a (2 ml, 18,4 mmol), di-tert-butyldikarbonat (4,05 g, 18,6 mmol) i 20 ml THF ble oppvarmet til tilbakeløp i 30 timer under N2. Blandingen ble fordampet under redusert trykk og resten oppløst i EtOAc. Oppløsningen ble vasket med mettet NaHC03-oppløsning og saltvannsoppløsning. Det organiske sjikt ble tørket over MgS04, filtrert og fordampet, og man oppnådde forbindelse 21b.
MS (ES+) m/z 256,8/258,8 (M+CH3).
60% natriumhydrid i olje (0,78 g, 19,5 mmol) ble i små porsjoner satt til en oppløsning av forbindelse 21b (4,18 g, 15,4 mmol) og metyljodid (1,21 ml, 19,5 mmol) i 50 ml DMF ved 0°C. Den resulterende blanding ble tillatt oppvarming til rt og omrørt i 1 time. Blandingen ble helt i isvann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble separert, tørket over MgS04, filtrert og fordampet under redusert trykk og man oppnådde forbindelse 21c.
MS (ES+) m/z 270,9/272,9 (M+CH3).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 12 for omdanning av forbindelse 12b til forbindelse 12d, ble forbindelse 21c omdannet til forbindelse 21c.
MS (ES+) m/z 455,0 (M+Na<+>).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 12 for omdanning av forbindelse 12d til forbindelse 12e, ble forbindelse 21d omdannet til forbindelse 21e.
MS (ES+) m/z 510,9 (M+Na<+>).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 12 for omdanning av forbindelse 12e til forbindelse 12f, ble forbindelse 21 e omdannet til forbindelse 21f.
MS (ES+) m/z 512,8 (M+Na<+>).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 12 for omdanning av forbindelse 12f til forbindelse 12g, ble forbindelse 21f omdannet til forbindelse 2lg.
MS (ES+) m/z 291,0 (M+H<+>).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 12 for omdanning av forbindelse 12g til forbindelse 12h, ble forbindelse 2lg omdannet til forbindelse 21h.
MS (ES+) m/z 479,0 (M+H<+>).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 12 for omdanning av forbindelse 12h til forbindelse 11, ble forbindelse 21h omdannet til forbindelse 79.
MS (ES+) m/z 465,0 (M+H<+>).
<!>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 0,99 (m, 2H), 1,21 (m, 1H), 1,4-1,65 (m, 3H), 1,72
(m, 1H), 1,86 (m, 2H), 2,3-3,0 (m, 13H), 3,17 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,87 (dd, J = 17,7 Hz, J = 15,2 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 15,2 Hz, J = 11,6 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,1-7,4 (m, 5H).
Ved bruk av prosedyren i eksempel 21 og de egnede reagenser og utgangsstoffer som velkjent for fagmannen, kan andre forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles inkludert:
Eksempel 22
3-naftalen-2-yl-4-[l-(3-5,6,7,8-tetrahydro-[l,8]naftyridin-2-yl-propionyl)-piperidin-4-yl]-smørsyre (Forbindelse 56a)
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 19 for omdanning av forbindelse 12b til forbindelse 19b, ble forbindelse 12b omdannet til forbindelse 22a ved omsetning med 2-bromnaftalen.
MS (ES+) m/z 376 (M+Na<+>)
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 19 for omdanning av forbindelse 19b til forbindelse 19c, ble forbindelse 22a omdannet til forbindelse 22b.
MS (ES+) m/z 432,1 (M+Na<+>)
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 19 for omdanning av forbindelse 19c til forbindelse 19d, ble forbindelse 22b omdannet til forbindelse 22c.
MS (ES+) m/z 434,1 (M+Na<+>)
Racemisk forbindelse 22c ble separert i de to enantiomer-rene forbindelser 22d og 22e på en chiral kolonne ved bruk av etanol som elueringsmiddel (stasjonær fase: Chiralpak AD 20 um (Daicel); kolonnediameter: 50 mm; detektor: 0,5 mm Knauer-superpreparativ celle; bølgelengde: 225 nm).
22d (første eluerende isomer):
[a]<20>D+0,177 (c 0,75, MeOH).
22e (andre eluerende isomer):
[a]<20>D-0,167 (c 0,683, MeOH)
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 19 for omdanning av forbindelse 19f til forbindelse 19g, ble forbindelse 22e omdannet til forbindelse 22f.
MS (ES+) m/z 312,0 (M+H<+>)
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 19 for omdanning av forbindelse 19g til forbindelse 19h, ble forbindelse 22f omsatt med forbindelse 8a for å gi forbindelse 22g.
MS (ES+) m/z 500,0 (M+H<+>)
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 19 for omdanning av forbindelse 19h til forbindelse 36a, ble forbindelse 22g omdannet til forbindelse 56a.
MS (ES+) m/z 486,0 (M+H<+>)
<!>H NMR (CDC13, 300 MHz) 8 0,95-1,35 (m, 3H), 1,44-2,0 (m, 6H), 2,35 (t, J = 12,7
Hz, 1H), 2,55-3,1 (m, 9H), 3,40 (m, 3H), 3,89 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 6,45 (d, J = 7,4Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45
(m, 2H), 7,65 (s, 1H), 6,45 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,7-7,85 (m, 3H). Elementanalyse for C3oH35N303-l,lHCl-0,75H20: Beregnet: C 66,83 H7,03 N7,80 Cl 7,24 H20 2,51
Funnet: C 66.53 H 7,26 N 8,15 Cl 7,27 H201,39
[a]<20>D-0,193 (c 0,717, MeOH).
Enatiomer 56b ble oppnådd fra den hurtig-bevegende enantiomer 22d ved bruk av prosedyrer som beskrevet for omdanning av 22 e til forbindelse 56a.
Eksempel 23
3-(3-fluorfenyl)-4-[l-(3-5,6,7,8-tetrahydro-[l,8]naftyridin-2-yl-propionyl)-piperidin-4-yl]-butyramid (Forbindelse 64)
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 12 for omdanning av forbindelse 12b til forbindelse 12d, ble forbindelse 12b omdannet til forbindelse 23a ved omsetning med 1 -brom-3-fluorbenzen.
MS (ES+) m/z 344 (M+Na<+>)
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 12 for omdanning av forbindelse 12d til forbindelse 12e, ble forbindelse 23a omdannet til forbindelse 23b ved omsetning med dietylcyanometylfosfonat.
