MXPA05001859A - Compuestos de piperidinilo que se unen selectivamente a las integrinas. - Google Patents

Compuestos de piperidinilo que se unen selectivamente a las integrinas.

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Abstract

La invencion esta dirigida a compuestos de piperidinilo de formula (I) y (ii), (Ver Formula) que se unen selectivamente a los receptores de integrina y con metodos para tratar un trastorno mediado por una integrina, en donde W, R2, Z y q son como se describio en la solicitud.

Description

COMPUESTOS DE PIPERIPINILO QUE SE UNEN SELECTIVAMENTE A LAS INTEGRINAS CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se relaciona con compuestos novedosos y métodos para utilizarse en el tratamiento de un trastorno mediado por una integrina. Más particularmente, esta invención se relaciona con compuestos de ácido piperidinoil carboxílico, útiles como antagonistas selectivos del receptor de LA integrina, y métodos para tratar un trastorno mediado por una integrina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La Patente de los Estados Unidos 5,919,792 B1 , describe antagonistas del receptor de la integrina ?ß3 y a?ßd de la Fórmula general 0): X Z A AnillcT Fórmula (I) en donde el Anillo es un sistema anular de 4 a 10 miembros, mono o policíclico, aromático o no aromático, que contiene 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y no sustituido o sustituido con R27 y R28; X se selecciona de -NR1R2, -NR1-C(=NR2)-CR3, -C(=NR )-NHR4, -NR -C(=NR2)-NR3R4, -aril-NR1NR2, -aril-C(=NR1)-NR2R3, -ar¡l-NR1-C(=NR2)-NR3R4, o un sistema anular de 4 a 10 miembros, mono o policíclico, aromático o no aromático, que contiene 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y no sustituido o sustituido con R 3, R14, R15 o R16; Y se selecciona de alquileno de C0-io, cicloalquilo de C3-i0l alquileno de C0-8, alquilen de C0-8-NR5-C(0)-alquileno de C0-8, alquilen de C0-8-C(O)NR5-alquileno de C0-8, alquilen de C0-8-O-alquileno de Co-s, alquilen de C0-8-NR5-alquileno de C0-8, alquilen de C0-8-S(0)o-2-alqu¡leno de C0-8, alquilen de C0-8-SO2-NR5-alquileno de C0-8, alquilen de C0-s-NR5-SO-alquileno de C0-8, alquilen de C0-8-C(O)-alquiIeno de Co-s, (CH2)o-6aril(CH2)o-6( (CH2)o-6aril-C(0)-(CH2)o-6, (CH2)o-6aril-C(0)-NR5-(CH2)0-6, (CH2)0-6-aril-NR5-C(0)-(CH2)o-6 o (CH2)o-8aCH(OH)(CH2)o-8; Z se selecciona de (CH2)mNR6C(=0)NR7(CH2)n, (CH2)mC(=0)NR6(CH2)n) (CH2)mNR6C(=0)(CH2)n, (CH2)mC(=0)(CH2)n, (CH2)mC(=S)(CH2)n, (CH2)mS02(CH2)n! (CH2)mS(=0)(CH2)n, (CH2)mSO(CH2)n, (CH2)mS02(CH2)n, (CH2)mNR6S02(CH2)n, (CH2)mCR6=CR7(CH2)n, (CH2)m-C=C-(CH2)n; en donde m y n son cada uno, de manera independiente, un entero de 0 a 6; A se selecciona de (CH2)qSO(CH2)p, (CH2)qS02R29(CH2)p, (CH2)qNR29S02(CH2)p, (CH2)qNR29C(O)NR30(CH2)P) (CH2)qC(0)NR29(CH2)p, (CH2)qNR29C(0)(CH2)p, (CH2)qC(0)(CH2)p> (CH2)qC(S)(CH2)p, (CH2)qS02(CH2)p, (CH2)qS(0)(CH2)p, (CH2)qCR29=CR29(CH2)p, (CH2)qC=C(CH2)p; en donde p y q son cada uno, de manera independiente, un entero de 0 a 6; B se selecciona de R1 a R7 y R17 a R30, son cada uno, seleccionados de manera independiente, de hidrógeno, halógeno, alquilo de CMO, aril-alquilo de Co-8, aminoalquilo de Co-8, acilamino de Ci-3alquilo de C0-8, alquilamino de C -6alquilo de Co-8, dialquilamino de Ci-6alquilo de C0-8, arilalquilamino de C0-6alquilo de Co-6, alcoxiamino de Ci-4alquilo de Co-8, hidroxialquilamino de Ci,6alquilo de C0-6, alcoxi de C1-4alquilo de Co-6, carboxialquilo de Co-6, alcoxicarbonilo de C -4alquilo de C0-6, carboxialcoxi de C0-6, hidroxialquilamino de Ci-6alquilo de Co-6, hidroxialquilo de C0.6, -C(=NR17)NR18R19 o -NR17-C(=NR18=NR19R20; R8 y R9 son cada uno seleccionados de manera independiente, de hidrógeno, arilo, halógeno, aril-(CH2)p-, hidroxilo, alquilcarbonilamlno de Ci-8, arilalcoxi de C1-5, alcoxicarbonilo de C1-5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de Ci-8, alquilcarboniloxi de Ci-6, cicloalquilo de C3-8, amino, alquilamino de d-6, aminoalquilo de C-i-6, arilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo de C1-6, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo de Ci-6, alquilo de Ci-8 (ya sea no sustituido o sustituido, con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, alquilcarbonilamino de C1-5, arilalcoxi de C -5, alcoxicarbonilo de C -5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de Ci-5, alquilcarboniloxi de Ci_5, cicloalquilo de C3-8, oxo, amino, alquilamino de C1-3, aminoalquilo de C1-3, arilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo de C1-5, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo de Ci-4, hidroxicarbonilo o hidroxicarbonilalquilo de d.5, HC=C(CH2)r, alquilo de C1-6-CsC(CH2)r-, cicloalquilo de C3-7-C=C(CH2)r-, aril-C=C(CH2)r-, alquilarilo de 01-6-0=0(??2)G-, H2C=CH(CH2)r-, alquilo de C1-6- alquilarilo de Ci-6-CH=CH(CH2)r, alquilo de C -6-S02(CH2)r, alquilarilo de C -6-S02(CH2)r, alcoxi de Ci.6, aril-alcoxi de C-i.6, arilalquilo de Ci-6, alquilamino de C -6alquilo de Ci-6, arilamino, arilaminoalquilo de Ci-6, arilaiquilamino de d-6, arilaiquilamino de Ci-6alquilo de Ci-6, arilcarboniloxi, arilalquilcarboniloxi de Ci_6, dialquilamino de Ci-6, dialquilamino de Ci-6alquilo de Ci-6, alquilaminocarboniloxi de Ci.6) alquilsulfonilamino de d-a, alquilsulfonilamino de C -8alquilo de Ci-6, arilsulfonilaminoalquiio de Ci-6, arilalquilsulfonilamino de Ci_6, arilalquilsulfonilamino de Ci-6alquilo de Ci_6, alcoxicarbonilamino de d-s, alcoxicarbonilamino de de Ci-6, ariloxicarbonilaminoalquilo de Ci-8, arilalcoxicarbonilamino de C-i-8, arilalcoxicarbonilamino de C-i-salquilo de Ci-s, alquilcarbonilamino de Ci-salquilo de C-t-6, arilcarbonilaminoalquilo de C-i-6, arilalquilcarbonilamino de C1-6, arilalquilcarbonilamino de C -6aIquilo de C1-6, aminocarbonilaminoalquilo de Ci.6, alquilaminocarbonilamino de C1-8l alquilaminocarbonilamino de Ci-8alquilo de Ci-6, arilaminocarbonilaminoalquilo de Ci-6, arilalquilaminocarbonilamino de C-i.s, arilalquilaminocarbonilamino de Ci_8alquilo de C1-6, aminosulfonilaminoalquilo de Ci-6, alquilaminosulfonilamino de C1-8, alquilaminosulfonilamino de C1-8alquilo de C1-6, arilaminosulfonilaminoalquilo de C1-6, arilalquilaminosulfonilamino de Ci-8, arilalquilaminosulfonilamino de Ci-8alquilo de Ci-6, alquilsulfonilo de C1-6, alquilsulfonil de Ci-6alquilo de Ci-6, arilsulfonilalquilo de Ci-6, arilalquilsulfonilo de Ci-6, arilalquilsulfonil de Ci-6alquilo de C-i-6, alquilcarbonilo de Ci-6) alquilcarbonil de Ci-6alqui!o de C1-6, arilcarbonilalquilo de Ci-6, arilalquilcarbonilo de C^, arilalquilcarbonil de Ci-6alquilo de C -6, alquiltiocarbonilamino de d-6, alquiltiocarbonilamino de Ci-6alquilo de Ci-6, ariltiocarbonilaminoalquilo de C-|.6, arilalquiltiocarbonilamino de Ci-6, arilalquiltiocarbonilamino de C1-6alquilo de C1-6, alquilaminocarbonilo de Ci-8alqu¡lo de C-i-6, arilaminocarbonilalquilo de Ci-6, arilalquilaminocarbonilo de Ci-a o arilalquilaminocarbonilo de C-i-aalquilo de C-i-6, en donde el alquilo o los átomos de N pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R21 y R22; o R8 y R9 se combinan para formar oxo; R10 y R11 son cada uno, seleccionados de manera independiente, de hidrógeno, arilo, halógeno, aril-(CH2)p-, hidroxilo, alquilcarbonilamino de Ci-8, arilalcoxi de Ci-5, alcoxicarbonilo de Ci-5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C-t-8, alquilcarboniloxi de Ci-6, cicloalquilo de C3-8, amino, alquilamino de Ci-6, aminoalquilo de C -6, arilaminocarbonilo, aminocarbonilalquilo de C-i-6, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo de Ci-6, alquilo de C-i-8 (ya sea no sustituidos o sustituidos, con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, alquilcarbonilamino de Ci-5, arilalcoxi de C1-5, alcoxicarbonilo de C1-5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de Ci-5, alquilcarboniloxi de C -5, cicloalquilo de C3-8, oxo, amino, alquilamino de C-i-3, aminoalquilo de Ci-3, arilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo de C-i-5, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo de Ci^, hidroxicarbonilo o hidroxicarbonilalquilo de Ci-5), HC=C(CH2)r-, alquil de Ci-6-C=C(CH2)r, cicloalquilo de C3-7-C=C(CH2) , aril-C=C(CH2)r-, alquilan! de C1-6-C=C(CH2)r, H2C=CH(CH2) , alquil de C1-6-CH=CH(CH2)r-, cicloalquil de C3-7-CH=CH(CH2)r-, aril-CH=CH(CH2)r-, alquilaril de C1-6-CH=CH(CH2)r, alquil de Ci-6-S02(CH2)r, alquilaril de Ci-6-S02(CH2)r, alcoxi de C-i-6, arilalcoxi de C -6, arilalquilo de Ci-6, alquilamino de C1-6alquilo de C1-6, arilamino, arilaminoalquilo de Ci-6, arilalquilamino de Ci-6, arilalquilamino de Ci-6alquilo de C-i-6, arilcarboniloxi, arilalquilcarboniloxi de Ci-6, dialquilamino de Ci-6, dialquilamino de C-|,6alquilo de C1-6, alquilaminocarboniloxi de C-i-6, alquilsulfonilamino de C-i-8, alquilsulfonilamino de C -8alquilo de C -6, arilsulfonilaminoalquilo de C -6, arilalquiisulfonilamino de C -6) arilalquiisulfonilamino de Ci-6alquilo de Ci-6, alcoxicarbonilamino de C1-8, alcoxicarbonilamino de Ci-8alquilo de Ci-6, ariloxicarbonilaminoalquilo de C1-8, arilalcoxicarbonilamino de C1-8, arilalcoxicarbonilamino de C1-8alquilo de Ci-8, alquilcarbonilamino de C1-8alquilo de C1-6, arilcárbonilaminoalquilo de Ci-6, arilalquilcarbonilamino de C1-6, arilalquilcarbonilamino de Ci-6alquiIo de Ci-6, aminocarbonilaminoalquilo de Ci_6, alquilaminocarbonilamino de Ci-8, alquilaminocarbonilamino de C -8alquilo de C1-6, arilaminocarbonilaminoalquilo de C1-6, arilalquilaminocarbonilamino de C-i_8, arilalquilaminocarbonilamino de C1-8alquilo de C -6, aminosulfonilaminoalquilo de C -6) alquilaminosulfonilamino de C-i-8, alquilaminosulfonilamino de Ci.8alquilo de Ci-6> arilaminosulfonilaminoalquilo de Ci-6, arilalquilaminosulfonilamino de C1-8, arilalquilaminosulfonilamino de C1-8alquilo de Ci_6, alquilsulfonilo de Ci.6, alquilsulfonil de C-i-6alquilo de Ci-6, arilsulfonilalquilo de C^, arilalquilsulfonilo de C -6, arilalquilsulfonil de C1-salquilo de C1-6, alquilcarbonilo de C-i-6, alquilcarbonil de Ci_6alquilo de Ci-6, arilcarbonilalquilo de C-i.6, arilalquilcarbonilo de Ci-6, arilalquücarbonil de Ci-6alquilo de C-i-6, alquiltiocarbonilamino de Ci-s, alquiltiocarbonilamino de Ci-6alquilo de Ci-e, ariltiocarbonilaminoalquilo de C-i.6, arilalquiltiocarbonilamino de Ci.6, ari!alquiltiocarbonilamino de Ci-6alquilo de Ci-6, alquilaminocarbonil de Ci-salquilo de Ci-6, arilaminocarbonilalquilo de C-MS, arilalquilaminocarbonilo de C-i-s, arilalquilaminocarbonil de C1-8alquilo de C-i-6, policiclil de C7-2oalquilsulfonilamino de Co.8alqu¡lo de C0-6, policiclil de C -2oalqu¡lcarbonilamino de Co-salquilo de Co-6. policiclil de C7-2oalquilam¡nosulfonilamino de C0-8alquilo de C0-6, policiclil de C7-2oalquilaminocarbonilamino de Co-salquilo de C0-6 o policiclil de C7-2oalquiloxicarbonilamino de C-o-salquilo de C0-6, en donde el alquilo o los átomos de N pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de R21 y R22; en donde el policiclilo puede estar no sustituido o sustituido con R31, R32, R33 y R34, y con la condición de que el átomo de carbono al cual R10 y R11, están unidos, esté él mismo unido a río más de un heteroátomo; o R10 y R11 se combinan para formar oxo, caso en el cual el átomo de carbono al cual R10 y R11 están unidos, puede él mismo unirse a más de un heteroátomo; R12 se selecciona de hidroxi, alquiloxi de C0-8. arilalquiloxi de C0-8, alquilcarboniloxi de Ci-8alquilox¡ de C-i-4, arilalquilcarboniloxi de Co-ealquiloxi de Ci_4, dialquilaminocarbonilmetiloxi de Ci-6, arildialquilaminocarbonilmetiloxi de C-i-6, o un L o D-am¡noácido unido por un enlace amida, y en donde la porción del ácido carboxílico del aminoácido, está como el ácido libre o está esterificado por alquilo de Ci-6; y R13, R14, R15 y R 6 son cada uno, seleccionados de manera independiente de hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-10, arilalquilo de Co-8, tio, aminoalquilo de Co-8. acilamino de Ci-3alquilo de C0-8, alquilamino de Ci-6alquilo de C0-8, dialquilamino de Ci-6alquilo de Co-8, arilalquilamino de C0-6alquilo de C0-6, alcoxiamino de d^alquilo de Co-8, hidroxialquilamino de Ci-6alquilo de C0-8, alcoxi de de Co-6, carboxialquilo de Co-6, alcoxicarbonil de de Co-6, carboxialcoxi de C0-6, hidroxialquilamino de Ci.6alquilo de Co-6, hidroxialquilo de C0-6, -C(=NR23)NR24R25 o NR23-C(=NR24)NR25R26; o R13, R14, R 5 y R16 se combinan para formar oxo; con la condición de que el Anillo no es un anillo de 6 miembros, monocíclico aromático; con la condición adicional de que cuando el Anillo es tienilo, entonces X se selecciona de con la condición adicional de que cuando el Anillo se selecciona de isoxazol, isoxazolina, imidazol, ¡midazolina, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazol, indol, benzotiazol, benzoxazol, entonces X se selecciona de y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La Patente de los Estados Unidos 6,21 1 ,191 B1 , describe antagonistas del receptor de la ¡ntegrina a?ß3 y a?ßd de la fórmula: en donde W se selecciona del grupo que consiste de -C(=NR )NR R2, -NR1-C(=NR2)NR1R2, un sistema anular de 5 ó 6 miembros, monocíclico, aromático o no aromático, que tiene 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, en donde los átomos de nitrógeno en el anillo están no sustituidos o sustituidos con un sustituyente R1, y los átomos de carbono del anillo están no sustituidos o sustituidos con uno o dos sustituyentes R1, y un sistema anular de 9 a 14 miembros, policíclico, en donde uno o más de los anillos es aromático, y en donde el sistema anular policíclico tiene 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, en donde los átomos de nitrógeno del anillo están no sustituidos o sustituidos con un sustituyente R y los átomos de carbono en el anillo están no sustituidos o sustituidos con uno o dos sustituyentes R1; X se selecciona del grupo que consiste de -(CH2)V-, en donde cualquier átomo de carbono del metileno (CH2) está no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes R1; y un sistema anular de 5 ó 6 miembros monocíclico, aromático o no aromático, que tiene 0, 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos, seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, en donde los átomos de nitrógeno del anillo están no sustituidos o sustituidos con un sustituyente R1, y los átomos de carbono en el anillo están no sustituidos o sustituidos con uno o dos sustituyentes R ; Y se selecciona del grupo que consiste de -(CH2)nr, -(CH2)m-0-(CH2)n, -(CH2)m-NR4-(CH2)ni -(CH2)mS-(CH2)n, -(CH2)m-SO-(CH2)n, -(CH2)m-S02-(CH2)n, -(CH2)m-0-(CH2)n-0-(CH2)p> -(CH2)m-0-(CH2)n-NR4-(CH2)P, -(CH2)m-NR4-(CH2)n-NR4-(CH2)p, -(CH2)m-0-(CH2)n-S-(CH2)P, -(CH2)m-S-(CH2)n-S-(CH2)p, -(CH2)m-NR -(CH2)n-S-(CH2)P> -(CH2)m-NR4-(CH2)n-0-(CH2)P, -(CH2)m-S-(CH2)n-0-(CH2)p y -(CH2)m-S-(CH2)n-NR -(CH2)p, en donde cualquier átomo de carbono del metileno (CH2) en Y, diferente que en R4, puede sustituirse por uno o dos sustituyentes R3; Z es un sistema anular de 6-1 1 miembros aromático o no aromático, mono o policíclico, que tiene de 0 a 6 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, en donde el sistema anular está no sustituido o sustituido 0, 1 , 2, 3 0 4 sustituyentes oxo o tío, y no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de R10, R11, R12 y R13, con la condición de que Z no sea fenilo o piridilo; R1 y R2 son cada uno, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de C- O, cicloalquilo de C3.8, cicloheteroalquilo de C3-8, cicloalquil de C3,8alquilo de C1-6, cicloheteroalquil de C3-8alquilo de C1-6, arilo, arilalquilo de Ci_8, amino, aminoalquilo de C-i-8, acilamino de Ci-3, acilamino de Ci-3alquilo de C-i-8, (alquil de Ci.6)pamino, (alquil de Ci-6)paminoalquilo de C -8, alcoxi de Ci-4, alcoxi de Ci-4alquilo de Ci.6, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo de C1-6> alcoxicarbonilo de Ci-3, alcoxicarbonil de Ci-3alquilo de Ci-6, hidroxicarbonilalquiloxi de Ci-6, hidroxi, hidroxíalquilo de Ci-6, alquiloxi de C -6alquilo de Ci-6, nitro, ciano, trifluorometüo, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, alquil de C -8-S(0)p, (alquil de Ci-8)paminocarbonilo, alquiloxicarbonilamino de C -8, (alquil de C -8)paminocarboniloxi, (arllalquil de Ci-8)Pam¡no, (ar¡l)pamino, arilalquilsulfonilamino de Ci-8 y alquilsulfonilamino de Ci-a; o dos sustituyentes R1, cuando están en el mismo átomo de carbono, se toman junto con el átomo de carbono al cual están unidos, para formar un grupo carbonilo; cada R3 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, alquilo de Ci-10, ar¡l-(CH2)r-0-(CH2)s-, aril-(CH2)r-S(0)p-(CH2)s-, ari CH2)rC(0)-(CH2)s-, aril-(CH2) C(0)-N(R4)-(CH2)s-, ariI-(CH2)r-N(R )-C(0)-(CH2)s-, aril-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-, halógeno, hidroxilo, oxo, trifluorometilo, alquilcarbonilamino de C -8, arilalcoxi de Ci-5, alcoxicarbonilo de C1.5, (alquil de Ci-8)paminocarbonilo, alqullcarboniloxi de C-i-6, cicloalquilo de C3-8, (alquil de C1-6)pamino, aminoalquilo de C -6, arilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo de C-i-5, aminocarbonüo, aminocarbonilalquilo de C-i-6, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo de C1-6, HC=C-(CH2)t-, alquil de C^6-C=C-(CH2)r, cicloalquil de C3-7-C=C-(CH2)r, aril-C=C-(CH2)t-, alquilaril de C1-6-C=C-(CH2)t-, CH2=C-(CH2)t-, alquil de C1-6-CH=CH-(CH2)t-, cicloalquil de C3-7-CH=CH-(CH2)t-, aril-CH=CH-(CH2)r, alquilaril de alquil de C -6-S02-(CH2)t-, alquilaril de Ci_6-S02-(CH2)r, alcoxi de C -6, arilalcoxi de C1-6, arilalquilo de Ci-6, (alquil de C-i. 6)Paminoalquilo de Ci-6, (aril)pamino, (aril)paminoalquilo de Ci-6, (arilalquil de Ci.6)pamino, (arilalquil de C1-6)paminoalquilo de C -Sl arilcarboniloxi, arilalquilcarboniloxi de Ci-6, (alquil de d^aminocarboniloxi, alquilsulfonilamino de C1-8, arilsulfonilamino, alquilsulfonilamino de C -8 alquilo de C-i-6, arilsulfonilaminoalquilo de Ci-6, arilalquilsulfonilamino de C-i-6, arilalquilsulfonilamino de Ci-6alquilo de C -6, alcoxicarbonilamino de C1-8, alcoxicarbonilamino de Ci-8alquilo de C -8, ariloxicarbonilaminoalquilo de Ci.a, arilalcoxicarbonilamino de Ci-8, arilalcoxicarbonilamino de C -8alquilo de Ci.8, alquilcarbonilamino de Ci-8, alquilcarbonilamino de Ci-8alquilo de Ci-6, arilcarbonilaminoalquito de C1-6, arilalquilcarbonilamino de d-6, arilalquilcarbonilamino de C1-6alquilo de Ci-6, aminocarbonilaminoalquilo de Ci-6, (alquil de C1-8)pam¡nocarbonilamino, (alquil de Ci_ 8)paminocarbonilaminoalquilo de Ci-6, (aril)paminocarbonilaminoalquilo de Ci-6, (arilalquil de Ci-8)paminocarbonilamino, (arilalquilo de Ci-8)paminocarbonilaminoalquilo de Ci-6, aminosulfonilaminoalquilo de Ci-6, (alquil de Ci-8alquil)paminosulfonilam¡no, (alquil de Ci-sjpaminosulfonilaminoalquilo de C -6, (aril)paminosulfonilaminoalquilo de C-i-6, (arilalquil de C1-8)paminosulfonilamino, (arilalquil de C1-8)paminosulfonilaminoalquilo de Ci-S, alquilsulfonilo de Ci-6, alquilsulfonil de C-i-6aiquilo de Ci-6, arilsulfonilalquilo de C1-5, arilalquilsulfonilo de C-i-6) arilalquilsulfonil de Ci.6alquilo de C-|.6, alquilcarbonilo de C1-6, alquilcarbonil de Ci-6alquilo de Ci-6, arilcarboniialquilo de C-i-6, arilalquilcarbonilo de Ci.6l arilalquilcarbonil de ^alquilo de Ci-6, alquiltiocarbonilamino de C1-6, alquiltiocarbonilamino de Ci_6alquilo de Ci-6, ariltiocarbonilaminoalquilo de C1-6, arilalquiltiocarbonilamino de Ci-6, arilalquiltiocarbonilamino de C^alquilo de C1-6, (alquil de Ci-8)paminocarbonilalquilo de C1-6l (ar¡l)paminocarboni!alquilo de C-i-6, (arilalquil de Ci-8)paminocarbonilo y (arilalquil de C1-8)pam¡nocarbonilalqu¡lo de Ci-6; o dos sustituyentes R3, cuando están en el mismo átomo de carbono, se toman junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un grupo carbonilo o un grupo ciclopropilo, en donde cualquiera de los grupos alquilo de R3 está no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes R1, y con la condición de que cada R3 se selecciona de manera que en el compuesto resultante, el átomo o átomos de carbono al cual R3 está unido, está él mismo unido a no más de un heteroátomo; cada R4 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, arilo, aminocarbonilo, cicloalquilo de C3-8, aminoalquilo de d-6, (aril)paminocarbonilo, (arilalquil de C^paminocarbonilo, hidroxicarbonilalquilo de Ci-6, alquilo de C1-8, arilalquilo de C -6, (alquil de Ci.6)paminoalquilo de C2-6, (arilalquil de C1-6)paminoalquilo de C2-6, alquilsulfonilo de C1-8, alcoxicarbonilo de C-i-8, ariloxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo de Ci-8, alquilcarbonilo de Ci-8, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo de Ci-6, (alquil de C1-8)paminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo de Ci-8, (aril)paminosulfonilo, (arilalquil de C -8)paminosulfonilo, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo de C -6, alquiltiocarbonilo de C -6, ariltiocarbonilo y arilalquiltiocarbonilo de C -6, en donde cualquiera de los grupos alquilo de R4 está no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes R1; R5 y R6 son cada uno, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C^o, arilo, aril-(CH2)rO-(CH2)s-, aril-(CH2)r-S(0)p-(CH2)s-, aril-(CH2)r-C(OHCH2)s-, ari[-(CH2)r-C(0)-N(R4)-(CH2)s-, aril-(CH2)rN(R4)-C(0)-(CH2)s-, aril-(CH2)rN(R4)-(CH2)s-, halógeno, hidroxilo, alquilcarbonilamino de C1-8, arilalcoxi de Ci-5, alcoxicarbonilo de Ci-5, (alquil de Ci-8)paminocarbon¡lo, alquilcarboniloxi de C1-6, cicloalquilo de C3-8, (alquil de Ci-6)pamino, aminoalquilo de C1-6, arilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo de Ci-5, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo de C^, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo de Ci-6> HC=C-(CH2)t-, alquil de C1-6-C=C-(CH2)t-, cicloalquil de C3-7-C=C-(CH2)r, aril-C=C-(CH2)t-, alquilaril de C1-6-C=C-(CH2)t-, CH2=CH-(CH2)t-, alquil de C1-6-CH=CH-(CH2)t-, cicloalquil de C3-7-CH=CH-(CH2)t-, ar¡l-CH=CH-(CH2)t-, alquilaril de Ci-6-CH=CH-(CH2)t-, alquil de C1-5-S02-(CH2)r, alquilaril de C1-6-S02-(CH2)t-, alcoxi de C1-6, arilalcoxi de Ci-6, arilalquilo de C1-6, (alquil de C1-6)pam¡noalquilo de Ci-6, (aril)pamino, (aril)paminoalquilo de Ci-6, (arilalquil de Ci-6) amino, (arilalquil de Ci-6)paminoalquilo de Ci-6, arilcarboniloxi, arilalquilcarboniloxi de C1-6, (alquil de C -6)paminocarboniloxi, alquilsulfonilamino de Ci-8, arilsulfonilamino, alquilsulfonilamino de Ci-8alquilo de C-i-6, arilsulfonilaminoalquilo de Ci-6, arilalquilsulfonilamino de Ci-6, arilalquilsulfonilamino de C-i-6alquilo de Ci-6, alcoxicarbonilamino de Ci-8, alcoxicarbonilamino de C1-8alquilo de Ci-8, ariloxicarbonilaminoalquilo de C-i-8, arilalcoxicarbonilamino de Ci-8, arilalcoxicarbonilamino de Ci-8alquilo de Ci-8, alquilcarbonilamino de C1-8, alquilcarbonilamino de C1-8alquilo de Ci-6, arilcarbonilaminoalquilo de Ci-6, arilalquilcarbonilamino de C1-6, arilalquilcarbonilamino de Ci-6alquilo de C1-6, aminocarbonilaminoalquilo de C-i-6, (alquil de Ci-8)paminocarbonilamino, (alquil de C1-8)paminocarbon¡laminoalquilo de C -6, (aril)paminocarbonilaminoalqu¡lo de C-i-6, (arilalquil de Ci.8)paminocarbonilamino, (arilalquil de Ci-s^aminocarbonilaminoalquilo de C-i.6, aminosulfonilaminoalquilo de C1-6, (alquil de C -8)paminosulfonilamino, (alquil de Ci-8)paminosulfonilaminoalquilo de d-6, (aril)paminosuIfonilaminoalquilo de d.6, (arilalquil de Ci_8)paminosulfonilamino, (arilalquil de Ci-sjpaminosulfonilaminoalquilo de Ci-6, alquilsulfonilo de Ci-6, alquilsulfonilo de Ci-6alquilo de Ci_6, arilsulfonilalquilo de Ci-6, arilalquilsulfonilo de C-i-6, arilalquilsulfonil de Ci-6alquilo de C-i-6, alquilcarbonilo de C1-6, alquilcarbonil de Ci-6alquilo de Ci-6, arilcarbonilalquilo de Ci-6> arilalquilcarbonilo de Ci.6, arilalquilcarbonil de C1-6alquilo de Ci-6, alquiltiocarbonilamino de Ci-6, alquiltiocarbonilamino de Ci-6alquilo de Ci-6, ariltiocarbonilaminoalquilo de C-i-6, arilalquiltiocarbonilamino de C-i.6, arilalquiltiocarbonilamino de Ci-6alquilo de Ci-6, (alquil de Ci-8)Paminocarbonilalquilo de Ci-6, (aril)paminocarbonilalquilo de Ci-6, (arilalquil de Ci-8)paminocarbonilo y (arilalquil de Ci-8)paminocarbonilalquilo de Ci-6; o R5 y R6 se toman junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un grupo carbonilo, en donde cualquiera de los grupos alquilo de R5 o R6 están no sustituidos o sustituidos con uno a tres susíituyentes R1 y con la condición de que cada R5 y R5 se seleccionen de manera que en el compuesto resultante, el átomo de carbono al cual R5 y R6 están unidos, esté él mismo unido a no más de un heteroátomo; R7 y R8 son cada uno, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci.10> arilo, aril-(CH2)r-0-(CH2)s-, aril-(CH2)rS(0)p-(CH2)s-, aril-(CH2)r-C(0)-(CH2)s-, aril-(CH2)rC(0)-N(R4)-(CH2)s-, aril-(CH2) N(R4)-C(0)-(CH2)s-, aril-(CH2)r-N(R4)-(CH2)s-, halógeno, hidroxilo, alquilcarbonilamino de C -8, arilalcoxi de Ci-5, alcoxicarbonilo de C -5, (alquil de Ci-8)paminocarbonilo, alquilcarboniloxi de C1-6, cicloalquilo de C3-8, (alquil de aminoalquilo de Ci-6, arilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo de Ci-5, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo de C1-6, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo de Ci-6, HC=C-(CH2)t-, alquil de Ci.6-CsC-(CH2)r, cicloalquil de C3-7-CsC-(CH2)r, aril-C=C-(CH2)t-, alquilaril de C1-6-CsC-(CH2)r, CH2=CH-(CH2)t-, alquil de (CH2)r, aril-CH=CH-(CH2)r, alquilaril de C3-7-CH=CH-(CH2)t-, alquil de C1-6-S02-(CH2)t-, alquilaril de Ci-6-S02-(CH2)r, alcoxi de Ci-6, arilalcoxi de Ci-6, arilalquilo de C1-6, (alquil de Ci_6)paminoalquilo de Ci_6, (aril)pamino, (aril)paminoalquilo de C1-6, (arilalquil de Ci-6)pamino, (arilalquil de C1-6)paminoalquilo de Ci-6, arilcarboniloxi, arilalquilcarboniloxi de Ci-6, (alquil de Ci.6)paminocarboniloxi, alquilsulfonilamino de Ci-8, arilcarbonilamino, arilsulfonilamino, alquilsulfonilamino de C-i-8alquilo de C .6, arilsulfonilaminoalquilo de Ci_6, arilalquilsulfonilamino de C1-6, arilalquilsulfonilamino de Ci-6alquilo de Ci-6) alcoxicarbonilamino de Ci-8, alcoxicarbonilamino de Ci-8alquilo de C1-8, ariloxicarbonilaminoalquilo de C1-8, arilalcoxicarbonilamino de Ci-8, arilalcoxicarbonilamino de C -8alquilo de Ci-8, alquilcarbonilamino de Ci-salquilo de Ci-6, arilcarbonilaminoalquilo de Ci-6, arilalquilcarbonilamino de Ci-6, arilalquilcarbonilamino de Ci-6alquilo de Ci.s, aminocarbonilaminoalquilo de Ci-6, (alquil de Ci-8)paminocarbonilamino, (alquil de C1-8)Pam¡nocarbon¡laminoalquilo de Ci-6, (ar¡l)paminocarbonilaminoalquilo de C-i-6, arilaminocarbonilamino, (arilalquil de C1-8)paminocarbonilamino, (arilalquil de Ci-8)paminocarbonilaminoalquilo de C-i_6, aminosulfonilaminoalquilo de C1-6, (alquil de Ci-8)paminosulfonilamino, (alquil de Ci-8)paminosulfonilaminoaiquilo de Ci-6, (aril)pam¡nosulfon¡laminoalquilo de Ci-6, (arilalquil de C1-8)paminosulfonilamino, (arilalquil de Ci-8)Paminosulfonilaminoalquilo de Ci-6, alquilsulfonilo de Ci-6, alquilsulfonil de Ci-6alquilo de C1-6, arilsulfonilalquilo de Ci-6, arilalquilsulfonilo de C1-6, arilalquilsulfonil de Ci-6alquilo de Ci-6, alquilcarbonilo de Ci-6, alquilcarbonil de Ci-6alquilo de C-i-6, arilcarbonilalquilo de Ci-6, arilalquilcarbonilo de C1-6, arilalquilcarbonil de Ci-6alqu¡lo de C-i-6, alquiltiocarbonilamino de Ci-6, alquiltiocarbonilamino de Ci-6alquilo de C1-6, ariltiocarbonilaminoalquilo de C1-6, arilalquiltiocarbonilamino de C-i-6, arilalquiltiocarbonilamino de Ci-6alquilo de C1-6, (alquil de Ci-8)paminocarbonilalquilo de C -6, (aril)pam¡nocarbon¡lalquilo de C-i-6, (arilalquil de Ci-8)paminocarbonilo, (arilalquil de Ci-8)paminocarbonilalquilo de Ci.6 y policiclil de C7-2oalquilsulfonilamino de Co-8 (sic); en donde cualquiera de los grupos alquilo de R7 y R8 está no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes R1, y con la condición de que cada R7 y R8 se seleccionen de manera que en el compuesto resultante, el átomo de carbono al cual R7 y R8 están unidos, esté él mismo unido a no más de un heteroátomo; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de C1-8, arilo, arilalquilo de Ci_8) alquilcarboniloxi de Ci-8alquilo de Ci-4, arilalquilcarboniloxi de C1-8alqu¡lo de Ci-4, alquilaminocarbonilmetileno de C-i-8 y dialquilaminocarbonilmetileno de Ci-8; R 0, R 1, R12 y R13 son cada uno, seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-8, arilo, halógeno, hidroxilo, oxo, aminocarbonilo, cicloalquilo de C-3-8, aminoalquilo de d-6, (aril)paminocarbonilo, hidroxicarbonilo, (arilalquil de Ci.sjpaminocarbonilo, hidroxicarbonilalquilo de C-i-6, arilalquilo de Ci-6, (alquil de C -6)paminoalquilo de Ci-6, (arilalquil de C1-6)paminoalquilo de C2-6, alquilsulfonilo de C1-8, alcoxicarbonilo de C1-8l ariloxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo de 01-8, alquilcarbonilo de Ci-8, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo de Ci-6, (alquil de C1-8)paminocarbon¡lo, aminosulfonilo, alqullaminosulfonilo de 01-8, (aril)pam¡nosulfonilo, (arilalquil de C1-8)paminosulfonilo, alquilsulfonilo de Ci-6, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo de C1-6, arilalquilcarbonilo de C1-s, alquiltiocarbonilo de C1-5, ariltiocarbonilo, arilalquiltiocarbonilo de Ci-6, aril-(CH2)rO-(CH2)s-, ariI-(CH2)r-S(0)p-(CH2)s-, aril-(CH2)r-C(0)-(CH2)s-, aril-(CH2)r-C(0)-N(R4)-(CH2)s-, aril-(CH2)r-N(R4)-C(0)-(CH2)S-, aril-(CH2)r-(R4)-(CH2)3-, HC=C-(CH2)r, alquil de Ci-6-C=C-(CH2)t-, cicloalquil de C3-7-C=C-(CH2)r, aril-C=C-(CH2)t-, alquilaril de C1-6-C=C-(CH2)t-, CH2=CH-(CH2)t-, alquil de cicloalquil de C3-7-CH=CH-(CH2)t-, aril-CH=CH-(CH2)t-, alquilaril de C1-6-CH=CH-(CH2)t-, alquil de C1-6-S02-(CH2)t-, alquilaril de C1-6-S02-(CH2)t-, alquilcarbonilamino de Ci-8, arilalcoxi de Ci-5, alcoxicarbonilo de Ci-5, (alquil de Ci-8)paminocarbonilo, alquilcarboniloxi de C -6, (alquil de C -6)pamino, aminocarbonilalquilo de C -6, alcoxi de Ci.6, arilalcoxi de C1.6, (aril)pamino, (aril)paminoalquilo de Ci_6. (arilalquil de Ci.6)pamino, (arilalquil de Ci-6) aminoalquilo de d.6, arilcarboniloxi, arilalquilcarboniloxi de Ci-6, (alquil de Ci-6)paminocarbon¡loxi, alquilsulfonilamino de Ci-8l arilsulfonilamino, alquilsulfonilamino de Ci-salquilo de C1-6, arilsulfonilaminoalquilo de Ci-6, arilalquilsulfonilamino de Ci-S, arilalquilsulfonilamino de Ci-6alqu¡lo de C -6, alcoxicarbonilamino de Ci-8, alcoxicarbonilamino de C1-8alquilo de Ci-8, ariloxicarbonilaminoalquilo de Ci-8, arilalcoxicarbonilamino de Ci_8, arilalcoxicarbonilamino de Ci.8alquilo de Ci.8, alquilcarbonilamino de C1-8, alquilcarbonilamino de C1-8alquilo de C1-6, arilcarbonilaminoalquilo de Ci-6, arilalquilcarbonilamino de Ci-6, arilalquilcarbonilamino de C1-6alquilo de Ci-6, aminocarbonilaminoalquilo de C -6, (alquil de C1-8)paminocarbonilamino, (alquil de Ci-8)paminocarbonilaminoalquilo de Ci-6, (aril)pam¡nocarbonilaminoalquilo de C1-6, (arilalquil de C -8)paminocarbonilamino, (arilalquil de C1-8)paminocarbonilaminoalquilo de C-i-6, aminosulfonilaminoalquilo de Ci-6, (alquil de Ci-8)paminosulfonilamino, (alquil de de Ci_6, (aril)paminosulfonilaminoalquilo de Ci-6, (arilalquil de Ci_8)paminosulfonilamino, (arilalquil de Ci-8)paminosulfonilaminoalquilo de Ci-6, alquilsulfonilo de C1-6, alquilsulfonil de Ci-6alquilo de C -6, arilsulfonilalquilo de Ci-6l arilalquilsulfonilo de Ci-6, arilalquilsulfonil de C1-6alquilo de Ci-6, alquilcarbonilo de Ci-6, alquilcarbonil de de C1-6, arilcarbonilalquilo de C1-6, arilalquilcarbonilo de C1-5, arilalquilcarbonil de C -6alquilo de Ci-6, alquiltiocarbonilamino de Ci-6, alquiltiocarbonilamino de Ci-6alquilo de C1-8l ariltiocarbonilaminoalquilo de Ci-6, arilalquiltiocarbonilamino de Ci-6, arilalquiltiocarbonilamino de Ci-6alquilo de C1-6, (alquil de C1-8)paminocarbonilalquilo de d_6, (ar¡l)paminocarbonilalquilo de Ci-6, (arilalquil de C1-8)paminocarbon¡lo y (arilalquil de C -8)paminocarbonilalquilo de d-e; en donde cualquiera de los grupos alquilo de R 0, R11, R 2 y R13 está no sustituido o sustituido con a (s/c) tres sustituyentes R1; en donde cada m es de manera independiente un entero de 0 a 6; cada n es de manera independiente un entero de 0 a 6; cada p es de manera independiente un entero de 0 a 2; cada r es de manera independiente un entero de 1 a 3; cada s es de manera independiente un entero de 0 a 3; cada t es un entero de 0 a 3; y v es de manera independiente un entero de 0 a 6; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La solicitud de patente WO 01/96334, describe antagonistas del receptor de la integrina a?