ES2355139T3

ES2355139T3 - Compuestos de piperidinilo que unen selectivamente a receptores de integrinas.

Info

Publication number: ES2355139T3
Application number: ES03791686T
Authority: ES
Inventors: Bart De Corte; William A. Kinney; Bruce E. Maryanoff; Shyamali Ghosh; Li Liu
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2002-08-16
Filing date: 2003-08-15
Publication date: 2011-03-23
Anticipated expiration: 2023-08-15
Also published as: DK1539739T3; RU2333210C2; RU2005104115A; MXPA05001859A; ATE489378T1; EP1539739A1; PL219749B1; PL375562A1; KR20050031464A; NO20051273L; IL166534A0; AU2010236002B2; CA2496127C; CA2496127A1; BR0313534A; SI1539739T1; EP1539739B1; CR7692A; AU2010236002A1; AU2003259891A1

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** dondeW se selecciona del grupo que consiste en -alquil(C0-C4)(R1) y -alquil(C0-C4)-fenilo (R1,R8); R1 se selecciona del grupo que consiste en -N(R4)(R6),-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinil(R8), -tetrahidropirimi-dinil(R8), -tetrahidro-1,8-naftiridinil(R8), -tetrahidro-1H-azepino[2,3-b]piridinil(R8) y -piridinil(Rs); R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y -alquil(C1-C8)(R7); R6 es -dihidroimidazolil(R4), -tetrahidropiridinil(R8), es -dihidroimidazolil(R4), -tetrahidropiridinil(R8), -tetrahi-dropirimidinil(R8) o -piridinil(R8); R7 es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alcoxi(C1-C8)(R9), -NH2, -NH-alquil(C1-C8)(R9), -N(alquil(C1-C8)(R9))2, -C(=O)H, -C(=O)-alquil(C1-C8)(R9), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquil(C1-C8)(R9), -C(=O)-N(alquil(C1-C8)(R9))2, -C(=O)-NH-aril(R10), -C(=O)-cicloalquil(R10), -C(=O)-heterociclil(R10), -C(=O)-aril(R10), -C(=O)-heteroaril(R10), -CO2H, -CO2-alquil(C1-C8)(R9), -CO2-aril(R10), -C(=NH)-NH2, -SH, -S-alquil(C1-C8)(R9), -S-alquil(C1-C8)-S-alquil(C1-C8)(R9), -S-alquil(C1-C8)-alcoxi(C1-C8)(R9), -S-alquil(C1-C8)-NH-alquil(C1-C8)(R9), -SO2-alquil(C1-C8)(R9), -SO2-NH2, -SO2-NH-alquil(C1-C8)(R9), -SO2-N(alquil(C1-C8)(R9))2, -SO2-aril(R10), ciano, (halo)1-3, hidroxi, nitro, oxo, -cicloalquil(R10), -heteroci-clil(R10), -aril(R10) y -heteroaril(R10); R8 es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquil(C1-C8)(R9), -C(=O)H, -C(=O)-alquil(C1-C8)(R9), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquil(C1-C8)(R9), -C(=O)-N(alquil(C1-C8)(R9))2, -C(=O)-NH-aril(R10), -C(=O)-cicloalquil(R10)', -C(=O)-heterociclil(R10), -C(=O)-aril(R10), -C(=O)-heteroaril(R10), -CO2H, -CO2-alquil(C1-C8)(R9), -CO2-aril(R10), -C(=NH)-NH2, -SO2-alquil(C1-C8)(R9), -SO2-NH2, -SO2-NH-alquil(C1-C8)(R9), -SO2-N(alquil(C1-C8)(R9))2, -SO2-aril(R10), -cicloalquil(R10) y -aril(R10) cuando se ancla a un átomo de nitrógeno; y, donde R8 es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,-alquil(C1-C8)(R9),-alcoxi(C1-C8)(R9), -O-cicloalquil(R10), -O-aril(R10), -C(=O)H, -C(=O)-alquil(C1-C8)(R9), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquil(C1-C8)(R9), -C(=O)-N(alquil(C1-C8)(R9))2, -C(=O)-NH-aril(R10), -C(=O)-cicloalquil(R10), -C(=O)-heterociclil(R10), -C(=O)-aril(R10), -C(=O)-heteroaril(R10), -CO2H, -CO2-alquil(C1-C8)(R9), -CO2-aril(R10), -C(=NH)-NH2, -SO2-alquil(C1-C8)(R9), -SO2-NH2, -SO2-NH-alquil(C1-C8)(R9), -SO2-N(alquil(C1-C8)(R9))2, -SO2-aril(R10), -SH, -S-alquil(C1-C8)(R9), -S-alquil(C1-C8)-S-alquil(C1-C8)(R9), -S-alquil(C1-C8)-alcoxi(C1-C8)(R9),-S-alquil(C1-C8)-NH-alquil(C1-C8)(R9), -NH2, -NH-alquil(C1-C8)(R9), -N(alquil(C1-C8)(R9))2, ciano, halo, hidroxi, nitro, oxo, -cicloalquil(R10), -hetorociclil(R10), -aril(R10) y -heteroaril(R10) cuando se ancla a un átomo de carbono; R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -alcoxi(C1-C8); -NH2, -NH-alquilo C1-C8, -N(alquil C1-C8)2, -C(=O)H, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo C1-C8, -C(=O)-N(alquil C1-C8)2, -CO2H, -CO2-alquilo C1-C8, -SO2-alquilo C1-C8, -SO2-NH2, -SO2-NH-alquilo C1-C8, -SO2-N(alquil C1-C8)2, ciano, (halo)1-3, hidroxi, nitro y oxo; R10 es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C1-C8, -C(=O)H, -C(=O)-alquilo C1-C8, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo C1-C8, -C(=O)-N(alquil C1-C8)2, -CO2H, -CO2-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C8, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-8alquilo y -SO2-N(alquil C1-C8)2 cuando se ancla a un átomo de nitrógeno; y, donde R10 es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C1-C8, -alcoxi(C1-C8), -C(=O)H, -C(=O)-alquilo C1-C8, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo C1-C8, -C(=O)-N(alquil C1-C8)2, -CO2H, -CO2-alquilo C1-C4, -SO2-alquilo C1-C8, -SO2-NH2, -SO2-NH-alquilo C1-C8, -SO2-N(alquil C1-C8)2, -NH2, -NH-alquilo C1-C8, -N(alquil C1-C8)2, ciano, halo, hidroxi, nitro y oxo cuando se ancla a un átomo de carbono; R2 es hidrógeno, -tetrahidropirimidinil(R8), -1,3-benzodioxolil(R8), -dihidrobenzofuranil(R8), -tetrahidroquinolinil(R8), -fenil(R8), -naftalenil(R8), -piridinil(R8), -pirimidinil(R8) o -quinolinil(R8); q se selecciona del grupo que consiste en 0,1, 2 o 3; Z se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, -NH2, -NH-alquilo C1-C8, -N(alquil C1-C8)2, -O-alquilo C1-C8,-O-alquil(C1-C8)-OH, -O-alquil(C1-C8)alcoxi C1-C8, -O-alquil(C1-C8)carbonilalquilo C1-C8, -O-alquil(C1-C8)-CO2H, -O-alquil(C1-C8)-C(O)O-alquilo C1-C8,-O-alquil(C1-C8)-O-C(O)alquilo C1-C8,-O-C1-8alquil-NH2,-O-alquil(C1-C8)-NH-alquilo C1-C8,-O-alquil(C1-C8)-N(alquil C1-C8)2, -O-alquil(C1-C8)amida, -O-alquil(C1-C8)-C(O)-NH-alquilo C1-C8, -O-alquil(C1-C8)-C(O)-N(alquil C1-C8)2 y -NHC(O)-alquilo C1-C8; y sus sales, mezclas racémicas y enantiómeros farmacéuticamente aceptables.

Description

Compuestos de piperidinilo que unen selectivamente a receptores de integrinas.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a compuestos novedosos y métodos para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por integrinas. Más concretamente, esta invención se refiere a compuestos de piperidinilo que se unen selectivamente a receptores de integrinas y métodos para el tratamiento de un trastorno mediado por integrinas.

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Antecedentes de la invención

Las integrinas son una familia de receptores transmembrana, cada uno de los cuales está compuesto de un par de glicoproteínas asociadas no covalentemente, heterodiméricas, denominadas cadenas a y P. La subunidad a contiene cadenas ligeras y pesadas como parte de su dominio extracelular, con 3-4 sitios de unión a cationes divalentes; la cadena ligera también contiene dominios transmembrana e intracelulares. La subunidad \beta contiene un dominio extracelular grande, así como dominios transmembrana e intracelulares. Las integrinas son receptores de la superficie celular, que se unen a proteínas adherentes de la matriz extracelular tales como el fibrinógeno, la fibronectina, la vitronectina y la osteopontina. Estas glicoproteínas transmembrana se clasifican por las subunidades \beta. La clase \beta3 de la familia de integrinas ha recibido la máxima atención en los últimos esfuerzos para el descubrimiento de fármacos (W.J. Hoekstra, Current Medicinal Chemistry, 1998, 5, 195), sin embargo, la clase \beta5 también se ha convertido en un foco de atención. Algunas de las enfermedades que han sido asociadas con un componente de integrinas \beta3 y \beta5 fuerte en sus etiologías son la trombosis (integrina \alpha2b\beta3 también denominada GPIIb/IIIa); angina inestable (GPIIb/IIIa); reestenosis (GPIIb/IIIa e integrina \alphav\beta3); artritis, trastornos vasculares u osteoporosis (\alphav\beta3); angiogénesis tumoral, esclerosis múltiple, trastornos neurológicos, asma, lesiones vasculares o retinopatía diabética (\alphav\beta3 o \alphav\beta5) y metástasis tumoral (\alphav\beta3). Véanse S.A. Mousa, et al., Emerging Therapeutic Targets, 2000, 4(2) 148-149; y W.H. Miller, et al., Drug Discovery Today, 2000, 5(9), 397-40. Los anticuerpos y/o los antagonistas de compuestos de bajo peso molecular de \alphav\beta3 han mostrado eficacia contra estas enfermedades respectivas en modelos animales (J. Samanen, Current Pharmaceutical Design, 1997, 3 545-584) y de este modo son prometedores como agentes terapéuticos. Algunas patentes han descrito compuestos que podrían interactuar con estas integrinas. Por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos Núms. 5.919.792 B1, 6.211.191 B1, y los documentos WO 01/96334 y WO 01/23376 describen antagonistas de receptores de integrinas \alphav\beta3 y \alphav\beta5.

La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos de piperidinilo, que se unen selectivamente a receptores de integrina \beta3, \beta5 o duales (por ejemplo \alphav\beta3 y \alphav\beta5) para el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades mediadas por integrinas.

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Compendio de la invención

La presente invención proporciona compuestos, como los propuestos en las reivindicaciones adjuntas. La presente invención también proporciona las composiciones y usos médicos propuestos en las reivindicaciones adjuntas.

La presente descripción se refiere más generalmente a compuestos de piperidinilo de Fórmula (I):

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1

\newpage

y Fórmula (II)

2

donde

W: se selecciona del grupo que consiste en -alquil(C_{0}-C_{6})(R_{1}), -alquil(C_{1}-C_{6})(R_{1a}), -alquil(C_{0}-C_{6})-aril(R_{1},R_{8}), -alquil(C_{0}-C_{6})-heterociclil(R_{1},R_{8}), -alcoxi(C_{0}-C_{8})(R_{1}), -alcoxi(C_{0}-C_{8})-aril(R_{1},R_{8}), y -alcoxi(C_{0}-C_{8})-heterociclil(R_{1},R_{8}),

R_{1}: se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -N(R_{4})_{2}, -N(R_{4})(R_{5}), -N(R_{4})(R_{6}), -heterociclil(R_{8}) y -heteroaril(R_{8});

R_{1a}: se selecciona del grupo que consiste en -C(R_{4})(=N-R_{4}), -C(=N-R_{4})-N(R_{4})_{2}, -C(=N-R_{4})-N(R_{4})(R_{6}), -C(=N-R_{4})-N(R_{4})-C(=O)-R_{4}, -C(=N-R_{4})-N(R_{4})-C(=O)-N(R_{4})_{2}, -C(=N-R_{4})-N(R_{4})-CO_{2}-R_{4}, -C(=N-R_{4})-N(R_{4})-SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{7}) y -C(=N-R_{4})-N(R_{4})-SO_{2}-N(R_{4})_{2};

R_{4}: se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y -alquil(C_{1}-C_{8})(R_{7});

R_{5}: se selecciona del grupo que consiste en -C(=O)-R_{4}, -C(=O)-N(R_{4})_{2}, -C(=O)-cicloalquil(R_{8}), -C(=O)-heterociclil(R_{8}), -C(=O)-aril(R_{8}), -C(=O)-heteroaril(R_{8}), -C(=O)-N(R_{4})-cicloalquil(R_{8}), -C(=O)-N(R_{4})-aril(R_{8}), -CO_{2}-R_{4}, -CO_{2}-cicloalquil(R_{8}), -CO_{2}-aril(R_{8}), -C(R_{4})(=N-R_{4}), -C(=N-R_{4})-N(R_{4})_{2}, -C(=N-R_{4})-N(R_{4})(R_{6}), -C(=N-R_{4})-N(R_{4})-C(=O)-R_{4}, -C(=N-R_{4})-N(R_{4})-C(=O)-N(R_{4})_{2}, -C(=N-R_{4})-N(R_{4})-CO_{2}-R_{4}, -C(=N-R_{4})-N(R_{4})-SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{7}), -C(=N-R_{4})-N(R_{4})-SO_{2}-N(R_{4})_{2}, -N(R_{4})-C(R_{4})(=N-R_{4}), -N(R_{4})-C(=N-R_{4})-N(R_{4})_{2}, -N(R_{4})-C(=N-R_{4})-N(R_{4})(R_{6}), -N(R_{4})-C(=N-R_{4})-N(R_{4})-C(=O)-R_{4}, -N(R_{4})-C(=N-R_{4})-N(R_{4})-C(=O)-N(R_{4})_{2}, -N(R_{4})-C(=N-R_{4})-N(R_{4})-CO_{2}-R_{4}, -N(R_{4})-C(=N-R_{4})-N(R_{4})-SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{7}), -N(R_{4})-C(=N-R_{4})-N(R_{4})-SO_{2}-N(R_{4})_{2}, -SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{7}), -SO_{2}-N(R_{4})_{2}, -SO_{2}-cicloalquil(R_{8}) y -SO_{2}-aril(R_{8});

R_{6}: se selecciona del grupo que consiste en -cicloalquil(R_{8}), -heterociclil(R_{8}), -aril(R_{8}) y -heteroaril(R_{8});

R_{7}: es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alcoxi(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -NH_{2}, -NH-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -N(alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}))_{2}, -C(=O)H, -C(=O)-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -C(=O)-N(alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}))_{2}, -C(=O)-NH-aril(R_{10}), -C(=O)-cicloalquil(R_{10}), -C(=O)-heterociclil(R_{10}), -C(=O)-aril(R_{10}), -C(=O)-heteroaril(R_{10}), -CO_{2}H, -CO_{2}-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -CO_{2}-aril(R_{10}), -C(=NH)-NH_{2}, -SH, -S-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -S-alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -S-alquil(C_{1}-C_{8})-alcoxi(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -S-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -SO_{2}-N(alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}))_{2}, -SO_{2}-aril(R_{10}), ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro, oxo, -cicloalquil(R_{10}), -heterociclil(R_{10}), -aril(R_{10}) y -heteroaril(R_{10});

R_{8}: es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -C(=O)H, -C(=O)-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -C(=O)-N(alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}))_{2}, -C(=O)-NH-aril(R_{10}), -C(=O)-cicloalquil(R_{10}), -C(=O)-heterociclil(R_{10}), -C(=O)-aril(R_{10}), -C(=O)-heteroaril(R_{10}), -CO_{2}H, -CO_{2}-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -CO_{2}-aril(R_{10}), -C(=NH)-NH_{2}, -SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -SO_{2}-N(alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}))_{2}, -SO_{2}-aril(R_{10}), -cicloalquil(R_{10}) y -aril(R_{10}) cuando se ancla a un átomo de nitrógeno; y, donde R_{8} es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -alcoxi(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -O-cicloalquil(R_{10}), -O-aril(R_{10}), -C(=O)H, -C(=O)-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -C(=O)-N(alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}))_{2}, -C(=O)-NH-aril(R_{10}), -C(=O)-cicloalquil(R_{10}), -C(=O)-heterociclil(R_{10}), -C(=O)-aril(R_{10}), -C(=O)-heteroaril(R_{10}), -CO_{2}H, -CO_{2}-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -CO_{2}-aril(R_{10}), -C(=NH)-NH_{2}, -SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -SO_{2}-N(alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}))_{2}, -SO_{2}-aril(R_{10}), -SH, -S-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -S-alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -S-alquil(C_{1}-C_{8})-alcoxi(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -S-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -NH_{2}, -NH-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -N(alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}))_{2}, ciano, halo, hidroxi, nitro, oxo, -cicloalquil(R_{10}), -heterociclil(R_{10}); -aril(R_{10}) y -heteroaril(R_{10}) cuando se ancla a un átomo de carbono;

R_{9}: se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -alcoxi(C_{1}-C_{8}), -NH_{2}, -NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -N(alquil C_{1}-C_{8})_{2}, -C(=O)H, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(=O)-N(alquil C_{1}-C_{8})_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N(alquil C_{1}-C_{8})_{2}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro y oxo;

R_{10}: es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{8}, -C(=O)H, -C(=O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(=O)-N(alquil C_{1}-C_{8})_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-C_{1-8}alquilo y -SO_{2}-N(alquil C_{1}-C_{8})_{2} cuando se ancla a un átomo de nitrógeno; y, donde R_{10} es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{8}, -alcoxi(C_{1}-C_{8}), -C(=O)H, -C(=O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(=O)-N(alquil C_{1}-C_{8})_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N(alquil C_{1}-C_{8})_{2},-NH_{2}, -NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -N(alquil C_{1}-C_{8})_{2}, ciano, halo, hidroxi, nitro y oxo cuando se ancla a un átomo de carbono;

R_{2}: se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -alquil(C_{1}-C_{8})(R_{7}), -alquenil(C_{2}-C_{8})(R_{7}), -alquinil(C_{2}-C_{8})(R_{7}), -cicloalquil(R_{8}), -heterociclil(R_{8}), -aril(R_{8}) y -heteroaril(R_{8});

q: es 0, 1, 2 o 3;

Z: se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, -NH_{2}, -NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -N(alquil C_{1}-C_{8})_{2}, -O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{8})alcoxi C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})carbonilalquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-CO_{2}H, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-O-C(O)alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-N(alquil C_{1}-C_{8})_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})amida, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-N(alquil C_{1}-C_{8})_{2} y -NHC(O)alquilo C_{1}-C_{8}.

y sus sales, mezclas racémicas y enantiómeros farmacéuticamente aceptables.

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La presente descripción también está dirigida a métodos para producir los presentes compuestos de piperidinilo y sus composiciones farmacéuticas y medicamentos.

Puesto que esta descripción es más amplia que la invención reivindicada, las referencias en la presente memoria a esta descripción abarcan las referencias a esta invención, hasta el punto de que esas referencias se refieren a la materia sujeto en las reivindicaciones.

La presente invención está dirigida adicionalmente a un compuesto, para los usos médicos presentados en las reivindicaciones 25 a 28.

Descripción detallada de invención

Otro aspecto de la presente descripción incluye compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) donde W se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en -alquil(C_{0}-C_{4})(R_{1}), -alquil(C_{1}-C_{4})(R_{1a}), -alquil(C_{0}-C_{4})-aril(R_{1},R_{8}), -alquil(C_{0}-C_{4})-heterociclil(R_{1},R_{8}), -alcoxi(C_{0}-C_{4})(R_{1}), -alcoxi(C_{0}-C_{4})-aril(R_{1},R_{8}), y -alcoxi(C_{0}-C_{4})-heterociclil(R_{1},R_{8}).

Los aspectos de la presente descripción incluyen compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) donde W es preferiblemente -alquil(C_{0}-C_{4})(R_{1}) o -alquil(C_{0}-C_{4})-aril(R_{1},R_{8}).

Otro aspecto de la presente descripción incluye compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) donde W es preferiblemente -alquil(C_{0}-C_{4})(R_{1}) o -alquil(C_{0}-C_{4})-fenil(R_{1},R_{8}).

Los aspectos de la presente descripción incluyen compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) donde R_{1} es -N(R_{4})(R_{6}), -heterociclil(R_{8}) o -heteroaril(R_{8}).

Otro aspecto de la presente descripción incluye compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) donde R_{1} es -N(R_{4})(R_{6}), -dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinil(R_{8}), -tetrahidropirimidinil(R_{8}), -tetrahidro-1,8-naftiridinil(R_{8}), -tetrahidro-1H-azepino[2,3-b]piridinil(R_{8}) o -piridinil(R_{8}).

Otro aspecto de la presente descripción incluye compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) donde R_{1} es N(R_{4})(R_{6}), -tetrahidropirimidinil(R_{8}) o -tetrahidro-1,8-naftiridinil(R_{8}).

Los aspectos de la presente descripción incluyen compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) donde R_{1a} es -C(R_{4})(=N-R_{4}), -C(=N-R_{4})-N(R_{4})_{2}, -C(=N-R_{4})-N(R_{4})(R_{6}), -C(=N-R_{4})-N(R_{4})-C(=O)R_{4}, -C(=N-R_{4})-N(R_{4})-C(=O)N(R_{4})_{2},
-C(=N-R_{4})-N(R_{4})-CO_{2}-R_{4},-C(=N-R_{4})-N(R_{4})-SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{4})(R_{7}) o -C(=N-R_{4})-N(R_{4})-SO_{2}-N(R_{4})_{2}.

Los aspectos de la presente descripción incluyen compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) donde R_{4} es hidrógeno o -alquil(C_{1}-C_{4})(R_{7}).

Otro aspecto de la presente descripción incluye compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) donde R_{4} es hidrógeno.

Los aspectos de la presente descripción incluyen compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) donde R_{5} es -C(=O)-R_{4}, -C(=O)-N(R_{4})_{2}, -C(=O)-cicloalquil(R_{8}), -C(=O)-heterociclil(R_{8}), -C(=O)-aril(R_{8}), -C(=O)-heteroaril(R_{8}), -C(=O)-N(R_{4})-cicloalquil(R_{8}), -C(=O)-N(R_{4})-aril(R_{8}), -CO_{2}-R_{4}, -CO_{2}-cicloalquil(R_{8}), -CO_{2}-aril(R_{8}), -C(R_{4})(=N-R_{4}), -C(=N-R_{4})-N(R_{4})_{2}, -C(=N-R_{4})-N(R_{4})(R_{6}), -C(=N-R_{4})-N(R_{4})-C(=O)-R_{4}, -C(=N-R_{4})-N(R_{4})-C(=O)-N(R_{4})_{2}, -C(=N-R_{4})-N(R_{4})CO_{2}-R_{4}, -C(=N-R_{4})-N(R_{4})-SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{4})(R_{7}), -C(=N-R_{4})-N(R_{4})-SO_{2}-N(R_{4})_{2}, -N(R_{4})-C(R_{4})(=N-R_{4}), -N(R_{4})-
C(=N-R_{4})-N(R_{4})_{2}, -N(R_{4})-C(=N-R_{4})-N(R_{4})(R_{6}), -N(R_{4})-C(=N-R_{4})-N(R_{4})-C(=O)-R_{4}, -N(R_{4})-C(=N-R_{4})-N(R_{4})-C(=O)-N(R_{4})_{2},-N(R_{4})-C(=N-R_{4})-N(R_{4})-CO_{2}-R_{4}, -N(R_{4})-C(=N-R_{4})-N(R_{4})-SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{4})(R_{7}),-N(R_{4})-C(=N-R_{4})-N(R_{4})-
SO_{2}-N(R_{4})_{2}, -SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{4})(R_{7}), -SO_{2}-N(R_{4})_{2}, -SO_{2}-cicloalquil(R_{8}) o -SO_{2}-aril(R_{8}).

Otro aspecto de la presente descripción incluye compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) donde R_{5} es -C(-O)-R_{4}, -C(=O)-N(R_{4})_{2}, -CO_{2}-R_{4}, -C(R_{4})(=N-R_{4}), -C(=N-R_{4})-N(R_{4})_{2}, -C(=N-R_{4})-N(R_{4})(R_{6}), -N(R_{4})-C(R_{4})(=N-R_{4}), -N(R_{4})-C(=N-R_{4})-N(R_{4})_{2}, -N(R_{4})-C(=N-R_{4})-N(R_{4})(R_{6}), -SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{4})(R_{7}) o -SO_{2}-N(R_{4})_{2}.

Los aspectos de la presente descripción incluyen compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) donde R_{6} es -heterociclil(R_{8}) o -heteroaril(R_{8}).

Otro aspecto de la presente descripción incluye compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) donde R_{6} es -dihidroimi-
dazolil(R_{8}), -tetrahidropiridinil(R_{8}), -tetrahidropirimidinil(R_{8}) o -piridinil(R_{8}).

Los aspectos de la presente descripción incluyen compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) donde R_{7} es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, -alcoxi(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -NH_{2}, -NH-alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -N(alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}))_{2}, -C(=O)H, -C(=O)-alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -C(=O)-N(alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}))_{2}, -C(=O)-NH-aril(R_{10}), -C(=O)-cicloalquil(R_{10}), -C(=O)-heterociclil(R_{10}), -C(=O)-aril
(R_{10}), -C(=O)-heteroaril(R_{10}), -CO_{2}H, -CO_{2}-alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -CO_{2}-aril(R_{10}), -C(=NH)-NH_{2}, -SH, -S-alquil(C_{1}-C_{4})
(R_{9}), -S-alquil(C_{1}-C_{4})-S-alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -S-alquil(C_{1}-C_{4})-alcoxi(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -S-alquil(C_{1}-C_{4})-NH-alquil(C_{1}-C_{4})
(R_{9}), -SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -SO_{2}-N(alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}))_{2}, -SO_{2}-aril(R_{10}), ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro, oxo, -cicloalquil(R_{10}), -heterociclil(R_{10}), -aril(R_{10}) o -heteroaril(R_{10}).

Otro aspecto de la presente descripción incluye compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) donde R_{7} es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, -alcoxi(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -NH_{2}, -NH-alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -N(alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}))_{2}, (halo)_{1-3}, hidroxi u oxo.

Un aspecto adicional de la presente descripción incluye compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) donde R_{7} es hidrógeno.

Los aspectos de la presente descripción incluyen compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) donde R_{8} es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, -alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -C(=O)H, -C(=O)-alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -C(=O)-N(alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}))_{2}, -C(=O)-NH-aril(R_{10}),
-C(=O)-cicloalquil(R_{10}), -C(=O)-heterociclil(R_{10}), -C(=O)-aril(R_{10}), -C(=O)-heteroaril(R_{10}), -CO_{2}H, -CO_{2}-alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -CO_{2}-aril(R_{10}), -C(=NH)-NH_{2}, -SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -SO_{2-}NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -SO_{2}-N(alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}))_{2}, -SO_{2}-aril(R_{10}), -cicloalquil(R_{10}) o -aril(R_{10}) cuando se ancla a un átomo de nitrógeno; y, donde R_{8} es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, -alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -alcoxi(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -O-cicloalquil(R_{10}), -O-aril(R_{10}), -C(=O)H, -C(=O)-alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -C(=O)-N(alquil(C_{1}-C_{4})-R_{11})_{2}, -C(=O)-NH-aril(R_{10}), -C(=O)-cicloalquil(R_{10}), -C(=O)-heterociclil(R_{10}), -C(=O)-aril(R_{10}), -C(=O)-heteroaril(R_{10}), -CO_{2}H, -CO_{2}-alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -CO_{2}-aril(R_{10}), -C(=NH)-NH_{2}, -SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -SO_{2}-N(alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}))_{2}, -SO_{2}-aril(R_{10}), -SH, -S-alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -S-alquil(C_{1}-C_{4})-S-alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -S-alquil(C_{1}-C_{4})-alcoxi(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -S-alquil(C_{1}-C_{4})-NH-
alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -NH_{2}, -NH-alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -N(alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}))_{2}, ciano, halo, hidroxi, nitro, oxo, -cicloalquil(R_{10}), -heterociclil(R_{10}), -aril(R_{10}) o -heteroaril(R_{10}) cuando se ancla a un átomo de carbono.

Otro aspecto de la presente descripción incluye compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) donde R_{8} es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, -alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -C(=O)H, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -C(=O)-N(alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}))_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}) o -SO_{2}-NH_{2} cuando se ancla a un átomo de nitrógeno; y, donde R_{8} es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, -alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -alcoxi(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -O-aril(R_{10}), -C(=O)H, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -C(=O)-N(alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}))_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}-alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -SO_{2}-NH_{2}, -NH_{2}, -NH-alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -N(alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}))_{2}, ciano, halo, hidroxi, nitro u oxo cuando se ancla a un átomo de carbono.

Otro aspecto de la presente descripción incluye compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) donde R_{8} es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno o -alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}) cuando se ancla a un átomo de nitrógeno; y, donde R_{8} es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, -alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -alcoxi(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -O-aril(R_{10}), -NH_{2}, -NH-alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -N(alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}))_{2}, halo, hidroxi u oxo cuando se ancla a un átomo de carbono.

Un aspecto adicional de la presente descripción incluye compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) donde R_{8} es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno o -alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}) cuando se ancla a un átomo de nitrógeno; y, donde R_{8} es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, -alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -alcoxi(C_{1}-C_{4})(R_{9}) -O-aril(R_{10}) o hidroxi cuando se ancla a un átomo de carbono.

Los aspectos de la presente descripción incluyen compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) donde R_{9} es hidrógeno, -alcoxi C_{1}-C_{4}, -NH_{2}, -NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -N(alquil C_{1}-C_{4})_{2}, -C(=O)H; -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(=O)-N(alquil C_{1}-C_{4})_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-N(alquil C_{1}-C_{4})_{2}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro u oxo.

Otro aspecto de la presente descripción incluye compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) donde R_{9} es hidrógeno, -alcoxi C_{1}-C_{4}, -NN_{2}, -NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -N(alquil C_{1}-C_{4})_{2}, -C(=O)H, -CO_{2}H, -C(=O)-alcoxi C_{1}-C_{4}, (Halo)_{1-3}, hidroxi u oxo.

Un aspecto adicional de la presente descripción incluye compuestos de Fórmula (I) donde R_{9} es hidrógeno, -alcoxi C_{1}-C_{4}, NH_{2}, -NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -N(alquil C_{1}-C_{4})_{2}, (halo)_{1-3} o hidroxi.