MS (ES+) m/z 367,4 (M+Na<+>)
En oppløsning av forbindelse 23b (2,06 g, 5,98 mmol) i 50 ml EtOH ble hydrogenert ved 34 kPa i nærvær av 200 mg 10% palladium-på-karbon i 40 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering over Celite. Filtratet ble konsentrert under vakuum og man oppnådde forbindelse 23 c.
MS (ES+) m/z 369,5 (M+Na<+>).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 12 for omdanning av forbindelse 12f til forbindelse 12g, ble forbindelse 23c omdannet til forbindelse 23d.
MS (ES+) m/z 247 (M+H<+>).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 12 for omdanning av forbindelse 12g til forbindelse 12h, ble forbindelse 23d omsatt med forbindelse 8a for å gi forbindelse 23e.
MS (ES+) m/z 435 (M+Ff).
En blanding av forbindelse 23e (150 mg, 0,345 mmol) og 10 ml 12N HC1 ble oppvarmet til 40°C i 3 timer. Blandingen ble fordampet til tørr tilstand og tørket videre ved lyofilisering for å gi forbindelse 64.
MS (ES+) m/z 453,5 (M+Na<+>).
<!>HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 0,8-1,1 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 1,4-1,65 (m, 3H), 1,7-1,9 (m, 4H), 2,25-2,5 (m, 4H), 2,7-2,9 (m, 8H), 3,21 (m, 1H), 3,82 (t, J = 13,6 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 13,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 7,3, 1H), 6,71 (br s, 1H), 6,95-7,15 (m, 3H), 7,25 (br s, 1H), 7,36 (dd, J = 15,1 Hz, J = 7,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,98 (br s, 1H), 13,77 (br s, 1H).
Eksempel 24
3-(3-fluorfenyl)-4-[l-(3-5,6,7,8-tetrahydro-[l,8]naftyridin-2-yl-propyl]-piperidin-4-yl]-smørsyre (Forbindelse 81)
1,0M litiumaluminiumhydrid i THF (16,5 ml, 16,5 mmol) ble langsomt satt til en suspensjon av forbindelse 8a (2,0 g, 8,2 mmol) i 60 ml tørr THF ved 0°C. Kjølebadet ble fjernet og blandingen omrørt i 24 timer ved rt. Blandingen ble stoppet med vann og Celite ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med Et20 og EtOAc. Den organiske fase ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk og man oppnådde forbindelse 24a.
MS (ES+) m/z 193,2 (M+H<+>).
Forbindelse 24a (0,5 g, 2,6 mmol) ble satt til en suspensjon av pyridiniumklorkromat (0,67 g, 3,12 mmol) i 5 ml DCM. Blandingen ble omrørt over natten ved rt. Dietyleter ble tilsatt og blandingen filtrert. Filtratet ble tørket over Na2SC>4. Etter fjerning av tørke-midlet ved hjelp av filtrering, ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og man oppnådde en blanding av 24a og 24b som ble benyttet per se for den neste reaksjon.
Forbindelse 24b: MS (ES+) m/z 191,1 (M+H<+>).
Natrimtriacetoksyborhydrid (25,6 mg, 0,074 mmol) ble satt til en blanding av 24a og 24b (0,01 g, 0,05 mmol) og piperidinforbindelse 24c (0,015 g, 0,05 mmol) (oppnådd ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 12 for omdanning av forbindelse 12a til forbindelse 12g, og der brom-3-fluorbenzen ble benyttet i stedet for 4-brom-l,2-(metylendioksy)benzen (forbindelse 12c) og ble omsatt for å gi en 3-fluorfenylforbindelse analog forbindelse 12f) i 0,2 ml DCM, og blandingen ble omrørt i 4 timer ved rt. Dietyleter ble tilsatt og det organiske sjikt separert og tørket over Na2SC>4. Tørkemidlet ble fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi og eluert med en gradient DCM:MeOH:NH40H 100:0:0 90:9:1, for å gi forbindelse 24d.
MS (ES+) m/z 454,4 (M+H<+>).
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 12 for omdanning av forbindelse 12h til forbindelse 11, ble forbindelse 24d omdannet til forbindelse 81.
MS (ES+) m/z 440,4 (M+H<+>).
Eksempel 25
P-(3-fluorfenyl)-l-[l-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl)propyl]-4-piperidinbutansyre (Forbindelsene 20a og 30b)
Forbindelse 30 ble syntetisert ved å følge prosessen som angitt i eksempel 12 der brom-3-fluorbenzen ble benyttet i stedet for 4-brom-l,2-(metylendioksy)benzen (forbindelse 12c) og ble omsatt for å gi en 3-fluorfenylforbindelse analog forbindelse 12f.
I tillegg ble forbindelse 30 oppløst i to isomerer (forbindelse 30a og forbindelse 30b) ved generelt å følge prosedyren som angitt i eksempel 19, og der den stasjonære fase var Chiralcel OD; elueringsmiddel: heksan:EtOH 95:5; bølgelengde 220 nm. Isomeren av størst interesse var den andre eluerende isomer. De separerte isomerer ble omdannet til forbindelsene 30a og 30b ved å gjennomføre syntesen fra forbindelse 12f som angitt i eksempel 12 for å gi forbindelsene 30a og 30b.
Eksempel 26
3-(2,3-dihydro-benzofuran-6-yl)-4-[l-(3-5,6,7,8-tetrahydro-[l,8]naftyridin-2-yl-butyl)-piperidin-4-yl]-propansyre (Forbindelse 80)
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 3 for omdanning av forbindelse 3b til forbindelse 3c, kan forbindelse 3b omdannes for å gi forbindelse 26a ved omsetning med 6-brom-2,3-dihydrobenzofuran.
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 3 for omdanning av forbindelse 3c til forbindelse 3d, kan forbindelse 26a omdannes for å gi forbindelse 26b.
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 3 for omdanning av forbindelse 3d til forbindelse 3e, kan forbindelse 26b omdannes for å gi forbindelse 26c.
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 3 for omdanning av forbindelse 3e til forbindelse 3f, kan forbindelse 26c omdannes for å gi forbindelse 26d.
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 3 for omdanning av forbindelse 3f til forbindelse 3g, kan forbindelse 26d omdannes for å gi forbindelse 26e.
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 4 for omdanning av forbindelse 4a til forbindelse 4b, kan forbindelse 26e omdannes for å gi forbindelse 26f.
Ved bruk av prosedyren som beskrevet i eksempel 4 for omdanning av forbindelse 4b til forbindelse 4, kan forbindelse 26f omdannes for å gi forbindelse 80.
Biologiske forsøkseksempler
Som vist ved biologiske studier som beskrevet nedenfor og som oppsummert i tabell 1, er forbindelsene ifølge oppfinnelsen avP3- og avP5-integrinreseptorantagonister som er anvendbare ved behandling av en integrin-mediert lidelse.