ß3 y a?ß5 de la Fórmula general (I): Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde es un anillo de 4-8 miembros, monocíclico, o de 7-12 miembros, bicíclico, que contiene de 1 a 5 heteroátomos, seleccionados del grupo que consiste de O, N o S; saturado o no saturado opcionalmente, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxi, nitro, alcoxi, hidroxialquilo, tioalquilo, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonamida, acilo, acilamino, alquilsulfona, sulfonamida, alilo, alquenilo, metilendioxi, etilendioxi, alquinilo, carboxamida, ciano y -(ChWmCOR, en donde m es 0-2 y R es hidroxi, alcoxi, alquilo o amino; con la condición de que cuando Y4 en la Fórmula I es H, el anillo A puede no ser oxazol, con X-Y que contiene una cadena lateral conectada al carbono 2 como en ^^N^^ ; el Anillo A puede contener además un grupo carboxamida, sulfona, sulfonamida o acilo. A1 es heterociclo de 5-9 miembros, monocíclico o de 8-14 miembros, policíclico, de la fórmula que contiene al menos un átomo de nitrógeno, y opcionalmente, 1 a 4 heteroátomos o grupos, seleccionados de O, N, S, S02 o CO; saturados o no saturados opcionalmente; sustituidos opcionalmente por uno o más Rk, seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, tloalquilo, haloalquilo, ciano, amino, alquilamino, halógeno, acilamino, sulfonamida y -COR, en donde R es hidroxi, alcoxi, alquilo o amino; o A1 es -N(R5)-C(=Y1)N(R7)(R8), en donde Y1 se selecciona del grupo que consiste de N-R2, O y S; R2 se selecciona del grupo que consiste de H; alquilo; arilo; hidroxi; alcoxi; ciano; amido; alquilcarbonilo; arilcarbonilo; alcoxicarbonilo; ariloxicarbonilo; haloalquilcarbonilo; haloalcoxicarbonilo; alquiltiocarbonilo; ariltiocarbonilo; aciloximetoxicarbonilo; R2 tomado junto con R7 forma un heterociclo de 4-12 miembros que contiene un dinitrógeno, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes (s/'c), seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, tioalquilo, alquilamino, hidroxi, ceto, alcoxi, halo, fenilo, amino, carboxilo o éster carboxílico; R2 tomado junto con R7 forma un heterociclo de 4-12 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N y S, no saturado opcionalmente; R2 tomado junto con R7 forma un anillo heteroaromático de 5 miembros, fusionado con un anillo de arilo o heteroarilo; R7 (cuando no se toma junto con R2) y R8, se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H; alquilo; aralquilo; amino; alquilamino; hidroxi; alcoxi; arilamino; amido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo; alcoxicarbonilo; ariloxi; ariloxicarbonilo; haloalquilcarbonilo; haloalcoxicarbonilo; alquiltiocarbonilo; ariltiocarbonilo; aciloximetoxicarbonilo; cicloalquilo; bicicloalquilo; arilo; acilo; benzoilo; NR7 y R8 tomados juntos, forman un anillo monocíclico o bicíclico de 4-12 miembros, que contiene un mononitrógeno, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, derivados de carboxilo, arilo o hidroxi, y en donde el anillo contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, N y S; R5 se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo; o A1 es -N(R5)-C(=NR7)Y2, en donde Y2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo; cicloalquilo; bicicloalquilo; arilo; heterociclos monocíclicos; Z-i se selecciona del grupo que consiste de CH2, CH20, O, NH, CO, S, SO, CH(OH) y SO2; Z2 es un enlazante de 1-5 carbonos, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, S y N; de manera alterna, Z Z2 pueden contener además un grupo carboxamida, sulfona, sulfonamida, alquenilo, alquinilo o acilo; en donde los átomos de carbono y nitrógeno de Z-i-Z2, están sustituidos opcionalmente por alquilo, alcoxi, tioalquilo, alquilsulfona, arilo, alcoxialquilo, hidroxi, alquilamino, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, carboxialquilo, halógeno, haloalqui (s/'c) o acilamino; además, Z1-Z2 puede contener un anillo de arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, sustituido opcionalmente con Rc, en donde el anillo del heteroarilo puede contener 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S; Rc se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxi, alcoxi, carboxamida o ciano; X se selecciona del grupo que consiste de -CHRe, -NRf, -O-, -S-, -SO2- y -CO-, en donde Re es H, alquilo inferior, alcoxi, cicloalquilo, alcoxialquilo, hidroxi, alquinilo, alquenilo, haloalquilo, tioalquilo o arilo; en donde cuando Re es hidroxi, el grupo hidroxi puede formar opcionalmente una lactona con la función del ácido carboxílico de la cadena; en donde Rf se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, aralquilo y haloalquilo; Y se selecciona del grupo que consiste de (CH2)P, -CHR9-, -NR9-CO y S02, en donde R9 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, hidroxi, alcoxi y carboxialquilo; en donde p es 0 ó 1 ; opcionalmente, el grupo X-Y puede contener una porción seleccionada del grupo que consiste de acilo, alquilo, sulfonilo, amino, éter, tioéter, carboxamido, sulfonamido, aminosulfonilo y olefinas; Y3 y Y4 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo, haloalquilo, halógeno, arilo, araquilo (s/'c), heteroaralquilo, heteroarilo, hidroxialquilo, alquenos y alquino; en donde la cadena del alquilo puede ser lineal o ramificada, y contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, y puede contener además un grupo sulfona, sulfonamida, nitrilo, carboxamida, carboalcoxi o carboxilo; en donde los anillos de arilo y heteroarilo pueden ser monocíclicos o bicílicos (s/c) que contienen opcionalmente 1-5 heteroátomos y en donde el anillo puede ser saturado o no saturado, y tales anillos pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, alcoxialquilo, aminoalquilo, hidroxi, nitro, alcoxi, hidroxialquilo, tioalquilo, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonamida, acilo, acilamino, alquilsulfona, sulfonamida, alilo, alquenilo, metilendioxi, etilendioxi, alquinilo, carboxamida, ciano y -(CH2)mCOR, en donde m es 0-2 y R es hidroxi, alcoxi, alquilo o amino; con la condición de que cuando Y3 o Y4 es H, Y3 puede ser C o N, de otra manera Y5 es C; o Y3 tomado junto con Y4, forma un anillo B de 3-8 miembros, monocíclico, o de 7- 1 miembros, bicíclico, que contiene opcionalmente uno o más enlaces dobles, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos o grupos funcionales seleccionados de O, NR9, S, CO o SO2, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, hidroxi, halógeno, haloalquilo, alcoxi, alquino, daño, alquilsulfona, sulfonamlda, carboalcoxi y carboxialquilo; X tomado junto con Y3, forma un anillo C de 3-7 miembros, monocíclico, que contiene opcionalmente uno o mas enlaces dobles, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos o grupos funcionales seleccionados de O, NRg, S, CO o S02, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno, alcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; Rb es X2-R11, en donde X2 se selecciona del grupo que consiste de O, S y NRj, en donde Rh y RJ se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, aralquilo, acilo y alcoxialquilo; y (s/'c). La solicitud de Patente WO 01/23376, describe los antagonistas del receptor de la ¡ntegrina a?ß3 y ?ßd de la Fórmula general (I): Fórmula (I) en donde M se selecciona de alquileno de C1-C4 (sustituido opcionalmente dentro de la cadena de carbono con un sustituyente seleccionado de alquilo de C C4, alquenilo de C2-C4, cicloalquilo (en donde un átomo de carbono del anillo forma el punto de unión a la cadena de carbono) o arilo (sustituido opcionalmente con halógeno), y sustituido en el carbono terminal con un sustituyente seleccionado de A), alquileno de C2-C4 (sustituido con un sustituyente seleccionado de A), heterocicliieno (sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de A), heterociclenileno (sustituido con un sustituyente seleccionado de A), arileno (sustituido con un sustituyente seleccionado de A), (alquilen de C-i-C4)arilo (sustituido en el alquileno de CrC4 con un sustituyente seleccionado de A) o arilenalquilo de (C C ) (sustituido en el arileno con un sustituyente seleccionado de A); A está presente opcionalmente, y se selecciona de heteroarilo, heterociclilo, R3HN-, (heteroaril)amino, (heterociclil)amino, R3HNC(=NH)-, R3HNC(=NH)NH-, R3HNC(=0)NH-, R3C(=NH)NH-, (heterociclil)aminooxi, (heteroaril)aminooxi, R3HNC(=NH)NHO-, R3C(=NH)NHO-, R3HNC(=NH)NHC(=0)- o R3C(=NH)NHC(=0)-; en donde el heteroarilo y el heterociclilo están sustituidos opcionalmente con uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente de alquilo de C-i-C4, alcoxi de Ci-C4, heteroarilo (sustituido opcionalmente con alquilo de C-i-C4), halógeno, hidroxi, nitro, ciano, trihaloalquilo de (Ci-C4), alquilcarbonilo de C1-C4, alcoxicarbonilo de C1-C4, arilalcoxicarbonilo de (C1-C4), R3HN-, aminoalquilo de (C1-C4), alquilamino de CrC4alquilo de (C1-C4) o di(alquil de Ci-C4)aminoalquilo de (C C4); con la condición de que si A es H2NC(=NH)NH-, entonces, de manera dependiente, W no es hidrógeno cuando Q es -CH2-; L se selecciona de -C(=0)-, -S02-, -OC(=0)- o -HNC(=0)-; R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo o cicloalquilo de C C8; R2 se selecciona de hidrógeno o alquilo de CrC8; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de CrC8, arilo, arilalquilo de (C Cs), cicloalquilo, hidroxi, ciano o nitro; Q se selecciona de -CH2-, -CH(alquilo de Ci-C8)-, -CH(alquenilo de C2-C8)-, -CH(alquinilo de C2-C8)-, -CH(arilo)- (en donde el arilo está sustituido opcionalmente con uno a cinco sustituyentes seleccionados de manera independiente de alquilo de C|-C4, alcoxi de C-,-C4, -0-(alqu¡l de C C3)-0-, halógeno, hidroxi, trihaloalquilo de (C1-C3) o trihaloalcoxi de (C1-C3)), -CH(heteroarilo)- (en donde el heteroarilo está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxi, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, -0-(alquil de CrC3)-0-, amino, alquilamino de C1-C4 o dialquilamino de (C C4)) o -CH(arilalquilo de (C -C8))-; W se selecciona de hidrógeno o N(R4)T; r es un entero seleccionado de 0 ó 1 ; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci-C8 o acilo de C2-C6; T se selecciona de R5C(=0)-, R5OC(=0)- o R5C(=N-CN)-; R5 se selecciona de alquilo de Ci-C8, arilo, arilalquilo de (CrC8) o amino (en donde el amino está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados de manera independiente de alquilo de CrC8); f¾ se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci-C8, arilalquilo de (C C8), (R7)Nalquilo de (Ci-C8), (R8)(R7)NaIquilo de (Ci-C8) o (R8)(R7)NC(=0)alquilo de (Ci-C8); y, R7 y Rs se seleccionan de manera independiente de hidrógeno, alquilo o cicloalquilo de C-i-C8; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a compuestos de piperidinoilo de Fórmula (I): Fórmula (I) en donde W es -alquilo de C0-3(Ri), -alquilo de C1-3(Ria), -alquil de C0-3-arilo(R-i, R8), -alquil de C0-3-heterociciilo(Ri, R8), -alcoxi de C0-3(Ri), -alcoxi de C0-3-arilo(Ri, R8), -alcoxi de C0-3-heterociclilo(Ri, Rs), R1 es hidrógeno, -N(R4)2, -N(R4)(R5), -N(R4)(R6), -heterociclilo(R8) o -heteroarilo(R8); Ría es -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)-CO2-R4, -C(=N-R )-N(R4)-S02-C -8alquilo(R7) o -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2; R4 se selecciona de manera independiente de hidrógeno o -alquilo de Ci-8(R7); R5 es -C(=0)-R4, -C(=0)-N(R4)2, -C(=0)-cicloalquilo(R8), -C(=0)-heterociclilo(R8), -C(=0)-arilo(R8), -C(=0)-heteroarilo(R8), -C(=0)-N(R4)-cicloalquilo(R8), -C(=0)-N(R4)-arilo(R8), -C02-R , -C02-cicloalquilo(R8), -C02-arilo(R8), -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2> -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-S02-alqu¡lo de C1-8(R7), -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2, -N(R4)-C(R4)(=N-R4), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)(R6), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-C02-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-S02-alquilo de Ci-8(R7), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R )-S02-N(R4)2, -S02-alquilo de C1-8(R7), -S02-N(R4)2, -S02-cicloalquilo(R8) o -S02-arilo(R8); R6 es -c¡cloalquilo(R8), -heterocicl¡lo(R8), -arilo(R8) o -heteroarilo(Rs); R7 es uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alcoxi de C -8(R9), -NH2, -NH-alquilo de Ci-8(R9), -N(alquilo de C1-8(R9))2, -C(=0)H, -C(=0)-alquilo de C1-8(R9), -C(=0)-NH2l -C(=0)-NH-alquilo de Ci-8(R9), -C(=0)-N(alquilo de C1-8(R9))2, -C(=0)-NH-arilo(R10), -C(=O)-cicloalquilo(R10), -C(=O)-heterocidilo(R10), -C(=O)-arilo(Ri0), -C02H, -C02-alquilo de C -8(R9), -CO2-arilo(R10), -C(=NH)-NH2, -SH -S-alquilo de C -8(R9), -S-alqu¡l de C -8-S-alquilo de Ci-8a(R9), -S-alquil de Ci-8-alcoxi de C1-8(R9), -S-alquil de Ci-8-NH-alquilo de Ci-8(Rg), -S02-alquilo de C1-8(R9), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo de C1-8(Rg), -S02-N(alquilo de Ci-8( 9))2, -SO2-alquilo(Ri0), ciano, (halo)i-3, hidroxi, nitro, oxo, -cicloalquilo(R10), -heterociclilo(Rio), -arilo(Rio) o -heteroarilo(Rio); R8 es uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alquilo de Ci-8(R9), -C(=0)H, -C(=0)-alquilo de Ci-8(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-alquilo de Ci-8(R9), -C(=0)-N(alquilo de C1-8(R9))2, -C(=O)-NH-arilo(R10), -C(=O)-cicloalquilo(R10), -C(=0)-heterociclilo(Rio), -C(=O)-arilo(Ri0), -C(=O)-heteroarilo(R10), -C02H, -C02-alquilo de C1-8(R9), -CO2-arilo(R 0), -C(=NH)-NH2, -S02-alquilo de Ci-8(R9), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo de C^Rg), -S02-N(alquilo de C -8(R9))2, -S02-arilo(R-io), -cicloalquilo(R10) o -arilo(Rio) cuando está unido a un átomo de nitrógeno; y en donde R8 es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alquilo de C1-8(R9), -alcoxi de Ci-8(R9), -O-c¡cloalquilo(R10), -O-arilo(R 0), -C(=0)H, -C(=0)-alquilo de C -8(R9), -C(=0)-NH2l -C(=0)-NH-alquilo de C1-8(R9), -C(=0)-N(alqu¡lo de C1-8(R9))2, -C(=0)-NH-arilo(R10), -C(=O)-heterociclilo(R-,0), -C(=0)-arilo(R10), -C(=O)-heteroarilo(R10), -C02H, -C02-alquilo C1-8(R9), -C02-arilo(R10), -C(=NH)-NH2, -S02-alquilo C1-8(R9), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo de Ci-8(R9), -S02-N(alquilo de C1-8(R9))2, -SO2-arilo(R10), -SH, -S-alquilo C1-8(R9), -S-alquil de C1-8-S-alquilo de C -8(R9), -S-alquil de C1-8-alcoxi C1-8(R9), -S-alquil de Ci-8-NH-alquilo de C -8(Rg), -NH2, -NHalquilo de C1-8(R9), -N(alqu¡lo de Ci-8( g))2, ciano, halo, hidroxi, nitro, oxo, -cicloalquilo(R10), -heterociclilo(R10), -arilo(Rio) o -heteroarilo(R10) cuando está unido a un átomo de carbono; R9 es hidrógeno, -alcoxi de C1-8, -NH2, -NH-alquilo de Ci-8, -N(alquilo de C1-8)2, -C(=0)H, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-alquilo de C^,8, -C(=0)-N(alquilo de C -8)2, -C02H, -C02-alqu¡lo de Ci-8, -S02-alquilo de Ci-8, -S02-NH2, -S02-NH-alquilo de C1-8, -S02-N(alquilo de C1-8)2l ciano, (halo)1-3, hidroxi, nitro u oxo; R 0 es uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alquilo de C1-8, -C(=0)H, -C(=0)-alquilo de Ci-8, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-alquilo de C1-8, -C(=0)-N(alqu¡lo de C1-8)2, -C02H, -C02-alquilo de C1-4, -S02-alquilo de C1-8, -S02-NH2, -S02-NH-alquilo de C1-8 o -S02-N(alquilo de Ci-8)2 cuando está unido a un átomo de nitrógeno; y, en donde R-io es uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alquilo de Ci_8, -alcoxi Ci-8, -C(=0)H, -C(=0)-alquilo de C1-8, -C(=0)-NH2l -C(=0)-NH-alquilo de C1-8, -C(=0)-N(alquilo de C -8)2, -C02H, -C02-alquilo de C1- , -S02-alquilo de C1-8, -S02-NH2, -S02-NH-alquilo de C-t-8, -S02-N(alqu¡lo de Ci-8)2, -NH2, -NH-alquilo de Ci-8, -N(alquilo de Ci_8)2, ciano, halo, hidroxi, nitro u oxo cuando está unido a un átomo de carbono; R2 es hidrógeno, -alquilo de C-i-8(R7), -alquenilo de C2-8(R7), -alquinilo de C2-8(R7), -cicloalquilo(R8), heterociclilo(R8), -arilo(R8) o -heteroar¡lo(R8); y, q es O, 1 , 2 ó 3; y sales farmacéuticamente aceptables, mezclas racémicas y enantiómeros del mismo. La presente invención también está dirigida a métodos para producir los presentes compuestos de ácido piperidinoil carboxílico, y composiciones farmacéuticas y medicamentos de los mismos. La presente invención está dirigida además a un método para tratar o aminorar un trastorno mediado por un receptor de la integrina.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los aspectos de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (I), en donde W es -alquilo de C0-3( i) o -alquil de C0-3-arilo(Ri, R8). Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I), en donde W es -alquilo de C0-3( i) o -alquil de C0-3-fenilo(Ri, R8). Los aspectos de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (I), en donde R-] es -N(R4)(R6), -heterociclilo(R8) o -heteroarilo(R8). Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I), en donde R-j es -N(R4)(R6), -dih¡dro-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡dinilo(R8), -tetrahidropirimidinilo(R8), -tetrahidro-1 ,8-naftiridinilo(R8), -tetrahidro-1 H-acepino[2,3-b]piridinilo(R8) o -pirid¡nilo(R8).
Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos de Fórmula, en donde R-i es -N(R4)(R6), -tetrah¡dropir¡mid¡n¡lo(R8) o -tetrahidro-1 ,8-naft¡ridin¡lo(R8). Los aspectos de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (I), en donde Ria es N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-N(R4)2l -C(=N-R4)-N(R4)-CO2-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-SO2-alquilo de Ci-4(R7) o -C(=N-R4)-N(R4)-SO2-N(R4)2. Los aspectos de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (I), en donde R4 es hidrógeno o -alquilo de Ci-4(R7). Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I), en donde R4 es hidrógeno. Los aspectos de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (I), en donde R5 es -C(=O)-R4, -C(=O)-N(R4)2, -C(=O)-cicloalquilo(R8), -C(=O)-heterociclilo(R8), -C(=O)-arilo(R8), -C(=O)-heteroarilo(R8), -C(=O)-N(R4)-cicloalquilo(R8), -C(=O)-N(R4)-arilo(R8), -CO2-R4, -CO2-cicloalquilo(Ra), -CO2-arilo(R8), -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -C(=N- -C(=N-R4)-N(R4)-S02-alquilo de C1-4(R7), -C(=N-R )-N(R4)-SO2-N(R4)2, -N(R4)-C(R4)(=N-R4), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)(R6); -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=O)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-CO2-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-SO2-alquilo de Ci-4(R7), -N(R4)- -S02-alquilo de Ci-4(R7), -S02-N(R4)2, -S02-cicloalquilo(R8) o -S02-arilo(R8). Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I), en donde R5 es -C(=0)-R4, -C(=0)-N(R )2, -C02-R4, -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -N(R4)-C(R4)(=N-R4), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)(R6), -S02-alquilo C1-4(R7) o -S02-N(R4)2. Los aspectos de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (I), en donde R5 es -heterociclilo(R8) o -heteroariloíRs). Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I), en donde R6 es -dih¡droimidazolilo(R8), -tetrahidropiridiniloíRs), -tetrahidropirimidinilo(R8) o -piridinilo(R8). Los aspectos de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (I), en donde R7 es de uno a dos sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alcoxi de Ci-4(Rg), -NH2, -NH-alquilo de C^Rg), -N(alquilo de C1- (R9))2, -C(=0)H, -C(=0)-alquilo de Ci-4(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-alquilo de C1-4(R9), -C(=0)-N(alquilo de C1-4(R9))2, -C(=0)-NH-arilo(R 0), -C(=0)-arilo(R10), -C(=0)-heteroar¡lo(R1Q), -C02H, -C02-alquilo de Ci-4(R9), -C02-arilo(R 0), -C(=NH)-NH2, -SH, -S-alquilo de Ci-4(R9), -S-alquil de C1-4-S-alquilo de Ci-4(R9), -S-alquil de C1-4-alcox¡ de C-i_4(R9), -S-alquil de C- -NH-alquilo de C -4(R9), -S02-alquilo de Ci- (R9), -S02-NH2j -S02-NH-alcoxi de C1-4(R9), -S02- N(alquilo de Ci-4(R9))2, -S02-arilo(Rio), ciano, (halo)i-3, hidroxi, nitro, oxo, -cicloalquilo(R10), -heterociclilo(Rio), -ahlo(Ri0) o -heteroarilo(Rio). Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I), en donde R7 es de uno a dos sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alcoxi de C-i-^Rg), -NH2, -NH-alquilo de -N(alquilo de Ci. (Rg))2, (halo)i-3, hidroxi u oxo. Un aspecto adicional de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I), en donde R7 es hidrógeno. Los aspectos de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (I), en donde R8 es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alquilo de C-i-4(Rg), -C(=0)H, -C(=0)-alquilo de d- (R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-alquilo de Ci-4(R9), -C(=0)-N(alquilo de C1-4(R9))2, -C(=O)-cicloalquilo(R10), -C(=0)-heterociclilo(Rio), -C(=O)-arilo(R10), -C(=O)-heteroarilo(R10), -C02H, -C02-alquilo de -S02-alquilo de -S02-NH2, -S02-NH-alquilo de C1-4(R9), -S02-N(alquilo de C1-4(R9))2, -S02-alquilo(Rio), -cicloalquilo(Ri0) o -arilo(Rio), cuando está unido a un átomo de nitrógeno; y, en donde R8 de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alquilo Ci-4(Rg), -alcoxi de Ci-4(R9), -0-cicloalquilo(Rio), -O-arilo(R 0), -C(=0)H, C(=0)-alquilo de -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-alquilo de Ci-4(R9), -C(=0)-N(alqu¡lo de C1-4-R )2, -C(=0)-NH-arilo(R10), -C(=0)-a lo(R10), -C(=O)-heteroarilo(R10), -C02H, -C02-alquilo de Ci-4(R9), -C02- arilo(R10), -C(=NH)-NH2, -S02-alquilo de C1-4(R9), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo de C1-4(R9), -S02-N(alqu¡lo de C - (Rg))2, -SO2-arilo(R10), -SH, -S-alquilo -S-alquil de Ci-4-S-al'quilo de Ci-4(R9), -S-alquil de C- -alcoxi de C1-4(R9), -S-alquil de -N(alquilo de Ci-4(R9))2, ciano, halo, hidroxi, nitro, oxo, -cicloalquilo(Rio), -heterociclilo(Rio), -arilo(Rio) o -heteroarilo(R 0), cuando está unido a un átomo de carbono. Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I), en donde Ra es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alquilo de C-|.4(R9), -C(=0)H, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-alquilo de C1-4(R9), -C-(=0)-N(alquilo de C1- (R9))2, -C02H, -C02-alquilo de C1-4(Rg) o -S02-NH2 cuando está unido a un átomo de nitrógeno; y, en donde R8 es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alquilo de Ci-4(R9), -alcoxi de Ci-4(R9), -O-arilo(R10), -C(=0)H, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-alquilo de C1-4(R9), -C(=0)-N(alquilo de C1-4(R9))2, -C02H, -C02-alquilo de C1-4(R9), -S02-NH2, -NH2, -NH-alquilo de Ci- (R9), -N(alquilo de C1-4(R9))2, ciano, halo, hidroxi, nitro u oxo cuando está unido a un átomo de carbono. Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I), en donde Re es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno o -alquilo de C1- (R9), cuando está unido a un átomo de nitrógeno; y, en donde Rs es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alquilo de Ci-4(Rg), -alcoxi de 01-4(?¾), -O-arilo(Rio), -??2, -NH-alquilo de Ci-4(R9), -N(alquilo de Ci-4(R9))2, halo, hidroxi u oxo cuando está unido a un átomo de carbono. Un aspecto adicional de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I), en donde R8 es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno o -alquilo de C-MÍRg) cuando está unido a un átomo de nitrógeno; y, en donde Rs es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alquilo de Ci-4(Rg), -alcoxi de C-|_4(R9), -O-arilo(R 0) o hidroxi cuando está unido a un átomo de carbono. Los aspectos de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (I), en donde Rg es hidrógeno, -alcoxi de C-i.4, -NH2, -NH-alquilo de C1-4, -N(alquilo de C1-4)2, -C(=0)H; -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-alquilo de C1-4l -C(=0)-N(alquilo de Ci-4)2, -C02H, -C02-alquilo de Ci^, -S02-alquilo de C1- , -S02-NH2, -S02-NH-alquilo de C1- , -S02-N(alquilo de Ci-4)2, ciano, (halo) -3, hidroxi, nitro u oxo. Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I), en donde R9 es hidrógeno, -alcoxi de Ci-4, -NH2, -NH-alquilo de C -4> -N(alquilo de Ci-4)2( -C(=0)H, -C02H, -C(=0)-alcoxi de C1-4, (halo)1-3> hidroxi u oxo. Un aspecto adicional de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I), en donde Rg es hidrógeno, -alcoxi de Ci-4, -NH2, -NH-alquilo de Ci- , -N(alqu¡lo de C1- )2, (halo)i-3 o hidroxi.