Los aspectos de la presente descripción incluyen compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) donde R_{10} es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{4}, -C(=O)H, -C(=O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(=O)-N(alquil C_{1}-C_{4})_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NHalquilo C_{1}-C_{4} o -SO_{2}-N(alquil C_{1}-C_{4})_{2} cuando se ancla a un átomo de nitrógeno; y, donde R_{10} es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{4}, -alcoxi C_{1}-C_{4}, -C(=O)H, -C(=O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -C(=O)-N(alquil C_{1}-C_{4})_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-N(alquil C_{1}-C_{4})_{2}, -NH_{2}, -NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -N(alquil C_{1}-C_{4})_{2}, ciano, halo, hidroxi, nitro u oxo cuando se ancla a un átomo de carbono.

Otro aspecto de la presente descripción incluye compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) donde (R_{10})_{1-4} es hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{4}, -alcoxi C_{1}-C_{4}, -C(=O)H, -C(=O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -NN_{2}, -NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -N(alquil C_{1}-C_{4})_{2}, halo, hidroxi, nitro u oxo cuando se ancla a un átomo de carbono.

Un aspecto adicional de la presente descripción incluye compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) donde R_{10} es hidrógeno.

Los aspectos de la presente descripción incluyen compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) donde R_{2} es hidrógeno, -alquil(C_{1}-C_{4})(R_{7}), -alquenil(C_{2}-C_{4})(R_{7}), -alquinil(C_{2}-C_{4})(R_{7}), -cicloalquil(R_{8}), -heterociclil(R_{8}), -aril(R_{8}) o
-heteroaril(R_{8}).

Otro aspecto de la presente descripción incluye compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) donde R_{2} es hidrógeno, -cicloalquil(R_{8}), -heterociclil(R_{8}), -aril(R_{8}) o -heteroaril(R_{8}).

Otro aspecto de la presente descripción incluye compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) donde R_{2} es hidrógeno, -cicloalquil(R_{8}), -heterociclil(R_{8}), -fenil(R_{8}), -naftalenil(R_{8}) o -heteroaril(R_{8}).

Otro aspecto de la presente descripción incluye compuestos de Fórmula (I) y Fórmula (II) donde R_{2} es hidrógeno, -tetrahidropirimidinil(R_{8}), -1,3-benzodioxolil(R_{8}), -dihidrobenzofuranil(R_{8}), -tetrahidroquinolinil(R_{8}), -fenil(R_{8}), -naftalenil(R_{8}), -piridinil(R_{8}), -pirimidinil(R_{8}) o -quinolinil(R_{8}).

Los aspectos de la presente descripción incluyen una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I) y Fórmula (II) donde q es 1, 2 o 3.

Los aspectos de la presente descripción incluyen una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I) y Fórmula (II) donde Z se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, -NH_{2}, -NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -N(alquil C_{1}-C_{8})_{2}, -O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{8})alcoxi C_{1}-C_{4}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})carbonilalquilo C_{1}-C_{4},
-O-alquil(C_{1}-C_{8})-CO_{2}H, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)O-alquil(C_{1}-C_{6}), -O-alquil(C_{1}-C_{8})-O-C(O)alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-N(alquil C_{1}-C_{8})_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})amida -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-N(alquil C_{1}-C_{8})_{2} y -NHC(O)alquilo C_{1}-C_{8}, NHC(O)alquilo C_{1}-C_{8}.

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Los aspectos de la presente descripción incluyen una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I)

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3

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donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

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(Tabla pasa a página siguiente)

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7

8

9

10

11

12

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14

15

16

Los aspectos de la presente descripción incluyen una composición que comprende un compuesto de Fórmula (II)

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17

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donde W, R_{1}, R_{2}, q y Z se definen como antes y son preferiblemente

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18

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Los aspectos de la presente descripción incluyen una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I) donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -CH_{2}-Ph(3-R_{1}); R_{1} es -NH-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilo; R_{2} es H, q es 0 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-Ph(3-R_{1}); R_{1} es -NH-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilo; R_{2} es H, q es 0 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (1) donde W es -CH_{2}-Ph(3-R_{1}); R_{1} es -NH-1,4,5,6-tetrahidro-5-OH-pirimidin-2-ilo; R_{2} es -3-quinolinilo, q es 0 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{3}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -3-quinolinilo, q es 0 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{3}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -1,2,3,4-tetrahidro-3-quinolinilo, q es 0 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -Ph(3-R_{1}); R_{1} es -NH-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilo; R_{2} es -3-piridinilo, q es 2 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -Ph(3-R_{1}); R_{1} es -NH-1,4,5,6-tetrahidro-5-OH-pirimidin-2-ilo; R_{2} es -3-piridinilo, q es 2 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -3-piridinilo, q es 2 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{3}-R_{1}; R_{1} es -NH-piridin-2-ilo; R_{2} es -3-piridinilo, q es 2, y Z es OH;

\newpage

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -Ph(3-R_{1}); R_{1} es -NH-1,4,5,6-tetrahidro-5-OH-pirimidin-2-ilo; R_{2} es -(6-MeO)piridin-3-ilo, q es 2 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -1,3-benzodioxol-5-ilo, q es 1 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -Ph(3-R_{1}); R_{1} es -NH-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilo; R_{2} es -3-quinolinilo, q es 2 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -Ph, q es 1 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -1,3-benzodioxol-5-ilo, q es 0 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{3}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -1,3-benzodioxol-5-ilo, q es 0 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -CH_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -1,3-benzodioxol-5-ilo, q es 0 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{3}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(6-MeO)piridin-3-ilo, q es 0 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -1,4,5,6-tetrahidro-2-Me-pirimidin-5-ilo, q es 1 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -1,2,3,4-tetrahidro-3-quinolinilo, q es 1 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -1,3-benzodioxol-5-ilo, q es 2 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (1) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(6-MeO)piridin-3-ilo, q es 2 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{3}-R_{1}; R_{1} es -NH-piridin-2-ilo; R_{2} es -3-quinolinilo, q es 2 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{3}-R_{1}; R_{1} es -NH-piridin-2-ilo; R_{2} es -1,3-benzodioxol-5-ilo, q es 2 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{3}-R_{1}; R_{1} es -NH-piridin-2-ilo; R_{2} es . -1,3-benzodioxol-5-ilo, q es 0 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{3}-R_{1}; R_{1} es -NH-piridin-2-ilo; R_{2} es -(6-MeO)piridin-3-ilo, q es 2 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{3}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -1,3-benzodioxol-5-ilo, q es 1 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -Ph(3-R_{1}); R_{1} es -NH-1,4,5,6-tetrahidro-5-OH-2-pirimidinil; R_{2} es -1,3-benzodioxol-5-ilo, q es 1 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(6-MeO)piridin-3-ilo, q es 1 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{3}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -3-quinolinilo, q es 1 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(3-F)Ph, q es 1 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{3}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(3-F)Ph, q es 1 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -3-quinolinilo, q es 1 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(4-F)Ph, q es 1 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{3}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(4-F)Ph, q es 1 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(2-Me)pirimidin-5-ilo, q es 1 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -2,3-dihidro-benzofuran-6-ilo, q es 1 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(3,5-F_{2})Ph, q es 1 y Z es -OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{3}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(3,5-F_{2})Ph, q es 1 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(3-CF_{3})Ph, q es I y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(4-OCF_{3})Ph, q es 1 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(3-F-4-Ph)Ph, q es 1 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(3-F-4-OMe)Ph, q es 1, y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(4-OPh)Ph, q es 1 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R, es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -4-isoquinolinilo, q es 1, y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -3-piridinilo, q es 1 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -5-dihidrobenzofuranilo, q es 1 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -2,4-(OMe)_{2}-pirimid-5-ilo, q es 1 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6;7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(2-OMe)pirimidin-5-ilo, q es 1 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -Ph(3-R_{1}); R_{1} es -NH-1,4,5,6-tetrahidro-5-OH-pirimidin-2-ilo; R_{2} es -3-quinolinilo, q es 2 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -Ph(3-R_{1}); R_{1} es -NH-3,4,5,6-tetrahidro-piridin-2-ilo; R_{2} es -3-quinolinilo, q es 2 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -3-quinolinilo, q es 2 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -Ph(3-R_{1}); R_{1} es -NH-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilo; R_{2} es -1,3-benzodioxol-5-ilo, q es 2 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -Ph(3-R_{1}); R_{1} es -NH-3,4,5,6-tetrahidro-piridin-2-ilo; R_{2} es -1,3-benzodioxol-5-ilo, q es 2 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -Ph(3-R_{1}); R_{1} es -NH-1,4,5,6-tetrahidro-5-OH-pirimidin-2-ilo; R_{2} es -1,3-benzodiaxol-5-ilo, q es 2 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -CH_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -1,3-benzodioxol-5-ilo, q es 2 y Z es OH; y,

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -2-naftalenilo, q es 1 y Z es OH.

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Otro aspecto de la presente descripción incluye una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I) donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

un compuesto de Fórmula (1) donde W es -(CH_{2})_{3}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -1,3-benzodioxol-5-ilo, q es 0 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -4-isoquinolinilo, q es I, y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -2,4-(OMe)_{2}-pirimid-5-ilo, q es 1 y Z es OH; y,

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(2-OMe)pirimidin-5-ilo, q es 1 y Z es OH.

\vskip1.000000\baselineskip

Otro aspecto de la presente descripción incluye un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{3}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -1,2,3,4-tetrahidro-3-quinolinilo, q es 0 y Z es OH.

Otro aspecto de la presente descripción incluye un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{3}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -1,3-benzodioxol-5-ilo, q es 0 y Z es OH.

Otro aspecto de la presente descripción incluye un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -1,2,3,4-tetrahidro-3-quinolinilo, q es 1 y Z es OH;

Otro aspecto de la presente descripción incluye un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(6-MeO)piridin-3-ilo, q es 1 y Z es OH.

Otro aspecto de la presente descripción incluye un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(3-F)Ph, q es 1 y Z es OH.

Otro aspecto de la presente descripción incluye un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -3-quinolinilo, q es 1 y Z es OH.

Otro aspecto de la presente descripción incluye un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(2-Me)pirimidin-5-ilo, q es 1 y Z es OH.

Otro aspecto de la presente descripción incluye un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -2,3-dihidro-benzofuran-6-ilo, q es 1 y Z es OH.

Otro aspecto de la presente descripción incluye un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -4-isoquinolinilo, q es 1 y Z es OH.

Otro aspecto de la presente descripción incluye un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -3-piridinilo, q es 1 y Z es OH.

Otro aspecto de la presente descripción incluye un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -2,4-(OMe)_{2}-pirimid-5-ilo, q es 1 y Z es OH.

Otro aspecto de la presente descripción incluye un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(2-OMe)pirimidin-5-ilo, q es 1 y Z es OH.

Los aspectos de la presente descripción incluyen un compuesto de Fórmula (I):

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19

\vskip1.000000\baselineskip

donde W, R_{1}, R_{2}, R_{6}, R_{8}, R_{9}, q y Z se definen como antes; y, preferiblemente,

donde

W: es -alquil(C_{0}-C_{4})(R_{1}) o -alquil(C_{0}-C_{4})-fenil(R_{1},R_{8});

R_{1}: es -NH(R_{6});

R_{2}: es hidrógeno, -tetrahidropirimidinil(R_{8}), 1,3-benzodioxolil(R_{8}), -dihidrobenzofuranil(R_{8}), -tetrahidroquino-linil(R_{8}), -fenil(R_{8}), -naftalenil(R_{8}), -piridinil(R_{8}), -pirimidinil(R_{8}) o -quinolinil(R_{8});

R_{6}: es -dihidroimidazolil(R_{8}), -tetrahidropiridinil(R_{8}), -tetrahidropirimidinil(R_{8}) o -piridinil(R_{8});

R_{8}: es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno o -alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}) cuando se ancla a un átomo de nitrógeno; y, donde R_{8} es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, -alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -alcoxi(C_{1}-C_{4})(R_{9}),-O-aril(R_{10}) o hidroxi cuando se ancla a un átomo de carbono;

R_{9}: es hidrógeno, -alcoxi C_{1}-C_{4}, -NH_{2}, -NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -N(alquil C_{1}-C_{4})_{2}, (halo)_{1-3} o hidroxi; y,

q: es 1, 2 o 3;

Z: se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, -NH_{2}, -NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -N(alquil C_{1}-C_{8})_{2}, -O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{8})alcoxi C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})carbonilalquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-CO_{2}H, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquilo(C_{1}-C_{8})-O-C(O)alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-N(alquil C_{1}-C_{8})_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})amida, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-N(alquil C_{1}-C_{8})_{2} y -NHC(O)-alquilo C_{1}-C_{8};

y sus sales, mezclas racémicas y enantiómeros farmacéuticamente aceptables.

\newpage

Los aspectos de la presente descripción incluyen un compuesto de Fórmula (I) donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (I.2):

20

donde W, R_{1}, R_{6}, R_{8}, R_{9}, q y Z se definen como antes; y, preferiblemente, donde

R_{1}: es NH(R_{6}), -dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinil(R_{8}), -tetrahidropirimidinil(R_{8}), -tetrahidro-1,8-naftiridinil(R_{8}), -tetrahidro-1H-azepino[2,3-b]piridinil(R_{8}) o -piridinil(R_{8});

R_{8}: es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno o -alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}) cuando se ancla a un átomo de nitrógeno; y, donde R_{8} es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, -alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -alcoxi(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -O-aril(R_{10}) o hidroxi cuando se ancla a un átomo de carbono;

q: es 1, 2 o 3;

Z: se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, NH_{2}, -NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -N(alquil C_{1}-C_{8})_{2}, -O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{8})alcoxi C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})carbonilalquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-CO_{2}H, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-O-C(O)alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-N(alquil C_{1}-C_{8})_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})amida, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil C_{1}-C_{8}-C(O)-N(alquil C_{1}-C_{8})_{2} y -NHC(O)-alquilo C_{1}-C_{8};

y sus sales, mezclas racémicas y enantiómeros farmacéuticamente aceptables.

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Otro aspecto de la presente descripción incluye compuestos de Fórmula (I.2) donde R_{1} es -NH(R_{6}), -tetrahidropiri-
midinil(R_{8}) o -tetrahidro-1,8-naftiridinil(R_{8}); y, todas las demás variables se definen como antes.

Los aspectos de la presente descripción incluyen un compuesto de Fórmula (I) donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (I.3):

21

donde W, R_{1}, R_{2}, R_{6}, R_{8}, R_{9} y Z se definen como antes; y, preferiblemente, donde

R_{1}: es -NH(R_{6}), -dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinil(R_{8}), -tetrahidropirimidinil(R_{8}), -tetrahidro-1,8-naftiridinil(R_{8}), -tetrahidro-1H-azepino[2,3-b]piridinil(R_{8}) o -piridinil(R_{8});

R_{2}: es hidrógeno, -tetrahidropirimidinil(R_{8}), -1,3-benzodioxolil(R_{8}), -dihidrobenzofuranil(R_{8}), -tetrahidroqui-nolinil(R_{8}), -fenil(R_{8}), -naftalenil(R_{8}), -piridinil(R_{8}), -pirimidinil(R_{8}) o -quinolinil(R_{8});

R_{8}: es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno o -alquil C_{1}-C_{4}(R_{9}) cuando se ancla a un átomo de nitrógeno; y, donde R_{8} es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, -alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -alcoxi(C_{1}-C_{4})(T_{9}), -O-aril(R_{10}) o hidroxi cuando se ancla a un átomo de carbono; y,

R_{9}: es hidrógeno, -alcoxi C_{1}-C_{4}, -NH_{2}, -NH-C_{1-4}alquilo, -N(alquil C_{1}-C_{4})_{2}, (halo)_{1-3} o hidroxi;

Z: se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, -NH_{2}, -NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -N(alquil C_{1}-C_{8})_{2}, -O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{8})alcoxi C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})carbonilalquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-CO_{2}H, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-O-C(O)alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-N(alquil C_{1}-C_{8})_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})amida, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-N(alquil C_{1}-C_{8})_{2} y -NHC(O)-alquilo C_{1}-C_{8};

y sus sales, mezclas racémicas y enantiómeros farmacéuticamente aceptables.

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Otro aspecto de la presente descripción incluye compuestos de Fórmula (I.3) donde R_{1} es -NH(R_{6}), -tetrahidropiri-
midinil(R_{8}) o -tetrahidro-1,8-naftiridinil(R_{8}); y, todas las demás variables se definen como antes.

Los aspectos de la presente descripción incluyen un compuesto de Fórmula (I) donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (I.4):

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22

\vskip1.000000\baselineskip

donde R_{2} y Z se definen como antes; y, adicionalmente, R_{2} se selecciona del grupo que consiste en -2-benzofuranilo, -3-benzofuranilo, -4-benzofuranilo, -5-benzofuranilo, -6-benzofuranilo, -7-benzofuranilo, -benzo[b]tien-2-ilo, -benzo[b]tien-3-ilo, -benzo[b]tien-4-ilo,-benzo[b]tien-5-ilo, -benzo[b]tien-6-ilo, -benzo[b]tien-7-ilo, -1H-indol-2-ilo, -1H-indol-3-ilo, -1H-indol-4-ilo, -1H-indol-5-ilo, -1H-indol-6-ilo, -1H-indol-7-ilo, -2-benzoxazolilo, -4-benzoxazolilo, -5-benzoxazolilo, -6-benzoxazolilo, -7-benzoxazolilo, -2-benzotiazolilo,-3-benzotiazolilo, -4-benzotiazolilo, -5-benzotiazolilo, -6-benzotiazolilo, -7-benzotiazolilo, -1H-benzimidazolil-2-ilo, -1H-benzimidazolil-4-ilo, -1H-benzimidazolil-5-ilo, -1H-benzimidazolil-6-ilo, -1H-benzimidazolil-7-ilo, -2-quinolinilo, -3-quinolinilo, -4-quinolinilo, -5-quinolinilo, -6-quinolinilo, -7-quinolinilo, -8-quinolinilo, -2H-1-benzopiran-2-ilo, -2H-1-benzopiran-3-ilo,
-2H-1-benzopiran-4-ilo, -2H-1-benzopiran-5-ilo, -2H-1-benzopiran-6-ilo, -2H-1-benzopiran-7-ilo, -2H-1-benzopiran-8-ilo, -4H-1-benzopiran-2-ilo, -4H-1-benzopiran-3-ilo, -4H-1-benzopiran-4-ilo, -4H-1-benzopiran-5-ilo, -4H-1-benzopiran-6-ilo, -4H-1-benzopiran-7-ilo, -4H-1-benzopiran-8-ilo, -1H-2-benzopiran-1-ilo, -1H-2'-benzopiran-3-ilo,
-1H-2-benzopiran-3-ilo, -1H-2-benzopiran-5-ilo, -1H-2-benzopiran-6-ilo, -1H-2-benzopiran-7-ilo, -1H-2-benzopiran-8-ilo, -1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilo, -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenilo, -1,2,3,4-tetrahidro-5-naftalenilo, -1,2,3,4-tetrahidro-6-naftalenilo, -2,3-dihidro-2-benzofuranilo, -2,3-dihidro-3-benzofuranilo, -2,3-dihidro-4-benzofuranilo, -2,3-dihidro-5, benzofuranilo, -2,3-dihidro-6-benzofuranilo, -2,3-dihidro-7-benzofuranilo, -2,3-dihidrobenzo[b]tien-2-ilo,
-2,3-dihidrobenzo[b]tien-3-ilo, -2,3-dihidrobenzo[b]tien-4-ilo, -2,3-dihidrobenzo[b]tien-5-ilo, -2,3-dihidrobenzo[b]
tien-6-ilo, -2,3-dihidrobenzo[b]tien-7-ilo, -2,3-dihidro-1H-indol-2-ilo, -2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo, -2,3-dihidro-1H indol-4-ilo, -2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo, -2,3-dihidro-1H-indol-6-ilo, -2,3-dihidro-1H-indol-7-ilo, -2,3-dihidro-2-benzoxazolilo, -2,3-dihidro-4-benzoxazolilo, -2,3-dihidro-5-benzoxazolilo, -2,3-dihidro-6-benzoxazolilo, -2,3-dihidro-7-benzoxazolilo, -2,3-dihidro-1H-benzimidazol-2-ilo, -2,3-dihidro-1H-benzimidazol-4-ilo, -2,3-dihidro-1H-benzimida-
zol-5-ilo, -2,3-dihidro-1H-benzimidazol-6-ilo, -2,3-dihidro-1H-benzimidazol-7-ilo, -3,4-dihidro-1(2H)-quinolinilo, -1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolinilo, -1,2,3,4-tetrahidro-3-quinolinilo, -1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinilo, -1,2,3,4-tetrahidro-5-quinolinilo, -1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinilo, -1,2,3,4-tetrahidro-7-quinolinilo, -1,2,3,4-tetrahidro-8-quinolinilo, -3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-ilo, -3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-ilo, -3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ilo, -3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-5-ilo, -3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-ilo, -3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-ilo, -3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-8-ilo, -3,4-dihidro-4H-1-benzopiran-2-ilo; -3,4-dihidro-4H-1-benzopiran-3-ilo, -3,4-dihidro-4H-1-benzopiran-4-ilo, -3,4-dihidro-4H-1-benzopiran-5-ilo, -3,4-dihidro-4H-1-benzopiran-6-ilo, -3,4-dihidro-4H-1-benzopiran-7-ilo, -3,4-dihidro-4H-1-benzopiran-8-ilo, -3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-2-ilo, -3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-3-ilo, -3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-4-ilo, -3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-5-ilo, -3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-ilo, -3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-7-ilo y -3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-8-ilo sustituido opcionalmente cuando sea permitido por las valencias disponibles con hasta 7 sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo cuando se ancla a un átomo de nitrógeno; y, se selecciona independientemente ente metilo, metoxi o flúor cuando se ancla a un átomo de carbono;

Z se selecciona del grupo, que consiste en hidroxi, -NH_{2}, -NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -N(alquil C_{1}-C_{8})_{2}, -O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{8})alcoxi C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})carbonilalquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-CO_{2}H, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-O-C(O)alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-N(alquil C_{1}-C_{8})_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})amida, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-N(alquil C_{1}-C_{8})_{2} y -NHC(O)-alquilo C_{1}-C_{8};

sus sales, mezclas racémicas y enantiómeros farmacéuticamente aceptables.

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Los compuestos de la presente descripción pueden estar presentes también en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de esta descripción hacen referencia a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1977 (Jan), 66, 1, 1). Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de compuestos de acuerdo con esta descripción o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos orgánicos o inorgánicos representativos incluyen, pero no están limitados a, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, oxálico, pamoico, 2-naftalenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico, sacarínico o trifluoroacético. Las bases orgánicas o inorgánicas representativas incluyen, pero no están limitadas a, sales alcalinas o catiónicas sales tales como benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc.

Este documento también describe profármacos de los compuestos de esta descripción. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. De este modo, en los métodos de tratamiento de la presente descripción, el término "administración" abarcará el tratamiento de los diferentes trastornos descritos con el compuesto descrito específicamente o con un compuesto que puede no ser descrito específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de la administración al sujeto. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de los derivados profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Cuando los compuestos de acuerdo con esta descripción tienen al menos un centro quiral, estos pueden existir por lo tanto como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, estos pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la descripción dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica o como enantiómeros o diastereómeros individuales mediante síntesis estereoespecífica o mediante resolución. Los compuestos se pueden resolver en enantiómeros o diastereómeros componentes mediante técnicas convencionales. Se debe entender que todos sus estereoisómeros, mezclas racémicas, diastereómeros y enantiómeros están abarcados en el alcance de la presente descripción.

Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente descripción, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores se pueden retirar en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.

Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como formas polimorfas y se pretende que como tales estén incluidas en la presente descripción. Por añadidura, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes y también se pretende que tales solvatos estén abarcados en el alcance de esta descripción.

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Según se utiliza en la presente memoria, se pretende que los siguientes términos subrayados tengan los siguientes significados:

\quad: El término "C_{a}-C_{b}" (donde a y b son números enteros que hacen referencia a un número designado de átomos de carbono) hace referencia a un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o cicloalquilo o a la porción alquílica de un radical en el que alquilo aparece como la raíz prefijo que contiene de a a b átomos de carbono inclusive. Por ejemplo, C_{1}-C_{3} denota un radical que contiene 1, 2 o 3 átomos de carbono.

\quad: El término "alquilo" hace referencia a radicales hidrocarbonados monovalentes ramificados, de cadena lineal o cíclicos saturados obtenidos mediante eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de una molécula de alcano, formando de este modo el punto de anclaje. El término "alquenilo" hace referencia a un radical hidrocarbonado monovalente de cadena ramificada o lineal parcialmente insaturado que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono y obtenido mediante eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de una molécula de alqueno, formando de este modo el punto de anclaje. El radical puede tener conformación cis o trans en el doble o los dobles enlaces. El término "alquinilo" hace referencia a un radical hidrocarbonado monovalente de cadena ramificada o lineal parcialmente insaturado que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono y obtenido mediante eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de una molécula de alquino, formando de este modo el punto de anclaje. El término "alcoxi" hace referencia a un radical hidrocarbonado monovalente de cadena ramificada o lineal saturado o parcialmente insaturado, obtenido mediante eliminación del átomo de hidrógeno de un solo átomo de oxígeno de una molécula de alcano, alqueno o alquino, formando de este modo el punto de anclaje.

\quad: El término "-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{x})" (donde x es un número entero que se refiere a un grupo sustituyente designado) hace referencia a un grupo sustituyente R_{x} que puede estar sustituido en una cadena alquílica, en un átomo de carbono del extremo y puede estar sustituido similarmente en un radical alquenilo, alquinilo o alcoxi con una cantidad designada de sustituyentes cuando lo permita el número de valencias de enlace químico disponibles. El término "-alquil(C_{0}-C_{8})(R_{x})" hace referencia a un grupo sustituyente R_{x} que también puede estar sustituido directamente en un punto de anclaje sin un grupo alquilo conector (donde C_{0} es un parámetro de sustitución para el sustituyente R_{x} con un enlace directo en el punto de anclaje).

\quad: El término "cicloalquilo" hace referencia a un radical hidrocarbonado monovalente cíclico saturado concordante con las definiciones de alquilo, alcanilo, alquenilo y alquinilo. Están incluidos específicamente en la definición de cicloalquilo los sistemas anulares policíclicos fusionados en los que uno o más anillos son aromáticos y uno o más anillos son saturados o parcialmente insaturados (entendiéndose que el radical puede aparecer también en el anillo aromático). Por ejemplo, los grupos cicloalquilo son radicales alquílicos saturados o parcialmente insaturados o monocíclicos de 3-8 átomos de carbono (derivados de una molécula tal como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano); radicales alquílicos fusionados o benzofusionados saturados o parcialmente insaturados de 9 a 12 átomos de carbono; o, radicales alquílicos tricíclicos o policíclicos saturados o parcialmente insaturados fusionados o benzofusionados de 13 a 20 átomos de carbono.

\quad: El término "heterociclilo" hace referencia a un radical alquilo cíclico saturado o parcialmente insaturado en el que uno o más átomos de carbono se remplazan independientemente por el mismo o diferente heteroátomo. Están incluidos específicamente en la definición de heterociclilo los sistemas anulares policíclicos fusionados en los que uno o más anillos son aromáticos y uno o más anillos son saturados o parcialmente insaturados (entendiéndose que el radical puede aparecer también en el anillo aromático). Los heteroátomos típicos para remplazar el átomo o los átomos de carbono incluyen, pero no están limitados a, N, O, S y similares. Por ejemplo, el grupo heterociclilo es un anillo alquílico monocíclico de cinco miembros saturado o parcialmente insaturado de los cuales al menos un miembro se remplaza por un átomo de N, O o S y que contiene opcionalmente un átomo de O adicional que remplaza un miembro adicional del anillo alquílico o un átomo de N adicional que remplaza un miembro del anillo alquílico; un anillo alquílico monocíclico de seis miembros saturado o parcialmente insaturado del cual se remplazan uno, dos o tres miembros del anillo alquílico por un átomo de N y opcionalmente un miembro del anillo alquílico se remplaza por un átomo de O o S o dos miembros del anillo alquílico se remplazan por átomos de O o S; un anillo heterocíclico de 5-6 miembros saturado o parcialmente insaturado como se ha definido previamente fusionado con un heteroarilo como se define más adelante; un alquilo bicíclico de nueve o diez miembros saturados, parcialmente insaturado o benzofusionado donde al menos un miembro del anillo se remplaza por un átomo de N, O, o S y en el que opcionalmente uno o dos miembros adicionales del alquilo bicíclico se remplazan por átomos de N, O o S; o, un alquilo policíclico de 11 a 20 miembros saturado, parcialmente insaturado o benzofusionado del cual al menos un miembro se remplaza por un átomo de N, O o S y en el que opcionalmente uno, dos o tres miembros adicionales del alquilo policíclico se remplazan por átomos de N. Los ejemplos de los radicales heterociclilo saturados o parcialmente insaturados incluyen, pero no están limitados a, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, dihidroimidazolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropirimidinilo, piperazinilo, dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, tetrahidro-1, 8-naftiridinilo, tetrahidro-1H-azepino[2,3-b]piridinilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-3-quinolinilo o dihidrobenzofuranilo.

\quad: El término "arilo" hace referencia a un radical hidrocarbonado aromático monovalente obtenido mediante eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema anular aromático, formando de este modo el punto de anclaje para el radical. Por ejemplo, el grupo arilo deriva de un sistema anular monocíclico aromático insaturado que contiene de 5 a 6 átomos de carbono (tal como fenilo, derivado de benceno); un sistema anular bicíclico aromático insaturado que contiene de 9 a 10 átomos de carbono (tal como naftilo, derivado de naftaleno); o, un sistema anular tricíclico aromático insaturado que contiene de 13 a 14 átomos de carbono (tal como antracenilo, derivado de antraceno). El término "sistema anular aromático" hace referencia a un sistema anular cíclico o policíclico insaturado que tiene un sistema de electrones \pi conjugado "aromático". Están específicamente excluidos de la definición de arilo los sistemas anulares fusionados en los que uno o más anillos son saturados o parcialmente insaturados. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no están limitados a, antracenilo, naftalenilo, azulenilo, bencenilo y similares.