Forsøkseksempel 1
In vitro-fastfase-renset avp3-bindingsanalyse
Vitronektin/avP3-bindingsanalysemetodene ble avledet fra Mehta et al. (Biochem. J., 1998, 330, 861). Human avP3 (Chemicon International Inc., Temecula, CA) i en konsentrasjon på 1 ug/ml, oppløst i Tris-buffer (20 mM Tris, 1 mM CaCl2,1 mM MgCb, 10 uM MnCt, 150 mM NaCl) ble immobilisert på Immulon 96-brønners plater (Dynex Technologies, Chantilly, VA) over natten ved 4°C. Platene ble vasket og behandlet med blokkeringsbuffer (3% BSA i Tris-buffer) i 2 timer ved 37°C. Platene ble så skyllet to ganger med analysebuffer bestående av Tris-buffer. Syntetiserte forbindelser ble satt til brønnene i duplikat umiddelbart før tilsetning av 2 nM vitronektin (Sigma, St. Louis, MO). Etter en 3 timers inkubering ved 37°C, ble platene vasket fem ganger i analysebuffer. Et anti-human vitronektin IgG kanin-polyklonalt antistoff (Calbiochem, San Diego, CA) ble tilsatt (1:2000) og platene inkubert i 1 time ved rt. VectaStain ABC-peroksydasekittreagenser (Vector Laboratories, Burlingame, CA) som anvendte en biotin merket anti-kanin IgG ble benyttet for detektering av bundet antistoff. Platene ble avlest ved 490 nm på en Molecular Devices (Sunnyvale, CA) mikroplateleser. Tabell 1 viser resultatene av analysen på in vitro fastfase-renset avp3-binding for representative forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Forsøkseksempel 2
In vitro-fastfase-renset GP Ilb/IIIa-bindingsanalyse
En 96-brønners immulon-2-mikrotiterplate (Dynatech-Immulon) ble belagt med 50 ul/brønn RGD-affinitetsrenset GP IJMIIa (effektivt område 0,5-10 ug/ml) i 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 1 mM MgCl2ved pH 7,4. Platen ble dekket og inkubert over natten ved 4°C. GP Ilb/IIIa-oppløsningen ble kassert og 150 ul 5% BSA tilsatt og inkubert ved rt i 1-3 timer. Platen ble vasket godt med modifisert Tyrodes-buffer. Bio-tinylert fibrinogen (25 ul/brønn) ved 2 x sluttkonsentrasjon ble satt til brønnene som inneholdt testforbindelsene (25fil/brønn). Platen ble dekket og inkubert ved rt i 2-4 timer. 20 min. før inkuberingen var ferdig, ble en dråpe reagens A (VectaStain ABC Horseradish Peroxidase kit, Vector Laboratories, Inc.) og en dråpe reagens B tilsatt under blanding til 5 ml modifisert Tyrodes-bufferblanding og satt hen. Ligandoppløs-ningen ble kassert og platen vasket (5 x 200 ul/brønn) med modifisert Tyrodes-buffer. Vecta Stain HRP-Biotin-avidinreagens (50 (il/brønn, som preparert ovenfor) ble tilsatt og det hele inkubert ved rt i 15 min. Vecta Stain-oppløsningen ble kassert og brønnene vasket (5 x 200 ul/brønn) med modifisert Tyrodes-buffer. Fremkallingsbuffer (10 ml 50 mM citrat/fosfat-buffer @ pH 5,3, 6 mg o-fenylendiamin, 6 ul 30% H2O2; 50 ul/brønn) ble tilsatt og det hele inkubert ved rt i 3-5 min. hvoretter 50 (il 2N H2SO4ble tilsatt pr. brønn. Absorbansen ble avlest ved 490 nM. Tabell 1 viser resultatene av in vitro-fastfase-renset GP Ilb/IIIa-bindingsanalyse for representative forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Forsøkseksempel 3
In vitro-fastfase-renset ctvp5-bindingsanalyse
Vitronektin/avP5-bindingsanalysemetoden ble gjennomført på samme måte som vitronektin/avP3-bindingsanalysen i eksempel 2, bortsett fra at 1 ug/ml human renset avP5 (Chemicon International, Inc.) ble irnmobilisert på Immulon 96-brønners plater (Dynex Technologies) i stedet for avP3. Alle andre aspekter ved analysen inkludert buffer, reagenser og inkuberingstider forble uendret.

Claims (28)

1. Forbindelse ifølge formel (I):
hvori W er valgt fra gruppen bestående av -Co-4alkyl(Ri) og -Co^alkylfeny^Ri, Rg); Ri er valgt fra gruppen bestående av -N(R4)(R6), -dihydro-lH-pyrrolo[2,3-b]-pyridinyl(Rg), -tetrahydropyrimidinyl(Rg), -tetrahydro-1,8-naftyridinyl(Rg), -tetrahydro-lH-azepino[2,3-b]pyridinyl(Rg) og -pyridinyl(Rg). R4er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og -Ci.galkyl(R7);
R<5 er -dihydroimidazolyl(R4), -tetrahydropyridinyl(Rg), -dihydroimidazolyl(R4), -tetrahydropyridinyl(Rg), -tetrahydropyrimidinyl(Rg) eller -pyridinyl(Rg); R7er en eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -d-galkoksyCRg), -NH2, NH-d-galkyKR.,), -N(C1.galkyl(R9))2, -C(=0)H, -CeO)-Ci.8alkyl(R9), -C(=0)-NH2, -C(K))-NH-Ci.8alkyl(R9), -C(=0)-N(C1.8alkyl(R9))2, -C02H, -C02-Ci.8alkyl(R9), -C(=NH)-NH2, -SH, -S-Ci.8alkyl(R9), -S-Ci-8alkyl-S-Ci-8alkyl(R9), -S-Ci.8alkyl-Ci.8alkoksy(R9), -S-Ci.8alkyl-NH-Ci.8alkyl(R9), -S02-Ci.8alkyl(R9), -S02-NH2, -S02-NH-Ci.8alkyl(R9), -S02-N(Ci.8alkyl(R9))2, cyano, (halo)i-3, hydroksy, nitro, okso; R8er en til fire substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -CLgalkyKR,), -C(=0)H, -(C=0)-C1.8alkyl(R9), -(C=0)-NH2, -(C=0)-NH-Ci.8alkyl(R9), -(C=0)-N(Ci.8alkyl(R9))2, -C02H, -C02-Ci.8alkyl(R9), -C(=NH)-NH2, -S02-Ci.8alkyl(R9), -S02-NH2, -S02-NH-Ci-8alkyl(R9), -S02-N(C].8alkyl(R9))2, når festet til et nitrogenatom; og, hvori Rg er en til fire substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -Ci.8alkyl(R9), -Ci.8alkoksy(R9), -C(=0)H, -C(=0)-Ci.8alkyl(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-Ci-8alkyl(R9), -C(=0)-N(Ci.8alkyl(R9))2, -C02H, -C02-Ci.8alkyl(R9), -C(=NH)-NH2, -S02-d-8alkyl(R9), -S02-NH2, -S02-NH-Ci.galkyl(R9), -S02-N(d-8alk<y>l(R9))2, -SH, -S-d-8alkyl(R9), -S-Ci-galkyl-S-Ci-galkyl(R9), -S-Ci-galkyl-Ci-galkoksy(R9), -S-Ci-galkyl-NH-Ci-galkyl(R9), -NH2, -NH-d-8alkyl(R9), -N(d-8alk<y>l(R9))2, cyano, halo, hydroksy, nitro, okso