Los aspectos de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (I), en donde R10 es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alquilo de Ci-4) -C(=0)H, -C(=0)-alquilo de C1-4, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-alquilo de C1-4, -C(=0)-N(alquilo de C1-4)2, -C02H, -C02-alquilo de C1-4, -S02-alquilo de C1.4, -S02-NH2, S02-NH-alquilo de C1-4 o -S02-N(alquilo de CM)2 cuando está unido a un átomo de nitrógeno; y, en donde R10 es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alquilo de Ci-4, -alcoxi de C1-4, -C(=0)H, -C(=0)-alquilo de C1-4, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-alqu¡lo de C-M, -C(=0)-N(alqu¡lo de 'Ci-4)2, -C02H, -C02-alquilo de C1-4, -S02-alquilo de C1-4, -S02-NH2, -S02-NH-alquilo de Ci-4, -S02-N(alqu¡lo de Ci-4)2, -NH2, -NH-alquilo de Ci-4) -N(alquilo de Ci-4)2, ciano, halo, hidroxi, nitro u oxo cuando está unido a un átomo de carbono. Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I), en donde (Rio)i-4 es hidrógeno, -alquilo de C1- , -alcoxi de Ci- , -C(=0)H, -C(=0)-alquilo de C -4, -C02H, -C02-alquilo de Ci-4, -NH2, -NH-alquilo de C- , -N(aiquilo de Ci- )2, halo, hidroxi, nitro u oxo cuando está unido a un átomo de carbono. Un aspecto adicional de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I), en donde R-io es hidrógeno. Los aspectos de la presente invención incluyen compuestos de Fórmula (I), en donde R2 es hidrógeno, -alquilo de C1-4(R7), -alquenilo de C-2-4(R7). -alquinilo de C2-4(R7), -cicloalquilo(R8), -heteroc¡clilo(R8), -arilo(R8) o -heteroarilo(R8). Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I), en donde R2 es hidrógeno, -cicloalquilo(R8), -heterociclilo(R8), -arilo(R8) o -heteroarilo(R8). Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I), en donde R2 es hidrógeno, -cicloalquilo(R8), -heterocicli!o(R8), -fenilo(R8), -naftalenilo(R8) o -heteroarilo(R8). Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I), en donde R2 es hidrógeno, -tetrahidrop¡rimidinilo(R8), -1 ,3-benzodioxolilo(R8), -dihidrobenzofuranilo(R8), -tetrahidroquinolinilo(R8), -fenilo(R8), -naftalenilo(R8), -piridinilo(R8), -pirimidinilo(R8) o -quinolinilo(R8). Los aspectos de la presente invención incluyen una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I), en donde q es 1 , 2 ó 3. Los aspectos de la presente invención incluyen una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I), en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -CH2-Ph(3-Ri); Ri es -1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilo; R2 es H y q es 0; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ph(3-Ri); Ri es -1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilo; R2 es H y q es 0; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -CH2-Ph(3-R-i); Ri es -1 ,4,5,6-tetrah¡dro-5-OH-p¡r¡midin-2-ilo; R2 es -3-qu¡nolin¡lo y q es 0; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)3-Ri; R1 es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -3-quinolinilo y q es 0; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)3-Ri; R1 es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -1 ,2,3,4-tetrahidro-3-quinolinilo y q es 0; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -Ph(3-R-i); R1 es -NH-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilo; R2 es -3-piridinilo y q es 2; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -Ph(3-Ri); R1 es -NH-1 ,4,5,6-tetrahidro-5-OH-pirimidin-2-ilo; R2 es -3-piridinilo y q es 2; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; R-i es -5,6,7,8-tetrahidro-l ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -3-piridinilo y q es 2; un compuesto de Fórmula (i), en donde W es -(CH2)3-Ri; R1 es -NH-piridin-2-ilo; R2 es -3-piridinilo y q es 2; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -Ph(3-Ri); R1 es -N H-1 ,4 , 5 ,6-tetrah id ro-5-OH-p¡rimid in-2-¡lo; R2 es -(6- eO)piridin-3-ilo y q es 2; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-R-i; 1 es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -1 ,3-benzodioxoI-5-ilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -Ph(3-Ri); Ri es -NH-1 ,4,5,6-tetrahidro-p¡r¡mid¡n-2-¡lo; R2 es -3-quinolinilo y q es 2; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -Ph y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; i es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftirid¡n-2-¡lo; R2 es -1 ,3-benzodioxol-5-ilo y q es 0; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -CH2-R-i; R es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftir¡d¡n-2-ilo; R2 es -1 ,3-benzodioxol-5-¡lo y q es 0; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)3-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naft¡rid¡n-2-¡lo; R2 es -(6-MeO)piridin-3-ilo y q es O; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-nafb'ridin-2-ilo; R2 es -1 ,4,5,6-tetrahidro-2- Me-pirimidin-5-ilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -1 ,2,3,4-tetrah¡dro-3-quinolinilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; i es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -1 ,3-benzodioxol-5-ilo y q es 2; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-13-naftiridin-2-ilo; R2 es -(6-MeO)p¡rid¡n-3-ilo y q es 2; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)3- i; Ri es -NH-piridin-2-ilo; R2 es -3-quinolinilo y q es 2; un compuesto de Fórmula (i), en donde W es -(CH2)3-Ri; Ri es -NH-piridin-2-ilo; R2 es -1 ,3-benzodioxol-5-ilo y q es 2; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)3-R1; Ri es -NH-piridln-2-ilo; R2 es -1 ,3-benzodioxol-5-¡lo y q es 0; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)3-R ; R-i es -NH-piridin-2-ilo; R2 es -(6-MeO)pir¡din-3-ilo y q es 2; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)3-Ri; es -5,6,7,8-tetrah¡dro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -1 ,3-benzodioxol-5-¡lo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -Ph(3-Ri); Ri es -NH-1 ,4,5,6-tetrahidro-5-OH-2-pirimid¡nilo; R2 es -1 ,3-benzodioxol-5-ilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; i es -5,6,7,8-tetrah¡dro-1 ,8-naft¡ridin-2-¡lo; R2 es -(6-MeO)piridin-3-ilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -3-quinolinilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-R-i; i es -5,6,7,8-tetrah¡dro-1 ,8-naftiridin-2-¡lo; R2 es -(3-F)Ph y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)3-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -(3-F)Ph y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-R-T, i es -5,6,7,8-tetrah¡dro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -3-quinolinilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-R ; 1 es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -(4-F)Ph y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)3-Ri; R1 es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-¡lo; R2 es -(4-F)Ph y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; 1 es -5,6,7,8-tetrah¡dro-1 ,8-naftirid¡n-2-ilo; R2 es -(2-Me)pirimidin-5-ilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri ; R1 es -5,6,7,8-tetrah¡dro-1 ,8-naft¡rid¡n-2-ilo; R2 es -2,3-dihidro-benzofuran-6-ilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; 1 es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -(3,5-F2)Ph y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)3-R ; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftir¡din-2-¡lo; R2 es -(3,5-F2)Ph y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naft¡rid¡n-2-¡lo; R2 es -(3-CF3)Ph y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH^-R-f, R-i es -5,6,7,8-tetrah¡dro-1 ,8-naft¡r¡din-2-ilo; R2 es -(4-OCF3)Ph y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-R-i; Ri es -5,6,7,8-tetrah¡dro-1 ,8-naftir¡din-2-¡lo; R2 es -(3-F-4-Ph)Ph y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-R1; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -(3-F-4-OMe)Ph y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; i es -5,6,7,8-tetrah¡dro-1 ,8-naft¡rid¡n-2-ilo; R2 es -(4-OPh)Ph y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-R-i; R-i es -5,6,7,8-tetrah¡dro-1 ,8-naftirid¡n-2-¡lo; R2 es -4-isoquinolinilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-R-i; R-i es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -3-piridinilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -S.ej.S-tetrahidro-I .S-naftiridin^-ilo; R2 es -5-dihidrobenzofuranilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-R1; R-i es -5,6,7,8-tetrahidro-l ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -2,4-(OMe)2-pirimid-5-ilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftirid¡n-2-¡lo; R2 es -(2-OMe)pirim¡din-5-ilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -Ph(3-Ri); Ri es -NH-1 ,4,5,6-tetrah¡dro-5-OH-pir¡midin-2-¡lo; R2 es -3-quinolinilo y q es 2; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -Ph(3-Ri); Ri es -NH-3,4,5,6-tetrahidro-pir¡din-2-¡lo; R2 es -3-quinolinilo y q es 2; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; 1 es -5,6,7,8-tetrahidro-1 , 8-n afti rid i ?-2-ilo ; R2 es -3-quinolinilo y q es 2; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -Ph(3-Ri); R1 es -NH-3,4,5,6-tetrahidro-pir¡midin-2-ilo; R2 es -1 ,3-benzodioxol-5-ilo y q es 2; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -Ph(3-Ri); R1 es -NH-3,4,5,6-tetrah¡dro-piridin-2-ilo; R2 es -1 ,3-benzodioxol-5-ilo y q es 2; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -Ph(3-R-i); R1 es -NH-1 ,4,5,6-tetrahidro-5-OH-pirimidin-2-ilo; R2 es -1 ,3-benzodioxo1-5-ilo y q es 2; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -CH2-Ri; R1 es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -1 ,3-benzodioxol-5-ilo y q es 2; y, un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; i es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-iio; R2 es -2-naftalenilo y q es 1. Otro aspecto de la presente invención incluye una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I), en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)3-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrah¡dro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -1 ,2,3,4-tetrahidro-3-quinolinilo y q es 0; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)3-R ; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftir¡din-2-ilo; R2 es -1 ,3-benzodioxol-5-ilo y q es 0; un compuesto de Fórmula (i), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,67,8-tetrah¡dro-1 ,8-naftir¡d¡n-2-¡lo; R2 es -1 ,2,3,4-tetrah¡dro-3-quinolinilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naft¡ridin-2-ilo; R2 es -(6-MeO)piridin-3-ilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -(3-F)Ph y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-l ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -3-quinolinilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; i es -5,6,7,8-tetrahidro-l ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -(2-Me)pirimidin-5-ilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftir¡din-2-¡lo; R2 es -2,3-dihidro-benzofuran-6-ilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula, en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrah¡dro-1 ,8-naftirid¡n-2-ilo; R2 es -4-isoquinolinilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-l ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -3-piridinilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-l ,8-naftir¡d¡n-2-ilo; R2 es -2,4-(OMe)2-pirimid-5-ilo y q es 1 ; y, un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; i es -5,6,7,8-tetrahidro-l ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -(2-OMe)pirimidin-5-ilo y q es 1. Otro aspecto de la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)3-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-l ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -1 ,2,3,4-tetrahidro-3-qu¡nolinilo y q es 0.
Otro aspecto de la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)3-Ri; Ri es -5,6 J,8-tetrahidro-1 ,8-naftirid¡n-2-ilo; F¾ es -1 ,3-benzodioxol-5-ilo y q es 0. Otro aspecto de la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -1 ,2,3,4-tetrahidro-3-quinolinilo y q es 1. Otro aspecto de la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; 1 es -5,6,7,8-tetrah¡dro-1 ,8-naftiridin-2-¡lo, R2 es -(6-MeO)piridin-3-ilo y q es 1. Otro aspecto de la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; R1 es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo, R2 es -(3-F)Ph y q es 1. Otro aspecto de la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-R-f, R1 es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -3-quinolinilo y q es 1. Otro aspecto de la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; R1 es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -(2-Me)pirimidin-5-ilo y q es 1. Otro aspecto de la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(??2)2-^; R es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naft¡rid¡n-2-ilo; R2 es -2,3-dihidro-benzofuran-6-ilo y q es 1.
Otro aspecto de la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-¡lo; R2 es -4-¡soquinolin¡lo y q es 1. Otro aspecto de la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; R1 es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -3-piridinilo y q es 1. Otro aspecto de la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; 1 es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naft¡ridin-2-ilo; R2 es -2,4-(OMe)2-pirimid-5-ilo y q es 1. Otro aspecto de la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; R1 es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -(2-OMe)pirimidin-5-ilo y q es 1. Los aspectos de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I) : Fórmula (I) en donde W, R-i , R2) R6, e, 9 y q son como se definió previamente; y, de manera preferida, en donde W es -alquilo de CQ.3(RI ) O -alquil de C0-3-fenilo(Ri , R8); R2 es hidrógeno, -tetrahidropirimidinilo(R8), -1 ,3-benzodioxolilo(R8), -dihidrobenzofuranilo(R8), -tetrahidroquinolinilo(R8), -fenilo(Re), -naftalenilo(R8), -piridinilo(R8), -pirimidinilo(R8) o -quinolinilo(R8); R6 es -dihidroimidazolilo(R8), -tetra idropiridinilo(Ra), -tetrahidropirimidinilo(R8) o -piridinilo(R8); R8 es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno o -alquilo de Ci-4(Rg), cuando está unido a un átomo de nitrógeno; y, en donde R8 es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alquilo de -alcoxi de -O-arilo(Rio) o hidroxi cuando está unido a un átomo de carbono; Rg es hidrógeno, -alcoxi de C-i-4, -NH2, -NH-alquilo de C-i-4, -N(alquilo de Ci-4)2, (halo)i-3 o hidroxi; y, q es 1 , 2 ó 3; y sales farmacéuticamente aceptables, mezclas racémicas y enantiómeros del mismo. Los aspectos de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I), en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (I.2): Fórmula (1.2) en donde W, R-i, RB, Rs, R9 y q son como se definió previamente; y, de manera preferida, en donde W es -alquilo de C0-3(Ri) o -alquil de C0-3-fenilo(Ri, Ra); Ri es -NH(R6), -dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridinilo(R8), -tetrahidropirim¡dinilo(R8), -tetrahidro-1 ,8-naftiridinilo(R8), -tetrahidro-1 H-acepino[2,3-b]pir¡din¡lo(R8) o -piridinilo(R8); R6 es -dihidroimidazolilo(R8), -tetrahidropiridinilo(R8), -tetrahidropirimidinilo(R8) o -piridinilo(R8); Ra es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno o -alquilo de C1-4(R9) cuando está unido a un átomo de nitrógeno; y, en donde R8 es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alquilo de d-4(R9), -alcoxi de Ci-4(R9), -O-arilo(R-io) o hidroxi cuando está unido a un átomo de carbono; R9 es hidrógeno, -alcoxi de C -4, -NH2, -NH-alquilo de C-i-4, -N(alquilo de ^ )2, (halo)i-3 o hidroxi; y, q es 1 , 2 ó 3; y sales farmacéuticamente aceptables, mezclas racémicas y enantiómeros del mismo. Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (1.2), en donde Ri es -NH(R6), -tetrahidropirimidin¡lo(R8) o -tetrahidro-1 ,8-nañir¡d¡nilo(R8); y, todas las otras variables son como se definió previamente. Los aspectos de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I), en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (I.3): Fórmula (I.3) en donde W, R-i , R2> R6. e y R9 son como se definió previamente; y, de manera preferida, en donde W es -alquilo de Co-3( i ) o -alquil de C0-3-fenilo(Ri , R8); R1 es -NH(R6), -dihidro-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridinilo(R8), -tetrah¡dropirimidinilo(R8), -tetrahidro-1 ,8-naftiridinilo(R8), -tetra h id ra- 1 H-acep¡no[2,3-b]p¡ridinilo(R8) o -piridinilo(R8); R2 es hidrógeno, -tetrahidropirimidinilo(R8), -1 ,3-benzodioxolilo(R8), -dihidrobenzofuranilo(RB), -tetrahidroquinolinilo(R8), -fenilo(R8), -naftalenilo(R8), -piridinilo(R8), -pirimidinilo(R8) o -quinolinilo(R8); R6 es -dihidroimidazoli!o(R8), -tetrahidropiridinilo(Rg), -tetrahidropirimidinilo(R8) o - piridinilo(R8); R8 es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno o -alquilo de cuando está unido a un átomo de nitrógeno; y, en donde R8 es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alquilo de C-MÍRg), -alcoxi de -O-arilo(Rio) o hidroxi cuando está unido a un átomo de carbono; y, Rg es hidrógeno, -alcoxi de C1-4, -NH2, -NH-alquilo de C- , -N(alquilo de Ci-4)2, (halo)i-3 o hidroxi; y sales farmacéuticamente aceptables, mezclas racémicas y enantiómeros del mismo. Otro aspecto de la presente invención incluye compuestos de Fórmula (I.3), en donde R1 es -NH(Re), -tetrahidropirimidinilo(R8) o -tetrahidro- ,8-naftiridinilo(R8); y, todas las otras variables son como se definió previamente. Los aspectos de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I), en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (I.4): Fórmula (1.4) en donde F¾ es como se definió previamente; y además, se selecciona del grupo que consiste de -2-benzofuranilo, -3-benzofuran¡lo, -4-benzofuranilo, -5-benzofuranilo, -6-benzofuranilo, -7-benzofuranilo, -benzo[b]tien-2-ilo, -benzo[b]tien-3-ilo, -benzo[b]tien-4-ilo, -benzo[b]tien-5-ilo, -benzo[b]tien-6-ilo, -benzo[b]t¡en-7-ilo, -1 H-indol-2-ilo, -1 H-indol-3-ilo, -1 H-indol-4-ilo, -1 H-indol-5-iio, -1 H-indol-6-ilo, -1 H-indoI-7-ilo, -2-benzoxazol¡lo, -4-benzoxazolilo, -5-benzoxazolilo, -6-benzoxazolilo, -7-benzoxazolilo, -2-benzotiazolilo, -3-benzotiazolilo, -4-benzotiazolilo, -5-benzotiazolilo, -6-benzotiazolilo, -7-benzotiazolilo, -1 H-bencimidazolil-2-ilo, -1 H-bencimidazolil-4-ilo, -1 H-bencimidazol¡l-5-ilo, -1 H-bencimidazolil-6-ilo, -1 H-benc¡midazolil-7-ilo, -2-quinolinilo, -3-quinolinilo, -4-quinolinilo, -5-quinolinilo, -6-quinolinilo, -7-quinolinilo, -8-qu¡nolinilo, -2H-1-benzopiran-2-ilo, -2H-1-benzopiran-3-ilo, -2H-1-benzop¡ran-4-¡lo, -2H-1-benzopiran-5-ilo, -2H-1-benzopiran-6-ilo, -2H-1-benzopiran-7-ilo, -2H-1-benzopiran-8-iIo, -4H-1-benzopiran-2-¡lo, -4H-1-benzopiran-3-¡lo, -4H-1-benzopiran-4-ilo, -4H-1-benzopiran-5-ilo, -4H-1-benzopiran-6-ilo, -4H-1-benzopiran-7-ilo, -4H-1-benzopiran-8-ilo, -1 H-2-benzopiran-1-ilo, -1 H-2-benzopiran-3-ilo, -1 H-2-benzopiran-3-ilo, -1 H-2-benzopiran-5-ilo, -1 H-2-benzopiran-6-ilo, - H-2-benzopiran-7-ilo, -1 H-2-benzopiran-8-ilo, -1 ,2,3,4-tetrah¡dro-1-naftalenilo, -1 ,2,3,4-tetrahidro-2- naftalenilo, -1 ,2,3,4-tetrah¡dro-5-naftalenilo, -1 ,2,3,4-tetrahidro-6-naftalenilo, -2,3-dihidro-2-benzofuranilo, -2,3-dihidro-3-benzofuranilo, -2,3-dihidro-4-benzofuranilo, -2,3-dihidro-5-benzofuranilo, -2,3-dihidro-6-benzofuranilo, -2,3-dihidro-7-benzofuranilo, -2,3-dihidrobenzo[b]tien-2-ilo, -2,3-dihidrobenzo[b]tien-3-ilo, -2,3-dihidrobenzo[b]tien-4-ilo, -2,3-dihidrobenzo[b]tien-5-ilo, -2,3-dihidrobenzo[b]tien-6-ilo, -2,3-dihidrobenzo[b]tien-7-ilo, -2,3-dihidro-1 H-indol-2-ilo, -2,3-dihidro-1H-indol-3-ilo, -2,3-dihidro-1H-indo!-4-ilo, -2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo, -2,3-dihidro-1 H-indol-6-ilo, -2,3-dihidro-1 H-indol-7-ilo, -2,3-dihidro-2-benzoxazolilo, -2,3-dihidro-4-benzoxazolilo, -2,3-dihidro-5-benzoxazolilo, -2,3-dihidro-6-benzoxazolilo, -2,3-dihidro-7-benzoxazolilo, -2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-2-ilo, -2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-4-ilo, -2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-ilo, -2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-6-ilo, -2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-7-ilo, -3,4-dihidro-1 (2H)-quinolinilo, -1 ,2,3,4-tetrahidro-2-quinolinilo, -1 ,2,3,4-tetrahidro-3-quinoiinilo, -1 ,2,3,4-tetrahidro-4-quino!inilo, -1,2,3,4-tetrahidro-5-quinolinilo, -1 ,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinilo, -1 ,2,3,4-tetrahidro-7-quinolinilo, -1 ,2,3,4-tetrahidro-8-quinoliniIo, -3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-ilo, -3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-ilo, -3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ilo, -3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-5-ilo, -3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-ilo, -3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-ilo, -3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-8-ilo, -3,4-dihidro-4H-1-benzopiran-2-ilo, -3,4-dihidro-4H-1-benzopiran-3-ilo, -3,4-dihidro-4H-1-benzopiran-4-ilo, -3,4-dihidro-4H-1-benzopiran-5-ilo, -3,4-dihidro-4H-1-benzopiran-6-ilo, -3,4-dihidro-4H-1-benzopiran-7-ilo, -3,4-dihidro-4H-1-benzopiran-8-ilo, -3,4-dihidro- H-2- benzopiran-2-ilo, -3,4-d¡h¡dro-1 H-2-benzopiran-3-¡lo, -3,4-dihidro-1 H-2-benzopiran-4-ilo, -3,4-d¡hidro-1 H-2-benzop¡ran-5-ilo, -3,4-dihidro-1 H-2-benzopiran-6-ilo, -3,4-dihidro-1 H-2-benzop¡ran-7-¡lo y -3,4-dihidro-1 H-2-benzop¡ran-8-ilo, sustituido opcionalmente cuando se permite, por valencias disponibles con hasta 7 sustituyentes seleccionados de manera independiente de metilo cuando está unido a un átomo de nitrógeno; y, seleccionados de manera independiente de metilo, metoxi o flúor cuando está unido a un átomo de carbono; y sales farmacéuticamente aceptables, mezclas racémicas y enantiómeros del mismo. Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren como "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas {Reí, International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1977 (Enero), 66, 1 , 1 ). Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos orgánicos o inorgánicos representativos incluyen, de manera no exclusiva, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metansulfónico, hidroxietansulfónico, bencensulfónico, oxálico, pamoico, 2-naftalensulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexansulfámico, salicílico, sacarínico o trifluoroacético. Las bases orgánicas o inorgánicas representativas incluyen, de manera no exclusiva, sales básicas o catiónicas tales como benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc. La presente invención incluye dentro de su alcance, los profármacos de los compuestos de esta invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son convertibles fácilmente in vivo en el compuesto requerido. Así, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar", abarcará el tratamiento de varios trastornos descritos, o con un compuesto descrito de manera específica, o con un compuesto que no puede describirse de manera específica, pero que se convierte al compuesto específico in vivo después de la administración al sujeto. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de los derivados del profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodruqs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. En donde los compuestos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir en consecuencia como enantiómeros. En donde los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. En donde los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica o como enantiómeros o diastereómeros individuales, ya sea mediante síntesis estereoespecífica o por resolución. Los compuestos pueden resolverse en sus enantiómeros o diastereómeros componentes, mediante técnicas estándar. Deberá entenderse que todos los estereoisómeros, mezclas racémicas, diastereómeros y enantiómeros de los mismos están abarcados dentro del alcance de la presente invención. Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas involucradas. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquéllos descritos en Protective Groups in Orqanic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Orqanic Svnthesis. John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente, utilizando métodos conocidos en la técnica. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales, pretenden estar incluidas en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos), o los solventes orgánicos comunes, y tales solvatos también pretenden estar abarcados dentro del alcance de está invención. Como se utiliza aquí, los siguientes términos subrayados pretenden tener los significados siguientes: El término "Cg-b" (en donde a y b son enteros que se refieren a un número designado de átomos de carbono), se refiere a un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o cicloalquilo, o a la porción alquilo de un radical en el cual el alquilo aparece como la raíz del prefijo que contiene de a a b átomos de carbono, inclusive. Por ejemplo, C1-3 denota un radical que contiene 1 , 2 ó 3 átomos de carbono. El término "alquilo", se refiere a radicales hidrocarburo sustituidos opcionalmente, saturados o parcialmente no saturados, ramificados, de cadena lineal o cíclica, monovalentes, derivados por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de una molécula de alcano, formando así el punto de unión. El término "alquenilo", se refiere a un radical hidrocarburo sustituido opcionalmente, parcialmente no saturado, ramificado o de cadena lineal, monovalente, que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono y derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de una molécula de alqueno, formando así el punto de unión. El radical puede estar ya sea en la conformación cis o trans alrededor del doble enlace. El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo sustituido opcionalmente, parcialmente no saturado, ramificado o de cadena lineal, monovalente, que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono y derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de una molécula de alquino, formando así el punto de unión. El término "alcoxi" se refiere a un radical hidrocarburo sustituido opcionalmente, saturado o parcialmente no saturado, ramificado, de cadena lineal, monovalente, derivado por la eliminación del átomo de hidrógeno del único átomo de oxígeno de una molécula de alcano, alqueno o alquino, formando así el punto de unión. Un radical alquilo, alquenilo, alquinilo o alcoxi está sustituido opcionalmente dentro del radical o en un átomo de carbono terminal (para una cadena), con aquella cantidad de sustituyentes permitidos por las valencias saturadas disponibles. El término "-alquilo de C-uafR*)" (en donde x es un entero que se refiere a un grupo sustituyente designado), se refiere a un grupo sustituyente Rx, el cual puede estar sustituido dentro de una cadena de alquilo, en un átomo de carbono terminal, y puede estar sustituido de manera similar en un radical alquenilo, alquinilo o alcoxi, con una cantidad designada de sustituyentes permitidos por las valencias disponibles del enlace químico. El término "-alquilo de Cn-gíRx)", se refiere a un grupo sustituyente Rx que también puede estar sustituido directamente en un punto de unión sin un grupo de enlace alquilo (en donde Co es un aparta lugar para el sustituyente Rx con un enlace directo al punto de unión). El término "cicloalquilo", se refiere a un radical hidrocarburo saturado o parcialmente no saturado, cíclico, monovalente, consistente con las definiciones de alquilo, alcanilo, alquenilo y alquinilo. Incluidos de manera específica dentro de la definición de cicloalquilo, están los sistemas anulares policíclicos fusionados, en los cuales uno o más anillos son aromáticos, y uno o más anillos están saturados o parcialmente no saturados. Por ejemplo, los grupos cicloalquilo son radicales alquilo saturados o parcialmente- no saturados o monocíclicos, de 3-8 átomos de carbono (derivados de una molécula tal como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano); radicales alquilo saturados o parcialmente no saturados, fusionados o benzofusionados, cíclicos, de 9 a 12 átomos de carbono; o, radicales alquilo saturados o parcialmente no saturados, fusionados o benzofusionados, tricíclicos o policíclicos, de 13 a 20 átomos de carbono. El término "heterociclilo" se refiere a un radical alquilo saturado o parcialmente no saturado, cíclico, en el cual, uno o más átomos de carbono están reemplazados de manera independiente con el mismo o un heteroátomo diferente. Incluidos de manera específica dentro de la definición de heterociclilo, están los sistemas anulares policíclicos fusionados, en los cuales uno o más anillos son aromáticos, y uno o más anillos son saturados o parcialmente no saturados. Los heteroátomos típicos para reemplazar los átomos de carbono incluyen, de manera no exclusiva, N, O, S y lo similar. Por ejemplo, el grupo heterocíclico es un alquilo saturado o parcialmente no saturado, de cinco miembros, monociclico, del cual al menos un miembro es un átomo de N, O o S, y el cual contiene opcionalmente un átomo de O adicional o un átomo de N adicional; un alquilo saturado o parcialmente no saturado, de seis miembros, monociclico, del cual uno, dos o tres miembros son un átomo de N; un alquilo saturado, parcialmente no saturado o benzofusionado de nueve o 10 miembros, bicíclico; o un alquilo saturado, parcialmente no saturado o benzofusionado de 1 a 20 miembros, policíclico, del cual al menos un miembro es un átomo de N, O o S, y el cual contiene opcionalmente, uno, dos o tres átomos de N adicionales. Los ejemplos de radicales heterociclilo saturados o parcialmente no saturados incluyen, de manera no exclusiva, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, ,3-dioxolanilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo o piperacinilo. El término "arilo", se refiere a un radical hidrocarburo monovalente, aromático, derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema anular aromático, formando así el punto de unión para el radical. Por ejemplo, el grupo arilo se deriva de un sistema anular no saturado, aromático, monocíclico, que contiene 5 a 6 átomos de carbono (tal como fenilo, derivado de benceno); un sistema anular no saturado, aromático, benzofusionado, bicíclico, que contiene de 9 a 10 átomos de carbono (tal como naftilo, derivado del naftaleno); o, un sistema anular no saturado, aromático, fusionado, tricíclico, que contiene 13 a 14 átomos de carbono e hidrógeno (tal como antracenilo, derivado del antraceno). El término "sistema anular aromático", se refiere a un sistema anular no saturado, cíclico o policíclico, que tiene un sistema de electrones p conjugado "aromático". Excluidos de manera específica de la definición de un sistema anular aromático, están los sistemas anulares fusionados, en los cuales uno o más anillos están saturados o parcialmente no saturados. Los sistemas anulares aromáticos típicos incluyen, de manera no exclusiva, aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as- indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y lo similar. El término "heteroarilo", se refiere a un radical heteroaromático monovalente, derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de un sistema anular heteroaromático, formando así el punto de unión para el radical. Por ejemplo, el grupo heteroarilo se deriva de un sistema anular monocíclico heteroaromático que contiene cinco miembros, de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O o S, y que contiene opcionalmente uno, dos o tres átomos de N adicionales; un sistema anular monocíclico heteroaromático, que tiene seis miembros, de los cuales uno, dos o tres miembros son un átomo de N; un sistema anular bicíclico fusionado, heteroaromático, que tiene nueve miembros, de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O o S, y el cual contiene opcionalmente uno, dos o tres átomos de N adicionales; un sistema anular bicíclico, fusionado, heteroaromático, que tiene diez miembros, de los cuales uno, dos o tres miembros son un átomo de N; un sistema anular tricíclico, fusionado, heteroaromático, que contiene 13 ó 14 miembros, de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O o S, y que contiene opcionalmente uno, dos o tres átomos de N adicionales; o, un sistema anular policíclico fusionado, heteroaromático, que contiene 15 a 20 miembros, de los cuales al menos un miembro es un átomo de N, O o S y que contiene opcionalmente uno, dos o tres átomos de N adicionales. El término "sistema anular heteroaromático", se refiere a un sistema anular aromático en el cual uno o más átomos de carbono son reemplazados de manera independiente con un heteroátomo. Los heteroátomos típicos para reemplazar los átomos de carbono incluyen, de manera no exclusiva, N, O, S, y lo similar. Excluidos de manera específica de la definición de un sistema anular heteroaromático, están los sistemas anulares fusionados, en los cuales uno o más anillos están saturados o parcialmente no saturados. Los sistemas anulares heteroaromáticos típicos incluyen, de manera no exclusiva, el arsindol, carbazol, ß-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolicina, isobenzofurano, ¡socromeno, isoindol, ¡soindolina, isoquinolina, ¡sotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenacina, ftalacina, pteridina, purina, pirano, piracina, pirazol, piridacina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolicina, quinazolina, quinolina, quinolicina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno y lo similar. El término "de manera independiente", significa que cuando un grupo está sustituido con más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. El término "de manera dependiente", significa que los sustituyentes están especificados en una combinación indicada de variables estructurales. Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una ubicación particular en una molécula, sea independiente de sus definiciones en cualquier otro lugar en esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de esta invención, pueden seleccionarse por alguien con experiencia en la técnica para proporcionar compuestos que sean químicamente estables, y que puedan sintetizarse fácilmente mediante técnicas conocidas en el campo, así como aquellos métodos expuestos aquí. Las integrinas son una familia ampliamente expresada de receptores heterodiméricos a o ß de la superficie celular, dependientes del calcio o el magnesio, que se unen a las proteínas adhesivas de la matriz extracelular tales como el fibrinógeno, fibronectina, vitronectina y osteopontina. Los receptores de la ¡ntegrina son glucoproteínas transmembranales (GP), conocidas por sus grandes dominios extracelulares, y están clasificadas por al menos 8 subunidades ß y 14 subunidades a conocidas (S. A. Mousa, et al., Emerging Theraupeutic Targets, 2000, 4, (2), 143-153). Por ejemplo, la subfamilia ß1 tiene el mayor número de integrinas, en donde las varias subunidades se asocian con varias subunidades ß: ß3, ß5, ß6 y ßd (S. A. Mousa, et al., Emerging Theraupeutic Targets, 2000, 4, (2), 144-147). Algunos de los estados de enfermedad que tienen un fuerte componente de la integrina a?ß3, ?ß5 y ???ß3 (también referida como GPIIb/llla), en sus etiologías son angina inestable, trastornos tromboembólicos o aterosclerosis (GPIIb/llla); trombosis o restenosis (GPIIb/llla o ?ß3); restenosis (a?ß3?3?? Ib/Illa doble); artritis reumatoide, trastornos vasculares u osteoporosis (a?ß3); angiogénesis del tumor, metástasis del tumor, crecimiento del tumor, esclerosis múltiple, trastornos neurologicos, asma, lesión vascular o retinopatía diabética ( ?ß3 o a?ßd); y angiogénesis ( ?ß3/a?ß5 doble) (S. A. ousa, et al., Emerging Theraupeufic Targets, 2000, 4, (2), 148-149; W. H. Miller, et al., Drug Discovery Today 2000, 5 (9), 397-407; y, S. A. Mousa, et al.. Exp. Opln. Ther. Patents, 1999, 9 (9), 1237- 248). La subunidad ß3 ha recibido una atención significativa en los esfuerzos recientes de descubrimientos de fármacos. (W. J. Hoekstra, Current Medicinal Chemistry 1998, 5, 195). Los anticuerpos y/o antagonistas del compuesto de bajo peso molecular de la a?ß3, han mostrado eficacia en modelos animales (J. Samanen, Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 545) y, por lo tanto, ofrecen una promesa como agentes medicinales. Los antagonistas de la integrina se han diseñado de manera típica después de la conformación bioactiva de la arginina-glicina-aspartato (RGD) de los péptidos derivados de la vitronectina del ligando primario. El motivo RGD es la secuencia general de unión a la célula de muchas proteínas de la superficie celular, sanguíneas y de la matriz extracelular, puesto que la mitad de aproximadamente 20 integrinas conocidas se unen a los ligandos de adición que contienen RGD. Para descubrir los péptidos RGD dentro de la selectividad de la integrina, se han estudiado los péptidos con conformaciones restringidas y alteraciones de los residuos flanqueantes. En particular, se han descrito los requisitos estructurales para la interacción de la secuencia RGD con GPIIb/llla y el potencial inhibidor de una serie de miméticos no peptídicos en la agregación de las plaquetas y las interacciones con la matriz extracelular (D. Varón, et al., Thromb. Hoemostasis, 1993, 70(6), 1030-1036). La síntesis iterativa de los péptidos cíclicos y alicíclicos y el modelado por computadora han proporcionado agentes potentes, selectivos, como una plataforma para el diseño de un antagonista de la ¡ntegrina av no peptídico (como en a?ß3). Los antagonistas de la integrina se han implicado como útiles para inhibir la reabsorción ósea (S. B. Rodan y G. A. Rodan, Integrin Function In Osteoclasts, Journal of Endocrinology, 1997, 154: S47-S56). En vertebrados, la reabsorción ósea está mediada por la acción de células conocidas como osteoclastos, células multinucleares grandes de hasta aproximadamente 400 mm de diámetro, que reabsorben el tejido mineralizado, principalmente carbonato de calcio y fosfato de calcio. Los osteoclastos son células activamente móviles, que migran a lo largo de la superficie del hueso y pueden unirse al hueso, secretar ácidos y proteasas necesarios, causando por lo tanto la reabsorción real del tejido mineralizado del hueso. De manera más específica, se cree que los osteoclastos existen en al menos dos estados fisiológicos, a saber, el estado secretor y el estado migratorio o móvil. En el estado secretor, los osteoclastos son planos, unidos a la matriz ósea vía una apretada zona de unión (zona de sellado), se vuelven altamente polarizados, forman un borde erizado y secretan enzimas lisosomales y protones para reabsorber el hueso. La adhesión de los osteoclastos a las superficies óseas es un importante paso inicial en la reabsorción ósea. En el estado migratorio móvil, los osteoclastos migran a través de la matriz ósea, y no toman parte en la reabsorción hasta que se unen nuevamente al hueso. Las integrinas están involucradas en la unión al osteoclasto, la activación y la migración. El receptor de la integrina más abundante en los osteoclastos (por ejemplo, en los osteoclastos de rata, pollos, ratón y humano), es el receptor de la integrina a?ß3, el cual se piensa que interactúa en el hueso con las proteínas en la matriz que contienen la secuencia RGD. Los anticuerpos de a?ß3 bloquean la reabsorción ósea in vitro, indicando que esta integrina juega un papel clave en el proceso de reabsorción. Hay una evidencia incrementada que sugiere que los ligandos de a?ß3 pueden utilizarse de manera efectiva para inhibir la reabsorción ósea mediada por osteoclastos in vivo, en mamíferos. Las principales enfermedades óseas actuales de preocupación pública son la osteoporosis, la hipercalcemia de malignidad, la osteopenia debida a metástasis óseas, enfermedad periodontal, hiperparatiroidismo, erosiones periarticulares en artritis reumatoide, enfermedad de Paget, la osteopenia inducida por la inmovilización y la osteoporosis inducida por glucocorticoides. Todas estas condiciones están caracterizadas por pérdida ósea, resultando de un desequilibrio entre la reabsorción ósea, es decir, el rompimiento y la formación ósea, que continúa a través de la vida a una proporción de aproximadamente 14% por año en promedio. Sin embargo, la velocidad del recambio ósea difiere de sitio a sitio; por ejemplo, es más alta en el hueso trabecular de las vértebras y el hueso alveolar en las mandíbulas que en las cortezas de los huesos largos. El potencial de la pérdida ósea está relacionado directamente con el recambio y puede constituir hasta más del 5% por año en las vértebras inmediatamente después de la menopausia, una condición que conduce a un riesgo incrementado de fracturas. En los Estados Unidos, hay actualmente aproximadamente 20 millones de personas con fracturas detectables de las vértebras debido a la osteoporosis. Además, hay aproximadamente 250,000 fracturas de cadera por año atribuidas a la osteoporosis. Esta situación clínica está asociada con una proporción de mortalidad del 12% dentro de los primeros dos años, mientras que 30% de los pacientes requieren cuidado en casa por enfermeras después de la fractura. Los individuos que sufren de todas las condiciones listadas anteriormente, se beneficiarían del tratamiento con agentes que inhiban la reabsorción ósea. Adicionalmente, se ha encontrado que los ligandos de ?ß3 son útiles para tratar y/o inhibir la restenosis (es decir, la recurrencia de la estenosis después de una cirugía correctiva en una válvula cardiaca), aterosclerosis, retinopatía diabética, degeneración macular y angiogénesis (es decir, la formación de nuevos vasos sanguíneos), y para inhibir la enfermedad viral. Además, se ha postulado que el crecimiento de tumores depende de un suministro adecuado de sangre, lo cual a su vez depende del crecimiento de nuevos vasos en el tumor, así, la inhibición de la angiogénesis puede causar la regresión del tumor en modelos animales (Harrison's Principies of Internal Medicine, 1991 , 12a ed.). Por lo tanto, los antagonistas de a?ß3 que inhiban la angiogénesis pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer al inhibir el crecimiento del tumor (Brooks et al., Cell, 1994, 79, 1157-1 64). También se ha presentado evidencia que sugiere que la angiogénesis es un factor central en la iniciación y persistencia de la enfermedad artrítica y que la integrina ?ß3 vascular puede ser un objetivo preferido en la artritis inflamatoria. Por lo tanto, los antagonistas de a?ß3 que inhiben la angiogénesis pueden representar un procedimiento terapéutico novedoso para el tratamiento de la enfermedad artrítica, tal como artritis reumatoide (C.M. Storgard, et al., Decreased Angiogénesis and Arthritic Disease in Rabbits Treated with an a?ß3 Antagonist, J. Clin. Invest, 1999, 103,47-54). La inhibición del receptor de la integrina ?ß5 también puede evitar la neovascularización. Un anticuerpo monoclonal para ?ßd ha demostrado inhibir la angiogénesis inducida por VEGF en el modelo de la córnea del conejo y la membrana corioalantoica de pollo (M. C. Friedlander, et al., Science, 1995, 270, 1500-1502). Así, los antagonistas de a?ß5 son útiles para tratar y prevenir la degeneración macular, la retinopatía diabética, el cáncer y el crecimiento metastático del tumor. La inhibición de los receptores de la integrina v, también puede evitar la angiogénesis y la inflamación, actuando como antagonistas para otras subunidades ß, tales como a?ß6 y ?ßd (Melpo Christofidou-Solomidou, et al., Expression and Function of Endothelial Cell on Integrin Receptors in Wound-lnduced Human Angiogénesis in Human Skin/SCID 25 Mice Chimeras, American Journal of Pathology, 1997, 151 , 975-83; y, Xiao-Zhu Huang, et al., Inactivation of the Integrin ß6 Subunit Gene Reveáis a Role of Epithelial Integrins in Regulating Inflamnation in the Lungs and Skin, Journal of Cell Biology, 1996, 133, 921-28). Un aspecto de la invención es una composición o un medicamento que comprende un portador farmacéuticamente apropiado de cualquiera de los compuestos de la presente invención. Una composición o medicamento hecho mezclando un compuesto presente y un portador farmacéuticamente apropiado, es ilustrativo de la invención. Otra ilustración de la invención es un procedimiento para hacer una composición o medicamento, que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente, y un portador farmacéuticamente apropiado. Las composiciones o medicamentos que comprenden uno o más compuestos de esta invención, en asociación con un portador farmacéuticamente apropiado, ilustran adicionalmente la presente invención. Como se utiliza aquí, el término "composición", pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, para tratar o aminorar un trastorno mediado por la integrina v o para utilizarse como un medicamento. Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la integrina v útiles para tratar o aminorar un trastorno mediado por la integrina av. Un aspecto de la invención incluye compuestos que son inhibidores selectivos de un receptor de la integrina av, o un subtipo de la misma. En otro aspecto de la invención, el inhibidor es selectivo de manera independiente al receptor de la integrina a?ß3 o al receptor de la integrina a?ß5. Un aspecto de la invención también incluye compuestos que son inhibidores de una combinación de los receptores de la integrina av, o subtipos de la misma. En otro aspecto de la invención, el compuesto inhibidor antagoniza simultáneamente ambos de los subtipos del receptor de la integrina a?ß3 y de la integrina a?ß5. Un aspecto de la presente invención incluye un método para tratar o aminorar un trastorno mediado por la integrina v en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o una composición del mismo. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad efectiva", como se utiliza aquí, significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano, que es buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno siendo tratado. Un aspecto de la presente invención incluye un método profiláctico para prevenir un trastorno mediado por la integrina av en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto, una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o una composición del mismo. Otro aspecto de la presente invención incluye la preparación de un medicamento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I) para utilizarse en la prevención, tratar o aminorar un trastorno mediado por la ¡ntegrina av en un sujeto en necesidad del mismo. El término "administrar" debe interpretarse de acuerdo con los métodos de la presente invención, por lo que un compuesto individual de la presente invención o una composición del mismo, puede administrarse terapéuticamente de manera separada en diferentes momentos durante el curso de la terapia, o de manera concurrente en formas de combinación dividida o única. La administración profiláctica puede ocurrir antes de la manifestación de los síntomas característicos de cualquier enfermedad o trastorno mediado por la integrina av, de manera que la enfermedad o trastorno se evita o, de manera alterna, se retrasa su progresión. La presente invención debe entenderse por lo tanto, como que abarca todos de tales regímenes de tratamiento terapéutico o profiláctico simultáneo o alterno. El término "sujeto", como se utiliza aquí, se refiere a un animal, de manera preferida un mamífero, de manera más preferida un humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento y que está en riesgo de (o susceptible de) desarrollar una enfermedad o trastorno o que tiene una enfermedad o trastorno relacionado con la expresión de una integrina v, o un subtipo de la misma.