\quad: El término "heteroarilo" hace referencia a un radical heteroaromático monovalente obtenido mediante eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de un sistema anular heteroaromático, formando de este modo el punto de anclaje para el radical. El término "sistema anular heteroaromático" hace referencia a un sistema anular aromático en el que uno o más átomos de carbono se remplazan cada uno independientemente por un heteroátomo. Los heteroátomos típicos para remplazar los átomos de carbono incluyen, pero no están limitados a, N, O, S, y similares. Están excluidos específicamente de la definición de sistema anular heteroaromático los sistemas anulares fusionados en los que uno o más anillos son saturados o parcialmente insaturados. Por ejemplo, el grupo heteroarilo deriva de un sistema anular monocíclico heteroaromático que contiene cinco miembros de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que contiene opcionalmente uno, dos o tres átomos de N adicionales; un sistema anular monocíclico heteroaromático que tiene seis miembros de los cuales uno, dos o tres miembros son un átomo de N; un sistema anular bicíclico fusionado heteroaromático que tiene nueve miembros de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que contiene opcionalmente uno, dos o tres átomos de N adicionales; un sistema anular bicíclico fusionado heteroaromático que tiene diez miembros de los cuales uno, dos o tres miembros son átomos de N; un sistema anular tricíclico fusionado heteroaromático que contiene 13 o 14 miembros de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que contiene opcionalmente uno, dos o tres átomos de N adicionales; o, un sistema anular policíclico fusionado heteroaromático que contiene de 15 a 20 miembros de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que contiene opcionalmente uno, dos o tres átomos de N adicionales. Los heteroarilos típicos incluyen, pero no están limitados a, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, indolizinilo, isobenzofuranilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxazolilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimi-dinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol y similares.

\quad: El término "independientemente" significa que cuando un grupo está sustituido con más de un sustituyente esos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. El término "dependientemente" significa que los sustituyentes se especifican en una combinación indicada de variables estructurales.

Bajo las reglas de nomenclatura convencionales utilizadas a lo largo de esta descripción, se describe primero la porción terminal de la cadena lateral designada seguida de la funcionalidad adyacente hacia el punto de anclaje. De este modo, por ejemplo, un sustituyente "fenilalquil(C_{1}-C_{6})amidoalquilo C_{1}-C_{6}" hace referencia a un grupo de fórmula:

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También se puede indicar un punto de anclaje del sustituyente mediante una línea discontinua para indicar el punto o los puntos de anclaje, seguido de la funcionalidad adyacente y finalizando con la funcionalidad terminal tal como, por ejemplo, -alquil(C_{1}-C_{6})-carbonil-NH-alquil(C_{1}-C_{6})-fenilo.

Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una localización particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en cualquier parte de la molécula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de esta descripción pueden ser seleccionados por un experto normal en la técnica para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que se puedan sintetizar fácilmente mediante mecanismos conocidos en la técnica así como los métodos presentados en la presente memoria.

Las integrinas son una familia ampliamente expresada de receptores de la superficie celular heterodiméricos a o \beta dependientes de calcio o magnesio, que se unen a proteínas adherentes de la matriz extracelular tales como fibrinógeno, fibronectina, vitronectina y osteopontina. Los receptores de integrinas son glicoproteínas transmembrana (GP) conocidas por sus 40 dominios extracelulares grandes y se clasifican mediante al menos 8 subunidades \beta y 14 subunidades \alpha conocidas (S. A. Mousa, et al., Emerging Theraupeutic Targets, 2000, 4, (2), 143-153).

Por ejemplo, la subfamilia \beta1 tiene el mayor número de integrinas donde las diversas subunidades \alpha se asocian con varias subunidades \beta: \beta3, \beta5, \beta6 y \beta8 (S. A. Mousa, et al., Emerging Theraupeutic Targets, 2000, 4, (2), 144-147). Algunas de las enfermedades que tienen un componente integrina \alphav\beta3, \alphav\beta5 y \alphaIIb\beta3 (también referido como GPIIb/IIIa) fuerte en sus etiologías son, angina inestable, trastornos tromboembólicos o aterosclerosis (GPIIb/IIIa); trombosis o reestenosis (GPIIb/IIIa o \alphav\beta3); reestenosis (\alphav\beta3/GPIIbIIIIa dual); artritis reumatoide, trastornos vasculares u osteoporosis (\alphav\beta3); angiogénesis tumoral, metástasis tumoral, crecimiento tumoral, esclerosis múltiple, trastornos neurológicos, asma, lesiones vasculares o retinopatía diabética (\alphav\beta3 o \alphav\beta5); y, angiogénesis (\alphav\beta3/\alphav\beta5 dual) (S. A. Mousa, et al., Emerging Theraupeutic Targets, 2000, 4, (2), 148-149; W. H. Miller, et al., Drug Discovery Today 2000, 5 (9), 397-407; y, S. A. Mousa, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 1999, 9 (9), 1237-1248). La subunidad \beta3 ha recibido una atención significativa en los últimos esfuerzos de descubrimiento de fármacos. (W. J. Hoekstra, Current Medicinal Chemistry 1998, 5, 195). Los anticuerpos y/o antagonistas de compuestos de bajo peso molecular de \alphav\beta3 han mostrado eficacia en modelos animales (J. Samanen, Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 545) y, por lo tanto, son prometedores como agentes medicinales.

Los antagonistas de integrinas han sido diseñados típicamente después de la conformación arginina-glicina-aspartato (RGD) bioactiva derivada del ligando primario vitronectina. El motivo RGD es la secuencia de anclaje general de muchas proteínas de la matriz extracelular, de la sangre y de la superficie celular, como la mitad de las aproximadamente 20 integrinas conocidas que se unen a ligandos de adherencia que contienen RGD. Para descubrir los péptidos RGD con selectividad integrina, se han estudiado péptidos con conformaciones y alteraciones restringidas de residuos flanqueantes. En particular, se han descrito los requerimientos estructurales para la interacción de la secuencia RGD con GPIIb/IIIa y el potencial inhibidor de una serie de miméticos no peptídicos sobre la agregación plaquetaria y las interacciones con la matriz extracelular (D. Varon, et al., Thromb. Haemostasis, 1993, 70(6), 1030-1036). La síntesis iterativa de péptidos cíclicos y alicíclicos y el modelado por ordenador han proporcionado agentes potentes, selectivos como plataforma para el diseño de antagonistas de integrinas no peptídicos \alphav (como en \alphav\beta3).

Los antagonistas de integrinas han sido implicados por ser útiles para inhibir la resorción ósea (S.B. Rodan y G.A. Rodan, Integrin Function In Osteoclasts, Journal of Endocrinology, 1997, 154: S47-S56). En vertebrados, la resorción ósea está mediada por la acción de células conocidas como osteoclastos, células multinucleadas grandes de hasta aproximadamente 400 mm de diámetro que resorben tejido mineralizado, principalmente carbonato cálcico y fosfato cálcico. Los osteoclastos son células activamente móviles que migran a lo largo de la superficie del hueso y se pueden unir al hueso, secretan los ácidos y proteasas necesarios, causando de ese modo la resorción real de tejido mineralizado del hueso. Más específicamente, se cree que los osteoclastos existen en al menos dos estados fisiológicos, a saber, el estado secretor y el estado migratorio o móvil. En el estado secretor, los osteoclastos son planos, se adhieren a la matriz ósea a través de una zona de adherencia ajustada (zona de sellado), se vuelven muy polarizados, forman un borde ondulado y secretan enzimas lisosomales y protones para resorber hueso. La adherencia de los osteoclastos a las superficies de los huesos es una etapa inicial importante en la resorción ósea. En el estado migratorio o móvil, los osteoclastos migran a través de la matriz ósea y no participan en la resorción hasta que se adhieren de nuevo al hueso.

Las integrinas están implicadas en la adherencia, la activación y la migración de los osteoclastos. El receptor de integrina más abundante en osteoclastos (por ejemplo, en osteoclastos de rata, pollo, ratón y ser humano) es el receptor de integrina \alphav\beta3, que se piensa que interactúa en el hueso con proteínas de la matriz que contienen la secuencia RGD. Los anticuerpos contra \alphav\beta3 bloquean la resorción ósea in vitro, indicando que esta integrina juega un papel clave en el proceso de resorción. Existe una evidencia creciente que sugiere que los ligandos \alphav\beta3 se pueden utilizar eficazmente para inhibir la resorción ósea mediada por osteoclastos in vivo en mamíferos.

Las enfermedades óseas principales actuales de interés público son la osteoporosis, la hipercalcemia de malignidad, la osteopenia debida a metástasis óseas, la enfermedad periodontal, el hiperparatiroidismo, las erosiones periarticulares en la artritis reumatoide, la enfermedad de Paget, la osteopenia inducida por inmovilización y la osteoporosis inducida por glucocorticoides. Todas estas afecciones están caracterizadas por pérdida de hueso, resultante de un desequilibrio entre resorción ósea, es decir, destrucción y formación de hueso, que continúa durante toda la vida a un ritmo de aproximadamente 14% por año como promedio. No obstante, el ritmo de recambio de hueso difiere de lugar en lugar; por ejemplo, es mayor en el hueso trabecular de las vértebras y el hueso alveolar de las mandíbulas que en los cortices de los huesos largos. La pérdida de hueso potencial está relacionada directamente con el recambio y puede representar más de 5% al año en vertebrados inmediatamente después de la menopausia, un estado que conduce a un aumento del riesgo de fracturas.

En los Estados Unidos, existen actualmente aproximadamente 20 millones de personas con fracturas detectables de las vértebras debidas a osteoporosis. Además, existen aproximadamente 250.000 fracturas de cadera al año atribuidas a la osteoporosis. Esta situación clínica está asociada con una tasa de mortalidad de 12% en los dos primeros años, mientras que el 30% de los pacientes requieren atención de enfermería domiciliaria después de la fractura. Los individuos que padecen todas las afecciones enumeradas antes podrían beneficiarse del tratamiento con agentes que inhiben la resorción ósea.

Adicionalmente, se ha encontrado que los ligandos \alphav\beta3 son útiles en el tratamiento y/o la inhibición de la reestenosis (es decir, recurrencia de la estenosis tras cirugía correctora de la válvula cardíaca), aterosclerosis, retinopatía diabética, degeneración macular y angiogénesis (es decir, formación de nuevos vasos sanguíneos) e inhibición de enfermedades virales.

Por otra parte, se ha postulado que el crecimiento de los tumores depende de un suministro de sangre adecuado, que a su vez depende del crecimiento de nuevos vasos en el tumor; de este modo, la inhibición de la angiogénesis puede ocasionar la regresión del tumor en modelos animales (Harrison's Principles of Internal Medicine, 1991, 12^{a} ed.). Por lo tanto, los antagonistas de \alphav\beta3, que inhiben la angiogénesis pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer inhibiendo el crecimiento tumoral (Brooks et al., Cell, 1994, 79, 1157-1164). También se ha presentado evidencia que sugiere que la angiogénesis es un factor central en el inicio y la persistencia de la enfermedad artrítica y que la integrina vascular \alphav\beta3 puede ser una diana preferida en la artritis inflamatoria. Por lo tanto, los antagonistas de \alphav\beta3 que inhiben la angiogénesis pueden representar un enfoque terapéutico novedoso para el tratamiento de las enfermedades artríticas, tales como la artritis reumatoide (C.M. Storgard, et al., Decreased Angiogenesis and Arthritic Disease in Rabbits Treated' with an \alphav\beta3 Antagonist, J. Clin. Invest., 1999, 103, 47-54).

La inhibición del receptor de integrina \alphav\beta3 puede evitar también la neovascularización. Se ha demostrado que un anticuerpo monoclonal para \alphav\beta3 inhibe la angiogénesis inducida por VEGF en córnea de conejo y el modelo de membrana corioalantoica de pollo (M.C. Friedlander, et al., Science, 1995, 270, 1500-1502). De este modo, los antagonistas de \alphav\beta3 son útiles para el tratamiento y la prevención de la degeneración macular, la retinopatía diabética, el cáncer y el crecimiento tumoral metastásico.

La inhibición de los receptores de integrina \alphav puede prevenir también la angiogénesis y la inflamación actuando como antagonistas de otras subunidades \beta, tales como \alphav\beta3 y \alphav\beta3 (Melpo Christofidou-Solomidou, et al., Expression and Function of Endothelial Cell on Integrin Receptors in Wound-Induced Human Angiogenesis in Human Skin/SCID 25 Mice Chimeras, America Journal of Pathology, 1997, 151, 975-83; y, Xiao-Zhu Huang, et al., Inactivation of the Integrin \beta6 Subunit Gene Reveals a Role of Epithelial Integrins in Regulating Inflamnation in the Lungs and Skin, Journal of Cell Biology, 1996, 133, 921-28).

Un antagonista de la integrina \alphav puede actuar inhibiendo o minimizando las adherencias que resultan de adherencias de lesiones o quirúrgicas. Las adherencias post-quirúrgicas resultan de una anomalía del proceso de curación de heridas. La adherencia celular y la migración de fibroblastos son actores principales en este proceso. El trauma causado por la herida, un procedimiento quirúrgico, manipulación de tejido normal en cirugía, o la hemorragia durante un procedimiento quirúrgico pueden actuar interrumpiendo el peritoneo y exponiendo el estroma subyacente conduciendo a la liberación de mediadores inflamatorios y un incremento de la permeabilidad capilar. Con posterioridad se liberan células inflamatorias y resulta la formación de un coágulo de fibrina. Se forman e intensifican las adherencias a medida que los fibroblastos y las células inflamatorias continúan infiltrándose en esta matriz extracelular rica en fibrina. La matriz extracelular está compuesta de proteínas adherentes que actúan como ligandos para la integrina \alphav. Para inhibir el desarrollo de la adherencia post-quirúrgica, la aplicación de un antagonista de \alphav podría se parenteral, subcutánea, intravenosa, oral, tópica o transdérmica. El antagonista de integrina av se puede administrar antes, durante o después del procedimiento quirúrgico. Cuando se administran durante un procedimiento quirúrgico los antagonistas se pueden administrar mediante aerosol, en una compresa, gel, película, esponja, solución, suspensión o portador farmacéuticamente aceptable adecuado similar a la zona en la que se realice la cirugía.

Un aspecto de la descripción es una composición o medicamento que comprende un portador farmacéuticamente apropiado y cualquiera de los compuestos de la presente descripción. Es ilustrativa de la descripción una composición o medicamento elaborado mezclando un presente compuesto y un portador farmacéuticamente apropiado. Otra ilustración de la descripción es un procedimiento para elaborar una composición o medicamento que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos antes y un portador farmacéuticamente apropiado. Son más ilustrativos de la presente descripción las composiciones o medicamentos que comprenden uno o más compuestos de esta descripción asociados con un portador farmacéuticamente apropiado.

Según se utiliza en la presente memoria, se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificada para el tratamiento o la mejoría de un trastorno mediado por integrinas \alphav o para su uso como medicamento.

Los compuestos de la presente descripción son inhibidores de integrinas \alphav útiles para el tratamiento o la mejoría de un trastorno mediado por integrinas \alphav. Un aspecto de la descripción incluye compuestos que son inhibidores selectivos de un receptor de integrinas \alphav, o uno de sus subtipos. En otro aspecto de la descripción, el inhibidor es selectivo independientemente para el receptor de integrinas \alphav\beta3 o el receptor de integrinas \alphav\beta3. Un aspecto de la descripción también incluye compuestos que son inhibidores de una combinación de receptores de integrinas \alphav, o sus subtipos. En otro aspecto de la descripción, los compuestos inhibidores suscitan antagonismo simultáneamente sobre la integrina \alphav\beta3 y los subtipos de receptores de integrinas \alphav\beta3.

Un aspecto de la presente descripción incluye un método para el tratamiento o la mejoría de un trastorno mediado por integrinas \alphav en un sujeto que lo necesite que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus composiciones.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz", según se utiliza en la presente memoria, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que logra la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o humano, que está siendo buscada por un investigador; veterinario, doctor en medicina, u otro médico clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que estén siendo tratados.

Un aspecto de la presente descripción incluye un método profiláctico para prevenir un trastorno mediado por integrinas \alphav en un sujeto que lo necesite que comprende la administración al sujeto de una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus composiciones.

Otro aspecto de la presente descripción incluye la preparación de un medicamento que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) para su uso para prevenir, o tratar o mejorar un trastorno mediado por integrinas \alphav en un sujeto que lo necesite.

El término "administración" debe interpretarse de acuerdo con los métodos de la presente descripción con lo que un compuesto individual de la presente descripción o una composición de la misma se pueden administrar terapéuticamente separadamente en momentos diferentes durante el curso de la terapia o concurrentemente en formas combinadas dividas o sencillas. La administración profiláctica se puede producir antes de la manifestación de los síntomas característicos de una enfermedad o trastorno mediado por integrinas \alphav de manera que se prevenga la enfermedad o el trastorno o, alternativamente, se retrase su progreso. Se debe entender que la presente descripción por lo tanto abarca todos estos regímenes de tratamiento terapéutico o profiláctico simultáneo o alternativo.

El término "sujeto" según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un animal, preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación y tiene el riesgo de (o es susceptible a) desarrollar una enfermedad o trastorno o tener una enfermedad o trastorno relacionado con la expresión de una integrina \alphav, o uno de sus subtipos.

El término "trastorno mediado por integrinas \alphav" hace referencia a trastornos y enfermedades asociadas con la proliferación celular no regulada o desregulada patológica resultante de la expresión de una integrina \alphav, o uno de sus subtipos.

El término "no regulada" hace referencia a la interrupción del procedimiento de regulación de la proliferación celular, como en una célula tumoral. El término "desregulada" hace referencia al crecimiento celular inapropiado como resultado de patogénesis. El término "subtipo" hace referencia a receptores concretos de integrinas \alphav seleccionados entre los receptores que constituyen la clase de integrinas \alphav, tal como un receptor de integrina \alphav\beta3 o un receptor de integrina \alphav\beta5.

El término "trastornos y enfermedades asociadas con la proliferación celular no regulada o desregulada" hace referencia a trastornos donde la proliferación celular de uno o más subgrupos de células en un organismo multicelular da como resultado daños (tales como malestar o disminución de la esperanza de vida) al organismo. Tales trastornos pueden ocurrir en diferentes tipos de animales y seres humanos e incluyen, y no están limitados a, cánceres, patologías asociadas con el cáncer, aterosclerosis, vasculopatías inducidas por trasplante, formación de la neoíntima, papiloma, fibrosis de los pulmones, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, displasia renal multiquística congénita, fibrosis renal, retinopatía diabética, degeneración macular, psoriasis, osteoporosis, resorción ósea, artritis inflamatoria, artritis reumatoide, reestenosis o adherencias.

El término "cánceres" hace referencia a, y no está limitado a, cánceres gliomas, cánceres de pulmón, cánceres de mama, cánceres colorrectales, cánceres de próstata, cánceres gástricos, cánceres esofágicos, leucemias, melanomas, carcinomas de células basales y linfomas. El término "patologías asociadas con el cáncer" hace referencia a, y no está limitado a, proliferación celular no regulada o desregulada, crecimiento tumoral, vascularización tumoral, angiopatía y angiogénesis. El término "angiogénesis" hace referencia a, y no está limitado a, la proliferación no regulada o desregulada de nuevo tejido vascular incluyendo, pero no limitada a, células endoteliales, células de la musculatura lisa vascular, pericitos y fibroblastos. El término "osteoporosis" hace referencia a, y no está limitado a, formación o actividad de osteoclastos resultante de resorción ósea. El término "reestenosis" hace referencia a, y no está limitado a, estenosis intra-estent y reestenosis del injerto vascular.

El término "expresión de integrina \alphav" hace referencia a la expresión de una integrina \alphav, o sus subtipos, que conduce a proliferación celular no regulada o desregulada:

1.: por células que no expresan normalmente una integrina \alphav, o uno de sus subtipos,

2.: por células neoplásicas,

3.: en respuesta a la estimulación por un factor de crecimiento, hipoxia, neoplasia o un proceso de enfermedad,

4.: como resultado de mutaciones que conducen a la expresión constitutiva de una integrina \alphav, o uno de sus subtipos

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La expresión de una integrina \alphav, o uno de sus subtipos, incluye la expresión selectiva de una integrina \alphav o uno de sus subtipos, la expresión selectiva de subtipos de integrina \alphav\beta3 o integrina \alphav\beta5, la expresión de subtipos múltiples de integrina \alphav o la expresión simultánea de subtipos de integrina asp3 e integrina \alphav\beta5. La detección de la expresión de una integrina \alphav, o uno de sus subtipos, en niveles inapropiados o anormales se determina mediante procedimientos bien conocidos en la técnica.

Otro aspecto de la presente descripción incluye un método para el tratamiento o la mejoría de un trastorno selectivo mediado por integrinas \alphav\beta3 en un sujeto que lo necesite que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (1) o una de sus composiciones.

Otro aspecto de la presente descripción incluye un método para el tratamiento o la mejoría de un trastorno selectivo mediado por integrinas \alphav\beta5 en un sujeto que lo necesite que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus composiciones.

Otro aspecto de la presente descripción incluye un método para el tratamiento o la mejoría de un trastorno mediado simultáneamente por una integrina \alphav\beta3 y \alphav\beta5 en un sujeto que lo necesite que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus composiciones.

Un aspecto de la presente descripción incluye un método para inhibir la actividad neoplástica mediada por integrinas \alphav que comprende la administración a un neoplasma o al microentorno alrededor del neoplasma de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus composiciones.

El término "actividad neoplástica" hace referencia a la proliferación celular no regulada o desregulada y el proceso de angiogénesis o la formación de nueva vasculatura que soporta un neoplasma en el microentorno endotelial alrededor del neoplasma.

El término "neoplasma" hace referencia a células tumorales y células que tienen no regulada o desregulada la proliferación como resultado de inestabilidad genética o mutación y un endotelio donde las células endoteliales tienen no regulada o desregulada la proliferación como resultado de una condición patogénica. Dentro del alcance de la presente descripción, no se requiere un neoplasma para expresar la integrina \alphav, o uno de sus subtipos, en sí mismo y no está limitado a un tumor primario de origen sino también a tumores secundarios que se producen como resultado de metástasis del tumor primario. El término "administración a un neoplasma" hace referencia a la administración de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus composiciones a la superficie de un neoplasma, a la superficie de una célula neoplástica o al microentorno endotelial alrededor de un neoplasma.

El término "inhibición de la actividad neoplástica mediada por una integrina \alphav" incluye la atenuación del crecimiento tumoral limitando su aporte de sangre y, adicionalmente, previniendo la formación de nueva vasculatura de apoyo previniendo el proceso de angiogénesis.

Un aspecto de la presente descripción incluye un método para el tratamiento o la mejoría de una enfermedad mediada por células que expresan patológicamente una integrina \alphav, o uno de sus subtipos.

El término "enfermedad mediada por células que expresan patológicamente una integrina \alphav" hace referencia a, y no está limitado a, trastornos seleccionados entre cánceres, patologías asociadas con el cáncer, retinopatía diabética, degeneración macular, osteoporosis, resorción ósea, artritis inflamatoria, artritis reumatoide o reestenosis.

Un aspecto de la presente descripción incluye un método para la regresión sostenida del neoplasma en un sujeto que lo necesite que comprende la administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus composiciones; donde el compuesto o una de sus composiciones se conjuga con y libera un agente terapéutico a un neoplasma o al microentorno alrededor del neoplasma; y, donde el agente terapéutico induce apoptosis o atenúa la proliferación celular no regulada o desregulada.

Los términos "conjugado con" y "libera un agente terapéutico" hacen referencia a un compuesto de Fórmula (I) o una de sus composiciones unidos a un agente terapéutico mediante un medio de conjugación conocido por los expertos en la técnica; donde el compuesto o una de sus composiciones actúan como un agente de localización para suscitar antagonismo sobre los receptores de integrina \alphav de un neoplasma o su microentorno; y, donde el medio de conjugación facilita y libera selectivamente el agente terapéutico al neoplasma o su microentorno.

El término "agente terapéutico", incluyendo pero no limitado a Tecnecio^{99}, hace referencia a agentes para la formación de imágenes conocidos por los expertos en la técnica.

Un aspecto de la presente descripción incluye un método para el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus composiciones co-administrado ventajosamente en una o más terapias anti-proliferación de tumores o células incluyendo quimioterapia, terapia de radiación, terapia génica o inmunoterapia para la prevención, el tratamiento o la mejoría de un trastorno mediado por integrinas \alphav.

Las terapias combinadas pueden incluir:

1.: la co-administración de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus composiciones y un agente quimioterapéutico para prevenir, tratar o mejorar un trastorno mediado por integrinas \alphav,

2.: la administración secuencial de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus composiciones y un agente quimioterapéutico para prevenir, tratar o mejorar un trastorno mediado por integrinas \alphav,

3.: la administración de una composición que contiene un compuesto de Fórmula (I) y un agente quimioterapéutico para prevenir, tratar o mejorar un trastorno mediado por integrinas \alphav, o,

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4.: la administración simultánea de una composición separada que contiene un compuesto de Fórmula (I) y una composición separada que contiene un agente quimioterapéutico para prevenir, tratar o mejorar un trastorno mediado por integrinas \alphav.

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Por ejemplo, los compuestos de esta descripción son útiles en terapias combinadas con al menos un agente quimioterapéutico distinto para el tratamiento de varios cánceres diferentes y parece ventajosamente que facilita el uso de una dosis reducida del agente quimioterapéutico que está recomendado para un cáncer o trastorno de proliferación celular concretos. Por lo tanto, se contempla que los compuestos de esta descripción se puedan utilizar en un régimen de tratamiento antes de la administración de un agente quimioterapéutico concreto recomendado para el tratamiento de un cáncer concreto, durante la administración del agente quimioterapéutico o después del tratamiento con un agente quimioterapéutico concreto.

El término "agentes quimioterapéuticos" incluye, y no está limitado a, agentes anti-angiogénicos, agentes antitumorales, agentes citotóxicos, inhibidores de la proliferación celular y similares. El término "tratar o mejorar" incluye, y no está limitado a, facilitar la erradicación de, inhibir el progreso de o promover la estasis de una malignidad. Por ejemplo, un compuesto inhibidor de la presente descripción, que actúa como un agente anti-angiogénico se puede administrar en un régimen de dosificación con al menos otro compuesto citotóxico, tal como un agente alquilante de ADN.

Los agentes antitumorales preferidos se seleccionan del grupo que consiste en cladribina (2-cloro-2'-desoxi-(beta)-D-adenosina), clorambucil (ácido 4-(bis(2-cloroetil)amino)bencenobutanoico), DTIC-Dome (5-(3,3-dimetil-1-triazeno)-imidazol-4-carboxamida), agentes quimioterapéuticos de platino y agentes quimioterapéuticos no de platino. Los agentes antitumorales que contiene platino incluyen, y no están limitados a, cisplatino (CDDP) (cis-diclorodiaminoplatino). Los agentes antitumorales que no contienen platino incluyen, y no están limitados a, adriamicina (doxorrubicina), aminopterina, bleomicina, camptotecina, carminomicina, combretastatina(s), ciclofosfamida, citosin arabinósido, dactinomicina, daunomicina, epirrubicina, etoposido (VP-16), 5-fluorouracilo (5FU), herceptina, actinomicina-D, metotrexato, mitomicina C, tamoxifeno, taxol, taxótero, tiotepa, vinblastina, vincristina, vinorrelbina y sus derivados y profármacos. Cada agente anti-tumoral es administrado en una cantidad terapéuticamente eficaz, que varía basándose en el agente utilizado, el tipo de malignidad que se vaya a tratar o mejorar y otras condiciones de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica.

Como entenderán los expertos en la técnica, las dosis apropiadas de los agentes quimioterapéuticos se encontrarán generalmente en torno a las ya empleadas en terapias clínicas donde los agentes quimioterapéuticos se administran solos o combinados con otros agentes quimioterapéuticos. A modo de ejemplo únicamente, agentes tales como cisplatino y otros alquilantes de ADN se utilizan ampliamente para tratar el cáncer. La dosis eficaz de cisplatino utilizada en aplicaciones clínicas es de aproximadamente 20 mg/m^{2} durante 5 días cada tres semanas durante un total de tres tratamientos. El cisplatino no se absorbe oralmente y por lo tanto se debe liberar vía inyección intravenosamente, subcutáneamente, intratumoralmente o intraperitonealmente. Los agentes útiles adicionalmente incluyen compuestos que interfieren en la replicación del ADN, la mitosis y la segregación cromosómica. Tales agentes quimioterapéuticos incluyen adriamicina (doxorrubicina), etoposido, verapamilo o podofilotoxina y similares y se utilizan ampliamente en entornos clínicos para el tratamiento de tumores. Estos compuestos se administran a través de inyecciones en bolo intravenosamente a dosis que oscilan de aproximadamente 25 a aproximadamente 75 mg/m^{2} a intervalos de 21 días (para la adriamicina) o de aproximadamente 35 a aproximadamente 50 mg/m^{2} (para el etopósido) intravenosamente o al doble de la dosis intravenosa oralmente. Los agentes que interrumpen la síntesis y la fidelidad de los precursores polinucleotídicos tales como 5-fluorouracilo (5-FU) se utilizan preferentemente para localizar tumores. Aunque bastante tóxico, el 5-FU se utiliza comúnmente vía administración intravenosa con dosis que oscilan de aproximadamente 3 a aproximadamente 15 mg/kg/día.

Otro aspecto de la presente descripción incluye un método para la administración de un compuesto de la presente descripción combinado con terapia de radiación. Según se utiliza en la presente memoria, "terapia de radiación" hace referencia a terapia que comprende exponer el sujeto que lo necesite a radiación. Tal terapia es conocida por los expertos en la técnica. El esquema apropiado de terapia de radiación será similar a los ya empleados en clínicas donde la terapia de radiación se utiliza sola o combinada con otros agentes quimioterapéuticos.

Un aspecto de la presente descripción incluye un método para la administración de un compuesto de la presente descripción combinado, con una terapia génica o para el uso de un compuesto de la presente descripción como medio de terapia génica. El término "terapia génica" hace referencia a terapia dirigida a células endoteliales angiogénicas o tejido tumoral durante el desarrollo del tumor. Las estrategias de terapia génica incluyen la restauración de genes inhibidores del cáncer defectuosos, transducción o transfección celular con ADN antisentido (correspondiente a genes que codifican factores de crecimiento y sus receptores) y el uso de "genes suicidas". El término "medio de terapia génica" hace referencia al uso de un vector dirigido que comprende una combinación de una nanopartícula catiónica acoplada a un ligando dirigido a \alphav para influir en la biología del vaso sanguíneo; con lo que los genes se liberan selectivamente en vasos sanguíneos angiogénicos (como describen Hood, J.D., et al, Tumor Regression by Targeted Gene Delivery to the Neovasculature, Science, 2002, 28 June, 296, 2404-2407).

Otro aspecto de la presente descripción incluye un método para el tratamiento o la mejoría de un neoplasma mediado por una integrina \alphav en un sujeto que lo necesite que comprende la administración al sujeto de una cantidad eficaz de un producto combinado de terapia génica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o una de sus composiciones y un agente terapéutico génico; donde el producto se libera o "siembra" directamente en un neoplasma o su microentorno suscitando antagonismo de los receptores de integrina \alphav del neoplasma o su microentorno.

El término "liberado o ``sembrado'' directamente en un neoplasma" incluye la utilización de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus composiciones como medio de terapia génica con lo que el compuesto o una de sus composiciones funciona como agente localizador que dirige el producto conjugado a su sitio de acción deseado (es decir, a las células endoteliales vasculares neoplásicas o a las células tumorales). Debido a la interacción específica del inhibidor de integrina \alphav como agente localizador y su correspondiente sitio de receptor de integrina av, un compuesto de esta descripción se puede administrar con altas concentraciones locales en o cerca de receptor de integrinas \alphav localizado, o uno de sus subtipos, tratando de este modo el trastorno mediado por integrinas \alphav más eficazmente.

Otro aspecto de la presente descripción incluye un método para la administración de un compuesto de la presente descripción combinado con una inmunoterapia. Según se utiliza en la presente memoria, "inmunoterapia" hace referencia a una terapia dirigida a una proteína particular implicada en el desarrollo tumoral a través de anticuerpos específicos para tal proteína. Por ejemplo, se han utilizado anticuerpos monoclonales contra el factor de crecimiento endotelial vascular en el tratamiento de cánceres.

Un aspecto de la presente descripción incluye un método para formar imágenes de tumores en un sujeto que lo necesite que comprende co-administrar ventajosamente al sujeto una cantidad eficaz de compuesto de Fórmula (I) o una de sus composiciones; donde el compuesto o una de sus composiciones se conjuga con y libera un agente para formar imágenes de tumores no invasivo a un tumor o al microentorno alrededor del tumor.

Los términos "conjugado con" y "libera un agente para formar imágenes de tumores no invasivo" hace referencia a un compuesto de Fórmula (I) o una de sus composiciones unido a un agente para formar imágenes mediante un medio de conjugación conocido por los expertos en la técnica; donde el compuesto o una de sus composiciones actúa como un agente localizador para suscitar antagonismo en los receptores de integrina \alphav de un neoplasma o su microentorno; y, donde el medio de conjugación facilita y libera selectivamente el agente para formar imágenes al neoplasma o su microentorno (como se describe en la Solicitud PCT Núm. WO00/35887, WO00/35492, WO00/35488 o WO99/58162). El término "agente para formar imágenes", incluyendo pero no limitado a Tecnecio^{99}, hace referencia a agentes para formar imágenes conocidos por los expertos en la técnica. El término "medio de conjugación", incluyendo pero no limitado a anclar un compuesto a un grupo conector seguido de conjugación con un grupo quelador de un agente para formar imágenes, hace referencia a un medio conocido por los expertos en la técnica.

La angioplastia coronaria es un procedimiento altamente eficaz utilizado para reducir la gravedad de la oclusión coronaria; sin embargo, su éxito a largo plazo está limitado por una alta tasa de reestenosis. La activación, migración y proliferación de las células de la musculatura lisa vascular es responsable en gran medida de la reestenosis siguiente a angioplastia (Ross, R., Nature, 1993, 362, 801-809).

Un aspecto de la presente descripción incluye un método para el uso de un compuesto inhibidor de integrinas \alphav de Fórmula (I) o una de sus composiciones para el tratamiento o la mejoría de la reestenosis arterial y venosa; donde el compuesto se impregna sobre la superficie de un dispositivo terapéutico. El término "dispositivo terapéutico" hace referencia a, y no está limitado a, un balón de angioplastia, un estent arterial, un estent venoso, una sutura, una articulación artificial, una prótesis implantada u otro dispositivo médico similar, liberando de este modo un fármaco localizador en un neoplasma.

Un aspecto de la presente descripción incluye una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones contempladas en esta descripción se pueden preparar de acuerdo con técnicas farmacéuticas convencionales. También se puede utilizar un portador farmacéuticamente aceptable (pero no se necesita necesariamente) en la composición de la descripción.

El término "farmacéuticamente aceptable" hace referencia a entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción adversa, alérgica u otra perjudicial cuando se administran a un animal, o un ser humano, según sea apropiado. Los usos veterinarios están incluidos igualmente en la descripción y las formulaciones "farmacéuticamente aceptables" incluyen formulaciones para uso clínico y/o veterinario.

La composición puede adoptar una gran variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración incluyendo, pero no limitada a, intravenosa (tanto bolo como infusión), oral, nasal, transdérmica, tópica con o sin oclusión, e inyección intraperitonealmente, subcutáneamente, intra-muscularmente, intratumoralmente o parenteralmente, utilizando todas formas bien conocidas por los expertos normales en las técnicas farmacéuticas. La composición puede comprender una unidad de dosificación tal como un comprimido, píldora, cápsula, polvo, gránulo, solución o suspensión parenteral estéril, aerosol o pulverización líquida medidos, gota, ampolla, dispositivo auto-inyectable o supositorio; para su administración oralmente, parenteralmente, intranasalmente, sublingualmente o rectalmente o mediante inhalación o insuflación. Las composiciones adecuadas para su administración oral incluyen formas sólidas tales como píldoras, comprimidos, cápsulas oblongas, cápsulas (incluyendo cada una formulaciones de liberación inmediata, liberación controlada y liberación sostenida), gránulos y polvos; y, formas líquidas tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para su administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles. Alternativamente, la composición se puede presentar en una forma adecuada para su administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, se puede adaptar para proporcionar una preparación en depósito para su inyección intramuscular. Al preparar las composiciones en una forma de dosificación oral, se pueden emplear uno o más de los portadores farmacéuticos usuales, incluyendo excipientes necesarios y farmacéuticos inertes, tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes, jarabes y similares; en el caso de las preparaciones líquidas orales, se pueden emplear portadores tales como almidones, azúcares, diluyentes, agentes granuladores, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares.

La unidad de dosificación (comprimido, cápsula, polvo, inyectable, supositorio, dosificación líquida medida y similares) que contiene las composiciones farmacéuticas de la presente invención contendrá una cantidad de ingrediente activo necesario para liberar una cantidad terapéuticamente eficaz como se ha descrito antes. La composición puede contener de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 5000 mg de compuesto activo o de sus profármacos y se puede constituir en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado para un sujeto que lo necesite.

Un aspecto de la presente descripción contempla una cantidad terapéuticamente eficaz en un intervalo de aproximadamente 0,001 mg a 1000 mg/kg de peso corporal por día. Otro aspecto de la presente descripción incluye un intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal por día. Un aspecto adicional de la presente descripción incluye un intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos se pueden administrar de acuerdo con un régimen de dosificación de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces por día y aún más preferiblemente 1, 2 o 3 veces por día.

Para su administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos de ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se vaya a tratar. Las dosificaciones óptimas que se van a administrar pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en la técnica y variarán dependiendo de factores asociados con el paciente concreto que esté siendo tratado (la edad, peso, la dieta y el tiempo de administración), la gravedad de la afección que esté siendo tratada, el compuesto que se esté empleando, el modo de administración y la fuerza de la preparación. Se puede emplear el uso de administración diaria o dosificación post-periódica.

Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, por ejemplo ingredientes convencionales para formar comprimidos tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente descripción, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere significar que el ingrediente activo se dispersa uniformemente por toda la composición de manera que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide después en formas de dosificación unitarias del tipo descrito antes que contienen de 0,001 a aproximadamente 5000 mg del ingrediente activo de la presente descripción. Los comprimidos o las píldoras de la composición se pueden revestir o componer de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la píldora pueden comprender un componente de dosificación interno y un componente de dosificación externo, estando el último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes se pueden separar mediante una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Se puede utilizar una variedad de materiales para tales capas o revestimientos entéricos, incluyendo tales materiales varios ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol acetílico y acetato de celulosa.

Para su administración oral en forma de comprimido o cápsula, el componente fármaco activo se puede combinar opcionalmente con un portador inerte farmacéuticamente aceptable oral, no tóxico tal como etanol, glicerol, agua y similares. Por otra parte, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar a la mezcla aglutinantes; lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.

Las formas líquidas a las que se puede incorporar el compuesto de formula (I) para su administración oralmente o mediante inyectable incluyen, soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o suspensores adecuados para las suspensiones acuosas, incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinil-pirrolidona o gelatina. Las formas líquidas en los agentes suspensores o dispersantes adecuadamente aromatizados pueden incluir también las gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metil-celulosa y similares. Para su administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Las preparaciones isotónicas que contienen generalmente conservantes adecuados se emplean cuando se desea la administración intravenosa.

Como es también conocido en la técnica, los compuestos se pueden administrar alternativamente parenteralmente vía inyección de una formulación que consiste en el ingrediente activo disuelto en un portador líquido inerte. La formulación inyectable puede incluir el ingrediente activo mezclado con un portador líquido inerte apropiado. Los portadores líquidos aceptables incluyen aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo y similares, así como disolventes orgánicos tales como solcetal, glicerol y similares. Como alternativa, también se pueden utilizar formulaciones parenterales acuosas. Por ejemplo, los disolventes acuosos aceptables incluyen agua, solución de Ringer y solución salina acuosa isotónica. Adicionalmente, se puede emplear usualmente un aceite no volátil estéril como disolvente o agente suspensor en la formulación acuosa. Las formulaciones se preparan disolviendo o suspendiendo el ingrediente activo en el portador líquido de manera que la formulación final contenga de 0,005 a 10% en peso de ingrediente activo. Se pueden emplear adecuadamente otros aditivos incluyendo un conservante, un agente isotónico, un solubilizador, un estabilizador y un analgésico.

Ventajosamente, los compuestos de Fórmula (I) se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosificación diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos de la presente descripción se pueden administrar en forma intranasal vía uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o vía rutas transdérmicas, utilizando las formas de parches cutáneos transdérmicos bien conocidas por los expertos normales en esa técnica. Para administrarla en forma de un sistema de liberación transdérmico, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.

Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan una forma unitaria de dosificación oral ventajosa, en la que se emplean portadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden revestir de azúcar o con revestimiento entérico mediante técnicas convencionales. Si se desea, los comprimidos se pueden revestir de azúcar o con revestimiento entérico mediante técnicas convencionales. Para las formas parenterales, el portador comprenderá usualmente agua estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para fines tales como ayudar a la solubilidad o para su conservación. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos apropiados, agentes suspensores y similares.

Las composiciones de la presente descripción también incluyen una composición para la liberación lenta del compuesto de la descripción. La composición incluye un portador de liberación lenta (típicamente, un portador polimérico) y un compuesto de la descripción. En la preparación para la liberación lenta, un portador de liberación lenta, típicamente un portador polimérico y un compuesto de la descripción se disuelven o dispersan primero en un disolvente orgánico. La solución orgánica obtenida se añade después a una solución acuosa para obtener una emulsión de tipo aceite-en-agua. Preferiblemente, la solución acuosa incluye uno o varios agentes tensioactivos. Con posterioridad, el disolvente orgánico se evapora de la emulsión de tipo aceite-en-agua para obtener una suspensión coloidal de partículas que contienen el portador de liberación lenta y el compuesto de la descripción. Los portadores biodegradables de liberación lenta también son bien conocidos en la técnica. Estas son sustancias que pueden formar partículas que capturan uno o varios compuestos activos y se degradan/disuelven lentamente en un entorno adecuado (por ejemplo, acuoso, ácido, alcalino, etc.) y de este modo se degradan/disuelven en fluidos corporales y liberan allí el compuesto o los compuestos activos. Las partículas son preferiblemente nanopartículas (es decir, en el intervalo de aproximadamente 1 a 500 nm de diámetro, preferiblemente aproximadamente 50-200 nm de diámetro y muy preferiblemente aproximadamente 100 nm de diámetro).

La presente descripción también proporciona métodos para preparar las composiciones farmacéuticas de esta descripción. Un compuesto de Fórmula (I) como ingrediente activo se mezcla íntimamente con un portador farmacéutico de acuerdo con técnicas de composición farmacéutica convencionales, cuyo portador puede adoptar una gran variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración. Al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Para las formas de dosificación oral sólidas, los portadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes granuladores, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Para las preparaciones orales líquidas, los portadores y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares. Adicionalmente, las formas líquidas del componente fármaco activo se pueden combinar en agentes suspensores o dispersantes adecuadamente aromatizados tales como gomas sintéticas y naturales, incluyendo por ejemplo, tragacanto, acacia, metil-celulosa y similares. Otros agentes dispersantes que se pueden emplear incluyen glicerina y similares.

Un agente localizador de anticuerpos incluye anticuerpos o sus fragmentos de unión a antígenos, que se unen a un componente localizable o accesible de una célula tumoral, vasculatura tumoral o estroma tumoral. El "componente localizable o accesible" de una célula tumoral, vasculatura tumoral o estroma tumoral, es preferiblemente un componente expresado en la superficie, accesible en la superficie o localizado en la superficie. Los agentes localizadores de anticuerpos también incluyen anticuerpos o sus fragmentos de unión a antígenos, que se unen a un componente intracelular que es liberado de una célula tumoral necrótica. Preferiblemente tales anticuerpos son anticuerpos monoclonales o sus fragmentos de unión a antígenos que se unen a uno o varios antígenos celulares insolubles presentes en células que pueden ser inducidas para que sean permeables o en fantasmas celulares sustancialmente de todas las células tumo-
rales o nominales, pero no están presentes o accesibles en el exterior de células vivas normales de un mamífero.

Según se utiliza en la presente memoria, se pretende que el término "anticuerpo" haga referencia ampliamente a cualquier agente de unión inmunológico tal como IgG, IgM, IgA, IgE, F(ab')2, un fragmento univalente tal como Fab', Fab, Dab, así como anticuerpos construidos mediante ingeniería genética tales como anticuerpos recombinantes, anticuerpos humanizados, anticuerpos biespecíficos y similares. El anticuerpo puede ser policlonal o monoclonal, si bien se prefiere un anticuerpo monoclonal. Existe una colección muy extensa de anticuerpos conocidos en la técnica que tienen especificidad inmunológica por la superficie celular virtualmente de cualquier tipo de tumor sólido (véase una Tabla Resumen sobre anticuerpos monoclonales para tumores sólidos en La Patente de los Estados Unidos Núm. 5.855.866, Thorpe, et al). Los métodos son conocidos por los expertos en la técnica para producir y aislar los anticuerpos que se vayan a utilizar como agentes localizadores contra tumores (Patente de los Estados Unidos Núm. 5.855.866, Thorpe); y, Patente de los Estados Unidos Núm. 6.342.219 (Thorpe)).

Los agentes localizadores de no son anticuerpos incluyen factores de crecimiento que se unen específicamente a la vasculatura tumoral y otros componentes localizadores tales como anexinas y ligandos relacionados. Además, también se pueden utilizar una variedad de otras moléculas orgánicas como agentes localizadores para tumores, los ejemplos son los oligosacáridos de hialuronano que reconocen específicamente una proteína de unión a Hialuronano, una proteína de la superficie celular expresada durante la migración de las células tumorales y las células endoteliales y durante la formación de los túbulos de tipo capilar (Patente de los Estados Unidos Núm. 5.902.795 (Toole, et al.)) y compuestos polianiónicos, particularmente compuestos polisulfatados o polisulfonados tales como polisacáridos polianiónicos N- y O-sulfatados, sulfonato de poliestireno y otros compuestos polianiónicos (como se describe en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.762.918 (Thorpe) que se unen selectivamente a las células endoteliales vasculares.

Las técnicas para conjugar un radical terapéutico a anticuerpos son bien conocidas (Amon, et al., Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy, Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld, et al. (eds.), págs. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom, et al., Antibodies For Drug Delivery, Controlled Drug Delivery (2^{a} Ed.), Robinson, et al. (eds.), págs. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review, Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, Pinchera, et al. (eds.), págs. 475-506 (1985). También se pueden aplicar técnicas similares para anclar compuestos de la descripción a agentes localizadores que no son anticuerpos. Los expertos en la técnica conocerán o serán capaces de seleccionar métodos en la técnica para formar productos conjugados con agentes localizadores que no son anticuerpos, tales como oligopéptidos, polisacáridos u otros compuestos polianiónicos.

Si bien se puede utilizar cualquier radical conector que sea razonablemente estable en la sangre para conectar el compuesto de la descripción al agente localizador, se prefieren aquellos con enlaces liberables biológicamente y/o espaciadores o conectores escindibles selectivamente. "Enlaces escindibles biológicamente" y "espaciadores o conectores escindibles selectivamente" hacen referencia a aquellos radicales conectores que tienen una estabilidad razonable en la circulación y son liberables, escindibles o hidrolizables sólo o preferentemente en ciertas condiciones, (es decir, en un cierto entorno o en contacto con un agente concreto). Tales enlaces incluyen, por ejemplo, enlaces disulfuro y trisulfuro y enlaces lábiles frente a los ácidos (como se describe en Patente de los Estados Unidos Núm. 5.474.765 y 5.762.918) y enlaces sensibles a las enzimas, incluyendo enlaces peptídicos, ésteres, amidas, fosfodiésteres y glicósidos (como se describe en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.474.765 y 5.762.918). Tales características de diseño de liberación selectiva facilitan la liberación sostenida de los compuestos a partir de los productos conjugados en el sitio diana deseado.

La cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la descripción conjugado con un agente localizador depende del individuo, el tipo de enfermedad, el estado de la enfermedad, el método de administración y otras variables clínicas. La cantidad eficaz es fácilmente determinable utilizando los datos de un modelo animal. Los animales experimentales que portan tumores sólidos se utilizan frecuentemente para optimizar cantidades apropiadas terapéuticamente eficaces antes de trasladarlos a un entorno clínico. Tales modelos son conocidos por ser muy fiables al pronosticar estrategias anti-cáncer eficaces. Por ejemplo, los ratones que portan tumores sólidos se utilizan ampliamente en ensayos pre-clínicos para determinar los intervalos de trabajo de los agentes terapéuticos que proporcionan efectos anti-tumorales beneficiosos con toxicidad mínima.

La presente descripción proporciona adicionalmente una composición que comprende una cantidad eficaz del compuesto de la descripción conjugado con un agente localizador y un portador farmacéuticamente aceptable. Cuando se utilizan proteínas tales como anticuerpos o factores de crecimiento, o polisacáridos como agentes localizadores, estos se administran preferiblemente en forma de composiciones inyectables. La solución de anticuerpo inyectable se administrará en una vena, arteria o en el fluido espinal en el curso de aproximadamente 2 minutos a aproximadamente 45 minutos, preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 minutos. En algunos casos, las administraciones intradérmica e intracavital son ventajosas para tumores restringidos a zonas próximas a regiones concretas de la piel y/o a cavidades concretas del organismo. Además, se pueden utilizar administraciones intratecales para tumores localizados en el cerebro.

Otro aspecto de la presente descripción incluye un método para el tratamiento de los trastornos relacionados con la expresión de la integrina \alphav (en particular, reestenosis, hiperplasia de la íntima o inflamación en las paredes de los vasos) en un sujeto que lo necesite que comprende la administración al sujeto mediante liberación controlada de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus composiciones revestidos sobre un dispositivo médico intraluminal (en particular, a catéter balón o estent). Tales dispositivos son útiles para prevenir la aparición de reestenosis inhibiendo la actividad de la integrina \alphav y previniendo de este modo la hiperproliferación del endotelio.

El término "dispositivo médico intraluminal" hace referencia a cualquier dispositivo de liberación, tal como catéteres de liberación de fármacos intravasculares, cables, estents farmacológicos y revestimiento endoluminal. El alcance de la presente descripción incluye dispositivos de liberación que comprenden un estent arterial o venoso que tiene un revestimiento o funda que eluye o libera una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. El término "liberación controlada" hace referencia a la liberación de ingrediente activo de una manera dirigida al sitio y dependiente del tiempo. Alternativamente, el sistema de liberación para tal dispositivo puede comprender un catéter de infusión local que libera el compuesto a una velocidad controlada variable.

El término "estent" hace referencia a cualquier dispositivo capaz de ser liberado por un catéter.

Un estent se utiliza rutinariamente para prevenir el cierre vascular debido a anomalías físicas tales como el crecimiento hacia el interior no deseado de tejido vascular debido a trauma quirúrgico. Un estent tiene a menudo una estructura de tipo rejilla expansiva, tubular, apropiada para dejarla en el interior del lumen de un conducto para aliviar una obstrucción. El estent tiene una superficie en contacto con la pared del lumen y una superficie expuesta al lumen. La superficie en contacto con la pared del lumen es la superficie externa del tubo y la superficie expuesta al lumen es la superficie interna del tubo. El material de estent puede ser un material polimérico, metálico o una combinación polimérica-metálica y puede ser opcionalmente biodegradable.

Comúnmente, un estent se inserta en el lumen en una forma no expandida y se expande después autónomamente, o con la ayuda de un segundo dispositivo in situ. Un método de expansión típico ocurre a través del uso de un balón de angioplastia montado en un catéter que se infla dentro del vaso o pasaje corporal estenosado con el fin de cortar e interrumpir las obstrucciones asociadas con los componentes de la pared del vaso y para obtener un lumen agrandado. También se pueden utilizar estents auntoexpansivos como se describe en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 2002/0016625 A1 pendiente (Falotico, et al.). La combinación de un estent con fármacos, agentes o compuestos que previenen la inflamación y la proliferación puede proporcionar el tratamiento más eficaz de la reestenosis post-angioplastia.

Los compuestos de la presente descripción se pueden incorporar a o fijar al estent de numerosas maneras. Se puede incorporar una solución del compuesto de la descripción y un material biocompatible o polímero a, o sobre un estent de numerosas maneras. Por ejemplo, una solución de un compuesto de la presente invención se puede rociar sobre el estent o el estent se puede sumergir en la solución y, en cada caso, dejar secar. Otro método de revestimiento carga eléctricamente una solución de un compuesto de la presente invención a una polaridad y carga el estent a la polaridad opuesta. De esta manera, la solución y el estent se atraerán entre sí. En otro método se reviste el estent con una solución de un compuesto de la presente invención utilizando condiciones de temperatura y presión supercríticas. El revestimiento del estent utilizando condiciones supercríticas reduce los residuos y permite que se pueda lograr más control sobre el grosor del revestimiento. El compuesto solo se fija usualmente a la superficie externa del estent (la superficie que hace contacto con el tejido), pero para algunos compuestos, se puede revestir el estent completo.

Se puede utilizar un producto combinado que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención aplicado como revestimiento sobre el estent y sobre o en una capa o capas de un revestimiento polimérico donde el revestimiento polimérico controla la velocidad de liberación del fármaco cuando resulta afectada la eficacia del fármaco. Por lo tanto, el compuesto se puede liberar del estent a lo largo de un período de al menos aproximadamente 6 meses; en otro aspecto, a lo largo de un período de aproximadamente 3 días a aproximadamente 6 meses; y, en otro aspecto a lo largo de un período de aproximadamente 7 a aproximadamente 30 días. Se puede utilizar cualquier número de sustancias poliméricas biocompatibles, no comestibles para la capa o capas de revestimiento poliméricas junto con el compuesto de la descripción.

En una ilustración, el compuesto se incorpora directamente a una matriz polimérica, tal como el polímero polipirrol y con posterioridad se aplica como revestimiento sobre la superficie externa del estent. Esencialmente, el compuesto eluye de la matriz mediante difusión a través de las moléculas de polímero. Los estents y los métodos para aplicar como revestimiento fármacos sobre los estents se discuten con detalle en la solicitud PCT Núm. WO 96/32907. En otro aspecto, el estent se reviste primero con una capa base que comprende una solución del compuesto, etileno-co-acetato de vinilo y poli(metacrilato de butilo). El estent se reviste después nuevamente con una capa externa que comprende poli(metacrilato de butilo). La capa externa actúa como una barrera a la difusión para prevenir que el compuesto eluya demasiado rápidamente y entre en los tejidos circundantes. El grosor de la capa externa o capa superior determina la velocidad a la que eluye el compuesto de la matriz. Los estents y los métodos de revestimiento se discuten con detalle en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos pendiente Núm. 2002/0016625 A1.

Es importante observar que se pueden utilizar diferentes polímeros para diferentes estents. Por ejemplo, la matriz de etileno-co-acetato de vinilo y poli(metacrilato de butilo) anteriormente descrita funciona bien con estents de acero inoxidable. Se pueden utilizar más eficazmente otros polímeros con estents formados a partir de otros materiales, incluyendo materiales que muestran propiedades superelásticas tales como aleaciones de níquel y titanio o materiales poliméricos que conservan su forma que "recuerdan" y vuelven a su forma original después de la activación a la temperatura corporal.

Los métodos para introducir un estent en el lumen de un organismo son bien conocidos. En un aspecto de esta descripción, se introduce un estent revestido con compuesto utilizando un catéter. Como apreciarán los expertos normales en la técnica, los métodos variarán ligeramente basándose en la localización de implantación del estent. Para una implantación de estent coronario, el catéter balón que porta el estent se inserta en la arteria coronaria y el estent se sitúa en el sitio deseado. El balón se infla, expandiendo el estent. A medida que el estent se expande, el estent entra en contacto con la pared del lumen. Una vez que se ha situado el estent, el balón se desinfla y se retira. El estent permanece en su lugar portando la superficie en contacto con el lumen el compuesto directamente en contacto con la superficie de la pared del lumen. La implantación del estent puede estar acompañada de terapia anticoagulación cuando sea necesario.

Las condiciones óptimas para la liberación de los compuestos para su uso en el estent de la descripción pueden variar con los diferentes sistemas de liberación local utilizados, así como con las propiedades y las concentraciones de los compuestos utilizados. Las condiciones que se pueden optimizar incluyen, por ejemplo, las concentraciones de los compuestos, el volumen de liberación, la velocidad de liberación, la profundidad de penetración de la pared del vaso, la presión de inflación proximal, la cantidad y el tamaño de las perforaciones y el ajuste del balón del catéter de liberación de fármaco. Las condiciones se pueden optimizar para la inhibición de la proliferación celular de la musculatura lisa en el lugar de la lesión de manera que no se produce un bloqueo arterial significativo debido a reestenosis, según se mide, por ejemplo, mediante la capacidad proliferativa de las células de la musculatura lisa o mediante los cambios en la resistencia vascular o el diámetro del lumen. Las condiciones óptimas se pueden determinar basándose en los datos de estudios con modelos animales utilizando métodos computacionales rutinarios.

Los compuestos de la presente descripción se pueden administrar también en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas que contienen sistemas de liberación como es bien conocido en la técnica se forman a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Las abreviaturas utilizadas en la presente memoria, particularmente en los Esquemas y Ejemplos, son las siguientes:

Boc: terc-Butoxicarbonilo

BSA: Albúmina de Suero Bovino

Cod: Ciclooctadieno

d/hr/min/rt: día(s)/hora(s)/minuto(s)/temperatura ambiente

DBC: Cloruro de 2,6-diclorobenzoilo

DCM: Diclorometano

DIEA: Diisopropiletilamina

DMAP: Dimetilacetamida

DMAP: Dimetilaminopiridina

DMF: N,N-Dimetilformamida

DMSO: Dimetilsulfóxido

EDC: Hidrocloruro de N-etil-N'-dimetilaminopropilcarbodiimida

Et_{2}O: Éter dietílico

EtOAc: Acetato de etilo

EtOH: Etanol

HATU: Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio

HBTU: Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio

HCl: Ácido clorhídrico

HOBt: 1-Hidroxibenzotriazol

HPLC: Cromatografía Líquida de Alta Resolución

LDA: Diisopropilamiduro de litio

LiHMDS: Hexametildisililamiduro de litio

Me: Metilo

MeOH: Metanol

MeCN: Acetonitrilo

NaHMDS: Hexametildisililamiduro de sodio

NaOH: Hidróxido de sodio

ND: No Determinado

NMM: N-Metilmorfolina

PBS: Solución Tampón de Fosfato

Ph: Fenilo

RP-HPLC: Cromatografía Líquida de Alta Resolución de Fase Inversa

rt: Temperatura Ambiente

SDS: Dodecasulfato de sodio

TEA: Trietilamina

TFA: Ácido trifluoroacético

THF: Tetrahidrofurano

Thi: Tienilo

TEM: Tetrametilsilano

TFA: Ácido trifluoroacético

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Métodos Sintéticos Generales

Los compuestos representativos de la presente descripción se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos sintéticos generales descritos más abajo y se ilustran más concretamente en los esquemas siguientes. Puesto que los esquemas son una ilustración mediante la cual se pueden preparar los compuestos intermedios y diana de la presente descripción, no se debe considerar que la descripción está limitada por las reacciones químicas y las condiciones expresadas. Los compuestos representativos adicionales y sus estereoisómeros, mezclas racémicas, diastereómeros y enantiómeros se pueden sintetizar utilizando los intermedios preparados de acuerdo con estos esquemas y otras sustancias, compuestos y reactivos conocidos por los expertos en la técnica. Se pretende que todos estos compuestos, estereoisómeros, mezclas racémicas, diastereómeros y sus enantiómeros estén incluidos en el alcance de la presente descripción. La preparación de las diferentes sustancias de partida utilizadas en los esquemas se encuentra completamente en el conocimiento práctico de los expertos en la técnica.

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Esquema A

El Esquema describe un método para preparar un compuesto diana de Fórmula (I) (donde R_{1} y W se definen como antes en el alcance de la descripción. La eliminación del grupo protector Boc de un Compuesto A1 sustituido con R_{a} (donde R_{a} es alquilo C_{1}-C_{4}) se completó en condiciones ácidas (utilizando un ácido tal como una mezcla ácida de TFA y DCM o un ácido inorgánico en un disolvente apropiado tal como dioxano) y dio como resultado la formación de un Compuesto de piperidina A2. El acoplamiento del Compuesto de piperidina A2 con un Compuesto ácido carboxílico A3 en condiciones de acoplamiento convencionales (utilizando una mezcla de agentes de acoplamiento tales como HOBt/EDC, HOBT/HBTU o cloroformiato de isobutilo en presencia de una base adecuada tal como NMM o DIEA) proporcionó el Compuesto éster A4. La hidrólisis del Compuesto éster A4 en condiciones ácidas o alcalinas produjo un compuesto diana de Fórmula (I). Los isómeros individuales de Fórmula (I) se pueden lograr a través de la separación quiral del intermedio A1-A4, y la elaboración de los intermedios quirales a los compuestos de Fórmula (I).

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Esquema A

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Esquema B

El Esquema B describe un método alternativo para preparar un compuesto diana de Fórmula (I) (donde R_{1} es -NH(R_{6}) y W es -(CH_{2})alquilo C_{0}-C_{4}-). La condensación de un Compuesto A2 con un Compuesto B1 (donde R_{1} es H) que posee un grupo eliminable adecuado tal como un halógeno o un mesilato o tosilato en condiciones de acoplamiento convencionales (utilizando una mezcla de agentes de acoplamiento tales como HOBt/EDC, HOBT/HBTU o cloroformiato de isobutilo en presencia de una base adecuada tal como NMM o DIEA) dio como resultado la formación del Compuesto B2. La reacción del Compuesto B2 con un Compuesto amina sustituido B3 en presencia de una base apropiada tal como LiHMDS, NaHMDS o LDA dio como resultado la formación del Compuesto B4. El tratamiento del Compuesto B4 con ácido clorhídrico acuoso dio como resultado la hidrólisis del éster para producir un compuesto diana de Fórmula (I).

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Esquema B

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Esquema C

El Esquema C describe un método alternativo mediante el cual se puede preparar un Compuesto A1. Un Compuesto ácido carboxílico C_{1} se transformó en un Compuesto amídico C_{2} utilizando N-metil-O-metilhidroxilamina en presencia de un agente activador apropiado tal como HOBt, HBTU, HATU, cloroformiato de isobutilo o similares. La reacción del Compuesto amídico C_{2} con una especie de aril litio preparada in situ, un reactivo de Grignard o similares dio como resultado la formación de un Compuesto cetónico C_{3}. El Compuesto cetónico C_{3} se convirtió en una mezcla de isómeros cis y trans de un Compuesto éster \alpha,\beta-insaturado C_{5} después de la reacción con un Compuesto fosforano o fosfonato apropiadamente sustituido C_{4} en presencia de una base tal como LiHMDS, NaHMDS, LDA o similares. La conversión del Compuesto C_{5} en el Compuesto A1 se completó en condiciones de hidrogenolisis (donde se utilizó una sobrepresión de hidrógeno de aproximadamente 69 a aproximadamente 340 kPa (de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 psi)) en presencia de un catalizador apropiado tal como paladio sobre carbono al 5% o al 10%.

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Esquema C

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Esquema D

El Esquema D describe un método alternativo para la síntesis de un Compuesto A1 en el que (CH_{2})_{q} es (CH_{2})_{2-3}. La reacción de un Compuesto amídico C_{2} con un agente reductor apropiado tal como hidruro de litio y aluminio o similares dio como resultado la formación de un Compuesto aldehído D1. La condensación de un Compuesto acetiluro D2 generado in situ con el Compuesto aldehído D1 a baja temperatura dio como resultado formación del Compuesto de alcohol propargílico D3. El Compuesto alquínico D3 se redujo selectivamente al Compuesto cis-olefínico D4 en condiciones de hidrogenolisis utilizando catalizador de Lindlar en piridina. La condensación del Compuesto alcohol alílico D4 con un Compuesto 3-cloro-3-oxopropionato sustituido con R_{a} D5 en presencia de una base tal como TEA, DIEA o similares dio como resultado la formación de un Compuesto éster mixto D6. El tratamiento del Compuesto D6 con clorotrimetilsilano en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, LDA o similares dio lugar a un acetal de sililceteno intermedio que se reorganizó después de calentar en un disolvente adecuado tal como THF o Et_{2}O a un Compuesto éster mixto D7. La descarboxilación del Compuesto éster D7 para formar el Compuesto D8 se completó después de calentar el Compuesto D7 a vacío. La reducción del enlace doble en el Compuesto D8 se completó en condiciones de hidrogenación convencionales, aplicando una sobrepresión de hidrógeno (de aproximadamente 69 a aproximadamente 340 kPa (aproximadamente 10 a aproximadamente 50 psi)) en presencia de un catalizador apropiado tal como paladio sobre carbono al 5% o al 10% y dio como resultado formación de un compuesto diana Compuesto A1 en el que (CH_{2})_{q} es (CH_{2})_{2-3}.

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Esquema D

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Esquema E

El Esquema E describe un método alternativo para la síntesis de un compuesto diana de Fórmula (I.2) (donde R_{2} para un compuesto de Fórmula (I) es hidrógeno, R_{1} y W se definen como antes. La condensación de un Compuesto aldehído E1 utilizando un carbalcoximetilen-trifenilfosforano apropiado (reacción de Wittig) o un fosfonoacetato de trialquilo (reacción de Homer-Emmons) dio como resultado la formación de un Compuesto éster \alpha,\beta-insaturado E2. El tratamiento del Compuesto E2 en condiciones ácidas (utilizando un ácido tal como una mezcla 1:1 de TFA en DCM, HCl 4N en dioxano o similares) dio como resultado la eliminación del grupo protector Boc, dando como resultado la formación de un Compuesto de piperidina sustituido E3. El acoplamiento del Compuesto de piperidina E3 con un Compuesto ácido carboxílico A3 en condiciones de acoplamiento convencionales (utilizando una mezcla de agentes de acoplamiento tales como HOBt/EDC, HOBT/HBTU o cloroformiato de isobutilo en presencia de una base adecuada tal como NMM o DIEA) dio como resultado un Compuesto éster E4. La hidrólisis del Compuesto éster E4 en condiciones ácidas o alcalinas produjo un Compuesto ácido \alpha,\beta-insaturado E5. La Reducción del enlace doble en el Compuesto E5 se completó en condiciones de hidrogenación convencionales, aplicando sobrepresión de hidrógeno (de aproximadamente 69 a aproximadamente 340 kPa (aproximadamente 10 a aproximadamente 50 psi)) en presencia de un catalizador apropiado tal como paladio sobre carbono al 5% o al 10% y dio como resultado la formación de un compuesto diana de Fórmula (I.2).

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Esquema E

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Esquema F

El Esquema F describe un método alternativo mediante el cual se puede preparar un Compuesto diana A1. Una mezcla racémica E/Z de un Compuesto éster \alpha,\beta-insaturado E2 se hizo reaccionar con un Compuesto ácido borónico sustituido con R_{2} F1 en presencia de un catalizador metálico de transición apropiado tal como Rodio o Indio para producir un Compuesto diana A1.

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Esquema F

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Esquema G

El Esquema G describe un método alternativo para la síntesis de un compuesto diana de Fórmula (I.3) (donde (CH_{2})_{q} para un compuesto de Fórmula (I) es -(CH_{2})_{2-3}-, R_{1} se define como antes y W es -(CH_{2})alquilo C_{0}-C_{4}-). El grupo protector Boc del Compuesto D8 se eliminó en condiciones ácidas (utilizando un ácido tal como una mezcla 1:1 de TFA en DCM, HCl 4N en dioxano o similares) para producir un Compuesto de piperidina sustituido G1, El acoplamiento del Compuesto de piperidina G1 con un Compuesto ácido carboxílico A3 en condiciones de acoplamiento convencionales (utilizando una mezcla de agentes de acoplamiento tales como HOBt/EDC, HOBT/HBTU o cloroformiato de isobutilo en presencia de una base adecuada tal como NMM o DIEA) condujo a la formación de un Compuesto éster G2. El Compuesto éster G2 se convirtió en el Compuesto G3 tras su exposición a condiciones acuosas ácidas o alcalinas (en presencia de un ácido o base fuertes tales como HCl o NaOH concentrados). El enlace doble del Compuesto G3 se redujo utilizando condiciones de hidrogenación convencionales, aplicando sobrepresión de hidrógeno (de aproximadamente 69 a aproximadamente 340 kPa (aproximadamente 10 a aproximadamente 50 psi)) en presencia de un catalizador apropiado tal como paladio sobre carbono al 5% o al 10% y dio como resultado la formación de un compuesto diana de Fórmula (I.3).

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Esquema G

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Esquema H

El Esquema H describe un método para la síntesis de un compuesto diana de Fórmula (I.3a) (donde R_{1} para un compuesto de Fórmula (I.3) es -NH(R_{5}), W es -(CH_{2})alquilo C_{0}-C_{4}- y un sustituyente heteroarílico R_{5} se reduce a un sustituyente heterociclilo parcialmente insaturado) mediante reducción del enlace doble en un Compuesto G3a (donde R_{1} en un Compuesto G3 es -NH(R_{5})) utilizando condiciones de hidrogenación convencionales, aplicando sobrepresión de hidrógeno (de aproximadamente 69 a aproximadamente 340 kPa (aproximadamente 10 a aproximadamente 50 psi)) en presencia de un catalizador apropiado tal como paladio sobre carbono al 5% o al 10%, acompañada de reducción convencional de R_{5} para producir un compuesto diana de Fórmula (I.3a).

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Esquema H

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Esquema I

El Esquema I describe un método alternativo para la síntesis de un Compuesto diana B4a (donde (CH_{2})_{q} para el Compuesto B4 no está limitado a -(CH_{2})_{2-3}-, R_{6} se define como antes, R_{1} es H, y W es -(CH_{2})alquilo C_{0}-C_{4}-). La condensación de un Compuesto A2 en condiciones de acoplamiento convencionales (utilizando una mezcla de agentes de acoplamiento tales como HOBt/EDC, HOBT/HBTU o cloroformiato de isobutilo en presencia de una base adecuada tal como NMM o DIEA) con un Compuesto amino ácido protegido I1 dio como resultado la formación de un Compuesto diana B4a.

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Esquema I

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Esquema J

El Esquema J describe un método para la síntesis de un Compuesto diana Ala (donde R_{2} en un Compuesto A1 es un sustituyente heteroarílico que ha sido reducido a un sustituyente heterociclilo parcialmente o totalmente insaturado). El enlace doble del Compuesto C_{5}a (donde R_{2} en un Compuesto C_{5} es un sustituyente heteroarílico) se redujo en condiciones de hidrogenación convencionales, aplicando sobrepresión de hidrógeno (de aproximadamente 69 a aproximadamente 340 kPa aproximadamente 69 a aproximadamente 340 kPa (aproximadamente 10 a aproximadamente 50 psi)) en presencia de un catalizador apropiado tal como paladio sobre carbono al 5% o al 10%, acompañada de reducción convencional de R_{2} para producir un Compuesto diana Ala. El Compuesto A1a se puede separar en sus isómeros ópticos individuales mediante cromatografía quiral en esta fase. Además, el Compuesto A1a se puede alquilar en el heteroátomo R_{2} utilizando el agente alquilante apropiado tal como yodometano y la base apropiada tal como 2,6-di-terc-butilpiridina para producir A1b.

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Esquema J

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Esquema K

El Esquema K describe un método para preparar un compuesto diana de Fórmula I4. El tratamiento de un compuesto de Fórmula I con un alcohol apropiado en presencia de agente acoplador tal como 1,3-diciclohexilcarbodiimida y un agente activador tal como dimetilaminopiridina o similares dio como resultado la formación de un compuesto diana de Fórmula (I4). Alternativamente, un compuesto de Fórmula I se puede tratar con un haluro de alquilo en presencia de una base adecuada tal como NMM o DIEA para producir un compuesto diana de Fórmula I4.

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Esquema K

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Esquema L

El Esquema L describe un método para la síntesis de un compuesto diana de Fórmula A1b (donde R_{2} en un Compuesto A1b es un sustituyente hidroxiarilo, aminoarilo, o tiofenilo que ha sido desprotegido). El enlace doble del Compuesto C_{5}b (donde R_{2} en un Compuesto C_{5} es un sustituyente hidroxiarilo con O protegido, anilino con N protegido, o tioarilo con S protegido) se redujo en condiciones de hidrogenación convencionales, aplicando sobrepresión de hidrógeno (de aproximadamente 69 a aproximadamente 340 kPa (aproximadamente 10 a aproximadamente 50 psi)) en presencia de un catalizador apropiado tal como paladio sobre carbono al 5% o 10%, acompañada de la eliminación del grupo protector para producir el compuesto hidroxiarilo o anilino A1b. Alternativamente, el grupo protector se puede eliminar a través de hidrólisis alcalina o ácida en una etapa posterior.

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Esquema L

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Esquema M

El Esquema M describe un método para preparar un compuesto diana de Fórmula (I5) (donde R1 y W se definen como antes). El Compuesto cetónico C_{3} se convirtió en una mezcla de isómeros cis y trans de un Compuesto de nitrilo \alpha,\beta-insaturado M2 después de la reacción con un Compuesto de fosforano o fosfonato apropiadamente sustituido M1 en presencia de una base tal como LiHMDS, NaHMDS, LDA o similares. La conversión del Compuesto M2 en el Compuesto M3 se completó en condiciones de hidrogenolisis (donde se utilizó una sobrepresión de hidrógeno de aproximadamente 34 kPa (aproximadamente 5 psi)) en presencia de un catalizador apropiado tal como paladio sobre carbono al 5% o al 10%. La eliminación del grupo protector Boc del Compuesto M3 se completó en condiciones ácidas (utilizando un ácido tal como una mezcla ácida de TFA y DCM o un ácido inorgánico en un disolvente apropiado tal como dioxano) y dio como resultado la formación de un Compuesto de piperidina M4. El acoplamiento del Compuesto de piperidina M4 con un Compuesto ácido carboxílico A3 en condiciones de acoplamiento convencionales (utilizando una mezcla de agentes de acoplamiento tales como HOBt/EDC, HOBT/HBTU o cloroformiato de isobutilo en presencia de una base adecuada tal como NMM o DIEA) proporcionó el Compuesto de nitrilo M5. La hidrólisis del Compuesto de nitrilo M5 en condiciones ácidas produjo un compuesto diana de Fórmula (I5).

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Esquema N

El Esquema N describe un método para la síntesis de un compuesto diana de Fórmula (II) (donde W se define como alquil(C_{1}-C_{4})(R_{1})). El Compuesto Ácido carboxílico A3 se transformó en el Compuesto alcohólico N1 utilizando un agente reductor apropiado tal como hidruro de litio y aluminio o similares. El Compuesto alcohólico N1 se transformó en el Compuesto aldehídico N2 mediante la utilización de un agente oxidante apropiado agente tal como clorocromato de piridinio o similares. El acoplamiento del Compuesto aldehídico N2 con un Compuesto de piperidina A2 bajo condiciones de aminación reductiva utilizando un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio o similares proporcionó el Compuesto éster N3. La hidrólisis del Compuesto éster N3 en condiciones ácidas o alcalinas produjo un compuesto diana de Fórmula (II).

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema N

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Métodos Sintéticos Específicos

Los compuestos específicos que son representativos de esta invención se prepararon mediante los siguientes ejemplos y secuencias de reacción; los ejemplos y los diagramas que describen las secuencias de reacción se ofrecen a modo de ilustración, para ayudar a la comprensión de la invención y no se debe considerar que limitan de ningún modo la invención presentada en las reivindicaciones que siguen a continuación. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar también como intermedios en ejemplos posteriores para producir compuestos adicionales de la presente invención. No se han realizador intentos de optimizar los rendimiento obtenidos en ninguna de las reacciones. Un experto en la técnica sabría cómo aumentar tales rendimientos a través de variaciones rutinarias en los tiempos de reacción, las temperaturas, los disolventes y/o los reactivos.

Los reactivos fueron adquiridos de fuentes comerciales. Los microanálisis fueron realizador en Robertson Microlit Laboratories, Inc., Madison, New Jersey y se expresan en porcentaje en peso de cada elemento por peso molecular total. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) para los átomos de hidrógeno se midieron en el disolvente indicado con (TMS) como patrón interno en un espectrómetro Bruker Avance (300 MHz). Los valores se expresan en partes por millón campo bajo de TMS. Los espectros de masa (MS) fueron determinados en un espectrómetro Micromass Platform LC como (ESI) m/z (M+H^{+}) utilizando una técnica de electropulverización. Los compuestos estereoisoméricos pueden ser caracterizados como mezclas racémicas o como sus diastereómeros y enantiómeros separados utilizando cristalografía de rayos X y otros métodos conocidos por los expertos en la técnica. A no ser que se indique lo contrario, los materiales utilizados en los ejemplos se obtuvieron de suministradores comerciales fácilmente disponibles o se sintetizaron mediante métodos convencionales conocidos por los expertos normales en la técnica de síntesis química. Los grupos de sustituyentes, que varían entre los ejemplos, son hidrógeno a no ser que se observe lo contrario.

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Ejemplo 1 Ácido 1-[[3-[(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)amino]fenil]acetil]-4-piperidinopropanoico (Comp. 1)

Se añadió yoduro de metilo (3,21 mL, 51,6 mmoles) a una solución del Compuesto de 3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinotiol 1a (6,00 g, 51,6 mmoles) en etanol absoluto (45 mL). La mezcla se sometió a reflujo durante 3 h, se concentró y se secó a vacío para producir el Compuesto 1b en forma de un aceite incoloro. EM (ES+) m/z 172 (M+41). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,89 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 3,61 (m, 4H), 9,56 (s, 1H).

Se añadió Boc_{2}O (11,33 g, 51,91 mmoles) a una solución del Compuesto 1b (13,4 g, 51,9 mmoles) y TEA (7,23 mL, 51,9 mmoles) en DCM (70 mL) a 0ºC y la mezcla se agitó a rt durante 2 d. La capa orgánica se lavó con agua (2x75 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para proporcionar el Compuesto 1c. EM (ES+) m/z 231 (M+H^{+}).

Una solución del Compuesto 1c (0,91 g, 3,95 mmoles) y Compuesto de ácido 3-aminofenilacético 1d (0,59 g, 3,95 mmoles) en DMA (5 mL) se calentó a 80-85ºC durante 4 d. La mezcla se enfrió a rt y se diluyó con MeCN. El sólido se filtró y se lavó con MeCN y Et_{2}O, después se secó a vacío. Se añadió agua y el pH se ajustó a pH 1-2 añadiendo HCl conc. gota a gota. La solución resultante se liofilizó para proporcionar el Compuesto 1e en forma de un sólido de color amarillo claro. EM (ES+) m/z 234 (M+H^{+}).

Se añadieron Boc_{2}O (19 g, 87 mmoles) y TEA (13 mL, 96 mmoles) a una solución del Compuesto de 4-piperidinmetanol 1f (10 g, 87 mmoles), DMAP (cantidad catalítica), dioxano (90 mL) y agua (45 mL) a 5ºC. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a rt y se diluyó con DCM (100 mL). La capa orgánica se lavó con NH_{4}Cl saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para proporcionar el Compuesto 1g. EM (ES+) m/z 216 (M+H^{+}).

Se añadió DMSO (4,28 mL, 60,38 mmoles) a lo largo de un período de 15 min a una solución de cloruro de oxalilo (2,63 mL, 30,19 mmoles) en DCM (110 mL) a -78ºC. Después de agitar a -78ºC durante 30 min, se añadió gota a gota una solución del Compuesto 1g (5,0 g, 23,2 mmoles) en DCM (10 mL). La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 2 h. Se añadió gota a gota TEA (19,42 mL, 139,3 mmoles) y la mezcla se templó a rt y se sofocó con agua. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con NH_{4}Cl saturado (75 mL), agua (75 mL), NaHCO_{3} saturado (75 mL) y salmuera saturada (75 mL), después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para proporcionar el Compuesto 1h. EM (ES+) m/z 214 (M+H^{+}). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,4 (s, 9H), 1,89 (m, 4H), 2,58 (m, 1H), 3,85 (m, 4H), 9,65 (s, 1H).

Una solución del Compuesto 1h (2,29 g, 10,7 mmoles) en DCM (15 mL) se añadió gota a gota a una solución de carbetoximetilentrifenilfosforano (4,11 g, 10,7 mmoles) en DCM (20 mL) a 0ºC. La mezcla resultante se templó a rt y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 15-30%/hexano) para proporcionar el Compuesto 1i. EM (ES+) m/z 284 (M+H^{+}). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,2 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,69 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 4,11 (c, J = 7 Hz, 2H), 5,86 (d, J = 15 Hz, 2H), 6,82 (dd, J = 15, 7 Hz, 2H).

Una mezcla del Compuesto 1i (1,6 g, 5,6 mmoles), TFA (10 mL) y anisol (1 gota) en DCM (10 mL) se agitó a rt durante 1,5 h. La mezcla se concentró y se secó a vacío para proporcionar el Compuesto 1j en forma de la sal de TFA. EM (ES+) m/z 184 (M+H^{+}).

La NMM (0,22 mL, 2,07 mmoles), el Compuesto 1e (0,29 g, 1,04 mmoles), NMM (0,114 mL, 1,04 mmoles), HOBT (0,07 g, 0,51 mmoles) y HBTU (0,46 g, 1,24 mmoles) se añadieron sucesivamente a una solución del Compuesto 1j (0,308 g, 1,04 mmoles) en MeCN (20 mL) y DMF (2 mL). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h, después a rt durante la noche, se sofocó con NH_{4}Cl saturado, se concentró y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, EtOH 10%/NH_{4}OH 1,5%/DCM a EtOH al 16%/NH_{4}OH al 1,5%/DCM) para producir el Compuesto 1k en forma de un sólido incoloro. EM (ES+) m/z 399 (M+H^{+}).

El Compuesto 1k (0,27 g) se disolvió en HCl 6N enfriado con hielo (20 mL) a 0ºC y se agitó a rt durante 2 d. La mezcla se concentró y se utilizó MeCN (3x20 mL) en forma de azeotropo. El sólido resultante se trituró con Et_{2}O y DCM y se purificó mediante RP-HPLC (MeCN 10-90%/agua, TFA al 0,1%) para producir el Compuesto 1l en forma de la sal de TFA. EM (ES+) m/z 371 (M+H^{+}). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,07 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,7 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,91 (m, 2H), 4,37 (m, 2H), 5,74 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 8,15 (s ancho, 1H), 9,76 (s, 1H). Anál. Calculado para C_{20}H_{26}N_{4}O_{3}-1,57CF_{3}COOH-0,38H_{2}O: C, 49,96; H, 5,14; N, 10,08; F, 16,09; H_{2}O, 1,24, Encontrado: C, 49,62; H, 5,00; N, 9,97; F, 15,98; H_{2}O, 1,25.

Se añadió paladio sobre carbono al 10% (85 mg) a una solución del Compuesto 1l (0,05 g) en EtOH templado (10 mL) en argón y la mezcla se hidrogenó (280 kPa) (40 psi)) en un aparato Parr. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró a presión reducida para producir el Compuesto 1 en forma de un sólido pegajoso. EM (ES+) m/z 373 (M+H^{+}).

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Ejemplo 2 Ácido 1-[1-oxo-3-[3-[(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)amino]fenil]propil]-4-piperidinopropanoico ácido (Comp. 2)

El Compuesto 1c (0,84 g, 3,65 mmoles) se añadió a una solución del Compuesto de ácido 3-(3-aminofenil)propiónico 2a (0,60 g, 3,65 mmoles) en DMA (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 80-85ºC durante 3 d, se enfrió a rt, se diluyó con MeCN (30 mL) y se filtró. Se añadió agua al producto filtrado y el pH se ajustó a 1-2 añadiendo HCl conc. gota a gota. La solución resultante se liofilizó para producir el Compuesto 2b. EM (ES+) m/z 248 (M+H^{+}).

Una solución de HCl 4N en dioxano (8 mL) se añadió gota a gota a una solución del Compuesto 2c (1,0 g, 3,9 mmoles) en MeOH (20 mL) a 0ºC. La mezcla resultante se agitó durante la noche a rt y se concentró utilizando MeCN (3x20 mL) en forma de azeotropo. El sólido se trituró con Et_{2}O y hexano, se disolvió en agua y se liofilizó para producir el Compuesto 2d en forma de un sólido incoloro. EM (ES+) m/z 172 (M+H^{+}).

Se añadió NMM (0,23 mL, 2,11 mmoles) a una solución del Compuesto 2d (0,20 g, 0,70 mmoles) en MeCN (25 mL) y DMF (2 mL). Después se añadieron el Compuesto 2b (0,15 g, 0,70 mmoles), NMM (0,15 mL, 1,40 mmoles), HOBT (0,05 g, 0,35 mmoles) y HBTU (0,32 g, 0,84 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 h a 0ºC, después durante la noche a rt. Se añadió NH_{4}Cl saturado y la mezcla de reacción se concentró y se extrajo con EtOAc (25 mL). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. La mezcla bruta se purificó mediante RP-HPLC (MeCN al 10-90%/agua, TFA al 0,1%) para producir el Compuesto 2e. EM (ES+) m/z 401 (M+H^{+}).

El Compuesto 2e (0,21 g) se disolvió en HCl 4N (20 mL) a 0ºC y la mezcla se agitó durante la noche a rt. La mezcla se concentró utilizando MeCN (3 x 25 mL) en forma de azeotropo y se trituró con Et_{2}O para producir el Compuesto 2 en forma de una sal hidrocloruro. EM (ES+) m/z 387 (M+H^{+}). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0,93 (m, 4H), 1,46 (m, 4H), 1,67 (s, 1H), 1,88 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,82 (m, 4H), 3,39 (m; 2H), 3,82 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,97 (s ancho, 1H), 9,45 (s ancho, 1H). Anál. Calculado para C_{21}H_{30}N_{4}O_{3}-1,85 HCl-1,15 H_{2}O: C, 53,14; H, 7,26; N, 11,82; H_{2}O, 4,37, Encontrado: C, 53,19; H, 7,14; N, 11,91; H_{2}O, 4,62.

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Ejemplo 3 Ácido \beta-[1-[[3-[(1,4,5,6-Tetrahidro-5-hidroxi-2-pirimidinil)amino]fenil]acetil]-4-piperidinil]-3-quinolinpropanoico (Comp. 3)

Se añadieron hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (98%, 2,55 g, 26,17 mmoles), NMM (14,39 mL, 130,8 mmoles), HOBT (1,47 g, 10,90 mmoles) y HBTU (9,83 g, 26,16 mmoles) a una solución del Compuesto 3a (5,00 g, 21,80 mmoles) en MeCN (75 mL). La mezcla se agitó durante 1 h a 0ºC y durante la noche a rt, se sofocó con NH_{4}Cl saturado, se concentró y se extrajo con EtOAc (3x75 mL). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 30-60%/hexano con una pocas gotas de TEA) para proporcionar el Compuesto 3b en forma de un líquido. EM (ES+) m/z 273 (M+H^{+}).

Se añadió gota a gota n-BuLi (2,5M en hexano, 7,34 mL, 18,35 mmoles) a una solución agitada de 3-bromoquinolina (3,81 g, 18,35 mmoles) en Et_{2}O anhidro (65 mL) a -78ºC a lo largo de un período de 30 min. La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 min y se añadió gota a gota una solución del Compuesto 3b (1,0 g, 3,67 mmoles) en Et_{2}O (20 mL) a lo largo de un período de 10 min. La mezcla resultante se agitó durante 30 min -78ºC y se dejó templando a rt. Después de agitar durante 2 h a rt, la mezcla se sofocó con una solución saturada de NH_{4}Cl y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo al 15-25%/hexano) para proporcionar el Compuesto 3c en forma de un líquido. EM (ES+) m/z 341 (M+H^{+}).

Una solución de NaHMDS (1M, 3,17 mL, 3,17 mmoles) en THF se añadió a lo largo de un período de 15 min a una solución agitada de fosfonoacetato de trimetilo (0,51 mL, 3,17 mmoles) en THF (15 mL) a 0ºC en argón. Después de agitar la mezcla resultante durante 20 min, se añadió una solución del Compuesto 3c (0,27 g, 0,79 mmoles) en THF (3 mL) a lo largo de un período de 15 min. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min, se sometió a reflujo durante 2,5 h, se enfrió a rt, se diluyó con Et_{2}O (30 mL) y se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (2x25 mL) y salmuera (2x25 mL). La capa acuosa se extrajo con Et_{2}O y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 10-30%/hexano) para proporcionar el Compuesto 3d en forma de una mezcla de isómeros E y Z. EM (ES+) m/z 397 (M+H^{+}).

Una mezcla de los isómeros E y Z del Compuesto 3d (0,25 g, 0,63 mmoles) y Pd/C al 10% (0,12 g) en MeOH (15 mL) se sacudió durante la noche bajo presión de hidrógeno (34 kPa (5 psi)) en un aparato Parr. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo al 70% en hexano) para producir el Compuesto 3e en forma de un aceite. EM (ES+) m/z 399 (M+H^{+}). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,38 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 1,80 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 7,54 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H).

El Compuesto 3e (0,11 g) se disolvió en dioxano (3 mL), se añadió una gota de anisol y se añadió gota a gota HCl 4N en dioxano (3 mL). La mezcla se agitó a rt durante 2 h y se concentró utilizando MeCN en forma de azeotropo. El sólido resultante se trituró con Et_{2}O y hexano y se secó para proporcionar el Compuesto 3f en forma de un sólido pegajoso. EM (ES+) m/z 299 (M+H^{+}). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,34 (m, 4H), 1,94 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 7,79 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,70 (m, 1H). Anál. Calculado para C_{18}H_{22}N_{2}O_{2}-2,2TFA-0,4H_{2}O: C, 48,36; H, 4,53; N, 5,04; F, 22,54. Encontrado: C, 48,24; H, 4,42; N, 4,99; F, 22,56.

El Compuesto de 1,3-diamino-2-hidroxipropano 3i (10,0 g, 111 mmoles) se disolvió en etanol (30 mL) y agua desionizada (30 mL). Se añadió gota a gota disulfuro de carbono (6,67 mL, 110,95 mmoles) a través de un embudo de adición a lo largo de un período de 35 min mientras la temperatura se mantenía a 25-33ºC para proporcionar una mezcla de color blanco lechoso. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 2 h para proporcionar una solución de color amarillo. Después de enfriar la mezcla en agua helada, se añadió gota a gota HCl concentrado (7 mL) mientras se mantenía la temperatura de la mezcla a 25-26ºC. La temperatura de la mezcla se aumentó después a 79ºC. Después de agitar durante 21 h, la mezcla se enfrió a 2ºC y se filtró a través de filtración a vacío. Se recogió un sólido de color blanco, se lavó tres times con una mezcla 1:1 de etanol frío y agua y se secó a vacío a 40ºC para proporcionar el Compuesto 3j. EM (ES^{+}) m/z 174 (M^{+}MeCN). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,96 (d, J = 15 Hz, 2H), 3,15 (d, J = 13 Hz, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,89 (m, 1H).

Se añadió yoduro de metilo (2,9 mL, 46 mmoles) a una solución agitada del Compuesto 3j (6,1 g, 46 mmoles) en etanol absoluto (35 mL) y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 h y se enfrió al mismo. Después de la concentración, el residuo se trituró con Et_{2}O y se secó a vacío para proporcionar el Compuesto 3k en forma de un sólido de color blanco. EM (ES^{+}) m/z 188 (M+MeCN). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,59 (s, 3H), 3,23 (d, J = 13 Hz, 2H), 3,43 (d, J = 13 Hz, 2H), 4,16 (m, 1H).

Se añadió TEA (6,91 mL, 49,61 mmoles) a una solución del Compuesto 3k (13,06 g, 49,61 mmoles) en DCM (50 mL) y DMA (5 mL). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió Boc_{2}O (10,82 g, 49,61 mmoles) a 4ºC. La mezcla se calentó a 41-43ºC durante 18 h para proporcionar una solución de color amarillo claro. La solución resultante se lavó con agua (3x75 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para producir el Compuesto 3l en forma de un sólido. EM (ES+) m/z 247(M+H^{+}). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,46 (s, 9H), 1,95 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,51 (m, 1H).

El Compuesto de ácido 3-aminofenilacético 1d (2,60 g, 17,25 mmoles) se añadió a una solución del Compuesto 3l (5,1 g, 21 mmoles) en DMA (5 mL). La mezcla se calentó a 100ºC durante 2 d, se enfrió a rt y se diluyó con MeCN (75 mL). El precipitado resultante se filtró y se lavó con MeCN y Et_{2}O, se recogió en agua y se aciduló con HCl conc.. Después de la liofilización, el Compuesto 3m se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. EM (ES+) m/z 250 (M+H^{+}). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 3,16 (d, J = 13 Hz, 2H), 3,33 (d, J = 13 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H), 7,12 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 8,14 (s, 1H).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 para convertir el Compuesto 2d en el Compuesto 2e, el Compuesto 3m se convirtió para proporcionar el Compuesto 3n en forma de un sólido. EM (ES+) m/z 530 (M+H^{+}). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0,92 (m, 4H), 1,33 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,88 (m, 4H), 3,17 (m, 3H), 3,33 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 4,06 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 6,98 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,48 (m, ^{1}H), 7,66 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 8,01 (m, 3H), 8,25 (s ancho, 1H), 8,83 (s ancho, 1H).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 para convertir el Compuesto 2e en el Compuesto 2, el Compuesto 3n se convirtió para proporcionar el Compuesto 3 en forma de un sólido. EM (ES+) m/z 516 (M+H^{+}). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0,92 (m, 4H), 1,33 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 2,88 (m, 4H), 3,17 (m, 1H), 3,33 (m, 4H), 4,06 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 6,98 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,65 (m, 1H), 9,21 (s ancho, 1H).

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Ejemplo 4 Ácido \beta-[1-[1-oxo-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil]-4-piperidinil]-3-quinolinopropanoico (Comp. 4)

El Compuesto 4a se preparó como se ha descrito en el documento WO 99/31061. Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 para convertir el Compuesto 2d en el Compuesto 2e, el Compuesto 4a se convirtió y se purificó mediante RP-HPLC (acetonitrilo al 10-70%/agua, TFA al 0,1%) para proporcionar el Compuesto 4b. EM (ES+) m/z 501 (M+H^{+}). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,02 (m, 4H), 1,33 (m, 1H), 2,86 (m, 4H), 2,29 (m, 2H), 2,61 (m, 2H) 2,72 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 6,52 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,99 (m, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,91 (s, 1H).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 para convertir el Compuesto 2e en el Compuesto 2, el Compuesto 4b se convirtió para proporcionar el Compuesto 4 en forma de un sólido pegajoso. EM (ES+) m/z 487 (M+H^{+}). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0,99 (m, 4H), 1,49 (m, 1H), 2,86 (m, 4H), 2,30 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 4,41 (m, 2H), 6,55 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,72 (m, 2H), 8,83 (s, 1H), 9,15 (s, 1H). Anál. Calculado para C_{29}H_{34}N_{4}O_{3}-3,5 HCl-H_{2}O: C, 55,09; H, 6,30; N, 8,86; H_{2}O, 3,24, Encontrado: C, 54,83; H, 6,53; N, 9,08; H_{2}O, 3,24.

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Utilizando el procedimiento del Ejemplo 4 y los reactivos y sustancias de partida apropiados conocidos por los expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención incluyendo, pero no limitados a:

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y sus sales farmacéuticamente aceptables.

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Ejemplo 5 Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-\beta-[1-[1-oxo-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)butil]4-piperidinil]-3-quinolinopropa-noico (Comp. 5)

El Compuesto 3d (0,49 g) se combinó con Pd/C al 10% (0,6 g) en metanol (40 mL) y agua (1,5 mL), y se hidrogenó a 340 kPa (50 psi) de H_{2} durante 3 d. Después de la filtración del catalizador, la sustancia evaporada se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente de acetato de etilo al 20-30% en heptano con una pocas gotas de trietilamina) para proporcionar los Compuestos 5a (0,23 g, 47%) y 5b (0,16 g, 32%). Comp. 5a: EM (ES+) m/z 403 (M+H^{+}). RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,2-1,7 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,9-2,4 (m, 4H), 2,5-3,1 (m, 5H), 3,27 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,84 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 6,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,61-6,69 (m, 1H), 6,92-6,99 (m, 2H). Comp. 5b: EM (ES+) m/z 403,5 (M+H^{+}). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0,8-1,3 (m, 4H), 1,35 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, 4H), 2,6-2,8 (m, 10H), 3,45 (s, 3H), 3,8-4,0 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 8,08 (m, 1H).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para convertir el Compuesto 3e en el Compuesto 3f, el Compuesto 5a se convirtió para proporcionar el Compuesto 5c en forma de un sólido. EM (ES+) m/z 303 (M+H^{+}). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,61 (m, 4H), 1,82 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,44 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,78 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 8,76 (m, 2H).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 para convertir el Compuesto 2d en el Compuesto 2e, el Compuesto 4a se hizo reaccionar con Compuesto 5c y se purificó mediante RP-HPLC (10-70% acetonitrilo/agua, TFA al 0,1%) para proporcionar el Compuesto 5d. EM (ES+) m/z 505 (M+H^{+}). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,11 (m, 4H), 1,56 (m, 1H), 1,79 (m, 6H), 2,32 (m, 4H), 2,66 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,82 (m, 2H), 4,43 (m, 2H), 6,58 (m, 3H), 7,63 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,93 (m, 2H).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 para convertir el Compuesto 2e en el Compuesto 2, el Compuesto 5d se convirtió para proporcionar el Compuesto 5 en forma de una sal hidrocloruro. EM (ES+) m/z 491 (M+H^{+}). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,13 (m, 4H), 1,54 (m, 2H), 1,77 (m, 4H), 2,21 (m, 4H), 2,37 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,84 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 6,54 (m, 3H), 6,98 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,01 (s ancho, 1H).

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Utilizando el procedimiento del Ejemplo 5 y los reactivos y sustancias de partida apropiados conocidos por los expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención incluyendo, pero no limitados a:

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y sus sales farmacéuticamente aceptables.

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Ejemplo 6 Ácido \beta-[2-[1-[3-[(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)amino]benzoil]-4-piperidinil]etil]-3-piridinopropanoico (Comp. 6)

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para convertir el Compuesto 3a en el Compuesto 3b, el Compuesto de ácido N-Boc-piperidin-4-propiónico 2c se convirtió en el Compuesto 6a (líquido incoloro; purificado mediante cromatografía instantánea (sobre gel de sílice, eluido con acetato de etilo al 30-50%/hexano con una pocas gotas de TEA). EM (ES+) m/z 301 (M+H^{+}). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,14 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,62 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 2,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,63 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,08 (m, 2H).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para convertir el Compuesto 3b en el Compuesto 3c, el Compuesto 6a se convirtió en el Compuesto 6b (purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluido con acetato de etilo al 30-50%/hexano con una pocas gotas de TEA). EM (ES+) m/z 319 (M+H^{+}).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para convertir el Compuesto 3c en el Compuesto 3d, el Compuesto 6b se convirtió en el Compuesto 6c (purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluido con acetato de etilo al 30-50%/hexano con una pocas gotas de TEA). EM (ES+) m/z 375 (M+H^{+}).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para convertir el Compuesto 3d en el Compuesto 3e, el Compuesto 6c se convirtió en el Compuesto 6d (purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluido con 15-35% acetato de etilo/hexano con una pocas gotas de TEA). EM (ES+) m/z 377 (M+H^{+}). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0,91 (m, 4H), 1,12 (m, 2H), 1,29 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,53 (m, 3H), 2,63 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 8,43 (m, 2H).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para convertir el Compuesto 3e en el Compuesto 3f, el Compuesto 6d se convirtió en el Compuesto 6e (sólido de color blanco). EM (ES+) m/z 277 (M+H^{+}). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0,9 (m, 2H), 1,19 (m, 4H), 1,44 (m, 1H), 1,71 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 7,51 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,53 (m, 2H).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para convertir el Compuesto 1c en el Compuesto 1e, el Compuesto 1c se hizo reaccionar con el Compuesto de ácido 3-aminobenzoico 6f para proporcionar el Compuesto 6g en forma de un sólido amorfo de color blanco. EM (ES+) m/z 220 (M+H^{+}). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 4,13 (m, 2H); 5,42 (t, J = 5 Hz, 4H), 6,81 (m, 4H).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para convertir el Compuesto 1j en el Compuesto 1k, el Compuesto 6g se hizo reaccionar con Compuesto 6e para producir el Compuesto 6h (purificado a través de RP-HPLC: acetonitrilo al 5-50%/agua, TFA al 0,1%). EM (ES+) m/z 478 (M+H^{+}).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 para convertir el Compuesto 2e en el Compuesto 2, el Compuesto 6h se convirtió en el Compuesto 6 (purificado a través de RP-HPLC: acetonitrilo al 5-50%/agua, TFA al 0,1%). EM (ES+) m/z 464 (M+H^{+}). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,11 (m, 2H), 1,19 (m, 2H), 1,49 (m, 4H), 1,68 (m, 1H), 1,72 (m, 4H), 2,72 (m, 4H), 3,15 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 7,12-7,51 (m, 4H), 7,73 (m, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,65 (m, 2H).

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Ejemplo 7 Ácido \beta-[2-[1-[3-[(1,4,5,6-Tetrahidro-5-hidroxi-2-pirimidinil)amino]benzoil]-4-piperidinil]etil]-3-piridinopropanoico (Comp. 7)

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para convertir el Compuesto 31 en el Compuesto 3m, el Compuesto 31 se hizo reaccionar con el Compuesto de ácido 3-aminobenzoico 6f para proporcionar el Compuesto 7a en forma de un sólido amorfo de color blanco. EM (ES+) m/z 235 (M+H^{+}). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 3,18 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,35 (d, J = 12 Hz, 2H), 4,09 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,84 (m, 2H).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para convertir el Compuesto 3m en el Compuesto 3n, el Compuesto 7a se hizo reaccionar con el Compuesto 6e para producir el Compuesto 7b (sólido de color blanco; purificado mediante RP-HPLC: acetonitrilo al 2-30%/agua, TFA al 0,1%). EM (ES+) m/z 494 (M+H^{+}).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para convertir el Compuesto 3n en el Compuesto 3, el Compuesto 7b se convirtió para proporcionar el Compuesto 7 en forma de un sólido de color blanco. EM (ES+) m/z 480 (M+H^{+}). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,03 (m, 2H), 2,22 (m, 4H), 1,49 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 3,34 (m, 1H), 4,13 (s, 1H), 7,12-8,78 (m, 8H), 9,91 (s, 1H).

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Ejemplo 8 Ácido \beta-[2-[1-[1-Oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-4-piperidinil]etil]-3-piridinopropanoico (Comp. 8)

El Compuesto del ácido 8a se obtuvo a partir del éster etílico correspondiente como se describe en el documento WO99/31061, cuya síntesis se describió en el documento WO 00/72801.

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 para convertir el Compuesto 4a en el Compuesto 5c, el Compuesto 8a se hizo reaccionar con Compuesto 6e para producir el Compuesto 8b (purificado mediante RP-HPLC: acetonitrilo al 10-90%/agua, TFA al 0,1%). EM (ES+) m/z 465 (M+H^{+}).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 para convertir el Compuesto 5c en el Compuesto 5, el Compuesto 8b se convirtió para proporcionar el Compuesto 8 en forma de una sal hidrocloruro. EM (ES+) m/z 45,1 (M+H^{+}). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,03 (m, 2H), 1,19 (m, 2H), 1,49 (m, 4H), 1,68 (m, 1H), 1,72 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 4,33 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,65 (m, 2H).

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Utilizando el procedimiento del Ejemplo 8 y los reactivos y sustancias de partida apropiados conocidos por los expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención incluyendo, pero no limitados a:

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y sus sales farmacéuticamente aceptables.

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Ejemplo 9 Ácido \beta-[2-[1-[1-oxo-4-(2-piridinilamino)butil]-4-piperidinil]etil]-3-piridinopropanoico (Comp. 9)

Una mezcla del Compuesto 6e (0,14 g, 0,44 mmoles) en DCM (10 mL) y NMM (0,09 mL, 0,89 mmoles) se agitó durante 0,5 h a rt después se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron el Compuesto de cloruro de 4-bromobutirilo 9a (0,06 mL, 0,58 mmoles) y NMM (0,09 mL, 0,89 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 6 h a 0ºC y durante la noche a rt. La mezcla de reacción se lavó con una solución saturada NH_{4}Cl (5 mL), agua (5 mL) y HCl 1N (3 x 10 mL). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para producir el Compuesto 9b en forma de un aceite viscoso. EM (ES+) m/z 345 (M-Br).

Se añadió DIEA (0,73 mL, 4,23 mmoles) a una solución agitada del Compuesto 9b (0,60 g, 1,41 mmoles) y el Compuesto de 2-aminopiridina 9c (0,39 g, 4,23 mmoles) en tolueno (10 mL). La mezcla se sometió a reflujo durante la noche y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (acetonitrilo al 2-30%/agua, TFA al 0,1%) para proporcionar el Compuesto 9d en forma de un aceite. EM (ES+) m/z 439 (M+H^{+}).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 para convertir el Compuesto 6h en el Compuesto 6, el Compuesto 9d se convirtió en el Compuesto 9 (purificado mediante RP-HPLC: acetonitrilo al 2-30%/agua, TFA al 0,1%). EM (ES+) m/z 425 (M+H^{+}). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,01 (m, 2H), 1,11 (m, 4H), 1,36 (m, 1H), 1,69 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 7,31-8,72 (m, 8H).

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Utilizando el procedimiento del Ejemplo 9 y los reactivos y sustancias de partida apropiados conocidos por los expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención incluyendo, pero no limitados a:

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y sus sales farmacéuticamente aceptables.

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Ejemplo 10 Ácido 6-metoxi-\beta-[2-[1-[3-[(1,4,5,6-tetrahidro-5-hidroxi-2-pirimidinil)amino]benzoil]-4-piperidinil]etil]-3-piridinopropanoico (Comp. 10)

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 para convertir el Compuesto 6c en el Compuesto 6d, el Compuesto 10a se convirtió en el Compuesto 10b (líquido incoloro; purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, acetato de etilo al 10-15%/hexano con una pocas gotas de TEA). EM (ES+) m/z 407 (M+H^{+}) en forma de una mezcla racémica que se separó enantioméricamente utilizando un columna chiralcel OJ eluyendo con hexano/etanol (75:25). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,04 (m, 4H), 1,19 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,61 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 2,66 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,01 (m, 1H), 6,81 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 para convertir el Compuesto 6d en el Compuesto 6e, el Compuesto 10b se convirtió para proporcionar el Compuesto 10c en forma de una sal hidrocloruro. EM (ES+) m/z 307 (M+H^{+}). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0,98 (m, 2H), 1,18 (m, 1H), 1,53 (m, 4H), 1,81 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,81 (m, 4H), 3,22 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,76 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,04 (m, 1H). Anál. Calculado para C_{17}H_{26}N_{2}O_{3}-1,63 CF_{3}COOH-0,2 H_{2}O: C, 49,08; H, 5,70; N, 5,65; H_{2}O, 0,73, Encontrado: C, 49,10; H, 5,66; N, 5,65; H_{2}O, 0,93.

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 7 para convertir el Compuesto 7a en el Compuesto 7b, el Compuesto 7a se hizo reaccionar con Compuesto 10c para producir el Compuesto 10d. Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para convertir el Compuesto 3n en el Compuesto 3, el Compuesto 10d se convirtió para producir el Compuesto 10 en forma de una sal hidrocloruro (purificado mediante RP-HPLC: acetonitrilo al 5-50%/agua, TFA al 0,1%). EM (ES+) m/z 510 (M+H^{+}). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0,99 (m, 2H), 1,14 (m, 1H), 1,53 (m, 6H), 1,67 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,94 (m, 1H), 3,15 (d, J = 11 Hz, 2H), 3,33 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,86 (m, 2H), 4,09 (m, 1H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,12-7,29 (m, 4H), 7,63 (m, 1H), 8,03 (m, 1H).

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Ejemplo 11

Utilizando los procedimientos descritos en los Ejemplos 6 y 8 para preparar Compuesto 8, the enantiómeros del Compuesto 21 se produjeron a partir de los enantiómeros de 10b.

Los dos intermedios quirales puros 10b-1 (Isómero 1: que eluye más rápido) y 10b-2 (Isómero 2 que eluye más lento) se obtuvieron mediante cromatografía HPLC quiral (fase estacionaria: 500 de Chiralcel OJ; eluyente: hexano/etanol 75/25; longitud de onda: 220 nm). Los Compuestos 10b-1 y 10b-2 se convirtieron individualmente en 21a y 21b, respectivamente, mediante los mismos métodos utilizados para convertir 6d en 8 en los Ejemplos 6 y 8.

Utilizando el procedimiento del Ejemplo 11 y los disolventes, las columnas, los reactivos y las sustancias de partida apropiados conocidos por los expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención incluyendo, pero no limitados a:

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Ejemplo 12 Ácido \beta-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-4-piperidinobutanoico (Comp. 11)

A una solución del Compuesto 12a (5 g, 20,55 mmoles) y NMM (4,96 mL, 45,11 mmoles) en THF anhidro (50 mL) a -20ºC en nitrógeno, se añadió a través de una jeringa cloroformiato de isobutilo (2,67 mL, 20,58 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 min y se añadió en una porción N,O-dimetilhidroxilamina (2 g, 20,5 mmoles). La mezcla se templó lentamente a rt y se agitó durante 2 d. Después de su concentración a vacío, el residuo se repartió entre EtOAc y HCl 1N. La fase orgánica se separó, se lavó con H_{2}O y NaHCO_{3} saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para proporcionar el Compuesto 12b en forma de un aceite. El Compuesto 12b se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. Se añadió gota a gota butil litio (2,5M en hexano, 4,19 mL, 10,48 mmoles) a una solución del Compuesto de 4-bromo-1,2-(metilendioxi)benceno 12c (1,26 mL, 10,48 mmoles) en THF (40 mL) a -78ºC. La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 min y se añadió gota a gota una solución del Compuesto 12b (2 g, 6,98 mmoles) en THF (10 mL). Después de agitar la mezcla a -78ºC durante 30 min, se retiró el baño refrigerante. La mezcla se agitó durante 2 h más a rt y se sofocó con una solución saturada de NH4Cl. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó vía RP-HPLC para producir el Compuesto 12d en forma de un aceite.

Se añadió gota a gota hexametildisilazida de sodio (1,0 M en THF, 2,07 mL, 2,07 mmoles) a una solución de fosfonoacetato de trimetilo (0,33 mL, 2,07 mmoles) en THF (10 mL) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min y se añadió gota a gota una solución del Compuesto 12d (0,18 g, 0,52 mmoles) en THF (5 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 h después se agitó a rt durante 24 horas más, se enfrió, se diluyó con Et_{2}O (30 mL) y se lavó con NaHCO_{3} sat. y salmuera. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó vía RP-HPLC para proporcionar el Compuesto 12e. Una solución del Compuesto 12e (0,5 g, 1,24 mmoles) en MeOH (20 mL) se hidrogenó a 280 kPa (40 psi) de H_{2} en presencia de paladio sobre carbono al 10% (0,2 g) durante 16 h. El catalizador se eliminó mediante filtración sobre celite. El producto filtrado se concentró a vacío para producir el Compuesto 12f en forma de un aceite. El Compuesto 12f se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. Se añadió TFA (5 mL) a una solución del Compuesto 12f (0,37 g, 0,91 mmoles) en DCM (20 mL). La mezcla se agitó a rt durante 30 min, se concentró a vacío y el residuo se purificó vía RP-HPLC para proporcionar el Compuesto 12g en forma de un aceite.

A una solución del Compuesto 8a (0,28 g, 1,15 mmoles) en DMF (40 mL), se le añadieron en argón a rt 1-HOBt (0,135 g, 1,0 mmoles), EDC (0,192 g, 1,0 mmoles) y DIEA (0,35 mL, 2 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 45 min. Una solución del Compuesto 12g (0,28 g, 0,067 mmoles) y DIEA (0,35 mL, 2 mmoles) en DMF (10 mL) se añadió a la mezcla que contenía el Compuesto 8a. La mezcla resultante se agitó durante la noche a rt. Se añadió agua (2 mL), seguido de DCM (20 mL). La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El Compuesto bruto resultante 12h se utilizó tal cual en la siguiente reacción. El Compuesto bruto 12h se disolvió en MeOH (20 mL) y se añadió NaOH acuoso 3N (6 mL). La mezcla se agitó a rt durante 5 h y se neutralizó con HCl 2N. Después de evaporar el disolvente, el residuo se purificó vía RP-HPLC para producir el Compuesto 11, EM (ES+) m/z 480 (M+H^{+}). RMN H^{1} del Compuesto 11: RMN H^{1} (CDCL_{3}, 300 MHz) \delta 1,09 (m, 2H,), 1,30 (m, 1H), 1,4-1,7 (m, 3H), 1,86 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,58 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 2,7-3,1 (m, 7H), 3, 15 (m, 1H), 3,51 (s ancho, 2H), 3,99 (dd, J = 5,3 Hz, 14,3 Hz, 2H), 4,49 (dd, J = 5,3 Hz, 14,3 Hz, 2H), 5,97 (s, 2H), 6,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,69, (s, 1H), 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 9,82 (s, 2H), 15,0 (s, 1H).

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Utilizando el procedimiento del Ejemplo 12 y los reactivos y sustancias de partida apropiados conocidos por los expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención incluyendo, pero no limitados a:

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Ejemplo 13 Ácido \beta-[2-[1-[3-[(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)amino]benzoil]-4-piperidinil]etil]-3-quinolinopropanoico (Comp. 12)

Una suspensión de hidruro de litio y aluminio (3,11 g, 0,082 mol) en Et_{2}O (250 mL) se enfrió a -55ºC en Argón. Una solución del Compuesto 3b (18,5 g, 0,068 mol) en Et_{2}O (75 mL) se añadió gota a gota a lo largo de un período de 15 min de manera que la temperatura no sobrepasó -50ºC. El baño refrigerante se eliminó y la mezcla se templó a 5ºC, se enfrió de nuevo a -35ºC y se añadió celite (50 g). La mezcla se sofocó lentamente con una solución de bisulfato (15,30 g en 43 mL de H_{2}O) mientras la temperatura se mantenía a -30ºC. La mezcla resultante se templó a 0ºC, se filtró sobre celite y el residuo sólido del filtro se lavó con EtOAc (750 mL) y H_{2}O (500 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con HCl 0,5N (100 mL), NaHCO_{3} saturado (100 mL) y salmuera (100 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (500 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se evaporaron. El residuo resultante se purificó mediante destilación en un Kugelrohr (120-140ºC a 1,5-2 mmHg) para producir el Compuesto 13a en forma de un aceite incoloro.

Una mezcla de 3-bromoquinolina (10,40 g, 0,05 mol), trimetilsililacetileno (8,48 mL, 0,06 mol), yoduro cuproso (0,5 g) y trans-diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (1 g) y TEA (15 mL) se calentó a 70ºC en un tubo sellado durante 1 h. Se añadió H_{2}O (150 mL), seguido de Et_{2}O (300 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (eluyente: DCM al 100%) para proporcionar 3-(trimetilsililetinil)quinolina en forma de un aceite de color pardo. La 3-(trimetilsililetinil)quinolina se disolvió en MeOH anhidro (100 mL) y se añadieron K_{2}CO_{3} (0,69 g, 5 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 1 h y se añadió DCM (250 mL). La mezcla se filtró sobre celite. El producto filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea para proporcionar el Compuesto 13b en forma de un sólido de color blanquecino.

Se añadió gota a gota butil litio (2,5M en hexano, 9,44 mL, 23,6 mmoles) a una solución del Compuesto 13b (3,62 g, 23,6 mmoles) en THF (150 mL) en argón, de manera que la temperatura no sobrepasó -60ºC, después la mezcla se enfrió a -70ºC. La mezcla se agitó a -70ºC durante 15 min y se añadió gota a gota una solución del Compuesto 13a en THF (40 mL) mientras se mantenía la temperatura entre -60 y -70ºC. Después de agitar a -70ºC durante 30 min, la mezcla se templó a 0ºC a lo largo de un período de 20 min y se añadió H_{2}O (1 mL). La mezcla resultante se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (gradiente de eluyente: DCM/MeOH: 100:0 a 95:5) para producir el Compuesto 13c en forma de un aceite: Una mezcla del Compuesto 13c (6,05 g) en piridina (100 mL) se hidrogenó en presencia de catalizador de Lindlar (1 g) a 7 kPa (1 psi) de hidrógeno durante 7 h. El catalizador se eliminó mediante filtración sobre celite y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (gradiente de eluyente: hexano/EtOAc: 9:1 a 1:1) para producir el Compuesto 13d en forma de un sólido.

Una solución de 3-cloro-3-oxopropionato de metilo (1,24 mL, 11,53 mmoles) en DCM (20 mL) se añadió gota a gota a lo largo de un período de 30 min a una solución del Compuesto 13d (4,25 g, 11,53 mmoles) y TEA (1,81 mL, 13 mmoles) en DCM (80 mL) a 0ºC en argón. La mezcla se agitó durante la noche a rt. Se añadieron una solución acuosa de NH_{4}Cl (50 mL) y DCM (150 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con NaHCO_{3} sat. (100 mL) y salmuera (100 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (gradiente de eluyente: hexano/EtOAc: 4:1 a 1:1) para producir el Compuesto 13e en forma de un aceite.

Una solución del Compuesto 13e (4,45 g, 9,5 mmoles) en THF (20 mL) se añadió gota a gota a un matraz que contenía hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0,57 g, 14,25 mmoles, se lavó tres veces con hexano (3 x 25 mL)) a 60ºC en argón. La mezcla se calentó a 60ºC durante 15 min. Se añadió Clorotrimetilsilano (2,41 g, 19 mmoles) vía jeringa y la mezcla se calentó durante 4 h a 60ºC. Se añadió H_{2}O (0,5 mL) y la mezcla se agitó durante la noche a rt. La mezcla de reacción se evaporó, se añadió DCM (250 mL) y la mezcla se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de la filtración y la evaporación, el residuo se calentó a 130ºC durante 2 h a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (eluyente: MeOH al 1% en DCM) proporcionó el Compuesto 13f en forma de un aceite de color amarillo.

Una solución del Compuesto 13f (0,375 g, 0,88 mmoles) en MeOH (50 mL) se hidrogenó en presencia de paladio sobre carbono al 10% (120 mg) a 7 kPa (1 psi) de hidrógeno durante 2 h. El catalizador se eliminó mediante filtración sobre celite y el disolvente se evaporó para proporcionar un Compuesto bruto 13g, que se utilizó tal cual para la siguiente reacción. Se añadió TFA (10 mL) a una solución del Compuesto 13g (0,35 g, 0,82 mmoles) en DCM (10 mL). La mezcla se agitó a rt durante 1 h y se concentró a vacío para proporcionar el Compuesto bruto 13h, que se utilizó tal cual para la siguiente reacción.

Se añadió cloroformiato de isobutilo (0,118 mL, 0,90 mmoles) a una solución del Compuesto 6g (230 mg, 0,90 mmoles) y NMM (0,385 mL, 3,5 mmoles) en DMF (8 mL) en argón a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 5 min y una solución del Compuesto 13h (0,455 g, 0,82 mmoles) en DMF (7 mL) se añadió gota a gota. Después de completar la adición, se retiró el baño refrigerante. La mezcla se agitó a rt durante la noche. Se añadió H_{2}O (0,5 mL) y la mezcla se concentró a alto vacío a 80ºC. El residuo se purificó mediante RP-HPLC para producir el Compuesto 13i en forma de un polvo de color blanco.

Se añadió NaOH acuoso 1N (10 mL) a una solución del Compuesto 13i (0,15 g, 0,2 mmoles) en 1,4-dioxano (10 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 20 h a rt y se neutralizó con HCl 1N (10 mL). La purificación mediante RP-HPLC produjo el Compuesto 12 en forma de un polvo de color blanco después de la liofilización. EM (ES+) m/z 514 (M+H^{+}). RMN H^{1} del Compuesto 12: RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0,97-1,86 (m, 18H), 2,66 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7, 18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7, 24 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,01 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,91 (s, 1H).

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Utilizando el procedimiento del Ejemplo 13 y los reactivos y sustancias de partida apropiados conocidos por los expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención incluyendo, pero no limitados a:

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Ejemplo 14 Ácido 1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-\beta-fenil-4-piperidinobutanoico (Comp. 13)

Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (41,25 g, 189 mmoles) en una porción a una solución de Compuesto de 4-(2-hidroxietil)piperidina 14a (24,42g, 189 mmoles) en DMF (200 mL) a 0ºC. Al cabo de 1 hora, se retiró el baño refrigerante y la mezcla de reacción se dejó agitando durante 20 h a RT. La mezcla de reacción se trató con Et_{2}O (200 mL) y H_{2}O (500 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con NH_{4}Cl sat (200 mL) y salmuera (200 mL) y se secó MgSO_{4}). Después de la filtración y la evaporación, se obtuvo el Compuesto 14b en forma de un aceite transparente y se utilizó tal cual sin purificación adicional.

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Una solución de DMSO (14g, 179 mmoles) en DCM (80 mL) se añadió gota a gota a lo largo de un período de 1,5 h a una solución 2M de cloruro de oxalilo (62,8 mL, 125,6 mmoles) en DCM seco (200 mL) a -78ºC, de manera que la temperatura no sobrepasó -60ºC. Una solución del Compuesto 14a en DCM (30 mL) se añadió gota a gota a -78ºC a lo largo de un período de 50 min. Después de agitar 30 min a -78ºC, se retiró el baño refrigerante y se dejó que la temperatura de la mezcla de reacción subiera a -30ºC a lo largo de un período de 30 min. Se añadió TEA (25,41 g, 251 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó agitando durante 1h a rt. El precipitado sólido formado se eliminó mediante filtración y el producto filtrado se lavó con HCl 0,3N (2 x 100 mL) y salmuera (200 mL). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se evaporó y el residuo se purificó vía cromatografía en columna instantánea (gradiente de eluyente: hexano/EtOAc 100/0 a 70/30) para producir el Compuesto 14c.

Una solución 1M de LiHMDS (73 mL, 73 mmoles) se añadió vía jeringa a una solución de fosfonoacetato de trimetilo (13,29 g, 73 mmoles) en THF (200 mL) a -78ºC en argón. La mezcla de reacción se agitó después durante 20 min a -78ºC y se añadió una solución del Compuesto 14c (8,3 g, 36,5 mmoles) en THF (50 mL) a lo largo de un período de 30 min. Después de agitar durante 15 min a -78ºC, se retiró el baño refrigerante y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2. La mezcla de reacción se dejó enfriando a temperatura ambiente y se añadió una solución saturada de NH_{4}Cl (40 mL). Se añadió Et_{2}O (200 mL), la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (140 mL) y se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de la filtración y la evaporación, el residuo se purificó vía cromatografía en columna instantánea (gradiente de eluyente: hexano/EtOAc: 100/0 a 85/15), produciendo una mezcla de isómeros E y Z del Compuesto 14d.

El Compuesto 14d, ácido fenilborónico (1,55 g, 12,32 mmoles), [RhCl(Cod)]2 (0,1 g, 0,227 mmoles) y Cod (0,557 g, 5,15 mmoles) se combinaron en H_{2}O (15 mL) y se calentaron a 100ºC durante 3 h en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió de nuevo ácido fenilborónico (1,0 g, 8,2 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante otras 6 h. La mezcla de reacción se dejó enfriando a rt, se añadió Et_{2}O (100 mL) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se lavó con Et_{2}O (2 x 100 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó vía cromatografía en columna instantánea, produciendo el Compuesto 14e.

Se añadió TFA (6 mL) a una solución del Compuesto 14e (1,48 g, 4,09 mmoles) en DCM (14 mL). La mezcla se agitó a rt durante 20 min, se concentró a vacío y purificado a través de RP-HPLC para producir el Compuesto 14f en forma de una sal trifluoroacetato.

Se añadieron HOBt (0,333 g, 2,46 mmoles), EDC (0,47 g, 2,46 mmoles) y NMM (0,68 g, 5,28 mmoles a una solución del Compuesto 8a (0,64 g, 2,64 mmoles) en DMF (30 mL) en argón. La mezcla se agitó a rt durante 1 h, después se añadió una solución del Compuesto 14f (0,66 g, 1,76 mmoles) y NMM (0,68 g, 5,28 mmoles) en DMF (10 mL). La mezcla resultante se agitó durante la noche a rt. Se añadió agua (2 mL), seguido de DCM (20 mL). La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El Compuesto bruto resultante 14g se utilizó tal cual en la siguiente reacción. A una solución del Compuesto 14g en dioxano (2 mL) y H_{2}O (1 mL) se le añadió NaOH (0,78 g, 19,5 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante 5 h y se neutralizó con HCl 2N. Después de evaporar el disolvente, el residuo se purificó mediante RP-HPLC para proporcionar el Compuesto 13 después de la liofilización.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Utilizando el procedimiento del Ejemplo 14 y los reactivos y sustancias de partida apropiados conocidos por los expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención incluyendo pero no limitados a:

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y sus sales farmacéuticamente aceptables.

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Ejemplo 15 Isómeros 1, 2, 3, y 4 de ácido 1,2,3,4-tetrahidro-\beta-[[1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-4-piperidinil]metil]-3-quinolinopropanoico (Comp. 19-1, 19-2, 19-3, 19-4)

A una solución agitada de la amida de Weinreb 12b (3,00 g, 10,48 mmoles) y el Compuesto de 3-bromoquinolina 15a (10,9 g, 52,38 mmoles) en THF (120 mL) se le añadieron gota a gota n-BuLi (solución 2,5 M en hexano; 21,0 mL, 52,38 mmoles) a lo largo de un período de 20 min a -78ºC. La mezcla de reacción se mantuvo por debajo de -74ºC durante la adición. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 30 min a -78ºC, y después se retiró el baño refrigerante. La mezcla de reacción se dejó templando a rt a lo largo de un período de 1 h. La mezcla de reacción se sofocó mediante la adición de NH_{4}Cl saturado en agua (50 mL), y se extrajo con EtOAc (100 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mL), y se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (EtOAc al 30%/hexano) para proporcionar el Compuesto cetónico 15b en forma de una espuma de color ámbar. EM (ES+) m/z 355,4 (M+H^{+}). RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,26 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,78 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 3,02 (d, J = 7 Hz, 2H), 4,08-4,18 (m, 2H), 7,64 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8 Hz,1H), 8,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,70 (s ancho, I H), 9,42 (s ancho, 1H).

A una solución en THF (166 mL) de fosfonoacetato de trimetilo (11,65 mL, 80,58 mmoles) se le añadió gota a gota NaHMDS (1,0M en THF; 67,2 mL, 67,15 mmoles) a lo largo de un período de 10 min a -78ºC. La mezcla parcialmente solidificada resultante se agitó a -50ºC durante 20 min. A la mezcla solidificada espesa resultante, se le añadió una solución en THF (119 mL) del Compuesto cetónico 15b (4,76 g, 13,43 mmoles) a -50ºC a lo largo de un período de 5 min. Después de la adición, el baño refrigerante se cambió a un baño de agua se agitó durante 15 min. La mezcla de reacción se sometió después a reflujo durante 2,5 h. La reacción se controló mediante HPLC. Después de enfriar a rt, la mezcla se diluyó con EtOAc (400 mL) y se lavó con NaHCO_{3} saturado (50 mLx2), y salmuera (50 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (100 g, 6,5x5 cm, EtOAc de 20% a 30%/hexano) para proporcionar el Compuesto
olefínico 15c en forma de un jarabe de color ámbar-rojo, mezcla de isómeros E,Z. EM (ES+) m/z 411,3 (M+H^{+}).

Una solución en MeOH (150 mL) del Compuesto olefínico 15c (2,76 g, 6,72 mmoles) se añadió a Pd/C al 10% (5,52 g tal cual, humedad en agua 50%). La solución se sometió a vacío/N_{2}, se desgasificó y después se presurizó a una presión de H_{2} de 41 kPa (60 psi). La reacción se agitó a rt durante 22 h. La mezcla de reacción se filtró y los productos filtrados se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (70 g, columna de 3x25 cm, eluyendo con EtOAc al 30%/hexano) para proporcionar el Compuesto de hidroquinolina 15d en forma de una goma de color amarillo claro) y el Compuesto 15e como producto minoritario.

Alternativamente, se puede utilizar tolueno como disolvente. Una solución del Compuesto 15c (17,14 g, mmoles), se combinó con Pd/C al 10% (8,6 g) en tolueno (210 mL) con TEA (2,1 mL). La mezcla de reacción se sacudió en un aparato Parr a 50ºC y 340 kPa (50 psi) durante aproximadamente 28 h. Ésta se detuvo cuando la absorción de hidrógeno se ralentizó. Después de la cromatografía se aisló el Compuesto 15d. EM (ES+) m/z 417,1 (M+H^{+}). ^{1}NMR (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,0-1,6 (m, 6H), 1,45 (s, 9H), 2,0-2,7 (m, 8H), 3,00 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,83 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 6,49 (d, J = 8Hz, 1H), 6,62 (t, J = 7Hz, 1H), 6,97 (m, 2H).

Los enantiómeros individuales del Compuesto 19 se prepararon separando los isómeros de 15d y llevándolos a los Compuestos producto finales 19-1, 19-2, 19-3, y 19-4, mediante el mismo método por el que el Compuesto 5a se convirtió en el Compuesto 5 en Ejemplo 5, pero utilizando el Compuesto de tetrahidronaftiridina 8a en lugar de 4a.

Los cuatro isómeros del Compuesto 15d se separaron mediante cromatografía quiral secuencial. El trabajo de HPLC preparativa disparada por UV se completó utilizando una columna Prochrom LC_{50} tipo Compresión Axial Dinámica, que se cargó con 500 gramos de fase estacionaria. Se utilizaron una bomba de mezclado a baja presión de gradiente cuaternario Prep LC 4000 (Waters), un detector K-2500 UV (KNAUER), un autoinyector 233 XL (Gilson), una bomba de Jeringa 402 (Gilson), un colector de fracciones 202 (Gilson), una válvula de colector de fracciones rh.7030L (Gilson), y soporte lógico de control Unipoint (Gilson). Los isomeros (numerados basándose en el orden de elución: eluyendo primero el Isómero 1) 15d-1 y 15d-2 se separaron de los isómeros 15d-3 y 15d-4 utilizando una columna Chiralpak® OD: tris-(3,5-dimetilfenilcarbamato de celulosa) revestido sobre 20 \mum de gel de sílice, DI 5 cm; longitud 41 cm; utilizando metanol como eluyente: 100% en volumen a 80 mL/min. y una longitud de onda de 220 nM. Esto dio como resultado 15d-1 y 15d-2 en forma de una mezcla y 15d-3 y 15d-4 en forma de una mezcla. Los isómeros 15d-1 y 15d-2 se separaron en una columna quiral: Chiralpak® AD: tris-(3,5-dimetilfenilcarbamato de amilosa) revestido sobre 20 \mum de gel de sílice, DI 5 cm, longitud 41 cm; utilizando etanol como eluyente: 100% en volumen a 80 mL/min.; longitud de onda 220 nM. Esto da como resultado dos isómeros puros 15d-1 y 15d-2, que se convirtieron individualmente en 19-1 y 19-2, respectivamente, mediante los métodos descritos en el Ejemplo 5 con los reactivos y sustancias de partida apropiados.

Los isómeros 15d-3 y 15d-4 se separaron en una columna quiral: Chiralpak® AD, tris-(3,5-dimetilfenilcarbamato de amilosa) revestido sobre 20 \mum de gel de sílice, 500 gr; DI 5 cm; longitud 41 cm y utilizando como eluyente etanol: 100% en volumen a 80 mL/min.; longitud de onda 220 nM. Esto dio como resultado dos isómeros puros 15d-3 y 15d-4, que se convirtieron individualmente en 19-3 y 19-4, respectivamente, mediante los métodos descritos en el Ejemplo 5 con los reactivos y sustancias de partida apropiados.

Comps. 19-1, 19-2, 19-3, 19-4: RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) 8 0,86-2,95 (m, 24H), 3,22 (d ancho, 1H), 3,41 (s ancho, 2H), 3,82 (d ancho, 1H), 4,37 (d ancho, 1H), 6,65 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 7,61 (d, J= 7Hz, 1H), 7,95 (s ancho, 1H).

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69

Utilizando los procedimientos de Ejemplo 19 y el disolvente y sustancias de partida apropiados conocidos por los expertos en la técnica, se pueden preparar otros isómeros individuales de los compuestos de la presente invención incluyendo, pero no limitados a:

70

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

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Ejemplo 16 Ácido N-metil-1,2,3,4-tetrahidro-\beta-[[1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-4-piperidinil]metil]-3-quinolinopropanoico (Comp. 67)

El Compuesto 67 se preparó mediante el mismo método utilizado para convertir el Compuesto 15d en el Compuesto 19 como se ha descrito en el Ejemplo15, excepto que en este caso el Compuesto intermedio 15d se alquiló antes de la etapa de desprotección de Boc. El Compuesto producto alquilado 16a se convirtió en el Compuesto 67 de la misma manera que el Compuesto 15d se convirtió en el Compuesto 19. El Compuesto 15d (280 mg, 0,67 mmoles) se disolvió en DMF anhidra (10 mL) y se trató con 2,6-di-terc-butilpiridina (0,181 mL, 0,81 mmoles) y yodometano (0,050 mL, 0,81 mmoles) y se dejó a rt durante 20 h. La mezcla bruta de reacción se evaporó y después se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc al 20% en hexano, una pocas gotas de trietilamina) para producir 16a (90 mg, 31%) en forma de un sólido vidrioso. EM (ES+) m/z 431 (M+H^{+}). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 1,0-1,7 (m, 7H), 1,45 (s, 9H), 2,0-2,7 (m, 8H), 2,88 (s, 3H), 3,01 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,01 (m, 2H), 6,4-6,6 (m, 2H), 6,96 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8 Hz, 1H).

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Ejemplo 17 Éster terc-butílico de ácido 4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-butírico (Comp. 70)

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para convertir el Compuesto 3d en el Compuesto 3e, el Compuesto 14d se convirtió en el Compuesto 17a. EM (ES+) m/z 286 (M+H^{+}).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para convertir el Compuesto 3e en el Compuesto 3f, el Compuesto 17a se convirtió en el Compuesto 17b. EM (ES+) m/z 186 (M+H^{+}).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 14 para convertir el Compuesto 14f en el Compuesto 14g, el Compuesto 17b se hizo reaccionar con Compuesto 8a para producir el Compuesto 17c. EM (ES+) m/z 374,2 (M+H^{+}).

Se añadió NaOH 3N (3,21 mL, 9,63 mmoles) a una solución del Compuesto 17c (1,8g, 4,82 mmoles) en MeOH (9 mL). La mezcla resultante se agitó durante 4,5 h a rt. Se añadió HCl 2N (4,82 mL, 9,64 mmoles), y la mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió DCM al residuo, y el sólido se eliminó vía filtración. El producto filtrado se evaporó para producir el Compuesto 17d. EM (ES+) m/z 360,3 (M+H^{+}).

Se añadieron t-butanol (0,476 mL, 4,98 mmoles), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (1M en DCM; 1 mL, 1 mmoles), y DMAP (1M en DCM; 0,11 mL, 0,11 mmoles) a una solución del Compuesto 17d (0,3g, 0,83 mmoles) en DCM (2 mL). La mezcla resultante se agitó durante la noche a rt. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante RP-HPLC (MeCN al 10-90%/agua, TFA al 0,1%) para producir el Compuesto 70. EM (ES+) m/z 388,4 (M+H^{+}). RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,98-1,86 (m, 9H), 1,42 (s, 9H), 1,93 (m, 2H), 2,20 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,58 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 2,68-3,10 (m, 7H), 3,50 (t, J= 5,4 Hz, 2H), 4,05 (d, J= 12,3 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 6,9 Hz, 1H).

74

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Utilizando el procedimiento del Ejemplo 17 y los reactivos y sustancias de partida apropiados conocidas por los expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención incluyendo, pero no limitados a:

75

Ejemplo 18 Éster 2,2-dimetil-propioniloximetílico de ácido 4-[1-(3-5,6,7,8-Tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-butírico (Comp. 74)

Se añadió NaOH 3N (3,21 mL, 9,63 mmoles) a una solución del Compuesto 17c (1,8 g, 4,82 mmoles) en MeOH (10 mL). La mezcla resultante se agitó durante 4 h a rt y se concentró a presión reducida para producir 18a. EM (ES+) m/z 360,3 (M+H^{+}).

Se añadieron pivalato de clorometilo (0,21 mL, 1,46 mmoles) y NaI acuoso al 25% (0,13 mL) a una suspensión del Compuesto 18a (0,5 g, 1,3 mmoles) en acetona (10 mL) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante RP-HPLC (MeCN al 10-90%/agua, TFA al 0,1%) para producir el Compuesto 74. EM (ES+) m/z 474,3 (M+H^{+}). RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,05 (m, 2H), 1,20 (s, 9H), 1,27 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,67 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1, 95 (m, 2H), 2,37 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 2,75 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,95-3,10 (m, 3H), 3,51 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,05 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,76 (s, 2H), 6,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H).

77

Ejemplo 19 Ácido 3-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-butírico (Comp. 36a)

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 para convertir el Compuesto 12b en el Compuesto 12d, el Compuesto 12b se convirtió en el Compuesto 19b después de la reacción con n-BuLi y 6-bromo-2,3-dihidrobenzofurano 19a (el Compuesto 19a se obtuvo en tres etapas a partir del 1,4-dibromo-2-fluorobenceno como se describe en Organic Letters (2001), 3(21), 3357-3360). EM (ES+) m/z 368,4 (M+Na^{+}).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 para convertir el Compuesto 12d en el Compuesto 12e, el Compuesto 19b se convirtió en el Compuesto 19c. EM (ES+) m/z 424,4 (M+Na^{+}).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 para convertir el Compuesto 12e en el Compuesto 12f, el Compuesto 19c se convirtió en el Compuesto 19d. EM (ES+) m/z 426,5 (M+Na^{+}).

El Compuesto racémico 19d se separó en los dos Compuestos enantioméricamente puros 19e y 19f en una columna quiral utilizando metanol como eluyente (Fase estacionaria: Chiralpak AD 20 \mum (Daicel); eluyente: metanol; diámetro de la columna: 50 mm; detector: célula superpreparativa Knauer 0,5 mm; longitud de onda: 225 nm). Compuesto 19f (isómero que eluye segundo): [a]^{20}_{D} -24,3 (c 0,717, MeOH). Compuesto 19e (isómero que eluye primero): [a]^{20}D +24,8 (c 0,775, MeOH).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 para convertir el Compuesto 12f en el Compuesto 12g, el Compuesto 19f se convirtió en el Compuesto 19g. EM (ES+) m/z 304,4 (M+H^{+}).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 para convertir el Compuesto 12g en el Compuesto 12h, el Compuesto 19g se convirtió en el Compuesto 19h. EM (ES+) m/z 492 (M+H^{+}).

El Compuesto bruto 19h se disolvió en MeOH (20 mL) y se añadió NaOH acuoso 3N (6 mL). La mezcla se agitó a rt durante 5 h y se neutralizó con HCl 2N. Después de evaporar el disolvente, el residuo se purificó vía RP-HPLC para producir el Compuesto 36a. EM (ES+) m/z 478,8 (M+H^{+}). RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 1,09 (1,07 (m, 2H), 1,27 (m, 1H), 1,40-1,86 (m, 3H), 1,73-2,0 (m, 3H), 2,42 (t, J= 12,5 Hz, J= 4,4 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 7,3, Hz, 2H), 2,67-3,24 (m, 10H), 3,5 (s ancho, 2H), 3,93 (dd, J =19,8 Hz, J =16,2 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 16,2 Hz, J = 14,7 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,41 (s ancho, 1H). Anál. Calculado para C_{28}H_{35}N_{3}O_{4}-1,05 HCl-0,6 H_{2}O: C, 63,86; H, 7,13; N, 7,98; Cl, 7,07; H_{2}O, 2,06. Encontrado: C, 63,67; H, 7,32; N, 8,12; Cl, 6,94; H_{2}O, 1,91. [\alpha]^{20}_{D}-31,1 (c 0,675, MeOH).

El enantiómero 36b se obtuvo a partir del Compuesto enantiomérico que se mueve rápido 19e utilizando procedimientos descritos para convertir 19f en el Compuesto 36a.

78

Ejemplo 20 Ácido 3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-butírico (Comp. 76)

A una solución del Compuesto de bromo-metoxifenol 20a (10 g, 49,2 mmoles) y N,N-dietil-N-diisopropilamina (0,7g, 54,2 mmoles) en DCM seco (100 mL) se le añadió cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (9,03 g, 54,2 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a rt, y se añadieron agua y salmuera. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó vía cromatografía en columna instantánea (gel de sílice; eluyente:hexano:EtOAc; 9:1) para producir el Compuesto 20b. EM (ES+) m/z 396/398 (M+H^{+}).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 para convertir el Compuesto 12b en el Compuesto 12d, el Compuesto 12b se convirtió en el Compuesto 20c. EM (ES+) m/z 502,2 (M+Na^{+}).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 para convertir el Compuesto 12d en el Compuesto 12e, el Compuesto 20c se convirtió en el Compuesto 20d. EM (ES+) m/z 558,2 (M+Na^{+}).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 para convertir el Compuesto 12e en el Compuesto 12f, el Compuesto 20d se convirtió en el Compuesto 20e. EM (ES+) m/z 408,3 (M+H^{+}).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 para convertir el Compuesto 12f en el Compuesto 12g, el Compuesto 20e se convirtió en el Compuesto 20f. EM (ES+) m/z 308,1 (M+H^{+}).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 para convertir el Compuesto 12g en el Compuesto 12h, el Compuesto 20f se convirtió en el Compuesto 20g. EM (ES+) m/z 496,8 (M+H^{+}).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 para convertir el Compuesto 12h en el Compuesto 11, el Compuesto 20g se convirtió en el Compuesto 76, EM (ES+) m/z 482,4 (M+H^{+}). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0,93 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 1,5 (m, 3H), 1,8 (m, 3H), 2,4,7 (m, 6H), 2,72 (m, 3H), 2,83 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,99 (m, 1H), 3,40 (s ancho, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,77 (dd, J = 14,7 Hz, J = 14,3 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 14,7 Hz, J = 14,3 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,66 d, J = 8,1 Hz, 1H), 6, 77 (s ancho, 1H), 7,59 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,04 (s ancho, 1H).

79

80

Se pueden elaborar los derivados en los que el sustituyente hidroxilo del Compuesto 76 es alquilado o acilado utilizando los métodos generales, las sustancias de partida, y los reactivos conocidos por un experto en la técnica.

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Ejemplo 21 Ácido 3-(3-metilamino-fenil)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-butírico (Comp. 79)

Una solución del Compuesto de 3-bromoanilina 21a (2 mL, 18,4 mmoles), dicarbonato di-terc-butilo (4,05 g, 18,6 mmoles) en THF (20 mL) se calentó a reflujo durante 30 h en N_{2}. La mezcla se evaporó a presión reducida, y el residuo se disolvió en EtOAc. La solución se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se evaporó, para producir el Compuesto 21b. EM (ES+) m/z 256,8/258,8 (M-CH_{3}).

Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite; 0,78 g, 19,5 mmoles) en pequeñas porciones a una solución del Compuesto 21b (4,18 g, 15,4 mmoles) y yoduro de metilo (1,21 mL, 19,5 mmoles) en DMF (50 mL) a 0ºC. La mezcla resultante se dejó templando a rt y se agitó durante 1 h. La mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se evaporó a presión reducida para producir el Compuesto 21c. EM (ES+) m/z 270,9/272,9 (M-CH_{3}).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 para convertir el Compuesto 12b en el Compuesto 12d, el Compuesto 21c se convirtió en el Compuesto 21d. EM (ES+) m/z 455,0 (M+Na^{+}).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 para convertir el Compuesto 12d en el Compuesto 12e, el Compuesto 21d se convirtió en el Compuesto 21e. EM (ES+) m/z 510,9 (M+Na^{+}).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 para convertir el Compuesto 12e en el Compuesto 12f, el Compuesto 21e se convirtió en el Compuesto 21f. EM (ES+) m/z 512,8 (M+Na^{+}).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 para convertir el Compuesto 12f en el Compuesto 12g, el Compuesto 21f se convirtió en el Compuesto 21g. EM (ES+) m/z 291,0 (M+H^{+}).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 para convertir el Compuesto 12g en el Compuesto 12h, el Compuesto 21g se convirtió en el Compuesto 21h. EM (ES+) m/z 479,0 (M+H^{+}).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 para convertir el Compuesto 12h en el Compuesto 11, el Compuesto 21h se convirtió en el Compuesto 79, EM (ES+) m/z 465,0 (M+H^{+}). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0,99 (m, 2H), 1,21 (m, 1H), 1,4-1,65 (m, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,86 (m; 2H), 2,3-3,0 (m, 13H), 3,17 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,87 (dd, J = 17,7 Hz, J = 15,2 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 15,2 Hz, J = 11,6 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,1-7,4 (m, 5H).

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(Esquema pasa a página siguiente)

81

Utilizando el procedimiento del Ejemplo 21 y los reactivos y sustancias de partida apropiados conocidos por los expertos en la técnica, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención incluyendo, pero no limitados a:

82

Ejemplo 22 Ácido 3-Naftalen-2-il-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-butírico (Comp. 56a)

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 para convertir el Compuesto 12b en el Compuesto 19b, el Compuesto 12b se convirtió en el Compuesto 22a después de la reacción con 2-bromonaftaleno. EM (ES+) m/z 376 (M+Na^{+}).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 para convertir el Compuesto 19b en el Compuesto 19c, el Compuesto 22a se convirtió en el Compuesto 22b. EM (ES+) m/z 432,1 (M+Na^{+}).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 para convertir el Compuesto 19c en el Compuesto 19d, el Compuesto 22b se convirtió en el Compuesto 22c. EM (ES+) m/z 434,1 (M+Na^{+}).

El Compuesto racémico 22c se separó en los dos Compuestos enantioméricamente puros Compuestos 22d y 22e en una columna quiral utilizando etanol como eluyente (Fase estacionaria: Chiralpak AD 20 \mum (Daicel); diámetro de la columna: 50 mm; detector: célula superpreparativa Knauer 0,5 mm; longitud de onda: 225 nm). 22d (isómero que eluye primero): [\alpha]^{20}_{D} +0,177 (c 0,75, MeOH). 22e (isómero que eluye segundo): [\alpha]^{20}_{D} -0,167 (c 0,653, MeOH).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 para convertir el Compuesto 19f en el Compuesto 19g, el Compuesto 22e se convirtió en el Compuesto 22f. EM (ES+) m/z 312,0 (M+H^{+}).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 para convertir el Compuesto 19g en el Compuesto 19h, el Compuesto 22f se hizo reaccionar con Compuesto 8a para producir el Compuesto 22g. EM (ES+) m/z 500,0 (M+H^{+}).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 19 para convertir el Compuesto 19h en el Compuesto 36a, el Compuesto 22g se convirtió en el Compuesto 56a. EM (ES+) m/z : 486,0(M+H^{+}). RMN H^{1} (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 0,95-1,35 (m, 3H), 1,44-2,0 (m, 6H), 2,35 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 2,55-3,1 (m, 9H), 3,40 (m, 3H), 3,89 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 6,45 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 6,45 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,7-7,85 (m, 3H). Anál. Calculado para C_{30}H_{35}N_{3}O_{3}-1,1 HCl-0,75 H_{2}O: C, 66,83; H, 7,03; N, 7,80; Cl, 7,24; H_{2}O, 2,51, Encontrado: C, 66,53; H, 7,26; N, 8,15; Cl, 7,27; H_{2}O, 2,39, [\alpha]^{20}_{D} -0,193 (c 0,717, MeOH).

El enantiómero 56b se obtuvo a partir del enantiómero que se mueve rápido 22d utilizando los procedimientos descritos para convertir 22e en el Compuesto 56a.

83

Ejemplo 23 3-(3-Fluoro-fenil)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propionil)-piperidin-4-il]-butiramida (Comp. 64)

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 para convertir el Compuesto 12b en el Compuesto 12d, el Compuesto 12b se convirtió en el Compuesto 23a después de la reacción con 1-bromo-3-fluorobenceno. EM (ES+) m/z 344 (M+Na^{+}).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 para convertir el Compuesto 12d en el Compuesto 12e, el Compuesto 23a se convirtió en el Compuesto 23b después de la reacción con cianometilfosfonato de dietilo. EM (ES+) m/z 367,4 (M+Na^{+}).

Una solución del Compuesto 23b (2,06 g, 5,98 mmoles) en EtOH (50 mL) se hidrogenó a 34 kPa (5 psi) en presencia de paladio sobre carbono al 10% (200 mg) durante 40 h. El catalizador se eliminó mediante filtración sobre celite. El producto filtrado se concentró a vacío para producir el Compuesto 23c. EM (ES+) m/z 369,5 (M+Na^{+}).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 para convertir el Compuesto 12f en el Compuesto 12g, el Compuesto 23c se convirtió en el Compuesto 23d. EM (ES+) m/z 247 (M+H^{+}).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 para convertir el Compuesto 12g en el Compuesto 12h, el Compuesto 23d se hizo reaccionar con Compuesto 8a para producir el Compuesto 23e. EM (ES+) m/z 435 (M+H^{+}).

Una mezcla del Compuesto 23e (150 mg, 0,345 mmoles) y HCl 12N (10 mL) se calentó a 40ºC durante 3 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y se secó adicionalmente mediante liofilización para producir el Compuesto 64. EM (ES+) m/z 453,5 (M+Na^{+}). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0,8-1,1 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 1,4-1,65 (m, 3H), 1,7-1,9 (m, 4H), 2,25-2,5 (m, 4H), 2,7-2,9 (m, 8H), 3,21 (m, 1H), 3,82 (t, J = 13,6 Hz, 1H), 4,31 (t, J=13,6 H, 1H), 6,66 (d, J= 7,3Hz, 1H), 6,71 (s ancho, 1R), 6,95-7,15 (m, 3H), 7,25 (s ancho, 1H), 7,36 (dd, J = 15,1 Hz, J = 7,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,98 (s ancho, 1H), 13,77 (s ancho, 1H).

84

Ejemplo 24 Ácido 3-(3-fluoro-fenil)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-propil]-piperidin-4-il]-butírico (Comp. 81)

Se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (1,0M en THF; 16,5 mL, 16,5 mmoles) a una suspensión del Compuesto 8a (2,0 g, 8,2 mmoles) en THF seco (60 mL) a 0ºC. El baño refrigerante se eliminó, y la mezcla se agitó durante 24 hr a rt. La mezcla se sofocó con agua y se añadió celite. La mezcla se extrajo con Et_{2}O y EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a presión reducida, produciendo el Compuesto 24a. EM (ES+) m/z 193,2 (M+H^{+}).

El Compuesto 24a (0,5 g, 2,6 mmoles) se añadió a una suspensión de clorocromato de piridinio (0,67 g, 3,12 mmoles) en DCM (5 mL). La mezcla se agitó durante la noche a rt. Se añadió éter dietílico, y la mezcla se filtró. El producto filtrado se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la eliminación del agente secante vía filtración, el disolvente se eliminó a presión reducida, produciendo una mezcla de 24a y 24b que se utilizó tal cual para la siguiente reacción. Compuesto 24b: EM (ES+) m/z 191,1 (M+H^{+}).

Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (25,6 mg, 0,074 mmoles) a una mezcla de 24a y 24b (0,01 g, 0,05 mmoles) y el Compuesto de piperidina 24c (0,01 g, 0,05 mmoles; obtenido utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 para convertir el Compuesto 12a en el Compuesto 12g, y donde el bromo-3-fluorobenceno se sustituyó por el 4-bromo-1,2-(metilendioxi)benceno (Compuesto 12c) y se hizo reaccionar para formar un compuesto de 3-fluorofenilo análogo al compuesto 12f) en DCM (0,2 mL) y la mezcla se agitó durante 4 hr a rt. Se añadió éter dietílico, y la capa orgánica se separó y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El agente secante se eliminó mediante filtración, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó vía cromatografía en columna (gradiente de eluyente: DCM:MeOH:NH_{4}OH; 1,00:0:0 a 90:9:1) para producir el Compuesto 24d. EM (ES+) m/z 454,4 (M+H^{+}).

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 12 para convertir el Compuesto 12h en el Compuesto 11, el Compuesto 24d se convirtió en el Compuesto 81. EM (ES+) m/z 440,5 (M+H^{+}).

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Ejemplo 25 Ácido \beta-(3-fluorofenil)-1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil]-4-piperidinobutanoico (Comp. 30a y 30b)

El Compuesto 30 se sintetizó siguiendo el procedimiento presentado en el Ejemplo 12 donde el bromo-3-fluorobenceno se sustituyó por el 4-bromo-1,2-(metilendioxi)benceno (Compuesto 12c) y se hizo reaccionar para formar un compuesto de 3-fluorofenilo análogo al 12f.

El Compuesto 30 adicional se resolvió en dos isómeros (Comp. 30a y Comp. 30b) siguiendo generalmente el procedimiento presentado en el Ejemplo 19, donde la fase estacionaria fue Chiralcel OD; eluyente: hexano/EtOH: 95/5; longitud de onda: 220 nm. El Isómero de más interés fue el segundo isómero en eluir. Los isómeros separados se convirtieron en los Compuestos 30a y 30b completando las síntesis a partir del Compuesto 12f como se presenta en el Ejemplo 12 para producir los Compuestos 30a y 30b.

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Ejemplo Eventual 26

Ácido 3-(2,3-Dihidro-benzofuran-6-il)-4-[1-(3-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-2-il-butil)-piperidin-4-il]-propanoico (Comp. 80)

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para convertir el Compuesto 3b en el Compuesto 3c, el Compuesto 3b se puede convertir para proporcionar el Compuesto 26a cuando se hace reaccionar con 6-bromo-2,3-dihidrobenzofurano.

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para convertir el Compuesto 3c en el Compuesto 3d, el Compuesto 26a se puede convertir para proporcionar el Compuesto 26b.

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para convertir el Compuesto 3d en el Compuesto 3e, el Compuesto 26b se puede convertir para proporcionar el Compuesto 26c.

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para convertir el Compuesto 3e en el Compuesto 3f, el Compuesto 26c se puede convertir para proporcionar el Compuesto 26d.

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para convertir el Compuesto 3f en el Compuesto 3g, el Compuesto 26d se puede convertir para proporcionar el Compuesto 26e.

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 para convertir el Compuesto 4a en el Compuesto 4b, el Compuesto 26e se puede convertir para proporcionar el Compuesto 26f.

Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 para convertir el Compuesto 4b en el Compuesto 4, el Compuesto 26f se puede convertir para proporcionar el Compuesto 80.

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(Esquema pasa a página siguiente)

86

Ejemplos experimentales biológicos

Según se demostró mediante los estudios biológicos descritos más adelante, como se muestra en la Tabla I, los compuestos de la presente invención son antagonistas de receptores de integrinas \alphav\beta3 y \alphav\beta5 útiles en el tratamiento de un trastorno mediado por integrinas.

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Ejemplo 1 Análisis de Unión a \alphav\beta3 Purificada en Fase Sólida In Vitro

Los métodos de análisis de unión a vitronectina/\alphav\beta3 se obtuvieron de Mehta et al. (Biochem J,. 1998, 330, 861). La \alpha_{v}\beta_{3} humana (Chemicon International Inc., Temecula, CA), a una concentración de 1 \mug/ml disuelta en Tampón Tris (Tris 20 mM, CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 1mM, MuCl_{2} 10 \muM, NaCl 150 mM), se inmovilizó sobre placas de 96 pocillos Immulon 96 (Dynex Technologies, Chantilly, VA) durante la noche a 4ºC. Las placas se lavaron y se trataron con tampón de bloqueo (BSA al 3% en Tampón Tris) durante 2 h a 37ºC. Las placas se enjuagaron después 2 veces con tampón de análisis que constaba de Tampón Tris. Los compuestos sintetizados se añadieron a los pocillos por duplicado inmediatamente antes de la adición de vitronectina 2 nM (Sigma, St. Louis, MO). Después de una incubación de 3 horas a 37ºC, las placas se lavaron 5 veces en tampón de análisis. Se añadió un anticuerpo policlonal de conejo IgG anti-vitronectina humana (Calbiochem, San Diego, CA) (1:2000) y las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Se utilizaron reactivos del kit de peroxidasa VectaStain ABC (Vector Laboratories, Burlingame, CA) empleando un anti-IgG de conejo marcado con biotina, para la detección de anticuerpo unido. Las placas se leyeron a 490 nm en un lector de microplacas Molecular Devices (Sunnyvale, CA). La Tabla 1 muestra los resultados del análisis de unión a \alphav\beta3 purificada en fase sólida in vitro para los compuestos representativos de la presente invención.

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Ejemplo 2 Análisis de Unión a GP IIb/IIIa Purificada En Fase Sólida In Vitro

Una placa de microtitulación Immulon-2 de 96 pocillos (Dynatech-Immulon) se revistió con 50 \muL/pocillo de GP IIb/IIIa purificada por afinidad con RGD (intervalo efectivo 0,5-10 \mug/mL) en HEPES 10 mM, NaCl 150 mM, MgCl_{2} 1 mM a pH 7,4. La placa se revistió y se incubó durante la noche a 4ºC. La solución de GP IIb/IIIa se descartó y se añadieron 150 \muL de BSA al 5% y se incubó a RT durante 1-3 h. La placa se lavó exhaustivamente con tampón de Tyrode modificado. Se añadió fibrinógeno biotinilado (25 \muL/pocillo) a 2 x concentración final a los pocillos que contenían los compuestos de ensayo (25 \muL/pocillo). La placa se revistió y se incubó a RT durante 2-4 h. Veinte minutos antes de completar la incubación, se añadieron una gota de Reactivo A (kit VectaStain ABC Horseradish Peroxidase, Vector Laboratories, Inc.) y una gota de Reactivo B mezclando con 5 mL de mezcla de tampón de Tyrode modificado y se dejó estar. La solución de ligando se descartó y la placa se lavó (5 x 200 \muL/pocillo) con tampón de Tyrode modificado. Se añadió reactivo Vecta Stain HRP-Biotina-Avidina (50 \muL/pocillo, preparado como antes) y se incubó a RT durante 15 min. La solución Vecta Stain se descartó y los pocillos se lavaron (5 x 200 \muL/pocillo) con tampón de Tyrode modificado. Se añadió tampón de desarrollo (10 mL de tampón de citrato/fosfato 50 mM @ pH 5,3, 6 mg de o-fenilendiamina, 6 \muL de H_{2}O_{2} al 30%; 50 \muL/pocillo) y se incubó a RT durante 3-5 min y después se añadió H_{2}SO_{4} (2 N, 50 \muL/pocillo). La absorbancia se leyó a 490 nM. La Tabla 1 muestra los resultados del análisis de unión a GP IIb/IIIa purificada en fase sólida in vitro para los compuestos representativos de la presente invención.

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Ejemplo 3 Análisis de Unión a \alphav\beta5 Purificada En Fase Sólida In Vitro

El método de análisis de unión a vitronectina/\alpha_{v}\beta_{5} se realizó de la misma manera que el análisis de unión a vitronectina/\alpha_{v}\beta_{3} del Ejemplo 2, con la diferencia de que se inmovilizó 1 \mug/mL de \alpha_{v}\beta_{5} humana purificada (Chemicon International, Inc.) sobre placas de 96 pocillos Immulon (Dynex Technologies) en lugar de \alpha_{v}\beta_{3}. Todos los demás aspectos del análisis incluyendo los tampones, los reactivos y los tiempos de incubación permanecieron inalterados.

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TABLA 1

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Si bien la memoria anterior ilustra los principios de la presente invención, proporcionando ejemplos con fines ilustrativos, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones usuales según se presentan en el alcance de las reivindicaciones siguientes.

Claims

1. Un compuesto de Fórmula (I):

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donde

\quad: W se selecciona del grupo que consiste en -alquil(C_{0}-C_{4})(R_{1}) y -alquil(C_{0}-C_{4})-fenilo (R_{1},R_{8});

\quad: R_{1} se selecciona del grupo que consiste en -N(R_{4})(R_{6}),-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinil(R_{8}), -tetrahidropirimi-dinil(R_{8}), -tetrahidro-1,8-naftiridinil(R_{8}), -tetrahidro-1H-azepino[2,3-b]piridinil(R_{8}) y -piridinil(R_{s});

\quad: R_{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y -alquil(C_{1}-C_{8})(R_{7});

\quad: R_{6} es -dihidroimidazolil(R_{4}), -tetrahidropiridinil(R_{8}), es -dihidroimidazolil(R_{4}), -tetrahidropiridinil(R_{8}), -tetrahi-dropirimidinil(R_{8}) o -piridinil(R_{8});

\quad: R_{7} es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alcoxi(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -NH_{2}, -NH-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -N(alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}))_{2}, -C(=O)H, -C(=O)-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -C(=O)-N(alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}))_{2}, -C(=O)-NH-aril(R_{10}), -C(=O)-cicloalquil(R_{10}), -C(=O)-heterociclil(R_{10}), -C(=O)-aril(R_{10}), -C(=O)-heteroaril(R_{10}), -CO_{2}H, -CO_{2}-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -CO_{2}-aril(R_{10}), -C(=NH)-NH_{2}, -SH, -S-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -S-alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -S-alquil(C_{1}-C_{8})-alcoxi(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -S-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -SO_{2}-N(alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}))_{2}, -SO_{2}-aril(R_{10}), ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro, oxo, -cicloalquil(R_{10}), -heteroci-clil(R_{10}), -aril(R_{10}) y -heteroaril(R_{10});

\quad: R_{8} es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -C(=O)H, -C(=O)-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -C(=O)-N(alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}))_{2}, -C(=O)-NH-aril(R_{10}), -C(=O)-cicloalquil(R_{10})', -C(=O)-heterociclil(R_{10}), -C(=O)-aril(R_{10}), -C(=O)-heteroaril(R_{10}), -CO_{2}H, -CO_{2}-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -CO_{2}-aril(R_{10}), -C(=NH)-NH_{2}, -SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -SO_{2-}N(alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}))_{2}, -SO_{2}-aril(R_{10}), -cicloalquil(R_{10}) y -aril(R_{10}) cuando se ancla a un átomo de nitrógeno; y, donde R_{8} es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}),-alcoxi(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -O-cicloalquil(R_{10}), -O-aril(R_{10}), -C(=O)H, -C(=O)-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -C(=O)-N(alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}))_{2}, -C(=O)-NH-aril(R_{10}), -C(=O)-cicloalquil(R_{10}), -C(=O)-heterociclil(R_{10}), -C(=O)-aril(R_{10}), -C(=O)-heteroaril(R_{10}), -CO_{2}H, -CO_{2}-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -CO_{2}-aril(R_{10}), -C(=NH)-NH_{2}, -SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -SO_{2}-N(alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}))_{2}, -SO_{2}-aril(R_{10}), -SH, -S-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -S-alquil(C_{1}-C_{8})-S-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -S-alquil(C_{1}-C_{8})-alcoxi(C_{1}-C_{8})(R_{9}),-S-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -NH_{2}, -NH-alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}), -N(alquil(C_{1}-C_{8})(R_{9}))_{2}, ciano, halo, hidroxi, nitro, oxo, -cicloalquil(R_{10}), -hetorociclil(R_{10}), -aril(R_{10}) y -heteroaril(R_{10}) cuando se ancla a un átomo de carbono;

\quad: R_{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -alcoxi(C_{1}-C_{8}); -NH_{2}, -NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -N(alquil C_{1}-C_{8})_{2}, -C(=O)H, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(=O)-N(alquil C_{1}-C_{8})_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N(alquil C_{1}-C_{8})_{2}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi, nitro y oxo;

\quad: R_{10} es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{8}, -C(=O)H, -C(=O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(=O)-N(alquil C_{1}-C_{8})_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-C_{1-8}alquilo y -SO_{2}-N(alquil C_{1}-C_{8})_{2} cuando se ancla a un átomo de nitrógeno; y, donde R_{10} es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{8}, -alcoxi(C_{1}-C_{8}), -C(=O)H, -C(=O)-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(=O)-NH_{2}, -C(=O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -C(=O)-N(alquil C_{1}-C_{8})_{2}, -CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -SO_{2}-N(alquil C_{1}-C_{8})_{2}, -NH_{2}, -NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -N(alquil C_{1}-C_{8})_{2}, ciano, halo, hidroxi, nitro y oxo cuando se ancla a un átomo de carbono;

\quad: R_{2} es hidrógeno, -tetrahidropirimidinil(R_{8}), -1,3-benzodioxolil(R_{8}), -dihidrobenzofuranil(R_{8}), -tetrahidroquinolinil(R_{8}), -fenil(R_{8}), -naftalenil(R_{8}), -piridinil(R_{8}), -pirimidinil(R_{8}) o -quinolinil(R_{8});

\quad: q se selecciona del grupo que consiste en 0,1, 2 o 3;

\quad: Z se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, -NH_{2}, -NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -N(alquil C_{1}-C_{8})_{2}, -O-alquilo C_{1}-C_{8},-O-alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{8})alcoxi C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})carbonilalquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-CO_{2}H, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)O-alquilo C_{1}-C_{8},-O-alquil(C_{1}-C_{8})-O-C(O)alquilo C_{1}-C_{8},-O-C_{1-8}alquil-NH_{2},-O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8},-O-alquil(C_{1}-C_{8})-N(alquil C_{1}-C_{8})_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})amida, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-N(alquil C_{1}-C_{8})_{2} y -NHC(O)-alquilo C_{1}-C_{8};

y sus sales, mezclas racémicas y enantiómeros farmacéuticamente aceptables.

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2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R_{1} se selecciona del grupo que consiste en -N(R_{4})(R_{6}), -tetrahidro-
pirimidinil(R_{8}) y -tetrahidro-1,8-naftiridinil(R_{8}).

3. Un compuesto de Fórmula (I):

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95

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donde W, R_{1}, R_{2}, q y Z se seleccionan entre:

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96

97

98

99

100

101

102

103

104

y sus sales, mezclas racémicas y enantiómeros farmacéuticamente aceptables.

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4. Una composición que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 3, donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -CH_{2}-Ph(3-R_{1}); R_{1} es -NH-1,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilo; R_{2} es H, q es 0, y 2 es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -CH_{2}-Ph(3-R_{1}); R_{1} es -NH-1,4,5,6-tetrahidro-5-OH-pirimidin-2-ilo; R_{2} es -3-quinolinilo, q es 0 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -Ph(3-R_{1}); R_{1} es -NH-1,4,5,6-tetrahidro-5-OH-pirimidin-2-ilo, R_{2} es -3-piridinilo, q es 2 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{3}-R_{1}; R_{1} es -NH-piridin-2-ilo; R_{2} es -3-piridinilo, q es 2 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -Ph(3-R_{1}); R_{1} es -NN-1,4,5,6-tetrahidro-5-OH-pirimidin-2-ilo; R_{2} es -(6-MeO)piridin-3-ilo, q es 2 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{3}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(6-MeO)piridin-3-ilo, q es 0, y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(6-MeO)piridin-3-ilo, q es 2 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (1) donde W es -(CH_{2})_{3}-R_{1}; R_{1} es -NH-piridin-2-ilo; R_{2} es -3-quinolinilo, q es 2 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{3}-R_{1}; R_{1} es -NH-piridin-2-ilo; R_{2} es -1,3-benzodioxol-5-ilo, q es 0, y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2});-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -1,3-benzodioxol-5-ilo, q es 1 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (1) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(6-MeO)piridin-3-ilo, q es 1 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(4-F)Ph, q es 1, y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -2,3-dihidro-benzofuran-6-ilo, q es 1, y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{3} es -(3,5-F_{2})Ph, q es 1, y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(3-CF_{3})Ph, q es 1, y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-7,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(4-OCF_{3})Ph, q es 1 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R, es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(3-F-4-Ph)Ph, q es 1, y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(3-F-4-OMe)Ph; q es 1, y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -4-isoquinolinilo, q es 1 y 2 es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(2-OMe)pirimidin-5-ilo, q es 1, y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -3-quinolinilo, q es 2, y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -Ph(3-R_{1}); R_{1} es -NH-1,4,5,6-tetrahidro-5-OH-pirimidin-2-ilo; R_{2} es -1,3-benzodioxol-5-ilo, q es 2 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -CH_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -1,3-benzodioxol-5-ilo, q es 2, y Z es OH; y,

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5. La composición de la reivindicación 4 donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{3}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -1,2,3,4-tetrahidro-3-quinolinilo, q es 0, y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{3}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -1,3-benzodioxol-5-ilo, q es 0, y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es p(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(6-MeO)piridin-3-ilo, q es 1 y Z es OH;

a Compuesto de formula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8 tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(3-F)Ph, q es 1 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -4-isoquinolinilo, q es 1 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -3,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -3-piridinilo, q es 1 y Z es OH;

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -2,4-(OMe)_{2}-pirimid-5-ilo, q es 1, y Z es OH; y,

un compuesto de Fórmula (I) donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1} ; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(2-OMe)pirimidin-5-ilo, q es 1, y Z es OH.

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6. El compuesto de la reivindicación 1, donde W es -(CH_{2})_{3}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -1,2,3,4-tetrahidro-\beta-quinolinilo, q es 0 y Z es OH.

7. El compuesto de la reivindicación 1, donde W es -(CH_{2})_{3}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -1,3-benzodioxol-5-ilo, q es 0 y Z es OH.

8. El compuesto de la reivindicación 1, donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -1,2,3,4-tetrahidro-3-quinolinilo, q es 1 y Z es OH.

9. El compuesto de la reivindicación 1, donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(6-MeO)piridin-3-ilo, q es 1 y Z es OH.

10. El compuesto de la reivindicación 1, donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(3-F)Ph, q es 1 y Z es OH.

11. El compuesto de la reivindicación 1, donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -3-quinolinilo, q es 1 y Z es OH.

12. El compuesto de la reivindicación 1, donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(2-Me)pirimidin-5-ilo, q es 1 y Z es OH.

13. El compuesto de la reivindicación 1, donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R'_{2} es -2,3-dihidro-benzofuran-6-ilo, q es 1 y Z es OH.

14. El compuesto de la reivindicación 3, donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -4-isoquinolinilo, q es 1 y Z es OH.

15. El compuesto de la reivindicación 1, donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -3-piridinilo, q es 1, y Z es OH.

16. El compuesto de la reivindicación 1, donde W es -(CH_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -2,4-(OMe)_{2}-pirimid-5-ilo, q es 1 y Z es OH.

17. El compuesto de la reivindicación 1, donde W es -(CR_{2})_{2}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es -(2-OMe)pirimidin-5-ilo, q es 1 y Z es OH.

18. El compuesto de la reivindicación 1, donde W es -(CH_{2})_{3}-R_{1}; R_{1} es -5,6,7,8-tetrahidro1,8-naftiridin-2-ilo; R_{2} es 2,3-dihidro-benzofuran-6-ilo, q es 0 y Z es OH.

19. Un compuesto de Fórmula (I):

105

donde

\quad: W se selecciona del grupo que consiste en -alquil(C_{0}-C_{4})(R_{1}) y -alquil(C_{0}-C_{4})-fenil(R_{1},R_{8});

\quad: R_{1} es -NH(R_{6});

\quad: R_{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -tetrahidropirimidinil(R_{8}), -1,3-benzodioxolil(R_{8}), -dihidro-benzofuranil(R_{8}), -tetrahidroquinolinil(R_{8}), -fenil(R_{8}), -naftalenil(R_{8}), -piridinil(R_{8}), -pirimidinil(R_{8}) y -quinolinil(R_{8});

\quad: R_{6} se selecciona del grupo que consiste en -dihidroimidazolil(R_{8}), -tetrahidropiridinil(R_{8}), -tetrahidropirimidinil(R_{8}) y -piridinil(R_{8});

\quad: R_{8} es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y -alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}) cuando se ancla a un átomo de nitrógeno; y, donde R_{8} es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -alcoxi(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -O-aril(R_{10}) y hidroxi cuando se ancla a un átomo de carbono;

\quad: R_{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -alcoxi C_{1}-C_{4}, -NH_{2}, -NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -N(alquil C_{1}-C_{4})_{2}, (halo)_{1-3} y hidroxi;

\quad: R_{10} es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{4}, -alcoxi C_{1}-C_{4}, -C(=O)H, -C(=O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -NH_{2}, -NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -N(alquil C_{1}-C_{4})_{2}, halo, hidroxi, nitro y oxo cuando se ancla a un átomo de carbono;

\quad: q es 1, 2 o 3;

\quad: Z se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, -NH_{2}, -NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -N(alquil C_{1}-C_{8})_{2}, O-alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{8})alcoxi C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})carbonilalquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-CO_{2}H, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{8}; -O-C_{1-8}alquil-NH_{2}, -O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-N(alquil C_{1}-C_{8})_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})amida, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-N(alquil C_{1}-C_{8})_{2} y-NH(O)-alquilo C_{1}-C_{8};

y sus sales, mezclas racémicas y enantiómeros farmacéuticamente aceptables.

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20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula (I.2):

106

donde

\quad: R_{1} se selecciona del grupo que consiste en -NH(R_{6}), -dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinil(R_{8}), -tetrahidropirimidinil(R_{8}), -tetrahidro-1,8-naftiridinil(R_{8}), -tetrahidro-1H-azepino[2,3-b]piridinil(R_{8}) y -piridinil (R_{8});

\quad: R_{9} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -alcoxi C_{1}-C_{4}, -NH_{2}, -NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -N(alquil C_{1}-C_{4})_{2}, (halo)_{1-3} y hidroxi; R_{10} es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{4}, -alcoxi C_{1}-C_{4}, -C(=O)H, -C(=O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -NH_{2}, -NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -N(alquil C_{1}-C_{4})_{2}, halo, hidroxi, nitro y oxo cuando se ancla a un átomo de carbono;

\quad: q es 1, 2 o 3;

\quad: Z se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, -NH_{2}, -NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -N(alquil C_{1}-C_{8})_{2}, -O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{8})alcoxi C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})carbonilalquilo C_{1}-C_{8}, -O-C_{1-8}-alquil-CO_{2}H, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-O-C(O)alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-N(alquil C_{1}-C_{8})_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})amida, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-N(alquil C_{1}-C_{8})_{2} y -NHC(O)-alquilo C_{1}-C_{8};

y sus sales, mezclas racémicas y enantiómeros farmacéuticamente aceptables.

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21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula (I.3):

107

donde

\quad: R_{1} se selecciona del grupo que consiste en -NH(R_{6}), -dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinil(R_{8}), -tetrahidropirimidinil(R_{8}), -tetrahidro-1,8-naftiridinil(R_{8}), -tetrahidro-1H-azepino[2,3-b]piridinil(R_{8}) y -piridinil(R_{8});

\quad: R_{6} es -dihidroimidazolil(R_{8}), -tetrahidropiridinil(R_{8}), -tetrahidropirimidinil(R_{8}) o -piridinil(R_{8});

\quad: R_{8} es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y -alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}) cuando se ancla a un átomo de nitrógeno; y, donde R_{8} es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquil(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -alcoxi(C_{1}-C_{4})(R_{9}), -O-aril(R_{10}) y hidroxi cuando se ancla a un átomo de carbono; y,

\quad: R_{10} es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo C_{1}-C_{4}, -alcoxi C_{1}-C_{4}, -C(=O)H, -C(=O)-alquilo C_{1}-C_{4}, -CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, -NH_{2}, -NH-alquilo C_{1}-C_{4}, -N(alquil C_{1}-C_{4})_{2}, halo, hidroxi, nitro y oxo cuando se ancla a un átomo de carbono;

\quad: Z se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, -NH_{2}, -NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -N(alquil C_{1}-C_{8})_{2}, -O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{8})alcoxi C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})carbonilalquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-CO_{2}H, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-O-C(O)alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-N(alquil C_{1}-C_{8})_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})amida, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-C_{1-8}alquil-C(O)-N(C_{1-8}alquil)_{2} y -NHC(O)-alquilo C_{1}-C_{8};

y sus sales, mezclas racémicas y enantiómeros farmacéuticamente aceptables.

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22. El compuesto de la reivindicación 20 o 21, donde R_{1} se selecciona del grupo que consiste en -NH(R_{6}),
-tetrahidropirimidinil(R_{8}) y -tetrahidro-1,8-naftiridinil(R_{8}); y, todas las demás variables se definen como antes.

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23. Un compuesto de Fórmula (I.4):

108

donde R_{2} se selecciona del grupo que consiste en -2-benzofuranilo, -3-benzofuranilo, -4-benzofuranilo, -5-benzofuranilo, -6-benzofuranilo, -7-benzofuranilo, -benzo[b]tien-2-ilo, -benzo[b]tien-3-ilo, -benzo[b]tien-4-ilo, -benzo[b]
tien-5-ilo, -benzo[b]tien-6-ilo, -benzo[b]tien-7-ilo, -1H-indol-2-ilo, -1H-indol-3-ilo, -1H-indol-4-ilo, -1H-indol-5-ilo, -1H-indol-6-ilo, -1H-indol-7-ilo, -2-benzoxazolilo, -4-benzoxazolilo, -5-benzoxazolilo, -6-benzoxazolilo, -7-benzoxazolilo, -2-benzotiazolilo, -3-benzotiazolilo, -4-benzotiazolilo, -5-benzotiazolilo, -6-benzotiazolilo, -7-benzotiazolilo, -1H-benzimidazolil-2-ilo, -1H-benzimidazolil-4-ilo, -1H-benzimidazolil-5-ilo, -1H-benzimidazolil-6-ilo, -1H-benzimidazolil-7-ilo, -2-quinolinilo, -3-quinolinilo,-4-quinolinilo, -5-quinolinilo, -6-quinolinilo, -7-quinolinilo, -8-quinolinilo, -2H-1-benzopiran-2-ilo, -2H-1-benzopiran-3-ilo,-2H-1-benzopiran-4-ilo, -2H-1-benzopiran-5-ilo, -2H-1-benzopiran-6-ilo, -2H-1-benzopiran-7-ilo, -2H-1-benzopiran-8-ilo, -4H-1-benzopiran-2-ilo, -4H-1-benzopiran-3-ilo, -4H-1-benzopiran-4-ilo, -4H-1-benzopiran-5-ilo, -4H-1-benzopiran-6-ilo, -4H-1-benzopiran-7-ilo, -4H-1-benzopiran-8-ilo, -1H-2-benzopiran-1-ilo, -1H-2-benzopiran-3-ilo, -1H-2-benzopiran-3-ilo, -1H-2-benzopiran-5-ilo, -1H-2-benzopiran-6-ilo, -1H-2-benzopiran-7-ilo, -1H-2-benzopiran-8-ilo, -1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilo, -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenilo, -1,2,3,4-tetrahidro-5-naftalenilo, -1,2,3,4-tetrahidro-6-naftalenilo, -2,3-dihidro-2-benzofuranilo,
-2,3-dihidro-3-benzofuranilo, -2,3-dihidro-4-benzofuranilo, -2,3-dihidro-5-benzofuranilo, -2,3-dihidro-6-benzofuranilo, -2,3-dihidro-7-benzofuranilo, -2,3-dihidrobenzo[b]tien-2-ilo, -2,3-dihidrobenzo[b]tien-3-ilo, -2,3-dihidrobenzo
[b]tien-4-ilo, -2,3-dihidrobenzo[b]tien-5-ilo, -2,3-dihidrobenzo[b]tien-6-ilo, -2,3-dihidrobenzo[b]tien-7-ilo, -2,3-dihidro-1H-indol-2-ilo, -2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo, -2,3-dihidro-1H-indol-4-ilo, -2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo, -2,3-dihidro-1H-indol-6-ilo, -2,3-dihidro-1H-indol-7-ilo, -2,3-dihidro-2-benzoxazolilo, -2,3-dihidro-4-benzoxazolilo, -2,3-dihidro-5-benzoxazolilo, -2,3-dihidro-6-benzoxazolilo, -2,3-dihidro-7-benzoxazolilo, -2,3-dihidro-1H-benzimidazol-2-ilo, -2,3-dihidro-1H-benzimidazol-4-ilo, -2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-ilo, -2,3-dihidro-1H-benzimidazol-6-ilo, -2,3-dihidro-1H-benzimidazol-7-ilo, -3,4-dihidro-1(2H)-quinolinilo, -1,2,3,4-tetrahidro-2-quinolinilo, -1,2,3,4-tetrahidro-3-quinolinilo, -1,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinilo, -1,2,3,4-tetrahidro-5-quinolinilo, -1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinilo, -1,2,3,4-tetrahidro-7-quinolinilo, -1,2,3,4-tetrahidro-8-quinolinilo, -3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-ilo, -3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-ilo, -3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ilo, -3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-5-ilo, -3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-ilo, -3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-ilo, -3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-8-ilo, -3,4-dihidro-4H-1-benzopiran-2-ilo, -3,4-dihidro-4H-1-benzopiran-3-ilo, -3,4-dihidro-4H-1-benzopiran-4-ilo, -3,4-dihidro-4H-1-benzopiran-5-ilo, -3,4-dihidro-4H-1-benzopiran-6-ilo, -3,4-dihidro-4H-1-benzopiran-7-ilo, -3,4-dihidro-4H-1-benzopiran-8-ilo, -3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-2-ilo, -3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-3-ilo, -3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-4-ilo,
-3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-5-ilo, -3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-6-ilo, -3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-7-ilo y -3,4-dihidro-1H-2-benzopiran-8-ilo opcionalmente sustituido cuando lo permiten las valencias disponibles con hasta 7 sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo cuando se anclan a un átomo de nitrógeno; y, seleccionados independientemente entre metilo, metoxi o flúor cuando se anclan a un átomo de carbono;

Z se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, -NH_{2}, -NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -N(alquil C_{1}-C_{8})_{2}, -O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-OH, -O-alquil(C_{1}-C_{8})alcoxi C_{1}-C_{8}, -O-C_{1-8}alquilocarbonilalquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-CO_{2}H,
-O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)O-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-O-C(O)alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-N(_{1-8}alquil)_{2}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})amida, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-NH-alquilo C_{1}-C_{8}, -O-alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)-N(alquil C_{1}-C_{8})_{2} y -NHC(O)C_{1-8} alquilo;

y, sus sales, mezclas racémicas y enantiómeros farmacéuticamente aceptables.

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24. Una composición que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o 6 a 23, o un compuesto descrito en la reivindicación 4 o 5, y un portador farmacéuticamente aceptable.

25. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o 6 a 23, o un compuesto descrito en la reivindicación 4 o 5, para su uso en medicina.

26. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o 6 a 23, o un compuesto descrito en la reivindicación 4 o 5 para su uso en la prevención, el tratamiento o la mejora de un trastorno mediado por integrinas \alphav donde el trastorno mediado por integrinas av se selecciona del grupo que consiste en cánceres, patologías asociadas con el cáncer, aterosclerosis, vasculopatías inducidas por trasplante, formación de la neoíntima, papiloma, fibrosis de pulmón, fibrosis pulmonar; glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, displasia renal multiquística congénita, fibrosis renal, retinopatía diabética, degeneración macular, psoriasis, osteoporosis, resorción ósea, artritis inflamatoria, artritis reumatoide, reestenosis y adherencias y donde el compuesto se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz a un sujeto que lo necesite.

27. El compuesto de la reivindicación 26, donde la cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día.

28. El compuesto de la reivindicación 26 o la reivindicación 27, donde la enfermedad mediada por células que expresan patológicamente una integrina \alphav se selecciona del grupo que consiste en cánceres, patologías asociadas con el cáncer, retinopatía diabética, degeneración macular, osteoporosis, resorción ósea, artritis inflamatoria, artritis reumatoide y reestenosis.