og -cykloalkyl(Rio), når festet til et karbonatom; R9er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -d-galkoksy, -NH2, -NH-d-galkyl, -N(Ci-galkyl)2, -C(=0)H, -C(=0)-NH2;-C(=0)-NH-d-8alkyl, -C(=0)-N(Ci-8alkyl)2, -C02H, -C02-Ci-8alkyl, -S02-d-8alkyl, -S02-NH2, -S02-NH-Ci-8alkyl, -S02-N(d-8alkyl)2, cyano, (halo)i-3, hydroksy, nitro og okso; Rio er en til fire substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -Ci-8alkyl, -C(=0)H, -C(=0)-d.8alkyl, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-Ci-8alkyl, -C(=0)-N(Ci.8alkyl)2, -C02H, -C02-CMalkyl, -S02-Ci-8alkyl, -S02-NH2, -S02-NH-d-8alkyl og -S02-N(Ci.8alkyl)2når festet til et nitrogenatom; og hvori R]0er en av fire substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -d-8alkyl, -Ci-8alkoksy, -C(=0)H, -C(=0)-d.8alkyl, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-Ci-8alkyl, -C(=0)-N(d.8alkyl)2, -C02H, -C02-Ci^alkyl, -S02-Ci-8alkyl, -S02-NH2, -S02-NH-d.8alkyl, -S02-N(Ci-8alkyl)2, -NH2, -NH-Ci.8alkyl, -N(Ci.8alkyl)2, cyano, halo, hydroksy, nitro og okso når festet til et karbonatom; R<2>er hydrogen, tetrahydropyrimidiny^Rg), -l,3-benzodioksolyl(R8), -dihydrobenzo furanyl(R8), -tetrahydroquinolinyl(Rg)-fenyl(Rg), -naftalenyl(Rg), -pyridinyl(Rg), pyrimidinyl(Rg) eller quinolinyl(Rg); q er valgt fra gruppen bestående av 0,1,2 eller 3; Z er valgt fra gruppen bestående av hydroksy og d-6alkoksy; og farmasøytisk akseptable salter, racemiske blandinger og enantiomerer derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Ri er valgt fra gruppen bestående av -N(R4)(Re), tetrahydropyrimidinyl(Rg) og tetrahydro-1,7-naftyridinyl(Rg).
3. Forbindelse ifølge krav 1, med formel (I):
og farmasøytisk akseptable salter, racemiske blandinger og enantiomerer derav.
4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat W er -(CH2)3-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -1,2,3,4-tetrahydro-p-kinolinyl, q er 0 og Z er OH.
5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat W er -(CH2)3-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -l,3-benzodioksol-5-yl, q er 0 og Z er OH.
6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat W er -(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyirdin-2-yl, R2er -l,2,3,4-tetrahydro-3-kinolinyl, q er 1 og Z er OH.
7. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat W er -(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyirdin-2-yl; R2er-(6-MeO)pyridin-3-yl, q er 1 og Z er OH.
8. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat W er -(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-nafryirdin-2-yl, R2er -(3-F)Ph, q er 1 og Z er OH.
9. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat W er -(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -3-kinolinyl, q er 1 og Z er OH.
10. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat W er -(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er-(2-Me)pyrimidin-5-yl, q er 1 og Z er OH.
11. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat W er -(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -2,3-dihydro-benzo-furan-6-yl, q er 1 og Z er OH.
12. Forbindelse ifølge krav 3,karakterisert vedat W er -(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -4-isokinolinyl, q er 1 og Z er OH.
13. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat W er -(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -3-pyridinyl, q er 1 og Z er OH.
14. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat W er -(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -2,4-(OMe)2-pyrimid-5-yl, q er 1 og Z er OH.
15. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat W er -(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er-(2-OMe)pyrimidin-5-yl, q er 1 og Z er OH.
16. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat W er -(CH2)3-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er 2,3-dihydro-benzofuran-6-yl, q er 0 og Z er OH.
17. Forbindelse ifølge krav 1, med formel (I):
karakterisert vedat W er valgt fra gruppen bestående av -C0-4alkyl(Ri) og -C0-4alkyl-fenyl(Ri,Rg); Rj er-NH(R6); R2er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -tetrahydropyrimidinyl(Rg), -1,3-benzodioksolyl(Rg), -dihyclrobenzofuranyl(Rg), -tetrahydrokinolinyl(Rg), -fenyl(Rg), -naftalenyl(Rg), -pyridinyl(Rg), -pyrimidinyl(Rg) og -kinolinyl(Rg); R6er valgt fra gruppen bestående av -dihydroimidazolyl(Rg), -tetrahydropyridinyl(Rg), -tetrahydropyrimidinyl(Rg) og -pyridinyl(Rg); Rg er én til fire substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og -Ci-4alkyl(R9), når festet til et nitrogenatom; og, hvori Rg er én av fire substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -Ci^alkylCRg), -Ci-4alkoksy(R9), og hydroksy når festet til et karbonatom; R9er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -Ci^alkoksy, -NH2, -NH-Ci^alkyl, -N(Ci-4alkyl)2, (halo)i-3og hydroksy; Rio er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -Ci^alkyl, -Ci^alkoksy, -C(=0)H, -C(=0)-CMalkyl, -C02H, -C02-CMalkyl, -NH2, -NH-CMalkyl, -N(CM alkyl)2, halo, hydroksy, nitro og okso når festet til et karbonatom; q er 1, 2 eller 3; Z er valgt fra gruppen bestående av hydroksy og Ci-6alkoksy; og farmasøytisk akseptable salter, racemiske blandinger og enantiomerer derav.