El término "trastorno mediado por la ¡ntegrina av", se refiere a trastornos y enfermedades asociados con una proliferación celular no regulada o desregulada, patológica, que resulta de la expresión de una ¡ntegrina av, o un subtipo de la misma. El término "no regulada", se refiere a una interrupción en el procedimiento de regular la proliferación celular, como en una célula de tumor. El término "desregulada", se refiere a un crecimiento celular inapropiado como resultado de la patogénesis. El término "subtipo", se refiere a un receptor particular de la ¡ntegrina av, seleccionado de aquellos receptores que constituyen la clase de las integrinas v, tales como un receptor de la ¡ntegrina a?ß3 o un receptor de la ¡ntegrina a?ßd. El término "trastornos y enfermedades asociados con la proliferación celular no regulada o desregulada", se refiere a trastornos en donde la proliferación celular por uno o más subconjuntos de células en un organismo multicelular, resulta en daño (tal como incomodidad o esperanza de vida disminuida) al organismo. Tales trastornos pueden ocurrir en diferentes tipos de animales y humanos que incluyen, de manera no exclusiva, cánceres, patologías asociadas con el cáncer, aterosclerosis, vasculopatías inducidas por transplante, formación de neoíntima, papiloma, fibrosis del pulmón, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis, glomerulosclerosis, displasia renal multiquística congénita, fibrosis renal, retinopatía diabética, degeneración macular, soriasis, osteoporosis, reabsorción ósea, artritis inflamatoria, artritis reumatoide o restenosis.
El término "cánceres" se refiere a, de manera no exclusiva, cánceres de glioma, cánceres de pulmón, cánceres de mama, cánceres colorrectales, cánceres de próstata, cánceres gástricos, cánceres esofágicos, leucemias, melanomas, carcinomas de las células básales y linfomas. El término "patologías asociadas con el cáncer", se refiere a, y de manera no exclusiva, proliferación celular no regulada o desregulada, crecimiento del tumor, vascularización del tumor, angiopatía y angiogénesis. El término "angiogénesis", se refiere a, de manera no exclusiva, proliferación no regulada o desregulada de nuevos tejidos vasculares, incluyendo de manera no exclusiva, células endoteliales, células vasculares del músculo liso, pericitos y fibroblastos. El término "osteoporosis" se refiere a, de manera no exclusiva, formación o actividad de los osteoclastos que resulta en la reabsorción ósea. El término "restenosis" se refiere a, de manera no exclusiva, estenosis dentro del stent y restenosis de un injerto vascular. El término "expresión de la integrina av", se refiere a la expresión de una integrina v, o un subtipo de la misma, que conduce a una proliferación celular no regulada o desregulada: 1. por células que no expresan normalmente una integrina v o un subtipo de la misma, 2. por células neoplásicas, 3. en respuesta a la estimulación por un factor de crecimiento, hipoxia, neoplasia o un procedimiento de enfermedad, 4. como resultado de mutaciones que conduzcan a la expresión constitutiva de una integrina av, o un subtipo de la misma. La expresión de una integrina av, o subtipo de la misma, incluye la expresión selectiva de una integrina av o un subtipo de la misma, la expresión selectiva de los subtipos de integrina a?ß3 o la integrina a?ß5, expresión de múltiples subtipos de integrina v o la expresión simultánea de los subtipos de la integrina a?ß3 y la integrina a?ß5. La detección de la expresión de una integrina v, o un subtipo de la misma, en niveles inapropiados o anormales, se determina mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. Otro aspecto de la presente invención incluye un método para tratar o aminorar un trastorno mediado por la Integrina a?ß3 selectiva, en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o una composición del mismo. Otro aspecto de la presente invención incluye un método para tratar o aminorar un trastorno mediado por la integrina a?ß5 selectiva en un sujeto, en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o una composición del mismo. Otro aspecto de la presente invención incluye un método para tratar o aminorar un trastorno mediado simultáneamente por una integrina a?ß3 y a?ß5 en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o una composición del mismo. Un aspecto de la presente invención incluye un método para inhibir una actividad neoplásica mediada por la integrina av, que comprende administrar a un neoplasma o a un microambiente que rodea el neoplasma, una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o una composición del mismo. El término "actividad neoplásica", se refiere a la proliferación celular no regulada o desregulada y al proceso de la angiogénesis o la formación de nueva vasculatura que mantenga un neoplasma en un microambiente endotelial alrededor del neoplasma. El término "neoplasma", se refiere a células de tumor, son células que tienen una proliferación no regulada o desregulada como resultado de la inestabilidad genética o mutación, y un endotelio, en donde las células endoteliales tienen una proliferación no regulada o desregulada como resultado de la condición patogénica. Dentro del alcance de la presente invención, un neoplasma no requiere expresar la integrina v, o un subtipo de la misma, por sí mismo, y no está limitado a un tumor primario de origen, sino también a los tumores secundarios, que ocurren como resultado de la metástasis del tumor primario. El término "administrar a un neoplasma", se refiere a administrar un compuesto de Fórmula (I) o una composición del mismo a la superficie de un neoplasma, a la superficie de una célula neoplásica o al microambiente endotelial alrededor de un neoplasma.
El término "inhibir la actividad neoplásica mediada por la integrina a?ß", incluye atenuar el procedimiento de un tumor limitando su suministro de sangre, y además, evitar la formación de nueva vasculatura de mantenimiento, para evitar el proceso de la angiogénesis. Un aspecto de la presente invención incluye un método para tratar o aminorar una enfermedad mediada por células que expresan patológicamente una integrina ccv, o un subtipo de la misma. El término "enfermedad mediada por células que expresan patológicamente una integrina v", se refiere a, de manera no exclusiva, un trastorno seleccionado de cánceres, patologías asociadas con el cáncer, retinopatía diabética, degeneración macular, osteoporosis, reabsorción ósea, artritis inflamatoria, artritis reumatoide o restenosis. Un aspecto de la presente invención incluye un método para la regresión sostenida de un neoplasma en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o una composición del mismo; en donde el compuesto o composición del mismo está conjugado con, y suministra un agente terapéutico a un neoplasma o al microambiente alrededor del neoplasma; y en donde el agente terapéutico induce la apoptosis o atenúa la proliferación celular no regulada o desregulada. Los términos "conjugado con" y "suministra un agente terapéutico", se refieren a un compuesto de Fórmula (I) o una composición del mismo, unido a un agente terapéutico mediante medios de conjugación conocidos por aquellos con experiencia en la técnica; en donde el compuesto o composición del mismo actúa como un agente de identificación para antagonizar los receptores de la integrina v de un neoplasma o el microambiente del mismo; y, en donde los medios de conjugación facilitan y suministran de manera selectiva el agente terapéutico al neoplasma o al microambiente del mismo. El término "agente terapéutico", incluyendo, de manera no exclusiva el Tecnecio", se refiere a agentes para la formación de imágenes conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Un aspecto de la presente invención incluye un método para utilizar un compuesto de Fórmula (I) o una composición del mismo, coadministrado de manera ventajosa en una o más terapias antiproliferación de tumores o células, incluyendo quimioterapia, terapia con radiación, terapia génica o inmunoterapia para prevenir, tratar o aminorar un trastorno mediado por una integrina av. La terapia de combinación puede incluir: 1. coadministración de un compuesto de Fórmula (I) o una composición del mismo y un agente quimioterapéutico para prevenir, tratar o aminorar un trastorno mediado por una integrina av, 2. administración secuencial de un compuesto de Fórmula (I) o una composición del mismo, y un agente quimioterapéutico para prevenir, tratar o aminorar un trastorno mediado por una integrina v, 3. administración de una composición que contiene un compuesto de Fórmula (I) y un agente quimioterapéutico para prevenir, tratar o aminorar un trastorno mediado por una integrina av, o, 4. administración simultánea de una composición separada que contiene un compuesto de Fórmula (I) y una composición separada que contiene un agente quimioterapéutico para prevenir, tratar o aminorar un trastorno mediado por una integrina av. Por ejemplo, los compuestos de esta invención son útiles en terapias de combinación con al menos otro agente quimioterapéutico para el tratamiento de varios cánceres diferentes, y de manera ventajosa, parece facilitar el uso de una dosis reducida del agente quimioterapéutico, que es recomendada para un cáncer o trastorno de proliferación celular particular. Por lo tanto, se contempla que los compuestos de esta invención puedan utilizarse en un régimen de tratamiento antes de la administración de un agente quimioterapéutico particular, recomendado para el tratamiento de un cáncer particular, durante la administración del agente quimioterapéutico o después del tratamiento con un agente quimioterapéutico particular. El término "agentes quimioterapéuticos" incluye, de manera no exclusiva, agentes antiangiogénicos, agentes antitumorales, agentes citotóxicos, inhibidores de la proliferación celular y lo similar. El término "tratar o aminorar" incluye, de manera no exclusiva, facilitar la erradicación de, inhibir la progresión de o fomentar la estasis de una malignidad. Por ejemplo, un compuesto inhibidor de la presente invención, que actúa como un agente antiangiogénico, puede administrarse en un régimen de dosificación con al menos otro compuesto citotóxico, tal como un agente alquilante de ADN. Los agentes antitumorales preferidos se seleccionan del grupo que consiste de cladribina (2-cloro-2'-desoxi-(beta)-D-adenosina), clorambucilo (ácido 4-(bis(2-cloretil)amino)bencenbutanoico), DTIC-Dome (5-(3,3-dimetil-1-triaceno)-imidazol-4-carboxamida), agentes quimioterapéuticos de platino y agentes quimioterapéuticos que no son de platino. Los agentes antitumorales que contienen platino incluyen de manera no exclusiva, cisplatina (CDDP) (cis-diclorodiaminplatino). Los agentes antitumorales que no contienen platino incluyen, de manera no exclusiva, adriamicina (doxorrubicina), aminopterina, bleomicina, camptotecina, carminomicina, combretastatina, ciclofosfamida, citosina arabinósido, dactinomicina, daunomicina, epirrubicina, etopósido (VP-16), 5-fluorouracilo (5FU), herceptin actinomicin-D, metotrexato, mitomicina C, tamoxifeno, taxol, taxótero, tiotepa, vinblastina, vincristina, vinorrelbina y derivados y profármacos de los mismos. Cada agente antitumoral se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva, que varía basándose en el agente utilizado, el tipo de malignidad a ser tratada o aminorada, y otras condiciones de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. Como se entenderá por aquellos con experiencia en la técnica, las dosis apropiadas de agentes quimioterapéuticos serán generalmente aproximadas a aquéllas empleadas en las terapias clínicas, en donde los agentes quimioterapéuticos se administran solos o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. A manera de ejemplo únicamente, loa agentes tales como cisplatina y otros agentes alquilantes de ADN, se utilizan ampliamente para tratar el cáncer. La dosis eficaz de cisplatina utilizada en las aplicaciones clínicas es de aproximadamente 20 mg/m2 durante 5 días cada tres semanas, para un total de tres cursos. La cisplatina no se absorbe oralmente y por lo tanto, debe suministrarse vía inyección intravenosa, subcutánea, intratumoral o intraperitonealmente. Los agentes útiles adicionales incluyen compuestos que interfieren con la reproducción del ADN, la mitosis y la segregación cromosomal. Tales agentes quimioterapéuticos incluyen adriamicina (doxorrubicina), etopósido, verapamilo o podofilotoxina y lo similar, y se utilizan ampliamente en ambientes clínicos para el tratamiento del tumor. Estos compuestos se administran a través de inyecciones intravenosas de un bolo, a dosis que varían de aproximadamente 25 a aproximadamente 75 mg/m2 a intervalos de 21 días (para la adriamicina), o de aproximadamente 35 a aproximadamente 50 mg/m2 (para el etopósido), intravenosamente o al doble de la dosis intravenosa, oralmente. Los agentes que interrumpen la síntesis y exactitud de los precursores polinucleotídicos tales como el 5-fluorouracilo (5-FU), se utilizan de manera preferida para identificar los tumores. Aunque bastante tóxico, el 5-FU se utiliza comúnmente vía administración intravenosa, con dosis que varían de aproximadamente 3 a aproximadamente 15 mg/kg/día. Otro aspecto de la presente invención incluye un método para administrar un compuesto de la presente invención, en combinación con terapia con radiación. Como se utiliza aquí, "terapia con radiación", se refiere a una terapia que comprende exponer al sujeto en necesidad del mismo a radiación. Tal terapia se conoce por aquellos con experiencia en la técnica. El esquema apropiado de la terapia con radiación será similar a aquéllos empleados ya en las terapias clínicas, en donde la terapia con radiación se utiliza sola o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. Un aspecto de la presente invención incluye un método para administrar un compuesto de la presente invención en combinación con terapia génica, o para el uso de un compuesto de la presente invención como un medio para la terapia génica. El término "terapia génica", se refiere a una terapia que identifica las células endoteliales angiogénicas o el tejido del tumor durante el desarrollo del tumor. Las estrategias de la terapia génica incluyen el restablecimiento de los genes defectuosos que inhiben el cáncer, la transducción celular o la transfección con ADN antisentido (que corresponde a los genes que codifican los factores de crecimiento y sus receptores) y el uso de "genes suicidas". El término "medios de terapia génica", se refiere al uso de un vector de identificación, que comprende una combinación de una nanopartícula catiónica acoplada a un ligando que identifica a ctv para influenciar la biología del vaso sanguíneo; en donde los genes se suministran selectivamente a los vasos sanguíneos angiogénicos (como se describe en Hood, J. D., et al, Tumor Regression by Targeted Gene Delivery to the Neovasculature, Science, 2002, 28 Junio, 296, 2404-2407).
Otro aspecto de la presente invención incluye un método para tratar o aminorar un neoplasma mediado por una integrina av en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un producto en combinación de terapia génica, que comprende un compuesto de Fórmula (I) o una composición del mismo, y un agente terapéutico génico; en donde el producto se suministra o "se siembra" directamente a un neoplasma o al microambiente del mismo, antagonizando los receptores de la integrina v del neoplasma o el microambiente del mismo. El término "suministrado o "sembrado" directamente al neoplasma", incluye utilizar un compuesto de Fórmula (I) o una composición del mismo, como un medio de terapia génica, por lo que el compuesto o composición del mismo funciona como un agente de identificación, que dirige el conjugado a su sitio de acción pretendido (es decir, las células endoteliales vasculares neoplásicas o las células tumorales). Debido a la interacción específica del inhibidor de la integrina v como un agente de identificación y su correspondiente sitio del receptor de la integrina v, un compuesto de esta invención puede administrarse con concentraciones locales altas en o cerca de un receptor identificado de la integrina av, o subtipo de la misma, tratando así el trastorno mediado por la integrina v de manera más efectiva. Otro aspecto de la presente invención incluye un método para administrar un compuesto de la presente invención, en combinación con una inmunoterapia. Como se utiliza aquí, "inmunoterapia" se refiere a una terapia dirigida a una proteína particular involucrada en el desarrollo del tumor vía anticuerpos específicos para tal proteína. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales contra el factor del crecimiento endotelial vascular se han utilizado para tratar cánceres. Un aspecto de la presente invención incluye un método para formar imágenes del tumor en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende coadministrar de manera ventajosa al sujeto, una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I), o una composición del mismo; en donde el compuesto o composición del mismo, está conjugado con, y suministra un agente no evasivo para la formación de imágenes del tumor, al tumor o al microambiente alrededor del tumor. Los términos "conjugado con" y "suministra un agente no invasivo para la formación de imágenes del tumor", se refieren a un compuesto de Fórmula (I) o una composición del mismo, unido a un agente para la formación de imágenes mediante medios de conjugación conocidos por aquellos con experiencia en la técnica; en donde el compuesto o composición del mismo actúa como un agente para la identificación, para antagonizar los receptores de la integrina v de un neoplasma o el microambiente del mismo; y, en donde los medios de conjugación facilitan y suministran de manera selectiva el agente para la formación del imágenes al neoplasma o al microambiente del mismo (como se describe en la Solicitud del PCT WO00/35887, WO00/35492, WO00/35488 o W099/58162). El término "agentes para la formación de imágenes", incluye, de manera no exclusiva, Tecnecio", se refiere a agentes para la formación de imágenes conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. El término "medios de conjugación", incluye, de manera no exclusiva, anexar un compuesto a un grupo enlazante, seguido por la conjugación con un grupo quelante de un agente para la formación de imágenes, se refiere a medios conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. La angioplastia coronaria es un procedimiento altamente efectivo utilizado para reducir la severidad de la oclusión coronaria; sin embargo, su éxito a largo plazo está limitado por una alta proporción de restenosis. La activación, migración y proliferación de las células del músculo liso vascular, son responsables en gran medida de la restenosis después de una angioplastia (Ross, R., Nature, 1993, 362, 801-809). Un aspecto de la presente invención incluye un método para utilizar un compuesto inhibidor de la integrina v de Fórmula (I), o una composición del mismo, para tratar o aminorar la restenosis arterial y venosa; en donde el compuesto está impregnado en la superficie de un dispositivo terapéutico. El término "dispositivo terapéutico" se refiere a, de manera no exclusiva, un globo para angioplastia, un stent arterial, un stent venoso, una sutura, una articulación artificial, una prótesis implantada u otros dispositivos médicos similares, dirigiendo así el suministro del fármaco a un neoplasma. Un aspecto de la presente invención incluye una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones contempladas dentro de esta invención pueden prepararse de acuerdo con técnicas farmacéuticas convencionales. Un portador farmacéuticamente aceptable, también puede (pero no necesariamente), utilizarse en la composición de la invención. El término "farmacéuticamente aceptable", se refiere a entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción adversa, alérgica o perjudicial cuando se administra a un animal o un humano, conforme sea apropiado. Los usos veterinarios están incluidos igualmente dentro de la invención y las formulaciones "farmacéuticamente aceptables", incluyen formulaciones para uso clínico y/o veterinario. La composición puede tomar una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, incluyendo, de manera no exclusiva, intravenosa (tanto bolo como infusión), oral, nasal, transdérmica, tópica con o sin oclusión, e inyección intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intratumoral o parenteralmente, todas las formas utilizadas son bien conocidas por aquellos con experiencia en la técnica en el campo farmacéutico. La composición puede comprender una unidad de dosificación tal como una tableta, pildora, cápsula, polvo, gránulo, solución o suspensión parenteral estéril, aerosol o líquido para rocío dosificado, gotas, ampollas, dispositivo autoinyector o supositorio; para la administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectalmente, o por inhalación o insuflación. Las composiciones adecuadas para la administración oral incluyen formas sólidas, tales como pildoras, tabletas, capletas, cápsulas (cada una que incluye formulaciones de liberación inmediata, de liberación sincronizada y de liberación sostenida), granulos y polvos; y formas líquidas tales como soluciones, jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para la administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles. De manera alterna, la composición puede presentarse en una forma adecuada para la administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal de decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparación de depósito para la inyección intramuscular. En la preparación de las composiciones en una forma de dosificación oral, pueden emplearse uno o más de los portadores farmacéuticos usuales, incluyendo excipientes farmacéuticos necesarios e inertes, tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes, jarabes y lo similar; en el caso de preparaciones líquidas orales, pueden emplearse portadores tales como almidones, azúcares, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y lo similar. La unidad de dosificación (tableta, cápsula, polvo, inyección supositorio, dosificación líquida medida y lo similar), que contiene las preparaciones farmacéuticas, contendrá aquí una cantidad del ingrediente activo, necesaria para suministrar una cantidad terapéuticamente efectiva, como se describió anteriormente. La composición puede contener de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 5000 mg del compuesto activo o el profármaco del mismo, y puede estar constituida en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado para un sujeto en necesidad. Un aspecto de la presente invención contempla una cantidad terapéuticamente efectiva en un intervalo de aproximadamente 0.001 mg a 1000 mg/kg de peso corporal por día. Otro aspecto de la presente invención incluye un intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal por día. Otro aspecto adicional de la presente invención incluye un intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos pueden administrarse de acuerdo con un régimen de dosificación de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces por día y, aún de manera más preferida 1 , 2 ó 3 veces al día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan de manera preferida en la forma de tabletas que contienen 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1 .0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo, para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a ser tratado. Las dosificaciones óptimas a ser administradas pueden determinarse fácilmente por aquellos con experiencia en la técnica, y variarán dependiendo de factores asociados con el paciente particular siendo tratado (edad, peso, dieta y tiempo de administración), la severidad de la condición siendo tratada, el compuesto siendo empleado, el modo de administración y la concentración de la preparación. Puede emplearse el uso de administración diaria o dosificación postperiódica.
Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, por ejemplo, ingredientes convencionales para la formación de tabletas, tales como almidón de maíz, lactosa, sucrosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida, que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cunado se refiere a estas composiciones de preformulación como homogéneas, significa que el ingrediente activo está disperso de manera uniforme a través de la composición, de manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. La composición de preformulación sólida se subdivide a continuación en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente, que contienen de 0.001 a aproximadamente 5000 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la composición pueden recubrirse o mezclarse de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora pueden comprender un componente de dosificación interno y uno de dosificación externo, el último estando en la forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse mediante una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago, y permite que el componente interno pase intacto en el duodeno o que se retarde su liberación. Puede utilizarse una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen varios ácidos poliméricos con materiales tales como laca, alcohol acetílico y acetato de celulosa. Para la administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente del fármaco activo, puede combinarse opcionalmente con un portador oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, inerte, tal como etanol, glicerol, agua y lo similar. Además, cuando se desee o sea necesario, también pueden incorporarse en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes, adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen, de manera no exclusiva, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y lo similar. Los desintegrantes incluyen, de manera no exclusiva, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma Xantana y lo similar. Las formas líquidas en las cuales el compuesto de fórmula (I) puede incorporarse para la administración oral o mediante inyección incluyen, soluciones acuosas, jarabes saborizados de manera adecuada, suspensiones acuosas u oleosas, suspensiones y emulsiones saborizadas con aceites comestibles, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o de suspensión adecuados para las suspensiones acuosas, incluyen gomas sintéticas y naturales, tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina. Las formas líquidas en agentes de suspensión o dispersión saborizados de manera adecuada, pueden incluir gomas sintéticas o naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metilcelulosa y lo similar. Para la administración parenteral, se desean las suspensiones y soluciones estériles. Las preparaciones isotónicas que contienen generalmente conservadores adecuados, se emplean cuando se desea una administración intravenosa. Como es también conocido en la técnica, los compuestos pueden administrarse de manera alterna parenteralmente vía inyección de una formulación que consiste del ingrediente activo disuelto en un portador líquido inerte. La formulación inyectable puede incluir al ingrediente activo mezclado con un portador líquido inerte apropiado. Los portadores líquidos aceptables incluyen aceites vegetales, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de semilla de sésamo y lo similar, así como solventes orgánicos tales como solcetal, glicerol y lo similar. Como una alternativa, también pueden utilizarse formulaciones parenterales acuosas. Por ejemplo, los solventes acuosos aceptables incluyen agua, solución de Ringer y una solución salina acuosa isotónica. Además, un aceite no volátil estéril puede utilizarse usualmente como un solvente o agente de suspensión en la formulación acuosa. Las formulaciones se preparan disolviendo o suspendiendo el ingrediente activo en el portador líquido, de manera que la formulación final contiene de 0.005 a 10% en peso del ingrediente activo. Pueden emplearse de manera adecuada, otros aditivos, incluyendo un conservador, un isotonizante, un solubilizante, un estabilizante y un agente para calmar el dolor. De manera ventajosa, ios compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse en una sola dosis diaria, o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma intranasal vía uso tópico de vehículos ¡ntranasales adecuados, o vía rutas transdérmicas, utilizando aquellas formas de parches cutáneos transdérmicos bien conocidos por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. Para ser administrada en la forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua más que intermitente a través del régimen de dosificación. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan una forma unitaria de dosificación oral ventajosa, en donde se emplean portadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden recubrirse con azúcar o recubrirse de manera entérica mediante técnicas estándar. Si se desea, las tabletas pueden recubrirse con azúcar o recubrirse de manera entérica mediante técnicas estándar. Para parenterales, el portador comprenderá usualmente agua estéril, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para propósitos de ayudar en la solubilidad o para la conservación. También pueden prepararse suspensiones inyectables, caso en el cual pueden emplearse portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y lo similar. Las composiciones de la presente invención también incluyen una composición para Ja liberación lenta del compuesto de la invención. La composición incluye un portador de liberación lenta (típicamente, un portador polimérico) y un compuesto de la invención. En la preparación para la liberación lenta, un portador de liberación lenta, típicamente un portador polimérico y un compuesto de la invención se disuelven primero o dispersan en un solvente orgánico. La solución orgánica obtenida se agrega a continuación a una solución acuosa para obtener una emulsión del tipo aceite en agua. De manera preferida, la solución acuosa incluye agentes con superficie activa. Posteriormente, el solvente orgánico se evapora de la emulsión del tipo aceite en agua para obtener una suspensión coloidal de partículas que contiene el portador de liberación lenta y el compuesto de la invención. Los portadores biodegradables de liberación lenta también son conocidos en la técnica. Estos son materiales que forman partículas que capturan en ellas un compuesto activo y se degradan/disuelven lentamente bajo un medio adecuado (por ejemplo, acuoso, ácido, básico, etc.), y por lo tanto, se degradan/disuelven en los fluidos corporales y liberan el compuesto activo en los mismos. Las partículas son de manera preferida nanopartículas (es decir, en el intervalo de aproximadamente 1 a 500 nm de diámetro, de manera preferida, de aproximadamente 50-200 nm de diámetro y de manera más preferida, de aproximadamente 100 nm de diámetro).
La presente invención también proporciona métodos para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención. Un compuesto de Fórmula (I) como el ingrediente activo se mezcla íntimamente con un portador farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales de mezclado farmacéutico, portador el cual puede tomar una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. En la preparación de las composiciones en la forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Para las formas de dosificación oral sólidas, los portadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y lo similar. Para las preparaciones orales líquidas, los portadores y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y lo similar. Además, las formas líquidas del componente del fármaco activo pueden combinarse en agentes de suspensión o de dispersión saborizados de manera adecuada, tales como gomas sintéticas y naturales, incluyendo, por ejemplo, tragacanto, acacia, metil-celulosa y lo similar. Otros agentes de dispersión que pueden utilizarse incluyen glicerina y lo similar. Un agente que identifica un anticuerpo incluye anticuerpos o fragmentos de los mismos que se unen al antígeno, que se unen a un componente identificable o accesible de una célula tumoral, vasculatura tumoral o estroma tumoral. El "componente identificable o accesible" de una célula tumoral, vasculatura tumoral o estroma tumoral, es de manera preferida, un componente expresado en la superficie, accesible en la superficie o localizado en la superficie. Los agentes que identifican el anticuerpo también incluyen anticuerpos o fragmentos de los mismos que se unen al antígeno, que se unen a un componente intracelular que es liberado de una célula tumoral necrótica. De manera preferida, tales anticuerpos son anticuerpos monoclonales o fragmentos de los mismos que se unen al antígeno, que se unen a un antígeno intracelular insoluble presente en las células que pueden inducirse a ser permeables o en células fantasmas de sustancialmente todas las células tumorales o normales, pero no están presentes o accesibles en el exterior de las células vivientes normales de un mamífero. Como se utiliza aquí, el término "anticuerpo" pretende referirse ampliamente a cualquier agente de unión inmunológico, tal como IgG, Ig , IgA, IgE, F(ab')2, un fragmento univalente tal como Fab', Fab, Dab, así como a anticuerpos modificados, tales como anticuerpos recombinantes, anticuerpos humanizados, anticuerpos biespecíficos y lo similar. El anticuerpo puede ser ya sea el policlonal o el monoclonal, aunque se prefiere un anticuerpo monoclonal. Hay un arreglo muy amplio de anticuerpos conocidos en la técnica que tienen especificidad inmunológica para la superficie celular de virtualmente cualquier tipo de tumor sólido (véase un Cuadro de Resumen de los anticuerpos monoclonales para los tumores sólidos en la patente de E.U.A. 5,855,866, Thorpe, et al). Aquellos con experiencia en la técnica conocen métodos para producir y aislar anticuerpos para ser utilizados como agentes de identificación contra tumores (patente de E.U.A. 5,855,866, Thorpe); y patente de E.U.A. 6,342,219 (Thorpe)). Los agentes que identifican a no anticuerpos incluyen los factores de crecimiento que se unen de manera específica a la vasculatura tumoral y otros componentes de identificación tales como las anexinas y los ligandos relacionados. Además, también puede utilizarse una amplia variedad de otras moléculas orgánicas, como agentes de identificación para tumores, los ejemplos son los oligosacáridos de hialuronano, que reconocen de manera específica la proteína que se une al Hialuronano, un proteína de la superficie celular expresada durante la migración de la célula tumoral y la célula endotelial y durante la formación de túbulos similares a capilares (Patente de E.U.A. 5,902,795 (Toóle, et al.)) y los compuestos polianiónicos, particularmente los compuestos polisulfatados y polisulfonados, tales como polisacáridos polianiónicos de N y O-sulfato, poliestiren sulfonato y otros compuestos polianiónicos (como se describe en la Patente de E.U.A. 5,762,918 (Thorpe), que se unen de manera selectiva a las células endoteliales vasculares. Las técnicas para conjugar una porción terapéutica son bien conocidas (Amon, et al., Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cáncer Therapy, Monoclonal Antibodies And Cáncer Therapy, Reisfeld, et al. (eds,), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom, et al., Antibodies For Drug Delivery, Controlled Drug Delivery (2a Ed), Robinson, et al. (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cáncer Therapy: A Review, Monoclonal Antibodies '84: Blological, And Clinical Applications, Pinchera, et al. (eds.), pp. 475-506 (1985). También pueden aplicarse técnicas similares para unir los compuestos de la invención a agentes que identifican a no anticuerpos. Aquellos con experiencia en la técnica sabrán o serán capaces de seleccionar los métodos en la técnica para formar los conjugados con los agentes que identifican a no anticuerpos, tales como oligopéptidos, polisacáridos u otros compuestos polianiónicos. Aunque cualquier porción enlazante que sea razonablemente estable en la sangre puede utilizarse para enlazar el compuesto de la invención al agente de identificación, se prefieren aquéllos con enlaces biológicamente liberables y/o con separadores o enlazantes escindibles selectivamente. "Enlaces biológicamente liberables" y "separadores o enlazantes escindibles selectivamente", se refieren a aquéllas porciones enlazantes que tienen una estabilidad razonable en la circulación y que son liberables, escindibles o hidrolizables sólo o de manera preferida bajo ciertas condiciones, (es decir, dentro de un cierto medio o en contacto con un agente particular). Tales enlaces incluyen, por ejemplo, los enlaces disulfuro y trisulfuro y los enlaces lábiles con ácido (como se describe en la Patente de E.U.A. 5,474,765 y 5,762,918) y los enlaces sensibles a las enzimas, incluyendo enlaces peptídicos, ésteres, amidas, fosfodiésteres y glucósidos (como se describe en la Patente de E.U.A. 5,474,765 y 5,762,918). Tales características de diseño de liberación selectiva facilitan la liberación sostenida de los compuestos de los conjugados en el sitio objetivo pretendido. La cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, conjugada a un agente de identificación, depende del individuo, el tipo de enfermedad, el estado de enfermedad, el método de administración y otras variables clínicas. La cantidad efectiva es fácilmente determinable utilizando los datos de un modelo animal. Con frecuencia se utilizan animales que portan tumores sólidos para optimizar las cantidades terapéuticamente efectivas apropiadas para trasladarlas a un medio clínico. Tales modelos son conocidos por ser muy confiables en la predicción de estrategias anticancerígenas efectivas. Por ejemplo, los ratones que portan tumores sólidos se utilizan ampliamente en pruebas preclínicas para determinar los intervalos de trabajo de los agentes terapéuticos que dan los efectos antitumorales benéficos con la toxicidad mínima. La presente invención proporciona además una composición que comprende una cantidad efectiva del compuesto de la invención, conjugada a un agente de identificación y a un portador farmacéuticamente aceptable. Cuando las proteínas tales como los anticuerpos o los factores de crecimiento o los polisacáridos se utilizan como agentes de identificación, se administran de manera preferida, en la forma de composiciones inyectables. La solución inyectable del anticuerpo se administrará en una vena, arteria o en el fluido espinal durante el curso de aproximadamente 2 minutos a aproximadamente 45 minutos, de manera preferida de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 minutos. En ciertos casos, la administración intradérmica e intracavidad es ventajosa para los tumores restringidos a áreas cerca de regiones particulares de la piel y/o a cavidades corporales particulares. Además, las administraciones intratecales pueden utilizarse para tumores localizados en el cerebro. Otro aspecto de la presente invención incluye un método para tratar trastornos relacionados con la expresión de la integrina av (en particular, restenosis, hiperplasia de la íntima o inflamación en las paredes de los vasos) en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto mediante un suministro controlado, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (l) o una composición del mismo, recubierta en un dispositivo médico intraluminal (en particular, un catéter de globo o un stent). Tales dispositivos son útiles para prevenir la aparición de restenosis inhibiendo la actividad de la integrina v y previniendo por lo tanto, la hiperproliferación del endotelio. El término "dispositivo médico intraluminal" se refiere a cualquier dispositivo de suministro, tales como catéteres para el suministro intravascular de fármacos, alambres, stents farmacológicos y revestimientos endoluminales. El alcance de la presente invención incluye dispositivos de suministro que comprenden un stent arterial o venoso que tiene un recubrimiento o un forro que eluye o libera una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto presente. El término "suministro controlado" se refiere a la liberación del ingrediente activo de una manera dirigida al sitio y que depende del tiempo.
De manera alterna, el sistema de suministro para tai dispositivo puede comprender un catéter de infusión local que suministra el compuesto a una velocidad controlada de manera variable. El término "stent" se refiere a cualquier dispositivo capaz de ser suministrado por un catéter. Un stent se utiliza de manera rutinaria para evitar el cierre vascular debido a anomalías físicas tales como un crecimiento hacia adentro indeseado del tejido vascular, debido a trauma quirúrgico. Un stent con frecuencia tiene una estructura tubular, del tipo red que se expande, apropiada para dejarse dentro del lumen de un conducto para desplazar una obstrucción. El stent tiene una superficie en contacto con la pared del lumen y una superficie expuesta al lumen. La superficie en contacto con la pared del lumen es la superficie externa del tubo y la superficie expuesta al lumen es la superficie interna del tubo. El material del stent puede ser un material polimérico, metálico o una combinación de uno polimérico-metálico y opcionalmente, puede ser biodegradable. Comúnmente, un stent se inserta en el lumen en una forma no expandida y a continuación se expande de manera autónoma, o con la ayuda de un segundo dispositivo in situ. Un método típico de expansión ocurre a través del uso de un globo para angioplastia montado en un catéter, el cual se infla dentro del vaso estenosado o el pasaje corporal, con el fin de cortar y romper las obstrucciones asociadas con los componentes de la pared del vaso y obtener un lumen agrandado. Los stents autoexpandibles como se describen en la solicitud de Patente de E.U.A., pendiente, 2002/0016625 A1 (Falotico, et al.) también pueden utilizarse. La combinación de un stent con fármacos, agentes o compuestos que evitan la inflamación y la proliferación, pueden proporcionar el tratamiento más eficaz para la restenosis postangioplastia. Los compuestos de la presente invención pueden incorporarse o fijarse al stent de varias maneras. Una solución del compuesto de la invención y un material o polímero biocompatible puede incorporarse en o sobre un stent de varias maneras. Por ejemplo, una solución de un compuesto presente puede rociarse en el stent o el stent puede sumergirse en la solución y, en cada caso, se deja secar. Otro método de recubrimiento carga eléctricamente una solución de un compuesto presente a una polaridad y carga el stent a la polaridad opuesta. De esta manera, la solución y el stent se atraerán uno al otro. Otro método recubre el stent con una solución de un compuesto presente utilizando condiciones de temperatura y presión supercríticas. El recubrimiento del stent utilizando las condiciones supercríticas reduce el desperdicio y permite que se logre más control sobre el espesor del recubrimiento. El compuesto está usualmente fijo sólo a la superficie externa del stent (la superficie que hace contacto con el tejido), pero para algunos compuestos, todo el stent puede recubrirse. Un producto en combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto presente, recubierta en el stent y sobre o en una capa o capas de un recubrimiento polimérico, en donde el recubrimiento polimérico controla la velocidad de liberación del fármaco, puede utilizarse cuando la efectividad del fármaco se afecta. En consecuencia, el compuesto puede liberarse del stent durante un periodo de al menos aproximadamente 6 meses; en otro aspecto, durante un periodo de aproximadamente 3 días a aproximadamente 6 meses; y en otro aspecto, durante un periodo de aproximadamente 7 a aproximadamente 30 días. Puede utilizarse cualquier número de materiales poliméricos no erosionables, biocompatibles, para la capa o capas del recubrimiento polimérico, en conjunto con el compuesto de la invención. En una ilustración, el compuesto está incorporado directamente en una matriz polimérica, tal como el polipirrol polimérico, y posteriormente se recubre en la superficie externa del stent. Esencialmente, el compuesto se eluye de la matriz por difusión a través de las moléculas del polímero. Los stents y los métodos para recubrir los fármacos en los stents se discuten con detalle en la solicitud del PCT WO 96/32907. En otro aspecto, el stent se recubre primero con una capa base que comprende una solución del compuesto, etileno-co-acetato de vinilo y metacrilato de polibutilo. A continuación, el stent se recubre además con una capa externa que comprende metacrilato de polibutilo. Las capa externa actúa como una barrera para la difusión, para evitar que el compuesto se eluya muy rápido y entre en los tejidos circundantes. El espesor de la capa externa o el recubrimiento superior determina la velocidad a la cual el compuesto se eluye de la matriz. Los stents y los métodos para el recubrimiento, se discuten con detalle en la solicitud de Patente de E.U.A., pendiente, 2002/0016625 A1 .
Es importante notar que pueden utilizarse diferentes polímeros para diferentes stents. Por ejemplo, la matriz de etileno-co-acetato de vinilo y metacrilato de polibutilo descrita anteriormente, trabaja bien con stents de acero inoxidable. Otros polímeros pueden utilizarse de manera más efectiva con stents formados de otros materiales, incluyendo materiales que exhiben propiedades superelásticas, tales como aleaciones de níquel y titanio o materiales poliméricos que retienen la forma, que "recuerdan" y regresan a su forma original tras la activación a la temperatura corporal. Los métodos para introducir un stent en un lumen de un cuerpo son bien conocidos. En un aspecto de esta invención, un stent recubierto con un compuesto se introduce utilizando un catéter. Como se apreciará por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica, los métodos variarán ligeramente, basándose en la ubicación de la implantación del stent. Para la implantación de un stent coronario, el catéter de globo que porta el stent se inserta en la arteria coronaria y el stent se coloca en el sitio deseado. El globo se infla, expandiendo el stent. Conforme el stent se expande, el stent entra en contacto con la pared del lumen. Una vez que el stent está colocado, el globo se desinfla y se retira. El stent permanece en su lugar con la superficie en contacto con el lumen que porta el compuesto directamente en contacto con la superficie de la pared del lumen. La implantación del stent puede acompañarse por terapia anticoagulación, conforme se necesite. Las condiciones óptimas para suministrar los compuestos para utilizarse en el stent de la invención, pueden variar con los diferentes sistemas de suministro local utilizados, así como las propiedades y concentraciones de los compuestos utilizados. Las condiciones que pueden ser optimizadas incluyen, por ejemplo, las concentraciones de los compuestos, el volumen de suministro, la velocidad del suministro, la profundidad de penetración de la pared del vaso, la presión de inflado proximal, la cantidad y el tamaño de las perforaciones y el ajuste del globo del catéter para el suministro del fármaco. Las condiciones pueden optimizarse para la inhibición de la proliferación de las células del músculo liso en el sitio de la lesión, de manera que no ocurra un bloqueo arterial significativo debido a la restenosis, medido, por ejemplo, mediante la capacidad proliferativa de las células del músculo liso o por los cambios en la resistencia vascular o el diámetro del lumen. Las condiciones óptimas pueden determinarse basándose en los datos de estudios de modelos animales, utilizando métodos computacionales de rutina. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en la forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los sistemas de suministro que contienen liposomas, como son bien conocidos en la técnica, están formados de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Las abreviaturas utilizadas en la presente especificación, particularmente en los Esquemas de Reacción y los Ejemplos, son como sigue: Boc ter-butoxicarbonilo BSA Seroalbúmina bovina Cod Ciclooctadieno d/hr/min/ta días/horas/minutos/temperatura ambiente DBC Cloruro de 2,6-diclorobenzoilo DCM Diclorometano DIEA Düsopropiletilamina DMA Dimetilacetamida DMAP Dimetilaminopiridina DMF N,N-dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetilo EDC Clorhidrato de N-etil-N'-dimetilaminopropilcarbodiimida Et20 Eter dietílico EtOAc Acetato de etilo EtOH Etanol HATU Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 II)— 1 , 1 ,3,3- tetrametil uranio HBTU Hexafluorofosfato de O-benzotriazo -il-N.N.N'.N'- tetrametiluronio HCI Acido clorhídrico HOBt 1-hidroxibenzotriazol HPLC Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento LDA diisopropilamida de litio LiHMDS hexametildisililamida de litio Me Metilo MeOH Metanol MeCN Acetonitrilo NaHMDS hexametildisililamida de sodio NaOH Hidróxido de sodio ND No Determinado NMM N-Metilmorfolina PBS Solución Amortiguadora de Fosfato Ph Fenilo RP-HPLC Cromatografía Liquida de Alto Rendimiento en Fase Inversa ta Temperatura Ambiente SDS Dodecasulfato de sodio TEA Trietilamina TFA Acido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano Thi Tienilo TMS Tetrametilsilano TFA Acido trifluoroacético Tol Tolueno Métodos Sintéticos Generales Los compuestos representativos de la presente invención pueden sintetizarse de acuerdo con los métodos sintéticos generales descritos a continuación y se ¡lustran más particularmente en los esquemas de reacción que siguen. Puesto que los esquemas de reacción son ilustraciones mediante las cuales pueden prepararse los compuestos intermediarios y objetivos de la presente invención, la invención no debe considerarse como que está limitada por las reacciones químicas y las condiciones expresadas. Los compuestos adicionales representativos y los estereoisómeros, mezclas racémicas, diastereómeros y enantiómeros de los mismos, pueden sintetizarse utilizando los intermediarios preparados de acuerdo con estos esquemas de reacción y otros materiales, compuestos y reactivos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Todos de tales compuestos, estereoisómeros, mezclas racémicas, diastereómeros y enantiómeros de los mismos, por lo tanto, pretenden estar abarcados dentro del alcance de la presente invención. La preparación de las varias materias primas utilizadas en los esquemas de reacción está dentro de la experiencia de las personas versadas en la técnica.
ESQUEMA DE REACCION A El Esquema de Reacción A describe un método para preparar un compuesto objetivo de Fórmula (I) (en donde R-? es como se definió previamente y W es -(CH2)o-3alquilo-). La eliminación del grupo protector Boc de un Compuesto A1 sustituido con Ra (en donde Ra es alquilo de C-i^) se logró mediante condiciones ácidas (utilizando un ácido tal como una mezcla ácida de TFA y DCM o un ácido inorgánico en un solvente apropiado tal como dioxano) y resultó en la formación de un Compuesto A2 de piperidina. El acoplamiento del Compuesto A2 de piperidina con un Compuesto A3 de ácido carboxílico bajo condiciones de acoplamiento estándar (utilizando una mezcla de agentes de acoplamiento tal como HOBt/EDC, HOBT/HBTU o cloroformiato de isobutilo, en la presencia de una base adecuada tal como NMM o DIEA) proporcionó el Compuesto A4 de éster. La hidrólisis del Compuesto A4 de éster bajo condiciones ácidas o básicas proporcionó un compuesto objetivo de Fórmula (I).
ESQUEMA DE REACCION B El Esquema de Reacción B describe un método alterno para preparar un compuesto objetivo de Fórmula (I) (en donde Ri es -NH(Re) y W es -(CH2)o-3alquilo-). La condensación de un Compuesto A2 con un Compuesto B1 que posee un grupo saliente adecuado, tal como un halógeno o un mesilato o tosilato bajo condiciones de acoplamiento estándar (utilizando una mezcla de agentes de acoplamiento como HOBt EDC, HOBT/HBTU o cloroformiato de isobutilo en la presencia de una base adecuada tal como NMM o DIEA), resultó en la formación del Compuesto B2. La reacción del Compuesto B2 con un Compuesto B3 de amina sustituida, en la presencia de una base apropiada tal como LiHMDS, NaHMDS o LDA, resultó en la formación del Compuesto B4. El tratamiento del Compuesto B4 con ácido clorhídrico acuoso resultó en la hidrólisis del éster para proporcionar un compuesto objetivo de Fórmula (I). O Esquema de Reacción B ESQUEMA DE REACCION C El Esquema de Reacción C describe un método alterno, con el que puede prepararse un Compuesto A1. El Compuesto C1 de ácido carboxílico se transformó en un Compuesto C2 de amida utilizando N-metil-O-metilhidroxilamina en la presencia de un agente activante apropiado, tal como HOBt, HBTU, HATU, cloroformiato de isobutilo o lo similar. La reacción del Compuesto C2 de amida con las especies de aril litio preparadas in situ, un reactivo de Grignard o lo similar, resultó en la formación del Compuesto C3 de cetona. El Compuesto C3 de cetona se convirtió a una mezcla de los isómeros cis y trans de un Compuesto C5 de éster a, ß no saturado, tras la reacción con un Compuesto C4 de fosforano o fosfonato sustituido de manera apropiada en la presencia de una base tal como LiHMDS, NaHMDS, LDA o lo similar. La conversión del Compuesto C5 al Compuesto A1 se logró bajo condiciones de hidrogenólisis (en donde se utilizó una sobrepresión de hidrógeno de aproximadamente 0.7030 (10) a aproximadamente 3.5153 kgf/cm2 (50 psi) en la presencia de un catalizador apropiado tal como paladio al 5 o 0% sobre carbono.
ESQUEMA DE REACCION D El Esquema de Reacción D describe un método alterno para la síntesis de un Compuesto A1 en el cual (CH2)q es (CH2)2-3- La reacción de un Compuesto C2 de amida con un agente reductor apropiado, tal como hidruro de litio y aluminio o lo similar, resultó en la formación de un Compuesto D1 de aldehido. La condensación de un Compuesto D2 de acetiluro generado in situ con el Compuesto D1 de aldehido a baja temperatura, resultó en la formación de un Compuesto D3 de alcohol propargílico. El Compuesto D3 de alquino se redujo selectivamente al Compuesto D4 de la olefina cis bajo condiciones de hidrogenólisis utilizando el catalizador de Lindlar en piridina. La condensación del Compuesto D4 de alcohol alílico con un Compuesto D5 de 3-cloro-oxopropionato sustituido con Ra en la presencia de una base tal como TEA, DIEA o lo similar, resultó en la formación de un Compuesto D6 de éster mezclado. El tratamiento del Compuesto D6 con clorotrimetilsilano en la presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, LDA o lo similar, dio lugar a un sil il ceten acetal intermediario, el cual se rearregló tras el calentamiento en un solvente adecuado tal como THF o Et2Ü a un Compuesto D7 de éster mezclado. La descarboxilación del Compuesto D7 de éster para formar el Compuesto D8, se logró tras calentar el Compuesto D7 bajo vacío. La reducción del doble enlace en el Compuesto D8 se logró bajo condiciones de hidrogenación estándar, aplicando una sobrepresión de hidrógeno (de aproximadamente 0.7030 (10) a aproximadamente 3.5153 kgf/cm2 (50 psi)) en la presencia de un catalizador apropiado tal como paladio al 5 o 10% sobre carbono, resultó en la formación de un Compuesto A1 del compuesto objetivo, en el cual (CH2)q es (CH2)2-3- El Esquema de Reacción E describe un método alterno para la síntesis de un compuesto objetivo de Fórmula (I.2) (en donde R2 para un compuesto de Fórmula (I) es hidrógeno, Ri es como se definió previamente y W es -(CH2)o-3alquilo-). La condensación de un Compuesto E1 de aldehido utilizando un carbalcoximetilen trifenilfosforano apropiado (reacción de Wittig) o un trialquil fosfonoacetato (reacción de Horner-Emmons) resultó en la formación de un Compuesto E2 de éster a, ß no saturado. El tratamiento del Compuesto E2 bajo condiciones ácidas (utilizando un ácido tal como una mezcla 1 :1 de TFA en DCM, HCI 4N en dioxano o lo similar), resultó en la eliminación del grupo protector Boc, resultando en la formación de un Compuesto E3 de piperidina sustituida. El acoplamiento del Compuesto É3 de pipendina con un Compuesto A3 de ácido carboxílico bajo condiciones de acoplamiento estándar (utilizando una mezcla de agentes de acoplamiento tal como HOBt/EDC, HOBT/HBTU o cloroformiato de isobutiio en la presencia de una base adecuada tal como NMM o DIEA), resultó en un Compuesto E4 de éster. La hidrólisis del Compuesto E4 de éster bajo condiciones acidas o básicas proporcionó un Compuesto E5 de ácido , ß no saturado. La reducción del doble enlace en el Compuesto E5 se logró bajo condiciones de hidrogenación estándar, aplicando una sobrepresión de hidrógeno (de aproximadamente 0.7030 (10) a aproximadamente 3.5153 kgf/cm2 (50 psi) en la presencia de un catalizador apropiado tal como paladio al 5 o 10% sobre carbono y resultó en la formación de un compuesto objetivo de Fórmula (I.2).
Esquema de Reacción E ESQUEMA DE REACCION F El Esquema de Reacción F describe un método alterno mediante el cual puede prepararse un Compuesto A1 objetivo. Una mezcla racémica E/Z de un Compuesto E2 de éster a, ß no saturado, se hizo reaccionar con un Compuesto F1 de ácido borónico sustituido con l¾ en la presencia de un catalizador de metal de transición apropiado, tal como Rodio o Indio, para proporcionar el Compuesto A1 objetivo.
Esquema de Reacción F B(OH)2 R (I) cat.
ESQUEMA DE REACCION G El Esquema de Reacción G describe un método alterno para la síntesis de un compuesto objetivo de Fórmula (I.3) (en donde (CH2)q para un compuesto de Fórmula (I) es -(CH2)2-3-, i es como se definió previamente y W es -(CH2)o-3alquilo-). El grupo protector Boc en el Compuesto D8 se eliminó bajo condiciones ácidas (utilizando un ácido tal como una mezcla 1 :1 de TFA en DCM, HCI 4N en dioxano o lo similar), para proporcionar el Compuesto G1 de piperidina sustituida. El acoplamiento del Compuesto G1 de piperidina con un Compuesto A3 de ácido carboxílico bajo condiciones de acoplamiento estándar (utilizando una mezcla de agentes de acoplamiento tal como HOBt/EDC, HOBT/HBTU o cloroformiato de isobutilo en la presencia de una base adecuada tal como NMM o DIEA), condujo a la formación de un Compuesto G2 de éster. El Compuesto G2 de éster se convirtió al Compuesto G3 tras la exposición a condiciones acuosas ácidas o básicas fuertes (en la presencia de un ácido o base fuerte, tal como HCI o NaOH concentrado). El enlace doble en el Compuesto G3 se redujo utilizando condiciones de hidrogenacion estándar, aplicando una sobrepresión de hidrógeno (de aproximadamente 0.7030 (10) a aproximadamente 3.5153 kgf/cm2 (50 psi)) en la presencia de un catalizador apropiado tal como paladio al 5 o 10% sobre carbono y resultó en la formación de un compuesto objetivo de Fórmula (I.3). Esquema de eaccran G ESQUEMA DE REACCION H El Esquema de Reacción H describe un método para la síntesis de un compuesto objetivo de Fórmula (1.3a) (en donde Ri para un compuesto de Fórmula (I.3) es -NH(R5), W es -(CH2)o-3alquilo- y un sustituyente heteroarilo R5 se reduce a un sustituyente heterocíclico parcialmente no saturado), mediante la reducción del doble enlace en un Compuesto G3a (en donde R1 en un Compuesto G3 es -NH(R5)) utilizando condiciones de hidrogenación estándar, aplicando una sobrepresión de hidrógeno (de aproximadamente 0.7030 (10) a aproximadamente 3.5153 kg cm2 (50 psi)) en la presencia de un catalizador apropiado tal como paladio al 5 o 10% sobre carbono, acompañado por la reducción estándar de R5 para proporcionar un compuesto objetivo de Fórmula (l.3a).
Esquema de Reacción H ESQUEMA DE REACCION I El Esquema de Reacción I describe un método alterno para la síntesis de un Compuesto B4a objetivo (en donde (CH2)q para el Compuesto B4 no está limitado a -(CH2)2-3-, e es como se definió previamente, y W es -(CH2)o-3alquilo-). La condensación de un Compuesto A2 bajo condiciones de acoplamiento estándar (utilizando una mezcla de agentes de acoplamiento tales como HOBt EDC, HOBT/HBTU o cloroformiato de isobutilo en la presencia de una base adecuada tal como NMM o DIEA), con un Compuesto 11 de aminoácido protegido, resultó en la formación de un Compuesto B4a objetivo.
ESQUEMA DE REACCION J El Esquema de Reacción J describe un método para la síntesis de un Compuesto A1a objetivo (en donde R2 en un Compuesto A1 es un sustituyente de heteroarilo que se ha reducido a un sustituyente heterocíclilo parcial o completamente no saturado). El doble enlace en el Compuesto C5a (en donde R2 en un Compuesto C5 es un sustituyente heteroarilo no saturado), se redujo bajo condiciones de hidrogenación estándar, aplicando sobrepresión de hidrógeno (de aproximadamente 0.7030 (10) a aproximadamente 3.5153 kgf/cm2 (50 psi)) en la presencia de un catalizador apropiado, tal como paladio al 5 o 10% sobre carbono, acompañado por la reducción estándar de R2 para proporcionar el Compuesto A1a objetivo.
; Esquema de Reacción : :Aia : íetrahidrbpirimidinilo.. pirimidinilQ. · ¦ ' IIj, . 'tetrahtdroquinolinílo) ' quirtdiniio)' Métodos Sintéticos Específicos Los compuestos específicos que son representativos de esta invención se prepararon mediante los siguientes ejemplos y secuencias de reacción; los ejemplos y los diagramas que describen las secuencias de reacción se ofrecen a manera de ilustración, para ayudar en el entendimiento de la invención y no deben considerarse como que limitan de ninguna manera la invención expuesta en las reivindicaciones que siguen posteriormente. Los compuestos presentes también pueden utilizarse como intermediarios en los ejemplos posteriores, para producir compuestos adicionales de la presente invención. No se han hecho intentos por optimizar los rendimientos obtenidos en ninguna de las reacciones. Alguien con experiencia en la técnica sabría como incrementar tales rendimientos a través de las variaciones rutinarias en los tiempos de reacción, temperaturas, solventes y/o reactivos. Los reactivos se compraron de fuentes comerciales. Los microanálisis se realizaron en Robertson Microlit Laboratories, Inc., Madison, New Jersey y se expresan en porcentaje en peso de cada elemento por peso molecular total. Los espectros de la resonancia magnética nuclear (RMN) para los átomos de hidrógeno se midieron en el solvente indicado con (TMS) como el estándar interno en un espectrómetro Bruker Avance (300 MHz). Los valores son expresados como partes por millón, campo abajo del TMS. Los espectros de masas (MS) se determinaron en un espectrómetro Micromass Platform LC como (ESI) m/z (M+H+) utilizando una técnica de electrorrocío. Los compuestos estereoisoméricos pueden caracterizarse como mezclas racémicas o como los diastereómeros y enantiómeros separados de los mismos, utilizando cristalografía con rayos X y otros métodos conocidos por alguien con experiencia en la técnica. A menos que se indique de otra manera, los materiales utilizados en los ejemplos se obtuvieron de proveedores comerciales fácilmente disponibles o se sintetizaron mediante métodos estándar conocidos por alguien con experiencia en la síntesis química. Los grupos sustituyentes, que varían entre los ejemplos, son hidrógeno, a menos que se indique de otra manera.
EJEMPL0 1 Acido 1 -?G3-G(1 ,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)amino1feninacetin-4- piperidinpropanoico (CompuestoD El yoduro de metilo (3.21 mL, 51.6 mmoles) se agregó a una solución de 3,4,5,6-tetrah¡dro-2-pir¡midint¡ol Compuesto 1a (6.00 g, 51.6 mmoles) en etanol absoluto (45 mL). La mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas, se concentró y se secó in vacuo para proporcionar el Compuesto 1 b como un aceite incoloro. MS (ES+) m/z 172 (M+41).
H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.89 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 3.61 (m, 4H), 9.56 (s, 1 H). Se agregó Boc20 (11.33 g, 51.91 mmoles) a una solución del Compuesto 1 b (13.4g, 51.9 mmoles) y TEA (7.23 mL, 51.9 mmoles) en DCM (70 mL) a 0°C y la mezcla se agitó a ta durante 2 días. La capa orgánica se lavó con agua (2x75 mL), se secó (Na2S04) y se concentró para dar el Compuesto 1 c. MS (ES+) m/z 231 (M+H+). Una solución del Compuesto 1c (0.91 g, 3.95 mmoles) y ácido 3-aminofenilacético Compuesto 1d (0.59 g, 3.95 mmoles) en DMA (5 mL) se calentó a 80-85°C durante 4 días. La mezcla se enfrió a ta y se diluyó con MeCN. El sólido se filtró y lavó con MeCN y Et^O, a continuación, se secó in vacuo. Se agregó agua y el pH se ajustó a pH 1-2 agregando gota a gota HCI concentrado. La solución resultante se liofilizó para dar el Compuesto 1e como un sólido amarillo claro. MS (ES+) m/z 234 (M+H+). Se agregaron Boc20 (19 g, 87 mmoles) y TEA (13 mL, 96 mmoles) a una solución de 4-piperidinmetanol Compuesto 1f (10 g, 87 mmoles), DMAP (cantidad catalítica), dioxano (90 mL) y agua (45 mL) a 5°C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta y se diluyó con DCM (100 mL). La capa orgánica se lavó con NH CI saturado, se secó (Na2S04) y se concentró para dar el Compuesto 1 g. MS (ES+) m/z 216 (M+H+). Se agregó DMSO (4.28 mL, 60.38 mmoles) durante un periodo de 15 minutos a una solución de cloruro de oxalilo (2.63 mL, 30.19 mmoles) en DCM (1 10 mL) a -78°C. Después de agitar a -78°C durante 30 minutos, se agregó gota a gota una solución del Compuesto 1g (5. 0 g, 23.2 mmoles) en DCM (10 mL). La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 2 horas. Se agregó gota a gota TEA (19.42 mL, 139.3 mmoles) y la mezcla se calentó a ta y se extinguió con agua. La capa orgánica se separó, se lavó secuencialmente con NH4CI saturado (75 mL), agua (75 mL), NaHC03 saturado (75 mL) y salmuera saturada (75 mL), a continuación se secó (Na2S04) y se concentró para dar el Compuesto 1 H. MS (ES+) m/z 214 (M+H+). H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.4 (s, 9H), 1.89 (m, 4H), 2.58 (m, 1 H), 3.85 (m, 4H), 9.65 (s, 1 H). Una solución del Compuesto 1h (2.29 g, 10.7 mmoles) en DCM (15 mL) se agregó gota a gota a una solución de carbetoximetilen trifenilfosforano (4.11 g, 10.7 mmoles) en DCM (20 mL) a 0°C. La mezcla resultante se calentó a ta y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 15-30% de acetato de etilo/hexano) para dar el Compuesto 1 i. MS (ES+) m/z 284 (M+H+). H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1.2 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.69 (m, 2H), 2. 36 (m, 1 H), 2.74 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 4.1 1 (c, J = 7 Hz, 2H), 5.86 (d, J =15 Hz, 2H), 6.82 (dd, J = 15, 7 Hz, 2H). Una mezcla del Compuesto i (1.6 g, 5.6 mmoles), TFA (10 mL) y anisol (1 gota) en DCM (10 mL) se agitó a ta durante 1.5 horas. La mezcla se concentró y se secó in vacuo para dar el Compuesto 1j como una sal de TFA. MS (ES+) m/z 184 (M+H+). NMM (0.22 mL, 2.07 mmoles), el Compuesto le (0.29 g, 1.04 mmoles), NMM (0.114 mL, 1.04 mmoles), HOBT (0.07g, 0.51 mmoles) y HBTU (0.46 g, 1.24 mmoles) se agregaron secuencialmente a una solución del Compuesto 1 j (0.308 g, 1.04 mmoles) en MeCN (20 mL) y DMF (2 mL). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora, a continuación a ta durante la noche, se extinguió con NH4CI saturado, se concentró y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 10% de EtOH/1.5% de NH4OH/DCM a 16% de EtOH/ .5% de NH4OH/DCM) para proporcionar el Compuesto 1 k como un sólido incoloro. MS (ES+) m/z 399 (M+H+). El Compuesto 1 k (0.27 g) se disolvió en HCI 6N enfriado con hielo (20 mL) a 0°C y se agitó a ta durante 2 días. La mezcla se concentró y se utilizó MeCN (3x20 mL) como un azeótropo. El sólido resultante se trituró con Et2O y DCM y se purificó mediante RP-HPLC (10-90% de MeCN/agua, 0.1 % de TFA) para proporcionar el Compuesto 11 como una sal de TFA. MS (ES+) m/z 371 (M+H+). H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1.07 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.7 (m, 2H), 2.41 (m, 1 H), 3.05 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 5.74 (d, J = 16 Hz, 1 H), 6.75 (m, 1 H), 7.15 (m, 3H), 7.42 (m, 1 H), 8.15 (s amplio, 1 H), 9.76 (s, 1 H).
Análisis Calculado para C20H26N4O3-1.57CF3COOH-0.38H2O: C, 49.96; H, 5.14; N, 10.08; F, 16.09; H20, 1.24. Encontrado: C, 49.62; H, 5.00; N, 9.97; F, 15.98; H20, 1.25. 10% de paladio sobre carbono (85 mg) se agregó a una solución del Compuesto 11 (0.05 g) en EtOH tibio (10 mL) bajo argón y la mezcla se hidrogenó (2.8122 kgf/crn2 (40 psi)) en un aparato Parr. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró a presión reducida para proporcionar el Compuesto 1 como un sólido pegajoso. MS (ES+) m/z 373 (M+H+).
EJEMPLO 2 Acido 1-ri-oxO"3-r3 (1,4,5,64etrahidro-2-pirimidinil)amino1fenilTpropin-4- piperidinpropanoico (Compuesto 2) El Compuesto 1 c (0.84 g, 3.65 mmoles) se agregó a una solución del ácido 3-(3-aminofenil)propiónico Compuesto 2a (0.60 g, 3.65 mmoles) en DMA (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 80-85°C durante 3 días, se enfrió a ta, se diluyó con MeCN (30 mL) y se filtró. Se agregó agua al filtrado y el pH se ajustó a 1-2 agregando gota a gota HCI concentrado. La solución resultante se liofilizó para proporcionar el Compuesto 2b. MS (ES+) m/z 248 (M+H+). Una solución de HCI 4N en dioxano (8 mL) se agregó gota a gota a una solución del Compuesto 2c (1.0 g, 3.9 mmoles) en MeOH (20 mL) a 0°C. La mezcla resultante se agitó durante la noche a ta y se concentró utilizando MeCN (3x20 mL) como un azeótropo. El sólido se trituró con Et20 y hexano, se disolvió en agua y se liofilizó para proporcionar el Compuesto 2d como un sólido incoloro. MS (ES+) m/z 172 (M+H+). NMM (0.23 mL, 2.11 mmoles) se agregó a una solución del Compuesto 2d (0.20 g, 0.70 mmoles) en MeCN (25 mL) y DMF (2 mL). El Compuesto 2b (0.15 g, 0.70 mmoles), NMM (0.15 mL, 1.40 mmoles), HOBT (0.05 g, 0.35 mmoles) y HBTU (0.32 g, 0.84 mmoles) se agregaron a continuación y la mezcla se agitó durante 1 hora a 0°C, seguido durante la noche a ta. Se agregó NH4CI saturado y la mezcla de reacción se concentró y extrajo con EtOAc (25 mL). La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró in vacuo. La mezcla cruda se purificó mediante RP-HPLC (10-90% de MeCN/agua, 0.1 % de TFA) para proporcionar el Compuesto 2e. MS (ES+) m/z 401 (M+H+). El Compuesto 2e (0.21 g) se disolvió en HCI 4N (20 mL) a 0°C, y la mezcla se agitó durante la noche a ta. La mezcla se concentró utilizando MeCN (3 x 25 mL) como un azeótropo, y se trituró con Et.20, para proporcionar el Compuesto 2 como una sal de HCI. MS (ES+) m/z 387 (M+H+). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0.93 (m, 4H), 1.46 (m, 4H), 1.67 (s, 1 H), 1.88 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.82 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 3.82 (d, J = 13 Hz, 1 H), 4.39 (d, J = 13 Hz, 1 H), 7.15 (m, 3H), 7.39 (m, 1 H), 7.97 (s amplio, 1 H), 9.45 (s amplio, 1 H).
Análisis Calculado para C21 H30N4O3-L85 HCI - 1.15 H20: C, 53.14; H, 7.26; N, 11.82; H20, 4.37. Encontrado: C, 53.19; H, 7.14; N, 11.91 ; H20, 4.62.
EJEMPLO 3 Acido ß-? -?G3-G? ,4,5,6-tetrahidro-5-hidrox¡-2- pirimidinil)amino1fen¡nacetin-4-piper¡dinill-3-quinolinpropanoico (Compuesto 3) Clorhidrato de ?,?-dimetllhidroxilamina (98%, 2.55 g, 26.17 mmoles), NMM (14.39 mL, 130.8 mmoles), HOBT (1.47 g, 10.90 mmoles) y HBTU (9.83 g, 26. 6 mmoles), se agregaron a una solución del Compuesto 3a (5.00 g, 21.80 mmoles) en MeCN (75 mL). La mezcla se agitó durante 1 hora a 0°C y durante la noche a ta, se extinguió con NH4CI saturado, se concentró y se extrajo con EtOAc (3x75 mL). La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 30-60% acetato de etilo/hexano con unas cuantas gotas de TEA), para dar el Compuesto 3b como un líquido. MS (ES+) m/z 273 (M+H+). n-BuLi (2.5M en hexano, 7.34 mL, 18.35 mmoles) se agregó gota a gota a una solución agitada de 3-bromoquinolina (3.81 g, 18.35 mmoles) en Et20 anhidro (65 mL) a -78°C durante un periodo de 30 minutos. La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos y se agregó gota a gota una solución del Compuesto 3b (1.0 g, 3.67 mmoles) en Et20 (20 mL) durante un periodo de 10 minutos. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos, -78°C y se dejó calentar a ta. Después de agitar durante 2 horas a ta, la mezcla se extinguió con una solución de NH4CI saturado y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó ( a2S04) y se concentró in vacuo. El residuo se purificó vía cromatografía (gel de sílice, 15-25% acetato de etilo/hexano) para dar el Compuesto 3c como un líquido. MS (ES+) m/z 341 (M+H+). Una solución de NaHMDS (1 M, 3.17 mL, 3.17 mmoles) en THF se agregó durante un periodo de 15 minutos a una solución agitada de fosfonoacetato de trimetilo (0.51 mL, 3.17 mmoles) en THF (15 mL) a 0°C bajo argón. Después, las mezcla resultante se agitó durante 20 minutos, se agregó una solución del Compuesto 3c (0.27 g, 0.79 mmoles) en THF (3 mL) durante un periodo de 15 minutos. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, se sometió a reflujo durante 2.5 horas, se enfrió a ta, se diluyó con Et20 (30 mL) y se lavó con una solución de NaHC03 saturado (2x25 mL) y salmuera (2x25 mL). La capa acuosa se extrajo con Et20, y las capas orgánicas combinadas se secaron ( a2S04) y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (gel de sílice, 10-30% acetato de etilo/hexano), para dar el Compuesto 3d como una mezcla de los isómeros E- y Z-. MS (ES+) m/z 397 (M+H+). Una mezcla de los isómeros E- y Z- del Compuesto 3d (0.25 g, 0.63 mmoles) y 10% de Pd/C (0.12 g) en MeOH (15 mL), se agitó durante la noche bajo presión de hidrógeno 0.3515 kgf/cm2 (5 psi) en un aparato Parr. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (70% de acetato de etilo en hexano), para proporcionar el Compuesto 3e como un aceite. MS (ES+) m/z 399 (M+H+). 1H RMN (DMSO-ds, 300 MHz) d 1.38 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.80 (m, 1 H), 2.53 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.71 (m, 1 H), 4.13 (m, 2H), 7.54 (t, J = 8 Hz, H), 7.69 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.75 (s, 1 H). El Compuesto 3e (0.1 1 g) se disolvió en dioxano (3 mL), se agregó una gota de anisol y se le agregó gota a gota HCI 4N en dioxano (3 mL). La mezcla se agitó a ta durante 2 horas y se concentró utilizando MeCN como un azeótropo. El sólido resultante se trituró con Et20 y hexano, y se secó para dar el Compuesto 3f como un sólido pegajoso. MS (ES+) m/z 299 (M+H+). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.34 (m, 4H), 1.94 (m, 1 H), 2.67 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.68 (m, 1 H), 7.79 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.94 (t, J = 8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8. 23 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.48 (m, 1 H), 8.70 (m, 1 H). Análisis Calculado para C 8H22N202-2.2 TFA-0.4H2O: C, 48.36; H, 4.53; N, 5.04; F, 22.54. Encontrado: C, 48.24; H, 4.42; N, 4.99; F, 22.56. El 1 ,3-d¡amino-2-hidroxipropano del Compuesto 3i (10.0 g, 111 mmoles), se disolvió en etanol (30 mL) y agua desionizada (30 mL). Se agregó gota a gota disulfuro de carbono (6.67 mL, 1 10.95 mmoles) vía un embudo de adición durante un periodo de 35 minutos, mientras la temperatura se mantenía a 25-33°C para proporcionar una mezcla blanca lechosa. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 2 horas para proporcionar una solución amarilla. Después de enfriar la mezcla en agua fría, se agregó gota a gota HCI concentrado (7 mL), mientras se mantenía la temperatura de la mezcla a 25-26°C. La temperatura de la mezcla se elevó a continuación a 79°C. Después de agitar durante 21 horas, la mezcla se enfrió a 2°C y se filtró vía filtración a vacío. Se recolectó un sólido blanco, se lavó tres veces con una mezcla 1 :1 de etanol frío y agua, y se secó ¡n vacuo a 40°C para dar el Compuesto 3j. MS (ES+) m/z 174 (M+MeCN). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.96 (d, J = 15 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 13 Hz, 2H), 3.33 (m, 1 H), 3.89 (m, 1 H).
Se agregó yoduro de metilo (2.9 mL, 46 mmoles) a una solución agitada del Compuesto 3j (6.1 g, 46 mmoles) en etanol absoluto (35 mL) y la mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora, y se enfrió a ta. Después de concentrar, el residuo se trituró con Et20 y se secó in vacuo para dar el Compuesto 3k como un sólido blanco. MS (ES+) m/z 188 (M+MeCN). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.59 (s, 3H), 3.23 (d, J = 13 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 13 Hz, 2H), 4.16 (m, 1 H). Se agregó TEA (6.91 mL, 49.61 mmoles) a una solución del Compuesto 3k (13.06 g, 49.61 mmoles) en DCM (50 mL) y DMA (5 mL). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se agregó Boc20 (10.82 g, 49.61 mmoles) a 4°C. La mezcla se calentó a 41-43°C durante 18 horas, para proporcionar una solución amarilla clara. La solución resultante se lavó con agua (3x75 mL), se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo para proporcionar el Compuesto 31 como un sólido. MS (ES+) m/z 247 (M+hT). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.46 (s, 9H), 1.95 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 3.51 (m, H). Se agregó el ácido 3-aminofenil acético Compuesto 1d (2.60 g, 17.25 mmoles) a una solución del Compuesto 31 (5.1 g, 21 mmoles) en DMA (5 mL). La mezcla se calentó a 100°C durante 2 días, se enfrió a ta y se diluyó con MeCN (75 mL). El precipitado resultante se filtró y se lavó con MeCN y Et^O, se tomó en agua y se acidificó con HCI concentrado. Después de la liofilización el Compuesto 3m se obtuvo como un sólido blanco. MS (ES+) m/z 250 (M+H+). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 3.16 (d, J = 13 Hz, 2H), 3.33 (d, J = 13 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 7.12 (m, 3H), 7.35 (m, 1 H), 8.14 (s, 1 H). Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 para convertir el Compuesto 2d al Compuesto 2e, el Compuesto 3m se convirtió para proporcionar el Compuesto 3n como un sólido. MS (ES+) m/z 530 ( +H+). 1H RMN (DMSO-d6, 300 Hz) d 0.92 (m, 4H), 1.33 (m, 2H), 1.90 (m, 1 H), 2.88 (m, 4H), 3.17 (m, 3H), 3.33 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 4.32 (m, 1 H), 6.98 (m, 3H), 7.27 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 8.01 (m, 3H), 8.25 (s amplio, 1H), 8.83 (s amplio, 1 H). Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 para convertir el Compuesto 2e al Compuesto 2, el Compuesto 3n se convirtió para proporcionar el Compuesto 3 como un sólido. MS (ES+) m/z 516 (M+H+). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.92 (m, 4H), 1.33 (m, 1 H), 1.90 (m, 2H), 2.88 (m, 4H), 3.17 (m, 1 H), 3.33 (m, 4H), 4.06 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 6.98 (m, 3H), 7.24 (m, 1 H), 7.77 (m, 1H), 7.72 (m, 1 H), 8.03 (m, 1 H), 8.10 (m, 1 H), 8.18 (m, 1H), 8.65 (m, 1 H), 9.21 (s amplio, 1 H).
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 y los reactivos apropiados y las materias primas conocidas por alguien con experiencia en la técnica, otros compuestos de la presente invención pueden prepararse incluyendo, de manera no exclusiva: Cpto Nombre MS (m/z) 14 ácido -(1 ,3-benzodioxol-5-il)-1-[1-oxo-3-(5,6,7,8- 466 tetrah¡dro-1 ,8-naftiridin-2-il)propil]-4-piperidinpropanoico 15 ácido p-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-1-[1-oxo-4-(5,6,7,8- 480 tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)butil]-4-piperid¡npropano¡co 16 ácido p-(1 ,3-benzod¡oxol-5-il)-1-[(5,6,7,8-tetrah¡dro-1 ,8- 452 naft¡ridin-2-il)acetil]-4-piperidinpropanoico 17 ácido 6-metoxi^-[1-[1 -oxo-4-(5 7,8-tetrahidro-1 ,8- 467 naftiridin-2-il)but¡l]-4-piperid¡n¡l]-3-p¡ridinpropano¡co EJEMPLO 4 Acido ß-? -G1 -oxo-4-(5.6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)butin-4- p¡peridinin-3-quinolinpropanoico (Compuesto 4) El Compuesto 4a se preparó como se describe en la WO 99/31061. Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 para convertir el Compuesto 2d al Compuesto 2e, el Compuesto 4a se convirtió y se purificó mediante RP-HPLC (10-70% de acetonitrilo/agua, TFA al 0.1%), para proporcionar el Compuesto 4b. MS (ES+) m/z 501 (M+H+). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1.02 (m, 4H), 1.33 (m, 1 H), 2.86 (m, 4H), 2.29 (m, 2H), 2.61 (m, 2H) 2.72 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.17 (m, 1 H), 3.44 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 6.52 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.78 (m, 2H), 7.99 (m, 2H), 8.41 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H).
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 para convertir el Compuesto 2e al Compuesto 2, el Compuesto 4b se convirtió para proporcionar el Compuesto 4 como un sólido pegajoso. MS (ES+) m/z 487 (M+H+). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0.99 (m, 4H), 1.49 (m, 1H), 2.86 (m, 4H), 2.30 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.81 (m, 1 H), 2.92 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.33 (m, 1 H), 3.79 (m, 2H), 4.41 (m, 2H), 6. 55 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7. 56 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 7.98 (m, 2H), 8.72 (m, 2H), 8.83 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H). Análisis Calculado para C29H34N403-3.5 HCi-H20: C, 55.09; H, 6.30; N, 8.86; H2Q, 3.24. Encontrado: C, 54.83; H, 6.53; N, 9.08; H20, 3.24.
Compuesto 4 EJEMPLO 5 Acido 1,2,3,4-tetrahidro-B-ri-ri-oxo-4-(5.6.7.8-tetrahidro-1.8-naftiridin-2- il)butin-4-piperidinin-3-quinolinpropanoico (Compuesto 5) Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para convertir el Compuesto 3d al Compuesto 3e, excepto que el Compuesto 3d se hidrogenó bajo alta presión (2.1092 kgf/cm2 (30 psi) de H2) durante 48 horas, y se purificó para proporcionar el Compuesto 5a. MS (ES+) m/z 403 (M+H+). 1H RMN (DMSO-d6,300 MHz) d 0.94 (m, 4H), 1.35 (s, 9H), 1.69 (m, 1 H), 1.79 (m, 3H), 2.71 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.94 (m, 1 H), 4.02 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.61 (m, 1 H), 7.91 (m, 1 H). Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para convertir el Compuesto 3e al Compuesto 3f, el Compuesto 5a se convirtió para proporcionar el Compuesto 5b como un sólido. MS (ES+) m/z 303 (M+H+). 1H RMN (DMSO-de, 300 Hz) d 1.61 (m, 4H), 1.82 (m, 1 H), 2.32 (m, 1 H), 2.44 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.78 (m, 3H), 7.16 (m, 2H), 8.76 (m, 2H). Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 para convertir el Compuesto 2d al Compuesto 2e, el Compuesto 4a se hizo reaccionar con el Compuesto 5b y se purificó mediante RP-HPLC (10-70% de acetonitrilo/agua, TFA al 0.1%) para proporcionar el Compuesto 5c. MS (ES+) m/z 505 (M+H+).
H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 1.11 (m, 4H), 1.56 (m, 1 H), 1.79 (m, 6H), 2.32 (m, 4H), 2.66 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 6.58 (m, 3H), 7.63 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.93 (m, 2H). Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 para convertir el Compuesto 2e al Compuesto 2, el Compuesto 5c se convirtió para proporcionar el Compuesto 5 como una sal de HCI. MS (ES+) m/z 491 (M+H+). 1H RMN (DMSO-d6> 300 MHz) d 1.13 (m, 4H), 1.54 (m, 2H), 1.77 (m, 4H), 2.21 (m, 4H), 2.37 (m, 1 H), 2.64 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.84 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 6.54 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.01 (s amplio, 1 H).
Compuesto 5 Utilizando el procedimiento del Ejemplo 5 y los reactivos apropiados y las materias primas conocidas por alguien con experiencia en la técnica, otros compuestos de la presente invención pueden prepararse incluyendo, de manera no exclusiva: Cpto Nombre MS (m/z) 18 ácido 1 ,4,5,6-tetrahidro-2-metil- -[[1-[1-oxo-3-(5,6,7,8- 456 tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)propil]-4-piperidinil]metil]-5- pirimidinpropanoico 19 ácido (p^.SSH ^.a^-tetrahidrO-IS-tlI-tl-oxo-a-ÍS.ej.e- 491 tetrah¡dro-1 ,8-naft¡rid¡n-2-il)propil]-4-piperidinil]metil]-3- quinolinpropanoico EJEMPLO 6 Acido B-f2-f1 3-r(1,4,5,6-tetrahidro-2^irimidin¡l)amino1benzoilM- p¡peridin¡net¡n-3-piperidinpropanoico (Compuesto 6) Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para convertir el Compuesto 3a al Compuesto 3b, el ácido N-Boc-piperidin-4-propiónico del Compuesto 2c se convirtió al Compuesto 6a (líquido incoloro; purificado mediante cromatografía instantánea (sobre gel de sílice, eluido con 30-50% de acetato de etilo/hexano con unas cuantas gotas de TEA). MS (ES+) m/z 301 (M+H+).
H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.14 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.62 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 2.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.63 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.08 (m, 2H).
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para convertir el Compuesto 3b al Compuesto 3c, el Compuesto 6a se convirtió al Compuesto 6b (purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluido con 30-50% de acetato de etilo/hexano con unas cuantas gotas de TEA). MS (ES+) m/z 319 (M+H+). Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para convertir el Compuesto 3c al Compuesto 3d, el Compuesto 6b se convirtió al Compuesto 6c (purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluido con 30-50% de acetato de etilo/hexano con unas cuantas gotas de TEA). MS (ES+) m/z 375 (M+H+). Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para convertir el Compuesto 3d al Compuesto 3e, el Compuesto 6c se convirtió al Compuesto 6d (purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluido con 15-35% de acetato de etilo/hexano con unas cuantas gotas de TEA). MS (ES+) m/z 377 (M+H+). 1H RMN (DMSO-d6) 300 MHz) d 0.91 (m, 4H), 1.12 (m, 2H), 1.29 (m, 1 H), 1.41 (s, 9H), 1.53 (m, 3H), 2.63 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.48 (m, 1 H), 3.88 (m, 2H), 7.34 (m, H), 7.68 (m, H), 8.43 (m, 2H). Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para convertir el Compuesto 3e al Compuesto 3f, el Compuesto 6d se convirtió al Compuesto 6e (sólido blanco). MS (ES+) m/z 277 (M+H+). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.91 (m, 2H), 1.19 (m, 4H), 1.44 (m, 1 H), 1.71 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 7.51 (m, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 8.53 (m, 2H). Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para convertir el Compuesto 1 c al Compuesto 1e, el Compuesto 1c se hizo reaccionar con el ácido 3-aminobenzo¡co Compuesto 6f para proporcionar el Compuesto 6g como un sólido blanco amorfo. MS (ES+) m/z 220 (M+H+). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 4.13 (m, 2H), 5.42 (t, J = 5 Hz, 4H), 6.81 (m, 4H). Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para convertir el Compuesto 1j al Compuesto 1 k, el Compuesto 6g se hizo reaccionar con el Compuesto 6e para producir el Compuesto 6h (purificado vía RP-HPLC: 5-50% de acetonitrilo/agua, TFA al 0.1%). MS (ES+) m/z 478 (M+H+). Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 para convertir el Compuesto 2e al Compuesto 2, el Compuesto 6h se convirtió al Compuesto 6 (purificado vía RP-HPLC: 5-50% de acetonitrilo/agua, TFA al 0.1 %). MS (ES+) m/z 464 (M+H+). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.11 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 1.49 (m, 4H), 1.68 (m, 1 H), 1.72 (m, 4H), 2.72 (m, 4H), 3.15 (m, 1 H), 3.65 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 7.12-7.51 (m, 4H), 7.73 (m, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 8.65 (m, 2H).
EJEMPLO 7 Acido ?-G2-? -G3-G? A5,6-tetrahidro-5-hidroxi-2-p¡rímidininarnino1benzoin- 4-piperidininetill-3-piperidinpropanoico (Compuesto 7) Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para convertir el Compuesto 31 al Compuesto 3m, el Compuesto 31 se hizo reaccionar con el ácido 3-aminobenzoico Compuesto 6f para proporcionar el Compuesto 7a como un sólido blanco amorfo. MS (ES+) m/z 235 (M+H+). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 3.18 (d, J = 12 Hz, 2H), 3. 35 (d, J = 12 Hz, 2H), 4.09 (m, 1 H), 7.55 (m, 2H), 7.84 (m, 2H). Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para convertir el Compuesto 3m al Compuesto 3n, el Compuesto 7a se hizo reaccionar con el Compuesto 6e para producir el Compuesto 7b (sólido blanco; purificado mediante RP-HPLC: 2-30% de acetonitrilo/agua, TFA al 0.1 %). MS (ES+) m/z 494 (M+H+). Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para convertir el Compuesto 3n al Compuesto 3, el Compuesto 7b se convirtió para proporcionar el Compuesto 7 como un sólido blanco. MS (ES+) m/z 480 (M+H+). 1H RMN (DMSO-de, 300 Hz) d 1.03 (m, 2H), 2.22 (mf, 4H), 1.49 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.34 (m, 1 H), 4.13 (s, 1 H), 7.12-8.78 (m, 8H), 9.91 (s, 1 H).
EJEMPLO 8 Acido ?-G2-? -G1 -???-3-f 5,6,7,8-tetrahidro-1.8-naftirid¡n-2-il)prop¡n-4- piperidinifletin-3-piperidinpropanoico (Compuesto 8) El ácido del Compuesto 8a se derivó del éster etílico correspondiente descrito en W099/31061 , la síntesis del cual se describió en WO 00/72801. Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 para convertir el Compuesto 4a al Compuesto 5c, el Compuesto 8a se hizo reaccionar con ei Compuesto 6e para proporcionar el Compuesto 8b (purificado mediante RP-HPLC: 10-90% de acetonitrilo/agua, TFA al 0.1 %). MS (ES+) m/z 465 (M+H+). Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 para convertir el Compuesto 5c al Compuesto 5, el Compuesto 8b se convirtió para proporcionar el Compuesto 8 como una sal de HCI. MS (ES+) m/z 451 (M+H+). 1H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) d 1.03 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 1.49 (m, 4H), 1.68 (m, 1 H), 1.72 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.18 (m, 1 H), 3.65 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.51 (m, 1 H), 7.73 (m, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.65 (m, 2H).
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 8 y los reactivos apropiados y las materias primas conocidas por alguien con experiencia en la técnica, otros compuestos de la presente invención pueden prepararse incluyendo, de manera no exclusiva: Cpto Nombre MS (m/z) 20 ácido p-(1 ,3-benzodioxoI-5-¡l)-1-[1-oxo-3-(5,6,7,8- 494 tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)propil]-4-piperidinpentanoico 21 ácido 6-metoxi-p-[2-[1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8- 481 naftiridin-2-¡l)prop¡l]-4-piperidinil]etil]-3-piper¡dinpropano¡co EJEMPLO 9 Acido B-f2-f1-f1-oxo^-(2-piridinilamino)butil1-4-piperidininetin-3- piperidinpropanoico (Compuesto 9) Una mezcla del Compuesto 6e (0.14 g, 0.44 mmoles) en DCM (10 mL) y NMM (0.09 mL, 0.89 mmoles), se agitó durante 0.5 hora a ta, a continuación se enfrió en un baño de hielo. Se agregó cloruro de 4- bromobutirilo del Compuesto 9a (0.06 mL, 0.58 mmoles) y NMM (0.09 mL, 0.89 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 6 horas a 0°C y durante la noche a ta. La mezcla de reacción se lavó con solución de NH4CI saturado (5 mL), agua (5 mL) y HCI 1 N (3 x 10 mL). La capa orgánica se secó (Na2S04), y se concentró ¡n vacuo para proporcionar el Compuesto 9b como un aceite viscoso. MS (ES+) m/z 345 (M-Br). Se agregó DIEA (0.73 mL, 4.23 mmoles) a una solución agitada del Compuesto 9b (0.60 g, 1.41 mmoles) y la 2-aminopiridina del Compuesto 9c (0.39 g, 4.23 mmoles) en tolueno (10 mL). La mezcla se sometió a reflujo durante la noche y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (2-30% de acetonitrilo/agua, TFA al 0.1 %), para dar el Compuesto 9d como un aceite. MS (ES+) m/z 439 (M+H+).
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 para convertir el Compuesto 6h al Compuesto 6, el Compuesto 9d se convirtió al Compuesto 9 (purificado mediante RP-HPLC: 2-30% de acetonitrilo/agua, TFA al 0.1 %). MS (ES+) m/z 425 (M+H+). 1H RMN (DMSO-de, 300 Hz) d 1 .01 (m, 2H), 1. 1 (m, 4H), 1 .36 (m, 1 H), 1.69 (m, 4H), 2.16 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.61 (m, 1 H), 7.31 - 8.72 (m, 8H).
Utilizando el procedimiento del Ejemplo 9 y los reactivos apropiados y las materias primas conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, otros compuestos de la presente invención pueden prepararse incluyendo, de manera no exclusiva: Cpto Nombre MS (m/z) 22 ácido ß-[2-[1 -[1 -oxo-4-(2-p¡ridinilamino)butil]-4- 475 piperidinil]etil]-3-quinolinpropanoico 23 ácido ß-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 -[1 -oxo-4-(2- 468 piridinilamino)butil]-4-piperidinpentanoico 24 ácido ß-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 -[1 -oxo-4-(2- 440 piridinilamino)butil]-4-piperidinpropanoico 25 ácido 6-metoxi- -[2-[1-[1-oxo-4-(2-piridinilamino)butil]-4- 455 piperidinil]etil]-3-p¡peridinpropanoico EJEMPLO 10 Acido 6-metoxi-B-r2-n-r3-rí1 ,4,5,6-tetrahidro-5-hidroxi-2 pirimidinil)aminoTbenzoil -piper¡dinil1et¡n-3-piperidinpropanoico (Compuesto 10) Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 para convertir el Compuesto 6c al Compuesto 6d, el Compuesto 10a se convirtió al Compuesto 10b (líquido incoloro; purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, 10-15% de acetato de etilo/hexano con unas cuantas gotas de TEA). MS (ES+) m/z 407 (M+H+) como una mezcla racémica que fue separada enantioméricamente utilizando una columna Chiralcel OJ, eluyendo con hexano/etanol (75:25). 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.04 (m, 4H), 1.19 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.61 (m, 1 H), 1.73 (m, 2H), 2.66 (m, 4H), 3.02 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.01 (m, 1H), 6.81 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7. 38 (d, J = 7 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H).
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 para convertir el Compuesto 6d al Compuesto 6e, el Compuesto 10b se convirtió para proporcionar el Compuesto 10c como una sal de HCI. MS (ES+) m/z 307 (M+H+). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) d 0.98 (m, 2H), 1.18 (m, 1 H), 1.53 (m, 4H), 1.81 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.81 (m, 4H), 3.22 (m, 1 H), 3.53 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.76 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 8.04 (m, 1 H). Análisis Calculado para C-i7H26 203-1.63 CF3COOH-0.2 H20: C, 49.08; H, 5.70; N, 5.65; H20, 0.73. Encontrado: C, 49.10; H, 5.66; N, 5.65; H2O, 0.93. Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 7 para convertir el Compuesto 7a al Compuesto 7b, el Compuesto 7a se hizo reaccionar con el Compuesto 10c para producir el Compuesto 10d. Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 para convertir el Compuesto 3n al Compuesto 3, el Compuesto 10d se convirtió para producir el Compuesto 10 como una sal de HCI (purificado mediante RP-HPLC: 5-50% de acetonitrilo/agua, TFA al 0.1 %). MS (ES+) m/z 510 (M+H+). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.99 (m, 2H), 1.14 (m, 1 H), 1.53 (m, 6H), 1.67 (m, 2H), 2.58(m, 2H), 2.94 (m, 1 H), 3.15 (d, J = 11 Hz, 2H), 3.33 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 4.09 (m, 1 H), 6.75 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.12-7.29 (m, 4H), 7.63 (m, 1 H), 8.03 (m, 1 H).
EJEMPLO 11 Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 8 para preparar el Compuesto 8, el Compuesto 21 se produjo y se purificó mediante RP-HPLC (5-50% de acetonitrilo/agua, TFA al 0.1 %). Se obtuvieron dos enantiómeros del Compuesto 21 : ácido ( 3S)-6-metoxi- -[2-[1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)propil]-4-piperidinil]etil]-3-piperidinpropanoico del Compuesto 21 a (obtenido de un enantiomero que se mueve rápido del intermediario del Compuesto 21 utilizando una separación quiral) y ácido ( 3S)-6-metoxi- -[2-[1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naft¡ridin-2-il)propil]-4-piperidinil]etil]-3-piperidinpropanoico del Compuesto 21 b (obtenido como el otro enantiomero del intermediario del Compuesto 21 ), cada uno tiene una MS idéntica al Compuesto 21.
EJEMPLO 12 Acido ß-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 -H -oxo-3-(5,6.7,8-tetrahidro- ,8-naftiridin- 2-il)propin-4-p¡peridinbutanoico (Compuesto 11) A una solución del Compuesto 12a (5 g, 20.55 mmoles) y NMM (4.96 mL, 45.11 mmoles) en THF anhidro (50 mL) a -20°C bajo nitrógeno, se le agregó cloroformiato de isobutilo (2.67 mL, 20.58 mmoles) vía una jeringa. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se agregó ?,?-dimetilhidroxilamina (2 g, 20.5 mmoles) en una porción. La mezcla se calentó lentamente a ta y se agitó durante 2 d. Después de la concentración in vacuo, el residuo se dividió entre EtOAc y HCI 1 N. La fase orgánica se separó, se lavó con H20 y NaHC03 saturado, se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo para proporcionar el Compuesto 12b como un aceite. El Compuesto 12b se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. Se agregó gota a gota butillitio (2.5 en hexano, 4.19 mL, 10.48 mmoles) a una solución de 4-bromo-1 ,2-(metilendioxi)benceno del Compuesto 12c (1.26 mL, 10.48 mmoles) en THF (40 mL) a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos y se agregó gota a gota una solución del Compuesto 12b (2 g, 6.98 mmoles) en THF (10 mL). Después, la mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos, el bañó frío se eliminó. La mezcla se agitó 2 horas adicionales a ta, y se extinguió con una solución de NH4CI saturado. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se purificó vía RP-HPLC, para proporcionar el Compuesto 12d como un aceite. Se agregó gota a gota hexametildisilazida de sodio (1.0 M en THF, 2.07 mL, 2.07 mmoles) a una solución de fosfonoacetato de trimetilo (0.33 mL, 2.07 mmoles) en THF (10 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, y se agregó gota a gota una solución del Compuesto 12d (0. 8 g, 0.52 mmoles) en THF (5 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas, a continuación se agitó a ta durante 24 horas adicionales, se enfrió, se diluyó con Et20 (30 mL) y se lavó con NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se purificó vía RP- HPLC para dar el Compuesto 12e. Una solución del Compuesto 12e (0.5 g, I .24 mmoles) en MeOH (20 mL) se hidrogenó a 2.8122 kgf/cm2 (40 psi) de H2 en la presencia de 10% de paladio sobre carbón (0.2 g) durante 16 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración sobre celite. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el Compuesto 12f como un aceite. El Compuesto 12f se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional. Se agregó TFA (5 mL) a una solución del Compuesto 12f (0.37 g, 0.91 mmoles) en DCM (20 mL). La mezcla se agitó a ta durante 30 minutos, se concentró in vacuo y el residuo se purificó vía RP-HPLC, para dar el Compuesto 12g como un aceite. A una solución del Compuesto 8a (0.28 g, 1.15 mmoles) en DMF (40 mL), se le agregaron 1-HOBt (0.135 g, 1.0 mmol), EDC (0.192 g, 1.0 mmol) y DIEA (0.35 mL, 2 mmoles), bajo Argón a ta. La mezcla se agitó a ta durante 45 minutos. Una solución del Compuesto 2g (0.28 g, 0.067 mmoles) y DIEA (0.35 mL, 2 mmoles) en DMF (10 mL) se agregó a la mezcla que contiene el Compuesto 8a. La mezcla resultante se agitó durante la noche a ta. Se agregó agua (2 mL), seguida por DCM (20 mL). La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se concentró. El Compuesto 12h crudo resultante se utilizó tal cual en la siguiente reacción. El Compuesto 12h crudo se disolvió en MeOH (20 mL) y se agregó NaOH 3N acuoso (6 mL). La mezcla se agitó a ta durante 5 horas, y se neutralizó con HCI 2N. Después, el solvente se evaporó, el residuo se purificó vía RP-HPLC para proporcionar e! Compuesto I I . MS (ES+) m/z 480 (M+H+).
Compuesto 11 Utilizando el procedimiento del Ejemplo 12 y los reactivos apropiados y las materias primas conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, otros compuestos de la presente invención pueden prepararse incluyendo, de manera no exclusiva: Cpto Nombre MS (m/z) 26 ácido ß-( ,3-benzodioxol-5-il)-1 -[1 -oxo-4-(5,6,7,8-tetrahidro- 494 1 ,8-naftiridin-2-il)butil]-4-piperidinbutanoico 27 ácido ß-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-1-[3-[(1 ,4,5,6-tetrahidro-5- 509 hidroxi-2-pirimidinil)amino]benzoil]-4-piperidinbutanoico 28 ácido 6-metox¡-ß-[[1-[1-oxo-3-(5,6,7)8-tetrahidro-1 ,8- 467 naftiridin-2-il)propil]-4-piper¡dinil]metil]-3-piperidinpropanoico 29 ácido ß-[[1 -[1 -oxo-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftirid¡n-2- 501 il)butil]-4-piperidinil]metil]-3-quinolinpropanoico 30 ácido ß-(3-fluorofenil)-1-[1-oxo-3-(5,6,7)8-tetrahidro- ,8- 454 naftiridin-2-il)propil]-4-piperidinbutanoico 31 ácido ß-(3-????G??ß??)-1 -[1 -oxo-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8- 468 naftiridin-2-il)butil]-4-piperidinbutanoico 32 ácido ß-[[1 -[1 -oxo-3-(5,6,7,8-tetrahídro-1 ,8-naftiridin-2- 487 il)propil]-4-piperidinil]metil]-3-quinolinpropanoico 33 ácido ß-(4-???G??ß??)-1-[1-???-3-(5,6,7,8 6?G3??'^G?-1 ,8- 454 naftiridin-2-il)propil]-4-piperidinbutanoico 34 ácido ß-(4-fluorofenil)-1-[1-o o-4-(5,6,7I8-tetrahidro-1 ,8- 468 naftiridin-2-il)butil]-4-piperidinbutanoico 35 ácido 2-metil-ß-[[1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1 )8-naft¡rid¡n- 452 2-il)prop¡l]-4-piperidinil]metil]-5-pirimidinpropanoico 36 ácido ß-(2,3^?^G?-6^ß?????G3???)-1-[1-???-3-(5,6,7,8- 478 tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)propil]-4-piperidinbutanoico 37 ácido ß-(3,5^?????G??6???)-1-[1-???-3-(5,6,7,8 6?G3??^G?-1 ,8- 472 naftiridin-2-il)propil]-4-piperidinbutanoico 38 ácido ß-(3,5-difluorofenil)-1-[1-o o-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8- 486 naftliiridin-2-il)butil]-4-piperidinbutanoico 39 ácido 1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftirid¡n-2-¡l)propil]- 504 ß-[3-(trifluoromet??)fen¡l]-4-piperid¡nbutano¡co 40 ácido 1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)propil]- 520 ß-[4-(trifluorometoxi)fenil]-4-piperidinbutanoico 41 ácido ß-(2-fluoro[1 ,1 ,-bifenil]-4-il)-1-[1-oxo-3-(5,6,7l8- 530 tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-¡i)propil]-4-p¡peridinbutanoico 42 ácido ß-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1 -[1 -oxo-3-(5,6,7,8- 484 tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)propil]-4-piperidinbutanoico Cpto Nombre MS (m/z) 43 ácido 1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)propil]- 528 p-(4-fenoxifenil)-4-piperidinbutanoico 44 ácido -[[1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2- 487 il)propil]-4-piperidinil]metil]-4-isoquinolinpropanoico 45 ácido p-[[1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro- ,8-naft¡ridin-2- 437 il)propil]-4-piper¡d¡nil]metil]-3-piperidinpropano¡co 46 ácido p-(2,3-dih¡dro-5-benzofuran¡l)-1-[1-oxo-3-(5,6,7,8- 478 tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-il)propil]-4-piperidinbutanoico 47 ácido 2,4-dimetoxi-p-[[1 -oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8- 498 naftirid¡n-2-ií)propil]-4-piperidinil]metil]-5-pirimidinpropanoico 48 ácido 2-metoxi-p-[[1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8- 468 naftiridin-2-ii)propil]-4-piper¡dinil]metil]-5-pir¡midinpropanoico EJEMPLO 13 Acido ß-G2-G1 -G3-G (1 ,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)aminolbenzoin-4- piperidin¡netin-3-quinolinpropano¡co (Compuesto 12) Una suspensión de hidruro de litio y aluminio (3.1 1 g, 0.082 moles) en Et20 (250 mL), se enfrió a -55°C bajo Argón. Una solución del Compuesto 3b (18.5 g, 0.068 moles) en Et20 (75 mL) se agregó gota a gota durante un periodo de 15 minutos, de manera que la temperatura no excedió -50°C. EL baño de enfriamiento se eliminó y la mezcla se calentó hasta 5°C, se enfrió nuevamente a -35°C y se agregó celite (50 g). La mezcla se extinguió lentamente con una solución de bisulfato (15.30 g en 43 mL de H20), mientras la temperatura se mantuvo a -30°C. La mezcla resultante se calentó a 0°C, se filtró sobre celite y el residuo sólido en el filtro se lavó con EtOAc (750 mL) y H2O (500 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con HCI 0.5N (100 mL), NaHC03 saturado (100 mL) y salmuera ( 00 mL). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (500 mL), y las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se evaporaron. El residuo resultante se purificó mediante destilación de Kugelrohr (120-140°C a 1.5-2 mm de Hg), para proporcionar el Compuesto 13a como un aceite incoloro. Una mezcla de 3-bromoquinolina (10.40 g, 0.05 moles), trimetilsililacetileno (8.48 mL, 0.06 moles), yoduro de cobre (0.5 g) y trans-diclorobis(trifenilfosfin)paladio (1 g) y TEA (15 mL), .se calentó a 70°C en un tubo sellado durante 1 hora. Se agregó H20 (150 mL), seguido por Et20 (300 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con Et20 (200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (eluyente: 100% de DCM), para proporcionar la 3-(trimetilsililetinil)quinolina como un aceite marrón. La 3-(trimetilsililetinil)quinolina se disolvió en MeOH anhidro (100 mL), y se agregó K2CO3 (0.69 g, 5 mmoles). La mezcla se agitó a ta durante 1 h y se agregó DCM (250 mL). La mezcla se filtró sobre celite. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea para dar el Compuesto 13b como un sólido blanco mate. Se agregó gota a gota butillitio (2.5M en hexano, 9.44 mL, 23.6 mmoles) a una solución del Compuesto 13b (3.62 g, 23.6 mmoles) en THF (150 mL) bajo argón, de manera que la temperatura no exceda -60°C, a continuación se enfrió la mezcla a -70°C. La mezcla se agitó a -70°C durante 15 minutos y se agregó gota a gota una solución del Compuesto 13a en THF (40 mL), mientras se mantenía la temperatura entre -60 y -70°C. Después de agitar a -70°C durante 30 minutos, la mezcla se calentó a 0°C durante un periodo de 20 minutos y se agregó H2O (1 mL). La mezcla resultante se secó sobre K2C03, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (gradiente de elución: DCM/MeOH: 100:0 a 95:5), para proporcionar el Compuesto 13c como un aceite. Una mezcla del Compuesto 13c (6.05 g) en piridina (100 mL), se hidrogenó en la presencia de catalizador de Lindlar (1 g) a 0.0703 kg cm2 (1 psi) de hidrógeno durante 7 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración sobre celite, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (gradiente de elución: hexano/EtOAc: 9:1 a 1 :1 ), para proporcionar el Compuesto 13d como un sólido. Una solución del 3-cloro-3-oxopropionato de metilo (1.24 mL, 11.53 mmoles) en DCM (20 mL), se agregó gota a gota durante un periodo de 30 minutos a una solución del Compuesto 13d (4.25 g, 1 1.53 mmoles) y TEA (1.81 mL, 13 mmoles) en DCM (80 mL) a 0°C bajo argón. La mezcla se agitó durante la noche a ta. Se agregaron una solución acuosa de NH4CI (50 mL) y DCM (150 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con NaHC03 saturado (100 mL) y salmuera (100 mL), se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (gradiente de elución: hexano/EtOAc: 4:1 a 1 :1 ), para proporcionar el Compuesto 13e como un aceite.
Una solución del Compuesto 13e (4.45 g, 9.5 mmoies) en THF (20 mL) se agregó gota a gota a un matraz que contenía hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0.57 g, 14.25 mmoies, lavado triple con hexano (3 x 25 mL)) a 60°C bajo argón. La mezcla se calentó a 60°C durante 15 minutos. Se agregó clorotrimetiisiiano (2.41 g, 19 mmoies) vía una jeringa, y la mezcla se calentó durante 4 horas a 60°C. Se agregó H2O (0.5 mL), y la mezcla se agitó durante la noche a ta. La mezcla de reacción se evaporó, se agregó DCM (250 mL), y la mezcla se secó (Na2S04). Después de la filtración y evaporación, el residuo se calentó a 130°C durante 2 horas bajo vacío. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (eluyente: 1 % de MeOH en DCM), dio el Compuesto 13f como un aceite amarillo. Una solución del Compuesto 13f (0.375 g, 0.88 mmoies) en MeOH (50 mL) se hidrogenó en la presencia de 10% de paladio sobre carbón (120 mg) a 0.0703 kgf/cm2 (1 psi) de hidrógeno durante 2 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración sobre celite y el solvente se evaporó para proporcionar el Compuesto 13g crudo, el cual se utilizó tal cual en la siguiente reacción. Se agregó TFA (10 mL) a una solución del Compuesto 13g (0.35 g, 0.82 mmoies) en DCM (10 mL). La mezcla se agitó a ta durante 1 hora, y se concentró bajo vacío para proporcionar el Compuesto 13h crudo, el cual se utilizó tal cual en la siguiente reacción. Se agregó cloroformiato de isobutilo (0. 8 mL, 0.90 mmoies) a una solución del Compuesto 6g (230 mg, 0.90 mmoies) y NMM (0.385 mL, 3.5 mmoies) en DMF (8 mL) bajo argón a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 5 minutos, y se agregó gota a gota una solución del Compuesto 13h (0.455 g, 0.82 mmoles) en DMF (7 ml_). Después de que se terminó la adición, el baño de enfriamiento se eliminó. La mezcla se agitó a ta durante la noche. Se agregó H20 (0.5 mL) y la mezcla se concentró bajo alto vacío a 80°C. El residuo se purificó mediante RP-HPLC para proporcionar el Compuesto 13i como un polvo blanco. Se agregó una NaOH 1 N acuoso (10 mL) a una solución del Compuesto 13i (0.15 g, 0.2 mmoles) en 1 ,4-dioxano (10 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a ta y se neutralizó con HCI 1 N (10 mL). La purificación mediante RP-HPLC proporcionó el Compuesto 12 como un polvo blanco después de la liofilización. MS (ES+) m/z 514 (M+H+). 13c 13f Utilizando el procedimiento del Ejemplo 13 y los reactivos apropiados y las materias primas conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, otros compuestos de la presente invención pueden prepararse incluyendo, de manera no exclusiva: Cpto Nombre MS (m/z) 49 ácido p-[2-[1 -[3-[(1 ,4,5,6-tetrahidro-5-hidroxi-2- 530 p¡rimid¡nil)amino]benzoil]-4-piperidinil]etil]-3- quinolinpropanoico 50 ácido -[2-[1-[3[(3,4,5,6-tetrahidro-2-piridinil)amino]benzoil]- 513 4-piperidinil]etil]-3-quinolinpropanoico 51 ácido ß-[2-[1 -[1 -oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2- 501 il)propil]-4-piperidinil]etil]-3-quinolinpropanoico 52 ácido -[2-[1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2- 507 ¡l)propil]-4-piperidinil]etil]-3-quinolinpropanoico 53 ácido ß-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-1-[3-[(3,4,5,6-tetrahidro-2- 506 piridinil)am¡no]benzoil]-4-pipendinpentanoico 54 ácido ß-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-1-[3-[(1 ,4,5,6-tetrahidro-5- 523 hidroxi-2-pirimidinil)amino]benzoil]-4-piperidinpentanoico 55 ácido ß-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 -[(5,6,7,8-tetrahidro-l ,8- 480 naftiridin-2-il)acetil]-4-piperidinpentanoico EJEMPLO 14 Acido 1-ri-oxo-3-(5,6J,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-inpropin-B-fen¡l- - piperidinbutanoico (Compuesto 13) Se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (41.25 g, 189 mmoles) en una porción a una solución de 4-(2-hidroxietil)piperidina del Compuesto 14a (24.42 g, 189 mmoles) en D F (200 mL) a 0°C. Después de 1 hora, el baño de enfriamiento se eliminó y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 20 horas a ta. La mezcla de reacción se trató con Et20 (200 mL) y H20 (500 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con NH4CI saturado (200 mL) y salmuera (200 mL), y se secó MgS04). Después de la filtración y la evaporación, el Compuesto 14b se obtuvo como un aceite transparente y se utilizó tal cual sin purificación adicional. Una solución de DMSO (14 g, 179 mmoles) en DCM (80 mL), se agregó gota a gota durante un periodo de 1.5 horas a una solución 2M de cloruro de oxalilo (62.8 mL, 125.6 mmoles) en DCM seco (200 mL) a -78°C, de manera que la temperatura no exceda -60°C. Una solución del Compuesto 14a en DCM (30 mL), se agregó gota a gota a -78°C durante un periodo de 50 minutos. Después de agitar 30 minutos a -78°C, el baño de enfriamiento se eliminó y la temperatura de la mezcla de reacción se dejó elevar a -30°C durante un periodo de 30 minutos. Se agregó TEA (25.41 g, 251 mmoles), y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 hora a ta. El precipitado sólido que se había formado se eliminó mediante filtración y el filtrado se lavó con HCI 0.3N (2 x 100 mL) y salmuera (200 mL). La fase orgánica se secó (Na2S04), se evaporó y el residuo se purificó vía cromatografía en columna instantánea (gradiente de elución: hexano/EtOAc 100/0 a 70/30) para proporcionar el Compuesto 14c. Se agregó una solución 1 M de LiH DS (73 mL, 73 mmoles) vía una jeringa a una solución de fosfonoacetato de trimetilo (13.29 g, 73 mmoles) en THF (200 mL) a -78°C bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a continuación durante 20 minutos a -78°C, y una solución del Compuesto 14c (8.3 g, 36.5 mmoles) en THF (50 mL) se agregó durante un periodo de 30 minutos. Después de agitar durante 15 minutos a -78°C, el baño de enfriamiento se eliminó y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agregó una solución de NH4CI saturado (40 mL). Se agregó Et20 (200 mL), la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (140 mL) y se secó (Na2S04). Después de la filtración y la evaporación, el residuo se purificó vía cromatografía en columna instantánea (gradiente de elusión: hexano/EtOAc: 100/0 a 85/15), proporcionando una mezcla de los isómeros E- y Z- del Compuesto 14d. Se combinaron el Compuesto 14d, ácido fenil borónico (1.55 g, 12.32 mmoles), [RhCI(Cod)]2 (0.0 g, 0.227 mmoles) y Cod (0.557 g, 5.15 mmoles) en H2O (15 mL, y se calentó a 100°C durante 3 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó nuevamente ácido fenilborónico (1.0 g, 8.2 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante otras 6 horas.
La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta, se agregó Et20 (100 mL) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se lavó con Et20 (2 x 100 mL), y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó vía cromatografía en columna instantánea, proporcionando el Compuesto 14e. Se agregó TFA (6 mL) a una solución del Compuesto 14e (1.48 g, 4.09 mmoles) en DCM (14 mL). La mezcla se agitó a ta durante 20 minutos, se concentró bajo vacío y se purificó vía RP-HPLC, para proporcionar el Compuesto 14f como una sal de trifluoroacetato. Se agregaron HOBt (0.333 g, 2.46 mmoles), EDC (0.47 g, 2.46 mmoles) y NMM (0.68 g, 5.28 mmoles) a una solución del Compuesto 8a (0.64 g, 2.64 mmoles) en DMF (30 mL) bajo argón. La mezcla se agitó a ta durante 1 hora, a continuación se agregó una solución del Compuesto 14f (0.66 g, 1.76 mmoles) y NMM (0.68 g, 5.28 mmoles) en DMF (10 mL). La mezcla resultante se agitó durante la noche a ta. Se agregó agua (2 mL), seguido por DCM (20 mL). La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se concentró. El Compuesto 14g crudo resultante se utilizó tal cual en la siguiente reacción. A una solución del Compuesto 14g en dioxano (2 mL) y H20 (1 mL), se le agregó NaOH (0.78 g, 19.5 mmoles). La mezcla se agitó a ta durante 5 horas y se neutralizó con HCI 2N. Después, el solvente se evaporó, el residuo se purificó mediante RP-HPLC para dar el Compuesto 13 después de la liofilización.
DIEA, DMF Compuesto 13 Utilizando el procedimiento del Ejemplo 14 y los reactivos apropiados y las materias primas conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, otros compuestos de la presente invención pueden prepararse incluyendo, de manera no exclusiva: Cpto Nombre S (m/z) 56 ácido p-(2-naftalenil)-1-[1-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8- 486 naftir¡din-2-il)propil]-4-p¡peridinbutanoico Ejemplos de los Experimentos Biológicos Como se demostró por los estudios biológicos descritos a continuación, como se muestra en el Cuadro I, los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de la integrina a?ß3 y ?ß5, útiles para tratar un trastorno mediado por una integrina.
EJEMPLO 1 Ensayo de Unión de a?ß3 In Vitro en Fase Sólida Purificada Los métodos de ensayo de la unión de la vitronectina/avp3 se derivaron de Methta et al. {Biochem J,. 1998, 330, 861 ). La ?ß3 humana (Chemicon International Inc., Temecula, CA), a una concentración de 1 µg ml se disolvió en amortiguador Tris (Tris 20 m , CaCl2 1 mM, MgCI2 1 m , MnCI2 1 mM, NaCI 150 mM), se inmovilizó en placas de 96 pozos Immulon (Dynex Technologies, Chantilly, VA) durante la noche a 4°C. Las placas se lavaron y trataron con amortiguador de bloqueo (3 % de BSA en amortiguador Tris) durante 2 horas a 37°C. Las placas de enjuagaron a continuación 2 veces con amortiguador del ensayo que comprende el amortiguador Tris. Los compuestos sintetizados se agregaron a los pozos por duplicado inmediatamente antes de la adición de vitronectina 2 nM (Sigma, St. Louis, MO). Después de una incubación de 3 horas a 37°C, las placas se lavaron 5 veces en amortiguador del ensayo. Se agregó un anticuerpo policlonal de conejo IgG de vitronectina anti-humano (Calbiochem, San Diego, CA) (1 : 2000) y las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Se utilizaron los reactivos del equipo de peroxidasa VectaStain ABC (Vector Laboratories, Burlingame, CA) que emplean una IgG anti-conejo marcada con biotina, para la detección del anticuerpo unido. Las placas se leyeron a 490 nm en un lector de microplacas de Molecular Devices (Sunnyvale, CA). El Cuadro 1 muestra los resultados del ensayo de unión de ?ß3 in vitro en fase sólida purificada para los compuestos representatives de la presente invención.
EJEMPLO 2 Ensayo de Unión de GP Hb/lHa In Vitro en Fase Sólida Purificada Una placa de microtitulación de 96 pozos de lmmulon-2 (Dynatech-lmmulon) se recubrió con 50 µ?/???? de GP I Ib/Illa purificada por afinidad con RGD (intervalo efectivo 0.5-10 µg/mL) en HEPES 10 mM, NaCI 150 mM, MgCI2 1 mM a pH 7.4. La placa se cubrió y se incubó durante la noche a 4°C. La solución de GP llb/IIIa se desechó y se agregaron 150 µ? de 5% de BSA y se incubó a ta durante 1 -3 horas. La placa se lavó de manera extensa con amortiguador Tyrodes modificado. Se agregó fibrinógeno biotilinado (25 µ?/????) a 2 x concentración final a los pozos que contienen los compuestos de prueba (25 µ?/????). La placa se cubrió y se incubó a ta durante 2-4 horas. Veinte minutos antes de la terminación de la incubación, se agregó una gota del Reactivo A (equipo de Peroxidasa de Rábano Picante de VectaStain ABC, Vector Laboratories, Inc.) y una gota del Reactivo B, con mezclado, a 5 mL de una mezcla de amortiguador Tyrodes modificado y se dejó reposar. La solución del ligando se desechó y la placa se lavó (5 x 200 µ?/????) con amortiguador Tyrodes modificado. Se agregó el reactivo de HRP-Biotina-Avidina de Vecta Stain (50 µ?/????, como se prepare anteriormente) y se incubó a ta durante 15 minutos. La solución Vecta Stain se desechó y los pozos se lavaron (5 x 200 µ?/????) con amortiguador Tyrodes modificado. Se agregó el amortiguador de desarrollo (10 mL de amortiguador de citrate/Fosfato 50 mM @ pH 5.3, 6 mg de o-fenilendiamina, 6 µL· de H202 al 30%; 50 µ?/????) y se incubó a ta durante 3-5 minutos y a continuación se agregó H2S04 2 N (50 µ?/????). La absorbancia se leyó a 490 nM. El Cuadro 1 muestra los resultados del ensayo de unión de GP llb/IIIa in-vitro en fase sólida purificada para los compuestos representativos de la presente invención.
EJEMPLO 3 Ensayo de Unión de av35 In Vitro en Fase Sólida Purificada El método del ensayo de unión de vitronectina/av 5 se realizó de la misma manera que el ensayo de unión de la vitronectina/avp3 del Ejemplo 2, con la diferencia de que 1 µ?/mL de a?ßd humana purificada (Chemicon International, Inc.) se inmovilizó en placas de 96 pozos de Immulon (Dynex Technologies) en lugar de la ?ßd. Todos los otros aspectos del ensayo, incluyendo amortiguadores, los reactivos y los tiempos de incubación permanecieron sin cambio.
CUADRO 1 Cpto a?ß3 Cl50 (uM) a?ßd Cl50 (uM) alibis Clso (uM) 1 0.0560 >5 4.33 5.4000 ND 4.78 0.0036 2.5 0.21 0.0005 0.0355 0.87 0.0037 0.2607 14.84 0.0076 0.54 1.62 0.0082 0.0395 1.67 0.0179 0.253 1.36 >1 ND 8.51 10 0.0024 0.0335 1.67 1 0.001 0.0023 2.52 12 0.0042 0.078 0.14 3 0.0032 0.036 ND 4 0.0361 0.108 5.04 5 0.0008 0.0207 3.49 6 0.2810 0.775 25.38 7 0.0008 0.0313 6.60 8 >5 >5 >50 Cpto a?ß3 Clso (uM) ?ß5 Cl50 (uM) allb/33 Cl50 (uM) 0.0028 0.0148 23.46 0.1417 0.995 1 .80 0.0280 0.78 1.80 0.0046 0.195 0.43 0.2980 2.010 4.93 0.3070 0.389 19.30 0.0456 0.773 8.67 0.0277 0.5 5.92 0.0480 0.81 1 .62 0.0007 0.0027 6.10 0.0022 0.1 19 1 .74 0.0010 0.0028 14.39 0.0330 0.3 21.57 0.0008 0.0022 1 .055 0.0013 0.0226 >50 0.1476 1.041 >50 0.0007 0.0007 0.965 0.0008 0.0007 3.11 0.0158 0.0897 >50 0.4840 2.1 1 >50 0.0066 0.0287 >50 0.0052 0.308 33.85 0.0018 0.8725 19.3 0.0009 0.0203 5 0.0079 0.2225 44.62 0.0022 0.002 6.54 0.0008 0.0017 9.46 0.0035 0.0659 ND 0.0019 0.0032 ND 0.0013 0.0043 ND 0.0018 0.0895 0.16 0.0156 0.676 0.19 0.0030 0.169 0.48 0.0064 >50 0.57 0.0298 0.1375 0.94 0.0017 0.0347 0.24 0.0950 0.737 15.59 0.0014 0.0245 39.12 Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención, con los ejemplos proporcionados para el propósito de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones usuales, puesto que caen dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1- Un compuesto de Fórmula (I): Fórmula (I) en donde W es -alquilo de Co-3(Ri), -alquilo de Ci-3(Ria), -alquil de C0-3- arilo(R-), R8), -alquil de C0-3-heterociclilo(Ri, R8), -alcoxi de C0-3(Ri), -alcoxi de Co-3-ar¡lo(Ri, R8), -alcoxi de C0-3-heterocicl¡lo(Ri , R8), R-i es hidrógeno, -N(R4)2, -N(R4)(R5), -N(R4)(R6), -heterociclilo(R8) o -heteroarilo(R8); Ria es -C(R )(=N- R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)-C02-R , -C(=N-R4)-N(R4)- S02-Ci-8alquilo(R7) o -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2; se selecciona de manera independiente de hidrógeno o -alquilo de C1-8(R7); R5 es -C(=0)-R4, -C(=0)-N(R4)2, -C(=0)-cicloalquilo(R8), -C(=0)-heterociclilo(R8), -C(=0)- arilo(R8), -C(=0)-heteroarilo(R8), -C(=0)-N(R4)-cicloalquilo(R8), -C(=0)-N(R )- arilo(R8), -C02-R4l -C02-cicloalquilo(R8), -C02-arilo(R8), -C(R4)(=N-R4), -C(=N- R4)-N(R4)2) -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)- C(=0)-N(R4)2) -C(=N-R4)-N(R )-C(=0)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-S02-alquilo de C1-8(R7), -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2, -N(R4)-C(R4)(=N-R4), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)(R6), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-C02-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-S02-a!quilo de C1-8(R7), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2, -S02-alquilo de Ci_8(R7), -S02-N(R4)2, -S02-cicloalquilo(R8) o -S02-arilo(R8); R6 es -cicloalquilo(R8), -heterociclilo(R8), -arilo(R8) o -heteroarilo(R8); R7 es uno o dos sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alcoxi de Ci-8(R9), -NH2, -NH-alquilo de Cv8(R9), -N(alquilo de Ci-8(R9))2, -C(=0)H, -C(=0)-alquilo de C1-8(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-alqu¡lo de Ci-8(R9), -C(=0)-N(alquilo de Ci-8(R9))2) -C(=0)-cicloalquilo(R 0), -C(=O)-heterociclilo(R10), -C(=O)-arilo(Ri0), -C(=0)-heteroarilo(R10), -C02H, -C02-alquilo de Ci.8(R9), -CO2-arilo(R10), -C(=NH)-NH2, -SH -S-alquilo de C -8(R9), -S-alquil de Ci.8-S-alquiIo de Ci-8a(Rg), -S-alquil de Ci-8-alcox¡ de Ci-8(R9), -S-alquil de Ci-8-NH-alquilo de Ci-8(Rg), -S02-alquilo de C1-8(R9), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo de C -8(R9), -S02-N(alquilo de Ci-8(R9))2, -S02-alquilo(Rio), ciano, (halo)i-3, hidroxi, nitro, oxo, -cicloalquilo(R-io), -heterociclilo(Rio), -arilo(R 0) o -heteroarilo(R-io); R8 es uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alquilo de C1-8(R9), -C(=0)H, -C(=0)-alquilo de C1-8(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-alquilo de C1-8(R9), -C(=0)-N(alquilo de Ci-8(R9))2, heteroarilo(R10), -C02H, -C02-alquilo de Ci-8(Rg), -CO2-arilo(R10), -C(=NH)- NH2, -S02-alquilo de Ci-8(R9), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo de C^Rg), -S02-N(alquilo de C1-8(R9))2, -S02-arilo(Rio), -cicloalquilo(Rio) o -ar¡lo(R10) cuando está unido a un átomo de nitrógeno; y en donde R8 es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alquilo de Ci-8(Rg), -alcoxi de Ci-8(R9), -O-cicloalquilo(Rio), -O-arilo(Rio). -C(=0)H, -C(=0)-alquilo de C1-8(R9), -C(=0)-NH2) -C(=0)-NH-alquilo de C1-8(R9), -C(=0)-N(alquilo de Ci-8(R9))2, -C(=O)-NH-arilo(R10), -C(=O)-cicloalquilo(R10), -C(=0)-heterociclilo(Rio), -C(=O)-arilo(R10), -C(=O)-heteroarilo(R10), -C02H, -C02-alquilo C -8(R9), -CO2-arilo(R10), -C(=NH)-NH2, -S02-alquilo Ci-8(Rg), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo de Ci-8(R9), -S02-N(alquilo de C-i,8(R9))2, -SO2-arilo(R10), -SH, -S-alquilo Ci-8(R9), -S-alquil de C1-8-S-alquilo de Ci-8(R9), -S-alquil de Ci-8-alcox¡ Ci-8(R9), -S-alquil de Ci-8-NH-alquilo de C1-8(R9), -NH2, -NHalquilo de Ci-8(R9), -N(alquilo de C-|,8(Rg))2, ciano, halo, hidroxi, nitro, oxo, -cicloalquilo(Rio), -heterocicl¡lo(R 0), -arilo(Rio) o -heteroarilo(Rio) cuando está unido a un átomo de carbono; Rg es hidrógeno, -alcoxi de C-i-s, -NH2, -NHalquilo de C1-8, -N(alquilo de Ci-8)2> -C(=0)H, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-alquilo de Ci-8, -C(=0)-N(alquilo de C1-8)2, -C02H, -C02-alquilo de Ci-8, -S02-alquilo de C1-8> -S02-NH2, -S02-NH-alquilo de C -8, -S02-N(alquilo de 01-8)2, ciano, (halo)i-3, hidroxi, nitro u oxo; R 0 es uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alquilo de C1-8, -C(=0)H, -C(=0)-alquilo de C1-8, -C(=0)-NH2) -C(=0)-NH-alqurlo de C1-8, -C(=0)-N(alquilo de Ci-8)2, -C02H, -C02-alquilo de C1-4, -S02-alquilo de 01-8, -S02-NH2, -S02-NH-alquilo de Ci-8 o -S02-N(alqui!o de Ci-8)2 cuando está unido a un átomo de nitrógeno; y, en donde R10 es uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alquilo de C -8, -alcoxi Ci-8, -C(=0)H, -C(=0)-alquilo de C1-8, -C(=0)-NH2> -C(=0)-NH-alqu¡lo de C1-8, -C(=0)-N(alquilo de C -8)2, -C02H, -C02-alquilo de C1-4, -S02-alqu¡lo de Ci-8, -S02-NH2, -S02-NH-alquilo de C1-8, -S02-N(alquilo de Ci-8)2, -NH2, -NH-alquilo de Ci-8, -N(alquilo de C -8)2, ciano, halo, hidroxi, nitro u oxo cuando está unido a un átomo de carbono; R2 es hidrógeno, -alquilo de Ci-8(R7), -alquenilo de C2-8(R7), -alquinilo de C2-8(R7)> -cicloalqu¡lo(R8), heterociclilo(R8), -arilo(R8) o -heteroarilo(Ra); y, q es 0, 1 , 2 ó 3; y sales farmacéuticamente aceptables, mezclas racémicas y enantiómeros del mismo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es -alquilo de C0-3(Ri) o -alquil de C0-3- 3 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es -alquilo de C0-3(Ri) o -alquil de C0-3-fenilo(R ( R8). 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri es -N(R )(R8), -heterociclilo(R8) o -heteroanlo(R8). 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri es -N(R4)(R6), -dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridinilo(Rs), tetrahidropirimidinilo(R8), -tetrahidro- ,8-naft¡r¡din¡lo(R8), -tetrahidro-1 H-acepino[2,3-b]piridinilo(R8) o -piridínilo(R8). 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri es -N(R4)(R6), -tetrahidropirimidinilo(R8) o -tetrahidro- 1 ,8-naftiridinilo(R8). 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ria es -C(=N- R4)-N(R4)(R6), -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2l -C(=N-R4)-N(R4)-C02-R > -C(=N-R4)-N(R4)-S02-alquilo de C1-4(R7) o -C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es hidrógeno o -alquilo de Ci-4(R7). 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es hidrógeno. 10. - El compuesto de conformidad co la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es -C(=0)-R , -C(=0)-N(R4)2, -C(=0)-cicloalquilo(R8), -C(=0)-heterociclilo(R3), -C(=0)-arilo(R8), -C(=0)-heteroarilo(R8), -C(=0)-N(R4)-c¡cloalquilo(R8), -C(=0)-N(R4)-arilo(R8), -C02-R4, -C02-cicloalquilo(R8), -C02-arilo(R8), -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2) -C(=N- -C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -C(=N-R4)-N(R4)-S02-alquilo de C1-4(R7), -C(=N-R4)-N(R4)-S02~N(R4)2, -N(R4)-C(R4)(=N-R4), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)(R6), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C(=0)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-C02-R4, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-S02- alquilo de C1-4(R7), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)-S02-N(R4)2, -S02-alquilo de C1-4(R7), -S02-N(R4)2, -S02-cicloalquilo(R8) o -S02-arilo(R8). 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es -C(=0)-R4, -C(=0)-N(R4)2, -C02-R4, -C(R4)(=N-R4), -C(=N-R4)-N(R4)2, -C(=N-R4)-N(R4)(R6), -N(R4)-C(R4)(=N-R4), -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)2, -N(R4)-C(=N-R4)-N(R4)(R6), -S02-alquilo C1-4(R7) o -S02-N(R4)2. 12 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 es -heterociclilo(R8) o -heteroar¡lo(R8). 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 es -dihidroimidazolilo(R8), -tetrahidropiridinilo(R8), -tetrahidropirimid¡nilo(R8) o -piridinilo(R8). 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R7 es de uno a dos sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alcoxi de Ci-4(Rg), -NH2, -NH-alquilo de C1-4(R9), -N(alquilo de C1-4(R9))2, -C(=0)H, -C(=0)-alquilo de C1- (R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-alquilo de C1-4(R9), -C(=0)-N(alquilo de C1-4(R9))2> -C(=O)-NH-arilo(R10), -C(=O)-arilo(R10), -C(=O)-heteroarilo(R10), -C02H, -C02-alqu¡lo de C1- (R9), -CO2-arilo(R10), -C(=NH)-NH2, -SH, -S-alquilo de C1-4(R9), -S-alquil de desalquilo de Ci-4(Rg), -S-alquil de Ci-4-alcoxi de C1-4(R9), -S-alquil de C -4-NH-alquilo de -S02-alquilo de C1-4(R9), -S02-NH2, -S02-NH-alcoxi de Ci-4( 9), -S02-N(alquilo de C1-4(R9))2, -SO2-ar¡lo(R 0), ciano, (halo)i-3, hidroxi, nitro, oxo, -cicloalquilo(R10), -heterociclilo(R10), -arilo(Rio) o -heteroarilo(Rio). 15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R7 es de uno a dos sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alcoxi de Ci-4(R9), -NH2, -NH-alquilo de Ci_4(Rg), -N(alquilo de Ci-4(R9))2, (halo)i-3, hidroxi u oxo. 16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R7 es hidrógeno. 17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R8 es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alquilo de Ci-4(R9), -C(=0)H, -C(=0)-alquilo de Ci-4(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-alqu¡lo de C1-4(R9), -C(=0)-N(alquilo de C1-4(R9))2, -C(=O)-NH-arilo(R 0), -C(=0)-cicloalquilo(Rio), -C(=O)-heterociclilo(R10), -C(=O)-arilo(Ri0), -C(=0)-heteroarilo(Rio), -C02H, -C02-alquilo de -CO2-arilo(R10), -C(=NH)NH2, -S02-alquilo de C1-4(R9), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo de Ci-4(Rg), -S02-N(alquilo de -SO2-alquilo(Ri0), -cicloalquilo(Rio) o -arilo(R10), cuando está unido a un átomo de nitrógeno; y, en donde R8 de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alquilo C1- (R9), -alcoxi de C1-4(R9), -O-cicloalquilo(R10), -O-arilo(R10), -C(=0)H, C(=0)-alquilo de Ci-4(R9), -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-alquilo de d-4(R9), -C(=0)-N(alquilo de C - -Rn)2, -C(=0)-heterociclilo(R10), -C(=O)-arilo(R 0), -C(=O)-heteroarilo(Ri0), -C02H, -C02- alquilo de C1-4(R9), -CO2-arilo(R 0), -C(=NH)-NH2, -S02-alquilo de C1-4(R9), -SO2-NH2, -S02-NH-alquilo de C1-4(R9), -S02-N(alquilo de Ci-4(Rg))2, -S02-arilo(R 0), -SH, -S-alquilo C1-4(R9), -S-alquil de C1-4-S-alquilo de C1-4(R9), -S-alquil de C1- -alcox¡ de Ci-4(R9), -S-alquil de Ci-4-NH-alquilo de C1-4(R9), -NH2, -NH-alquilo de -N(alquilo de Ci_4(R9))2, ciano, halo, hidroxi, nitro, oxo, -cicloalquilo(Rio), -heterociclilo(R-io), -arilo(Rio) o -heteroarilo(Rio), cuando está unido a un átomo de carbono. 18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rs es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alquilo de Ci-4(R9), -C(=0)H, -C-(=0)-N(alquilo de Ci-4(R9))2, -C02H, -C02-alquilo de Ci-4(R9) o -S02-NH2 cuando está unido a un átomo de nitrógeno; y, en donde Rs es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alquilo de -alcoxi de C1-4(R9), -O-arilo(R10), -C(=0)H, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-alquilo de C -4(R9), -C(=0)-N(alqu¡lo de Ci.4(R9))2, -C02H, -C02-alquilo de C1-4(R9), -S02-NH2, -NH2, -NH-alquilo de Ci-4(Rg), -N(alquilo de C -4(R9))2, ciano, halo, hidroxi, nitro u oxo cuando está unido a un átomo de carbono. 19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R8 es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno o -alquilo de Ci- (R9), cuando está unido a un átomo de nitrógeno; y, en donde R8 es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alquilo de -aicoxi de C-i-4(R9), -O-arilo(R10), -NH2, -NH-alquilo de -N(alquilo de Ci-4(R9))2, halo, hidroxi u oxo cuando está unido a un átomo de carbono. 20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R8 es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno o -alquilo de Ci-4(R9) cuando está unido a un átomo de nitrógeno; y, en donde Ra es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alquilo de Ci- (R9), -aicoxi de -O-arilo(Rio) o hidroxi cuando está unido a un átomo de carbono. 21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R9 es hidrógeno, -aicoxi de C1-4, -NH2, -NH-alquilo de C1-4, -N(alquilo de C1-4)2, -C(=0)H; -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-alqu¡lo de C1-4, -C(=0)-N(alquilo de Ci-4)2, -C02H, -C02-alquilo de C1-4, -S02-alquilo de C1-4, -S02-NH2, -S02-NH-alquilo de Ci- , -S02-N(alquilo de Ci-4)2, ciano, (halo)i-3, hidroxi, nitro u oxo. 22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rg es hidrógeno, -aicoxi de C-M, -NH2, -NH-alquilo de C1-4, -N(alquilo de C1-4)2, -C(=0)H, -C02H, -C(=0)-alcox¡ de C1-4, (halo)i-3, hidroxi u oxo. 23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Rg es hidrógeno, -aicoxi de Ci-4, -NH2l -NH-alquilo de C1-4, -N(alquilo de Ci-4)2, (halo)i-3 o hidroxi. 24. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Río es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alquilo de C- , -C(=0)H, -C(=0)-alquilo de C1-4, -C(=0)-NH2, -C(=0)-NH-alquilo de C1-4, -C(=0)-N(alquilo de Ci- )2, -C02H, -C02-alquilo de Ci-4, -S02-alquilo de C1-4, -S02-NH2, S02-NH-alquilo de Ci-4 o -S02-N(alquilo de C1-4)2 cuando está unido a un átomo de nitrógeno; y, en donde es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alquilo de C1-4, -alcoxi de Ci-4, -C(=0)H, -C(=0)-alquilo de C1-4, -C(=0)-NH2l -C(=0)-NH-alquilo de C1-4, -C(=0)-N(alquilo de C-,_4)2, -C02H, -C02-alquilo de C -4, -S02-alquilo de C-,-4, -S02-NH2, -S02-NH-alquilo de C-M, -S02-N(alquilo de Ci- )2, -NH2l -NH-alquilo de Ci-4, -N(alquilo de C1-4)2, ciano, halo, hidroxi, nitro u oxo cuando está unido a un átomo de carbono. 25. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque (Rio)i-4 es hidrógeno, -alquilo de C-i-4, -alcoxi de Ci- , -C(=0)H, -C(=0)-alquilo de Ci-4) -C02H, -C02-alquilo de Ci-4, -NH2, -NH-alquilo de Ci-4, -N(alquilo de C1-4)2, halo, hidroxi, nitro u oxo cuando está unido a un átomo de carbono. 26. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R10 es hidrógeno. 27. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es hidrógeno, -alquilo de Ci- (R7), -alquenilo de C2_4(R7), -alquinilo de C2- (R7), -cicloalqu¡lo(R8), -heterociclilo(Rs), -arilo(R8) o -heteroarilo(R8). 28. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es hidrógeno, -cicloalquilo(R8), -heterociclilo(Rs), -arilo(R8) o -heteroarilo(Rg). 29. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es hidrógeno, -c¡cloalqu¡lo(R8), -heterociclilo(R8), -fenilo(R8), -naftalenilo(R8) o -heteroarilo(R8). 30. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es hidrógeno, -tetrahidropirim¡d¡nilo(R8), -1 ,3-benzodioxolilo(R8), -dihidrobenzofuranilo(R8), -tetrahidroquinolinilo(R8), -fenilo(R8), -naftalenilo(R8), -pir¡dinilo(R8), -pirimidinilo(R8) o -quinolinilo(R8). 31. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque q es 1 , 2 ó 3. 32.- Una composición que comprende un compuesto de la reivindicación 1 , en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -CH2-Ph(3-R-i); Ri es -1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilo; R2 es H y q es 0; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -CH2)2-Ph(3-Ri); Ri es -1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilo; R2 es H y q es 0; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -CH2-Ph(3-Ri); R-es -1 ,4,5,6-tetrahidro-5-OH-p¡rimid¡n-2-ilo; R2 es -3-quinolinilo y q es 0; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)3-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrah¡dro-1 ,8-naft¡ridin-2-ilo; R2 es -3-quinolinilo y q es 0; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)3-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naft¡rid¡n-2-ilo; R2 es -1 ,2,3,4-tetra idro-3-quinolinilo y q es 0; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -Ph(3-Ri); Ri es -NH-1 ,4,5,6-tetrahidro-pirimid¡n-2-¡lo; R2 es -3-p¡r¡dinilo y q es 2; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -Ph(3-Ri); Ri es -NH-1 ,4,5,6-tetrahidro-5-OH-pirimidin-2-¡lo; R2 es -3-pir¡dinilo y q es 2; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri ; Ri es -5,6,7,8-tetrah¡dro-1 ,8-naftiridin-2-¡lo; R2 es -3-piridiniío y q es 2; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)3-Ri; Ri es -NH-piridin-2-ilo; R2 es -3-piridinilo y q es 2; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -Ph(3-Ri); R-i es -NH-1 ,4,5,6-tetrah¡dro-5-OH-pirimidin-2-ilo; R2 es -(6-MeO)pir¡din-3-ilo y q es 2; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrah¡dro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R es -1 ,3-benzod¡oxol-5-ilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -Ph(3-Ri); R^ es -NH-1 , 4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilo; R2 es -3-quinolinilo y q es 2; un compuesto de Fórmula (I ), en donde W es -(CH2)2-Ri; R^ es -5,6,7,8-tetrah¡dro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -Ph y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri ; R-I es -5,6,7,8-tetrah¡dro-1 ,8-naftir¡din-2-ilo; R2 es -1 ,3-benzodioxol-5-ilo y q es 0; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -CH2-Ri", Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftirid¡n-2-¡lo; R2 es -1 ,3-benzodioxol-5-ilo y q es 0; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)3-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftirid¡n-2-ilo; R2 es -(6-MeO)piridin-3-ilo y q es 0; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-R-i; R-i es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftir¡d¡n-2-ilo; R2 es -1 ,4,5,6-tetrahidro-2-Me-pirimidin-5-ilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrah¡dro-1 ,8-naftiridin-2-¡lo; R2 es -1 ,2,3,4-tetrah¡dro-3-quinolin¡lo y q es 1; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-R-i; i es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -1 ,3-benzodioxol-5-¡lo y q es 2; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; i es -5,6,7,8-tetrahidro-13-naft¡ridin-2-ilo; R2 es -(6-MeO)piridin-3-¡lo y q es 2; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)3-Ri", Ri es -NH-piridin-2-ilo; R2 es -3-quinolinilo y q es 2; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)3-R-i; Ri es -NH-piridin-2-ilo; R2 es - ,3-benzodioxol-5-ilo y q es 2; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)3-Ri; Ri es -NH-pir¡din-2-¡lo; R2 es -1 ,3-benzodioxol-5-ilo y q es 0; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)3-Ri; Ri es -NH-piridin-2-ilo; R2 es -(6-MeO)p¡ridin-3-ilo y q es 2; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)3-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-nañ¡r¡d¡n-2-¡lo; R2 es -1 ,3-benzodioxol-5-ilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -Ph(3-R-i); Ri es -NH-1 ,4,5,6-tetrahidro-5-OH-2-pirimid¡nilo; R2 es -1 ,3-benzodioxol-5-ilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrah¡dro-1 ,8-naftir¡din-2-ilo; R2 es -(6-MeO)piridin-3-¡lo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)3 i; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naft¡ridin-2-ilo; R2 es -3-quinolinilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-R-i; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naft¡ridin-2-ilo; R2 es -(3-F)Ph y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)3-Ri; Ri es -5,6,7, 8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -(3-F)Ph y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftir¡din-2-¡lo; R2 es -3-qu¡nol¡nilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naft¡ridin-2-ilo; R2 es -(4-F)Ph y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)3-Ri; Ri es -5,6,7 ,8-tetrahidro-1 ,8-naftir¡din-2-ilo; R2 es -(4-F)Ph y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es ~(CH2)2-R-i; i es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftir¡din-2-ilo; R2 es -(2-Me)pir¡midin-5-ilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naft¡ridin-2-¡lo; R2 es -2,3-dihidro-benzofuran-6-ilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrah¡dro-1 ,8-naftiridln-2-ilo; R2 es -(3,5-F2)Ph y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)3-R-i; R-j es -5,6,7,8-tetrah¡dro-1 ,8-naftiridin-2-¡lo; R2 es -(3,5-F2)Ph y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ril Ri es -5,6,7,8-tetrah¡dro-1 ,8-naftiridin-2-¡lo; R2 es -(3-CF3)Ph y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrah¡dro-1 ,8-naftiridin-2-¡lo; R2 es -(4-OCF3)Ph y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftir¡din-2-ilo; R2 es -(3-F-4-Ph)Ph y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -(3-F-4-OMe)Ph y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naft¡ridin-2-¡lo; R2 es -(4-OPh)Ph y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-R-i; R-i es -5,6,7,8-tetrah¡dro-1 ,8-naftir¡din-2-ilo; R2 es -4-isoquinolinilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (l), en donde W es -(CH2)2-Ri; i es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-¡lo; R2 es -3-piridinilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -5-dihidrobenzofuranilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftir¡d¡n-2-ilo; R2 es -2,4-(OMe)2-pirimid-5-ilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -(2-OMe)pirimidin-5-ilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -Ph(3-Ri); Ri es -NH-1 ,4,5,6-tetrahidro-5-OH-pir¡midin-2-ilo; R2 es -3-quinolinilo y q es 2; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -Ph(3-Ri); Ri es -NH-3,4,5,6-tetrahidro-pir¡din-2-ilo; R2 es -3-qu¡nolinilo y q es 2; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -3-quinolinilo y q es 2; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -Ph(3-Ri); R-, es -NH-3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-ilo; R2 es -1 ,3-benzodioxol-5-ilo y q es 2; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -??(3^); Ri es -NH-3,4,5,6-tetrahidro-piridin-2-ilo; R2 es -1 ,3-benzodioxol-5-llo y q es 2; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -Ph^-R ; R1 es -NH-1 ,4,5,6-tetrah¡dro-5-OH-p¡rim¡d¡n-2-ilo; R2 es -1 ,3-benzodioxo1-5-ilo y q es 2; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -CH2-R ; R1 es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftirid¡n-2-¡lo; R2 es -1 ,3-benzodioxol-5-ilo y q es 2; y, un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; i es -5,6,7,8-tetrahídro-1 ,8-naftiridin-2-¡lo; R2 es -2-naftalenilo y q es 1. 33.- La composición de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)3-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -1 ,2,3,4-tetrahidro-3-quinolinilo y q es 0; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)3-Ri; i es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -1 ,3-benzodioxol-5-ilo y q es 0; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrah¡dro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -1 ,2,3,4-tetrahidro-3-qu¡nolinilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro- ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -(6-MeO)piridin-3-ilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -(3-F)Ph y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-¡lo; R2 es -3-quinolinilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-R ; R-, es -5,6,7,8-tetrahidro-l ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -(2-Me)pirimidin-5-ilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrah¡dro-1 ,8-naftiridin-2-¡lo; R2 es -2,3-dihidro-benzofuran-6-ilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula, en donde W es -(CH2)2-R-i; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -4-¡soquinolinilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -3-piridinilo y q es 1 ; un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-R , Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -2,4-(OMe)2-pirimid-5-ilo y q es 1 ; y, un compuesto de Fórmula (I), en donde W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -(2-OMe)pirim¡d¡n-5-ilo y q es 1. 34 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es -(CH2)3-Ri; R1 es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es - ,2,3,4-tetrahidro-3-quinolinilo y q es 0. 35. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es -(CH2)3-Ri; R1 es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -1 ,3-benzodioxol-5-ilo y q es 0. 36. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es -(CH2)2- i; 1 es -5,6,7, 8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -1 ,2,3,4-tetrahidro-3-qu¡nolinilo y q es 1. 37. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es -(CH2)2-Ri ; 1 es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo, R2 es -(6-MeO)piridin-3-ilo y q es 1. 38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es -(CH2)2-Ri ; R1 es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-???, R2 es -(3-F)Ph y q es 1. 39. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es -(CH2)2-Ri; 1 es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -3-quinolinilo y q es 1. 40. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es -(CH2)2-R ; 1 es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -(2-Me)pirimidin-5-ilo y q es 1. 41.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es -(CH2)2-Ri; i es -5,6,7,8-tetrahidro-l ,8- naftiridin-2-ilo; R2 es -2,3-d¡hidro-benzofuran-6-ilo y q es 1. 42. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-1 ,8- naftiridin-2-ilo; R2 es -4-isoquinolinilo y q es 1. 43. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es -(CH2)2-Ri; Ri es -5,6,7,8-tetrahidro-l ,8- naftiridin-2-ilo; R2 es -3-piridinilo y q es 1 . 44.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es -(CH2)2-Ri; i es -5,6,7,8-tetrahidro-l ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -2,4-(OMe)2-pirimid-5-ilo y q es 1 . 45.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es -(CH2)2-Ri ; R es -5,6,7,8-tetrahidro-l ,8-naftiridin-2-ilo; R2 es -(2-OMe)pirimidin-5-ílo y q es 1. 46.- U Fórmula (I) en donde W, R-i , R2, R6, Rs, R9 y q son como se definió previamente; y, de manera preferida, en donde W es -alquilo de C0-3(Ri) o -alquil de C0-3- fenilo(Ri, R3); Ri es -NH(R6); R2 es hidrógeno, -tetrahidropirimidinilo(R8), -1 ,3- benzodioxolilo(R8), -dihidrobenzofuranilo(Rs), -tetrahidroquinolinilo(R8), -feni!o(R8), -naftalenilo(R8), -piridinilo(R8), -pirimidinilo(R8) o -quinolinilo(R8); R5 es -dihidroimidazolilo(R8), -tetrahidropirid¡n¡lo(R8), -tetrahidropirimidinilo(Ra) o -piridinilo(R8); R8 es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno o -alquilo de Ci-4(R9), cuando está unido a un átomo de nitrógeno; y, en donde R8 es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alquilo de Ci-4(R9), -alcoxi de C-i_4(R9), -O-arilo(Rio) o hidroxi cuando está unido a un átomo de carbono; R9 es hidrógeno, -alcoxi de C1.4, -NH2, -NH-alquilo de C-i-4, -N(aiquilo de Ci- )2, (halo)i-3 o hidroxi; y, q es 1 , 2 ó 3; y sales farmacéuticamente aceptables, mezclas racémicas y enantiómeros del mismo. 47.- Un compuesto de Fórmula (I.2): Fórmula (I.2) en donde W, Ri, R6, R8, R9 y q son como se definió previamente; y, de manera preferida, en donde W es -alquilo de C0-3(Ri) o -alquil de C0-3- fenilo(Ri, R8); R1 es -NH(R6), -dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridinilo(R8), -tetrahidropirimidinilo(R8), -tetrahidro-1 ,8-naftiridinilo(R8), -tetrahidro-1 H- acepino[2,3-b]piridinilo(R8) o -piridinilo(R8); R6 es -dihidroim¡dazolilo(R8), -tetrahidropiridinilo(R8), -tetrahidropirimidin¡lo(R8) o -p¡rid¡nilo(R8); Re es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno o -alquilo de cuando está unido a un átomo de nitrógeno; y, en donde R8 es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alquilo de Ci-4(Rg), -alcoxi de -O-arilo(Rio) o hidroxi cuando está unido a un átomo de carbono; Rg es hidrógeno, -alcoxi de C^, -NH2, -NH-alqu¡lo de C -4, -N(alquilo de Ci-4)2, (halo)i-3 o hidroxi; y, q es 1 , 2 ó 3; y sales farmacéuticamente aceptables, mezclas racémicas y enantiómeros del mismo. 48.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque Ri es -NH(Re), -tetrah¡dropirim¡dinilo(R8) o -tetrah¡dro-1 ,8-naft¡r¡dinilo(R8); y, todas las otras variables son como se definió previamente. 49.- Un compuesto de Fórmula (I.3): Fórmula (I.3) en donde W, R-i, R2> R6, Ra y Rg son como se definió previamente; y, de manera preferida, en donde W es —alquilo de Co_3(Ri) o -alquil de Co-3-tenilo^ , R8); Ri es -NH(R6), -dihidro- H-pirrolo[2,3-b]piridinilo(R8), -tetrahidropirimidinilo(R8), -tetrahidro-1 ,8-naft¡ridin¡lo(R8), -tetrahidro-1 H- acepino[2,3-b]pir¡din¡lo(R8) o -pir¡dinilo(R8); R2 es hidrógeno, -tetrahidropirimidinilo(R8), -1 ,3-benzodioxolilo(R8), -dihidrobenzofuranilo(R8), -tetrahidroquinoiin¡lo(R8), -fenilo(R8), -naftalenilo(R8), -piridin¡lo(R8), -pir¡m¡dinilo(R8) o -quinolinilo(R8); R6 es -dihidro¡m¡dazolilo(R8), -tetrahidropiridinilo(R8), -tetrahidropirimidinilo(R8) o - piridini!o(R8); R8 es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno o -alquilo de Ci-4(R9) cuando está unido a un átomo de nitrógeno; y, en donde R8 es de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de manera independiente de hidrógeno, -alquilo de Ci-4(Rg), -alcoxi de C-i.4(Rg), -O-ariIo(R-io) o hidroxi cuando está unido a un átomo de carbono; y, Rg es hidrógeno, -alcoxi de Ci- , -NH2, -NH-alquilo de C- , -N(alquilo de Ci-4)2, (halo)i-3 o hidroxi; y sales farmacéuticamente aceptables, mezclas racémicas y enantiómeros del mismo. 50.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque R1 es -NH(R6), -tetrahidropirimidinilo(R8) o -tetrahidro-1 ,8-naft¡hdinilo(R8); y, todas las otras variables son como se definió previamente. 51.- Un compuesto de Fórmula (I.4): Fórmula (I.4) en donde R2 es como se definió previamente; y además, se selecciona del grupo que consiste de -2-benzofuranilo, -3-benzofuranilo, -4-benzofuranilo, -5- benzofuranilo, -6-benzofuranilo, -7-benzofuranilo, -benzo[b]tien-2-ilo, -benzo[b]ti"en-3-ilo, -benzo[b]t¡en-4-ilo, -benzo[b]tien-5-üo, -benzo[b]tien-6-iIo, -benzo[b]tien-7-ilo, -1 H-indol-2-ilo, -1 H-indol-3-ilo, -1 H-indol-4-i!o, -1 H-indol-5-ilo, -1 H-indol-6-ilo, -1 H-indol-7-ilo, -2-benzoxazolilo, -4-benzoxazolilo, -5-benzoxazolilo, -6-benzoxazolilo, -7-benzoxazolilo, -2-benzotiazolilo, -3-benzotiazolilo, -4-benzotiazol¡lo, -5-benzotiazolilo, -6-benzotiazolilo, -7-benzotiazolilo, -1 H-bencimidazolil-2-ilo, -1 H-bencimidazolil-4-ilo, -1 H-bencimidazolil-5-ilo, -1 H-bencimidazolil-6-ilo, -1 H-bencimidazolil-7-ilo, -2-quinolinilo, -3-quinol¡n¡lo, -4-quinolinilo, -5-qu¡nol¡n¡lo, -6-quinolinilo, -7-quinolinilo, -8-quinolinilo, -2H-1-benzopiran-2-ilo, -2H-1-benzopiran-3-ilo, -2H-1-benzopiran-4-ilo, -2H-1-benzopiran-5-ilo, -2H-1-benzopiran-6-ilo, -2H-1-benzopiran-7-ilo, -2H-1-benzopiran-8-ilo, -4H-1-benzopiran-2-ilo, -4H-1-benzopiran-3-ilo, -4H-1-benzopiran-4-ilo, -4H-1-benzopiran-5-ilo, -4H-1-benzopiran-6-ilo, -4H-1-benzopiran-7-ilo, -4H-1-benzopiran-8-ilo, -1 H-2-benzopiran-1-ilo, -1 H-2-benzopiran-3-ilo, -1 H-2-benzopiran-3-ilo, -1 H-2-benzopiran-5-ilo, -1 H-2-benzopiran-6-ilo, -1 H-2-benzopiran-7-ilo, -1 H-2-benzopiran-8-ilo, -1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilo, -1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenilo, -1 ,2,3,4-tetrahidro-5-naftalenilo, -1 ,2,3,4-tetrahidro-6-naftalenilo, -2,3-dihidro-2-benzofuranilo, -2,3-dih¡dro-3-benzofuranilo, -2,3-d¡hidro-4-benzofuranilo, -2,3-dihidro-5-benzofuranilo, -2,3-dihidro-6-benzofuranilo, -2,3-dihidro-7-benzofuranilo, -2,3-d¡hidrobenzo[b]t¡en-2-ilo, -2,3-dihidrobenzo[b]tien-3-ilo, -2,3-dihidrobenzo[b]tien-4-ilo, -2,3-dihidrobenzo[b]tien-5-ilo, -2,3-dihidrobenzo[b]tien-6-ilo, -2,3-dihidrobenzo[b]tien-7-ilo, -2,3-dihidro-1 H-indol-2- ilo, -2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilo, -2,3-d¡h¡dro-1 H-indol-4-ilo, -2,3-dihidro- H-indol-5-¡lo, -2,3-dih¡dro-1 H-indol-6-ilo, -2,3-dihidro-1 H-indol-7-ilo, -2,3-dihidro-2-benzoxazolilo, -2,3-dihidro-4-benzoxazolilo, -2,3-dihidro-5-benzoxazolüo, -2,3-dihidro-6-benzoxazolilo, -2,3-d¡h¡dro-7-benzoxazol¡lo, -2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-2-ilo, -2,3-dihidro-1 H-benc¡midazol-4-¡lo, -2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-5-ilo, -2,3-dihidro-1 H-bencim¡dazol-6-ilo, -2,3-dihidro- H-bencimidazol-7-ilo, -3,4-d¡hidro-1 (2H)-qu¡nol¡nilo, -1 ,2,3,4-tetrahidro-2-quinolinilo, -1 ,2,3,4-tetrahidro-3-qu¡nol¡nilo, - ,2,3,4-tetrahidro-4-quinolinilo, -1 ,2,3,4-tetrahidro-5-quinolinilo, -1 ,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinilo, -1 ,2,3,4-tetrahidro-7-quinolinilo, -1 ,2,3,4-tetrah¡dro-8-quinolinilo, -3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-¡lo, -3,4-d¡hidro-2H-1-benzopiran-3-¡lo, -3,4-dihidrc~2H-1-benzopiran-4-ilo, -3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-5-ilo, -3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-6-ilo, -3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-¡lo, -3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-8-ilo, -3,4-dihidro-4H-1-benzop¡ran-2-ilo, -3,4-dihidro-4H-1-benzopiran-3-ilo, -3,4-dihidro-4H-1-benzopiran-4-ilo, -3,4-dihidro-4H-1-benzopiran-5-ilo, -3,4-dih¡dro-4H-1-benzop¡ran-6-ilo, -3,4-dihidro-4H-1-benzopiran-7-ilo, -3,4-dihidro-4H-1-benzopiran-8-¡lo, -3,4-d¡hidro-1 H-2-benzopiran-2-ilo, -3,4-dihidro-1 H-2-benzopiran-3-ilo, -3,4-dih¡dro-1 H-2-benzopiran-4-ilo, -3,4-dihidro-1 H-2-benzop¡ran-5-ilo, -3,4-dihidro-1 H-2-benzopiran-6-ilo, -3,4-dihidro-1 H-2-benzopiran-7-ilo y -3,4-d¡hidro-1 H-2-benzopiran-8-ilo, sustituido opcionalmente cuando se permite, por valencias disponibles con hasta 7 sustituyentes seleccionados de manera independiente de metilo cuando está unido a un átomo de nitrógeno; y, seleccionados de manera independiente de metilo, metoxi o flúor cuando está unido a un átomo de carbono; y sales farmacéuticamente aceptables, mezclas racémicas y enantiómeros del mismo. 52. - Una composición que comprende el compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 53. - Una composición hecha mezclando el compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable. 54. - El uso del compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar o aminorar un trastorno mediado por una integrina av en un sujeto. 55. - El uso como se reclama en la reivindicación 54, en donde el trastorno es mediado por la inhibición selectiva de un receptor de la integrina v, seleccionado del grupo que consiste de los receptores de la integrina a?ß3 y a?ß5. 56.- El uso como se reclama en la reivindicación 54, en donde el trastorno está mediado por la inhibición simultánea de al menos dos receptores de la integrina av. 57.- El uso como se reclama en la reivindicación 54, en donde el receptor de la integrina es el receptor de la integrina a?ß3 y a?ßd. 58.- El uso como se reclama en la reivindicación 54, en donde el trastorno mediado por la integrina av se selecciona de cánceres, patologías asociadas con el cáncer, aterosclerosis, vasculopatías inducidas por transplante, formación de neoíntima, papiloma, fibrosis del pulmón, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis, glomerulosclerosis, displasia renal multiquística congénita, fibrosis renal, retinopatía diabética, degeneración macular, soriasis, osteoporosis, reabsorción ósea, artritis inflamatoria, artritis reumatoide o restenosis. 59 - El uso como se reclama en la reivindicación 54, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 1 es de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 1000 mg/kg/día. 60. - El uso como se reclama en la reivindicación 54, en donde el medicamento es para prevenir un trastorno mediado por la integrina v en un sujeto. 61. - El uso como se reclama en la reivindicación 54, en donde el medicamento es para inhibir la actividad neoplásica mediada por la integrina v, en donde el medicamento es administrable al neoplasma o al microambiente alrededor del neoplasma. 62.- El uso como se reclama en la reivindicación 54, en donde el medicamento es para tratar o aminorar una enfermedad mediada por las células que expresan patológicamente una integrina v, o un subtipo de la misma. 63.- El uso como se reclama en la reivindicación 62, en donde la enfermedad mediada por las células que expresan patológicamente una integrina v se selecciona de selecciona de cánceres, patologías asociadas con el cáncer, retinopatía diabética, degeneración macular, osteoporosis, reabsorción ósea, artritis inflamatoria, artritis reumatoide o restenosis. 64. - El uso como se reclama en la reivindicación 54, en donde el medicamento es coadministrable en una o más terapias antiproliferación de tumores o células, incluyendo quimioterapia, terapia con radiación, terapia génica o inmunoterapia para prevenir, tratar o aminorar un trastorno mediado por una integrina av. 65. - El uso como se reclama en la reivindicación 54, en donde el medicamento es para formar imágenes del tumor, y en donde el medicamento está conjugado con y suministra un agente no invasivo para formar imágenes del tumor, a un tumor o al microambiente alrededor del tumor. 66.- El uso como se reclama en la reivindicación 54, en donde el medicamento es para tratar o aminorar la restenosis arterial o venosa, en donde el medicamento, está impregnado en la superficie de un dispositivo terapéutico.
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