PL219749B1 - Pochodna piperydyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca - Google Patents

Pochodna piperydyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca

Info

Publication number
PL219749B1
PL219749B1 PL375562A PL37556203A PL219749B1 PL 219749 B1 PL219749 B1 PL 219749B1 PL 375562 A PL375562 A PL 375562A PL 37556203 A PL37556203 A PL 37556203A PL 219749 B1 PL219749 B1 PL 219749B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
tetrahydro
naphthyridin
compound
formula
pyrimidin
Prior art date
Application number
PL375562A
Other languages
English (en)
Other versions
PL375562A1 (pl
Inventor
Corte Bart De
William A. Kinney
Bruce E. Maryanoff
Shyamali Ghosh
Li Liu
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL375562A1 publication Critical patent/PL375562A1/pl
Publication of PL219749B1 publication Critical patent/PL219749B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest pochodna piperydyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca. Nowe związki piperydynylowe selektywnie wiążą receptory integrynowe i w związku z powyższym znajdują zastosowanie do leczenia zaburzenia mediowanego integryną.
Integryny są rodziną przezbłonowych receptorów, z których każdy jest złożony z pary heterodimerycznych, niekowalencyjnie połączonych glikoprotein, oznaczonych jako łańcuchy α i β. Podjednostka α zawiera ciężki i lekki łańcuch jako część pozakomórkowej domeny, z 3-4 miejscami wiązania dwuwartościowych kationów; lekki łańcuch zawiera również przezbłonowe i wewnątrzkomórkowe domeny. Podjednostka β zawiera dużą pozakomórkową domenę, jak też przezbłonowe i wewnątrzkomórkowe domeny. Integryny są receptorami powierzchni komórki, które wiążą się z przyczepnymi białkami pozakomórkowej matrycy, takimi jak fibrynogen, fibronektyna, witronektyna i osteopontyna. Takie przezbłonowe glikoproteiny są klasyfikowane przez podjednostki β. Klasie β3 rodziny integryn poświęcano najwięcej uwagi w ostatnich badaniach poszukiwawczych leków (W. J. Hoekstra, Current Medicinal Chemistry, 1998, 5, 195), jednakże, klasa β5 stała się również centrum zainteresowania. Pewne ze stanów chorobowych, które powiązano z silnym składnikiem integrynowym β3 i β5 w etiologiach, to zakrzepica (integryna α2bβ3 również nazywana GPIIb/IIIa); niestabilna angina (GPIIb/IIIa); restenoza (GPIIb/IIIa i integryna ανβ3); zapalenie stawów, zaburzenia naczyniowe lub osteoporoza (ανβ3); nowotworowy rozwój naczyń, stwardnienie rozsiane, neurologiczne zaburzenia, astma, uszkodzenia naczyń lub cukrzycowa retynopatia (ανβ3 lub ανβ5) i przerzuty nowotworu (ανβ3). Patrz S. A. Mousa, i in., Emerging Therapeutic Targets, 2000, 4 (2) 148-149; i W. Η. Miller, i in., Drug Discovery Today, 2000, 5 (9), 397-40. Przeciwciała i/lub związki antagonistyczne ανβ3 o niskiej masie cząsteczkowej wykazały skuteczność przeciwko tym stanom chorobowym w modelach zwierzęcych (J. Samanen, Current Pharmaceutical Design, 1997, 3 545-584) i tym samym są obiecujące jako środki lecznicze. Kilka opisów patentowych opisuje związki, które mogą oddziaływać z takimi integrynami. Np., opisy patentowe US nr 5919792 B1, 6211191 B1, i WO 01/96334 i WO 01/23376 opisują związki antagonistyczne receptora integryny ανβ3 lub ανβ5.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowa klasa związków piperydynyIowych, która selektywnie wiąże receptory integryny β3, β5 lub dualne receptory (np. ανβ3 lub ανβ5) do leczenia szerokiej gamy mediowanych integryną stanów chorobowych.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest pochodna piperydyny o wzorze (I):
w którym
W jest wybrany z grupy obejmującej -C0-4alkilo (R1) i -C0-4alkilo-fenylo (R1);
R1 oznacza -N(R4) (R6), przy czym R6 jest ewentualnie podstawiony przez hydroksyl; lub R1 oznacza -tetrahydro-1,8-naftyrydynyl;
R4 oznacza atom wodoru;
R6 oznacza -dihydroimidazolil, -tetrahydropirydynyl, -tetrahydropirymidynyl lub -pirydynyl;
R8 oznacza atom wodoru lub jeden do dwóch podstawników niezależnie od siebie wybranych z grupy obejmującej -C1-4-alkil gdy są przyłączone do atomu azotu; i, w którym R8 oznacza jeden do dwóch podstawników niezależnie od siebie wybranych z grupy obejmującej -C1-4-alkil, -C1-4-alkoksyl, -O-fenyl, -CF3, -NH-C1-4alkil, -N(C1-8alkil)2, atom fluorowca lub hydroksyl gdy jest przyłączony do atomu węgla;
PL 219 749 B1
R2 oznacza atom wodoru, -tetrahydropirymidynylo(R8), -1,3-benzodioksolil, -dihydrobenzofuranyl, -tetrahydrochinolinyl(R8), -fenylo(R8), -naftalenyl, -pirydynylo(R8), -pirymidynylo(R8), -chinolinyl, izochinolin-4-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tiofen-2-yl lub 2,3-dihydro-benzo[1,4]-dioksyn-6-yl;
q jest wybrany z grupy obejmującej 0, 1, 2 lub 3;
Z jest wybrany z grupy obejmującej hydroksyl, -NH2, -O-C1-8alkil lub -O-C1-8alkiIo-O-C-(O)C1-8-alkil;
i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, mieszaniny racemiczne i enancjomery.
Korzystny jest związek według wynalazku o wzorze (I):
w którym W, R2, q i Z są wybrane spośród:
W Ri R2 q Z
-CH2-Ph(3-Ri) -NH-1,4,5,6-tetrahydro-pirymidyn-2-yl H 0 OH
-<CH2)2-Ph(3-Ri) -NH-1,4,5,6-tetrahydro-pirymidyn-2-yl H 0 OH
-CH2-Ph(3-Ri) -NH-1,4,5,6-tetrahydro-5-OH-pirymidyn-2-yl chinolin-3-yI 0 OH
-<CH2)3-Rl 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl chinolin-3-yl 0 OH
-<CH2)3-Rl 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-3-yl 0 OH
Ph(3-Ri) -NH-1,4,5,6-tetrahydro-pirymidyn-2-yl pirydyn-3-yl 2 OH
Ph(3-Ri) -NH-1,4,5,6-tetrahydro-5-OH-pirymidyn-2-yl pirydyn-3-yl 2 OH
-<CH2)2-Rl 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl pirydyn-3-yl 2 OH
-<CH2)3-Rl -NH-pirydyn-2-yl pirydyn-3-yl 2 OH
Ph(3-Ri) -NH-1,4,5,6-tetrahydro-5-OH-pirymidyn-2-yl (6-OCH3)-pirydyn-3-yl 2 OH
-<CH2)2-Rl 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl 1,3-benzodioksol-5-il 1 OH
Ph(3-Ri) -NH-1,4,5,6-tetrahydro-pirymidyn-2-yl chinolin-3-yl 2 OH
-<CH2)2-Rl 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl fenyl 1 OH
-<CH2)2-Rl 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl 1,3-benzodioksol-5-il 0 OH
-<CH2)3-Rl 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl 1,3-benzodioksol-5-il 0 OH
-CH2-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl 1,3-benzodioksol-5-il 0 OH
-<CH2)3-Rl 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl (6-OCH3)-pirydyn-3-yl 0 OH
-<CH2)2-Rl 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl 1,4,5,6-tetrahydro-2-Me-pirymidyn-5-yl 1 OH
-<CH2)2-Rl 5,6,7,8-tehahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-3-yl 1 OH
-<CH2)2-Rl 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl 1,3-benzodioksol-5-il 2 OH
-<CH2)2-Rl 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yI (6-OCH3)pirydyn-3-yl 2 OH
-<CH2)3-Rl -NH-pirydyn-2-yI chinolin-3-yl 2 OH
PL 219 749 B1
W Ri R2 q Z
-(CH2)3-Rl -NH-pirydyn-2-yl 1,3-benzodioksol-5-il 2 OH
-(CH2)3-Ri -NH-pirydyn-2-yl 1,3-benzodioksol-5-il 0 OH
-(CH2)3-Ri -NH-pirydyn-2-yl (6-OCH3)-pirydyn-3-yI 2 OH
-(CH2)3-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[i,8]naftyrydyn-2-yl 1,3-benzodioksol-5-il 1 OH
Ph(3-Ri) -NH-1,4,5,6-tetrahydro-5-OH-pirymidyn-2-yl 1,3-benzodioksol-5-il 1 OH
-(CH2)2-Rl 5,6,7,8-tetrahydro-[i,8]naftyrydyn-2-yl (6-OCH3)-pirydyn-3-yl 1 OH
-(CH2)3-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl chinolin-3-yl 1 OH
-(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl (3-F)fenyl 1 OH
-(CH2)3-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yI (3-F)fenyl 1 OH
-(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl chinolin-3-yl 1 OH
-(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl (4-F)fenyl 1 OH
-(CH2)3-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl (4-F)fenyl 1 OH
-(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl (2-CH3)pirymidyn-5-yl 1 OH
-(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl 2,3-dihydro-benzofuran-6-yl 1 OH
-(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl (3,5-difluoro)-fenyI 1 OH
-(CH2)3-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl (3,5-difluoro)-fenyl 1 OH
-(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl (3-CF3)-fenyl 1 OH
-(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yI (4-OCF3)-fenyl 1 OH
-(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl (3-F-4-Ph)-fenyI 1 OH
-(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl (3-F-4-OCH3)-fenyl 1 OH
-(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl (4-OPh)-fenyl 1 OH
-(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl izochinolin-4-yl 1 OH
-(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl pirydyn-3-yl 1 OH
-(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl dihydrobenzofuran-5-yI 1 OH
-(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl (2,4-OCH3)-pirymidyn-5-yl 1 OH
-(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yI (2-OCH3)-pirymidyn-5-yl 1 OH
Ph(3-Ri) -NH-1,4,5,6-tetrahydro-5-OH-pirymidyn-2-yl chinolin-3-yl 2 OH
Ph(3-Ri) -NH-1,4,5,6-tetrahydro-pirydyn-2-yI chinolin-3-yl 2 OH
-(CH2)2-Rl 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl chinolin-3-yl 2 OH
Ph(3-Ri) -NH-3,4,5,6-tetrahydro-pirymidyn-2-yl 1,3-benzodioksol-5-iI 2 OH
Ph(3-Ri) -NH-3,4,5,6-tetrahydro-pirydyn-2-yl 1,3-benzodioksol-5-il 2 OH
Ph(3-Ri) NH-1,4,5,6-tetrahydro-5-OH-pirymidyn-2-yl 1,3-benzodioksol-5-il 2 OH
-CH2-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl 1,3-benzodioksol-5-il 2 OH
-(CH2)2-Rl 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl naftalen-2-yl 1 OH
-(CH2)2-Rl 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl 5,6,7,8-tetrahydro-chinolin-3-yl 1 OH
-(CH2)3-Rl 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl 5,6,7,8-tetrahydro-chinolin-3-yl 0 OH
-(CH2)2-Rl 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl (3-OCH3)fenyl 1 OH
-(CH2)2-Rl 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl (4-OCH3)fenyl 1 OH
PL 219 749 B1
W Ri R2 q Z
-(CH2)2-Rl 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl H 1 OH
-(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[i,8]naftyrydyn-2-yl tetrahydrofuran-3-yI 1 OH
-(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[i,8]naftyrydyn-2-yl tiofen-2-yl 1 OH
-(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[i,8]naftyrydyn-2-yl (3-F)fenyl 1 NH2
-(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[i,8]naftyrydyn-2-yl 2,3-dihydro-benzo[i ,4]-dioksyn-6-yl 1 OH
-(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[i,8]naftyrydyn-2-yl (3-SCH3)fenyl 1 OH
-(CH2)2-Rl 5,6,7,8-tetrahydro-[i,8]naftyrydyn-2-yl W-metylo-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-yl 1 OH
-(CH2)2-Rl 5,6,7,8-tetrahydro-[i,8]naftyrydyn-2-yl H 1 -O-etyl
-(CH2)2-Rl 5,6,7,8-tetrahydro-[i,8]naftyrydyn-2-yl H 1 -O-2-propyl
-(CH2)2-Rl 5,6,7,8-tetrahydro-[i,8]naftyrydyn-2-yl H 1 -O-f-butyl
-(CH2)2-Rl 5,6,7,8-tetrahydro-[i,8]naftyrydyn-2-yl H 1 -O-n-oktyl
-(CH2)2-Rl 5,6,7,8-tetrahydro-[i,8]naftyrydyn-2-yl H 1 -O-s-butyl
-(CH2)2-Rl 5,6,7,8-tetrahydro-[i,8]naftyrydyn-2-yl H 1 -O-metyl
-(CH2)2-Rl 5,6,7,8-tetrahydro-[i,8]naftyrydyn-2-yl H 1 -O-CH2-OC(O)- f-butyl
-(CH2)2-Rl 5,6,7,8-tetrahydro-[i,8]naftyrydyn-2-yl 3-(NMe2)fenylo 1 OH
-(CH2)2-Rl 5,6,7,8-tetrahydro-[i,8]naftyrydyn-2-yl (3-OMe-4-OH)fenyl 1 OH
Ph(3-Ri) -NH-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-il (3-F)fenyl 1 OH
-(CH2)2-Rl 5,6,7,8-tetrahydro-[i,8]naftyrydyn-2-yl (3-NHEt)fenyl 1 OH
-(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[i,8]naftyrydyn-2-yl (3-NHMe)fenyl 1 OH
-(CH2)3-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[i,8]naftyrydyn-2-yl dihydrobenzofuran-6-yl 0 OH
i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, mieszaniny racemiczne i enancjomery.
Korzystny jest związek według wynalazku, który jest wybrany z grupy obejmującej:
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -CH2-Ph(3-R1); R1 oznacza -NH-1,4,5,6-tetrahydro-pirymidyn-2-yl; R2 oznacza H, q oznacza 0, i Z oznacza OH; związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-Ph(3-R1); R1 oznacza -NH-1,4,5,6-tetrahydro-pirymidyn-2-yl; R2 oznacza H, q oznacza 0 i Z oznacza OH; związek o wzorze (I), w którym W oznacza -CH2-Ph(3-R1); R1 oznacza -NH-1,4,5,6-tetrahydro-5-OH-pirymidyn-2-yl; R2 oznacza -3-chinolinyl, q oznacza 0 i Z oznacza OH; związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -3-chinolinyl, q oznacza 0 i Z oznacza OH; związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -1,2,3,4-tetrahydro-3-chinolinyl, q oznacza 0 i Z oznacza OH; związek o wzorze (I), w którym W oznacza -Ph(3-R1); R1 oznacza -NH-1,4,5,6-tetrahydro-pirymidyn-2-yl; R2 oznacza -3-pirydynyl, q oznacza 2 i Z oznacza OH; związek o wzorze (I), w którym W oznacza -Ph(3-R1); R1 oznacza -NH-1,4,5,6-tetrahydro-5-OH-pirymidyn-2-yl, R2 oznacza -3-pirydynyl, q oznacza 2 i Z oznacza OH; związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -3-pirydynyl, q oznacza 2 i Z oznacza OH; związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -NH-pirydyn-2-yl; R2 oznacza -3-pirydynyl, q oznacza 2 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -Ph(3-R1); R1 oznacza -NH-1,4,5,6-tetrahydro-5-OH-pirymidyn-2-yl; R2 oznacza -(6-MeO)pirydyn-3-yl, q oznacza 2 i Z oznacza OH;
PL 219 749 B1 związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -1,3-benzodioksol-5-il, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -Ph(3-R1); R1 oznacza -NH-1,4,5,6-tetrahydro-pirymidyn-2-yl; R2 oznacza -3-chinolinyl, q oznacza 2 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -Ph, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -1,3-benzodioksol-5-il, q oznacza 0 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -1,3-benzodioksol-5-il, q oznacza 0 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -CH2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -1,3-benzodioksol-5-il, q oznacza 0 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(6-MeO)pirydyn-3-yl, q oznacza 0, i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -1,4,5,6-tetrahydro-2-Me-pirymidyn-5-yl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -1,2,3,4-tetrahydro-3-chinolinyl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -1,3-benzodioksol-5-il, q oznacza 2 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(6-MeO)pirydyn-3-yl, q oznacza 2 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -NH-pirydyn-2-yl; R2 oznacza -3-chinolinyl, q oznacza 2 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -NH-pirydyn-2-yl; R2 oznacza -1,3-benzodioksol-5-il, q oznacza 2 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -NH-pirydyn-2-yl; R2 oznacza -1,3-benzodioksol-5-il, q oznacza 0, i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -NH-pirydyn-2-yl; R2 oznacza -(6-MeO)pirydyn-3-yl, q oznacza 2 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -1,3-benzodioksol-5-il, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -Ph(3-R1); R1 oznacza -NH-1,4,5,6-tetrahydro-5-OH-2-pirymidynyl; R2 oznacza -1,3-benzodioksol-5-il, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek ο wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(5-MeO)pirydyn-3-yl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -3-chinolinyl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(3-F)Ph, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(3-F)Ph, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -3-chinolinyl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(4-F)Ph, q oznacza 1, i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(4-F)Ph, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(2-Me)pirymidyn-5-yl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -2,3-dihydro-benzofuran-6-yl, q oznacza 1, i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(3,5-difluoro)Ph, q oznacza 1, i Z oznacza OH;
związek ο wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(3,5-difluoro)Ph, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
PL 219 749 B1 związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(3-CF3)Ph, q oznacza 1, i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(4-OCF3)Ph, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(3-F-4-Ph)Ph, q oznacza 1, i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(3-F-4-OMe)Ph; q oznacza 1, i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(4-OPh)Ph, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -4-izochinolinyl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -3-pirydynyl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -5-dihydrobenzofuranyl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -2,4-(OMe)2-pirymid-5-yl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(2-OMe)pirymidyn-5-yl, q oznacza 1, i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -Ph(3-R1); R1 oznacza -NH-1,4,5,6-tetrahydro-5-OH-pirymidyn-2-yl; R2 oznacza -3-chinolinyl, q oznacza 2 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -Ph(3-R1); R1 oznacza -NH-1,4,5,6-tetrahydro-pirydyn-2-yl; R2 oznacza -3-chinolinyl, q oznacza 2 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -3-chinolinyl, q oznacza 2, i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -Ph(3-R1); R1 oznacza -NH-3,4,5,6-tetrahydro-pirymidyn-2-yl; R2 oznacza -1,3-benzodioksol-5-il, q oznacza 2 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -Ph(3-R1); R1 oznacza -NH-3,4,5,6-tetrahydro-pirydyn-2-yl; R2 oznacza -1,3-benzodioksol-5-il, q oznacza 2 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -Ph(3-R1); R1 oznacza -NH-1,4,5,6-tetrahydro-5-OH-pirymidyn-2-yl; R2 oznacza -1,3-benzodioksol-5-il, q oznacza 2 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -CH2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -1,3-benzodioksol-5-il, q oznacza 2, i Z oznacza OH; i, związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -2-naftalenyl, q oznacza 1 i Z oznacza OH.
Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku, który jest wybrany z grupy obejmującej: związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -1,2,3,4-tetrahydro-3-chinolinyl, q oznacza 0, i Z oznacza OH; związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -1,3-benzodioksol-5-il, q oznacza 0, i Z oznacza OH; związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -1,2,3,4-tetrahydro-3-chinolinyl, q oznacza 1 i Z oznacza OH; związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(6-MeO)pirydyn-3-yl, q oznacza 1 i Z oznacza OH; związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(3-F)Ph, q oznacza 1 i Z oznacza OH; związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -3-chinolinyl, q oznacza 1 i Z oznacza OH; związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(2-Me)pirymidyn-5-yl, q oznacza 1 i Z oznacza OH; związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -2,3-dihydro-benzofuran-6-yl, q oznacza 1 i Z oznacza OH; związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -4-izochinolinyl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
PL 219 749 B1 związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -3-pirydynyl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -2,4-(OMe)2-pirymid-5-yl, q oznacza 1, i Z oznacza OH; i, związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(2-OMe)pirymidyn-5-yl, q oznacza 1, i Z oznacza OH.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym:
W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -1,2,3,4-tetrahydro-3-chinolinyl, q oznacza 0 i Z oznacza OH;
W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -1,3-benzodioksol-5-il, q oznacza 0 i Z oznacza OH;
W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -1,2,3,4-tetrahydro-3-chinolinyl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(6-MeO)pirydyn-3-yl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(3-F)Ph, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -3-chinolinyl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
W oznacza -(CH2)2-R1; oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(2-Me)pirymidyn-5-yl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -2,3-dihydro-benzofuran-6-yl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -4-izochinolinyl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -3-pirydynyl, q oznacza 1, i Z oznacza OH;
W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -2,4-(OMe)2-pirymid-5-yl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(2-OMe)pirymidyn-5-yl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza 2,3-dihydro-benzofuran-6-yl, q oznacza 0 i Z oznacza OH.
Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku o wzorze (I):
w którym
W jest wybrany z grupy obejmującej -C0-4alkilo(R1) i -C0-4alkilofenylo(R1);
R1 oznacza -NH(R6); q oznacza 1, 2 lub 3;
a R2, R6 i Z mają wyżej zdefiniowane znaczenia; i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, mieszaniny racemiczne i enancjomery.
PL 219 749 B1
Innym szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I.2):
w którym
W jest wybrany z grupy obejmującej -C0-4alkilo(R1) i -C0-4alkilofenylo(R1);
R1 jest wybrany z grupy obejmującej -NH(R6), -tetrahydro-1,8-naftyrydynyl;
R6 jest wybrany z grupy obejmującej -dihydroimidazolil, -tetrahydropirydynyl, -tetrahydropirymidynyl i -pirydynyl;
q oznacza 1, 2 lub 3;
a R8 i Z mają wyżej zdefiniowane znaczenia;
i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, mieszaniny racemiczne i enancjomery.
Innym szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest związek o wzorze (I.3):
w którym wszystkie zmienne R2, W i Z mają wyżej zdefiniowane znaczenie, i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, mieszaniny racemiczne i enancjomery.
Dalszym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek, w którym R1 jest wybrany z grupy obejmującej -NH(R6), -tetrahydro-pirymidynyl i -tetrahydro-1,8-naftyrydynyl; i, wszystkie inne zmienne mają poprzednio zdefiniowane znaczenia.
Innym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną wyżej określony związek o wzorze (I).
Dalszym aspektem wynalazku jest wyżej określony związek o wzorze (I) do zastosowania do zapobiegania, leczenia lub łagodzenia zaburzenia mediowanego integryną αν, przy czym zaburzenie mediowane przez integrynę αν jest wybrane z grupy obejmującej raki, związane z rakiem patologie, miażdżycę tętnic, waskulopatie spowodowane przeszczepem, tworzenie błony wewnętrznej naczyń (neointymy), brodawczaka, zwłóknienie płuc, zapalenie kłębuszków nerkowych, stwardnienie kłębuszków nerkowych, wrodzoną wielotorbielowatą dysplazję nerek, zwłóknienie nerki, retinopatię cukrzycową, zwyrodnienie plamki żółtej, łuszczycę, osteoporozę, resorpcję kości, zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, restenozę i zrosty, a zwłaszcza, do zastosowania do zapobiegania leczenia lub łagodzenia choroby mediowanej przez komórkami patologiczne eksprymujące integrynę αν, która
PL 219 749 B1 jest wybrana z grupy obejmującej raki, związane z rakami patologie, retinopatię cukrzycową, zwyrodnienie plamki żółtej, osteoporozę, resorpcję kości, zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie stawów i restenozę.
Związki według niniejszego wynalazku mogą również występować w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Do stosowania w medycynie, sole związków według niniejszego wynalazku oznaczają nietoksyczne farmaceutycznie dopuszczalne sole (Odnośnik: International J, Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1977 (Jan), 66, 1, 1). Inne sole mogą jednakże być przydatne do wytwarzania związków według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Reprezentatywne kwasy organiczne lub nieorganiczne obejmują między innymi kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, nadchlorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy, octowy, propionowy, glikolowy, mlekowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, metanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, szczawiowy, pamoesowy (embonowy), 2-naftalenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cykloheksanosulfaminowy, salicylowy, sacharynowy lub trifluorooctowy. Reprezentatywne organiczne lub nieorganiczne zasady obejmują między innymi zasadowe lub kationowe sole, takie jak benzatyna, chloroprokaina, cholina, dietanoloamina, etylenodiamina, meglumina, prokaina, glin, wapń, lit, magnez, potas, sód i cynk.
Związki według wynalazku mogą tworzyć proleki. Ogólnie, takie proleki będą funkcjonalnymi pochodnymi związków, które łatwo przekształcają się in vivo w żądany związek. Tak więc, w sposobach leczenia, termin podawanie powinien obejmować leczenie różnych opisanych zaburzeń związkiem konkretnie ujawnionym lub związkiem, który może nie być konkretnie ujawniony, lecz który przekształca się w dany związek in vivo po podaniu pacjentowi.
Zwyczajowe procedury doboru i wytwarzania odpowiednich pochodnych prolekowych opisano, np., w Design of Prodrugs, red. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Gdy związki według wynalazku mają co najmniej jedno centrum chiralne, mogą odpowiednio istnieć jako enancjomery. Gdy związki mają dwa lub więcej centrów chiralnych, mogą dodatkowo istnieć jako diastereomery. Gdy sposoby wytwarzania związków według wynalazku powodują powstanie mieszaniny stereoizomerów, izomery można oddzielać konwencjonalnymi technikami, takimi jak preparatywna chromatografia. Związki można wytwarzać w postaci racemicznej lub jako indywidualne enancjomery lub diasteromery metodą stereospecyficznej syntezy lub przez rodzielanie. Związki można rozdzielać na składowe enancjomery lub diasteromery standardowymi technikami. Należy rozumieć, że wszystkie stereoizomery, racemiczne mieszaniny, diastereomery i enancjomery są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Podczas dowolnego sposobu wytwarzania związków według niniejszego wynalazku, może być konieczne i/lub pożądane chronienie wrażliwych lub reaktywnych grup na dowolnej z cząsteczek. Można to osiągnąć dzięki konwencjonalnym grupom zabezpieczającym, takim jak opisane w Protective Groups in Organic Chemistry, red. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; i T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Grupy zabezpieczające można usuwać na dowolnym dogodnym etapie stosując sposoby znane w dziedzinie.
Ponadto pewne krystaliczne postaci związków mogą występować jako polimorfy. Ponadto, pewne związki mogą tworzyć solwaty z wodą (to jest hydraty) lub z pospolitymi organicznymi rozpuszczalnikami.
W opisie, następujące oznaczone terminy będą miały następujące znaczenia:
Termin Ca-b (gdzie a i b są liczbami całkowitymi odnoszącymi się do oznaczonej liczby atomów węgla) odnosi się do rodnika alkilowego i alkoksylowego lub do alkilowej części rodnika, w którym alkil pojawia się jako przedrostek, zawierającego od a do b atomów węgla włącznie. Np., C1-4 określa rodnik zawierający 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla.
Termin alkil odnosi się do ewentualnie podstawionych nasyconych, rozgałęzionych lub prostołańcuchowych jednowartościowych węglowodorowych rodników otrzymywanych przez usuwanie jednego atomu wodoru z pojedynczego atomu węgla cząsteczki alkanu, z utworzeniem punktu przyłączenia. Termin alkoksyl odnosi się do ewentualnie podstawionego nasyconego, rozgałęzionego, prostołańcuchowego, jednowartościowego rodnika węglowodorowego otrzymanego przez usunięcie atomu wodoru z pojedynczego atomu tlenu cząsteczki alkanu, z utworzeniem punktu przyłączenia. Rodnik alkilowy lub alkoksylowy jest ewentualnie podstawiony na rodniku lub na końcowym atomie węgla (dla łańcucha) liczbą podstawników dozwoloną przez dostępne nasycone wartościowości.
Termin -C1-8-alkilo(Rx) (gdzie x jest liczbą całkowitą odnoszącą się do oznaczonej grupy podstawnika) odnosi się do podstawnika Rx, który może być podstawiony w łańcuchu alkilowym, na
PL 219 749 B1 końcowym atomie węgla i może być podobnie podstawiony na rodniku alkoksylowym określoną liczbą podstawników, gdzie to jest dozwolone przez dostępne wartościowości wiązań chemicznych. Termin -C0-8-alkilo(Rx) odnosi się do podstawnika Rx, który może również być bezpośrednio podstawiony w punkcie przyłączenia bez alkilowej grupy łączącej (gdzie C0 oznacza miejsce dla podstawnika Rx z bezpośrednim wiązaniem w punkcie przyłączenia).
Termin heterocyklil odnosi się do nasyconego lub częściowo nienasyconego cyklicznego alkilowego rodnika, w którym jeden lub większą liczbę atomów węgla niezależnie zastąpiono tym samym lub różnymi heteroatomami. Konkretnie obejmowane definicją heterocyklilu są skondensowane policykliczne układy pierścieniowe, w którym jeden lub większa liczba pierścieni to pierścienie aromatyczne i jeden lub większa liczba pierścieni to pierścienie nasycone lub częściowo nienasycone (należy rozumieć, że rodnik może również występować na pierścieniu aromatycznym). Typowe heteroatomy zastępujące atom (atomy) węgla obejmują między innymi N, O, S i tym podobne. Np., grupa heterocyklilowa oznacza nasycony lub częściowo nienasycony pięcioczłonowy monocykliczny pierścień alkilowy, w którym co najmniej jeden człon zastąpiono atomem N, O lub S i który ewentualnie zawiera jeden dodatkowy atom O zastępujący dodatkowy człon pierścienia alkilowego lub jeden dodatkowy atom N zastępujący człon pierścienia alkilowego; nasycony lub częściowo nienasycony sześcioczłonowy monocykliczny pierścień alkilowy, w którym jeden, dwa lub trzy człony pierścienia alkilowego zastąpiono atomem N i ewentualnie jeden człon pierścienia alkilowego zastąpiono atomem O lub S lub dwa człony pierścienia alkilowego zastąpiono atomami O lub S; nasycony lub częściowo nienasycony 5 - 6 członowy pierścień heterocykliczny jak zdefiniowano wyżej skondensowany z heteroarylem, jak zdefiniowano dalej; nasycony, częściowo nienasycony lub benzoskondensowany 9- lub 10-członowy bicykliczny alkil, w którym co najmniej jeden człon pierścienia zastąpiono atomem N, O lub S i w którym ewentualnie jeden lub dwa dodatkowe człony bicyklicznego alkilu zastąpiono atomami N, O lub S; lub, nasycony, częściowo nienasycony lub benzoskondensowany 11- do 20-członowy policykliczny alkil, w którym co najmniej jeden człon zastąpiono atomem N, O lub S i w którym ewentualnie jeden, dwa lub trzy dodatkowe człony policyklicznego alkilu zastąpiono atomami N. Przykłady nasyconych lub częściowo nienasyconych rodników heterocyklilowych obejmują między innymi 2-imidazolinyl, dihydroimidazolil, tetrahydropirymidynyl, tetrahydro-1,8-naftyrydynyl, 1,3-benzodioksol-5-il, 1,2,3,4-tetrahydro-3-chinolinyl lub dihydrobenzofuranyl.
Termin aryl odnosi się do jednowartościowego aromatycznego rodnika węglowodorowego otrzymanego przez usunięcie jednego atomu wodoru z pojedynczego atomu węgla aromatycznego układu pierścieni, z utworzeniem punktu przyłączenia dla rodnika. Np., grupa arylowa pochodzi od nienasyconego aromatycznego monocyklicznego układu pierścieni zawierającego 5 do 6 atomów węgla (takiego jak fenyl, pochodzący od benzenu); nienasyconego aromatycznego bicyklicznego układu pierścieni zawierającego 9 do 10 atomów węgla (takiego jak naftyl, pochodzący od naftalenu). Termin aromatyczny układ pierścieni odnosi się do nienasyconego cyklicznego lub policyklicznego układu pierścieni mającego aromatyczny sprzężony układ elektronów π. Konkretnie wykluczone z definicji arylu są skondensowane układy pierścieni, w których jeden lub większa liczba pierścieni jest nasycona lub częściowo nienasycona. Typowe grupy arylowe obejmują między innymi naftalenyl i benzenyl.
Termin heteroaryl odnosi się do jednowartościowego heteroaromatycznego rodnika otrzymanego przez usunięcie jednego atom wodoru z pojedynczego atomu heteroaromatycznego układu pierścieni, z utworzeniem punktu przyłączenia dla rodnika. Termin heteroaromatyczny układ pierścieni odnosi się do aromatycznego układu pierścieni, w którym jeden lub większa liczba atomów węgla są niezależnie zastępowane heteroatomem. Typowe heteratomy do zastępowania atomów węgla obejmują między innymi N, O, S i tym podobne. Konkretnie wykluczone z definicji heteroaromatycznego układu pierścieni są skondensowane układy pierścieni, w którym jeden lub większa liczba pierścieni jest nasycona lub częściowo nienasycona. Np., grupa heteroarylowa pochodzi od heteroaromatycznego monocyklicznego układu pierścieni zawierającego pięć członów, z których co najmniej jeden człon jest atomem N, O lub S i który ewentualnie zawiera jeden, dwa lub trzy dodatkowe atomy N; heteroaromatycznego monocyklicznego układu pierścieni mającego sześć członów, z których jeden, dwa lub trzy człony oznaczają atom N; heteroaromatycznego skondensowanego bicyklicznego układu pierścieni mającego dziewięć członów, z których co najmniej jeden człon jest atomem N, O lub S i który ewentualnie zawiera jeden, dwa lub trzy dodatkowe atomy N; hetero aromatycznego skondensowanego bicyklicznego układu pierścieni mającego dziesięć członów, z których jeden, dwa lub trzy człony są atomami N; heteroaromatycznego skondensowanego tricyklicznego układu pierścieni
PL 219 749 B1 zawierającego 13 lub 14 członów, z których co najmniej jeden człon jest atomem N, O lub S i który ewentualnie zawiera jeden, dwa lub trzy dodatkowe atomy N; lub, heteroaromatycznego skondensowanego policyklicznego układu pierścieni zawierającego 15 do 20 członów, z których co najmniej jeden oznacza atom N, O lub S i który ewentualnie zawiera jeden, dwa lub trzy dodatkowe atomy N, Typowe heteroaryle obejmują między innymi furanyl, imidazolil, indolil, indolinyl, izochinolinyl, izotiazolil, izoksazolil, naftyrydynyl, pirydynyl, pirymidynyl, chinolinyl, tiofen, i tym podobne.
Termin niezależnie oznacza, że gdy grupa jest podstawiona ponad jednym podstawnikiem, podstawniki mogą być takie same lub różne. Termin zależnie oznacza, że podstawniki są wymienione we wskazanej kombinacji zmiennych strukturalnych.
W standardowych zasadach nazewnictwa stosowanych w tym opisie, opisywana jest najpierw krańcowa część danego łańcucha bocznego, a następnie sąsiadująca grupa funkcyjna w kierunku punktu przyłączenia. Tak więc, np., podstawnik fenyloC1-6-alkiloamidoC1-6-alkilowy odnosi się do grupy o wzorze;
Miejsce przyłączenia podstawnika można również wskazać linią przerywaną wskazując miejsce (miejsca) przyłączenia, a następnie sąsiadującą grupę funkcyjną i z zakończeniem krańcową grupą funkcyjną, taką jak, na przykład, - (C1-6)alkilo-karbonylo-NH-(C1-6)alkilo-fenyl.
W zamierzeniu definicja dowolnego podstawnika lub zmiennej na danym miejscu w cząsteczce jest niezależna od jego definicji gdzie indziej w tej cząsteczce. Należy rozumieć, że podstawniki i wzory podstawienia na związkach według niniejszego wynalazku może dobrać fachowiec w dziedzinie z wytworzeniem związków, które są chemicznie trwałe i które można łatwo zsyntetyzować technikami znanymi w dziedzinie, jak też sposobami przedstawionymi w opisie.
Integryny są szeroko eksprymowaną rodziną α lub β heterodimerycznych receptorów powierzchni komórki zależnych od wapnia lub magnezu, które wiążą się z białkami adhezyjnymi pozakomórkowej matrycy, takimi jak fibrynogen, fibronektyna, witronektyna i osteopontyna. Receptory integryny są przezbłonowymi glikoproteinami (GP) znanymi z ich dużych pozakomórkowych domen i są sklasyfikowane na co najmniej 8 znanych podjednostek β i 14 podjednostek α (S. A. Mousa, i in., Emerging Theraupeutic Targets, 2000, 4, (2), 143-153).
Np., podrodzina β1 zawiera największą liczbę integryn, gdzie różne podjednostki α wiążą się z różnymi podjednostkami β: β3, β5, β6 i β8 (S. A. Mousa, i in., Emerging Theraupeutic Targets, 2000, 4, (2), 144-147). Pewne ze stanów chorobowych, które mają silny składnik integrynowy ανβ3, ανβ5 i α^β3 (również określany jako GPIIb/IIIa) w etiologiach, to niestabilna angina, zaburzenia zakrzepowo-zatorowe lub miażdżyca tętnic (GPIIb/IIIa); zakrzepica lub restenoza (GPIIb/IIIa lub ανβ3); restenoza (podwójna ανβ3/GPIIb/IIIa); reumatoidalne zapalenie stawów, zaburzenia naczyniowe lub osteoporoza (ανβ3); nowotworowy rozwój naczyń, przerzuty nowotworu, wzrost nowotworu, stwardnienie rozsiane, zaburzenia neurologiczne, astma, urazy naczyniowe lub cukrzycowa retynopatia (ανβ3 lub ανβ5); oraz rozwój naczyń (podwójna ανβ3/ανβ5) (S. A. Mousa, i in., Emerging Theraupeutic Targets, 2000, 4, (2), 148-149; W. Η. Miller, i in., Drug Discovery Today 2000, 5 (9), 397-407; i, S. A. Mousa, I in.. Exp. Opin. Ther. Patents, 1999, 9 (9), 1237-1248). Podjednostka β3 przykuła znaczną uwagę w ostatnich pracach nad odkrywaniem leków (W. J. Hoekstra, Current Medicinal Chemistry 1998, 5, 195). Przeciwciała i/lub związki antagonistyczne o niskiej masie cząsteczkowej ανβ3 wykazały skuteczność w zwierzęcych modelach (J. Samanen, Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 545) i tym samym, są obiecujące jako środki lecznicze.
Związki antagonistyczne integryn typowo projektowano według bioaktywnej konformacji arginina-glicyna-asparaginian (RGD) peptydów pochodzących z pierwotnego ligandu witronektyny. Motyw RGD jest ogólną sekwencją przyłączenia do komórki wielu białek pozakomórkowej matrycy, krwi i powierzchni komórek, ponieważ połowa w przybliżeniu z 20 znanych integryn wiąże zawierające RGD ligandy adhezyjne. Dla odkrycia peptydów RGD z selektywnością wobec integryn, zbadano peptydy z ograniczonymi konformacjami i zmianami we flankujących resztach. W szczególności, opisano strukturalne wymagania interakcji sekwencji RGD z GPIIb/IIIa i hamujący potencjał serii niepetydowych mimetyków na agregację płytek i interakcje z matrycą pozakomórkową (D. Varon, i in., Thromb. Haemostasis, 1993, 70 (6), 1030-1036). Iteracyjna synteza cyklicznych i alicyklicznych peptydów
PL 219 749 B1 i komputerowe modelowanie zapewniły silne, selektywne środki jako platformę dla projektowania niepeptydowych antagonistów integryny αν (jak w ανβ3).
Stwierdzono, że związki antagonistyczne integryn są przydatne do hamowania resorpcji kości (S. B. Rodan i G. A. Rodan, Integrin Function In Osteoclasts, Journal of Endocrinology, 1997, 154: S47-S56). U kręgowców, resorpcja kości jest mediowana działaniem komórek znanych jako osteoklasty, wielkie wielojądrowe komórki o średnicy do około 400 mm, które resorbują zmineralizowaną tkankę, zwłaszcza węglan wapnia i fosforan wapnia. Osteoklasty są aktywnie ruchliwymi komórkami, które migrują wzdłuż powierzchni kości i mogą wiązać się z kością, wydzielać konieczne kwasy i proteazy, tym samym powodując prawdziwą resorpcję zmineralizowanej tkanki kości. Dokładniej, sądzi się, że osteoklasty istnieją w co najmniej dwu fizjologicznych stanach, a mianowicie, stanie wydzielania i migracyjnym lub ruchliwości. W stanie wydzielania, osteoklasty są płaskie, przywierają do matrycy kości przez strefę silnego wiązania (strefę przywierania), stają się wysoce spolaryzowane, tworzą pofałdowaną granicę i wydzielają Iizosomalne enzymy i protony do resorpcji kości. Przywieranie osteoklastów do powierzchni kości jest ważnym pierwszym etapem resorpcji kości. W stanie i migracyjnym lub ruchliwości, osteoklasty migrują po matrycy kości i nie biorą udziału w resorpcji, zanim ponownie nie zwiążą się z kością.
Integryny są zaangażowane w przyłączenie, aktywację i migrację osteoklastów. Najliczniejszym receptorem integryny na osteoklastach (np., szczura, kurczęcia, myszy i ludzkich) jest receptor integryny ανβ3, o którym sądzi się, że oddziałuje z kością w białkach matrycy, które zawierają sekwencję RGD. Przeciwciała wobec ανβ3 blokują resorpcję kości in vitro, wskazując, że ta integryna gra kluczową rolę w procesie resorpcji. Istnieje coraz więcej dowodów sugerujących, że ligandy ανβ3 można stosować skutecznie do hamowania mediowanej osteoklastami resorpcji kości in vivo u ssaków.
Obecnie głównymi chorobami kości będących przedmiotem troski są osteoporoza, złośliwa hiperkalcemia, osteopenia wskutek przerzutów w kościach, choroba przyzębia, nadczynność przytarczyc, nadżerki przystawowe w reumatoidalnym zapaleniu stawów, choroba Pageta, powodowana unieruchomieniem osteopenia i indukowana glukokortykoidami osteoporoza. Wszystkie te stany charakteryzują się utratą kości, powodowaną przez brak równowagi pomiędzy resorpcją kości, to jest rozpadem, i tworzeniem kości, które trwa przez całe życie z szybkością około średnio 14% na rok. Jednakże, szybkość obrotu metabolicznego kości jest różna w różnych miejscach; np., jest wyższa w kości beleczkowatej kręgosłupa i kości wyrostka zębodołowego w szczęce, niż w korze długich kości. Potencjał utraty kości jest bezpośrednio związany z obrotem metabolicznym i może wynosić ponad 5% rocznie w kręgosłupie zaraz po menopauzie, co prowadzi do wzrostu zagrożenia złamaniem.
W Stanach Zjednoczonych Ameryki żyje obecnie około 20 milionów ludzi z wykrywalnymi pęknięciami kręgów wskutek osteoporozy. Ponadto, występuje około 250000 złamań stawu biodrowego rocznie przypisywanych osteoporozie. Ta kliniczna sytuacja jest powiązana z 12% śmiertelnością w pierwszych dwu latach, podczas gdy 30% pacjentów wymaga opieki domowej po złamaniu. Osoby cierpiące na wszystkie stany wymienione powyżej skorzystają na leczeniu środkami hamującymi resorpcję kości.
Dodatkowo, ligandy ανβ3 okazały się przydatne w leczeniu i/lub hamowaniu restenozy (to jest nawrotu zwężenia po korekcyjnym zabiegu na zastawce sercowej), miażdżycy tętnic, cukrzycowej retynopatii, zwyrodnienia plamki żółtej i angiogenezy (to jest tworzenia nowych naczyń krwionośnych) i hamowaniu choroby wirusowej.
Ponadto, zaproponowano, że wzrost nowotworów zależy od odpowiedniego dopływu krwi, który z kolei zależy od wzrostu nowych naczyń do nowotworu; tak więc, hamowanie rozwoju naczyń może powodować cofanie się nowotworu w modelach zwierzęcych (Harrison's Principles of Internal Medicine, 1991, wyd. 12). Tak więc, związki antagonistyczne ανβ3, które hamują angiogenezę, mogą być przydatne w leczeniu raka przez hamowanie wzrostu nowotworu (Brooks i in., Cell, 1994, 79, 11571164). Przedstawiono również dowody sugerujące, że rozwój naczyń jest głównym czynnikiem w inicjowaniu i trwaniu choroby artretycznej i że naczyniowa integryna ανβ3 może być korzystnym celem w zapaleniu stawów. Tak więc, związki antagonistyczne ανβ3, które hamują rozwój naczyń, mogą oznaczać nowe podejście lecznicze do leczenia choroby artretycznej, takiej jak reumatoidalne zapalenie stawów (C. M. Storgard, i in., Decreased Angiogenesis and Arthritic Disease in Rabbits Treated with an ανβ3 Antagonist, J. Clin. Invest., 1999,103, 47-54).
Hamowanie receptora integryny ανβ5 może również zapobiegać nowonaczynieniu. Wykazano, że monoklonalne przeciwciało dla ανβ5 hamuje indukowaną VEGF angiogenezę w modelu rogówki królika i błony owodniowej kurczęcia (M. C. Friedlander, i in., Science, 1995, 270, 1500 - 1502).
PL 219 749 B1
Tak więc, związki antagonistyczne ανβ5 są przydatne w leczeniu i zapobieganiu zwyrodnieniu plamki żółtej, cukrzycowej retynopatii, rakowi i przerzutowemu wzrostowi nowotworu.
Hamowanie receptorów integryn αν może również zapobiegać rozwojowi naczyń i zapaleniu przez działanie antagonistyczne na inne podjednostki β, takie jak ανβ6 i ανβ8 (Melpo Christofidou-Solomidou, i in., Expression and Function of Endothelial Cell on Integrin Receptor in Wound-Induced Human Angiogenesis in Human Skin/SCID 25 Mice Chimeras, American Journal of Pathology, 1997, 151, 975-83; i Xiao-ZhuHuang, i in., Inactivation of the Integrin β6 Subunit Gene Reveals a Role of Epithelial Integrins in Regulating Inflammation in the Lungs and Skin, Journal of Cell Biology, 1996, 133, 921-28). 133, 921-28).
Związek antagonistyczny integryny αν może działać hamując lub minimalizując zrosty wynikające z ran lub operacyjnych zrostów. Pooperacyjne zrosty powstają jako anomalia procesu gojenia ran. Przywieranie komórek i migracja fibroblastów są głównymi czynnikami w tym procesie. Uraz powodowany przez ranę, operację, normalne manipulacje na tkance przy operacji, lub krwawienie podczas operacji chirurgicznej może rozrywać otrzewną i wystawiać podspodni zrąb, co prowadzi do uwalniania zapalnych mediatorów i wzrostu przepuszczalności naczyń włosowatych. Komórki zapalne są z kolei uwalniane i rozpoczyna się tworzenie skrzepu fibrynowego. Zrosty powstają i pogłębiają w miarę infiltracji przez fibroblasty i zapalne komórki tej pozakomórkowej matrycy bogatej w fibrynę. Pozakomórkowa matryca jest złożona z białek adhezyjnych, które działają jako ligandy integryny αν. Dla hamowania rozwoju pooperacyjnych zrostów, stosowanie związku antagonistyczneg αν może być pozajelitowe, podskórne, dożylne, doustne, miejscowe lub przezskórne. Związek antagonistyczny integryny αν może być podawany przed, podczas lub po operacji chirurgicznej. Przy podawaniu podczas operacji chirurgicznej, związki antagonistyczne można podawać jako aerozol, w waciku, jako żel, błonę, na gąbce, jako roztwór, zawiesinę lub podobny odpowiedni farmaceutycznie dopuszczalny nośnik na obszar, na którym przeprowadza się operację.
W opisie, termin kompozycja obejmuje produkt zawierający podane składniki w podanych ilościach, jak też dowolny produkt wynikający, bezpośrednio lub pośrednio z kombinacji podanych składników w podanych ilościach do leczenia lub łagodzenia zaburzenia mediowanego integryną αν lub do stosowania jako środek leczniczy.
Związki według niniejszego wynalazku są inhibitorami integryny αν przydatnymi do leczenia lub łagodzenia zaburzenia mediowanego integryną αν. Aspekt wynalazku obejmuje związki, które są selektywnymi inhibitorami receptora integryny αν, lub jego podtypu. W kolejnym aspekcie wynalazku, inhibitor jest niezależnie selektywny wobec receptora integryny ανβ3 lub ανβ5. Aspekt wynalazku obejmuje również związki, które są inhibitorami kombinacji receptorów integryn y αν, lub ich podtypów. W kolejnym aspekcie wynalazku, inhibitor równocześnie antagonizuje podtypy receptora integryny ανβ3 i ανβ5.
Sposób leczenia lub łagodzenia zaburzenia mediowanego integryną αν u osobnika potrzebującego tego obejmuje podawanie osobnikowi leczniczo skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub jego kompozycji.
Termin leczniczo skuteczna ilość lub skuteczna ilość w opisie oznacza, że ilość związku czynnego lub farmaceutycznego środka wywołującego biologiczną lub medyczną reakcję w układzie tkankowym zwierzęcia lub człowieka, oczekiwaną przez badacza, weterynarza, lekarza medycyny lub innego klinicystę, który obejmuje łagodzenie objawów leczonej choroby lub zaburzenia.
Sposób zapobiegania zaburzeniu mediowanemu integryną αν u osobnika potrzebującego tego obejmuje podawanie osobnikowi profilaktycznie skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub jego kompozycji.
Termin podawanie ma być interpretowany w ten sposób, że indywidualny związek według niniejszego wynalazku lub jego kompozycję można podawać leczniczo oddzielnie w różnych momentach podczas przebiegu terapii lub równocześnie w podzielonych lub pojedynczej postaci skojarzonej.
Profilaktyczne podawanie może zachodzić przed pojawieniem się objawów charakterystycznych dla choroby lub zaburzenia mediowanego integryną αν, tak że chorobie lub zaburzeniu zapobiega się lub, alternatywnie, opóźnia ich postępy. Dopuszczalne są wszystkie takie reżimy jednoczesnej lub naprzemiennej leczniczej lub profilaktycznej terapii.
Termin osobnik w opisie odnosi się do zwierzęcia, korzystnie ssaka, najkorzystniej człowieka, który jest obiektem terapii, obserwacji lub eksperymentu i jest zagrożony (lub podatny) chorobą lub zaburzeniem lub cierpi na chorobę lub zaburzenie związane z ekspresją integryny αν, lub jej podtypu.
PL 219 749 B1
Termin zaburzenie mediowane integryną αν odnosi się do zaburzeń i chorób związanych z patologicznym nieregulowanym lub rozregulowanym rozrostem komórek wynikającym z ekspresji integryny αν, lub jej podtypu.
Termin nieregulowany odnosi się do załamania w procesie regulacji rozrostu komórek, jak w komórce nowotworu. Termin rozregulowany odnosi się do nieodpowiedniego wzrostu komórek w wyniku patogenezy. Termin podtyp odnosi się do konkretnego receptora integryny αν wybranego spośród receptorów tworzących klasę integryn αν, takich jak receptor integryny ανβ3 lub ανβ5.
Termin zaburzenia i choroby związane z nieregulowanym lub rozregulowanym rozrostem komórek odnosi się do zaburzeń, w których rozrost komórek jednego lub kilku podklas komórek w wielokomórkowym organizmie powoduje szkody (takie jak niedogodność lub skrócony przewidywany czas życia) w organizmie. Takie zaburzenia mogą zachodzić u różnych typów zwierząt i ludzi i obejmują, między innymi, raki, związane z rakami patologie, miażdżycę tętnic, powodowane przeszczepem waskulopatie, tworzenie błony wewnętrznej naczyń, brodawczaka, zwłóknienie płuc, zapalenie kłębuszków nerkowych, stwardnienie kłębuszków nerkowych, wrodzoną wielotorbielowatą dysplazję nerek, zwłóknienie nerki, cukrzycową retynopatię, zwyrodnienie plamki żółtej, łuszczycę, osteoporozę, resorpcję kości, zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, restenozę lub zrosty.
Termin raki odnosi się do, między innymi, glejaków, raków płuc, raków sutka, raków jelita grubego, raków stercza, raków żołądka, raków przełyku, białaczek, czerniaków, raków podstawnokomórkowych i chłoniaków. Termin związane z rakiem patologie odnosi się do, między innymi, nieregulowanego lub rozregulowanego rozrostu komórek, wzrostu nowotworu, unaczynienia nowotworu, angiopatii i rozwoju naczyń. Termin rozwój naczyń odnosi się do, między innymi, nieregulowanego lub rozregulowanego rozrostu nowej naczyniowej tkanki, w tym, między innymi, komórek śródbłonka, komórek naczyniowych mięśni gładkich, perycytów i fibroblastów. Termin osteoporoza odnosi się do, między innymi, tworzenia lub aktywności osteoklastów powodujących resorpcję kości.
Termin restenoza odnosi się do, między innymi, zwężenia w stencie i restenozy naczyniowego przeszczepu.
Termin ekspresja integryny αν odnosi się do ekspresji integryny αν, lub jej podtypu, która prowadzi do nieregulowanego lub rozregulowanego rozrostu komórek:
1. w komórkach, które nie eksprymują normalnie integryny αν, lub jej podtypu,
2. w komórkach nowotworowych,
3. w reakcji na stymulację czynnikiem wzrost, niedotlenienie, nowotwór lub chorobę,
4. w wyniku mutacji, które prowadzą do konstytucyjnej ekspresji integryny αν, lub jej podtypu.
Ekspresja integryny αν, lub jej podtypu, obejmuje selektywną ekspresję integryny αν lub jej podtypu, selektywną ekspresję podtypów integryny ανβ3 lub ανβ5, ekspresję wielu podtypów integryny αν lub jednoczesną ekspresję podtypu integryny ανβ3 i ανβ5. Wykrywanie ekspresji integryny αν, lub jej podtypu, w nieodpowiednich lub nienormalnych poziomach jest określane procedurami dobrze znanymi w dziedzinie.
Tak więc, związki według wynalazku znajdują zastosowanie do leczenia lub łagodzenia zaburzenia mediowanego selektywnie integryną ανβ3 u osobnika potrzebującego tego, które obejmuje podawanie osobnikowi leczniczo skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub jego kompozycji.
Tak więc, związki według wynalazku znajdują zastosowanie do leczenia lub łagodzenia zaburzenia mediowanego selektywnie integryną ανβ5 u osobnika potrzebującego tego, które obejmuje podawanie osobnikowi leczniczo skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub jego kompozycji.
Tak więc, związki według wynalazku znajdują zastosowanie do leczenia lub łagodzenia zaburzenia równocześnie mediowanego integryną ανβ3 i ανβ5 u osobnika potrzebującego tego obejmujący podawanie osobnikowi leczniczo skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub jego kompozycji.
Tak więc, związki według wynalazku znajdują zastosowanie do hamowania mediowanej integryną αν nowotworowej aktywności obejmujący podawanie do nowotworu lub mikrośrodowiska wokół nowotworu skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub jego kompozycji.
Termin aktywność nowotworowa odnosi się do nieregulowanego lub rozregulowanego rozrostu komórek i procesu rozwoju naczyń lub tworzenia nowych naczyń wspierających nowotwór w mikrośrodowisku śródbłonka wokół nowotworu.
Termin nowotwór odnosi się do komórek nowotworu będących komórkami mającymi nieregulowany lub rozregulowany rozrost wskutek genetycznej nietrwałości lub mutacji i śródbłonka, w którym komórki śródbłonka mają nieregulowany lub rozregulowany rozrost wskutek patogennego stanu. W zakresie niniejszego wynalazku, nowotwór nie jest sam konieczny do ekspresji integryny αν, lub jej
PL 219 749 B1 podtypu, nie jest ograniczony do pierwotnego nowotworu, lecz również do wtórnych nowotworów występujących wskutek przerzutów pierwotnego nowotworu. Termin podawanie do nowotworu odnosi się do podawania związku o wzorze (I) lub jego kompozycji na powierzchnię nowotworu, na powierzchnię komórki nowotworowej lub do mikrośrodowiska środbłonkowego wokół nowotworu.
Termin hamowanie aktywności nowotworowej mediowanej integryną αν obejmuje osłabianie wzrostu nowotworu przez ograniczenie zasilania krwią, a ponadto zapobieganie tworzeniu nowych zasilających naczyń przez zapobieganie procesowi angiogenezy.
Termin choroba mediowana komórkami patologicznie eksprymującymi integrynę αν odnosi się do, między innymi, zaburzenia wybranego spośród raków, związanych z rakiem patologii, cukrzycowej retynopatii, zwyrodnienia plamki żółtej, osteoporozy, resorpcji kości, zapalenia stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów lub restenozy.
Sposób podtrzymywanej regresji nowotworu u osobnika potrzebującego tego obejmuje podawanie osobnikowi skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub jego kompozycji; przy czym związek lub jego kompozycja są sprzężone i dostarczają środek leczniczy do nowotworu lub do mikro-środowiska wokół nowotworu; i gdzie środek leczniczy indukuje apoptozę lub osłabia nieregulowany lub rozregulowany rozrost komórek.
Terminy sprzężone z i dostarcza środek leczniczy odnoszą się do związku o wzorze (I) lub jego kompozycji związanej ze środkiem leczniczym przez środki sprzęgające znane specjalistom; gdzie związek lub jego kompozycja działają jako środek docelowy do antagonizowania receptorów integryny αν nowotworu lub jego mikrośrodowiska; i gdzie środek sprzęgający ułatwia i selektywnie dostarcza środek leczniczy do nowotworu lub jego mikrośrodowiska.
Termin środek leczniczy, obejmujący między innymi technet99, odnosi się do, znanych specjalistom, środków obrazujących.
Sposób stosowania związku o wzorze (I) lub jego kompozycji, korzystnie, obejmuje podawanie ich jednocześnie w jednej lub większej liczbie terapii nowotworowych lub przeciw rozrostowi komórek, w tym chemioterapię, terapię radiacyjną, terapię genową lub immunoterapię do zapobiegania, leczenia lub łagodzenia zaburzenia mediowanego integryną αν.
Terapia skojarzona może obejmować:
1. wspólne podawanie związku o wzorze (I) lub jego kompozycji i środka chemioterapeutycznego do zapobiegania, leczenia lub łagodzenia zaburzenia mediowanego integryną αν,
2. kolejne podawanie związku o wzorze (I) lub jego kompozycji i środka chemioterapeutycznego do zapobiegania, leczenia lub łagodzenia zaburzenia mediowanego integryną αν,
3. podawanie kompozycji zawierającej związek o wzorze (I) i środek chemioterapeutyczny do zapobiegania, leczenia lub łagodzenia zaburzenia mediowanego integryną αν, lub,
4. jednoczesne podawanie odrębnej kompozycji zawierającej związek o wzorze (I) i odrębnej kompozycji zawierającej środek chemioterapeutyczny do zapobiegania, leczenia lub łagodzenia zaburzenia mediowanego integryną αν.
Np., związki według niniejszego wynalazku są przydatne w terapiach skojarzonych z co najmniej jednym innym środkiem chemioterapeutycznym do leczenia wielu różnych raków i korzystnie wydają się ułatwiać stosowanie zmniejszonej dawki środka chemioterapeutycznego zalecanego dla konkretnego raka lub zaburzenia rozrostu komórek. Tak więc bierze się pod uwagę, że związki według niniejszego wynalazku można stosować w reżimie terapii przed podawaniem konkretnego środka chemioterapeutycznego zalecanego do leczenia konkretnego raka, podczas podawania środka chemioterapeutycznego lub po terapii konkretnym środkiem chemioterapeutycznym.
Termin środki chemioterapeutyczne obejmuje, między innymi, środki przeciw angiogenezie, środki przeciwnowotworowe, środki cytotoksyczne, inhibitory rozrostu komórek i tym podobne, Termin leczenie lub łagodzenie obejmuje, między innymi, ułatwienie usuwania, hamowanie postępów lub sprzyjanie stazie złośliwego raka. Np., związek hamujący według niniejszego wynalazku, działający jako środek przeciw angiogenezie, można podawać w reżimie dawkowania z co najmniej jednym innym związkiem cytotoksycznym, takim jak środek alkilujący DNA.
Korzystne środki przeciwnowotworowe są wybrane z grupy obejmującej kladribinę (2-chloro-2'-dezoksy-(beta)-D-adenozynę), chlorambucil (kwas 4-(bis(2-chloretylo)amino)benzenobutanowy), DTIC-Dome (5-(3,3-dimetylo-1-triazeno)imidazolo-4-karboksyamid); środki chemioterapeutyczne z platyną i bez platyny. Zawierające platynę środki przeciwnowotworowe obejmują, między innymi, cisplatynę (CDDP) (cis-dichlorodiaminoplatynę). Nie zawierające platyny środki przeciwnowotworowe obejmują, między innymi, adriamycynę (doksorubicynę), aminopterynę, bleomycynę, kamptotecynę,
PL 219 749 B1 karminomycynę, kombretastatynę (kombretastatyny), cyklofosfamid, arabinozyd cytozyny, daktinomycynę, daunomycynę, epirubicynę, etopozyd (VP-15), 5-fIuorouracyl (5FU), herceptynową aktynomycynę-D, metotreksat, mitomycynę C, tamoksifen, taksol, taksotere, tiotepę, winblastynę, winkrystynę, winorelbinę i ich pochodne i proleki. Każdy środek przeciwnowotworowy jest podawany w leczniczo skutecznej ilości, która waha się w zależności od użytego środka, typu leczonego lub łagodzonego raka i innych stanów zgodnie ze sposobami dobrze znanymi w dziedzinie.
Jak zrozumieją specjaliści, odpowiednie dawki środków chemioterapeutycznych będą ogólnie bliskie już stosowanym w klinicznych terapiach, w których środki chemioterapeutyczne są podawane same lub w kombinacji z innymi środkami chemioterapeutycznymi. Tylko przykładowo, środki takie jak cis platynę i inne alkilujące DNA stosuje się szeroko do leczenia raka. Skuteczna dawka cisplatyny 2 stosowanej w klinicznych warunkach wynosi około 20 mg/m2 na 5 dni co trzy tygodnie przez łącznie trzy przebiegi. Cisplatyna nie jest absorbowana doustnie i musi być dostarczana przez zastrzyk dożylnie, podskórnie, do nowotworu lub dootrzewnowo. Dalsze przydatne środki obejmują związki, które przeszkadzają w replikacji DNA, mitozie i rozdziałowi chromosomów. Takie środki chemioterapeutyczne obejmują adriamycynę (doksorubicynę), etopozyd, werapamil lub podofilotoksynę i tym podobne i są szeroko stosowane w klinicznych warunkach do terapii nowotworu. Te związki są podawane jako 2 zastrzyki dożylnie w dawkach w zakresie od około 25 do około 75 mg/m2 w odstępach co 21 dni (dla 2 adriamycyny) lub od około 35 do około 50 mg/m2 (dla etopozydu) dożylnie lub podwójną dożylną dawkę doustnie. Środki zrywające syntezę i wierność polinukleotydowych prekursorów, takich jak 5-fluorouracyl (5-FU) są najczęściej stosowane do nakierowania na nowotwór. Chociaż dość toksyczny, 5-FU jest często stosowany przez dożylne podawanie w dawkach w zakresie od około 3 do około 15 mg/kg/dzień.
Związki według niniejszego wynalazku mogą być podawane w połączeniu z terapią radiacyjną. W opisie, terapia radiacyjna odnosi się do terapii obejmującej wystawianie osobnika potrzebującego tego na promieniowanie. Taka terapia jest znana specjalistom. Odpowiedni schemat terapii radiacyjnej będzie podobny do już stosowanych w klinicznych terapiach, w których terapię radiacyjną stosuje się samą lub w kombinacji z innymi środkami chemioterapeutycznymi.
Związki według wynalazku można podawać w kombinacji z terapią genową lub stosować je jako środki terapii genowej. Termin terapia genowa odnosi się do terapii nakierowanej na angiogenne komórki śródbłonka lub tkankę nowotworu podczas rozwoju nowotworu. Strategie terapii genowej obejmują odtworzenia uszkodzonych hamujących raka genów, transdukcję lub transfekcję komórki antysensownym DNA (odpowiadającym genom kodującym czynniki wzrostu i ich receptory) i zastosowanie genów samobójstwa. Termin środki do terapii genowej odnoszą się do zastosowania wektora nakierowującego zawierającego kombinację kationowej nanocząstki sprzężonej z ligandem nakierowującym na αν dla wpływania na biologię naczyń krwionośnych; dzięki czemu geny są selektywnie dostarczane do angiogennych naczyń krwionośnych (jak opisuje Hood, J. D., i in., Tumor Regression by Targeted Gene Delivery to the Neovasculature, Science, 2002, 28 czerwca, 296, 2404-2407).
Związki według wynalazku znajdują zastosowanie do leczenia lub łagodzenia nowotworu mediowanego integryną αν u osobnika potrzebującego tego, które obejmuje podawanie osobnikowi skutecznej ilości produktu kombinowanego do terapii genowej zawierającego związek o wzorze (I) lub jego kompozycję i genowy środek leczniczy; przy czym produkt jest dostarczany lub posiewany bezpośrednio do nowotworu lub jego mikrośrodowiska przez antagonizowanie receptorów integryn αν nowotworu lub jego mikrośrodowiska.
Termin dostarczany lub posiewany bezpośrednio do nowotworu obejmuje użycie związku o wzorze (I) lub jego kompozycji jako środka do terapii genowej, dzięki czemu związek lub jego kompozycja działa jako środek nakierowujący, który kieruje koniugat do miejsca jego działania (to jest, do nowotworowych naczyniowych komórek śródbłonka lub komórek nowotworu). Ze względu na specyficzną interakcję inhibitora integryny αν jako środka nakierowującego i jego odpowiedniego miejsca receptora integryny αν, związek według niniejszego wynalazku może podawać z wysokimi lokalnymi stężeniami przy/lub blisko docelowego receptora integryny αν, lub jej podtypu, tak więc leczenie zaburzenia mediowanego integryną αν może być bardziej skuteczne.
Związki według wynalazku można podawać w kombinacji z immunoterapią. W opisie, immunoterapia odnosi się do terapii nakierowanej na konkretne białko zaangażowane w rozwój nowotworu przez przeciwciała specyficzne dla takiego białka. Np., monoklonalne przeciwciała przeciwko naczyniowemu czynnikowi wzrostu śródbłonka zastosowano w leczeniu raków.
PL 219 749 B1
Związki według wynalazku znajdują zastosowanie do obrazowania nowotworu u osobnika potrzebującego takiego diagnostyki, które obejmuje korzystnie wspólne podawanie osobnikowi skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub jego kompozycji; przy czym związek lub jego kompozycja są sprzężone i dostarczają nieinwazyjnego środka do obrazowania nowotworu do nowotworu lub do mikrośrodowiska wokół nowotworu.
Terminy sprzężony z i dostarcza nieinwazyjny środek do obrazowania nowotworu odnosi się do związku o wzorze (I) lub jego kompozycji związanej ze środkiem obrazującym przez środek sprzęgający znany specjalistom; gdzie związek lub jego kompozycja działa jako środek nakierowujący do antagonizowania receptorów integryny αν nowotworu lub jego mikrośrodowiska; i gdzie środek sprzęgający ułatwia i selektywnie dostarcza środek obrazujący nowotwór lub jego mikrośrodowisko (jak opisano w zgłoszeniach PCT WO00/35887, WO00/35492, WO00/35488 lub WO99/58162). Termin środek obrazujący obejmujący między innymi technet99, odnosi się do znanych specjalistom środków obrazujących. Termin środek sprzęgający obejmuje między innymi dołączanie związku do grupy łączącej, a następnie sprzężenie z grupą chelatującą środek obrazujący, odnosi się do znanych specjalistom środków.
Wieńcowa angioplastyka jest wysoce skuteczną procedurą stosowaną do zmniejszania ostrości okluzji wieńcowej; jednakże, jej długoterminowy sukces jest ograniczony wysoką częstością restenozy. Aktywacja, migracja i rozrost komórek mięśni gładkich naczyń jest głównie odpowiedzialny za restenozę po angioplastyce (Ross, R., Nature, 1993, 362, 801-809).
Związki według wynalazku lub ich kompozycje znajdują zastosowanie jako inhibitory integryny αν, do leczenia lub łagodzenia restenozy tętniczej i żylnej; gdzie związek jest impregnowany na powierzchni urządzenia terapeutycznego. Termin urządzenie terapeutyczne odnosi się do, między innymi, balonu do angioplastyki, tętniczego stentu, żylnego stentu, szwu, sztucznego stawu, wszczepionej protezy lub innych urządzeń leczniczych, kierujących dostarczanie leku do nowotworu.
Aspekt niniejszego wynalazku obejmuje kompozycję zawierającą związek o wzorze (I), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Kompozycje rozważane w niniejszym wynalazku można wytwarzać zgodnie z konwencjonalnymi farmaceutycznymi technikami. Farmaceutycznie dopuszczalny nośnik może również (lecz niekoniecznie) być stosowany w kompozycji według wynalazku.
Termin farmaceutycznie dopuszczalny odnosi się do cząsteczek i kompozycji, które nie powodują szkodliwych, alergicznych lub innych niechcianych reakcji, odpowiednio, przy podawaniu zwierzęciu lub człowiekowi. Weterynaryjne zastosowania są również obejmowane wynalazkiem i farmaceutycznie dopuszczalne preparaty obejmują preparaty do klinicznego i/lub weterynaryjnego stosowania.
Kompozycja może przyjmować wiele postaci w zależności od postaci preparatu potrzebnej do podawania, w tym, między innymi, dożylną (zastrzyk i wlew), doustną, donosową, przezskórną, miejscową z okluzją lub bez niej, i zastrzyk dootrzewnowy, podskórny, śródmięśniowy, donowotworowy lub pozajelitowy, wszystkie wykorzystujące formy dobrze znane fachowcom w dziedzinie farmacji. Kompozycja może obejmować jednostki dawkowania takie jak tabletka, pigułka, kapsułka, proszek, granulka, sterylny pozajelitowy roztwór lub zawiesina, odmierzany aerozol lub ciekły sprej, krople, ampułka, urządzenie wstrzykujące lub czopek; do podawania doustnego, pozajelitowego, donosowego, podjęzykowego lub doodbytniczego, lub przez inhalację lub wdmuchiwanie.
Kompozycje odpowiednie do doustnego podawania obejmują stałe postaci, takie jak pigułki, tabletki, kapletki, kapsułki (każda zawierająca preparaty do natychmiastowego uwalniania, czasowego uwalniania i przedłużonego uwalniania), granulki i proszki; oraz ciekłe postaci, takie jak roztwory, syropy, eliksiry, emulsje i zawiesiny. Postaci przydatne do pozajelitowego podawania obejmują sterylne roztwory, emulsje i zawiesiny. Alternatywnie, kompozycja może być sporządzana w postaci odpowiedniej do podawania raz na tydzień lub raz na miesiąc; np., nierozpuszczaln a sól czynnego związku, taka jak dekanian, może być dostosowana do wytwarzania depotu do zastrzyków domięśniowych. Przy wytwarzaniu kompozycji w doustnej postaci dawkowania, można stosować jeden lub większą liczbę zwykłych farmaceutycznych nośników, w tym koniecznych i obojętnych farmaceutycznych zaróbek, takich jak woda, glikole, oleje, alkohole, środki smakowe, konserwanty, środki barwiące, syrop i tym podobne; w przypadku doustnych ciekłych preparatów, można stosować nośniki takie jak skrobie, cukry, rozcieńczalniki, środki do granulacji, środki smarujące, środki wiążące, środki rozsadzające i tym podobne.
PL 219 749 B1
Jednostka dawkowania (tabletka, kapsułka, proszek, zastrzyk, czopek, odmierzona ciekła dawka i tym podobne) zawierająca kompozycje farmaceutyczne według wynalazku będzie zawierała ilość składnika czynnego konieczną do dostarczenia leczniczo skutecznej ilości jak opisano wyżej. Kompozycja może zawierać od około 0,001 mg do około 5000 mg czynnego związku lub jego proleku i może stanowić dowolną postać odpowiednią dla sposobu podawania wybranego dla osobnika potrzebującego tego.
Leczniczo skuteczna ilość mieści się w zakresie od około 0,001 mg do 1000 mg/kg masy ciała dziennie. Kolejny zakres wynosi od około 0,001 do około 500 mg/kg masy ciała dziennie. Kolejny zakres wynosi od około 0,001 do około 300 mg/kg masy ciała dziennie. Związki można podawać zgodnie z reżimem dawkowania od około 1 do około 5 razy dziennie, a korzystniej 1, 2 lub 3 razy dziennie.
Do doustnego podawania, kompozycje są korzystnie sporządzane w postaci tabletek zawierających 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 i 500 mg składnika czynnego dla objawowego dostosowania dawkowania do leczonego pacjenta. Optymalne dawki do podawania mogą łatwo ustalić specjaliści i będą się one wahać w zależności od czynników związanych z konkretnym leczonym pacjentem (wiek, płeć, dieta i czas podawania), ostrości stanu leczonego, związku stosowanego, drogi podawania i mocy preparatu. Można stosować podawanie codziennie lub okresowe.
Dla wytworzenia stałych kompozycji, takich jak tabletki, główny składnik czynny miesza się z farmaceutycznym nośnikiem, np. konwencjonalne składniki tabletkujące, takie jak skrobia kukurydziana, laktoza, sacharoza, sorbitol, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu, fosforan wapnia lub gumy i inne farmaceutyczne rozcieńczalniki, np. wodę, z wytworzeniem stałej wstępnej kompozycji zawierającej jednorodną mieszaninę związku według niniejszego wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Nazywając te wstępne kompozycje jednorodnymi, rozumie się, że składnik czynny jest zdyspergowany równomiernie w kompozycji tak, że kompozycja może być łatwo podzielona na równie skuteczne postaci dawkowania, takie jak tabletki, pigułki i kapsułki. Ta stała kompozycja wstępna jest dzielona na postaci do jednostkowego dawkowania typu opisanego powyżej zawierające od 0,001 do około 5000 mg składnika czynnego według niniejszego wynalazku. Tabletki lub pigułki kompozycji można powlekać lub inaczej komponować z wytworzeniem postaci dawkowania wykazujących korzystnie przedłużone działanie. Np., tabletka lub pigułka może obejmować składnik wewnętrznej dawki i zewnętrznej dawki, tę ostatnią w postaci osłonki na pierwszej. Dwa składniki mogą być oddzielone jelitową warstwą służącą do ochrony przez rozsadzaniem w żołądku i pozwalają wewnętrznemu składnikowi na przejście bez zmian do dwunastnicy lub opóźnienie uwalniania. Wiele substancji można stosować na takie jelitowe warstwy lub powłoki, i takie substancje obejmują wiele polimerycznych kwasów z takimi substancjami jak szelak, acetyloalkohol i octan celulozy.
Do doustnego podawania w postaci tabletki lub kapsułki, czynny składnik leku można ewentualnie połączyć z doustnym, nietoksycznym farmaceutycznie dopuszczalnym obojętnym nośnikiem, takim jak etanol, glicerol, woda i tym podobne. Ponadto, gdy to pożądane lub konieczne, odpowiednie środki wiążące; środki smarujące, środki rozsadzające i środki barwiące można również włączyć w mieszaninę. Odpowiednie środki wiążące obejmują, bez ograniczeń, skrobię, żelatynę, naturalne cukry, takie jak glukoza lub beta-laktoza, słodziki kukurydziane, naturalne i syntetyczne gumy, takie jak arabska, tragakantowa, lub oleinian sodu, stearynian sodu, stearynian magnezu, benzoesan sodu, octan sodu, chlorek sodu i tym podobne. Środki rozsadzające obejmują, bez ograniczenia, skrobię, metylocelulozę, agar, bentonit, gumę ksantanową i tym podobne.
Ciekłe postaci, w które związek o wzorze (I) może być włączany do podawania doustnego lub przez zastrzyk obejmują, roztwory wodne, dogodnie smakowe syropy, wodne lub olejowe zawiesiny i smakowe emulsje z jadalnymi olejami, takie jak olej z nasion bawełny, olej sezamowy, olej kokosowy lub olej arachidowy, jak też eliksiry i podobne farmaceutyczne nośniki. Odpowiednie dyspergujące lub tworzące zawiesiny środki dla wodnych zawiesin, obejmują syntetyczne i naturalne gumy takie jak tragakantowa, arabska, alginian, dekstran, karboksymetyloceluloza sodowa, metyloceluloza, poliwinylo-pirolidon lub żelatyna. Ciekłe postaci dogodnie w smakowych środkach tworzących zawiesiny lub dyspergujących mogą również zawierać syntetyczne i naturalne gumy, np., tragakantową, arabską, metylo-celulozę i tym podobne. Do pozajelitowego podawania pożądane są sterylne zawiesiny i roztwory. Izotoniczne preparaty, które ogólnie zawierają odpowiednie konserwanty, są stosowane, gdy jest pożądane podawanie dożylne.
Jak również wiadomo, związki można alternatywnie podawać pozajelitowe jako zastrzyki preparatu złożonego ze składnika czynnego rozpuszczonego w obojętnym ciekłym nośniku. Preparat do
PL 219 749 B1 wstrzykiwania może obejmować składnik czynny zmieszany z odpowiednim obojętnym ciekłym nośnikiem. Dopuszczalne ciekłe nośniki obejmują roślinne oleje, takie jak olej arachidowy, olej z nasion bawełny, olej sezamowy i tym podobne, jak też organiczne rozpuszczalniki, takie jak solketal, glicerol i tym podobne. Alternatywnie można również stosować wodne pozajelitowe preparaty. Np., dopuszczalne wodne rozpuszczalniki obejmują wodę, roztwór Ringera i izotoniczny wodny roztwór solankowy. Ponadto, sterylny nielotny olej można zwykle stosować jako rozpuszczalnik lub tworzący zawiesiny środek w wodnym preparacie. Preparaty wytwarza się rozpuszczając lub zawieszając składnik czynny w ciekłym nośniku, takim że końcowy preparat zawiera od 0,005 do 10% wagowych składnika czynnego. Można odpowiednio stosować inne dodatki obejmujące konserwant, środek izotonizujący, solubilizator, stabilizator i środek uśmierzający ból.
Korzystnie, związki o wzorze (I) można podawać w pojedynczej dziennej dawce, lub łączną dzienną dawkę można podawać w podzielonych dawkach dwa, trzy lub cztery razy dziennie. Ponadto, związki według niniejszego wynalazku można podawać w postaci donosowej przez miejscowe stosowanie odpowiednich nośników donosowych, lub drogami przezskórnymi, stosując postaci przezskórnych plastrów dobrze znanych fachowcom. Dla podawania w postaci przezskórnego układu dozującego, podawanie dawki będzie oczywiście ciągłe, a nie okresowe, w czasie trwania reżimu dawkowania.
Ze względu na ich łatwość podawania, tabletki i kapsułki są korzystnymi doustnymi postaciami do jednostkowego dawkowania, w których stosuje się stałe farmaceutyczne nośniki. Jeśli to pożądane, tabletki mogą być powlekane cukrem lub powłoczką jelitową standardowymi technikami. Dla środków pozajelitowych, nośnik będzie zwykle obejmował sterylną wodę, chociaż mogą występować inne składniki, np., w celu takim jak polepszanie rozpuszczalności lub konserwowanie. Można również wytwarzać zawiesiny do wstrzykiwania, wówczas można stosować odpowiednie ciekłe nośniki, środki tworzące zawiesiny i tym podobne.
Kompozycje według niniejszego wynalazku również obejmują kompozycję do powolnego uwalniania związku według wynalazku. Kompozycja obejmuje nośnik powolnego uwalniania (typowo, poIimeryczny nośnik) i związek według wynalazku. W preparacie do powolnego uwalniania, nośnik powolnego uwalniania, typowo polimeryczny nośnik i związek według wynalazku najpierw rozpuszcza się lub dysperguje w organicznym rozpuszczalniku. Otrzymany organiczny roztwór dodaje się następnie do roztworu wodnego z wytworzeniem emulsji typu olej w wodzie. Korzystnie, roztwór wodny zawiera środek (środki) powierzchniowo czynny. Z kolei organiczny rozpuszczalnik odparowuje się z emulsji typu olej w wodzie otrzymując koloidalną zawiesinę cząstek zawierającą nośnik powolnego uwalniania i związek według wynalazku. Powolnego uwalniania biodegradujące nośniki są również dobrze znane w dziedzinie. Są to substancje, które mogą tworzyć cząstki przechwytujące czynny związek (związki) i powoli degradujące/rozpuszczające się w odpowiednim środowisku (np., wodnym, kwasowym, zasadowym, itp.) i tym samym degradujące/rozpuszczające się w płynach ciała i uwalniające tam czynny związek (związki). Cząstki są korzystnie nanocząstkami (to jest, w zakresie średnic od około 1 do 500 nm, korzystnie około 50-200 nm i najkorzystniej około 100 nm).
Kompozycje według wynalazku można wytwarzać w niżej opisany sposób. Związek o wzorze (I) jako składnik czynny jest dokładnie mieszany z farmaceutycznym nośnikiem zgodnie z konwencjonalnymi farmaceutycznymi technikami komponowania, a nośnik może mieć wiele postaci zależnie od postaci preparatu potrzebnego do podawania. Przy wytwarzaniu kompozycji w doustnej postaci dawkowania, można stosować dowolne zwykłe farmaceutyczne środki. Dla stałej doustnej postaci dawkowania, odpowiednie nośniki i dodatki obejmują skrobie, cukry, rozcieńczalniki, środki granulujące, środki smarujące, środki wiążące, środki rozsadzające i tym podobne. Dla ciekłych doustnych preparatów, odpowiedni nośniki i dodatki obejmują wodę, glikole, oleje, alkohole, środki smakowe, konserwanty, środki barwiące i tym podobne. Dodatkowo, ciekłe postaci czynnego leku można łączyć z dogodnymi smakowymi środkami tworzącymi zawiesiny lub dyspergującymi, takimi jak syntetyczne i naturalne gumy, w tym np., tragakantową, arabską, metylocelulozę i tym podobne. Inne środki dyspergujące, które można stosować, obejmują glicerynę i tym podobne.
Środek nakierowujący z przeciwciała obejmuje przeciwciała lub ich wiążące antygen fragmenty, które wiążą się z docelowym lub dostępnym składnikiem komórki nowotworu, naczyń nowotworu lub zrębu nowotworu. Docelowy lub dostępny składnik komórki nowotworu, naczyń nowotworu lub zrębu nowotworu, jest to korzystnie składnik eksprymowany na powierzchni, dostępny na powierzchni lub zlokalizowany na powierzchni. Środki nakierowujące z przeciwciała obejmują również przeciwciała lub ich wiążące antygen fragmenty, które wiążą się z wewnątrzkomórkowym składnikiem, który jest uwalniany z martwiczej komórki nowotworu. Korzystnie takimi przeciwciałami są monoklonalne przeciwciaPL 219 749 B1 ła lub ich wiążące antygen fragmenty, które wiążą się z nierozpuszczalnym wewnątrzkomórkowym antygenem (antygenami) obecnymi w komórkach, które mogą być indukowane do przepuszczalności, lub w cieniach komórek zasadniczo wszystkich nowotworowych lub normalnych komórkach, lecz nie są obecne lub dostępne na zewnątrz normalnych żywych komórek ssaka.
W opisie, termin przeciwciało oznacza szeroko dowolny immunologiczny środek wiążący, taki jak IgG, IgM, IgA, IgE, F(ab')2, jednowartościowy fragment taki jak Fab', Fab, Dab, jak też przetwarzane przeciwciała, takie jak rekombinowane przeciwciała, humanizowane przeciwciała, bispecyficzne przeciwciała i tym podobne. Przeciwciało może być poliklonalne lub monoklonalne, chociaż monoklonalne przeciwciało jest korzystne. Istnieje bardzo wiele przeciwciał znanych w dziadzinie, które wykazują immunologiczną specyficzność dla powierzchni komórki niemal dowolnego typu litego nowotworu (patrz, tablica podsumowująca monoklonalne przeciwciała dla litych nowotworów w opisie patentowym US nr 5855866, Thorpe, i in.). Specjalistom są znane sposoby wytwarzania i wydzielania przeciwciał do stosowania jako środki nakierowujące przeciwko nowotworom (opis patentowy US nr 5855866, Thorpe); i, opis patentowy US nr 6342219 (Thorpe)).
Środki nakierowujące niebędące przeciwciałami obejmują czynniki wzrostu, które wiążą się specyficznie z naczyniami nowotworu i innymi docelowymi składnikami, takimi jak aneksyny i pokrewne ligandy. Ponadto, wiele innych organicznych cząsteczek można również stosować jako środki nakierowujące dla nowotworów, a przykładami są hialuronanowe oligosacharydy, które specyficznie rozpoznają wiążące hialuronan białko, białko powierzchni komórki eksprymowane podczas migracji komórki nowotworu i śródbłonka i podczas tworzenia kapilaropodobnej tubuli (opis patentowy US nr 5902795 (Toole, i in.)) i polianionowe związki, szczególnie polisiarczanowane lub polysulfonianowane związki takie jak N- i O-siarczany polianionowych polisacharydów, sulfonian polistyrenu i inne związki polianionowe (jak opisano w opisie patentowym US nr 5762918 (Thorpe), które selektywnie wiążą się z naczyniowymi komórkami śródbłonka.
Techniki sprzęgania leczniczego ugrupowania z przeciwciałami są dobrze znane (Amon, i in., Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Reisfeld, i in. (red.), str. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom, i in., Antibodies For Drug Delivery, Controlled Drug Delivery wyd. 62 red. J. Robinson, i in., str. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review, Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, red. Pinchera, i in., str. 475-506 (1985). Podobne techniki można również stosować do przyłączania związków według wynalazku do środków nakierowujących bez przeciwciał. Specjaliści wiedzą lub mogą dobrać sposoby wytwarzania koniugatów ze środków nakierowujących bez przeciwciał, takich jak oligopeptydy, polisacharydy lub inne związki polianionowe.
Chociaż można stosować dowolne wiążące ugrupowanie rozsądnie trwałe we krwi do wiązania związku według wynalazku ze środkiem nakierowującym, korzystne są związki z biologicznie uwalnianymi wiązaniami i/lub selektywnie rozcinanymi przerywnikami lub grupami wiążącymi. Biologicznie uwalniane wiązania i selektywnie rozcinane przerywniki lub grupy wiążące odnosi się do wiążących ugrupowań, które mają rozsądną trwałość w układzie krążenia i mogą być uwalniane, odcinane lub hydrolizowane tylko lub korzystnie w pewnych warunkach (to jest, w pewnym środowisku lub w kontakcie z konkretnym środkiem). Takie wiązania obejmują, np., wiązania disiarczkowe i trisiarczkowe i wiązania nietrwałe wobec kwasu (jak opisano w opisach patentowych US nr 5474765 i 5762918) i wrażliwe na enzym wiązania, w tym wiązania peptydowe, estrowe, amidowe, fosfodiestrowe i glikozydowe (jak opisano w opisie patentowym US nr 5474765 i 5762918). Taka cecha projektowa selektywnego uwalniania ułatwia przedłużone uwalnianie związków z koniugatów w żądanym docelowym miejscu.
Leczniczo skuteczna ilość związku według wynalazku sprzężona ze środkiem nakierowującym zależy od osobnika, typu choroby, stanu choroby, sposobu podawania i innych klinicznych zmiennych. Skuteczna ilość jest łatwa do ustalenia z użyciem danych z modelu zwierzęcego. Zwierzęta doświadczalne mające lite guzy są często stosowane do optymalizacji odpowiednich leczniczo skutecznych ilości przed przeniesieniem w środowisko kliniczne. Takie modele są znane z wysokiej niezawodności w przewidywaniu skutecznych strategii przeciwrakowych. Np., myszy niosące lite guzy są szeroko stosowane w przedklinicznych testach określających zakresy działania środków leczniczych dające korzystne działanie przeciwnowotworowe z minimalną toksycznością.
Niniejszy wynalazek dotyczy ponadto kompozycji, która zawiera skuteczną ilość związku według wynalazku sprzężoną ze środkiem nakierowującym i farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
PL 219 749 B1
Gdy białka, takie jak przeciwciała lub czynniki wzrostu, lub polisacharydy stosuje się jako środki nakierowujące, korzystnie są one podawane w postaci kompozycji do wstrzykiwania. Roztwór przeciwciała do wstrzykiwania będzie się podawać do żyły, tętnicy lub płynu mózgowo-rdzeniowego w czasie od około 2 minut do około 45 minut, korzystnie od około 10 do około 20 minut. W pewnych przypadkach, doskórne i dojamowe podawanie jest korzystne dla nowotworów ograniczonych do obszarów bliskich konkretnym regionom skóry i/lub jamom ciała. Ponadto, podawanie dooponowe można stosować do nowotworów umieszczonych w mózgu.
Sposób leczenia zaburzeń związanych z ekspresją integryny αν (w szczególności, restenozy, hiperplazji błony wewnętrznej naczynia lub zapalenia ścianek naczynia) u osobnika potrzebującego tego, obejmuje podawanie osobnikowi przez kontrolowane dostarczanie leczniczo skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub jego kompozycji powlekającej na wprowadzanym w światło naczynia urządzeniu medycznym (w szczególności, baloniekateterze lub stencie). Takie urządzenia są przydatne do zapobiegania występowaniu restenozy przez hamowanie aktywności integryny αν, a więc zapobiegania nadmiernemu rozrostowi śródbłonka.
Termin wprowadzane w światło naczynia urządzenie medyczne odnosi się do dowolnego urządzenia dostarczającego, takiego jak donaczyniowe dostarczające lek katetery, druty, stenty farmakologiczne i wykładziny wnętrza naczynia (endoluminal paving). Zakres niniejszego wynalazku obejmuje urządzenia dostarczające zawierające tętniczy lub żylny stent mający powłokę lub osłonkę wypłukujący lub uwalniający leczniczo skuteczną ilość danego związku. Termin kontrolowane dostarczanie odnosi się do uwalniania składnika czynnego w sposób nakierowany na miejsce i zależny od czasu. Alternatywnie, układ dozujący dla takiego urządzenia mogą obejmować kateter do lokalnej infuzji, który dostarcza związek ze zmienną kontrolowaną szybkością.
Termin stent odnosi się do dowolnego urządzenia, które może być dostarczane kateterem. Stent jest rutynowo stosowany do zapobiegania zamknięciu naczyń wskutek fizycznych anomalii, takich jak niechciany wzrost wewnętrzny tkanki naczyniowej wskutek urazu chirurgicznego. Stent często ma rurkową, rozszerzającą się kratową strukturę odpowiednią do pozostawienia w świetle naczynia dla usunięcia przeszkody. Stent ma powierzchnię stykającą się z wnętrzem naczynia i powierzchnię wystawioną na światło naczynia. Powierzchnia stykająca się z wnętrzem naczynia jest zewnętrzną powierzchnią rurki i powierzchnia wystawiona na światło naczynia jest wewnętrzną powierzchnią rurki. Materiał stentu może być polimeryczną, metalową lub łączoną polimeryczno-metalową substancją i może być ewentualnie biodegradujący.
Zwykle, stent jest wstawiany w światło naczynia w postaci nierozwiniętej i następnie rozszerza się autonomicznie, lub za pomocą drugiego urządzenia in situ. Typowy sposób rozwijania zachodzi przez stosowanie zamontowanego na kateterze balonu do angioplastyki, który jest nadmuchiwany wewnątrz naczynia ze stentem lub szlaku w ciele dla ścięcia i zerwania przeszkód związanych ze składnikami ścianki naczynia i uzyskania powiększonego światła. Samorozwijające się stenty, jak opisano w będącym przedmiotem postępowania zgłoszeniu patentowym US nr 2002/0016625 A1 (Falotico, i In.) można również stosować. Kombinacja stentu z lekami, środkami lub związkami, które zapobiegają zapaleniu i rozrostowi, może zapewnić najskuteczniejsze leczenie restenozy po angioplastyce.
Związki według niniejszego wynalazku można włączać lub mocować do stentu na wiele sposobów. Roztwór związku według wynalazku i biokompatybilną substancję lub polimer można włączać w stent lub na stent na wiele sposobów. Np., roztwór związku można natrysnąć na stent lub stent może być zanurzany w roztworze, i w każdym przypadku, pozostawiony do wyschnięcia. Inny sposób powlekania naładowuje elektrycznie roztwór związku do jednej polarności i naładowuje stent do przeciwnej polarności. W ten sposób, roztwór i stent będą przyciągane do siebie. Inny sposób polega na powlekaniu stentu roztworem związku z użyciem superkrytycznej temperatury i ciśnienia. Powlekanie stentu z użyciem superkrytycznych warunków zmniejsza ilość odpadów i pozwala na lepszą kontrolę nad grubością możliwej powłoki. Związek jest zwykle tylko związany z zewnętrzną powierzchnią stentu (powierzchnią mającą kontakt z tkanką), lecz dla pewnych związków, cały stent może być powlekany.
Kombinowany produkt zawierający leczniczo skuteczną ilość związku powlekającego stent i na warstwie lub warstwach lub w warstwie lub warstwach polimerowej powłoki, gdzie powłoka polimeru kontroluje szybkość uwalniania leku, można stosować, gdy skuteczność leku jest zmniejszona. Odpowiednio, związek może być uwalniany ze stentu w czasie co najmniej około 6 miesięcy; w kolejnym aspekcie, w czasie około 3 dni do około 6 miesięcy; i w kolejnym aspekcie w czasie około 7 do około
PL 219 749 B1 dni. Można stosować dowolną liczbę nieerodujących, biokompatybilnych polimerycznych substancji na warstwę lub warstwy powłoki polimeru w połączeniu ze związkiem według wynalazku.
W jednym z przykładów, związek jest bezpośrednio włączany w polimeryczną matrycę, taką jak polipirol i z kolei powleka zewnętrzną powierzchnię stentu. Zasadniczo, związek eluuje z matrycy przez dyfuzję przez cząsteczki polimeru. Stenty i sposoby powlekania lekiem stentów są omawiane szczegółowo w zgłoszeniu PCT WO 96/32907. W kolejnym aspekcie, stent jest najpierw powlekany podstawową warstwą zawierającą roztwór związku, kopolimer etylen-octan winylu i polibutylmetakrylan. Stent jest następnie powlekany zewnętrzną warstwą zawierającą poll(metakrylanem butylu). Zewnętrzna warstwa działa jako bariera dyfuzyjna dla zapobiegania zbyt szybkiej elucji związku i wejścia w otaczające tkanki. Grubość zewnętrznej warstwy lub powłoki określa szybkość, z jaką związek eluuje z matrycy. Stenty i sposoby powlekania omówiono szczegółowo w rozpatrywanym zgłoszeniu patentowym US nr 2002/0016625 A1.
Ważne jest, aby zauważyć, że różne polimery można stosować do różnych stentów. Np., powyżej opisana matryca z kopolimeru etylen-octan winylu i polibutylometakrylanu działa dobrze ze stentami ze stali nierdzewnej. Inne polimery można stosować skuteczniej ze stentami tworzonymi z innych materiałów, w tym materiałów wykazujących superelastyczne właściwości, takich jak stopy niklu i tytanu lub zachowujące kształt polimeryczne substancje pamiętające i przywracające początkowy kształt po aktywacji w temperaturze ciała.
Sposoby wprowadzania stentu w światło naczynia w ciele są dobrze znane. W aspekcie wynalazku, powlekany związkiem stent wprowadza się stosując kateter. Jak zauważą fachowcy, sposoby będą się zmieniały nieco w zależności od lokalizacji stentu. Przy wstawianiu stentu wieńcowego balonowy kateter niosący stent jest wstawiany w tętnicę wieńcową i stent jest umieszczany w żądanym miejscu. Balon jest nadmuchiwany i rozwija stent. W czasie rozszerzania, stent styka się ze światłem naczynia. Po umieszczeniu stentu z balonu jest wypuszczany gaz i balon usuwa się. Stent pozostaje na miejscu z powierzchnią stykającą się z naczyniem niosącą związek bezpośrednio stykający się z powierzchnią naczynia. Wstawianiu stentu może towarzyszyć przeciwzakrzepowa terapia, stosownie do potrzeb.
Optymalne warunki dostarczania związków do stosowania w stencie według wynalazku mogą się zmieniać w zależności od różnych lokalnych układów dozujących, jak też właściwości i stężeń użytych związków. Warunki podatne na optymalizację obejmują, np., stężenia związków, objętość dostarczaną, szybkość dostarczania, głębokości penetracji ścianki naczynia, ciśnienie nadmuchiwania, ilość i rozmiary perforacji i dopasowanie balonu katetera do dostarczania leku. Warunki można optymalizować na hamowanie rozrostu komórek mięśni gładkich w miejscu uszkodzenia, tak że nie powstaje znacząca blokada tętnicy wskutek restenozy, w pomiarze, np., zdolności rozrostu komórek mięśni gładkich lub zmian w oporności naczyniowej lub średnicy światła. Optymalne warunki można określić w oparciu o dane z modeli zwierzęcych stosując rutynowe sposoby obliczeń.
Związki według niniejszego wynalazku można również podawać w postaci liposomowych układów dozujących, takich jak małe jednowarstewkowe pęcherzyki, duże jednowarstewkowe pęcherzyki i wielowarstewkowe pęcherzyki. Zawierające liposomy układy dozujące jako dobrze znane w dziedzinie są wytwarzane z wielu fosfolipidów, takich jak cholesterol, stearyloamina lub fosfatydylocholina.
Skróty użyte w opisie, szczególnie schematach i przykładach, są następujące:
Boc
BSA
Cod d/hr/min/rt
DBC
DCM
DIEA
DMA
DMAP
DMF
DMSO
EDC
Et2O
EtOAc tert-butoksykarbonyl albumina surowicy bydlęcej cyklooktadien dzień (dni)/godzina (godziny)/minuta (minuty)/temperatura pokojowa chlorek 2,6-dichlorobenzoilu dichlorometan diizopropyloetyloamina dimetyloacetamid dimetyloaminopirydyna
N,N-dimetyloformamid dimetylosulfotlenek chlorowodorek N-etylo-N-dimetyloaminopropylokarbodiimidu eter dietylowy octan etylu
PL 219 749 B1
EtOH
HATU
HBTU
HCl
HOBt
HPLC
LDA
LiHMDS
Me
MeOH
MeCN
NaHMDS
NaOH
ND
NMM
PBS
Ph
RP-HPLC rt
SDS
TEA
TFA
THF
Thi
TMS
TFA
Tol etanol heksafIuorofosforan O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowy heksafluorofosforan O-benzotriazol-1-ilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy kwas chlorowodorowy
1-hydroksybenzotriazol wysokowydajna chromatografia cieczowa diizopropyloamidek litu heksametylodisililoamidek litu metyl metanol acetonitryl heksametylodisililoamidek sodu wodorotlenek sodu nieokreślone
N-metylomorfolina roztwór buforowany fosforanem fenyl wysokowydajna chromatografia cieczowa z odwróconymi fazami temperatura pokojowa dodekasiarczan sodu trietyloamina kwas trifIuorooctowy tetrahydrofuran tienyl tetrametylosilan kwas trifIuorooctowy toluen
Ogólne sposoby syntezy
Reprezentatywne związki według niniejszego wynalazku można zsyntetyzować zgodnie z ogólnymi sposobami syntezy opisanymi poniżej i zilustrowanymi konkretniej na poniższych schematach.
Ponieważ schematy tylko ilustrują sposób wytwarzania związków pośrednich i docelowych według niniejszego wynalazku, wynalazku nie powinno się interpretować jako ograniczonego podanymi chemicznymi reakcjami i warunkami. Dodatkowe reprezentatywne związki i stereoizomery, racemiczne mieszaniny, diastereomery i enancjomery można zsyntetyzować stosując związki pośrednie wytworzone zgodnie z tymi schematami i inne substancje, związki i reagenty znane specjalistom. Wszystkie takie związki, stereoizomery, racemiczne mieszaniny, diastereomery i enancjomery mają być obejmowane zakresem niniejszego wynalazku. Wytwarzanie różnych substratów użytych na schematach mieści się w zakresie umiejętności fachowców.
Schemat A
Schemat A opisuje sposób wytwarzania docelowego związku o wzorze (I) (gdzie R1 i W są takie, jak zdefiniowano poprzednio w zakresie według wynalazku. Usuwanie grupy zabezpieczającej Boc z podstawionego Ra (gdzie Ra oznacza C1-4-alkil) związku A1 prowadzono w warunkach kwasowych (stosując kwas, taki jak kwasowa mieszanina TFA i DCM lub kwas nieorganiczny w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dioksan) i spowodowało ono powstanie piperydynowego związku A2. Sprzęganie piperydynowego związku A2 z kwasem karboksylowym A3 w standardowych warunkach sprzęgania (stosując mieszaninę środków sprzęgających, takich jak HOBt/EDC, HOBT/HBTU lub chloromrówczan izobutylu w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak NMM lub DIEA) dało ester, związek A4. Hydroliza estrowego związku A4 w warunkach kwasowych lub zasadowych dała docelowy związek o wzorze (I). Indywidualne izomery o wzorze (I) można uzyskać przez chiralne rozdzielanie związków pośrednich A1-A4, i przetworzenie chiralnych związków pośrednich w związki o wzorze (I).
PL 219 749 B1
Schemat B
Schemat B opisuje alternatywny sposób wytwarzania docelowego związku o wzorze (I) (w którym R1 oznacza -NH(R6) i W oznacza -(CH2)0-4-alkilo-). Kondensacja związku A2 ze związkiem B1 (gdzie R1 oznacza H) mającym odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak halogen lub mesylan lub tosylan w standardowych warunkach sprzęgania (z użyciem mieszaniny środków sprzęgających takich jak HOBt/EDC, HOBT/HBTU lub chloromrówczan izobutylu w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak NMM lub DIEA) spowodowała wytworzenie związku B2. Reakcja związku B2 podstawionym aminowym związkiem B3 w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak LiHMDS, NaHMDS lub LDA spowodowała wytworzenie związku B4, Potraktowanie związku B4 wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego spowodowało hydrolizę estru z wytworzeniem docelowego związku o wzorze (I).
PL 219 749 B1
Schemat C
Schemat C opisuje alternatywny sposób, dzięki któremu można wytwarzać związek A1. Karboksylowy kwas C1 przekształcono w amid C2 stosując N-metylo-O-metylohydroksyloaminę w obecności odpowiedniego środka aktywującego, takiego jak HOBt, HBTU, HATU, chloromrówczan izobutylu lub tym podobne. Reakcja amidu C2 z wytworzonym in situ arylolitem, reagentem Grignarda lub tym podobnymi spowodowała wytworzenie ketonu C3. Keton C3 przekształcono w mieszaninę izomerów cis i trans α,β-nienasyconego estru C5 po reakcji z odpowiednio podstawionym fosforowodorem lub fosfonianem C4 w obecności zasady, takiej jak LiHMDS, NaHMDS, LDA lub tym podobne. Przemianę związku C5 w związek A1 prowadzono w warunkach hydrogenolizy (w którym użyto nadciśnienia wodoru od około 69 kPa do 345 kPa (10 do około 50 psi)) w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak 5 lub 10% pallad na węglu.
Schemat D
Schemat D opisuje alternatywny sposób syntezy związku A1, w którym (CH2)q oznacza (CH2)2-3. Reakcja amidu C2 z odpowiednim środkiem redukującym, takim jak wodorek litowo-glinowy lub tym podobne spowodowała wytworzenie aldehydu D1. Kondensacja in situ wytworzonego acetylidu D2 z aldehydem D1 w niskiej temperaturze dała alkohol propargilowy D3. Alkin D3 selektywnie zredukowano do cis-olefiny D4 w warunkach hydrogenolizy stosując katalizator Lindlara w pirydynie. Kondensacja alkoholu allilowego D4 z podstawionym Ra 3-chloro-3-oksopropionianem D5 w obecności zasady, takiej jak TEA, DIEA lub tym podobne spowodowała wytworzenie mieszanego estru D6. Potraktowanie związku D6 chlorotrimetylosilanem w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak wodorek sodu, wodorek potasu, LDA lub tym podobne dało pośredni acetal sililoketenu, który przebudował się po ogrzewaniu w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak THF lub Et2O do mieszanego estru D7. Dekarboksylację estru D7 z wytworzeniem związku D8 prowadzono ogrzewając związek D7 pod zmniejszonym ciśnieniem. Redukcję podwójnego wiązania w związku D8 prowadzono w standardowych warunkach uwodornienia, stosując nadciśnienie wodoru od około 69 kPa do 345 kPa (od 10 do około
PL 219 749 B1 psi)) w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak 5 lub 10% pallad na węglu otrzymując docelowy związek A1 w którym (CH2)q oznacza (CH2)2-3.·
Schemat D
Schemat E
Schemat E opisuje alternatywny sposób syntezy docelowego związku o wzorze (I.2) (w którym R2 dla związku o wzorze (I) oznacza atom wodoru, i W są takie, jak zdefiniowano poprzednio, Kondensacja aldehydu E1 z użyciem odpowiedniego karbalkoksymetylenotrifenylofosforowodoru (reakcja Wittiga) lub fosfonooctanu trialkilu (reakcja Hornera-Emmonsa) spowodowała wytworzenie α,β-nienasyconego estru E2. Potraktowanie związku E2 w warunkach kwasowych (z użyciem kwasu takiego jak mieszanina 1:1 TFA w DCM, 4N HCl w dioksanie lub tym podobnych) spowodowało usunięcie grupy zabezpieczającej Boc, i utworzenie podstawionej piperydyny E3. Sprzęganie piperydyny E3 z kwasem karboksylowym A3 w standardowych warunkach sprzęgania (z użyciem mieszaniny środków sprzęgających takich jak HOBt/EDC, HOBT/HBTU lub chloromrówczan izobutylu w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak NMM lub DIEA) dało ester E4. Hydroliza estru E4 w warunkach kwasowych lub zasadowych dała α,β-nienasycony kwas E5. Redukcję podwójnego wiązania w związku E5 prowadzono w standardowych warunkach uwodornienia, stosując nadciśnienie wodoru od około 69 kPa do 345 kPa (od około 10 do około 50 psi)) w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak 5 lub 10% pallad na węglu i wytworzono docelowy związek o wzorze (I.2).
PL 219 749 B1
Schemat Ε
O
Schemat F
Schemat F opisuje alternatywny sposób wytwarzania docelowego związku A1. Racemiczną mieszaninę E/Z α,β-nienasyconego estru E2 poddano reakcji z podstawionym R2 kwasem borowym F1 w obecności odpowiedniego katalizatora, metalu przejściowego takiego jak rod lub ind z wytworzeniem docelowego związku A1.
Schemat F r^—B(OH)2
FI
E2 -► Al kataliza Rh(I)
PL 219 749 B1
Schemat G
Schemat G opisuje alternatywny sposób syntezy docelowego związku o wzorze (I.3) (w którym (CH2)q dla związku o wzorze (I) oznacza -(CH2)2-3, jest taka, jak zdefiniowano wyżej i W oznacza -(CH2)0-4-alkilo-), grupę zabezpieczającą Boc na związku D8 usunięto w warunkach kwasowych (stosując kwas taki jak mieszanina 1:1 TFA w DCM, 4N HCl w dioksanie lub tym podobne) z wytworzeniem podstawionej piperydyny C1. Sprzęganie piperydyny G1 z kwasem karboksylowym A3 w standardowych warunkach sprzęgania (z użyciem mieszaniny środków sprzęgających takich jak HOBt/EDC, HOBT/HBTU lub chloromrówczan izobutylu w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak NMM lub DIEA) doprowadziło do wytworzenia estru G2. Ester G2 przekształcono w związek G3 pod działaniem warunków silnie kwasowych lub zasadowych w wodzie (w obecności mocnego kwasu lub zasady, takiego jak stężony HCl lub NaOH). Podwójne wiązanie w związku G3 zredukowano stosując standardowe warunki uwodornienia, stosując nadciśnienie wodoru od około 69 kPa do 345 kPa (od około 10 do około 50 psi)) w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak 5 lub 10% pallad na węglu i otrzymując docelowy związek o wzorze (I.3).
Schemat H
Schemat H opisuje sposób syntezy docelowego związku o wzorze (I.3a) (w którym R1 dla związku o wzorze (I.3) oznacza -NH(R5), W oznacza -(CH2)0-4-alkilo- i heteroarylowy podstawnik R5 jest zredukowany do częściowo nienasyconego podstawnika heterocyklilowego) przez redukcję podwójnego wiązania w związku G3a (gdzie R1 w związku G3 oznacza -NH(R5)) z użyciem standardowych warunków uwodornienia, stosując nadciśnienie wodoru (od około 69 kPa do 345 kPa (od około 10 do około 50 psi)) w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak 5 lub 10% pallad na węglu, przy standardowej redukcji R5 z wytworzeniem docelowego związku o wzorze (I.3a).
PL 219 749 B1
Schemat I
Schemat I opisuje alternatywny sposób syntezy docelowego związku B4a (gdzie (CH2)q dla związku B4 nie jest ograniczona do -(CH2)2-3-, R6 jest taka, jak zdefiniowano wyżej, R1 oznacza H, i W oznacza -(CH2)0-4-alkilo-). Kondensacja związku A2 w standardowych warunkach sprzęgania (z użyciem mieszaniny środków sprzęgających takich jak HOBt/EDC, HOBT/HBTU lub chloromrówczan izobutylu w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak NMM lub DIEA) z zabezpieczonym aminokwasem I1 spowodowała wytworzenie docelowego związku B4a.
Schemat J opisuje sposób syntezy docelowego związku A1a (gdzie R2 w związku A1 oznacza podstawnik heteroarylowy, który zredukowano do częściowo lub w pełni nienasyconego podstawnika heterocyklilowego). Podwójne wiązanie w związku C5a (gdzie R2 w związku C5 oznacza nienasycony podstawnik heteroarylowy) zredukowano w standardowych warunkach uwodornienia, stosując nadciśnienie wodoru (od około 69 kPa do 345 kPA (od około 10 do około 50 psi)) w obecności odpowiedniego katalizatora takiego jak 5 lub 10% pallad na węglu, przy standardowej redukcji R2 z wytworzeniem docelowego związku A1a. Związek A1a można rozdzielić na jego indywidualne optyczne izomery przez chiralną chromatografię na tym etapie. Ponadto, związek A1a można alkilować na heteroatomie R2 stosując odpowiedni środek alkilujący, taki jak jodometan i odpowiednią zasadę, taką jak 2,6-di-tert-butylopirydynę, z wytworzeniem A1b.
PL 219 749 B1
R-X Atb * (R2 = N-alkilo-tetrahydropiiymidynyl, zasada N-alkilo-tetrahydrotetrahydrochinołinyl)
Schemat K
Schemat K opisuje sposób wytwarzania docelowego związku o wzorze I4. Potraktowanie związku o wzorze I odpowiednim alkoholem w obecności środka sprzęgającego, takiego jak 1,3-dicykloheksylokarbodiimid i środka aktywującego, takiego jak dimetyloaminopirydyna lub tym podobne spowodowało wytworzenie docelowego związku o wzorze (I4). Alternatywnie, związek o wzorze I można potraktować halogenkiem alkilu w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak NMM lub DIEA, z wytworzeniem docelowego związku o wzorze I4.
Schemat L
Schemat L opisuje sposób syntezy docelowego związku o wzorze A1b (gdzie R2 w związku A1b oznacza podstawnik hydroksyarylowy, aminoarylowy lub tiofenylowy, który odbezpieczono). Podwójne wiązanie w związku C5b (gdzie podstawnik R2 w związku C5 oznacza O-zabezpieczony hydroksyaryl, N-zabezpieczoną anilinę, lub S-zabezpieczony tioaryl) zredukowano w standardowych warunkach uwodornienia, stosując nadciśnienie wodoru (od około 69 kPa do 345 kPA (10-50 psi) w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak 5% lub 10% pallad na węglu, z usuwaniem grupy zabezpieczającej, z wytworzeniem hydroksyarylowego lub anilinowego związku A1b. Alternatywnie, grupę zabezpieczającą można usunąć przez zasadową lub kwasową hydrolizę w kolejnym etapie.
Schemat M
Schemat M opisuje sposób wytwarzania docelowego związku o wzorze (15) (w którym R1 i W są takie, jak zdefiniowano poprzednio). Keton C3 przekształcono w mieszaninę izomerów cis i trans α,β-nienasyconych nitryli M2 po reakcji z odpowiednio podstawionym fosforowodorem lub
PL 219 749 B1 fosfonianem M1 w obecności zasady, takiej jak LiHMDS, NaHMDS, LDA lub tym podobne. Przemianę związku M2 w związek M3 prowadzono w warunkach hydrogenolizy (gdzie użyto nadciśnienia wodoru około 34 kPA (5 psi) w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak 5 lub 10% pallad na węglu. Usuwanie grupy zabezpieczającej Boc ze związku M3 prowadzono w warunkach kwasowych (stosując kwas taki jak kwasowa mieszanina TFA i DCM lub kwas nieorganiczny w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dioksan) i wytworzono piperydynę M4. Sprzęganie piperydyny M4 z kwasem karboksylowym A3 w standardowych warunkach sprzęgania (stosując mieszaninę środków sprzęgających takich jak HOBt/EDC, HOBT/HBTU lub chloromrówczan izobutylu w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak NMM lub DIEA) dało nitryl M5. Hydroliza nitrylu M5 w warunkach kwasowych dała docelowy związek o wzorze (I5).
Schemat Μ
Konkretne sposoby syntezy
Konkretne związki, które są reprezentatywne dla niniejszego wynalazku, wytworzono jak w następujących przykładach i sekwencjach reakcji; przykłady i diagramy ilustrujące sekwencje reakcji są przedstawione przykładowo, aby pomóc zrozumieć wynalazek i nie powinno się interpretować jako ograniczenia w jakikolwiek sposób wynalazku przedstawionego w dalej umieszczonych zastrzeżeniach. Związki te można również stosować jako związki pośrednie w dalszych przykładach dla wytworzenia dodatkowych związków według niniejszego wynalazku. Nie próbowano optymalizować wydajności uzyskiwanych w żadnej z reakcji. Fachowiec będzie wiedział, jak zwiększyć takie wydajności przez rutynowe zmiany w czasach reakcji, temperaturach, rozpuszczalnikach i/lub reagentach.
Reagenty zakupiono w źródłach handlowych. Mikroanalizy przeprowadzono w Robertson Microlit Laboratories, Inc., Madison, New Jersey i wyrażono w procentach wagowych każdego pierwiastka w łącznej masie cząsteczkowej. Widma magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) dla atomów wodoru zmierzono we wskazanym rozpuszczalniku z (TMS) jako wewnętrznym wzorcem na spektrometrze Bruker Avance (300 MHz). Wartości wyrażono w częściach na milion w dół pola od TMS. Widma masowe (MS) określono na spektrometrze Micromass Platform LC jako (ESI) m/z (M+H+) stosując technikę elektrorozpylania, Stereoizomeryczne związki można scharakteryzować jako racemiczne mieszaniny lub jako odrębne diastereomery i enancjomery stosując krystalograficzny pomiar rentgenowski i inne sposoby znane fachowcom. Jeśli nie powiedziano inaczej, substancje użyte w przykładach otrzymano z łatwo dostępnych handlowych źródeł lub zsyntetyzowano standardowymi sposobami znanymi fachowcowi W dziedzinie syntezy chemicznej. Grupy podstawników, które są różne w różnych przykładach, oznaczają atom wodoru, jeśli nie powiedziano inaczej.
PL 219 749 B1
P r z y k ł a d 1
Kwas 1-[[3-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)amino]fenylo]-acetylo]-4-piperydynopropanowy (związek 1)
Jodek metylu (3,21 ml, 51,6 mmol) dodano do roztworu 3,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynotiolu 1a (6,00 g, 51,6 mmol) w absolutnym etanolu (45 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, zatężono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem związku 1b w postaci bezbarwnego oleju. MS (ES+) m/z 172 (M+41).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,89 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 3,61 (m, 4H), 9,56 (s, 1H).
Boc2O (11,33 g, 51,91 mmol) dodano do roztworu związku 1b (13,4 g, 51,9 mmol) i TEA (7,23 ml, 51,9 mmol) w DCM (70 ml) w temperaturze 0°C i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Warstwę organiczną przemyto wodą (2x 75 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono z wytworzeniem związku 1c. MS (ES+) m/z 231 (M+H+).
Roztwór związku 1c (0,91 g, 3,95 mmol) i kwasu 3-aminofenylooctowego 1d (0,59 g, 3,95 mmol) w DMA (5 ml) ogrzewano do 80 - 85°C przez 4 dni. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono MeCN. Substancję stałą przesączono i przemyto MeCN i Et2O, następnie osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodę i pH ustawiono na 1-2 wkraplając stężony HCl. Powstały roztwór liofilizowano z wytworzeniem związku 1e w postaci jasnożółtej substancji stałej MS (ES+)m/z 234 (M+H+).
Boc2O (19 g, 87 mmol) i TEA (13 ml, 96 mmol) dodano do roztworu 4-piperydynometanolu If (10 g, 87 mmol), DMAP (ilość katalityczna), dioksanu (90 ml) i wody (45 ml) w temperaturze 5°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej i rozcieńczono DCM (100 ml). Warstwę organiczną przemyto nasyconym NH4CI, osuszono (Na2SO4) i zatężono z wytworzeniem związku 1g. MS (ES+) m/z 216 (M+H+).
DMSO (4,28 ml, 60,38 mmol) dodano w czasie 15 minut do roztworu chlorku oksalilu (2,63 ml, 30,19 mmol) w DCM (110 ml) w temperaturze -78°C. Po wymieszaniu w temperaturze -78°C przez 30 minut, wkroplono roztwór związku 1 g (5,0 g, 23,2 mmol) w DCM (10 ml). Powstałą mieszaniną mieszano w temperaturze -78°C przez 2 godziny. Wkroplono TEA (19,42 ml, 139,3 mmol) i mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i zalano wodą. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto po kolei nasyconym NH4CI (75 ml), wodą (75 ml), nasyconym NaHCO3 (75 ml) i nasyconą solanką (75 ml), następnie osuszono (Na2SO4) i zatężono z wytworzeniem związku 1h. MS (ES+) m/z 214 (M+H+).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,4 (s, 9H), 1,89 (m, 4H), 2,58 (m, 1H), 3,85 (m, 4H), 9,65 (s, 1H).
Roztwór związku 1h (2,29 g, 10,7 mmol) w DCM (15 ml) wkroplono do roztworu karbetoksymetylenotrifenylofosforowodoru (4,11 g, 10,7 mmol) w DCM (20 ml) w temperaturze 0°C. Powstałą mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Mieszaninę zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 15-30% octan etylu/heksan) z wytworzeniem związku 1i. MS (ES+) m/z 284 (M+H+).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,2 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,69 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 4,11 (q, J = 7 Hz, 2H), 5,86 (d, J = 15 Hz, 2H), 6,82 (dd, J = 15,7 Hz, 2H).
Mieszaninę związku 1i (1,6 g, 5,6 mmol), TFA (10 ml) i anizolu (1 kropla) w DCM (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Mieszaninę zatężono i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem związku 1j jako soli TFA. MS (ES+) m/z 184 (M+H+).
NMM (0,22 ml, 2,07 mmol), związek 1e (0,29 g, 1,04 mmol), NMM (0,114 ml, 1,04 mmol), HOBT (0,07 g, 0,51 mmol) i HBTU (0,46 g, 1,24 mmol) dodano po kolei do roztworu związku 1j (0,308 g, 1,04 mmol) w MeCN (20 ml) i DMF (2 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez godzinę, następnie w temperaturze pokojowej przez noc, zalano nasyconym NH4CI, zatężono i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną osuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 10% EtOH/1,5% NH4OH/DCM do 16% EtOH/1,5% NH4OH/DCM) z wytworzeniem związku 1k jako bezbarwnej substancji stałej MS (ES+) m/z 399 (M+H+).
Związek 1k (0,27 g) rozpuszczono w lodowatym 6N HCl (20 ml) w temperaturze 0°C i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Mieszaninę zatężono i MeCN (3x 20 ml) użyto jako azeotropu. Powstałą substancję stałą utarto z Et2O i DCM i oczyszczono metodą RP-HPLC (10-90% MeCN/woda, 0,1% TFA) z wytworzeniem związku 1i jako soli TFA. MS (ES+) m/z 371 (M+H+).
PL 219 749 B1 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,07 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,7 (m, 2H), 2,41 (m, 1H),3,05 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,91 (m, 2H), 4,37 (m, 2H), 5,74 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H),7,15 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 8,15 (br s, 1H), 9,76 (s, 1H).
Analiza, obliczone dla C20H26N4O3^1,57CF3COOH-0,38H2O;
C, 49,96; H, 5,14; N, 10,08; F, 16,09; H2O, 1,24.
Znalezione: C, 49,62; H, 5,00; N, 9,97; F, 15,98; H2O, 1,25.
10% pallad na węglu (85 mg) dodano do roztworu związku 11 (0,05 g) w ciepłym EtOH (10 ml) pod argonem i mieszaninę uwodorniano (276 kPa (40 psi)) w aparacie Parra. Mieszaninę przesączono przez celit i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem związku 1 jako kleistej substancji stałej MS (ES+) m/z 373 (M+H+).
PL 219 749 B1
P r z y k ł a d 2
Kwas 1-[1-okso-3-[3-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)amino]fenylo]propylo]-4-piperydynopropanowy (związek 2)
Związek 1c (0,84 g, 3,65 mmol) dodano do roztworu kwasu 3-(3-aminofenylo)propionowego 2a (0,60 g, 3,65 mmol) w DMA (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 80-85°C przez 3 dni, ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono MeCN (30 ml) i przesączono. Dodano wodę do przesączu i pH ustawiono na 1 - 2 dodając kroplami stężony HCl. Powstały roztwór liofilizowano z wytworzeniem związku 2b. MS (ES+) m/z 248 (M+H+).
Roztwór 4Ν HCl w dioksanie (8 ml) wkroplono do roztworu związku 2c (1,0 g, 3,9 mmol) w MeOH (20 ml) w temperaturze 0°C. Powstałą mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej i zatężono stosując MeCN (3x 20 ml) jako azeotrop. Substancję stałą utarto z Et2O i heksanem, rozpuszczono w wodzie i liofilizowano z wytworzeniem związku 2d jako bezbarwnej substancji stałej MS (ES+) m/z 172 (M+H+).
NMM (0,23 ml, 2,11 mmol) dodano do roztworu związku 2d (0,20 g, 0,70 mmol) w MeCN (25 ml) i DMF (2 ml). Następnie dodano związek 2b (0,15 g, 0,70 mmol), NMM (0,15 ml, 1,40 mmol), HOBT (0,05 g, 0,35 mmol) i HBTU (0,32 g, 0,84 mmol) i mieszaninę mieszano przez godzinę w temperaturze 0°C, a następnie przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano nasycony NH4CI i mieszaninę reakcyjną zatężono i ekstrahowano EtOAc (25 ml). Warstwę organiczną osuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową mieszaninę oczyszczono metodą RP-HPLC (10-90% MeCN/woda, 0,1% TFA) z wytworzeniem związku 2e. MS (ES+) m/z 401 (M+H+).
Związek 2e (0,21 g) rozpuszczono w 4N HCl (20 ml) w temperaturze 0°C i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono stosując MeCN (3x 25 ml) jako azeotrop i utarto z Et2O z wytworzeniem związku 2 jako soli HCl. MS (ES+) m/z 387 (M+H+).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,93 (m, 4H), 1,45 (m, 4H), 1,67 (s, 1H), 1,88 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,82 (m, 4H), 3,39 (m, 2H), 3,82 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,97 (br s, 1H), 9,45 (br s, 1H).
Analiza, obliczone dla Ο^Η^Ν^Ί.βδ HCl-1,15-H2O:
C, 53,14; H, 7,26; N, 11,82; H2O, 4,37.
Znalezione: C, 53,19; H, 7,14; N, 11,91; H2O, 4,62.
PL 219 749 B1
P r z y k ł a d 3
Kwas β-[1-[[3-[(1,4,5,6-tetrahydro-5-hydroksy-2-pirymidynylo)amino]fenylo]acetylo]-4-piperydynylo]-3-chinolinopropanowy (związek 3)
Chlorowodorek N,O-dimetylohydroksyloaminy (98%, 2,55 g, 26,17 mmol), NMM (14,39 ml, 130,8 mmol), HOBT (1,47 g,10,90 mmol) i HBTU (9,83 g, 26,16 mmol) dodano do roztworu związku 3a (5,00 g, 21,80 mmol) w MeCN (75 ml). Mieszaninę mieszano przez godzinę w temperaturze 0°C i przez noc w temperaturze pokojowej, zalano nasyconym NH4CI, zatężono i ekstrahowano EtOAc (3x 75 ml). Warstwę organiczną osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 30-60% octan etylu/heksan z kilkoma kroplami TEA) z wytworzeniem związku 3b jako cieczy. MS (ES+) m/z 273 (M+H+).
n-BuLi (2,5 Μ w heksanie, 7,34 ml, 18,35 mmol) wkroplono do mieszanego roztworu 3-bromochinoliny (3,81 g, 18,35 mmol) w bezwodnym Et2O (65 ml) w temperaturze -78°C w czasie 30 minut. Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut i roztwór związku 3b (1,0 g, 3,67 mmol) w Et2O (20 ml) wkroplono w czasie 10 minut. Powstałą mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze -78°C i pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po wymieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, mieszaninę zalano nasyconym roztworem NH4CI i rozcieńczono EtOAc. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (żel krzemionkowy, 15-25% octan etylu/heksan) z wytworzeniem związku 3c jako cieczy. MS (ES+) m/z 341 (M+H+).
Roztwór NaHMDS (1M, 3,17 ml, 3,17 mmol) w THF dodano w czasie 15 minut do mieszanego roztworu fosfonooctanu trimetyIu (0,51 ml, 3,17 mmol) w THF (15 ml) w temperaturze 0°C pod argonem. Po wymieszaniu powstałej mieszaniny przez 20 minut, roztwór związku 3c (0,27 g, 0,79 mmol) w THF (3 ml) dodano w czasie 15 minut. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono Et2O (30 ml) i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (2x25 ml) i solanką (2 x 25 ml). Warstwę wodną ekstrahowano Et2O i połączone warstwy organiczne osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 10 - 30% octan etylu/heksan) z wytworzeniem związku 3d jako mieszaniny izomerów E i Z. MS (ES+) m/z 397 (M+H+).
Mieszaninę izomerów E i Z związku 3d (0,25 g, 0,63 mmol) i 10% Pd/C (0,12 g) w MeOH (15 ml) wytrząsano przez noc pod ciśnieniem wodoru (34 kPa (5 psi)) w aparacie Parra. Mieszaninę przesączono przez celit i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (70% octan etylu w heksanie) z wytworzeniem związku 3e jako oleju. MS (ES+) m/z 399 (M+H+).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,38 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 1,80 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,71 (m, 1H),4,13 (m, 2H), 7,54 (t, J = 8 Hz, 1H),7,69 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1Η), 7,89 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8 Hz, 1H),8,75 (s, 1H).
Związek 3e (0,11 g) rozpuszczono w dioksanie (3 ml), dodano jedną kroplę anizolu i wkroplono 4N HCl w dioksanie (3 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i zatężono stosując MeCN jako azeotrop. Powstałą substancję stałą utarto z Et2O i heksanem i osuszono z wytworzeniem związku 3f jako kleistej substancji stałej. MS (ES+) m/z 299 (M+H=).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,34 (m, 4H), 1,94 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 7,79 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,70 (m, 1H).
Analiza, obliczone dla C18H22N2O2-2,2 TFA-0,4 H2O:
C, 48,36; H, 4,53; N, 5,04; F, 22,54.
Znalezione: C, 48,24; H, 4,42; N, 4,99; F, 22,56.
1,3-diamino-2-hydroksypropan 3i (10,0 g, 111 mmol) rozpuszczono w etanolu (30 ml) i zdejonizowanej wodzie (30 ml). Disiarczek węgla (6,67 ml, 110,95 mmol) wkroplono przez wkraplacz w czasie 35 minut, utrzymując temperaturę 25 - 33°C z wytworzeniem mlecznobiałej mieszaniny. Powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny z wytworzeniem żółtego roztworu. Po ochłodzeniu mieszaniny w wodzie z lodem, wkroplono stężony HCl (7 ml) utrzymując temperaturę mieszaniny 25 - 26°C. Temperaturę mieszaniny podniesiono następnie do 79°C, Po wymieszaniu przez 21 godzin, mieszaninę ochłodzono do 2°C i przesączono próżniowo. Zebrano białą substancję stałą, przemyto trzy razy mieszaniną 1:1 zimnego etanolu i wody i osuszono
PL 219 749 B1 pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C z wytworzeniem związku 3j. MS (ES+) m/z 174 (M+MeCN).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,96 (d, J = 15 Hz, 2H), 3,15 (d, J = 13 Hz, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,89 (m, 1H).
Jodek metylu (2,9 ml, 46 mmol) dodano do mieszanego roztworu związku 3j (6,1 g, 46 mmol) w absolutnym etanolu (35 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez godzinę i ochłodzono do temperatury pokojowej. Po zatężeniu, pozostałość utarto z Et2O i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem związku 3k jako białej substancji stałej.
MS (ES+) m/z 188 (M+MeCN).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2,59 (s, 3H), 3,23 (d, J = 13 Hz, 2H), 3,43 (d, J = 13 Hz, 2H),
4,16 (m, 1H).
TEA (6,91 ml, 49,61 mmol) dodano do roztworu związku 3k (13,06 g, 49,61 mmol) w DCM (50 ml) i DMA (5 ml). Mieszaninę ochłodzono na łaźni lodowej i dodano Boc2O (10,82 g, 49,61 mmol) w temperaturze 4°C. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 41-43°C przez 18 godzin z wytworzeniem jasnożółtego roztworu. Powstały roztwór przemyto wodą (3x 75 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem związku 3l jako substancji stałej. MS (ES+) m/z 247 (M+H+).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 1,95 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,51 (m, 1H).
Kwas 3-aminofenylooctowy 1d (2,60 g, 17,25 mmol) dodano do roztworu związku 3l (5,1 g, 21 mmol) w DMA (5 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 100°C przez 2 dni, ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono MeCN (75 ml). Powstały osad przesączono i przemyto MeCN i Et2O, rozpuszczono w wodzie i zakwaszono stężonym HCl. Po liofilizacji, związek 3m otrzymano w postaci białej substancji stałej. MS (ES+) m/z 250 (M+H+).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,16 (d, J = 13 Hz, 2H), 3,33 (d, J = 13 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H), 7,12 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 8,14 (s, 1H).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 2 do przekształcenia związku 2d w związek 2e, związek 3m przekształcono z wytworzeniem związku 3n jako substancji stałej. MS (ES+) m/z 530 (M+H+).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,92 (m, 4H), 1,33 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,88 (m, 4H), 3,17 (m, 3H), 3,33 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 4,06 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 6,98 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,66 (m, 1H),7,79 (m, 1H), 8,01 (m, 3H), 8,25 (br s, 1H), 8,83 (br s, 1H).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 2 do przekształcenia związku 2e w związek 2, związek 3n przekształcono z wytworzeniem związku 3 jako substancji stałej. MS (ES+) m/z 516 (M+H+).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,92 (m, 4H), 1,33 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 2,88 (m, 4H), 3,17 (m, 1H), 3,33 (m, 4H), 4,06 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 6,98 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,65 (m, 1H), 9,21 (br s, 1H).
PL 219 749 B1
P r z y k ł a d 4
Kwas β-[1 -[1 -okso-4-(5,6,7,8-tetrahydro-1 ,8-naftyrydyn-2-ylo)butylo]-4-piperydynylo]-3-chinolinopropanowy (związek 4)
Związek 4a wytworzono jak opisano w WO 99/31061. Stosując procedurę opisaną w przykładzie 2 do przekształcenia związku 2d w związek 2e. Związek 4a przekształcono i oczyszczono metodą
RP-HPLC (10-70% acetonitryl/woda, 0,1% TFA) z wytworzeniem związku 4b. MS (ES+) m/z 501 (M+H+).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,02 (m, 4H), 1,33 (m, 1H), 2,86 (m, 4H), 2,29 (m, 2H), 2,61 (m, 2H) 2,72 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 6,52 (d, J = 7 Hz, 1Η), 7,56 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,99 (m, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,91 (s, 1H).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 2 do przekształcenia związku 2e w związek 2, związek 4b przekształcono z wytworzeniem związku 4 jako kleistej substancji stałej. MS (ES+) m/z 487 (M+H+).
PL 219 749 B1 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,99 (m, 4H), 1,49 (m, 1H), 2,86 (m, 4H), 2,30 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 4,41 (m, 2H), 6,55 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,72 (m, 2H), 8,83 (s, 1H), 9,15 (s, 1H).
Analiza, obliczone dla C29H34N4O3O,5 HCLH2O;
C, 55,09; H, 6,30; N, 8,86; H2O, 3,24.
Znalezione: C, 54,83; H, 6,53; N, 9,08; H2O, 3,24.
Stosując procedurę z przykładu 4 i odpowiednie reagenty i substraty znane specjalistom, można wytwarzać inne związki według niniejszego wynalazku, w tym, między innymi:
Związek Nazwa MS (m/z)
14 kwas p-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-1-[1-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)propylo]-4-piperydynopropanowy 466
15 kwas p-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-1-[1-okso-4-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)butylo]-4-piperydynopropanowy 480
16 kwas p-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-1-[(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)acetylo]-4-piperydynopropanowy 452
17 kwas 6-metoksy-p-[1-[1-okso-4-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)butylo]-4-piperydynylo]-3-pirydynopropanowy 467
i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
P r z y k ł a d 5
Kwas 1,2,3,4-tetrahydro-e-[1 -[1 -okso-4-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)butylo]-4-piperydynylo]-3-chinolinopropanowy (związek 5)
Związek 3d (0,49 g) połączono z 10% Pd/C (0,6 g) w metanolu (40 ml) i wodzie (1,5 ml), i uwodorniano przy 345 kPa (50 psi) H2 przez 3 dni. Po odsączeniu katalizatora, odparowaną substancję oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (gradient 20-30% octanu etyl w heptanie z kilkoma kroplami trietyloaminy) z wytworzeniem związków 5a (0,23 g, 47%) i 5b (0,16 g, 32%). związek 5a: MS (ES+) m/z 403 (M+H+).
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,2-1,7 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,9-2,4 (m, 4H), 2,5-3,1 (m, 5H), 3,27 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,84 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 6,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,61-6,69 (m, 1H), 6,92 -6,99 (m, 2H). związek 5b: MS (ES+) m/z 403,5 (M+H+).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,8-1,3 (m, 4H), 1,35 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, 4H), 2,6-2,8 (m, 10H), 3,45 (s, 3H), 3,8-4,0 (m, 2H),7,27 (m, 1H), 8,08 (m, 1H).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 3 do przekształcenia związku 3e w związek 3f, związek 5a przekształcono z wytworzeniem związku 5c jako substancji stałej. MS (ES+) m/z 303 (M+H+).
PL 219 749 B1 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,61 (m, 4H), 1,82 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,44 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,78 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 8,76 (m, 2H).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 2 do przekształcenia związku 2d w związek 2e, związek 4a poddano reakcji ze związkiem 5c i oczyszczono metodą RP-HPLC (10-70% acetonitryl/woda, 0,1% TFA) z wytworzeniem związku 5d. MS (ES+) m/z 505 (M+H+).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,11 (m, 4H), 1,56 (m, 1H), 1,79 (m, 6H), 2,32 (m, 4H), 2,66 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,82 (m, 2H), 4,43 (m, 2H), 6,58 (m, 3H), 7,63 (d, J = 7 Hz, 1H), 7, 93 (m, 2H).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 2 do przekształcenia związku 2e w związek 2, związek 5d przekształcono z wytworzeniem związku 5 jako soli HCl. MS (ES+) m/z 491 (M+H+).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,13 (m, 4H), 1,54 (m, 2H), 1,77 (m, 4H), 2,21 (m, 4H), 2,37 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,84 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 6,54 (m, 3H), 6,98 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,01 (br s, 1H).
Stosując procedurę z przykładu 5 i odpowiednie reagenty i substraty, znane specjalistom, można wytwarzać inne związki według niniejszego wynalazku, w tym, między innymi:
Związek Nazwa MS (m/z)
18 kwas 1,4,5,6-tetrahydro-2-metylo-e-[[1-[1-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)-propylo]-4-piperydynylo]metylo]-5- pirymidynopropanowy 456
19 kwas 1,2,3,4-tetrahydro-p-[[1-[1-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)propylo]-4-piperydynylo]metylo]-3-chinolinopropanowy 491
57 kwas 5,6,7,8-tetrahydro-p-[[1-[1-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)propylo]-4-piperydynylo]metylo]-3-chinolinopropanowy 491
i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 219 749 B1
P r z y k ł a d 6
Kwas e-[2-[1-[3-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)amino]benzoilo]-4-piperydynylo]etylo]-3-pirydynopropanowy (związek 6)
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 3 do przekształcenia związku 3a w związek 3b, kwas N-Boc-piperydyno-4-propionowy 2c przekształcono w związek 6a (bezbarwna ciecz; oczyszczona metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluowano 30-50% octanu etylu/heksanów z kilkoma kroplami TEA). MS (ES+) m/z 301 (M+H+).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,14 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,62 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 2,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,63 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,08 (m, 2H).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 3 do przekształcenia związku 3b w związek 3c, związek 6a przekształcono w związek 6b (oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluowano 30-50% octanu etylu/heksanów z kilkoma kroplami TEA). MS (ES+) m/z 319 (M+H+).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 3 do przekształcenia związku 3c w związek 3d, związek 6b przekształcono w związek 6c (oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluowano 30-50% octanu etylu/heksanów z kilkoma kroplami TEA). MS (ES+) m/z 375 (M+H+).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 3 do przekształcenia związku 3d w związek 3e, związek 6c przekształcono w związek 6d (oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluowano 15-35% octanu etylu/heksanów z kilkoma kroplami TEA). MS (ES+) m/z 377 (M+H+).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,91 (m, 4H), 1,12 (m, 2H), 1,29 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,53 (m, 3H), 2,63 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 8,43 (m, 2H).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 3 do przekształcenia związku 3e w związek 3f, związek 6d przekształcono w związek 6e (białą substancję stałą). MS (ES+) m/z 277 (M+H+).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 0,91 (m, 2H), 1,19 (m, 4H), 1,44 (m, 1H), 1,71 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 7,51 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,53 (m, 2H).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 1 do przekształcenia związku 1e w związek 1e, związek 1c poddano reakcji z kwasem 3-aminobenzoesowym 6f z wytworzeniem związku 6 g jako białej bezpostaciowej substancji stałej. MS (ES+) m/z 220 (M+H+).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 4,13 (m, 2H), 5,42 (t, J = 5 Hz, 4H), 6,81 (m, 4H).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 1 do przekształcenia związku 1j w związek 1k, związek 6g poddano reakcji ze związkiem 6e z wytworzeniem związku 6h (oczyszczono metodą RP-HPLC: 5-50% acetonitryl/woda, 0,1% TFA). MS (ES+) m/z 478 (M+H+).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 2 do przekształcenia związku 2e w związek 2, związek 6h przekształcono w związek 6 (oczyszczono metodą RP-HPLC: 5 - 50% acetonitryl/woda, 0,1% TFA). MS (ES+) m/z 464 (M+H+).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,11 (m, 2H), 1,19 (m, 2H), 1,49 (m, 4H), 1,68 (m, 1H), 1,72 (m, 4H), 2,72 (m, 4H), 3,15 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 7,12-7,51 (m, 4H), 7,73 (m, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,65 (m, 2H).
PL 219 749 B1
P r z y k ł a d 7
Kwas β-[2-[1-[3-[(1,4,5,6-tetrahydro-5-hydroksy-2-pirymidynylo)amino]benzoilo]-4-piperydynylo]etylo]-3-pirydynopropanowy (związek 7)
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 3 do przekształcenia związku 3l w związek 3m, związek 3l poddano reakcji z kwasem 3-aminobenzoesowym 6f z wytworzeniem związku 7a w postaci białej bezpostaciowej substancji stałej. MS (ES+) m/z 235 (M+H+).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,18 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,35 (d, J = 12 Hz, 2H), 4,09 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,84 (m, 2H).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 3 do przekształcenia związku 3m w związek 3n, związek 7a poddano reakcji ze związkiem 6e z wytworzeniem związku 7b (białej substancji stałej; oczyszczoną metodą RP-HPLC: 2-30% acetonitryl/woda, 0,1% TFA). MS (ES+) m/z 494 (M+H+).
PL 219 749 B1
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 3 do przekształcenia związku 3n w związek 3, związek 7b przekształcono z wytworzeniem związku 7 jako białej substancji stałej. MS (ES+) m/z 480 (M+H+).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,03 (m, 2H), 2,22 (m, 4H), 1,49 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 3,34 (m, 1H), 4,13 (s, 1H), 7,12-8,78 (m, 8H), 9,91 (s, 1H).
P r z y k ł a d 8
Kwas β-[2-[1-[1-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)propylo]-4-piperydynylo]etylo]-3-pirydynopropanowy (związek 8)
Kwas 8a pochodził od odpowiedniego estru etylowego, jak opisano w WO99/31061, którego syntezę opisano w WO 00/72801.
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 5 do przekształcenia związku 4a w związek 5c, związek 8a poddano reakcji ze związkiem 6e z wytworzeniem związku 8b (oczyszczonego metodą RP-HPLC:10-90% acetonitryl/woda, 0,1% TFA). MS (ES+) m/z 465 (M+H+).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 5 do przekształcenia związku 5c w związek 5, związek 8b przekształcono z wytworzeniem związku 8 jako soli HCl. MS (ES+) m/z 451 (M+H+).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,03 (m, 2H), 1,19 (m, 2H), 1,49 (m, 4H), 1,68 (m, 1H), 1,72 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 4,33 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,65 (m, 2H).
PL 219 749 B1
Stosując procedurę z przykładu 8 i odpowiednie reagenty i substraty znane specjalistom, można wytwarzać inne związki według niniejszego wynalazku, w tym, między innymi:
Związek Nazwa MS (m/z)
20 kwas p-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-1-[1-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)propylo]-4-piperydynopentanowy 494
21 kwas 6-metoksy-p-[2-[1-[1-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)propylo]-4-piperydynylo]etylo]-3-pirydynopropanowy 481
i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
P r z y k ł a d 9
Kwas [2-[1-[1-okso-4-(2-pirydynyloamino)butyle]-4-piperydynylo]etylo]-3-pirydynopropanowy (związek 9).
Mieszaninę związku 6e (0,14 g, 0,44 mmol) w DCM (10 ml) i NMM (0,09 ml, 0,89 mmol) mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze pokojowej, następnie ochłodzono na łaźni lodowej. Dodano chlorek 4-bromobutyrylu 9a (0,06 ml, 0,58 mmol) i NMM (0,09 ml, 0,89 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 godzin w temperaturze 0°C i przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym roztworem NH4CI (5 ml), wodą (5 ml) i 1N HCl (3x10 ml). Warstwę organiczną osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem związku 9b w postaci oleju o dużej lepkości. MS (ES+) m/z 345 (M-Br).
DIEA (0,73 ml, 4,23 mmol) dodano do mieszanego roztworu związku 9b (0,60 g, 1,41 mmol) i 2-aminopirydyny 9c (0,39 g, 4,23 mmol) w toluenie (10 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą RP-HPLC (2-30% acetonitryl/woda, 0,1% TFA) z wytworzeniem związku 9d w postaci oleju. MS (ES+) m/z 439 (M+H+).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 6 do przekształcenia związku 6h w związek 6, związek 9d przekształcono w związek 9 (oczyszczony metodą RP-HPLC: 2 - 30% acetonitryl/woda, 0,1% TFA). MS (ES+) m/z 425 (M+H+).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,01 (m, 2Η), 1,11 (m, 4Η), 1,36 (m, 1Η), 1,69 (m, 4Η), 2,16 (m, 2Η), 2,39 (m, 2Η), 3,21 (m, 2Η), 3,76 (m, 2Η), 4,26 (m, 2Η), 4,61 (m, 1Η), 7,31-8,72 (m, 8Η).
PL 219 749 B1
Stosując procedurę z przykładu 9 i odpowiednie reagenty i substraty znane specjalistom, można wytwarzać inne związki według niniejszego wynalazku, w tym, między innymi:
Związek Nazwa MS (m/z)
22 kwas p-[2-[1-[1-okso-4-(2-pirydynyloamino)butylo]-4-piperydynylo]etyle]-3-chinolinopropanowy 475
23 kwas p-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-1-[1-okso-4-(2-pirydynyloamino)butylo]-4-piperydynopentanowy 468
24 kwas p-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-1-[1-okso-4-(2-pirydynyloamino)butylo]-4-piperydynopropanowy 440
25 kwas 6-metoksy-p-[2-[1-[1-okso-4-(2-pirydynyIoamino)butylo]-4-piperydynylo]etylo]-3-pirydynopropanowy 455
i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
P r z y k ł a d 10
Kwas 6-metoksy-e-[2-[1-[3-[(1,4,5,6-tetrahydro-5-hydroksy-2-pirymidynylo)amino]benzoilo]-4-piperydynylo]etyle]-3-pirydynopropanowy (związek 10)
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 6 do przekształcenia związku 6c w związek 6d, związek 10a przekształcono w związek 10b (bezbarwna ciecz; oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, 10-15% octan etylu/heksan z kilkoma kroplami TEA). MS (ES+) m/z 407 (M+H+) jako racemiczną mieszaninę, która była enancjomerycznie rozdzielana z użyciem kolumny Chiralcel OJ z elucją heksanem/etanolem (75:25).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,04 (m, 4H), 1,19 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,61 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 2,66 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,01 (m, 1H), 6,81 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 6 do przekształcenia związku 6d w związek 6e, związek 10b przekształcono z wytworzeniem związku 10c jako soli HCl. MS (ES+) m/z 307 (M+H+).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,98 (m, 2H), 1,18 (m, 1H), 1,53 (m, 4H), 1,81 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,81 (m, 4H), 3,22 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,76 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,04 (m, 1H).
Analiza, obliczone dla Ci7H26N2O3d,63 CF3COOHO,2H2O:
C, 49,08; H, 5,70; N, 5,65; H2O, 0,73.
Znalezione: C, 49,10; H, 5,66; N, 5,65; H2O, 0,93.
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 7 do przekształcenia związku 7a w związek 7b, związek 7a poddano reakcji ze związkiem 10c z wytworzeniem związku 10d. Stosując procedurę opisaną w przykładzie 3 do przekształcenia związku 3n w związek 3, związek 10d przekształcono z wytworzeniem związku 10 jako soli HCl (oczyszczony metodą RP-HPLC: 5-50% acetonitryl/woda, 0,1% TFA). MS (ES+) m/z 510 (M+H+).
PL 219 749 B1 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,99 (m, 2H), 1,14 (m, 1H), 1,53 (m, 6H), 1,67 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,94 (m, 1H), 3,15 (d, J = 11 Hz, 2H), 3,33 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,86 (m, 2H), 4,09 (m, 1H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,12-7,29 (m, 4H), 7,63 (m, 1H), 8, 03 (m, 1H).
PL 219 749 B1
P r z y k ł a d 11
Stosując procedury opisane w przykładach 6 i 8 wytwarzania związku 8, wytworzono enancjomery związku 21 z enancjomerów 10b.
Dwa czyste chiralne związki pośrednie 10b-1 (izomer 1: szybciej eluujący) i 10b-2 (izomer 2: wolniej eluujący) otrzymano metodą chiralnej chromatografii HPLC (faza nieruchoma: 500 g Chiralcel OJ; eluent: heksan/etanol 75/25; długość fali: 220 nm). Związki 10b-1 i 10b-2 przekształcono osobno w 21a i 21b, odpowiednio, sposobami użytymi do przekształcenia 6d w 8 w przykładach 6 i 8.
Stosując procedurę z przykładu 11 i odpowiednie rozpuszczalniki, kolumny, reagenty i substraty znane specjalistom, można wytwarzać inne związki według niniejszego wynalazku, w tym, między innymi:
Związek Nazwa MS (m/z)
28a kwas 6-metoksy-p-[[1-[1-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2- -ylo)propylo]-4-piperydynylo]metylo]-3-pirydynopropanowy 467
28b kwas 6-metoksy-p-[[1-[1-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2- -ylo)propylo]-4-piperydynylo]metylo]-3-pirydynopropanowy 467
P r z y k ł a d 12
Kwas β-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-1-[1-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)propylo]-4-piperydynobutanowy (związek 11)
Do roztworu związku 12a (5 g, 20,55 mmol) i NMM (4,96 ml, 45,11 mmol) w bezwodnym THF (50 ml) w temperaturze -20°C pod azotem, dodano strzykawką chloromrówczan izobutylu (2,67 ml, 20,58 mmol). Mieszaninę mieszano przez 30 minut i N,O-dimetylohydroksyloaminę (2 g, 20,5 mmol) dodano w jednej porcji. Mieszaninę ogrzano powoli do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 dni. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość podzielono pomiędzy EtOAc i 1N HCl. Fazę organiczną oddzielono, przemyto H2O i nasyconym NaHCO3, osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem związku 12b w postaci oleju. Związek 12b zastosowano w kolejnej reakcji bez dalszego oczyszczania. Butylolit (2,5 M w heksanie, 4,19 ml, 10,48 mmol) wkroplono do roztworu 4-bromo-1,2-(metylenodioksy)benzenu 12c (1,26 ml, 10,48 mmol) w THF (40 ml) w temperaturze -78°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut i roztwór związku 12b (2 g, 6,98 mmol) w THF (10 ml) wkroplono. Mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut, łaźnię chłodzącą usunięto. Mieszaninę mieszano jeszcze przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i zalano nasyconym roztworem NH4CI. Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką, osuszono (Na2SO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą RP-HPLC z wytworzeniem związku 12d w postaci oleju.
Heksametylodisilazydek sodu (1,0 M w THF, 2,07 ml, 2,07 mmol) wkroplono do roztworu fosfonooctanu trimetylu (0,33 ml, 2,07 mmol) w THF (10 ml) w temperaturze 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut i wkroplono roztwór związku 12d (0,18 g, 0,52 mmol) w THF (5 ml). Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin, następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez dodatkowe 24 godziny, ochłodzono, rozcieńczono Et2O (30 ml) i przemyto nasyconym NaHCO3 i solanką. Warstwę organiczną osuszono (Na2SO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą RP-HPLC z wytworzeniem związku 12e. Roztwór związku 12e (0,5 g, 1,24 mmol) w MeOH (20 ml) uwodorniano przy 276 kPa (40 psi) H2 w obecności 10% palladu na węglu (0,2 g) przez 16 godzin. Katalizator odsączono nad celitem. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem związku 12f w postaci oleju. Związku 12f użyto w kolejnej reakcji bez dalszego oczyszczania. TFA (5 ml) dodano do roztworu związku 12f (0,37 g, 0,91 mmol) w DCM (20 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą RP-HPLC z wytworzeniem związku 12g w postaci oleju.
Do roztworu związku 8a (0,28 g, 1,15 mmol) w DMF (40 ml), 1-HOBt (0,135 g, 1,0 mmol), EDC (0,192 g, 1,0 mmol) i DIEA (0,35 ml, 2 mmol) dodano pod argonem w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Roztwór związku 12g (0,28 g, 0,067 mmol) i DIEA (0,35 ml, 2 mmol) w DMF (10 ml) dodano do mieszaniny zawierającej związek 8a. Powstałą mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano wodę (2 ml), a następnie DCM (20 ml). Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (Na2SO4) i zatężono. Powstałego surowego związku 12h użyto jako takiego w kolejnej reakcji. Surowy związek 12h rozpuszczono w MeOH (20 ml)
PL 219 749 B1 i dodano 3N wodny roztwór NaOH (6 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin i zobojętniono 2N HCl. Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość oczyszczono metodą
RP-HPLC z wytworzeniem związku 11. MS (ES+) m/z 480 (M+H+).
1H NMR związku 11: 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,09 (m, 2H), 1,30 (m, 1H), 1,4-1,7 (m, 3H),
1,86 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,58 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,7-3,1 (m, 7H), 3,15 (m, 1H), 3,51 (br s, 2H), 3,99 (dd, J = 5,3 Hz, 14,3 Hz, 2H), 4,49 (dd, J = 5,3 Hz, 14,3 Hz, 2H), 5,97 (s, 2H), 6,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 7,8 Hz, 1Η), 6,69, (s, 1H), 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 9,82 (s, 2H), 15,0 (s, 1H).
PL 219 749 B1
Stosując procedurę z przykładu 12 i odpowiednie reagenty i substraty znane specjalistom, można wytwarzać inne związki według niniejszego wynalazku, w tym, między innymi:
Związek Nazwa MS (m/z)
26 kwas p-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-1-[1-okso-4-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)butylo]-4-piperydynobutanowy 494
27 kwas p-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-1-[3-[(1,4,5,6-tetrahydro-5-hydroksy-2-pirymidynylo)amino]benzoilo]-4-piperydynobutanowy 509
28 kwas 6-metoksy-p-1[1-[1-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)propylo]-4-piperydynylo]metylo]-3-pirydynopropanowy 467
29 kwas p-[[1-[1-okso-4-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)butylo]-4-piperydynylo]metylo]-3-chinolinopropanowy 501
30 kwas p-(3-fIuorofenylo)-1-[1-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)propylo]-4-piperydynobutanowy 454
31 kwas p-(3-fluorofenylo)-1-[1-okso-4-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)butylo]-4-piperydynobutanowy 468
32 kwas p-[[1-[1-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)propylo]-4-piperydynylo]metylo]-3-chinolinopropanowy 487
33 kwas p-(4-fluorofenylo)-1-[1-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)propylo]-4-piperydynobutanowy 454
34 kwas p-(4-fIuorofenylo)-1-[1-okso-4-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)butylo]-4-piperydynobutanowy 468
35 kwas 2-metylo-p-[[1-[1-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)propylo]-4-piperydynylo]metylo]-5-pirymidynopropanowy 452
36 kwas p-(2,3-dihydro-6-benzofuranylo)-1-[1-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)propylo]-4-piperydynobutanowy 478
37 kwas p-(3,5-difluorofenylo)-1-[1-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)propylo]-4-piperydynobutanowy 472
38 kwas p-(3,5-difluorofenylo)-1-[1-okso-4-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)butylo]-4-piperydynobutanowy 486
39 kwas 1-[1-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)propylo]-p-[3-(trifluorometylo)fenylo]-4-piperydynobutanowy 504
40 kwas 1-[1-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)propylo]-p-[4-(trifluorometoksy)fenylo]-4-piperydynobutanowy 520
41 kwas p-(2-fIuoro[1,1'-bifenylo]-4-ylo)-1-[1-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)propylo]-4-piperydynobutanowy 530
42 kwas p-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)-1-[1-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)propylo]-4-piperydynobutanowy 484
43 kwas 1-[1-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)propylo]-p-(4-fenoksyfenyIo)-4-piperydynobutanowy 528
44 kwas p-[[1-[1-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)propylo]-4-piperydynylo]metylo]-4-izochinolinopropanowy 487
45 kwas p-[[1-[1-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)propylo]-4-piperydynylo]metylo]-3-pirydynopropanowy 437
46 kwas p-(2,3-dihydro-5-benzofuranylo)-1-[1-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)propylo]-4-piperydynobutanowy 478
47 kwas 2,4-dimetoksy-p-[[1-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)propylo]-4-piperydynylo]metylo]-5-pirymidynopropanowy 498
48 kwas 2-metoksy-p-[[1-[1-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)propylo]-4-piperydynylo]metylo]-5-pirymidynopropanowy 468
PL 219 749 B1
P r z y k ł a d 13
Kwas p-[2-[1-[3-[(1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)amino]benzoilo]-4-piperydynylo]etylo]-3-chinolinopropanowy (związek 12)
Zawiesinę wodorku litowo-glinowego (3,11 g, 0,082 mol) w Et2O (250 ml) ochłodzono w temperaturze -55°C pod argonem. Roztwór związku 3b (18,5 g, 0,068 mol) w Et2O (75 ml) wkroplono w czasie 15 minut tak, że temperatura nie przekroczyła -50°C. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę ogrzano do 5°C, ochłodzono ponownie do -35°C i dodano celit (50 g). Mieszaninę zalano powoli roztworem wodorosiarczanu (15,30 g w 43 ml H2O), a temperaturę utrzymywano na -30°C. Powstałą mieszaninę ogrzano do 0°C, przesączono przez celit i stałą pozostałość na filtrze przemyto EtOAc (750 ml) i H2O (500 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 0,5 N HCl (100 ml), nasyconym NaHCO3 (100 ml) i solanką (100 ml). Warstwę wodną ekstrahowano EtOAc (500 ml) i połączone warstwy organiczne osuszono, przesączono i odparowano. Powstałą pozostałość oczyszczono przez destylację w chłodnicy kulkowej (120-140°C przy 0,2-0,26 kPa (1,5-2 mm Hg) z wytworzeniem związku 13a w postaci bezbarwnego oleju.
Mieszaninę 3-bromochinoliny (10,40 g, 0,05 mol), trimetylosililoacetylenu (8,48 ml, 0,06 mol), jodku miedziawego (0,5 g) i trans-dichlorobis(trifenylofosfino)palladu (1 g) i TEA (15 ml) ogrzewano w temperaturze 70°C w szczelnie zamkniętej probówce przez godzinę. Dodano H2O (150 ml), a następnie Et2O (300 ml). Warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano Et2O (200 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono (Na2SO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (eluent: 100% DCM) z wytworzeniem 3-(trimetylosililoetynylo)chinoliny w postaci brunatnego oleju.
3-(Trimetylosililoetynylo)chinolinę rozpuszczono w bezwodnym MeOH (100 ml) i dodano K2CO3 (0,69 g, 5 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę i dodano DCM (250 ml). Mieszaninę przesączono przez celit. Przesącz odparowano i pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej z wytworzeniem związku 13b w postaci białawej substancji stałej.
Butylolit (2,5 M w heksanie, 9,44 ml, 23,6 mmol) wkroplono do roztworu związku 13b (3,62 g, 23,6 mmol) w THF (150 ml) pod argonem, tak że temperatura nie przekroczyła -60°C, następnie mieszaninę ochłodzono do -70°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze -70°C przez 15 minut i roztwór związku 13a w THF (40 ml) wkroplono utrzymując temperaturę pomiędzy -60 i -70°C. Po wymieszaniu w temperaturze -70°C przez 30 minut, mieszaninę ogrzano do 0°C w czasie 20 minut i dodano H2O (1 ml). Powstałą mieszaninę osuszono nad K2CO3, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (eluent gradient: DCM/MeOH: 100:0 do 95:5) z wytworzeniem związku 13c w postaci oleju. Mieszaninę związku 13c (6,05 g) w pirydynie (100 ml) uwodorniano w obecności katalizatora Lindlara (1 g) przy 1 psi wodoru przez 7 godzin. Katalizator odsączono przez celit i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (eluent gradient: heksan/EtOAc: 9:1 do 1:1) z wytworzeniem związku 13d jako substancji stałej.
Roztwór 3-chloro-3-oksopropionianu metylu (1,24 ml, 11,53 mmol) w DCM (20 ml) wkroplono w czasie 30 minut do roztworu związku 13d (4,25 g, 11,53 mmol) i TEA (1,81 ml, 13 mmol) w DCM (80 ml) w temperaturze 0°C pod argonem. Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano wodny roztwór NH4CI roztwór (50 ml) i DCM (150 ml). Warstwę organiczną oddzielono i przemyto nasyconym NaHCO3 (100 ml) i solanką (100 ml), osuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (eluent gradient: heksan/EtOAc: 4:1 do 1:1) z wytworzeniem związku 13e w postaci oleju.
Roztwór związku 13e (4,45 g, 9,5 mmol) w THF (20 ml) wkroplono do kolby zawierającej wodorek sodu (60% w oleju mineralnym, 0,57 g, 14,25 mmol, trzykrotnie przemyty heksanem (3x 25 ml)) w temperaturze 60°C pod argonem. Mieszaninę ogrzewano do 60°C przez 15 minut. Chlorotrimetylosilan (2,41 g, 19 mmol) dodano strzykawką i mieszaninę ogrzewano przez 4 godziny w temperaturze 60°C. Dodano H2O (0,5 ml) i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano, dodano DCM (250 ml) i mieszaninę osuszono (Na2SO4). Po odsączeniu i odparowaniu, pozostałość ogrzewano w temperaturze 130°C przez 2 godziny pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (eluent: 1% MeOH w DCM) dało związek 13f jako żółty olej.
Roztwór związku 13f (0,375 g, 0,88 mmol) w MeOH (50 ml) uwodorniano w obecności 10% palladu na węglu (120 mg) przy 1 psi wodoru przez 2 godziny. Katalizator odsączono przez celit i rozpuszczalnik odparowano z wytworzeniem surowego związku 13g, którego użyto jako takiego w naPL 219 749 B1 stępnej reakcji. TFA (10 ml) dodano do roztworu związku 13g (0,35 g, 0,82 mmol) w DCM (10 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem surowego związku 13h, którego użyto jako takiego w następnej reakcji.
Chloromrówczan izobutylu (0,118 ml, 0,90 mmol) dodano do roztworu związku 6g (230 mg, 0,90 mmol) i NMM (0,385 ml, 3,5 mmol) w DMF (8 ml) pod argonem w temperaturze 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 5 minut i wkroplono roztwór związku 13h (0,455 g, 0,82 mmol) w DMF (7 ml). Po zakończeniu dodawania łaźnię chłodzącą usunięto. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano H2O (0,5 ml) i mieszaninę zatężono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 80°C. Pozostałość oczyszczono metodą RP-HPLC z wytworzeniem związku 13i jako białego proszku.
1 1H wodny roztwór NaOH (10 ml) dodano do roztworu związku 13i (0,15 g, 0,2 mmol) w 1,4-dioksanie (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej i zobojętniono 1N HCl (10 ml). Oczyszczanie metodą RP-HPLC dało związek 12 w postaci białego proszku po liofilizacji. MS (ES+) m/z 514 (M+H+).
1H NMR związku 12: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,97-1,86 (m, 18H), 2,66 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 7,14 (S,1H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,6 Hz, 1H) 7,78 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,01 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 8,19 (s,1H), 8,35 (s, 1H), 8,91 (s, 1H).
PL 219 749 B1
związek 12
Stosując procedurę z przykładu 13i odpowiednie reagenty i substraty znane specjalistom, można wytwarzać inne związki według niniejszego wynalazku, w tym, między innymi:
Związek Nazwa MS (m/z)
49 kwas p-[2-[1-[3-[(1,4,5,6-tetrahydro-5-hydroksy-2-pirymidynyIo)amino]benzoilo]-4-piperydynylo]etylo]-3-chinolinopropanowy 530
50 kwas p-[2-[1-[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2-pirydynylo)amino]benzoilo]-4-piperydynylo]etylo]-3-chinolinopropanowy 513
51 kwas p-[2-[1-[1-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)propylo]-4-piperydynylo]etylo]-3-chinolinopropanowy 501
52 kwas p-[2-[1-[1-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)propylo]-4-piperydynylo]etylo]-3-chinolinopropanowy 507
53 kwas p-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-1-[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2-pirydynylo)amino]benzoilo]-4-piperydynopentanowy 506
54 kwas p-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-1-[3-[(1,4,5,6-tetrahydro-5-hydroksy-2-pirymidynylo)amino]benzoilo]-4-piperydynopentanowy 523
55 kwas p-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-1-[(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)acetylo]-4-piperydynopentanowy 480
P r z y k ł a d 14
Kwas 1 -[1 -okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)propylo]-e-fenylo-4-piperydynobutanowy (związek 13)
Diwęglan di-tert-butylu (41,25 g, 189 mmol) dodano w jednej porcji do roztworu 4-(2-hydroksyetylo)piperydyny 14a (24,42 g, 189 mmol) w DMF (200 ml) w temperaturze 0°C. Po godzinie, łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną potraktowano Et2O (200 ml) i H2O (500 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym NH4CI (200 ml) i solanką (200 ml) i osuszono (Na2SO4). Po odsączeniu i odparowaniu, związek 14b otrzymano jako przezroczysty olej i użyto jako takiego bez dalszego oczyszczania.
PL 219 749 B1
Roztwór DMSO (14 g, 179 mmol) w DCM (80 ml) wkroplono w czasie 1,5 godziny do 2M roztworu chlorku oksalilu (62,8 ml, 125,6 mmol) w suchym DCM (200 ml) w temperaturze -78°C, tak że temperatura nie przekroczyła -60°C. Roztwór związku 14a w DCM (30 ml) wkroplono w temperaturze -78°C w czasie 50 minut. Po wymieszaniu przez 30 minut w temperaturze -78°C, łaźnię chłodzącą usunięto i temperatura mieszaniny podniosła się do -30°C w czasie 30 minut. Dodano TEA (25,41 g, 251 mmol) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Strąconą substancję stałą odsączono i przesącz przemyto 0,3 N HCl (2x100 ml) i solanką (200 ml). Fazę organiczną osuszono (Na2SO4), odparowano i pozostałość oczyszczono metodą rzutowej kolumnowej chromatografii (eluent gradient: heksan/EtOAc 100/0 do 70/30) z wytworzeniem związku 14c.
1M roztwór LiHMDS (73 ml, 73 mmol) dodano strzykawką do roztworu fosfonooctanu trimetylu (13,29 g, 73 mmol) w THF (200 ml) w temperaturze -78°C pod argonem. Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie przez 20 minut w temperaturze -78°C i roztwór związku 14c (8,3 g, 36,5 mmol) w THF (50 ml) dodano w czasie 30 minut. Po wymieszaniu przez 15 minut w temperaturze -78°C, łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i dodano nasycony roztwór NH4CI (40 ml). Dodano Et2O (200 ml), warstwę organiczną oddzielono i przemyto solanką (140 ml) i osuszono (Na2SO4). Po odsączeniu i odparowaniu, pozostałość oczyszczono metodą rzutowej kolumnowej chromatografii (eluent gradient: heksan/EtOAc: 100/0 do 85/15), otrzymując mieszaninę izomerów E i Z związku 14d.
Związek 14d, kwas fenyloborowy (1,55 g, 12,32 mmol), [RhCl(Cod)]2 (0,1 g; 0,227 mmol) i Cod (0,557 g, 5,15 mmol) połączono w H2O (15 ml) i ogrzewano do 100°C przez 3 godziny w atmosferze azotu. Dodano ponownie kwas fenyloborowy (1,0 g, 8,2 mmol) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 100°C przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, dodano Et2O (100 ml) i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną przemyto Et2O (2x100 ml) i połączone warstwy organiczne osuszono (Na2SO4), przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą rzutowej kolumnowej chromatografii, otrzymując związek 14e.
TFA (6 ml) dodano do roztworu związku 14e (1,48 g, 4,09 mmol) w DCM (14 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą RP-HPLC z wytworzeniem związku 14f jako trifIuorooctanu.
HOBt (0,333 g, 2,46 mmol), EDC (0,47 g, 2,46 mmol) i NMM (0,68 g, 5,28 mmol) dodano do roztworu związku 8a (0,64 g, 2,64 mmol) w DMF (30 ml) pod argonem. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę, następnie dodano roztwór związku 14f (0,66 g, 1,76 mmol) i NMM (0,68 g, 5,28 mmol) w DMF (10 ml). Powstałą mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano wodę (2 ml), a następnie DCM (20 ml). Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (Na2SO4) i zatężono. Powstały surowy związek 14g zastosowano jako taki w kolejnej reakcji. Do roztworu związku 14g w dioksanie (2 ml) i H2O (1 ml) dodano NaOH (0,78 g, 19,5 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin i zobojętniono 2N HCl. Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość oczyszczono metodą RP-HPLC z wytworzeniem związku 13 po liofilizacji.
PL 219 749 B1
Stosując procedurę z przykładu 14 i odpowiednie reagenty i substraty znane specjalistom, można wytwarzać inne związki według niniejszego wynalazku, w tym, między innymi:
Związek Nazwa MS (m/z)
56 Kwas p-(2-naftalenylo)-1-[1-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)propylo]-4-piperydynobutanowy 486
i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
P r z y k ł a d 15
Izomery 1,2,3 i 4 kwasu 1,2,3,4-tetrahydro-e-[[1-[1-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)propylo]-4-piperydynylo]metylo]-3-chinolinopropanowego (związek 19-1, 19-2, 19-3, 19-4)
Do mieszanego roztworu amidu Weinreba 12b (3,00 g, 10,48 mmol) i 3-bromochinoliny 15a (10,9 g, 52,38 mmol) w THF (120 ml) wkroplono n-BuLi (2,5 M roztwór w heksanie; 21,0 ml, 52,38 mmol) w czasie 20 minut w temperaturze -78°C. Mieszaninę reakcyjną was trzymano w temperaturze poniżej -74°C podczas dodawania. Po dodaniu, mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze -78°C, a następnie łaźnię chłodzącą usunięto. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej w czasie 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną zalano dodając nasycony NH4CI w wodzie (50 ml), i ekstrahowano EtOAc (100 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką (10 ml), i osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (30% EtOAc/heksan) z wytworzeniem ketonu 15b w postaci bursztynowej piany. MS (ES+) m/z 355,4 (M+H+).
PL 219 749 B1 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,26 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,78 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 3,02 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,08-4,18 (m, 2H), 7,64 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,70 (br s, 1H), 9,42 (br s, 1H).
Do roztworu THF (166 ml) fosfonooctanu trimetylu (11,65 ml, 80,58 mmol) wkroplono NaHMDS (1,0 M w THF; 67,2 ml, 67,15 mmol) w czasie 10 minut w temperaturze -78°C. Powstałą częściowo zestaloną mieszaninę mieszano w temperaturze -50°C przez 20 minut, Do powstałej gęstej zestalonej mieszaniny dodano roztwór w THF (119 ml) ketonu 15b (4,76 g, 13,43 mmol) w temperaturze -50°C w czasie 5 minut. Po dodaniu, łaźnię chłodzącą zmieniono na wodną i mieszano przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano następnie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny. Reakcję monitorowano metodą HPLC. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę rozcieńczono EtOAc (400 ml) i przemyto nasyconym NaHCO3 (50 ml x 2) i solanką (50 ml). Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (100 g, 6,5 x 5 cm, 20% do 30% EtOAc/heksan) z wytworzeniem olefiny 15c jako bursztynowo-czerwonego syropu, mieszaniny izomerów E, Z. MS (ES+) m/z 411,3 (M+H+).
Roztwór w MeOH (150 ml) olefiny 15c (2,76 g, 6,72 mmol) dodano do 10% Pd/C (5,52 g jako takiego, 50% zawartości wody). Roztwór odgazowano próżnią/N2 i następnie poddano ciśnieniu 414 KpA (60 psi) H2. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 22 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącze zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej (70 g, kolumna 3 x 25 cm, z elucją 30% EtOAc/heksan) z wytworzeniem hydrochinoliny 15d jako jasnożółtej gumy) i związku 15e jako podrzędnego produktu.
Alternatywnie, toluen można stosować jak rozpuszczalnik. Roztwór związku 15c (17,14 g, mmol), połączono z 10% Pd/C (8,6 g) w toluenie (210 ml) z TEA (2,1 ml). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano w aparacie Parra w temperaturze 50°C i 50 psi przez około 28 godzin. Zaprzestano, gdy spowolnił się pobór wodoru. Po chromatografii wydzielono związek 15d. MS (ES+) m/z 417,1 (M+H+).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,0-1,6 (m, 6H), 1,45 (s, 9H), 2,0-2,7 (m, 8H), 3,00 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,83 (m,1H), 4,11 (m, 2H), 6,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 7 Hz, 1H), 6,97 (m, 2H).
Indywidualne enancjomery związku 19 wytworzono przez rozdzielenie izomerów 15d i doprowadzenie do końcowych produktów 19-1, 19-2, 19-3, i 19-4, sposobem taki jak związek 15a przekształcono w związek 5 w przykładzie 5, lecz stosując tetrahydronanaftyrydynę 8a zamiast 4a.
Cztery izomery związku 15d oddzielono metodą kolejnej chiralnej chromatografii. Wykorzystano sterowaną UV preparatywną HPLC stosując kolumnę typu Dynamic Axial Compression Prochrom LC50, napełnioną 500 g fazy nieruchomej. Zastosowano poczwórną gradientową niskociśnieniową pompę mieszającą Prep LC 4000 (Waters), detektor K-2500 UV (KNAUER), autowtryskiwacz 233 XL (Gilson), pompę strzykawkową 402 (Gilson), odbieralnik frakcji 202 (Gilson), zawór odbieralnika frakcji rh.7030L (Gilson), i oprogramowanie sterujące Unipoint (Gilson). Izomery (ponumerowane w kolejności elucji: izomer 1 pierwszy eluujący) 15d-1 i 15d-2 oddzielono od izomerów 15d-3 i 15d-4 stosując kolumnę Chiralpak® OD: powlekaną tris-(3,5-dimetylofenylokarbaminianem) celulozy na żelu krzemionkowym 20 μm, 5 cm ID; długość 41 cm; stosując metanol jako eluent: 100% objętościowych przy 80 ml/minutę i długość fali 220 nM. Otrzymano 15d-1 i 15d-2 jako mieszaninę i 15d-3 i 15d-4 jako mieszaninę. Izomery 15d-1 i 15d-2 rozdzielono na chiralnej kolumnie: Chiralpak AD: tris-(3,5-dimetylofenylokarbaminian) amylozy powlekany na żelu krzemionkowym 20 μm, 5 cm ID, długość 41 cm; stosując etanol jako eluent: 100% objętościowych przy 80 ml/minutę; długość fali 220 nM. Otrzymano dwa czyste izomery 15d-1 i 15d-2, które osobno przekształcono w 19-1 i 19-2, odpowiednio, sposobami opisanymi w przykładzie 5 z odpowiednimi reagentami i substratami.
Izomery 15d-3 i 15d-4 rozdzielono na chiralnej kolumnie: Chiralpak® AD, tris-(3,5-dimetylofenylokarbaminian) amylozy powlekany na żelu krzemionkowym 20 μm, 500 g; 5 cm ID; długość 41 cm i jako eluent stosując etanol: 100% objętościowych przy 80 ml/minutę; długość fali 220 nM. Otrzymano dwa czyste izomery 15d-3 i 15d-4, który osobno przekształcono w 19-3 i 19-4, odpowiednio, sposobami opisanymi w przykładzie 5 z odpowiednimi reagentami i substratami.
Związki 19-1, 19-2, 19-3, 19-4: 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,86-2,95 (m, 24H), 3,22 (br d, 1H), 3,41 (br s, 2H), 3,82 (br d, 1H), 4,37 (br d, 1H), 6,65 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 7,61 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,95 (br s, 1H).
PL 219 749 B1
Związek nr Optyczne skręcenie 15d (w MeOH) Związek nr Optyczne skręcenie 19 (w MeOH)
15d-1 +30° 19-1 + 15,85°
15d-2 +62,03° 19-2 +24,15°
15d-3 -64,57° 19-3 -24,78°
15d-4 -30,99° 19-4 -14,58°
PL 219 749 B1
Stosując procedury z przykładu 19 i odpowiednie rozpuszczalniki i substraty znane specjalistom, można wytwarzać inne indywidualne izomery związków według niniejszego wynalazku, w tym, między innymi:
Związek Nazwa MS (m/z)
5-1, 5-2, 5-3, 5-4 kwas 1,2,3,4-tetrahydro-p-[1-[1-okso-4-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)butylo]-4-piperydynylo]-3-chinolinopropanowy 491
58a kwas 5,6,7,8-tetrahydro-(3-[1-[1-okso-4-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)butylo]-4-piperydynylo]-3-chinolinopropanowy 491
58b kwas 5,6,7,8-tetrahydro-(3-[1-[1-okso-4-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)butylo]-4-piperydynylo]-3-chinolinopropanowy 491
i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Związek nr Optyczne skręcenie 5a (w MeOH) Związek nr Optyczne skręcenie 5 (w MeOH)
5a-3 -62° 5-3 -26,41°
5a-4 -46° 5-4 -19,57°
P r z y k ł a d 16
Kwas N-Metylo-1,2,3,4-tetrahydro-e-[[1 -[1 -okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)propylo]-4-piperydynylo]-metylo]-3-chinolinopropanowy (związek 67)
Związek 67 wytworzono sposobem użytym do przekształcenia związku 15d w związek 19, jak opisano w przykładzie 15, poza tym, że w tym przypadku związek pośredni 15d alkilowano przed etapem odbezpieczania Boc. Alkilowany produkt 16a przekształcono w związek 67 w taki sam sposób jak związek 15d przekształcono w związek 19. Związek 15d (280 mg, 0,67 mmol) rozpuszczono w bezwodnym DMF (10 ml) i potraktowano 2,6-di-tert-butylopirydyną (0,181 ml, 0,81 mmol) i jodometanem (0,050 ml, 0,81 mmol) i pozostawiono w temperaturze pokojowej na 20 godzin. Surową mieszaninę reakcyjną odparowano i następnie oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (20% EtOAc w heksanie, kilka kropel trietyloaminy) z wytworzeniem 16a (90 mg, 31%) jako szklistej substancji stałej. MS (ES+) m/z 431(M+H+).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,0-1,7 (m, 7H), 1,45 (s, 9H), 2,0-2,7 (m, 8H), 2,88 (s, 3H), 3,01 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,01 (m, 2H), 6,4-6,6 (m, 2H), 6,96 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8 Hz, 1H).
Związek Nazwa MS (m/z)
67 Kwas N-metylo-1,2,3,4-tetrahydro-p-[[1-[1-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)propylo]-4-piperydynylo]metylo]-3-chinolinopropanowy 505
PL 219 749 B1
P r z y k ł a d 17
Ester tert-butylowy kwasu 4-[1-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-ylo-propionylo)piperydyno-4-yIo]masłowego (związek 70)
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 3 do przekształcenia związku 3d w związek 3e, związek 14d przekształcono w związek 17a. MS (ES+) m/z 286 (M+H+).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 3 do przekształcenia związku 3e w związek 3f, związek 17a przekształcono w związek 17b. MS (ES+) m/z 186 (M+H+).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 14 do przekształcenia związku 14f w związek 14 g, związek 17b poddano reakcji ze związkiem 8a z wytworzeniem związku 17c. MS (ES+) m/z 374,2 (M+H+).
3N NaOH (3,21 ml, 9,63 mmol) dodano do roztworu związku 17c (1,8 g, 4,82 mmol) w MeOH (9 ml). Powstałą mieszaninę mieszano przez 4,5 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano 2N HCl (4,82 ml, 9,64 mmol) i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano DCM, i substancję stałą odsączono. Przesącz odparowano z wytworzeniem związku 17d. MS (ES+) m/z 360,3 (M+H+). t-Butanol (0,476 ml, 4,98 mmol), 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (1M w DCM; 1 ml, 1 mmol), i DMAP (1M w DCM; 0,11 ml, 0,11 mmol) dodano do roztworu związku 17d (0,3 g, 0,83 mmol) w DCM (2 ml). Powstałą mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą RP-HPLC (10-90% MeCN/woda, 0,1% TFA) z wytworzeniem związku C 70. MS (ES+) m/z 388,4 (M+H+).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,98-1,86 (m, 9H), 1,42 (s, 9H), 1,93 (m, 2H), 2,20 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,68-3,10 (m, 7H), 3,50 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,05 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 6,9 Hz, 1Η), 7,33 (d, J = 6,9 Hz, 1H).
Związek 70
PL 219 749 B1
Stosując procedurę z przykładu 17 i odpowiednie reagenty i substraty znane specjalistom, można wytwarzać inne związki według niniejszego wynalazku, w tym, między innymi:
Związek Nazwa MS (m/z)
68 ester etylowy kwasu 4-[1-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-ylo-propionylo)piperydyn-4-ylo]-masłowego 388,4
69 ester izopropylowy kwasu 4-[1-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-ylo-propionylo)-piperydyno-4-ylo]-masłowego 402,3
71 ester oktylowy kwasu 4-[1-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-ylo-propionylo)piperydyn-4-ylo]masłowego 472,5
72 ester izobutylowy kwasu 4-[1-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-ylo-propionylo)piperydyno-4-ylo]-masłowego 416,4
73 ester metylowy kwasu 4-[1-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-ylo-propionylo)piperydyn-4-ylo]masłowego 374,2
P r z y k ł a d 18
Ester 2,2-dimetylo-propionyloksymetylowy kwasu 4-[1-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-ylo-propionylo)piperydyno-4-ylo]-masłowego (związek 74)
3N NaOH (3,21 ml, 9,63 mmol) dodano do roztworu związku 17c (1,8 g, 4,82 mmol) w MeOH (10 ml). Powstałą mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 18a. MS (ES+) m/z 360,3 (M+H+).
Piwalan chlorometylu (0,21 ml, 1,46 mmol) i 25% wodny roztwór NaI (0,13 ml) dodano do zawiesiny związku 18a (0,5 g, 1,3 mmol) w acetonie (10 ml) i powstałą mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą RP-HPLC (10-90% MeCN/woda, 0,1% TFA) z wytworzeniem związku 74. MS (ES+) m/z 474,3 (M+H+).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,05 (m, 2H), 1,20 (s, 9H), 1,27 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,37 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 2,75 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,95-3,10 (m, 3H), 3,51 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,05 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,76 (s, 2H), 6,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 19
Kwas 3-(2,3-dihydro-benzofuran-6-ylo)-4-[1-(5,6,7,8-tetrahydro-[1 ,8]naftyrydyn-2-ylo-propionylo)-piperydyno-4-ylo]-masłowy (związek 36a)
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 12 do przekształcenia związku 12b w związek 12d, związek 12b przekształcono w związek 19b po reakcji z n-BuLi i 6-bromo-2,3-dihydrobenzofuranem 19a (związek 19a otrzymano w trzech etapach z 1,4-dibromo-2-fIuorobenzenu, jak opisano w Organic Letters (2001), 3 (21), 3357 - 3360). MS (ES+) m/z 368,4 (M+Na+).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 12 do przekształcenia związku 12d w związek 12e, związek 19b przekształcono w związek 19c. MS (ES+) m/z 424,4 (M+Na+).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 12 do przekształcenia związku 12e w związek 12f, związek 19c przekształcono w związek 19d, MS (ES+) m/z 426,5 (M+Na+). 5 (M+Na+).
PL 219 749 B1
Racemiczny związek 19d rozdzielono na dwa enancjomerycznie czyste związki 19e i 19f na kolumnie chiralnej stosując metanol jako eluent (faza nieruchoma: Chiralpak AD 20 μm (Daicel) ; eluent:
metanol; średnica kolumny; 50 mm; detektor: superpreparatywna celka 0,5 mm Knauer; długość fali: 20
225 nm). Związek 19f (drugi eluujący izomer): [a] D -24,3 (c 0,717, MeOH), Związek 19e (pierwszy eluujący izomer): [a]20D +24,8 (c 0,775, MeOH).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 12 do przekształcenia związku 12f w związek 12g, związek 19f przekształcono w związek 19g. MS (ES+) m/z 304,4 (M+H+).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 12 do przekształcenia związku 12g w związek 12h, związek 19g przekształcono w związek 19h. MS (ES+) m/z 492 (M+H+).
Surowy związek 19h rozpuszczono w MeOH (20 ml) i dodano 3N wodny roztwór NaOH (6 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin i zobojętniono 2N HCl. Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość oczyszczono metodą RP-HPLC z wytworzeniem związku 36a. MS (ES+) m/z 478,8 (M+H+).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 1,09 (1,07 (m, 2H), 1,27 (m, 1H), 1,40-1,86 (m, 3H), 1,73-2,0 (m, 3H), 2,42 (t, J = 12,5 Hz, J = 4,4 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 7,3, Hz, 2H), 2,67-3,24 (m, 10H), 3,5 (br s, 2H), 3,93 (dd, J = 19,8 Hz, J = 16,2 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 16,2 Hz, J = 14,7 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,41 (br s, 1H).
Analiza, obliczone dla C28H35N3O4-1,05 HCl-0,6 H2O:
C, 63,86; H, 7,13; N, 7,98; Cl, 7,07; H2O, 2,06.
Znalezione: C, 63,67; H, 7,32; N, 8,12; Cl, 6,94; H2O, 1,91. [a]20D -31,1 (c 0,675, MeOH).
Enancjomer 36b otrzymano z szybciej eluującego enancjomeru 19e stosując procedury opisane dla przekształcenia 19f w związek 36a.
PL 219 749 B1
P r z y k ł a d 20
Kwas 3-(4-hydroksy-3-metoksy-fenylo)-4-[1-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yIo-propionyIo)piperydyn-4-ylo]masłowy (związek 76)
Do roztworu bromo-metoksyfenolu 20a (10 g, 49,2 mmol) i N,N-dietylo-N-diizopropyloaminy (0,7 g, 54,2 mmol) w suchym DCM (100 ml) dodano chlorek 2-(trimetylosililo)etoksymetylu (9,03 g, 54,2 mmol). Powstałą mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, i dodano wodę i solankę. Warstwę organiczną oddzielono i osuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą rzutowej kolumnowej chromatografii (żel krzemionkowy; eluent: heksan:EtOAc; 9:1) z wytworzeniem związku 20b. MS (ES+) m/z 396/398 (M+H+).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 12 do przekształcenia związku 12b w związek 12d, związek 12b przekształcono w związek 20c. MS (ES+) m/z 502,2 (M+Na+).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 12 do przekształcenia związku 12d w związek 12e, związek 20c przekształcono w związek 20d. MS (ES+) m/z 558,2 (M+Na+).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 12 do przekształcenia związku 12e w związek 12f, związek 20d przekształcono w związek 20e. MS (ES+) m/z 408,3 (M+H+).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 12 do przekształcenia związku 12f w związek 12g, związek 20e przekształcono w związek 20f. MS (ES+) m/z 308,1 (M+H+).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 12 do przekształcenia związku w związek 12h, związek 20f przekształcono w związek 20g. MS (ES+) m/z 496,8 (M+H+).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 12 do przekształcenia związku 12h w związek 11, związek 20g przekształcono w związek 76. MS (ES+) m/z 482,4 (M+H+).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,93 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 1,5 (m, 3H), 1,8 (m, 3H), 2,47 (m, 6H), 2,72 (m, 3H), 2,83 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,99 (m, 1H), 3,40 (br s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,77 (dd, J =14,7 Hz, J = 14,3 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 14,7 Hz, J = 14,3 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,77 (br s, 1H), 7,59 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,04 (br s, 1H).
PL 219 749 B1
Związek 76
Pochodne, w których podstawnik hydroksylowy związku 76 jest alkilowany lub acylowany, można wytwarzać stosując ogólne sposoby, substraty, i reagenty znane fachowcowi.
P r z y k ł a d 21
Kwas 3-(3-metyloamino-fenylo)-4-[1-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-ylo-propionylo)-piperydyn-4-ylo]-masłowy (związek 79)
Roztwór 3-bromoaniliny 21a (2 ml, 18,4 mmol), diwęglanu di-tert-butylu (4,05 g, 18,6 mmol) w THF (20 ml) ogrzewano do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 godzin pod N2. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, i pozostałość rozpuszczono w EtOAc. Roztwór przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką. Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano, z wytworzeniem związku 21b. MS (ES+) m/z 256,8/258,8 (M-CH3).
Wodorek sodu (60% w oleju; 0,78 g, 19,5 mmol) dodano w małych porcjach do roztworu związku 21b (4,18 g, 15,4 mmol) i jodku metylu (1,21 ml, 19,5 mmol) w DMF(50 ml) w temperaturze 0°C. Powstałą mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez godzinę. Mieszaninę wylano na lód z wodą i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem związku 21c. MS, (ES+) m/z 270,9/272,9 (M-CH3).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 12 do przekształcenia związku 12b w związek 12d, związek 21c przekształcono w związek 21d. MS (ES+) m/z 455,0 (M+Na+).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 12 do przekształcenia związku 12d w związek 12e, związek 21d przekształcono w związek 21e. MS (ES+) m/z 510,9 (M+Na+).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 12 do przekształcenia związku 12e w związek 12f, związek 21e przekształcono w związek 21f. MS (ES+) m/z 512,8 (M+Na+).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 12 do przekształcenia związku 12f w związek 12g, związek 21f przekształcono w związek 21g. MS (ES+) m/z 291,0 (M+H+).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 12 do przekształcenia związku 12g w związek 12h, związek 21g przekształcono w związek 21h. MS (ES+) m/z 479,0 (M+H+).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 12 do przekształcenia związku 12h w związek 11, związek 21h przekształcono w związek 79. MS (ES+) m/z 465,0 (M+H+).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,99 (m, 2H), 1,21 (m, 1H), 1,4-1,65 (m, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 2,3-3,0 (m, 13H), 3,17 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,87 (dd, J = 17,7 Hz, J = 15,2 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 15,2 Hz, J = 11,6 Hz, 1H), 6,41 (d, J =7,5 Hz, 1H), 7,1-7,4 (m, 5H).
PL 219 749 B1
Stosując procedurę z przykładu 21 i odpowiednie reagenty i substraty znane specjalistom, można wytwarzać inne związki według niniejszego wynalazku, w tym, między innymi:
Związek Nazwa MS (m/z)
78 Kwas 3-(3-etyloamino-fenylo)-4-[1-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naftyrydyn-2-ylopropionylo)piperydyn-4-ylo]-masłowy 479,0
P r z y k ł a d 22
Kwas 3-naftalen-2-ylo-4-[1-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-ylo-propionylo)piperydyn-4-ylo]masłowy (związek 56a)
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 19 do przekształcenia związku 12b w związek 19b, związek 12b przekształcono w związek 22a po reakcji z 2-bromonaftalenem. MS (ES+) m/z 376 (M+Na+).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 19 do przekształcenia związku 19b w związek 19c, związek 22a przekształcono w związek 22b. MS (ES+) m/z 432,1 (M+Na+).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 19 do przekształcenia związku 19c w związek 19d, związek 22b przekształcono w związek 22c. MS (ES+) m/z 434,1 (M+Na+).
PL 219 749 B1
Racemiczny związek 22c rozdzielono na dwa enancjomerycznie czyste związki 22d i 22e na kolumnie chiralnej stosując etanol jako eluent (faza nieruchoma: Chiralpak AD 20 μm (Daicel) ; średnica kolumny: 50 mm; detektor: superpreparatywna celka 0,5 mm Knauer; długość fali: 225 nm).
20
22d (pierwszy eluujący izomer): [a] D +0,177 (c 0,75, MeOH). 22e (drugi eluujący izomer): [a] D -0,167 (c 0,683, MeOH).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 19 do przekształcenia związku 19f w związek 19g, związek 22e przekształcono w związek 22f. MS (ES+) m/z 312,0 (M+H+).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 19 do przekształcenia związku 19g w związek 19h, związek 22f poddano reakcji ze związkiem 8a z wytworzeniem związku 22g. MS (ES+) m/z 500,0 (M+H+).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 19 do przekształcenia związku 19h w związek 36a, związek 22g przekształcono w związek 56a, MS (ES+) m/z 486,0 (M+H+).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,95-1,35 (m, 3H), 1,44-2,0 (m, 6H), 2,35 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 2,55-3,1 (m, 9H), 3,40 (m, 3H), 3,89 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 6,45 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,4Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 6,45 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,7-7,85 (m, 3H).
Analiza, obliczone dla C3oH35N3O3-1,1 HCl-0,75 H2O:
C, 66,83; H, 7,03; N, 7,80; Cl, 7,24; H2O, 2,51.
Znalezione: C, 66,53; H, 7,26; N, 8,15; Cl, 7,27; H2O, 2,39. [a]20D -0,193 (c 0,717, MeOH).
Enancjomer 56b otrzymano z szybciej eluującego enancjomeru 22d stosując procedury opisane dla przekształcenia 22e w związek 56a.
PL 219 749 B1
Związek 56a
P r z y k ł a d 23
3-(3-fIuorofenylo)-4-[1-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-ylo-propionylo)piperydyn-4-ylo]butyramid (związek 64)
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 12 do przekształcenia związku 12b w związek 12d, związek 12b przekształcono w związek 23a po reakcji z 1-bromo-3-fIuorobenzenem. MS (ES+) m/z 344 (M+Na+).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 12 do przekształcenia związku 12d w związek 12e, związek 23a przekształcono w związek 23b po reakcji z cyjanometylofosfonianem dietylu. MS (ES+) m/z 367,4 (M+Na+).
Roztwór związku 23b (2,06 g, 5,98 mraol) w EtOH (50 ml) uwodorniano przy 5 psi w obecności 10% palladu na węglu (200 mg) przez 40 godzin. Katalizator odsączono przez celit. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem związku 23c. MS (ES+) m/z 369,5 (M+Na+).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 12 do przekształcenia związku 12f w związek 12g, związek 23c przekształcono w związek 23d. MS (ES+) m/z 247 (M+H+).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 12 do przekształcenia związku 12g w związek 12h, związek 23d poddano reakcji ze związkiem 8a z wytworzeniem związku 23e. MS (ES+) m/z 435 (M+H+).
Mieszaninę związku 23e (150 mg, 0,345 mmol) i 12N HCl (10 ml) ogrzewano do 40°C przez 3 godziny. Mieszaninę odparowano do suchej masy i następnie osuszono przez liofilizację z wytworzeniem związku 64, MS (ES+) m/z 453, 5 (M+Na+).
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,8-1,1 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 1,4-1,65 (m, 3H), 1,7-1,9 (m, 4H), 2,25-2,5 (m, 4H), 2,7-2,9 (m, 8H), 3,21 (m, 1H), 3,82 (t, J = 13,6 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 13,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,71 (br s, 1H), 6,95-7,15 (m, 3H), 7,25 (br s, 1H), 7,36 (dd, J = 15,1 Hz, J = 7,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,98 (br s, 1H), 13,77 (br s, 1H).
PL 219 749 B1
P r z y k ł a d 24
Kwas 3-(3-fIuorofenylo)-4-[1-(5,6,7,8-tetrahydro-[1 ,8]naftyrydyn-2-ylo-propylo]-piperydyno-4-ylo]-masłowy (związek 81) - związek odniesienia
Wodorek glinowo-litowy (1,0 M w THF; 16,5 ml, 16,5 mmol) dodano powoli do zawiesiny związku 8a (2,0 g, 8,2 mmol) w suchym THF (60 ml) w temperaturze 0°C. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę mieszano przez 24 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zalano wodą i dodano celit. Mieszaninę ekstrahowano Et2O i EtOAc. Fazę organiczną osuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek 24a. MS (ES+) m/z 193,2 (M+H+).
Związek 24a (0,5 g, 2,6 mmol) dodano do zawiesiny chlorochromiany pirydyniowego (0,67 g, 3,12 mmol) w DCM (5 ml). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano eter dietylowy i mieszaninę przesączono. Przesącz osuszono nad Na2SO4. Po odsączeniu środka suszącego, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując mieszaninę 24a i 24b, której użyto jako takiej w następnej reakcji. Związek 24b: MS (ES+) m/z 191,1 (M+H+).
Triacetoksyborowodorek sodu (25,6 mg, 0,074 mmol) dodano do mieszaniny 24a i 24b (0,01 g, 0,05 mmol) i piperydyny 24c (0,015 g, 0,05 mmol; otrzymana z użyciem procedury opisanej w przykładzie 12 do przekształcenia związku 12a w związek 12g, i gdzie bromo-3-fIuorobenzen zastosowano zamiast 4-bromo-1,2-(metylenodioksy)benzenu (związek 12c) i poddano reakcji z wytworzeniem związku 3-fluorofenylowego analogicznego do związku 12f) w DCM (0,2 ml) i mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano eter dietylowy i warstwę organiczną oddzielono i osuszono nad Na2SO4.•Środek suszący odsączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (eluent gradient: DCM:MeOH:NH4OH; 1,00:0:0 do 90:9:1) z wytworzeniem związku 24d. MS (ES+) m/z 454,4 (M+H+).
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 12 do przekształcenia związku 12h w związek 11, związek 24d przekształcono w związek 81. MS (ES+) m/z 440,5 (M+H+).
PL 219 749 B1
P r z y k ł a d 25
Kwas p-(3-fIuorofenylo)-1-[1-okso-3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-ylo)propylo]-4-piperydynobutanowy (związek 30a i 30b)
Związek 30 zsyntetyzowano sposobem opisanym w przykładzie 12, w którym bromo-3-fIuorobenzen zastosowano zamiast 4-bromo-1,2-(metylenodioksy)benzenu (związek 12c) i poddano reakcji z wytworzeniem związku 3-fIuorofenylowego analogicznego do związku 12f.
Dodatkowy związek 30 rozdzielono na dwa izomery (związek 30a i 30b) ogólnie według procedury z przykładu 19, gdzie fazą nieruchomą był Chiralcel OD; eluent: heksan/EtOH: 95/5; długość fali: 220 nm. Najbardziej interesujący izomer był drugim eluującym izomerem. Rozdzielone izomery przekształcono w związki 30a i 30b przez wykonanie syntezy od związku 12f jak przedstawiono w przykładzie 12 z wytworzeniem związków 30a i 30b.
Prospektywny przykład 26
Kwas 3-(2,3-dihydro-benzofuran-6-ylo)-4-[1-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-ylo-butylo)-piperydyno-4-ylo]propanowy (związek 80)
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 3 do przekształcenia związku 3b w związek 3c, związek 3b można przekształcić z wytworzeniem związku 26a w reakcji z 6-bromo-2,3-dihydrobenzofuranem.
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 3 do przekształcenia związku 3c w związek 3d, związek 26a można przekształcić z wytworzeniem związku 26b.
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 3 do przekształcenia związku 3d w związek 3e, związek 26b można przekształcić z wytworzeniem związku 26c.
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 3 do przekształcenia związku 3e w związek 3f, związek 26c można przekształcić z wytworzeniem związku 26d.
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 3 do przekształcenia związku 3f w związek 3g, związek 26d można przekształcić z wytworzeniem związku 26e.
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 4 do przekształcenia związku 4a w związek 4b, związek 26e można przekształcić z wytworzeniem związku 26f.
Stosując procedurę opisaną w przykładzie 4 do przekształcenia związku 4b w związek 4, związek 26f można przekształcić z wytworzeniem związku 80.
PL 219 749 B1
Biologiczne przykłady doświadczalne
Jak wykazano w badaniach biologicznych opisanych dalej, jak pokazano w tablicy 1, związki według niniejszego wynalazku są antagonistami receptor integryny avp3 i avp5 przydatnymi w leczeniu zaburzenia mediowanego integryną.
P r z y k ł a d 1
Test wiązania avp3 oczyszczonej w fazie stałej in vitro
Sposoby testowe wiązania witronektyny/ avp3 pochodziły od Mehty i in, (Biochem J. 1998, 330, 861). Ludzką avp3 (Chemicon International Inc., Temecula, CA), w stężeniu 1 μg/ml rozpuszczono w buforze Tris (20 mM Tris, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 μΜ MnCl2, 150 mM NaCl), unieruchomiono na 96-dołkowych płytkach Immulon (Dynex Technologies, Chantilly, VA) przez noc w temperaturze 4°C. Płytki przemyto i potraktowano buforem blokującym (3% BSA w buforze Tris) przez 2 godziny w temperaturze 37°C. Płytki przepłukano następnie 2 razy buforem testu złożonym z buforu Tris. Zsyntetyzowane związki dodano do dołków podwójnie zaraz przed dodaniem 2 nM witronektyny (Sigma, St. Louis, MO). Po 3 godzinach inkubacji w temperaturze 37°C, płytki przemyto 5 razy w buforze testu. Dodano anty-ludzką witronektynową IgG poliklonalnego przeciwciała króliczego (Calbiochem, San Diego, CA) (1:2000) i płytki inkubowano przez godzinę w temperaturze pokojowej. Zastosowano zestaw peroksydazowych reagentów VectaStain ABC (Vector Laboratories, Burlingame, CA) wykorzystujący znakowaną biotyną przeciw-króliczą IgG, do detekcji związanego przeciwciała. Płytki czytano przy 490 nm na czytniku mikropłytek Molecular Devices (Sunnyvale, CA). Tablica 1 pokazuje wyniki testu wiązania avp3 oczyszczonej w fazie stałej in vitro dla reprezentatywnych związków według niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d 2
Test wiązania GP IIb/IIIa oczyszczonej w fazie stałej in vitro
96-dołkową płytkę do mikromiareczkowania Immulon-2 (Dynatech-Immulon) powleczono 50 μl/dołek oczyszczonej przez powinowactwo z RGD GP IIb/IIIa (skuteczny zakres 0,5-10 μg/ml) w 10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 1 mM MgCl2 przy pH 7,4. Płytkę przykryto i inkubowano przez noc w temperaturze 4°C. Roztwór GP IIb/IIIa odrzucono i dodano 150 μl 5% BSA i inkubowano w temperaturze pokojowej przez 1-3 godziny. Płytkę przemyto obficie zmodyfikowanym buforem Tyrodes. Biotynylowany fibrynogen (25 μl/dołek) przy 2x końcowym stężeniu dodano do dołków zawierających testowane związki (25 μl/dołek). Płytkę przykryto i inkubowano w temperaturze pokojowej przez 2-4 godziny. Na 20 minut przed zakończeniem inkubacji dodano jedną kroplę Reagentu A (VectaStain ABC Horseradish Peroxidase kit, Vector Laboratories, Inc.) i jedną kroplę Reagentu B z mieszaniem do 5 ml zmodyfikowanego buforu Tyrodes i odstawiono. Roztwór ligandu odrzucono i płytkę przemyto (5x 200 μΐ/dołek) zmodyfikowanym buforem Tyrodes. Dodano reagent Vecta Stain HRP-Biotin-Avidin (50 μl/dołek, wytworzony jak powyżej) i inkubowano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Roztwór Vecta Stain odrzucono i dołki przemyto (5x 200 μΓ/dołek) zmodyfikowanym buforem Tyrodes. Dodano buforu rozwijającego (10 ml 50 mM buforu cytrynian/fosforan przy pH 5,3, 6 mg o-fenylenodiaminy, 6 μl 30% H2O2; 50 μΓ/dołek) i inkubowano w temperaturze pokojowej przez 3-5 minut, a następnie dodano 2N H2SO4 (50 μl/dołek). Absorbancję odczytano przy 490 nm. Tablica 1 pokazuje
PL 219 749 B1 wyniki testu wiązania GP IIb/IIIa oczyszczonej w fazie stałej in vitro dla reprezentatywnych związków według niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d 3
Test wiązania avp5 oczyszczonej w fazie stałej in vitro
Sposób testowy wiązania witronektyny/avp5 przeprowadzono w taki sam sposób jak wiązania witronektyny/avp3 z przykładu 2, poza tym, że 1 μg/ml ludzkiej oczyszczonej avp5 (Chemicon International, Inc.) unieruchomiono na 96-dołkowych płytkach Immulon 96 (Dynex Technologies) zamiast avp3. Wszystkie inne aspekty testu, w tym bufory, reagenty i czasy inkubacji pozostały niezmienione.
T a b l i c a 1
Zw. IC50 avp3 (μΜ) IC50 avp5 (μΜ) IC50 aIIb p3 (μΜ)
1 0,0560±0,007 N=2 >5 ND 4,33±0,15 N=2
2 5,4000± N=1 >5 ND 4,78±1,013 N=2
3 0,0036±0,0004 N=5 2,5 0,21 N=1
4 0,0005±0,0001 N=3 0,0355±0,0089 N=4 0,87±0,19 N=2
5 0,0037±0,0014 N=3 0,2607±0,0569 N=3 14,84±0,68 N=2
5-3 0,1613 N=1 >5 N=1 ND
5-4 0,0054±0,0002 N=3 0,1616±0,0627 N=3 9,82 N=1
6 0,0076±0,0021 N=2 0,54 N=1 1,62±0,05 N=2
7 0,0082±0,0014 N=2 0,0395±0,0085 N=2 1,67±0,74 N=2
8 0,0179±0,0034 N=4 0,253 N=1 1,36±0,43 N=2
9 >1 N=1 ND 8,51±2,36 N=2
10 0,0024±0,0013 N=2 0,0335±0,0075 N=2 1,67 N=1
11 0,0011±0,0002 N=3 0,0023±0,0009 N=3 2,52±0,30 N=2
12 0,0042±0,0014 N=3 0,078±0,017 N=2 0,136±O,003 N=2
13 0,0032±0,0006 N=2 0,036±0,0133 N=2 11,09±3,40 N=2
14 0,0361±0,0001 N=2 0,108±0,034 N=1 5,04 N=1
15 0,0019±0,0002 N=4 0,0334±0,0063 N=4 4,03±0,43 N=2
16 0,2810 N=1 0,775 N=1 25,38 N=1
17 0,0008±0,0001 N=4 0,0313±0,0060 N=4 6,60±1,42 N=2
18 >5 N=1 >5 N=1 >50 N=1
19 0,0025±0,0004 N=3 0,0171±0,0025 N=3 13,77±9,69 N=2
19-1 0,0367 N=1 1,12 N=1 >50 N=1
19-2 0,0013±0,0001 N=2 0,0092±0,0004 N=2 12,9 N=1
19-3 0,0447±0,0204 N=2 1,1710,02 N=2 ND
19-4 0,0013±0,0007 N=3 0,0075±0,0018 N=3 4,86 N=1
20 0,1417±0,027 N=3 0,995 N=1 1,80 N=1
21 0,0280+0,0031 N=3 0,78 N=1 1,80±0,63 N=2
21b 0,405 N=1 0,28 N=1 1,97 N=1
21a 0,0213±0,0019 N=3 0,8413±0,4054 N=3 5,31 N=1
22 0,0046±0,0008 N=3 0,195 N=1 0,43±0,07 N=2
23 0,2980±0,1460 N=2 2,010 N=1 4,93 N=1
24 0,3070 N=1 0,387 N=1 19,30 N=1
PL 219 749 B1
25 0,0456±0,0066 N=2 0,773±0,118 N=2 8,67±1,72 N=2
26 0,0277±0,0053 N=2 0,5 N=1 5,92 N=1
27 0,0480 N=1 0,81 N=1 1,62±0,56 N=2
28 0,0007±0,0002 N=3 0,0027±0,0008 N=4 6,10±2,44 N=2
28a 0,0003±0,0002 N=2 0,0042±0,0018 N=2 1,83±0,57 N=2
28b 0,0208±0,0053 N=2 0,1262±0,0448 N=2 24,26 N=1
29 0,0022±0,0008 N=3 0,119±0,0150 1 1,74+0,89 N=2
30 0,0010±0,0002 N=3 0,0028±0,0001 N=3 14,39±5,98 N=2
30a 0,0004±0,0002 N=3 0,0019±0,0004 N=3 2,93±1,86 N=2
30b 0,0317±0,0147 N=2 0,0482±0,0028 N=2 >50 N=1
31 0,0330 N=1 0,3 N=1 21,57±4,87 N=2
32 0,0008±0,0002 N=3 0,0022±0,0007 N=3 1,055±0,56 N=2
33 0,0013±0,0004 N=3 0,0226±0,0052 N=3 >50 N=1
34 0,1476±0,1004 N=2 1,041±0,109 N=2 >50 N=1
35 0,0007±0,0004 N=2 0,0007±0,0002 N=3 0,965+0,07 N=2
36 0,0008+0,00006 N=4 0,0007±0,0002 N=3 3,11+0,04 N=2
36a 0,0004 N=3 0,0009±0,0006 N=2 0,79±0,05 N=3
36b 0,084 N=1 0,129 N=1 >50 N=1
37 0,0158±0,0043 N=2 0,0897±0,0116 N=3 >50 N=1
38 0,4840 N=1 2,11 N=1 >50 N=1
39 0,0066±0,0018 N=2 0,0287±0,0133 N=2 >50 N=1
40 0,0052±0,0002 N=2 6,308±0,0630 N=2 23,95±9,89 N=2
41 0,0018±0,0010 N=2 0,8725±0,1575 N=2 19,3±2,60 N=2
42 0,0007±0,0003 N=3 0,0189±0,0046 N=3 5±0,74 N=2
43 0,0079±0,0007 N=2 0,2225±0,0885 N=2 28,82±15,8 N=2
44 0,0022±0,0009 N=3 0,002±0,0006 N=3 5,44±1,1 N=2
45 0,0008±0,0001 N=3 0,0017+0,0003 N=3 6,61±2,85 N=2
46 0,0035±0,0006 N=2 0,0659±0,0171 N=2 13,64±1,33 N=2
47 0,0014±0,0007 N=3 0,0046±0,0017 N=3 1,47±0,37 N=2
48 0,0010±0,0005 N=3 0,0033±0,0014 N=3 1,21±0,20 N=2
49 0,0018±0,0005 N=3 0,0895±0,0255 N=2 0,16±0,02 N=3
50 0,0156±0,0044 N=4 0,676 N=1 0,19+0,04 N=2
51 0,0030±0,0006 N=4 0,169±0,019 N=2 0,48±0,01 N=2
52 0,0064±0,0014 N=4 >50 N=1 0,57±0,04 N=2
53 0,0298±0,0137 N=5 0,1375±0,0415 N=2 0,94±0,05 N=2
54 0,0017±0,0005 N=3 0,0347±0,0117 N=3 0,24 N=1
55 0,0950 N=1 0,737 N=1 15,59 N=1
56 0,0019±0,0006 N=3 0,0245±0,0065 N=2 39,12±0,785 N=2
56a 0,0005±0,0002 N=3 0,0265±0,0034 N=3 14,66 N=1
PL 219 749 B1
56b 0,3263±0,0894 N=3 0,8096±0,1045 N=3 ND
57 0,0016±0,0007 N=3 0,0109±0,0042 N=3 3,04±0,55 N=2
58a 0,0004±0,0003 N=3 0,0323±0,0082 N=3 1,44±0,39 N=2
58b 0,083±0,020 N=2 0,5760±0,1490 N=2 35,5 N=1
59 0,0026±0,0014 N=2 0,0096±0,0038 N=2 7,805±4,67 N=2
60 0,0010±0,0008 N=2 0,0309±0,0006 N=2 4,53±2,47 N=2
61 0,0045±0,0007 N=3 0,0253±0,0073 N=3 37,45±31,58 N=2
62 0,0900+0,0020 N=2 0,1700+0,0810 N=2 >50 N=1
63 0,0018±0,0008 N= 3 0,0070±0,0008 N=3 10,23±6,41 N=2
64 0,0615±0,0055 N=2 0,1473+0,0847 N=2 >50 N=1
65 0,0008 N=2 0,0346±0,0002 N=2 3,84 N=1
66 0,0012±0,0001 N=3 0,0103±0,0014 N=3 28,27 N=1
67 0,048±0,0030 N=2 0,176±0,0350 N=2 7,82 N=1
68 0,413 N=1 >1 N=1 35,6 N=1
69 >0,5 N=1 >1 N=1 >50 N=1
70 >0,5 N=1 >1 N=1 >50 N=1
71 >0,5 N=1 >1 N=1 >50 N=1
72 >0,5 N=1 >1 N=1 >50 N=1
73 >0,5 N=1 >1 N=1 >50 N=1
74 0,193 N=1 >1 N=1 >50 N=1
75 0,0053±0,0010 N=2 0,0419±0,0052 N=3 >50 N=1
76 0,0018±0,0003 N=2 0,0397±0,0121 N=2 5,38 N=1
76a 0,0011±0,0002 N=2 0,0169±0,0021 N=2 10,38 N=1
77 0,138 N=1 0,789±0,065 N=2 ND
78 0,0057±0,0001 N=2 0,0260±0,0030 N=2 24,72 N=1
79 0,0035±0,0015 N=3 0,025±0,0060 N=2 40,23 N=1
81 0,0067±0,0002 N=3 0,0101±0,0017 N=3 22,73 N=1
Podczas gdy powyższy opis wykłada zasady niniejszego wynalazku, z przykładami przewidzianymi dla zilustrowania go, należy rozumieć, że praktyka wynalazku obejmuje wszystkie zwykłe odmiany, adaptacje i/lub modyfikacje możliwe w zakresie poniższych zastrzeżeń i ich równoważników.

Claims (12)

1. Pochodna piperydyny o wzorze (I):
w którym
W jest wybrany z grupy obejmującej -C0-4alkilo (R1) i -C0-4alkilo-fenylo (R1);
R1 oznacza -N(R4)(R6), przy czym R6 jest ewentualnie podstawiony przez hydroksyl; lub R1 oznacza -tetrahydro-1 ,8-naftyrydynyl;
R4 oznacza atom wodoru;
R6 oznacza -dihydroimidazolil, -tetrahydropirydynyl, -tetrahydropirymidynyl lub -pirydynyl;
R8 oznacza atom wodoru lub jeden do dwóch podstawników niezależnie od siebie wybranych z grupy obejmującej -C1-4-alkil gdy są przyłączone do atomu azotu; i, w którym R8 oznacza jeden do dwóch podstawników niezależnie od siebie wybranych z grupy obejmującej -C1-4-alkil, -C1-4-alkoksyl, -O-fenyl, -CF3, -NH-C1-4alkil, -N(C1-8alkil)2, atom fluorowca lub hydroksyl gdy jest przyłączony do atomu węgla;
R2 oznacza atom wodoru, -tetrahydropirymidynylo (R8), -1,3-benzodioksolil, -dihydrobenzofuranyl, -tetrahydrochinolinyl(R8), -fenylo(R8), -naftalenyl, -pirydynylo(R8), -pirymidynylo(R8), -chinolinyl, izochinolin-4-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tiofen-2-yl lub 2,3-dihydro-benzo[1,4]-dioksyn-6-yl;
q jest wybrany z grupy obejmującej 0, 1, 2 lub 3;
Z jest wybrany z grupy obejmującej hydroksyl, -NH2, -O-C1-8alkil lub -O-C1-8alkilo-O-C(O)-C1-8alkil ; i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, mieszaniny racemiczne i enancjomery.
2. Związek według zastrz. 1 o wzorze (I):
w którym W, R2, q i Z są wybrane spośród;
W R1 R2 q Z -CH2-Ph(3-R1) -NH-1,4,5,6-tetrahydro-pirymidyn-2-yl H 0 OH -(CH2)2-Ph(3-R1) -NH-1,4,5,6-tetrahydro-pirymidyn-2-yl H 0 OH -CH2-Ph(3-R1) -NH-1,4,5,6-tetrahydro-5-OH-pirymidyn-2-yl chinolin-3-yI 0 OH -(CH2)3-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl chinolin-3-yl 0 OH -(CH2)3-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-3-yl 0 OH
PL 219 749 B1 W R1 R2 q Z Ph(3-R1) -NH-1,4,5,6-tetrahydro-pirymidyn-2-yl pirydyn-3-yl 2 OH Ph(3-R1) -NH-1,4,5,6-tetrahydro-5-OH-pirymidyn-2-yl pirydyn-3-yl 2 OH -(CH2)2-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl pirydyn-3-yl 2 OH -(CH2)3-R1 -NH-pirydyn-2-yl pirydyn-3-yl 2 OH Ph(3-R1) -NH-1,4,5,6-tetrahydro-5-OH-pirymidyn-2-yl (6-OCH3)-pirydyn-3-yl 2 OH -(CH2)2-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl 1,3-benzodioksol-5-il 1 OH Ph(3-R1) -NH-1,4,5,6-tetrahydro-pirymidyn-2-yl chinolin-3-yl 2 OH -(CH2)2-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl fenyl 1 OH -(CH2)2-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl 1,3-benzodioksol-5-il 0 OH -(CH2)3-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl 1,3-benzodioksol-5-il 0 OH -CH2-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl 1,3-benzodioksol-5-il 0 OH -(CH2)3-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl (6-OCH3)-pirydyn-3-yl 0 OH -(CH2)2-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl 1,4,5,6-tetrahydro-2-Me-pirymidyn-5-yl 1 OH -(CH2)2-R1 5,6,7,8-tehahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-3-yl 1 OH -(CH2)2-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl 1,3-benzodioksol-5-il 2 OH -(CH2)2-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yI (6-OCH3)pirydyn-3-yl 2 OH -(CH2)3-R1 -NH-pirydyn-2-yI chinolin-3-yl 2 OH -(CH2)3-R1 -NH-pirydyn-2-yl 1,3-benzodioksol-5-il 2 OH -(CH2)3-R1 -NH-pirydyn-2-yl 1,3-benzodioksol-5-il 0 OH -(CH2)3-R1 -NH-pirydyn-2-yl (6-OCH3)-pirydyn-3-yI 2 OH -(CH2)3-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl 1,3-benzodioksol-5-il 1 OH Ph(3-R1) -NH-1,4,5,6-tetrahydro-5-OH-pirymidyn-2-yl 1,3-benzodioksol-5-il 1 OH -(CH2)2-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl (6-OCH3)-pirydyn-3-yl 1 OH -(CH2)3-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl chinolin-3-yl 1 OH -(CH2)2-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl (3-F)fenyl 1 OH -(CH2)3-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yI (3-F)fenyl 1 OH -(CH2)2-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl chinolin-3-yl 1 OH -(CH2)2-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl (4-F)fenyl 1 OH -(CH2)3-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl (4-F)fenyl 1 OH -(CH2)2-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl (2-CH3)pirymidyn-5-yl 1 OH -(CH2)2-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl 2,3-dihydro-benzofuran-6-yl 1 OH -(CH2)2-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl (3,5-difluoro)-fenyI 1 OH -(CH2)3-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl (3,5-difluoro)-fenyl 1 OH -(CH2)2-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl (3-CF3)-fenyl 1 OH -(CH2)2-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yI (4-OCF3)-fenyl 1 OH -(CH2)2-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl (3-F-4-Ph)-fenyI 1 OH -(CH2)2-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl (3-F-4-OCH3)-fenyl 1 OH -(CH2)2-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl (4-OPh)-fenyl 1 OH
PL 219 749 B1 W Ri R2 q Z -(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl izochinolin-4-yl 1 OH -(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl pirydyn-3-yl 1 OH -(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl dihydrobenzofuran-5-yI 1 OH -(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl (2,4-OCH3)-pirymidyn-5-yl 1 OH -(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yI (2-OCH3)-pirymidyn-5-yl 1 OH Ph(3-Ri) -NH-1,4,5,6-tetrahydro-5-OH-pirymidyn-2-yl chinolin-3-yl 2 OH Ph(3-Ri) -NH-1,4,5,6-tetrahydro-pirydyn-2-yI chinolin-3-yl 2 OH -(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl chinolin-3-yl 2 OH Ph(3-Ri) -NH-3,4,5,6-tetrahydro-pirymidyn-2-yl 1,3-benzodioksol-5-iI 2 OH Ph(3-Ri) -NH-3,4,5,6-tetrahydro-pirydyn-2-yl 1,3-benzodioksol-5-il 2 OH Ph(3-Ri) NH-1,4,5,6-tetrahydro-5-OH-pirymidyn-2-yl 1,3-benzodioksol-5-il 2 OH -CH2-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl 1,3-benzodioksol-5-il 2 OH -(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl naftalen-2-yl 1 OH -(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl 5,6,7,8-tetrahydro-chinolin-3-yl 1 OH -(CH2)3-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl 5,6,7,8-tetrahydro-chinolin-3-yl 0 OH -(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl (3-OCH3)fenyl 1 OH -(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl (4-OCH3)fenyl 1 OH -(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl H 1 OH -(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl tetrahydrofuran-3-yI 1 OH -(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl tiofen-2-yl 1 OH -(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl (3-F)fenyl 1 NH2 -(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl 2,3-dihydro-benzo[1,4]-dioksyn- -6-yl 1 OH -(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl (3-SCH3)fenyl 1 OH -(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl W-metylo-1,2,3,4-tetrahydro-chino- lin-3-yl 1 OH -(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl H 1 -O-etyl -(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl H 1 -O-2- propyl -(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl H 1 -O-t- -butyl -(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl H 1 -O-n- -oktyl -(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl H 1 -O-s- -butyl -(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl H 1 -O- -metyl -(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl H 1 -O- -CH2- OC(O) -t-butyl -(CH2)2-Ri 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl 3-(NMe2)fenylo 1 OH
PL 219 749 B1 W R1 R2 q Z -(CH2)2-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl (3-OMe-4-OH)fenyl 1 OH Ph(3-R1) -NH-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-il (3-F)fenyl 1 OH -(CH2)2-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl (3-NHEt)fenyl 1 OH -(CH2)2-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl (3-NHMe)fenyl 1 OH -(CH2)3-R1 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyrydyn-2-yl dihydrobenzofuran-6-yl 0 OH i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, mieszaniny racemiczne i enancjomery.
3. Związek według zastrz. 2, który jest wybrany z grupy obejmującej:
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -CH2-Ph(3-R1); R1 oznacza -NH-1,4,5,6-tetrahydro-pirymidyn-2-yl; R2 oznacza H, q oznacza 0, i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-Ph(3-R1); R1 oznacza -NH-1,4,5,6-tetrahydro-pirymidyn-2-yl; R2 oznacza H, q oznacza 0 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -CH2-Ph(3-R1); R1 oznacza -NH-1,4,5,6-tetrahydro-5-OH-pirymidyn-2-yl; R2 oznacza -3-chinolinyl, q oznacza 0 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -3-chinolinyl, q oznacza 0 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -1,2,3,4-tetrahydro-3-chinolinyl, q oznacza 0 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -Ph(3-R1); R1 oznacza -NH-1,4,5,6-tetrahydro-pirymidyn-2-yl; R2 oznacza -3-pirydynyl, q oznacza 2 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -Ph(3-R1); R1 oznacza -NH-1,4,5,6-tetrahydro-5-OH-pirymidyn-2-yl, R2 oznacza -3-pirydynyl, q oznacza 2 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -3-pirydynyl, q oznacza 2 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -NH-pirydyn-2-yl; R2 oznacza -3-pirydynyl, q oznacza 2 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -Ph(3-R1); R1 oznacza -NH-1,4,5,6-tetrahydro-5-OH-pirymidyn-2-yl; R2 oznacza -(6-MeO)pirydyn-3-yl, q oznacza 2 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -1,3-benzodioksol-5-il, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -Ph(3-R1); R1 oznacza -NH-1,4,5,6-tetrahydro-pirymidyn-2-yl; R2 oznacza -3-chinolinyl, q oznacza 2 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -Ph, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -1,3-benzodioksol-5-il, q oznacza 0 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -1,3-benzodioksol-5-il, q oznacza 0 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -CH2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -1,3-benzodioksol-5-il, q oznacza 0 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(6-MeO)pirydyn-3-yl, q oznacza 0, i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -1,4,5,6-tetrahydro-2-Me-pirymidyn-5-yl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -1,2,3,4-tetrahydro-3-chinolinyl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -1,3-benzodioksol-5-il, q oznacza 2 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(6-MeO)pirydyn-3-yl, q oznacza 2 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -NH-pirydyn-2-yl; R2 oznacza -3-chinolinyl, q oznacza 2 i Z oznacza OH;
PL 219 749 B1 związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -NH-pirydyn-2-yl; R2 oznacza -1,3-benzodioksol-5-il, q oznacza 2 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -NH-pirydyn-2-yl; R2 oznacza -1,3-benzodioksol-5-il, q oznacza 0, i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -NH-pirydyn-2-yl; R2 oznacza -(6-MeO)pirydyn-3-yl, q oznacza 2 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -1,3-benzodioksol-5-il, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -Ph(3-R1); R1 oznacza -NH-1,4,5,6-tetrahydro-5-OH-2-pirymidynyl; R2 oznacza -1,3-benzodioksol-5-il, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(6-MeO)pirydyn-3-yl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -3-chinolinyl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(3-F)Ph, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(3-F)Ph, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -3-chinolinyl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(4-F)Ph, q oznacza 1, i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(4-F)Ph, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(2-Me)pirymidyn-5-yl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -2,3-dihydro-benzofuran-6-yl, q oznacza 1, i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(3,5-difluoro)Ph, q oznacza 1, i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(3,5-difluoro)Ph, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(3-CF3)Ph, q oznacza 1, i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(4-OCF3)Ph, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(3-F-4-Ph)Ph, q oznacza 1, i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(3-F-4-OMe)Ph; q oznacza 1, i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(4-OPh)Ph, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -4-izochinolinyl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -3-pirydynyl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza - 5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -5-dihydrobenzofuranyl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -2,4-(OMe)2-pirymid-5-yl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(2-OMe)pirymidyn-5-yl, q oznacza 1, i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -Ph(3-R1); R1 oznacza -NH-1,4,5,6-tetrahydro-5-OH-pirymidyn-2-yl; R2 oznacza -3-chinolinyl, q oznacza 2 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -Ph(3-R1); R1 oznacza -NH-1,4,5,6-tetrahydro-pirydyn-2-yl; R2 oznacza -3-chinolinyl, q oznacza 2 i Z oznacza OH;
PL 219 749 B1 związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -3-chinolinyl, q oznacza 2, i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -Ph(3-R1); R1 oznacza -NH-3,4,5,6-tetrahydro-pirymidyn-2-yl; R2 oznacza -1,3-benzodioksol-5-il, q oznacza 2 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -Ph(3-R1); R1 oznacza -NH-3,4,5,6-tetrahydro-pirydyn-2-yl; R2 oznacza -1,3-benzodioksol-5-il, q oznacza 2 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -Ph(3-R1); R1 oznacza -NH-1,4,5,6-tetrahydro-5-OH-pirymidyn-2-yl; R2 oznacza -1,3-benzodioksol-5-il, q oznacza 2 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -CH2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -1,3-benzodioksol-5-il, q oznacza 2, i Z oznacza OH; i, związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -2-naftalenyl, q oznacza 1 i Z oznacza OH.
4. Związek według zastrz. 3, który jest wybrany z grupy obejmującej:
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -1,2,3,4-tetrahydro-3-chinolinyl, q oznacza 0, i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -1,3-benzodioksol-5-il, q oznacza 0, i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -1,2,3,4-tetrahydro-3-chinolinyl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(6-MeO)pirydyn-3-yl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(3-F)Ph, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -3-chinolinyl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(2-Me)pirymidyn-5-yl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -2,3-dihydro-benzofuran-6-yl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -4-izochinolinyl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek ο wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -3-pirydynyl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -2,4-(OMe)2-pirymid-5-yl, q oznacza 1, i Z oznacza OH; i, związek o wzorze (I), w którym W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(2-OMe)pirymidyn-5-yl, q oznacza 1, i Z oznacza OH.
5. Związek według zastrz. 2, w którym:
W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -1,2,3,4-tetrahydro-3-chinolinyl, q oznacza 0 i Z oznacza OH;
W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -1,3-benzodioksol-5-il, q oznacza 0 i Z oznacza OH;
W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -1,2,3,4-tetrahydro-3-chinolinyl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(6-MeO)pirydyn-3-yl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(3-F)Ph, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -3-chinolinyl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(2-Me)pirymidyn-5-yl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yI; R2 oznacza -2,3-dihydro-benzofuran-6-yl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -4-izochinolinyl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
PL 219 749 B1
W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -3-pirydynyl, q oznacza 1, i Z oznacza OH;
W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -2,4-(OMe)2-pirymid-5-yl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
W oznacza -(CH2)2-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza -(2-OMe)pirymidyn-5-yl, q oznacza 1 i Z oznacza OH;
W oznacza -(CH2)3-R1; R1 oznacza -5,6,7,8-tetrahydro-1 ,8-naftyrydyn-2-yl; R2 oznacza 2,3-dihydro-benzofuran-6-yl, q oznacza 0 i Z oznacza OH.
6. Związek według zastrz. 1, którym jest związek o wzorze (I):
w którym
W jest wybrany z grupy obejmującej —C0_4alkilo(R1) i -C0_4alkilofenylo(R1);
R1 oznacza -NH(R6); q oznacza 1, 2 lub 3;
a R2, R6 i Z mają zdefiniowane w zastrz. 1 znaczenia; i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, mieszaniny racemiczne i enancjomery.
7. Związek według zastrz. 1, którym jest związek o wzorze o wzorze (I.2):
w którym
W jest wybrany z grupy obejmującej -C0-4alkilo(R1) i -C0-4alkilofenylo(R1)
R1 jest wybrany z grupy obejmującej -NH(R6), -tetrahydro-1,8-naftyrydynyl;
R6 jest wybrany z grupy obejmującej -dihydroimidazolil, -tetrahydropirydynyl, -tetrahydropirymidynyl i -pirydynyl;
q oznacza 1, 2 lub 3;
a R8 i Z mają zdefiniowane w zastrz. 1 znaczenia;
i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, mieszaniny racemiczne i enancjomery.
PL 219 749 B1
8. Związek według zastrz. 1, którym jest związek o wzorze (I.3):
ο (CH2)2.3 ' z
w, wzór (1,3) w którym wszystkie zmienne R2, W i Z mają zdefiniowane w zastrz. 1 znaczenie, i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, mieszaniny racemiczne i enancjomery.
9. Związek według zastrz. 7 albo 8, w którym R1 jest wybrany z grupy obejmującej -NH(R6), -tetrahydro-pirymidynyl i -tetrahydro-1,8-naftyrydynyl; i, wszystkie inne zmienne mają poprzednio zdefiniowane znaczenia.
10. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną związek jak określono w zastrz. 1-9.
11. Związek jak określono w zastrz. 1 - 9, do zastosowania do zapobiegania, leczenia lub łagodzenia zaburzenia mediowanego integryną αν, przy czym zaburzenie mediowane przez integrynę αν jest wybrane z grupy obejmującej raki, związane z rakiem patologie, miażdżycę tętnic, waskulopatie spowodowane przeszczepem, tworzenie błony wewnętrznej naczyń (neointymy), brodawczaka, zwłóknienie płuc, zapalenie kłębuszków nerkowych, stwardnienie kłębuszków nerkowych, wrodzoną wielotorbielowatą dysplazję nerek, zwłóknienie nerki, retinopatię cukrzycową, zwyrodnienie plamki żółtej, łuszczycę, osteoporozę, resorpcję kości, zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, restenozę i zrosty.
12. Związek według zastrz. 11, znamienny tym, że choroba mediowana komórkami patologiczne eksprymującymi integrynę αν jest wybrana z grupy obejmującej raki, związane z rakami patologie, retinopatię cukrzycową, zwyrodnienie plamki żółtej, osteoporozę, resorpcję kości, zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie stawów i restenozę.
PL375562A 2002-08-16 2003-08-15 Pochodna piperydyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca PL219749B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40423902P 2002-08-16 2002-08-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL375562A1 PL375562A1 (pl) 2005-11-28
PL219749B1 true PL219749B1 (pl) 2015-07-31

Family

ID=31978252

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL375562A PL219749B1 (pl) 2002-08-16 2003-08-15 Pochodna piperydyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca

Country Status (24)

Country Link
US (1) US20040077684A1 (pl)
EP (1) EP1539739B1 (pl)
JP (1) JP4554364B2 (pl)
KR (1) KR20050031464A (pl)
CN (1) CN100506815C (pl)
AR (1) AR041010A1 (pl)
AT (1) ATE489378T1 (pl)
AU (2) AU2003259891A1 (pl)
BR (1) BR0313534A (pl)
CA (1) CA2496127C (pl)
CR (1) CR7692A (pl)
CY (1) CY1111194T1 (pl)
DE (1) DE60335118D1 (pl)
DK (1) DK1539739T3 (pl)
ES (1) ES2355139T3 (pl)
IL (1) IL166534A (pl)
MX (1) MXPA05001859A (pl)
NO (1) NO332036B1 (pl)
PL (1) PL219749B1 (pl)
PT (1) PT1539739E (pl)
RU (1) RU2333210C2 (pl)
SI (1) SI1539739T1 (pl)
UA (1) UA83467C2 (pl)
WO (1) WO2004020435A1 (pl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040224986A1 (en) 2002-08-16 2004-11-11 Bart De Corte Piperidinyl targeting compounds that selectively bind integrins
US7351711B2 (en) * 2003-07-31 2008-04-01 Janssen Pharmaceutical, N.V. Tricyclic indanyls as integrin inhibitors
AU2005229015C1 (en) 2004-04-02 2013-01-17 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for treating and preventing disease associated with alphaVbeta5 integrin
CN101107021A (zh) * 2004-12-30 2008-01-16 金文申有限公司 包含信号提供试剂、植入物材料和药物的组合
WO2006073314A1 (en) * 2005-01-06 2006-07-13 Ge Healthcare As Optical imaging
US8636995B2 (en) * 2006-08-31 2014-01-28 Cardiac Pacemakers, Inc. Methods and devices to regulate stem cell homing
US8372399B2 (en) * 2006-08-31 2013-02-12 Cardiac Pacemakers, Inc. Bispecific antibodies and agents to enhance stem cell homing
US20080058922A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-06 Cardiac Pacemakers, Inc. Methods and devices employing vap-1 inhibitors
NZ582934A (en) * 2007-08-02 2011-10-28 Recordati Ireland Ltd Novel heterocyclic compounds as mglu5 antagonists
WO2009058314A1 (en) 2007-10-30 2009-05-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. Enantioselective process for preparing a substituted alkanoic acid
EP2217238B1 (en) * 2007-11-08 2014-03-12 The General Hospital Corporation Methods and compositions for the treatment of proteinuric diseases
EP2456460A4 (en) 2009-07-24 2013-02-20 Univ California METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING AND PREVENTING INEGRINE V ASSOCIATED DISEASES
CA2961935C (en) 2013-09-24 2020-09-08 Hirofumi Fukunaga Nitrogen-containing compound or salt thereof, or metal complex thereof
US10906874B2 (en) 2016-09-18 2021-02-02 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. YAP1 inhibitors that target the interaction of YAP1 with OCT4
MX2019005234A (es) * 2016-11-08 2019-08-12 Squibb Bristol Myers Co Amidas y aminas de azol como inhibidores de integrina alfa v.
RS61453B1 (sr) * 2016-11-08 2021-03-31 Bristol Myers Squibb Co Amidi pirola kao inhibitori alfa v integrina
EP3589627A4 (en) 2017-02-28 2020-08-05 Morphic Therapeutic, Inc. INHIBITORS OF (ALPHA-V) (BETA-6) -INTEGRIN
US11046685B2 (en) * 2017-02-28 2021-06-29 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of (α-v)(β-6) integrin
CN111989100A (zh) 2018-03-14 2020-11-24 H·李·莫菲特癌症中心研究有限公司 靶向yap1与oct4的相互作用的yap1抑制剂
MX2021002181A (es) 2018-08-29 2021-07-15 Morphic Therapeutic Inc Inhibicion de la integrina alfa v beta 6.

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN148482B (pl) * 1977-06-03 1981-03-07 Pfizer
WO1993017715A1 (en) * 1992-03-05 1993-09-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Diagnostic and/or therapeutic agents, targeted to neovascular endothelial cells
US5474765A (en) * 1992-03-23 1995-12-12 Ut Sw Medical Ctr At Dallas Preparation and use of steroid-polyanionic polymer-based conjugates targeted to vascular endothelial cells
US5902795A (en) * 1992-06-16 1999-05-11 Trustees Of Tufts College Oligosaccharides reactive with hyaluronan-binding protein and their methods of use
US5340798A (en) * 1992-10-14 1994-08-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
US5700801A (en) * 1994-12-23 1997-12-23 Karl Thomae, Gmbh Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
DE19613933A1 (de) * 1996-04-06 1997-10-09 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
US5919792A (en) * 1996-10-30 1999-07-06 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
CA2315232A1 (en) * 1997-12-17 1999-06-24 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US6211191B1 (en) * 1997-12-17 2001-04-03 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
CA2333647A1 (en) * 1998-06-29 2000-01-06 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
ES2223705T3 (es) * 1999-04-28 2005-03-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Composiciones y metodos para el tratamiento de cancer mediante inhibi cion selectiva del vegf.
US6776796B2 (en) * 2000-05-12 2004-08-17 Cordis Corportation Antiinflammatory drug and delivery device

Also Published As

Publication number Publication date
RU2333210C2 (ru) 2008-09-10
RU2005104115A (ru) 2005-08-27
CA2496127C (en) 2012-05-29
CN100506815C (zh) 2009-07-01
EP1539739A1 (en) 2005-06-15
BR0313534A (pt) 2005-07-12
AU2010236002B2 (en) 2012-05-03
IL166534A (en) 2012-05-31
ES2355139T3 (es) 2011-03-23
CY1111194T1 (el) 2015-06-11
JP2005539049A (ja) 2005-12-22
DK1539739T3 (da) 2011-03-07
AU2010236002A1 (en) 2010-11-11
DE60335118D1 (de) 2011-01-05
NO20051273L (no) 2005-05-10
AR041010A1 (es) 2005-04-27
CR7692A (es) 2009-01-14
UA83467C2 (uk) 2008-07-25
AU2003259891A1 (en) 2004-03-19
IL166534A0 (en) 2006-01-15
MXPA05001859A (es) 2005-06-03
JP4554364B2 (ja) 2010-09-29
US20040077684A1 (en) 2004-04-22
PL375562A1 (pl) 2005-11-28
PT1539739E (pt) 2011-01-05
ATE489378T1 (de) 2010-12-15
KR20050031464A (ko) 2005-04-06
CN1688572A (zh) 2005-10-26
WO2004020435A1 (en) 2004-03-11
NO332036B1 (no) 2012-06-04
CA2496127A1 (en) 2005-02-16
SI1539739T1 (sl) 2011-04-29
EP1539739B1 (en) 2010-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2010236002B2 (en) Piperidinyl compounds that selectively bind integrins
US8110683B2 (en) Piperidinyl compounds that selectively bind integrins
JP3589633B2 (ja) インテグリン受容体拮抗薬
US5981546A (en) Integrin antagonists
JP2002508323A (ja) インテグリン受容体拮抗薬
JP2002511052A (ja) インテグリンアンタゴニスト
TW200303198A (en) Substituted heteroarylalkanoic acids
AU738433B2 (en) Vitronectin receptor antagonists
EP1506779B1 (en) (3-(4-(Pyridin-2-ylamino)-butyryl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-3-aza-fluoren-9-yl)-acetic acid derivatives and related tricyclic indanyls as alphaVbeta3 and alphaVbeta5 integrin inhibitors for the treatment of cancer and unstable angina
EP1390362B1 (en) Substituted benzofurans and benzothiophenes, methods of making and methods of use as integrin antagonists
TW200536844A (en) Piperidinoyl integrin antagonists