18. Forbindelse ifølge krav 1, med formel (1.2):
karakterisert vedat W er valgt fra gruppen bestående av -Co-4alkyl(Ri) og -Co-4alkyl-fenyl(Ri,Rg); Ri er valgt fra gruppen bestående av -NH(Re), -dihydro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridinyl-(Rg), -tetrahydropyrimidinyl(Rg), -tetrahydro-l,8-naftyridinyl(Rg), -tetrahydro-lH-azepino[2,3-b]pyridinyl(Rg) og -pyridinyl(Rg), R6er valgt fra gruppen bestående av dihydroimidazolyl(Rg), -tetrahydropyridinyl(Rg), -tetrahydropyrimidinyl(Rg) og -pyridinyl(Rg); Rg er én av fire substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og -Ci-4alkyl(R9) når festet til et nitrogenatom; og hvor Rg er én av fire substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -Ci^alkyl(R9), -Ci^alkoksyCRc»), og hydroksy når festet til et karbonatom; R9er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -Ci^alkoksy, -NH2, -NH-Ci^alkyl, -N(Ci-4alkyl)2, (halo)i-3og hydroksy; Rio er én av fire substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -Ci^alkyl, -Ci^alkoksy, -C(=0)H, -C(=0)-CMalkyl, -C02H, -C02-CMalkyl, -NH2, -NH-CMalkyl, -N(Ci-4alkyl)2, halo, hydroksy, nitro og okso når festet til et karbonatom; q er 1, 2 eller 3; Z er valgt fra gruppen bestående av hydroksy og Ci-6alkoksy; og farmasøytisk akseptable salter, racemiske blandinger og enantiomerer derav.
19. Forbindelse ifølge krav 1, med formel (1.3):
karakterisert vedat W er valgt fra gruppen bestående av -Co-4alkyl(Ri) og -Co-4alkyl-fenyl(Ri,Rg); Ri er valgt fra gruppen bestående av -NH(Re), -dihydro-lH-pyrrolo[2,3-b]-pyridinyl(Rg), -tetrahydropyirmidinyl(Rg), -tetrahydro-1,8-naftyridinyl(R8),-tetrahydro-lH-azepino[2,3-b]pyridinyl(Rg) og -pyridinyl(Rg), R2er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -tetrahydropyrimidinyl(Rg), -1,3-benzodioksolyl(Rg), -dihydrobenzofuranyl(Rg), -tetrahydrokinolinyl(Rg), -fenyl(Rg), -naftalenyl(Rg), -pyridinyl(Rg), -pyrimidinyl(Rg) og -kinolinyl(Rg); R6er dihydroimidazolyl(Rg), -tetrahydropyridinyl(Rg), -tetrahydropyrimidinyl(Rg) eller^)yridinyl(Rg); Rg er én av fire substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og -Ci^alkyl(R9) når festet til et nitrogenatom; og hvori Rg er én av fire substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -Ci^alkyl(R9), -Ci^alkoksyCRg), og hydroksy når festet til et karbonatom; og R9er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -Ci^alkoksy, -NH2, -NH-d^alkyl, -N(Ci_4alkyl)2, (halo)i_3og hydroksy; Rio er én av fire substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -Ci^alkyl, -Ci^alkoksy, -C(=0)H, -C(=0)-CMalkyl, -C02H, -C02-CMalkyl, -NH2, -NH-CMalkyl, -N(Ci^alkyl)2, halo, hydroksy, nitro og okso når festet til et karbonatom; Z er valgt fra gruppen bestående av hydroksy og Ci-6alkoksy; og farmasøytisk akseptable salter, racemiske blandinger og enantiomerer derav.
20. Forbindelse ifølge krav 18 eller 19,karakterisert vedat Ri er valgt fra gruppen bestående av -NH(R6), -tetrahydropyrimidinyl(Rg) og -tetrahydro-l,8-naftyridinyl(R8); og alle andre variabler er som tidligere definert.
21. Forbindelse ifølge krav 1, med formel (1.4):
karakterisert vedat R2 er valgt fra gruppen bestående av-2-benzofuranyl, -3-benzofuranyl, -4-benzofuranyl, -5-benzofuranyl, -6-benzofuranyl, -7-benzouranyl, -benzo[b]tien-2-yl, -benzo[b]tien-3-yl, -benzo[b]tien-4-yl, -benzo[b]-tien-5-yl, -benzo[b]tien-6-yl, -benzo[b]tien-7-yl, -lH-indol-2-yl, -lH-indol-3-yl, -1H-indol-4-yl, -lH-indol-5-yl, -lH-indol-6-yl, -lH-indol-7-yl, -2-benzoksazolyl, -4-benzoksazolyl, -5-benzoksazolyl, -6-benzoksazolyl, -7-benzoksazolyl, 2-benzotiazolyl, -3-benzotiazolyl, -4-benzotiazolyl, -5-benzotiazolyl, -6-benzotiazolyl, -7-benzotiazolyl, -1 H-benzimidazolyl-2-yl, -1 H-benzimidazolyl-4-yl, -1 H-benzimidazolyl-5-yl, -lH-benzimidazolyl-6-yl, -H-benzimidazolyl-7-yl, -2-kinolinyl, -3-kinolinyl, -4-kinolinyl, -5-kinolinyl, -6-kinolinyl, -7-kinolinyl, -8-kinolinyl, -2H-l-benzopyran-2-yl, -2H-l-benzopyran-3-yl, -2H-l-benzopyran-4-yl, -2H-l-benzopyran-5-yl, -2H-1-benzopyran-6-yl, -2H-l-benzopyran-7-yl, -2H-l-benzopyran-8-yl, -4H-l-benzopyran-2-yl, -4H-l-benzopyran-3-yl, -4H-l-benzopyran-4-yl, -4H-l-benzopyran-5-yl, -4H-1-benzopyran-6-yl, -4H-l-benzopyran-7-yl, -4H-l-benzopyran-8-yl, -lH-2-benzopyran-l-yl, -lH-2-benzopyran-3-yl, -lH-2-benzopyran-4-yl, -lH-2-benzopyran-5-yl, -lH-2-benzopyran-6-yl, -lH-2-benzopyran-7-yl, -lH-2-benzopyran-8-yl, -1,2,3,4-tetrahydro-1 -naftalenyl, -1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl, -1,2,3,4-tetrahydro-5-naftalenyl, -l,2,3,4-tetrahydro-6-naftalenyl, -2,3-dihydro-2-benzofuranyl, -2,3-dihydro-3-benzofuranyl, -2,3-dihydro-4-benzofuranyl, -2,3-dihydro-5-benzofuranyl, -2,3-dihydro-6-benzofuranyl, -2,3-dihydro-7-benzofuranyl, -2,3-dihydrobenzo[b]tien-2-yl, -2,3-dihydrobenzo[b]tien-3-yl, -2,3-dihydrobenzo[b]tien-4-yl, -2,3-dihydrobenzo [b]tien-5-yl, -2,3-dihydrobenzo[b]tien-6-yl, -2,3-dihydrobenzo[b]tien-7-yl, -2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl, -2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl, -2,3-dihydro-1 H-indol-4-y 1, -2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl, -2,3-dihydro-1 H-indol-6-yl, -2,3-dihydro-1 H-indol-7-y 1, -2,3-dihydro-2-benzoksazolyl, -2,3-dihydro-4-benzoksazolyl, -2,3-dihydro-5-benzoksazolyl, -2,3-dihydro-6-benzoksazolyl, -2,3-dihydro-7-benzoksazolyl, -2,3-dihydro- 1 H-benzimidazol-2-y 1, -2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-4-y 1, -2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl, -2,3-dihydro-lH-benzimidazol-6-yl, -2,3-dihydro-lH-benzimidazol-7- yl, -3,4-dihydro-l(2H)-kinolinyl, -l,2,3,4-tetrahydro-2-kinolinyl, -1,2,3,4-tetrahydro-3-kinolinyl, -l,2,3,4-tetrahydro-4-kinolinyl, -l,2,3,4-tetrahydro-5-kinolinyl, -1,2,3,4-tetrahydro-6-kinolinyl, -l,2,3,4-tetrahydro-7-kinolinyl, -l,2,3,4-tetrahydro-8-kinolinyl, -3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl, -3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-yl, -3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-4-yl, -3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-5-yl, -3,4-dihydro-2H-1 - benzopyran-6-yl, -3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-7-yl, -3,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-8- yl, -3,4-dihydro-4H-l-benzopyran-2-yl, -3,4-dihydro-4H-l-benzopyran-3-yl, -3,4-dihydro-4H-1 -benzopyran-4-yl, -3,4-dihydro-4H-1 -benzopyran-5-y 1, -3,4-dihydro-4H-1 -benzopyran-6-y 1, -3,4-dihydro-4H-1 -benzopyran-7-yl, -3,4-dihydro-4H-1 - benzopyran-8-yl, -3,4-dihydro-lH-2-benzopyran-2-yl, -3,4-dihydro-lH-2-benzopyran-3-yl, -3,4-dihydro-lH-2-benzopyran-4-yl, -3,4-dihydro-lH-2-benzopyran-5-yl, -3,4-dihydro-lH-2-benzopyran-6-yl, -3,4-dihydro-lH-2-benzopyran-7-yl og -3,4-dihydro-lH-2-benzopyran-8-yl, eventuelt substituert når mulig med tilgjengelige valenser med opptil 7 substituenter uavhengig valgt fra metyl når festet til et nitrogenatom; og uavhengig valgt blant metyl, metoksy eller fluor når festet til et karbonatom; Z er valgt fra gruppen bestående av hydroksy og Ci-6alkoksy; og farmasøytisk akseptable salter, racemiske blandinger og enantiomerer derav.
22. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 21 for anvendelse i medisin.
23. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 21 for anvendelse i å forebygge behandling eller forbedring av en av integrinmediert sykdom hvori av integrinmediert sykdom er valgt fra gruppen bestående av kansere, kanserassosierte patologier, aterosklerose, transplantasjonsindusert vaskulopati, neointimaformasjon, papilloma, lungefibrose, pulmonær fibrose, glomerulonefrititt, glomerulosklerose, kongenital multicystisk renal dysplasi, nyrefibrose, diabetisk retinopati, makulær degenerering, psoriasis, osteoporose, benresorpsjon, inflammatorisk artritt, reumatoid artritt, restenose og adhesjoner og hvori forbindelsen blir administrert i en terapeutisk effektiv mengde til et individ med behov derav.
24. Forbindelse ifølge krav 23,karakterisert vedat den terapeutisk effektive mengden er fra 0,001 mg/kg/dag til omtrent 1000 mg/kg/dag.
25. Forbindelse ifølge krav 23 eller krav 24,karakterisertv e d at sykdommen formidlet av cellepatologi som uttrykker en av-integrin er valgt fra gruppen bestående av bestående av kansere, kanserassosierte patologier, diabetisk retinopati, makulær degenerering, osteoporose, benresorpsjon, inflammatorisk artritt, reumatoid artritt og restenose.
26. Sammensetning,karakterisert vedat den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 eller krav 3 hvori forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av: en forbindelse ifølge formel (I), hvori W er -CH2-Ph(3-Ri), Ri er -NH-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl, R2er H, q er 0 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ph(3-Ri), Ri er -NH-l,4,5,6-tetra hydro-pyrimidin-2-yl, R2er H, q er 0 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er -CH2-Ph(3-Ri), Ri er -NH-1,4,5,6-tetrahydro-5-OH-pyrimidin-2-yl, R2er 3-kinolinyl, q er 0 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)3-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er 3-kinolinyl, q er 0 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er -(CH2)3-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -l,2,3,4,-tetrahydro-3-kinolinyl, q er 0 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-PH(3-Ri), Ri er-NH-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl, R2er -3-pyridinyl, q er 2 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-Ph(3-Ri), Ri er-NH-l,4,5,6-tetrahydro-5- OH-pyrimidin-2-yl, R2er 3-pyridinyl, q er 2 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -3-pyridinyl, q er 2 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er -(CH2)3-Ri, Ri er -NH-pyridin-2-yl, R2er -3-pyridinyl, q er 2 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-Ph(3-Ri), Ri er-NN-l,4,5,6-tetrahydro-5-OH-pyrimidin-2-yl, R2er -(6-MeO)pyridin-3-yl, q er 2 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er l,3-benzodioksol-5-yl, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-Ph(3-Ri), Ri er-NH-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl, R2er 3-kinolinyl, q er 2 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -Ph, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -l,3-benzodioksol-5-yl, q er 0 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)3-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -l,3-benzodioksol-5-yl, q er 0 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er -CH2-R1, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -l,3-benzodioksol-5-yl, q er 0 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)3-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -(6-MeO)pyridin-3-yl, q er 0 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -l,4,5,6,-tetrahydro-2-Me-pyrimidin-5-yl, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -l,2,3,4-tetrahydro-3-kinolinyl, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er (CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -l,3-benzodioksol-5-yl, q er 2 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -(6-MeO)pyridin-3-yl, q er 2 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er (CH2)3-Ri, er -NH-pyridin-2-yl, R2er -3-kinolinyl, q er 2 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er -(CH2)3-Ri, Ri er -NH-pyridin-2-yl, R2er -l,3-benzodioksol-5-yl, q er 2 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er -(CH2)3-Ri, Ri er -NH-pyridin-2-yl, R2er -l,3-benzodioksol-5-yl, q er 0 og Z er OH, en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er -(CH2)3-Ri, Ri er -NH-pyridin-2-yl, R2er -(6-MeO)pyridin-3-yl, q er 2 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er -(CH2); -Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -l,3-benzodioksol-5-yl, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-Ph(3-Ri), Ri er-NH-l,4,5,6-tetrahydro-5-OH-2-pyrimidinyl, R2er -l,3-benzodioksol-5-yl, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-R], Ri er -5,6,7,8-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -(6-MeO)pyridin-3-yl, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)3-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -3-kinolinyl, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-R], Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -(3-F)Ph, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)3-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl; R2er -(3-F)Ph, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er -(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -3-kinolinyl, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -(4-F)Ph, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)3-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -(4-F)Ph, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -(2-Me)pyrimidin-5-yl, q er 2 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -2,3-dihydro-benzofuran-6-yl, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -(3,5-F2)Ph, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-<CH2)3-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er (3,5-F2)Ph, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -(3-CF3)Ph, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -(4-OCF3)Ph, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -(3-F-4-Ph)Ph, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -(3-F-4-OMe)Ph, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -(4-OPh)Ph, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8- naftyridin-2-yl, R2er -4-isokinolinyl, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -3-pyridinyl, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -5-dihydrobenzofuranyl, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, -Ri er 5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -2,4-(OMe)2-pyrimid-5-yl, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -(2-OMe)pyrimidin-5-yl, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-Ph(3-Ri), Ri er-NH-l,4,5,6-tetrahydro-5-OH-pyrimidin-2-yl; R2er -3-kinolinyl, q er 2 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-Ph(3-Ri), Ri er-NH-1,4,5,6-tetrahydro-pyridin-2-yl; R2er -3-kinolinyl, q er 2 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8,-1,8-naftyridin-2-yl, R2er -3-kinolinyl, q er 2 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-Ph(3-Ri), Ri er-NH-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl; R2er -l,3-benzodioksol-5-yl, q er 2 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-Ph(3-Ri), Ri er-NH-3,4,5,6-tetrahydro-pyridin-2-yl; R2er -l,3-benzodioksol-5-yl, q er 2 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-Ph(3-Ri), Ri er-NH-l,4,5,6-tetrahydro-5-OH-pyrimidin-2-yl; R2er -l,3-benzodioksol-5-yl, q er 2 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er -CH2-R1, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -l,3-benzodioksol-5-yl, q er 2 og Z er OH; og en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -2-naftalenyl, q er 1 og Z er OH.
27. Sammensetning ifølge krav 4,karakterisert vedat forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av: en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er -(CH2)3-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -l,2,3,4-tetrahydro-3-kinolinyl, q er 0 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er -(CH2)3-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -l,3-benzodioksol-5-yl, q er 0 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er -(CH2)2-Ri, Ri er-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyridin-2-yl, R2er -l,2,3,4-tetrahydro-3-kinolinyl, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-<CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -(6-MeO)pyirdin-3-yl, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -(3-F)Ph, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -3-kinolinyl, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -(2-Me)pyrimidin-5-yl, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -2,3-dihydro-benzofuran-6-yl, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-R], Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -4-isokinolinyl, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -3-pyridinyl, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-R], Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -2,4-(OMe)2-pyrimid-5-yl, q er 1 og Z er OH; en forbindelse ifølge formel (I) hvori W er-(CH2)2-Ri, Ri er -5,6,7,8-tetrahydro-l,8-naftyridin-2-yl, R2er -(2-OMe)pyrimidin-5-yl, q er 1 og Z er OH.
28. Sammensetning,karakterisert vedat den omfatter forbindelsen ifølge ethvert av kravene 1 til 21, eller en sammensetning ifølge krav 26 eller 7, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
NO20051273A 2002-08-16 2005-03-11 Piperidinylforbindelser som selektivt binder integriner og sammensetninger derav NO332036B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40423902P 2002-08-16 2002-08-16
PCT/US2003/025782 WO2004020435A1 (en) 2002-08-16 2003-08-15 Piperidinyl compounds that selectively bind integrins

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20051273L NO20051273L (no) 2005-05-10
NO332036B1 true NO332036B1 (no) 2012-06-04

Family

ID=31978252

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20051273A NO332036B1 (no) 2002-08-16 2005-03-11 Piperidinylforbindelser som selektivt binder integriner og sammensetninger derav

Country Status (24)

Country Link
US (1) US20040077684A1 (no)
EP (1) EP1539739B1 (no)
JP (1) JP4554364B2 (no)
KR (1) KR20050031464A (no)
CN (1) CN100506815C (no)
AR (1) AR041010A1 (no)
AT (1) ATE489378T1 (no)
AU (2) AU2003259891A1 (no)
BR (1) BR0313534A (no)
CA (1) CA2496127C (no)
CR (1) CR7692A (no)
CY (1) CY1111194T1 (no)
DE (1) DE60335118D1 (no)
DK (1) DK1539739T3 (no)
ES (1) ES2355139T3 (no)
IL (1) IL166534A (no)
MX (1) MXPA05001859A (no)
NO (1) NO332036B1 (no)
PL (1) PL219749B1 (no)
PT (1) PT1539739E (no)
RU (1) RU2333210C2 (no)
SI (1) SI1539739T1 (no)
UA (1) UA83467C2 (no)
WO (1) WO2004020435A1 (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040224986A1 (en) * 2002-08-16 2004-11-11 Bart De Corte Piperidinyl targeting compounds that selectively bind integrins
US7351711B2 (en) * 2003-07-31 2008-04-01 Janssen Pharmaceutical, N.V. Tricyclic indanyls as integrin inhibitors
EP2394662B1 (en) * 2004-04-02 2018-03-21 The Regents of The University of California Methods and compositions for treating and preventing disease associated with alpha v beta 5 integrin
WO2006069677A2 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Cinvention Ag Combination comprising an agent providing a signal, an implant material and a drug
US8236283B2 (en) * 2005-01-06 2012-08-07 Ge Healthcare As Optical imaging
US8372399B2 (en) * 2006-08-31 2013-02-12 Cardiac Pacemakers, Inc. Bispecific antibodies and agents to enhance stem cell homing
US8636995B2 (en) * 2006-08-31 2014-01-28 Cardiac Pacemakers, Inc. Methods and devices to regulate stem cell homing
US20080058922A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Cardiac Pacemakers, Inc. Methods and devices employing vap-1 inhibitors
WO2009015897A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Recordati Ireland Limited Novel heterocyclic compounds as mglu5 antagonists
EP2217569B1 (en) * 2007-10-30 2014-04-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Enantioselective process for preparing a substituted alkanoic acid
EP2217238B1 (en) * 2007-11-08 2014-03-12 The General Hospital Corporation Methods and compositions for the treatment of proteinuric diseases
JP5755647B2 (ja) 2009-07-24 2015-07-29 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア αｖβ５インテグリンに関連する疾患の処置および予防のための方法および組成物
EP4249471A3 (en) 2013-09-24 2023-10-18 FUJIFILM Corporation Pharmaceutical composition of a nitrogen-containing compound or salt thereof, or metal complex thereof
AU2017326611A1 (en) 2016-09-18 2019-05-02 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. YAP1 inhibitors that target the interaction of YAP1 with Oct4
JP7220653B2 (ja) * 2016-11-08 2023-02-10 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー アルファｖインテグリン阻害剤としてのピロールアミド
CN110167933B (zh) * 2016-11-08 2022-06-21 百时美施贵宝公司 作为αV整联蛋白抑制剂的唑酰胺和胺
US11046685B2 (en) * 2017-02-28 2021-06-29 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of (α-v)(β-6) integrin
EP3589627A4 (en) 2017-02-28 2020-08-05 Morphic Therapeutic, Inc. INHIBITORS OF (ALPHA-V) (BETA-6) -INTEGRIN
EP3765015A4 (en) 2018-03-14 2021-12-15 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. YAP1 INHIBITORS AGAINST INTERACTION OF YAP1 WITH OCT4
PE20211640A1 (es) 2018-08-29 2021-08-24 Morphic Therapeutic Inc INHIBICION DE LA INTEGRINA xvß6

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN148482B (no) * 1977-06-03 1981-03-07 Pfizer
CA2131528C (en) * 1992-03-05 2004-07-13 Philip E. Thorpe Methods and compositions for targeting the vasculature of solid tumors
US5474765A (en) * 1992-03-23 1995-12-12 Ut Sw Medical Ctr At Dallas Preparation and use of steroid-polyanionic polymer-based conjugates targeted to vascular endothelial cells
US5902795A (en) * 1992-06-16 1999-05-11 Trustees Of Tufts College Oligosaccharides reactive with hyaluronan-binding protein and their methods of use
US5340798A (en) * 1992-10-14 1994-08-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
US5700801A (en) * 1994-12-23 1997-12-23 Karl Thomae, Gmbh Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
DE19613933A1 (de) * 1996-04-06 1997-10-09 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
US5919792A (en) * 1996-10-30 1999-07-06 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
US6211191B1 (en) * 1997-12-17 2001-04-03 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
EP1044001B1 (en) * 1997-12-17 2005-07-06 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
EP1091945A1 (en) * 1998-06-29 2001-04-18 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
JP4926320B2 (ja) * 1999-04-28 2012-05-09 ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム Ｖｅｇｆの選択的阻害による癌処置のための組成物および方法
US6776796B2 (en) * 2000-05-12 2004-08-17 Cordis Corportation Antiinflammatory drug and delivery device

Also Published As

Publication number Publication date
IL166534A0 (en) 2006-01-15
EP1539739B1 (en) 2010-11-24
JP2005539049A (ja) 2005-12-22
WO2004020435A1 (en) 2004-03-11
JP4554364B2 (ja) 2010-09-29
AU2003259891A1 (en) 2004-03-19
PL375562A1 (en) 2005-11-28
AU2010236002A1 (en) 2010-11-11
RU2333210C2 (ru) 2008-09-10
MXPA05001859A (es) 2005-06-03
AR041010A1 (es) 2005-04-27
DK1539739T3 (da) 2011-03-07
CY1111194T1 (el) 2015-06-11
SI1539739T1 (sl) 2011-04-29
AU2010236002B2 (en) 2012-05-03
KR20050031464A (ko) 2005-04-06
CN1688572A (zh) 2005-10-26
ATE489378T1 (de) 2010-12-15
US20040077684A1 (en) 2004-04-22
DE60335118D1 (de) 2011-01-05
EP1539739A1 (en) 2005-06-15
ES2355139T3 (es) 2011-03-23
BR0313534A (pt) 2005-07-12
CA2496127C (en) 2012-05-29
UA83467C2 (uk) 2008-07-25
CA2496127A1 (en) 2005-02-16
RU2005104115A (ru) 2005-08-27
NO20051273L (no) 2005-05-10
IL166534A (en) 2012-05-31
CN100506815C (zh) 2009-07-01
PT1539739E (pt) 2011-01-05
PL219749B1 (pl) 2015-07-31
CR7692A (es) 2009-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO332036B1 (no) Piperidinylforbindelser som selektivt binder integriner og sammensetninger derav
US8110683B2 (en) Piperidinyl compounds that selectively bind integrins
JP6402179B2 (ja) 新規な、ＮＩＫ阻害剤としての１−（４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体
CA3027495A1 (en) Cxcr4 inhibitors and uses thereof
TW201245181A (en) (Alpha-substituted aralkylamino and heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions thereof, and their use in treating proliferative diseases
TW200303198A (en) Substituted heteroarylalkanoic acids
JP2008543760A (ja) キナーゼモジュレーターとしてのアミノピリミジン
BRPI0613644A2 (pt) moduladores de tieno pirimidina e tieno pirimidina cinase
JP5980684B2 (ja) ３−（インドリル）−または３−（アザインドリル）−４−アリールマレイミド化合物および腫瘍処置におけるそれらの使用
CA2821638C (en) Conjugated 3-(indolyl)- and 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment
WO2021263203A1 (en) Cxcr4 inhibitors and uses thereof
US7351711B2 (en) Tricyclic indanyls as integrin inhibitors
CN102066328A (zh) 亚氨基吡啶衍生物及其用途
JP6912016B1 (ja) Ｓｔｉｎｇ作動化合物
CA3004007A1 (en) 3-(5-fluoroindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment
TW200536844A (en) Piperidinoyl integrin antagonists
JP2005097196A (ja) Ｎ型カルシウムチャンネル阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees