BR112020018642A2 - Composto da fórmula i, composição farmacêutica, método de tratamento de câncer em um sujeito em necessidade, método de eliminação de uma célula tumoral em um sujeito - Google Patents
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Abstract
a ligação do co-ativador transcricional, yap1, ao fator de transcrição oct4, induz sox2, que é um agente de transcrição necessário para a autorrenovação de células tipo células-tronco de câncer de pulmão de células não pequenas. o domínio ww de yap1 se liga ao motivo ppxy de oct4 para induzir sox2. a distribuição de um peptídeo correspondente ao domínio ww impediria a indução de sox2 e da capacidade de diferenciação e proliferação ("stemness"). da mesma forma, peptídeos e miméticos do motivo ppxy seriam capazes de inibir a stemness. são divulgados compostos que afetam a interação de yap1:oct4.
Description
[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade ao Pedido Provisório U.S. No. 62/643,032, depositado em 14 de março de 2018, que é incorporado por referência na sua totalidade a este documento.
[002] O câncer de pulmão é a principal causa de mortalidade relacionada ao câncer nos Estados Unidos (Siegel R, et al. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin. 2013; 63 (1): l11- 30), com a maioria (85%) resultante do câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC). Pacientes com doença em estágio inicial são tratados por cirurgia, mas cerca de 30-60% desenvolvem tumores recorrentes, que resultam em mortalidade (Demicheli R, et al. A dinâmica de recorrência não depende do sítio de recorrência. Breast Cancer Res. 2008;10(5):R83; Demicheli R, et al. Dinâmica de recorrência para câncer de pulmão não pequenas células: efeito da cirurgia no desenvolvimento de metástases. J Thorac Oncol. 2012; 7 (4): 723-30; Senthi S, et al. Patterns of disease recurrence after stereotactic ablative radiotherapy for early stage non-small-cell lung cancer: aAp retrospective analysis. Lancet Oncol. 2012; 13 (8) : 802-9). Embora agentes quimioterapêuticos como a gemcitabina, compostos de platina e taxanos melhorem a sobrevida até um certo limite, as taxas de sobrevida global permanecem baixas devido à recorrência de tumores resistentes a drogas mais agressivos (Seve P, et al.
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Lung Cancer. 2012; 77 (1): 2- 8). Foi hipotetizado que as células que iniciam o tumor ou as células cancerígenas semelhantes a tronco podem contribuir para a iniciação, progressão, metástase e recorrência de tumores (Patel P, et al.
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10.1007/s12013-014-9844-4; Lau AN, et al. Tumor-propagating cells and Yap/Taz activity contribute to lung tumor progression and metastasis. Embo J. 2014;33(5):468-81). Neste contexto, nossos estudos mostraram que o componente oncogênico da via de sinalização Hippo, YAP1, contribui para a autorrenovação e mimetismo vascular de células semelhantes a tronco.
[003] A cascata de sinalização clássica de Hippo leva à ativação das quinases Latsl1/2 e Mstl1/2, que fosforilam YAP1 ou sua TAZ ortóloga, resultando em seu sequestro e/ou degradação citoplasmática (Yu FX, et al. The Hippo pathway: regulators and regulations. Genes Dev. 2013;27(4):355-71; Zhao B, et al. The Hippo pathway in organ size control, tissue regeneration and stem cell self-renewal. Nat Cell Biol. 2011;13(8):877-83). A inativação da via Hippo leva à ativação e translocação nuclear de YAP1, onde se associa principalmente com os fatores de transcrição da família TEAD, para promover a proliferação celular (Mizuno T, et al. YAP induz a proliferação de células do mesotelioma maligno aumentando a transcrição de genes promotores do ciclo celular. Oncogene. 2012;31(49):5117-22; Mao B, et al. SIRT1l regulates YAP2-mediated cell proliferation and chemoresistance in hepatocellular carcinoma. Oncogene. 2013. Epub 2013/04/02. doi:
10.1038/onc.2013.88). Os níveis de YAP1 são elevados em múltiplos tipos de tumores, e descobriu-se que YAP1 contribui para a gênese e progressão de múltiplos cânceres incluindo os do pâncreas e pulmão. YAP1 pode interagir fisicamente com fatores de transcrição adicionais para promover a proliferação celular, a angiogênese e à metástase do câncer. Neste contexto, nossos estudos mostraram que YAP1 interage fisicamente com o fator de transcrição Oct4 para induzir um outro fator de transcrição de células-tronco embrionárias, o Sox2. Essa interação ocorreu através do domínio WW de YAP1 e o motivo PPxY de Oct4. Descobrimos que a interrupção da interação Oct4-YAP1l poderia impedir a autorrenovação de células de populações laterais semelhantes a tronco de linhagens de células de câncer de pulmão, e poderia impedir o mimetismo vascular. Portanto, são necessárias composições e métodos que interrompam a interação Oct4-YAPl, que terão efeitos anticancerígenos, uma vez que tais agentes impediriam a autorrenovação, proliferação celular e potencialmente angiogênese. As composições e métodos divulgados neste documento são voltados à essas e outras necessidades.
[004] De acordo com as finalidades dos materiais e métodos divulgados, tal como incorporado e amplamente descrito neste documento, o objeto divulgado refere-se a compostos, composições e métodos de preparação e utilização destes compostos e composições.
Em aspectos específicos, o assunto divulgado refere-se a terapia de câncer e a compostos anticâncer. Mais especificamente, o assunto divulgado neste documento refere-se a inibidores de YAP1.
[005] Vantagens adicionais serão definidas em parte na descrição que se segue e em parte serão óbvias a partir da descrição ou podem ser aprendidas pela prática dos aspectos descritos abaixo. As vantagens descritas abaixo serão realizadas e alcançadas por meio dos elementos e combinações particularmente destacados nas reivindicações anexas. Deve ser compreendido que tanto a descrição geral acima quanto a descrição detalhada abaixo são apenas exemplificativas e explicativas, e não são restritivas.
[006] As figuras anexas, que são incorporadas a e fazem parte desta especificação, ilustram vários aspectos descritos abaixo.
[007] A Figura 1 é uma tabela de compostos conforme descrito neste documento.
[008] Os materiais, compostos, composições e métodos descritos neste documento podem ser compreendidos mais facilmente recorrendo-se a seguinte descrição detalhada de aspectos específicos do assunto divulgado, e os exemplos nele incluídos.
[009] Antes que os presentes materiais, compostos composições e métodos sejam divulgados e descritos, deve ser compreendido que os aspectos descritos a seguir não estão limitados a métodos sintéticos específicos ou reagentes específicos, visto que, é claro, podem variar. Deve também ser entendido que a terminologia usada neste documento tem a finalidade de descrever aspectos particulares apenas e não se destina a ser limitante.
[0010] Adicionalmente, ao longo desta especificação, são referenciadas várias publicações. As divulgações dessas publicações em suas totalidades são, por meio deste, incorporadas por referência a este pedido a fim de descrever mais completamente o estado da técnica ao qual o assunto divulgado pertence. As referências divulgadas são também individual e especificamente incorporadas por referência a este documento para o material contido nelas que é discutido na frase em que a referência é invocada.
Definições Gerais
[0011] Neste relatório descritivo e nas reivindicações que seguem, será feita referência a vários termos, que serão definidos como tendo os seguintes significados:
[0012] Ao longo do relatório descritivo e reivindicações a palavra "compreender" e outras formas da palavra, tais como "compreendendo" e "compreende", significa incluindo mas não limitado a, e não se destina a excluir, por exemplo, outros aditivos, componentes, números inteiros ou etapas.
[0013] Como usado na descrição e nas reivindicações em anexo, as formas singulares "um" "uma" e "o/a" incluem os respectivos plurais, a menos que o contexto indique claramente de outra forma. Assim, por exemplo, a referência a "uma composição" inclui misturas de duas ou mais dessas composições, referência a "um inibidor" inclui misturas de dois ou mais desses inibidores, e similares.
[0014] O termo "opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância descrito a seguir pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o referido evento ou circunstância ocorre e casos em que isso não ocorre.
[0015] Embora as faixas numéricas e parâmetros que estabelecem o amplo escopo de divulgação sejam aproximações, OS valores numéricos estabelecidos nos exemplos específicos são relatados tão precisamente quanto possível. Qualquer valor numérico, no entanto, contém inerentemente certos erros que resultam necessariamente do desvio padrão encontrado em suas respectivas medições de teste. Além disso, quando são estabelecidas faixas numéricas de escopo variável, é contemplado que qualquer combinação destes valores, incluindo os valores citados, pode ser utilizada. Além disso, as faixas podem ser expressas neste documento como de "cerca de" um valor específico e/ou a "cerca de" outro valor específico. Quando tal faixa é expressa, outro aspecto inclui de um valor específico e/ou ao outro valor específico. Similarmente, quando os valores são expressos como aproximações, pelo uso do "cerca de" antes dos mesmos, será compreendido que o valor específico forma um outro aspecto. Deverá ser compreendido ainda que os critérios de avaliação de cada uma das faixas são significativos em relação ao outro critério de avaliação e independentes do outro critério de avaliação. Salvo indicação em contrário, o termo “cerca” significa dentro de 5% (por exemplo, dentro de 2% ou 1%) do valor específico modificado pelo termo “cerca de”.
[0016] Por "reduzir" ou outras formas da palavra, tal como "reduzindo" ou "redução", entende-se a redução de um evento ou característica (por exemplo, o crescimento tumoral, metástase). Entende-se que isso normalmente tem relação com algum valor padrão ou esperado, em outras palavras, isso é relativo, mas que nem sempre é necessário para o valor padrão ou relativo a ser referido. Por exemplo, “reduz o crescimento do tumor” significa diminuir a quantidade de células tumorais em relação a um padrão ou um controle.
[0017] Por "prevenir", ou outras formas da palavra, como "prevenção" ou "prevenindo", denota-se a interrupção de uma característica ou evento específico, a fim de estabilizar ou retardar o desenvolvimento ou progressão de um evento ou característica específico ou minimizar as chances de que um determinado evento ou característica ocorra. Prevenir não requer comparação com um controle, pois em geral é mais absoluto do que, por exemplo, reduzir. Conforme usado neste documento, algo poderia ser reduzido, mas não prevenido, mas algo que é reduzido também poderia ser prevenido. Da mesma forma, algo poderia ser prevenido, mas não reduzido, mas algo que é prevenido também poderia ser reduzido. Entende-se que quando reduz ou prevenir forem usados, a menos que especificamente indicado de outro modo, o uso da outra palavra também é expressamente divulgado.
[0018] Como usado neste documento, "tratamento" refere-se à obtenção de resultados clínicos benéficos ou desejados. Os resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não se limitam a, qualquer um ou mais dentre: alívio de um ou mais sintomas (como crescimento tumoral ou metástase), diminuição da extensão do câncer, estado estabilizado (ou seja, sem piora) do câncer, retardar a disseminação (por exemplo, metástase) do câncer, retardar a ocorrência ou a recorrência do câncer, retardar ou desacelerar a progressão do câncer, melhorar o estado do câncer e remissão (parcial ou total).
[0019] O termo "paciente" refere-se preferivelmente a um humano com necessidade de tratamento com um agente anticâncer ou tratamento para qualquer finalidade, e mais preferivelmente um humano com necessidade de tal tratamento para tratar câncer, ou uma condição ou lesão pré-cancerosa. No entanto, o termo "paciente" pode também referir-se a animais não humanos, preferivelmente mamíferos tais como cães, gatos, cavalos, vacas, porcos, ovelhas e primatas não humanos, entre outros, que necessitam de tratamento com um agente anticâncer ou tratamento.
[0020] Entende-se que ao longo deste relatório descritivo os identificadores "primeiro" e "segundo" são utilizados apenas para ajudar a distinguir os vários componentes e etapas do assunto divulgado. Os identificadores "primeiro" e "segundo" não têm a intenção de implicar qualquer ordem, quantidade, preferência ou importância específica para os componentes ou etapas modificados por esses termos. Definições Químicas
[0021] Conforme usado neste documento, o termo "composição" se destina a englobar um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulta, direta ou indiretamente, de uma combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
[0022] Referências no relatório descritivo e reivindicações conclusivas para partes por peso de um determinado elemento ou componente em uma composição denota a relação de peso entre o elemento ou componente e quaisquer outros elementos ou componentes na composição ou artigo para o qual uma peça por peso é expressa. Assim, em uma mistura constituída por 2 partes por peso do componente X e 5 partes por peso do componente Y, X e Y estão presentes em uma razão de peso de 2:5, e estão presentes em tal razão independentemente de se componentes adicionais forem compreendidos na mistura.
[0023] Uma porcentagem em peso (% em peso) de um componente, a menos que especificamente indicado em contrário, é baseada no peso total da formulação ou composição na qual o componente está incluído.
[0024] Como usado neste documento, contempla-se que o termo "substituído" inclui todos os substituintes admissíveis dos compostos orgânicos. Em um aspecto amplo, os substituintes admissíveis incluem substituintes cíclicos e acíclicos,
ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, e aromáticos e não aromáticos de compostos orgânicos. os substituintes ilustrativos incluem, por exemplo, aqueles descritos abaixo. Os substituintes admissíveis podem ser um ou mais e os mesmos ou diferentes, no caso de compostos orgânicos. Para os fins desta divulgação, os heteroátomos, tais como nitrogênio, podem ter substituintes de hidrogênio e/ou quaisquer substituintes admissíveis dos compostos orgânicos descritos neste documento que satisfaçam as valências dos heteroátomos. Esta divulgação não pretende ser limitada de nenhuma forma pelos substituintes admissíveis dos compostos orgânicos. Adicionalmente, os termos "substituição" ou "substituído por" incluem a condição implícita de que essa substituição está em conformidade com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte, e que a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, um composto que não sofre transformação espontânea, tal como por rearranjo, ciclização, eliminação etc.
[0025] O termo "alifático", conforme usado neste documento, refere-se a um grupo hidrocarboneto não aromático e inclui grupos ramificados e não ramificados, alquil, alquenil ou alquinil.
[0026] O termo "alquil" como usado neste documento é um grupo hidrocarboneto saturado ramificado ou não ramificado de 1 a 24 átomos de carbono, tais como metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, t-butil, pentil, hexil, heptil, octil, nonil, decil, dodecil, tetradecil, hexadecil, eicosil, tetracosil, e semelhantes. O grupo alquil também pode ser substituído ou não substituído. O grupo alquil pode ser substituído por um ou mais grupos, incluindo, sem limitação, alquil, alquil halogenado, alcoxi, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, aldeído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haleto, hidroxi, cetona, nitro, silil, sulfo-oxo, sulfonil, sulfona, sulfido ou tiol, como descrito abaixo.
[0027] Os símbolos A” são utilizados neste documento meramente como um substituinte genérico nas definições abaixo.
[0028] O termo "alcoxi", como usado neste documento, é um grupo alquil ligado através de uma única ligação éter terminal; isto é, um grupo "alcoxi" pode ser definido como —OA'! em que Aº é alquil como definido acima.
[0029] O termo "alquenil" como usado neste documento é um grupo hidrocarboneto de 2 a 24 átomos de carbono com uma fórmula estrutural ligação contendo pelo menos uma dupla ligação carbono- carbono. Estruturas assimétricas, como (A'Aº) C=C(A?Aº) destinam-se a incluir os isômeros E e Z. Isto pode ser presumido nas fórmulas estruturais deste documento, em que um alqueno assimétrico está presente ou pode ser explicitamente indicado pelo símbolo de ligação C=C. O grupo alquenil pode ser substituído por um ou mais grupos, incluindo, sem limitação, aquil, alquil halogenado, alcoxi, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, aldeído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haleto, hidroxi, cetona, nitro, silil, sulfo-oxo, sulfonil, sulfona, sulfóxido ou tiol, conforme descrito abaixo.
[0030] O termo "alquinil" como usado neste documento é um grupo hidrocarboneto de 2 a 24 átomos de carbono com uma fórmula estrutural ligação contendo pelo menos uma tripla ligação carbono- carbono. O grupo alquinil pode ser substituído por um ou mais grupos, incluindo, sem limitação, alquil, alquil halogenado, alcoxi, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, aldeído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haleto, hidroxi, cetona, nitro, silil, sulfo-oxo, sulfonil, sulfona, sulfóxido ou tiol, como descrito abaixo.
[0031] O termo "aril", conforme usado neste documento, é um grupo que contém um grupo aromático à base de carbono incluindo, mas não se limitando a, benzeno, naftaleno, fenil, bifenil, fenoxibenzeno e semelhantes. O termo "heteroaril" é definido como um grupo que contém um grupo aromático que tem pelo menos um heteroátomo incorporado no anel do grupo aromático. Exemplos de heteroátomos incluem, mas não estão limitados a, nitrogênio, oxigênio, enxofre e fósforo. O termo "não heteroaril", que é incluído no termo "aril", define um grupo que contém um grupo aromático que não contém um heteroátomo. O grupo aril e heteroaril pode ser substituído ou não substituído. O grupo aril e heteroaril pode ser substituído por um ou mais grupos, incluindo, sem limitação, alquil, alquil halogenado, alcoxi, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, aldeído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haleto, hidroxi, cetona, nitro, silil, sulfo-oxo, sulfonil, sulfona, sulfóxido ou tiol, como descrito neste documento. O termo "biaril" é um tipo específico de grupo aril e está incluído na definição de aril. Biaril refere-se a dois grupos aril que são ligados entre si por meio de uma estrutura de anel fundido, como em naftaleno, ou estão ligados por meio de uma ou mais ligações carbono-carbono, como em bifenil.
[0032] O termo "cicloalquil", como usado neste documento, é um anel à base de carbono não aromático composto por pelo menos três átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquil incluem, mas não estão limitados a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, etc. O termo "heterocicloalquil" é um grupo cicloalquil, tal como definido acima, em que pelo menos um dos átomos de carbono do anel é substituído por um heteroátomo, tal como, mas não limitado a, nitrogênio, oxigênio, enxofre ou fósforo. O grupo cicloalquil e o grupo heterocicloalquil podem ser substituídos ou não substituídos. O grupo cicloalquil e o grupo heterocicloalquil podem ser substituídos por um ou mais grupos, incluindo, sem limitação, alquil, alcoxi, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, aldeído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haleto, hidroxi, cetona, nitro, silil, sulfo-oxo, sulfonil, sulfona, sulfóxido ou tiol, como descrito neste documento.
[0033] O termo "cicloalquenil", como usado neste documento, é um anel à base de carbono não aromático composto por pelo menos três átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação dupla, isto é, C=C. Exemplos de grupos cicloalquenil incluem, mas não estão limitados a, ciclopropenil, ciclobutenil, ciclopentenil, ciclopentadienil, ciclo-hexenil, ciclo-hexadienil e semelhantes. O termo "heterocicloalquenil" é um tipo de grupo cicloalquenil, tal como definido acima, em que pelo menos um dos átomos de carbono do anel é substituído por um heteroátomo, tal como, mas não limitado a, nitrogênio, oxigênio, enxofre ou fósforo. O grupo cicloalquenil e o grupo heterocicloalquenil podem ser substituídos ou não substituídos. O grupo cicloalquenil e o grupo heterocicloalquenil podem ser substituídos por um ou mais grupos, incluindo, sem limitação, alquil, alcoxi, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, aldeído, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haleto, hidroxi, cetona, nitro, silil, sulfo-oxo, sulfonil, sulfona, sulfóxido ou tiol, como descrito neste documento.
[0034] O termo "grupo cíclico" é usado neste documento para se referir a grupos aril, grupos não aril (ou seja, grupos cicloalquil, heterocicloalquil, cicloalquenil e heterocicloalquenil) ou ambos. Os grupos cíclicos têm um ou mais sistemas de anéis que podem ser substituídos ou não substituídos. Um grupo cíclico pode conter um ou mais grupos aril, um ou mais grupos não aril ou um ou mais grupos aril e um ou mais grupos não aril.
[0035] O termo "aldeído", como utilizado neste documento é representado pela fórmula -C(O)H. Ao longo deste relatório descritivo "C(O0)" é uma notação abreviada para C=0O.
[0036] Os termos “amina” ou “amino” como utilizados neste documento são representados pela fórmula NA'AºA?, em que Al, A?, e A? podem ser, independentemente, hidrogênio, um grupo alquil, alquil halogenado, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, cicloalquil, cicloalquenil, heterocicloalquil ou heterocicloalquenil descrito acima.
[0037] O termo "ácido carboxílico", tal como utilizado neste documento, é representado pela fórmula -C(0)OH. Um "carboxilato" tal como usado neste documento, é representado pela fórmula -C(0)O.
[0038] O termo "éster", como usado neste documento, é representado pela fórmula —OC(0) A! ou -C(0)OA!, onde A! pode ser um grupo alquil, alquil halogenado, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, cicloalquil, cicloalquenil, heterocicloalquil ou heterocicloalquenil descrito anteriormente.
[0039] O termo "éter", como usado neste documento, é representado pela fórmula A'OA?, onde A! e A? podem ser, independentemente, um grupo alquil, alquil halogenado, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, cicloalquil, cicloalquenil, heterocicloalquil ou heterocicloalquenil descrito acima.
[0040] O termo "cetona", como usado neste documento, é representado pela fórmula A'C(0)A?, onde A! e A? podem ser, independentemente, um grupo alquil, alquil halogenado, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, cicloalquil, cicloalquenil, heterocicloalquil ou heterocicloalquenil descrito acima.
[0041] O termo "haleto" conforme usado neste documento, refere-se à flúor de halogênios, clorina, bromina e iodina.
[0042] O termo "hidroxil", tal como usado neste documento, é representado pela fórmula -OH.
[0043] O termo "nitro", tal como usado neste documento, é representado pela fórmula —NO>.
[0044] O termo "ciano", tal como usado neste documento é representado pela fórmula -CN
[0045] O termo “azido”, como usado neste documento, é representado pela fórmula N:3.
[0046] O termo "sulfonil" é usado neste documento para se referir ao grupo sulfo-oxo representado pela fórmula --S(O0)2A', onde A! pode ser um grupo hidrogênio, alquil, alquil halogenado, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, cicloalquil, cicloalquenil, heterocicloalquil ou heterocicloalquenil descrito acima.
[0047] O termo "sulfonilamino" ou "sulfonamida" como usado neste documento é representado pela fórmula --S(O)2NH:.
[0048] O termo "tiol", tal como usado neste documento, é representado pela fórmula --SH.
[0049] Deve ser entendido que os compostos fornecidos neste documento podem conter centros quirais. Tais centros quirais podem ser da configuração (R-) ou (S-). Os compostos fornecidos neste documento podem ser enantiomericamente puros, ou ser misturas diastereoméricas ou enantioméricas. Deve ser entendido que os centros quirais dos compostos fornecidos neste documento podem ser submetidos a epimerização in vivo. Como tal, aquele versado na técnica irá reconhecer que a administração de um composto na sua forma (R-) é equivalente, para compostos que passam por epimerização in vivo, a administração do composto na sua forma (S-
).
[0050] Como usado neste documento, substancialmente puro significa suficientemente homogênio para parecer livre de impurezas prontamente detectáveis, como determinado por métodos padrão de análise, tais como cromatografia em camada fina (TLC), ressonância magnética nuclear (NMR), electroforese em gel, cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) e espectrometria de massa (MS), espectrometria de massa por cromatografia gasosa (GC-MS) e similares, utilizados pelos versados na técnica para avaliar tal pureza, Ou pureza suficiente para que a purificação adicional não altere de forma detectável as propriedades físicas e químicas, tais como atividades enzimáticas e biológicas, da substância. Ambos os métodos tradicionais e modernos para a purificação dos compostos para produzir compostos substancialmente quimicamente puros são conhecidos dos versados na técnica. Um composto substancialmente quimicamente puro pode, no entanto, ser uma mistura de estereoisômeros.
[0051] Salvo indicação em contrário, uma fórmula com ligações químicas mostradas somente como linhas sólidas e não como cunhas ou linhas tracejadas contempla cada isômero possível, por exemplo, cada enantiômero e diastereoisômero e um mesocomposto, e uma mistura de isômeros, como misturas racêmicas ou escalêmicas.
[0052] Um componente Y“farmaceuticamente aceitável” é aquele que é adequado para uso em seres humanos e/ou animais sem efeitos colaterais adversos indevidos (como toxicidade, irritação e resposta alérgica), proporcionais a uma relação benefício/risco razoável.
[0053] "Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal que é farmaceuticamente aceitável e tem as propriedades farmacológicas desejadas. Tais sais incluem sais aqueles que podem ser formados quando os prótons ácidos presentes nos compostos são capazes de reagir com bases inorgânicas ou orgânicas. Sais inorgânicos adequados incluem aqueles formados com os metais alcalinos, por exemplo, sódio, potássio, magnésio, cálcio e alumínio. Sais orgânicos adequados incluem aqueles formados com bases orgânicas tais como as bases de amina, por exemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N- metilglucamina e semelhantes. Esses sais também incluem sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos (por exemplo, ácidos clorídrico e bromídrico) e ácidos orgânicos (por exemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico e os ácidos alcano e areno-sulfônicos, tais como o ácido metanossulfônico e o ácido benzenossulfônico). Quando dois grupos acídicos estão presentes, um sal farmaceuticamente aceitável pode ser um mono-ácido-mono-sal ou um di-sal; da mesma forma, quando há mais de dois grupos ácidos presentes, alguns ou todos esses grupos podem ser convertidos em sais.
[0054] "Excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a um excipiente que é convencionalmente útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e desejável e inclui excipientes que são aceitáveis para uso veterinário, bem como para uso farmacêutico humano. Esses excipientes podem ser sólidos, líquidos, semissólidos ou, no caso de uma composição de aerossol, gasosa.
[0055] Um "carreador farmaceuticamente aceitável" é um carreador, tal como um solvente, agente de suspensão ou veículo, para administrar os compostos divulgados ao paciente. O carreador pode ser líquido ou sólido e é selecionado tendo a maneira planejada de administração em mente. Os lipossomas também são carreadores farmacêuticos. Conforme usado neste documento, "carreador" inclui quaisquer solventes, meios de dispersão, veículos, revestimentos, diluentes, agentes —antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e retardadores de absorção, tampões, soluções carreadoras, suspensões, coloides e similares. A utilização de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecida na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional é incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas é contemplado.
[0056] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz”, como utilizado neste documento, significa a quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica Ou medicinal em um tecido, sistema, animal ou humano que está sendo buscada por um investigador, veterinário, médico ou outro clínico. Com referência a cânceres ou outras proliferações de células não desejadas, uma quantidade eficaz compreende uma quantidade suficiente para fazer com que um tumor encolha e/ou diminua a taxa de crescimento do tumor (como suprimir o crescimento de tumor) ou prevenir ou retardar outras proliferações de células não desejadas.
Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz é uma quantidade suficiente para retardar o desenvolvimento. Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz é uma quantidade suficiente para prevenir ou retardar a ocorrência e/ou recorrência. Uma quantidade eficaz pode ser administrada em uma ou mais doses. No caso de câncer, a quantidade eficaz do fármaco ou composição pode: (i) reduzir o número de células cancerosas; (ii) reduzir o tamanho do tumor; (iii) inibir, retardar, reduzir a velocidade em certa medida, e, preferencialmente, impedir a infiltração de células de câncer em órgãos periféricos; (iv) inibir (ou seja, reduzir a velocidade até certo ponto e preferencialmente parar) metástases de tumor; (v) inibir o crescimento do tumor; (vi) prevenir ou retardar a ocorrência e/ou reincidência do tumor; e/ou (vii) aliviar, em certa medida, um ou mais dos sintomas associados ao câncer.
[0057] Quantidades eficazes de um composto ou composição descritas neste documento para tratamento de um sujeito mamífero podem incluir cerca de 0,1 a cerca de 1000 mg/kg de peso corporal do sujeito/dia, como cerca de 1 a cerca de 100 mg/kg/dia, especialmente de cerca de 10 a cerca de 100 mg/kg/dia. As doses podem ser agudas ou crônicas. Acredita-se que uma ampla faixa de dosagens de composição divulgada é segura e eficaz.
[0058] Agora, será referência em detalhes a aspectos específicos dos materiais, compostos, composições, artigos e métodos divulgados, exemplos dos quais são ilustrados nos Exemplos e Figuras anexos.
Compostos
[0059] São divulgados neste documento compostos de Fórmula I. o (R?) Ah R' Ns CU L NO * OR
H Fórmula I caracterizado pelo fato de que, a linha tracejada é uma ligação ou está ausente; n é 0, 1 ou 2; Ar é fenil, piridinil, pirimidinil ou pirazinil; R' é Ci-Cg alquil, C3-Cs cicloalquil ou C« aril, e o qual opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos dentre halo, hidroxil, ciano, C1-Cs alquil, C1i-Cs haloalquil, Ci- Ce alcoxil, C1-C6 haloalcoxil, C3-C6 cicloalquil, C3-Cç6 heterocicloalquil, Cs aril, heteroaril, OCH3;-C« aril ou O-CHi;- heteroaril; Rº é halo, OH, C1-Csg alquil, C1i-Cg alcoxil, C« aril, O-C« aril, heteroaril, O-heteroaril, O-CH;-C« aril ou O-CHi-heteroaril; e R? é CH2OH, CO2H, CO2-C1i-Cs alquil, COsx-C1-Cs heteroalquil, COr-C3- Cs cicloalquil, ou CO2-C1-Cs heteroalquil ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0060] Em alguns exemplos, a estereoquímica em C* é R. Em outros exemplos, a estereoquímica em C* é S.
[0061] Em um exemplo preferencial, a linha tracejada está ausente.
[0062] Em alguns exemplos, R' é escolhido dentre C1-Cs alquil, por exemplo, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, terc-butil, pentil, hexil, septil e octil. Qualquer um destes pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos escolhidos dentre halo, hidroxil, ciano, C1i-Ck alquil, Ci-Cçr haloalquil, C1i-Cs alcoxil, C1i-Cs haloalcoxil, C3-C« cicloalquil, C3- Cs heterocicloalquil, C« aril, heteroaril, OCH;-C« aril, e O-CHi- heteroaril.
[0063] Em alguns exemplos, R! é escolhido dentre C3-Cç cicloalquil, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil e ciclooxetil. Qualquer um destes pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos escolhidos dentre halo, hidroxil, ciano, C1-C« alquil, C1i-C« haloalquil, C1i-Cs alcoxil, C1-Cs haloalcoxil, C3-Cs cicloalquil, C3-Cs heterocicloalquil, Cç« aril, heteroaril, OCH;-C« aril, e O-CHr-heteroaril.
[0064] Em alguns exemplos, R! é escolhido dentre C« aril, particularmente fenil. O grupo fenil também pode ser substituído ou não substituído. Em alguns exemplos, o grupo fenil pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos escolhidos dentre halo, hidroxil, ciano, C1-C« alquil, C1i-C« haloalquil, C1i-Cs alcoxil, C1-Cs haloalcoxil, C3-Cs cicloalquil, C3-Cs heterocicloalquil, Cç«
aril, heteroaril, OCH;-C; aril, e O-CHi-heteroaril. Em exemplos preferenciais, o grupo fenil é substituído por um ou mais grupos benzil (OCH;-C; aril). Em outros exemplos, o grupo fenil é substituído por um ou mais C1-C« alcoxil, como metoxil, etoxil ou terc-butoxi. Em outros exemplos, o grupo fenil é substituído por um ou mais grupos halo, como o grupo fluoro, cloro ou iodo. Em outros exemplos, o grupo fenil é substituído por um ou mais grupos ciano. Em exemplos específicos, o grupo fenil é substituído por um ou mais C1i-Ck; haloalquil, W como um grupo CF3. Em exemplos específicos, o grupo fenil é substituído por um ou mais C1i-Cç haloalcoxil, como um grupo OCF3;. Em exemplos específicos, o grupo fenil é substituído por um ou mais grupos heteroaril, como pirazol, piridinil, pirimidinil ou pirazinil.
[0065] Em alguns exemplos, Ar é fenil. O grupo fenil também pode ser substituído ou não substituído. Em alguns exemplos, o grupo fenil pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos Rº escolhidos dentre halo, hidroxil, C1-Cg alquil, C1-Cs alcoxil, Cs; aril, O-C« aril, heteroaril, O-heteroaril, O-CH3;-Cç6 aril, e O-CHr-heteroaril. Em exemplos específicos, Ar é um fenil substituído por um ou dois grupos halo, tais como grupos flúor, cloro ou iodo. Em um exemplo preferencial, Ar é fenil substituído por Rº quandoRº for fluoro. Em exemplos específicos, Ar é um fenil substituído por um ou dois C1i-Cg alcoxil, como metoxil, etoxil, propoxil, terc-butoxil. Em exemplos específicos, Ar é um fenil substituído por um ou dois grupos heteroaril, como pirazol, pirimidinil ou pirazinil.
[0066] Em alguns exemplos, Ar é piridinil. O grupo piridinil pode ser substituído ou não substituído. Em alguns exemplos, o grupo piridinil pode ser opcionalmente substituído por um ou dois grupos Rº escolhidos dentre halo, hidroxil, C1i-Cs alquil, C1i-Cg alcoxil, Cs. aril, O-C« aril, heteroaril, O-heteroaril, O-CH;- C« aril, e O-CHr-heteroaril.
[0067] Em alguns exemplos, Ar é pirimidinil. O grupo pirimidinil pode ser substituído ou não substituído. Em alguns exemplos, o grupo pirimidinil pode ser opcionalmente substituído por um ou dois grupos Rº escolhidos dentre halo, hidroxil, C1-Cg alquil, C1i-Cs alcoxil, C« aril, O-C« aril, heteroaril, O-heteroaril, O-CH7;-C6 aril, e O-CHx-heteroaril.
[0068] Em alguns exemplos, Ar é pirazinil. O grupo pirazinil pode ser substituído ou não substituído. Em alguns exemplos, o grupo pirazinil pode ser opcionalmente substituído por um ou dois grupos Rº escolhidos dentre halo, hidroxil, C1i-Cs alquil, C1i-Cg alcoxil, Cs. aril, O-C« aril, heteroaril, O-heteroaril, O-CH;- C« aril, e O-CHr-heteroaril.
[0069] Em alguns exemplos, Rº não está presente (ou seja, né O).
[0070] Em alguns exemplos, R? é CH2OH, CO2H, CO2-C1-C« alquil (por exemplo, CO2Me, CO2Et, CO2zPr, CO2iPr, CO2zt-Bu), CO2-C1-Ce heteroalquil, CO2-C3-Cs cicloalquil, ou CO2-C1-Cs heteroalquil. Em um exemplo preferencial, R?º é CO2Me ou CO-2H.
[0071] Em algumas modalidades, os compostos podem ter a
Fórmula I-A: o Rº | * N o
RI n || DD N Rº
H Fórmula I-A Em alguns exemplos, de Fórmula I-A, R?º é CO2H ou COMe. Em algumas modalidades, os compostos podem ter a Fórmula I-B (Rm o sa í DA N o S
RP Cá N Rê 8 Fórmula I-B em que m é 0, 1 ou 2; e Rº é halo, OH, ciano, C1i-Cs alquil, C1-C« haloalquil, C1-Cç6 alcoxil, C1-Cs6 haloalcoxil, C3-C6 cicloalquil, C3-Cç6 heterocicloalquil, Cs aril, heteroaril, OCH3;-C« aril ou O-CHi;- heteroaril.
[0072] Em alguns exemplos, de Fórmula I-B, Rº é CO2ZH ou CO2Me. Em alguns exemplos, m é 1. Em outros exemplos, m é 2. Em outros exemplos, Rº é halo, como fluoro, cloro ou iodo. Em um exemplo preferencial, Rº é benzil. Em outros exemplos, Rº é C1i-Cç6 oalquil, como metil ou etil. Em outros exemplos, Rº é C1i-C« alcoxil, como metoxil, etoxil ou OtBu. Em outros exemplos, Rº é C1i-Cç6 haloalquil, como CF3.
[0073] Em algumas modalidades, os compostos podem ter a Fórmula I-C o Cc Rº N o OCH; cr N
H o Fórmula I-C
[0074] Em alguns exemplos, os compostos podem ter a Fórmula I-C, em que R! é C1i-g alquil, por exemplo, metil, etil, -CH(CH;3), propil ou butil. Em alguns exemplos, os compostos podem ter a Fórmula I-C, em que R!' é ciclopentil ou ciclohexil. Em alguns exemplos, os compostos podem ter a Fórmula I-C, em que R' é aril substituído por um grupo fluoro.
[0075] Em exemplos específicos, os compostos podem ser escolhidos dentre aqueles listados na Tabela 1. Tabela 1 o SR3-137 cr N o cr N
H o o a SR3-139 N o OU OCH; [) N
H o
F º SR3-174 [5 N o
H o F. o SR3-180 Cl. N o cl N
H o
F SR3-181 o cl. N o OU ocH; cr N
H o OBn o SR3-027
OTTO F NÓ “COzH
H Ot-Bu o SR4-172
OO RP o N“coxMe
CF. o ? SR4-173
OO Po Nº “co,Me OMe o SR4-174 DADE: Po Nº co, Me
F o SR4-175
OO Po NÓ CO, Me
H CI! o SR4-176
COI Po Nº “co,Me 1 o SR4-177
SOCO Po Nº coMe
CN o SR4-179
COI Po Nº >CO,Me
H Me o SR4-180
OCO Po Nº >cO, Me
F E SR4-181 o
OT Po N CcOo,Me SG SR4-182 | - o c
OTTO Po N co, Me Ot-Bu o SR4-183 o A Po NÓ >CO,H
H CF. o : SR4-184
OO RPo NÓ CO,H
H OMe o SR5-001
COI RPo Nº >CO,H
F o 0 TA RPo NÓ >CO,H
H fi] o SR5-003
CDI Po NÓ >CO,H
H 1 o SR5-004
CT PRPo Nº >CO,H
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H Me o SR5-006
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F F SR5-007 o
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H OBn o SR5-079 + NOS Nº “co,aMe
LL OBn o SR5-080
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H N OBn (Ss o SR5-081
N Ní “CO,Me
H OBn o SR5-082 E. NOS NÓ >co,Me Le H Métodos
[0076] São adicionalmente divulgados neste documento métodos de tratamento ou prevenção de câncer em um sujeito,
compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto ou de uma composição divulgados neste documento. Os métodos podem ainda compreender a administração de um segundo composto ou composição, como, por exemplo, agentes anticâncer ou agentes anti-inflamatórios. Adicionalmente, o método pode ainda compreender a administração de uma quantidade eficaz de radiação ionizante ao sujeito.
[0077] Métodos de eliminação de uma célula tumoral também são fornecidos neste documento. Os métodos compreendem o contato de uma célula tumoral com uma quantidade eficaz de um composto ou composição, como divulgado neste documento. Os métodos podem ainda incluir a administração de um segundo composto ou composição (por exemplo, um agente anticâncer ou anti-inflamatório) ou administrar uma quantidade eficaz de radiação ionizante ao sujeito.
[0078] Também são fornecidos neste documento métodos de radioterapia de tumores, compreendendo o contato do tumor com uma quantidade eficaz de um composto ou composição divulgados neste documento, bem como a irradiação do tumor com uma quantidade eficaz de uma radiação ionizante.
[0079] Também são divulgados métodos para tratar distúrbios oncológicos em um paciente. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de um ou mais compostos ou composições divulgada neste documento é administrada a um paciente com um distúrbio oncológico e em necessidade deste tratamento. Os métodos divulgados podem incluir, opcionalmente, a identificação de um paciente que esteja ou possa estar em necessidade de tratamento de um distúrbio oncológico. O paciente pode ser um humano ou outro mamífero, tal como um primata (macaco, chimpanzé, símio, etc.), cão, gato, vaca, porco, cavalo, ou outros animais com um distúrbio oncológico. Os distúrbios oncológicos incluem, mas não estão limitados a câncer e/ou tumores do ânus, ducto biliar, bexiga, osso, medula óssea, intestino (incluindo cólon e reto), mama, olho, vesícula biliar, rim, boca, laringe, esôfago, estômago, testículo, colo do útero, cabeça, pescoço, ovário, pulmão, mesotelioma, neuroendócrino, pênis, pele, medula espinhal, tireoide, vagina, útero, fígado, músculo, pâncreas, próstata, glóbulos “vermelhos (incluindo linfócitos e outras células do sistema imunológico) e cérebro. Cânceres específicos contemplados para tratamento incluem carcinomas, sarcoma de Karposi, melanoma, mesotelioma, sarcoma de partes moles, câncer de pâncreas, câncer de pulmão, leucemia (linfoblástica aguda, mieloide aguda, linfocítica crônica, mieloide crônica e outras), e linfoma (de Hodgkin e não Hodgkin) e mieloma múltiplo.
[0080] Outros exemplos de cânceres que podem ser tratados de acordo com os métodos divulgados neste documento são: carcinoma adrenocortical, carcinoma adrenocortical, astrocitoma cerebelar, carcinoma basocelular, câncer do ducto biliar, câncer de bexiga, câncer ósseo, tumor cerebral, câncer de mama, linfoma de Burkitt, tumor carcinoide, linfoma do sistema nervoso central, câncer do colo do útero, doenças mieloproliferativas crônicas, câncer de cólon, linfoma de célula T cutâneo, câncer endométrico, ependimoma, câncer do esôfago, câncer de vesícula biliar, câncer gástrico (estômago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor de células germinativas, glioma, leucemia de células pilosas, câncer de cabeça e pescoço, câncer hepatocelular (fígado), câncer de hipofaringe, glioma da via do hipotálamo e visual, melanoma intraocular, retinoblastoma, carcinona de células da ilhota (pâncreas endócrino), câncer de laringe, câncer de cavidade labial e oral, câncer de fígado, meduloblastoma, carcinoma celular de Merkel, câncer escamoso do pescoço com fungoides de micose ocultos, síndromes mielodisplásicas, leucemia mieloide, câncer do seio paranasal e da cavidade nasal, câncer de nasofaringe, neuroblastoma, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer bucal, câncer orofaríngeo, osteossarcoma, câncer de ovário, câncer de pâncreas, cavidade paranasal e câncer da cavidade nasal, câncer da paratireoide, câncer peniano, feocromocitoma, pineoblastoma e tumor neuroectodérmico primitivo supratentorial, tumor pituitário, neoplasia de células plasmáticas/mielonma múltiplo, blastoma pleuropulmonar, câncer de próstata, câncer do reto, câncer de células renais (rim), retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer da glândula salivar, sarcoma de Ewing, sarcoma do tecido macio, síndrome de Sezary, câncer de pele, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de intestino, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais, câncer testicular, carcinoma do timo, timoma, câncer de tireoide, câncer de células transicionais da pelve renal e do uréter, tumor trofoblástico, câncer da uretra, câncer uterino, câncer vaginal, câncer da vulva, macroglobulinemia de Waldenstrôm e tumor de Wilms.
[0081] Em algum aspecto, são divulgados métodos para o tratamento de um tumor ou metástases tumorais em um sujeito pela administração ao sujeito de uma combinação de pelo menos um composto ou composição, como divulgado neste documento, e pelo menos um agente imunoterapêutico contra o câncer. Os compostos divulgados podem ser administrados isoladamente ou em combinação com um agente imunoterapêutico contra o câncer. O sujeito pode receber as composições terapêuticas antes, durante ou após a intervenção cirúrgica para remover todo ou parte de um tumor. A administração pode ser realizada por imersão direta; injeção intravenosa sistêmica ou localizada (iv), intraperitoneal (ip), subcutânea (sc), intramuscular (im) ou direta em uma massa tumoral; e/ou por administração oral das formulações apropriadas.
[0082] Em exemplos específicos, o tipo de câncer é o câncer de pulmão.
Administração
[0083] Os compostos divulgados podem ser administrados sequencialmente ou simultaneamente em formulações farmacêuticas separadas ou combinadas. Quando um ou mais dos compostos divulgados são utilizados em combinação com um segundo agente terapêutico, a dose de cada composto pode ser igual ou diferente daquela em que Oo composto é usado sozinho. Doses apropriadas serão prontamente apreciadas pelos versados na técnica.
[0084] O termo "administração" e suas variantes (por exemplo, "administrar" um composto) em referência a um composto da invenção significa introduzir o composto ou um pró-fármaco do composto no sistema do animal em necessidade de tratamento. Quando um composto da invenção ou do pró-fármaco do mesmo é fornecido em combinação com um ou mais outros agentes ativos (por exemplo, agente citotóxico etc.), "administração" e suas variantes são cada uma entendidas como incluindo a introdução concomitante e sequencial do composto ou pró-fármaco do mesmo e outros agentes.
[0085] A aplicação in vivo dos compostos divulgados, e composições que os contêm, pode ser feita por qualquer método e técnica adequados atualmente ou prospectivamente conhecidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, os compostos divulgados podem ser formulados de uma maneira fisiologicamente ou farmaceuticamente aceitável e administrados por qualquer via adequada conhecida na técnica, incluindo, por exemplo, vias de administração orais, nasais, retais, tópicas e parenterais. Conforme usado neste documento, o termo parenteral inclui administração subcutânea, intradérmica, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal e intraesternal, como por injeção. A administração dos compostos ou composições divulgados pode ser uma administração única ou em intervalos contínuos ou distintos, na medida em que pode ser prontamente determinado por um versado na técnica.
[0086] Os compostos, e composições que os compreendem, divulgados neste documento podem ser administrados utilizando uma tecnologia de lipossomas, cápsulas de liberação lenta, bombas implantáveis e recipientes biodegradáveis. Esses métodos de administração podem, vantajosamente, fornecer uma dosagem uniforme por um período prolongado. Os compostos também podem ser administrados nas suas formas derivadas de sal ou formas cristalinas.
[0087] Os compostos divulgados neste documento podem ser formulados de acordo com métodos conhecidos de preparação de composições farmaceuticamente aceitáveis. As formulações são descritas em detalhes em inúmeras fontes que são bem conhecidas e prontamente disponíveis àqueles versados na técnica. Por exemplo, Remington's Pharmaceutical Science, de E.W. Martin (1995), descreve formulações que podem ser usadas com relação aos métodos divulgados. Em geral, os compostos divulgados neste documento podem ser formulados para que uma quantidade eficaz do composto seja combinada com um carreador adequado, facilitando a administração eficaz do composto. As composições usadas também podem estar em várias formas. Elas incluem, por exemplo, formas de dosagem sólidas, semissólidas e líquidas, como comprimidos, pílulas, pós, soluções líquidas ou suspensão, supositórios, soluções injetáveis e infusíveis e pulverizações. A forma preferencial depende do modo de administração e da aplicação terapêutica pretendidas. As composições também incluem, preferencialmente, carreadores e diluentes convencionais farmaceuticamente aceitáveis que são conhecidos por aqueles versados na técnica. Exemplos de carreadores ou diluentes para uso com os compostos incluem etanol, dimetilsulfóxido, glicerol, alumina, amido, solução salina e carreadores e diluentes equivalentes. Para possibilitar a administração dessas dosagens para o tratamento terapêutico desejado, as composições divulgadas neste documento podem, vantajosamente, compreender entre cerca de 0,1% e 99% e especialmente 1 e 15% em peso do total de um ou mais dos compostos em questão, com base no peso da composição total, incluindo um carreador ou um diluente.
[0088] As formulações adequadas para administração incluem, por exemplo, soluções de injeção estéril aquosa, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas, que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou de múltiplas doses, por exemplo, ampolas e frascos vedados, e podem ser armazenadas em uma condição seca por congelamento (liofilizada) necessitando apenas da condição do carreador líquido estéril, por exemplo, água, para injeções antes do uso. As soluções de injeção e suspensões extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos, etc, estéreis. Deve ser entendido que em adição aos ingredientes particularmente mencionados acima, as composições divulgadas neste documento podem incluir outros agentes convencionais na técnica, tendo em vista o tipo de formulação em questão.
[0089] Os compostos divulgados neste documento, e as composições que os compreendem, podem ser administrados a uma célula por contato direto com a célula ou por um meio carreador. Os meios carreadores para a administração dos compostos e composições às células são conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, encapsular a composição em uma fração do lipossoma. Outro meio para a administração dos compostos e composições a uma célula divulgado neste documento compreende a ligação dos compostos a uma proteina ou a um ácido nucleico que é direcionado para administração à célula alvo. A Patente U.S. No. 6.960.648 e as Publicações de Pedido U.S. Nos. 20030032594 e 20020120100 divulgam sequências de aminoácidos que podem ser ligadas a outra composição e que permitem que a composição seja translocada através de membranas biológicas. A Publicação do Pedido U.S. No. 20020035243 também descreve composições para transportar frações biológicas através das membranas celulares para administração intracelular. Os compostos também podem ser incorporados em polímeros, exemplos dos quais incluem o polímero poli (lactídeo-co-glicólido DL), para tumores intracranianos; poli[bis (p-carboxifenoxi)propano:ácido sebácico] em uma proporção molar de 20:80 (como utilizado em GLIADEL); condroitina; quitina; e quitosano.
[0090] Para o tratamento de transtornos oncológicos, os compostos divulgados neste documento podem ser administrados a um paciente com necessidade de tratamento em combinação com outras substâncias antitumorais ou anticancerosas e/ou com radiação e/ou terapia fotodinâmica e/ou tratamento cirúrgico para remover um tumor. Essas outras substâncias ou tratamentos podem ser administrados da mesma forma ou em momentos diferentes dos compostos divulgados neste documento. Por exemplo, os compostos divulgados neste documento podem ser utilizados em combinação com inibidores “mitóticos, como taxol ou vinblastina, agentes alquilantes, como ciclofosamida ou ifosfamida, antimetabólitos, como 5-fluorouracil ou hidroxiureia, intercaladores de DNA, como adriamicina ou bleomicina, inibidores de topoisomerase, como etoposida ou camptotecina, agentes antiangiogênicos, como angiostatina, antiestrogênicos, como tamoxifeno e/ou outros fármacos ou anticorpos anticâncer, como, por exemplo, GLEEVEC (Novartis Pharmaceuticals Corporation) e HERCEPTIN (Genentech, Inc.), respectivamente.
[0091] Muitos tumores e cânceres têm genoma viral presente nas células tumorais ou cancerígenas. Por exemplo, o vírus Epstein- Barr (EBV) está associado a várias malignidades de mamíferos. Os compostos divulgados neste documento também podem ser utilizados sozinhos ou em combinação com agentes anticâncer ou antivirais, tais como ganciclovir, azidotimidina (AZT), lamivudina (3TC), etc., para tratar pacientes infectados com um vírus que pode causar transformação celular e/ou para tratar pacientes com um tumor ou câncer que esteja associado à presença de genoma viral nas células. Os compostos divulgados neste documento também podem ser usados em combinação com tratamentos baseados em vírus de doença oncológica. Por exemplo, os compostos podem ser usados com o vírus herpes simplex mutante no tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas (Toyoizumi, et al., “Combined therapy with chemotherapeutic agents and herpes simplex virus type IICP34.5 mutant (HSV-1716) in human non-small cell lung cancer,” Human Gene Therapy, 1999, 10(18):17).
[0092] A aplicação terapêutica de compostos e/ou composições que os contenham pode ser realizada por qualquer método e técnica terapêutica adequada presentemente ou prospectivamente conhecida por aqueles versados na técnica. Além disso, os compostos e composições descritos neste documento têm uso como materiais iniciais ou intermediários para a preparação de outros compostos e composições úteis.
[0093] Os compostos e composições divulgados neste documento podem ser administrados localmente em um ou mais sítios anatômicos, como sítios de crescimento celular indesejado (como um sítio de tumor ou tumor de pele benigno, por exemplo, injetados ou aplicados topicamente ao tumor ou ao tumor de pele), opcionalmente em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável, tal como um diluente inerte. Os compostos e composições divulgados neste documento podem ser administrados sistemicamente, por exemplo: por via intravenosa ou oralmente, opcionalmente em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável, como um diluente inerte, ou um carreador comestível assimilável para administração oral. Eles podem ser incluídos em cápsulas de gelatina duras ou moles, podem estar em forma de comprimido ou podem ser incorporados diretamente à dieta do paciente. Para administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser combinado com um ou mais excipientes e usados na forma de comprimido digeríveis, comprimidos bucais, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, pulverizadores de aerossol e semelhantes.
[0094] Os comprimidos, pastilhas, pílulas, cápsulas e semelhantes podem também conter: ligantes, como goma adragante, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes, tais como fosfato dicálcico; um agente desintegrante, tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico e semelhantes; um lubrificante, como estearato de magnésio; e um agente edulcorante, tal como sacarose, frutose, lactose ou aspartame, ou um agente aromatizante, tal como hortelã-pimenta, óleo de gualtéria ou aromatizante de cereja, pode ser adicionado. Quando a forma de dosagem unitária for uma cápsula, ela pode conter, além dos materiais do tipo acima, um carreador líquido, como um óleo vegetal ou um polietilenoglicol. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou para modificar de outra maneira a forma física da forma de dosagem unitária sólida. Por exemplo, comprimidos, pílulas ou cápsulas podem ser revestidos com gelatina, cera, goma-laca, açúcar ou similares. Um xarope ou elixir pode conter o composto ativo, sacarose ou frutose como agente edulcorante, metil e propilparabenos como conservantes, um corante e aromatizante, como aroma de cereja ou laranja. É óbvio que qualquer material usado na preparação de qualquer forma de dosagem unitária deve ser farmaceuticamente aceitável e substancialmente não tóxico nas quantidades utilizadas. Ademais, o composto ativo pode ser incorporado em preparações e dispositivos de liberação sustentada.
[0095] Os compostos e composições divulgados neste documento, incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos ou análogos, podem ser administrados por via intravenosa, intramuscular ou intraperitoneal por infusão ou injeção. As soluções do agente ativo ou de seus sais podem ser preparadas em água, opcionalmente misturadas a um surfactante não tóxico. As dispersões também podem ser preparadas em glicerol, polietilenoglicóis líquidos, triacetina e misturas destes e em óleos. Em condições normais de armazenamento e uso, essas preparações podem conter um conservante para impedir o crescimento de micro-organismos.
[0096] As formas de dosagem farmacêutica apropriadas para injeção ou infusão podem incluir soluções aquosas estéreis ou dispersões ou pós estéreis compreendendo o ingrediente ativo, que são adaptados para a preparação extemporânea de soluções injetáveis ou infusíveis estéreis ou dispersões, opcionalmente encapsuladas em lipossomas. A forma de dosagem final deve ser estéril, fluida e estável nas condições de fabricação e armazenamento. O carreador ou veículo líquido pode ser um solvente ou meio de dispersão líquido compreendendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido e similares), óleos vegetais, ésteres de glicerina não tóxicos e misturas adequadas destes. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pela formação de lipossomas, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersões ou pelo uso de surfactantes. Opcionalmente, a prevenção da ação de micro- organismos pode ser alcançada por vários outros agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal e similares. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, tampões ou cloreto de sódio. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser obtida pela inclusão de agentes que retardam a absorção, por exemplo, gelatina e monoestearato de alumínio.
[0097] As soluções injetáveis estéreis são preparadas pela incorporação de um composto e/ou agente divulgado neste documento na quantidade necessária no solvente adequado com vários outros ingredientes enumerados acima, conforme necessário, seguido da esterilização por filtração. No caso dos pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos de preparação preferenciais são secagem a vácuo e de liofilização que produz um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente adicional desejado presente nas soluções previamente esterilizadas e filtradas.
[0098] Para administração tópica, os compostos e agentes divulgados neste documento podem ser aplicados em forma líquida ou sólida. No entanto, será geralmente desejável administrá-los por via tópica à pele na forma de composições, em combinação com um carreador dermatologicamente aceitável, que pode ser líquido ou sólido. Os compostos, agentes e composições divulgados neste documento podem ser aplicados por via tópica à pele de um sujeito a fim de reduzir o tamanho (e pode incluir a remoção completa) de tumores malignos ou benignos ou para tratar um sítio de infecção. Os compostos e agentes descritos neste documento podem ser aplicados diretamente no sítio do tumor ou da infecção. Preferencialmente, os compostos e agentes são aplicados ao sítio do tumor ou da infecção em uma formulação, como pomada, creme, loção, solução, tintura ou semelhantes. Também podem ser utilizados sistemas de administração de fármacos para administração de substâncias farmacológicas a lesões dérmicas, tal como descrito na Patente US No. 5.167.649.
[0099] Os carreadores sólidos úteis incluem sólidos finamente divididos como talco, argila, celulose microcristalina, sílica, alumina e similares. Os carreadores líquidos úteis incluem água, álcoois ou glicóis ou misturas de água-álcool/glicol, em que os compostos podem ser dissolvidos ou dispersos em níveis eficazes, opcionalmente com o auxílio de surfactantes não tóxicos. Adjuvantes, tais como fragrâncias e agentes antimicrobianos adicionais podem ser adicionados para otimizar as propriedades para um determinado uso. As composições líquidas resultantes podem ser aplicadas a partir de camadas absorventes, usadas para impregnar ataduras e outros curativos ou pulverizadas sobre a área afetada usando um pulverizador de bombeamento ou aerossol, por exemplo.
[00100] Espessantes “como polímeros sintéticos, ácidos graxos, sais de ácidos graxos e ésteres, álcoois graxos, celuloses modificadas ou materiais minerais modificados também podem ser empregados com carreadores líquidos para formar pastas que podem ser espalhadas, géis, pomadas, sabonetes e similares para aplicação diretamente sobre a pele do usuário. Exemplos de composições dermatológicas úteis que podem ser usadas para distribuir um composto na pele são revelados na Patente US No. 4,608,392; Patente US No. 4,992,478; Patente US No. 4,559,157; e Patente US No. 4,820,508.
[00101] As dosagens úteis dos compostos, agentes e composições farmacêuticas divulgadas neste documento podem ser determinadas comparando as sua atividade in vitro e sua atividade in vivo em modelos animais. Os métodos para a extrapolação de doses eficazes em camundongos e outros animais, para os seres humanos, são conhecidos na técnica; ver, por exemplo, Patente U.S. No. 4,938,949.
[00102] Também são divulgadas composições farmacêuticas que compreendem um composto divulgado neste documento em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas adaptadas para administração oral, tópica ou parenteral compreendendo uma quantidade de um composto constituem um aspecto preferencial. A dose administrada a um paciente, particularmente um ser humano, deve ser suficiente para conseguir uma resposta terapêutica no paciente ao longo de um período de tempo razoável, sem toxicidade letal, e preferencialmente causando não mais do que um nível aceitável de efeitos colaterais ou morbidade. Um versado na técnica reconhecerá que a dosagem dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a condição (de saúde) do sujeito, o peso corporal do sujeito, tipo de tratamento concomitante, se houver, frequência de tratamento, razão terapêutica, bem como a gravidade e a fase da condição patológica.
[00103] Para o tratamento de distúrbios oncológicos, os compostos e agentes e composições divulgados neste documento podem ser administrados a um paciente em necessidade de tratamento antes, subsequentemente ou em combinação com outros agentes ou substâncias antitumorais ou anticâncer (por exemplo, agentes quimioterapêuticos, agentes imunoterapêuticos, agentes radioterapêuticos, agentes citotóxicos, etc) e/ou com radioterapia e/ou com tratamento cirúrgico para remover um tumor. Por exemplo,
compostos e agentes e composições divulgados neste documento podem ser utilizados em métodos de tratamento de câncer em que o paciente será tratado ou está sendo ou foi tratado com inibidores mitóticos, como taxol ou vinblastina, agentes alquilantes, como ciclofosamida ou ifosfamida, antimetabólitos, como 5-fluorouracil ou hidroxiureia, intercaladores de DNA, como adriamicina ou bleomicina, inibidores de topoisomerase, como etoposida Ou camptotecina, agentes antiangiogênicos, como angiostatina, antiestrogênicos, como tamoxifeno e/ou outros fármacos ou anticorpos anticâncer, como, por exemplo, GLEEVEC (Novartis Pharmaceuticals Corporation) e HERCEPTIN (Genentech, Inc.), respectivamente.
Essas outras substâncias ou tratamentos com radiação podem ser administrados da mesma forma ou em momentos diferentes dos compostos divulgados neste documento.
Exemplos de outros agentes quimioterápicos adequados incluem, mas não estão limitados a altretamina, bleomicina, bortezomibe (VELCADE), busulfano, folinato de cálcio, capecitabina, carboplatina, carmustina, clorambucil, cisplatina, cladribina, crisantaspase, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina, epirubicina, etoposídeo, fludarabina, fluorouracil, gefitinibe (IRESSA), gemcitabina, hidroxiureia, idarubicina, ifosfamida, imatinibe (GLIVEC), irinotecano, doxorrubicina lipossomal, lomustina, melfalano, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina, mitoxantrona, oxaliplatina, paclitaxel, pentostatina, procarbazina, raltitrexede, estreptozocina, tegafur-uracil, temozolomida, tiotepa, tioguanina, topotecano, treosulfan, vimblastina,
vincristina, vindesina, vinorelbina. Em uma modalidade exemplar, Oo agente quimioterapêutico é melfalano. Exemplos de agentes imunoterapêuticos adequados incluem, mas não estão limitados a, alentuzumabe, cetuximabe (ERBITUX), gemtuzumabe, tositumomabe com iodo 131, rituximabe, trastuzamabe (HERCEPTIN). Os agentes citotóxicos incluem, por exemplo, isótopos radioativos (por exemplo, 1I!3!, 1125, Y%, P32, etc.) e toxinas de origem bacteriana, fúngica, vegetal ou animal (por exemplo, ricina, toxina botulínica, toxina antraz, aflatoxina, venenos de água-viva (por exemplo, água- viva Cubozoa), etc.) São também divulgados métodos para oO tratamento de um distúrbio oncológico compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto e/ou agente divulgado neste documento antes de, subsequentemente e/ou em combinação com a administração de um agente quimioterapêutico, um agente imunoterapêutico, um agente radioterápico, ou radioterapia. Kits
[00104] Os kits para praticar os métodos da invenção são ainda fornecidos. Por “kit” entende-se qualquer fabricação (por exemplo, uma embalagem ou um recipiente) compreendendo pelo menos um reagente, por exemplo, qualquer um dos compostos descritos neste documento. O kit pode ser promovido, distribuído ou vendido como uma unidade para realizar os métodos da presente invenção. Além disso, os kits podem conter um folheto informativo descrevendo o kit e os métodos para seu uso. Qualquer um ou todos os reagentes do kit podem ser fornecidos dentro de recipientes que os protejam do ambiente externo, como em recipientes ou bolsas lacrados.
[00105] Para possibilitar a administração dessas dosagens para o tratamento terapêutico desejado, em algumas modalidades, as composições divulgadas neste documento podem compreender entre cerca de 0,1% e 45% e especialmente 1 e 15% em peso do total de um ou mais dos compostos em questão, com base no peso da composição total, incluindo um carreador ou diluentes. Ilustrativamente, os níveis de dosagem dos ingredientes ativos administrados podem ser: intravenosos, 0,01 a cerca de 20 mg/kg; intraperitoneal, 0,01 a cerca de 100 mg/kg; subcutânea, 0,01 a cerca de 100 mg/kg; intramuscular, 0,01 a cerca de 100 mg/kg; por via oral 0,01 a cerca de 200 mg/kg, e preferivelmente cerca de 1 a 100 mg/kg; instilação intranasal, 0,01 a cerca de 20 mg/kg; e aerossol, 0,01 a cerca de mg/kg de peso animal (corporal).
[00106] Também são divulgados kits que compreendem uma composição compreendendo um composto divulgado neste documento em um ou mais recipientes. Os kits divulgados podem opcionalmente incluir carreadores e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade, um kit inclui um ou mais outros componentes, adjuntos ou adjuvantes, conforme descritos neste documento. Em outra modalidade, um kit inclui um ou mais agentes anticâncer, como os agentes descritos neste documento. Em uma modalidade, um kit inclui materiais de embalagem ou instruções que descrevam como administrar um composto ou composição do kit. Os recipientes do kit podem ser de qualquer material adequado, por exemplo, vidro, plástico, metal, etc, e de qualquer tamanho, forma ou configuração adequada. Em uma modalidade, um composto e/ou agente divulgado neste documento é fornecido no kit com um sólido, na forma de um comprimido, pílula ou pó. Em outra modalidade, um composto e/ou agente divulgado neste documento é fornecido no kit como um líquido ou uma solução. Em uma modalidade, o kit compreende uma ampola ou seringa contendo um composto e/ou agente divulgado neste documento na forma de líquido ou solução.
[00107] Os exemplos a seguir são apresentados abaixo para ilustrar os métodos e resultados de acordo com o assunto divulgado. Esse exemplos não pretendem incluir todos os aspectos do assunto divulgado neste documento, mas sim ilustrar métodos e resultados representativos. Estes exemplos não se destinam a excluir equivalentes e variações da presente invenção, que são aparentes para uma pessoa versada na técnica.
[00108] Esforços têm sido feitos para garantir a precisão no que diz respeito a números (por exemplo, quantidades temperatura, etc), mas alguns erros e desvios devem ser considerados. Salvo indicação em contrário, as partes são partes em peso, a temperatura está em “ºC ou à temperatura ambiente e a pressão é atmosférica ou quase atmosférica. Existem inúmeras variações e combinações de condições de reação, por exemplo, concentrações de componente, temperaturas, pressões e outras faixas e condições de reação que podem ser usadas para otimizar a pureza do produto e o rendimento obtido a partir do processo descrito. Apenas a experimentação razoável e de rotina será necessária para otimizar essas condições de processo.
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[00109] Procedimento geral: Oo sal cloridrato de aminopropanoato de metila substituído (0,087 mmol, 1,2 eq.) foi adicionado a uma mistura de DIPEA (diisopropiletilamina) (0,219 mmol, 3,0 eq.), HATU (0,087 mmol, 1,2 eq.), e ácido acético 2-(1- (3- (3, 4-diclorofenil)propanoil)piperidin-4-il) (0,073 mmol, 1,0 eq.) em DMF seco (1,5-2,0 mL) sob argônio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18-24 horas e concentrada sob pressão reduzida. O óleo espesso resultante foi dissolvido em EtOAc (25 mL) e lavado com HCl 1N (2 x 20 mL) e NaHCO3; (2 x 20 mL) saturado, aquoso. A camada orgânica foi seca (Na:SO0s) e evaporada. A purificação por cromatografia flash em coluna usando MeOH/DCM (0:100-10:90) como eluente proporcionou os produtos amidados correspondentes. o cl
TDMOOA cl Nº “coMe SR3-137
[00110] Exemplo 1. (S) -3-ciclohexil-2-(2-(1-(3-(3,4- diclorofenil)propanoil)piperidin-4-il) acetamido)propanoato de metil (SR3-137).
[00111] SR3-137 foi obtido como uma espuma branca (0,036 g,
95%) a partir de cloridrato de (S) -2-amino-3-ciclohexilpropanoato de metil (0,019 g, 0,087 mmol) usando o método geral. HPLC: >98% [tx = 5,0 min, MeOH a 75%, água a 25% (com 0,1% TFA), 20 min] .'H NMR (500 MHz, DMSO-ds:) 5 8,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54 (bs, 1H), 7,52 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 4,37 - 4,27 (m, 2H), 3,89 - 3,77 (m, 1H), 3,63 - 3,57 (m, 3H), 3,03 - 2,83 (m, 2H), 2,81 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,68 - 2,57 (my, 2H), 2,05 (d, J=7,1 Hz, 2H), 1,94 - 1,82 (my, 1H), 1,72 - 1,56 (my, 8H), 1,55 - 1,44 (m, 2H), 1,39 - 1,22 (m, 2H), 1,22 - 1,05 (my, 3H), 1,04 - 0,76 (m, 4H). HRMS (ESI+): m/z calculado para CosH3;Cl2N204 (M+H)*+
511.2125, encontrou 511, 2142; m/z calculado para CosH36Cl2N2O04sNa (M+Na)* 533,1944, encontrou 533,1951; HPLC-MS (ESI+): m/z 533,2 [100%, (M+Na)*].
o
DOMUS fe] Nº coMe SR3-139 Exemplo 2. (S)-4-metil-2-(2-(1-(3-(3,4- diclorofenil)propanoil)piperidin-4-il)acetamido) pentanoato de metil (SR3-139).
[00112] SR3-139 foi obtido como uma espuma branca (0,032 g, 94%) a partir de cloridrato de L-leucinato de metil (0,016 g, 0,087 mmol) usando o método geral. HPLC: >96% [tr = 5,2 min, MeOH a 70%, água a 30% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d:) 5 8,18 (dy, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (dy, J = 2,1 Hz, 1H), 7,52 (df, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 4,40 - 4,18 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,02 - 2,88 (m, 1H), 2,88 - 2,73 (m,
2H), 2,68 - 2,58 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,05 (dy, J = 7,3 Hz, 2H), 1,96 - 1,80 (m, 1H), 1,69 - 1,50 (m, 4H), 1,51 - 1,38 (m, 1H), 1,09 — 0,92 (m, 2H), 0,89 (dy, J = 6,6 Hz, 3H), 0,84 (dy, J = 6,5 Hz, 3H) .). HRMS (ESI+): m/z calculado para Co3H33 Cl2N204s (M+H)* 4471.1812, encontrou 471.1826; m/z calculado para CosH32Cl2N2OsNa (M+Na)*
493.1631, encontrou 493,1646; HPLC-MS (ESI+): m/z 471,3 [80%, (M+H)*], m/z 493,2 [100%, (M+Na)*]. o F OO. cl Nº co,Me SR3-174 Exemplo 3. (S)-2-(2-(1-(3-(3,4-diclorofenil)propanoil)piperidin- 4-il) acetamido) -3- (4-fluorofenil)propanoato de metil (SR3-174).
[00113] SR3-174 foi obtido como uma espuma branca (0,034 g, 89%) a partir de cloridrato de (S) -2-amino-3-(4- fluorofenil)propanoato de metil (0,021 g, 0,087 mmol) usando o método geral. HPLC: >99% [tr = 5,1 min, MeOH a 70%, água a 30% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d:) 5 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (bs, 1H), 7,51 (my, 1H), 7,25 (my, 2H), 7,10 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,26 (my, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,04 (dd, J = 13,8, 5,2 Hz, 1H), 2,91 - 2,75 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 2,48 - 2,36 (m, 1H), 1,97 (dy, J = 7,2 Hz, 2H), 1,75 (Mm, 1H), 1,48 (my, 1H), 1,35 (m, 1H), 0,99 - 0,70 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z calculado for CosH3oCl2FN20s (M+H)* 523,1561, encontrou 523,1584; m/z calculado para CosHosCl2FN20: Na (M+Na)* 545,1381, encontrou 545,1493; HPLC-MS (ESI+): m/z 545,2 [100%, (M+Na)'*].
o F. seaaobtos Cc! Nº >co,Me SR3-180 Exemplo 4. (S)-2-(2-(1-(3-(3,4-diclorofenil)propanoil)piperidin- 4-il) acetamido) -3- (2-fluorofenil)propanoato de metil (SR3-180).
[00114] SR3-180 foi obtido como uma espuma branca (0,035 g, 92%) a partir de cloridrato de (S) -2-amino-3-(2- fluorofenil)propanoato de metil (0,020 g, 0,087 mmol) usando o método geral. HPLC: >98% [tr = 5,2 min, MeOH a 75%, água a 25% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d:) 5 8,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (my, 2H), 7,32 - 7,22 (my, 3H), 7,20 - 7,07 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,26 (my, 18), 3,83 - 3,67 (m, 18), 3,61 (s, 3H), 3,13 (dd, J = 13,9, 5,5 Hz, 1H), 2,93 - 2,74 (m, 4H), 2,67 — 2,57 (mM, 2H), 2,47 - 2,32 (my, 1H), 1,97 (dy, J = 7,1 Hz, 2H), 1,81 - 1,69 (m, 2H), 1,48 (m, 1H), 1,36 (my, 1H), 1,01 - 0,69 (my, 1H). HRMS (ESI+): m/z calculado para CosH3oCl2FN20s (M+H)* 523,1561, encontrou 523,1580; m/z calculado para CosH2o Cl2FN20:s Na (M+Na)* 545,1381, encontrou 545,1400; HPLC-MS (ESI+): m/z 545,0 [100%, (M+Na'*].
F o [ei Nº “coaMe Exemplo 5. (S)-2-(2-(1-(3-(3,4-diclorofenil)propanoil)piperidin- 4-il) acetamido) -3- (3-fluorofenil)propanoato de metil (SR4-181).
[00115] SR3-181 foi obtido como uma espuma branca (0,032 g,
84%) a partir de cloridrato de (S) -2-amino-3-(3- fluorofenil)propanoato de metil (0,020 g, 0,087 mmol) usando o método geral. HPLC: >98% [tr = 8,7 min, MeOH a 70%, água a 30% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 2H), 7,32 (my, 1H), 7,25 (df, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05 (m, 3H), 4,54 (my, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,82 - 3,70 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,09 (dd, J = 13,8, 5,0 Hz, 1H), 2,96 - 2,76 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 2,48 - 2,35 (my, 1H), 1,97 (dy, J = 7,2 Hz, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,48 (my, 1H), 1,34 (my, 1H), 1,01 - 0,71 (my, 2H). HRMS (ESI+): m/z calculado para CosH3oCl2FN20s (M+H)* 523.1561, encontrou 523,1567; m/z calculado para CosH2oo Cl2FN20:s Na (M+Na)* 545,1381, encontrou 545,1393; HPLC-MS (ESI+): m/z 545,0 [60%, (M+Na']. Método geral 2
[00116] Ao derivado de ácido carboxílico cíclico protegido porN-Boc (0,200g, 0,872 mmol, 1 eq.) em DMF (5 mL) sob Ar a temperatura ambiente foi adicionado DIPEA (0,457 mL, 2,616 mmol, 3 eq.), HATU (0,365 g, 0,959 mmol, 1,1 eq) e H-Tyr(Bzl)-OMe.HCl (0,309 g, 0,959 mmol, 1,1 eq). A mistura foi agitada durante 16 horas e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc e lavado com HCl 1N (2 x 20 mL) e NaHCO; (2 x 20 mL) saturado, aquoso. A camada orgânica foi seca (Na:SO0s) e evaporada. A purificação por cromatografia em coluna flash usando MeOH/DCM (0:100-10:90) como eluente proporcionou uma espuma branca (0,410 g, 94%). Método geral 3 para hidrólise de ésteres metílicos
[00117] O análogo de éster metílico foi dissolvido em MeOH ou THF (1,5 mL) e 1M de NaOH ou LiOH.H2O (1,5 mL) adicionado à mistura. A reação foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. A pasta resultante foi dissolvida em água e lavada com Et20O (1 x 20 mL). A camada aquosa foi acidificada e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). A camada orgânica foi seca e evaporada para proporcionar derivados de ácido carboxílico C-terminal. Esquema 1: sea. SO Remeorea Due hs o rs à FS R'I=HR=F 82-98% Procedimento geral 4 para acoplar ácido propiônico ao amino metil éster C-terminal
[00118] o sal cloridrato aminopropanoato de metil correspondente (0,376 mmol, 1,2 eq.) Foi adicionado a uma mistura de DIPEA (0,939 mmol, 3,0 eq.), HATU (0,376 mmol, 1,2 eq.) e ácido acético 2- (1- (3- (4-etoxifenil)propanoil)piperidin-4-il) (0,313 mmol, 1,0 eq.) ou ácido acético 2- (1-(3- (3-7 fluorofenil)propanoil)piperidin-4-il) (0,341 mmol, 1,0 eq.) em DMF seco (1,5-2,0 mL) sob argônio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18-24 horas e concentrada sob pressão reduzida. O óleo espesso resultante foi dissolvido em EtOAc (25 mL) e lavado com HCl 1N (2 x 20 mL) e NaHCO3 (2 x 20 mL) saturado, aquoso. A camada orgânica foi seca (Na;SO0s) e evaporada. A purificação por cromatografia flash em coluna usando MeOH/DCM (0:100-10:90) como eluente proporcionou os produtos amida correspondentes.
o Ot-Bu
STO Po Nº >co,Me Exemplo 6. (S)-3-(4-(terc-butoxi)fenil)-2-(2-(1-(3-(4- etoxifenil)propanoil)piperidin-4-il) acetamido)propanoato de metil (SR4-172).
[00119] SR4-172 foi obtido como uma espuma branca (0,162 g, 94%) a partir de cloridrato de H-Tyr (OtBu) OMe (0,108 g, 0,376 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >98% [tr = 3,4 min, MeOH a 70%, água a 30% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds:) 5 8,27 (dy, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 - 7,06 (m, 4H), 6,89 - 6,77 (m, 4H), 4,47 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,98 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 3,79 - 3,65 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,99 (m, 1H), 2,90 - 2,61 (m, 6H), 2,47 - 2,34 (m, 1H), 1,98 (d, J=7,6 Hz, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,33 - 1,28 (my, 3H), 1,28 - 1,20 (m, 9H), 1,01 - 0,72 (m, 2H). HRMS (EST+): m/z C3oHasN206g (M+H)* 553,3264; m/z C3oHaaN2OkNa (M+Na)* 575,3091; HPLC-MS (ESI+): m/z 553,4 [100% (M+H)*], m/z 570.2 [10%, (Mt+Na)*]. o CF; co Po Nº >coMe Exemplo 7. (S)-2-(2-(1-(3-(4-etoxifenil)propanoil)piperidin-4- il) acetamido) -3- (4- (trifluorometil)fenil)propanoato de metil (SR4-173).
[00120] SR4-173 foi obtido como uma espuma branca (0,158 g,
92%) a partir de cloridrato de H-Phe(4-CF3)-OMe (0,107 g, 0,376 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >98% [tr = 7,4 min, MeOH a 70%, água a 30% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO- ds) 5 8,33 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (dy, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12 (df, J = 8,3 Hz, 2H), 6,81 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,98 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 3,77 — 3,65 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,18 (dd, J=13,7, 4,9 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 13,8, 10,4 Hz, 1H), 2,82 (my, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,56 - 2,51 (my, 2H), 2,46 - 2,34 (m, 1H), 2,03 - 1,84 (m, 2H), 1,81 - 1,62 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,30 (t, J= 6,9 Hz, 3H), 1,24 (m, 1H), 0,95 —- 0,65 (m, 2H);"ºF NMR (471 MHz, DMSO-ds) 5 -60,8 (m). HRMS (ESI+): m/z CosH36F3N20s (M+H)* 549,2569; m/z CosH3asF3N2OsNa (Mt+Na)* 571.2400; HPLC-MS (ESI+): m/z 549.2 [100% (M+H)*+], m/z 571.2 [10%, (M+Na)*]. o OMe co. Po Nº >cozMe Exemplo 8. (S)-2-(2-(1-(3-(4-etoxifenil)propanoil)piperidin-4- il) acetamido) -3- (4- (netoxifenil)fenil)propanoato de metil (SR4- 174).
[00121] SR4-174 foi obtido como uma espuma branca (0,140 g, 88%) a partir de cloridrato de H-Tyr (OMe) -OMe (0,093 g, 0,376 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >98% [tr = 4,7 min, MeOH a 70%, água a 30% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds:) 5 8,23 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (m, , 4H), 6,83 (m, 4H), 4,46 (mM, 18), 4,27 (m, 1H), 3,98 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H, rotâmero), 3,68 (s, 1H, rotâmero), 3,61 (s, 3H), 2,98 (dd, J = 13,8, 5,2 Hz,
1H), 2,90 - 2,63 (m, 5H), 2,55 - 2,52 (my, 18), 2,49 - 2,32 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,31 (t, J= 6,9 Hz, 3H), 1,30 -— 1,24 (m, 1H), 1,00 - 0,72 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z CoosH39N2O6 (M+H)* 511,2794; m/z CooH3agN2OkKNa (Mt+Na)* 533,2619; HPLC-MS (ESI+): m/z 511,2 [100% (M+H)*], m/z 533,2 [40%, (M+Na)'*]. o F PoE. Po Nº >cozMe Exemplo 9. (S)-2-(2-(1-(3-(4-etoxifenil)propanoil)piperidin-4- il) acetamido) -3- (4- (fluorofenil) fenil)propanoato de metil (SR4- 175).
[00122] SR4-175 foi obtido como uma espuma branca (0,147 g, 94%) a partir de cloridrato de H-Phe(4-F)-OMe (0,088 g, 0,376 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >98% [tg = 4,9 min, MeOH a 70%, água a 30% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds:) 5 8,28 (dy, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 - 7,21 (m, 2H), 7,21 - 7,04 (m, 4H), 6,82 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 2H), 4,50 (dd, J = 13,2, 5,1 Hz, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,98 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,83 - 3,69 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,04 (dd, J = 13,8, 5,1 Hz, 1H), 2,91 - 2,79 (m, 1H), 2,79 - 2,65 (m, 4H), 2,54 (m, 1H), 2,48 - 2,35 (my, 18), 1,96 (dy, J = 7,2 Hz, 2H), 1,74 (my, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,31 (t, J= 7,0 Hz, 4H), 1,37 —- 1,29 (my, 1H), 0,98 - 0,70 (m, 2H); *º*F NMR (471 MHz, DMSO-d:) 5 -116,6 (mM). HRMS (ESI+): m/z CosH3sFN2Os (M+H)* 499,2599; m/z CosH35FN20OsNa (M+Na)* 521,2417; HPLC-MS (ESI+): m/z 499,2 [100% (M+H)*], m/z 521,2 [40%, (M+Na)*].
o Cc! lraaobies Po Nº co,Me Exemplo 10. (S)-3-(4-clorofenil)-2-(2-(1-(3-(4- etoxifenil)propanoil)piperidin-4-il) acetamido)propanoato de metil (SR4-176).
[00123] SR4-176 foi obtido como uma espuma branca (0,146 g, 91%) a partir de cloridrato de H-Phe(4-Cl)-OMe (0,0128 g, 0,376 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >98% [tg = 10,1 min, MeOH a 65%, água a 35% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO- ds) 5 8,28 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,33 (dy, J = 8,1 Hz, 2H), 7,25 (df, J = 8,1 Hz, 2H), 7,17 - 7,10 (m, 2H), 6,88 - 6,77 (m, 2H), 4,53 (ddd, J = 10,5, 8,1, 5,0 Hz, 1H), 4,28 (my, 1H), 3,98 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,82 - 3,66 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,06 (dd, J = 10,9, 5,2 Hz, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,76 - 2,68 (m, 2H), 2,58 - 2,52 (Mm, 2H), 2,41 (my, 1H), 2,02 - 1,88 (m, 2H), 1,45 (my, 1H), 1,31 (t, O = 6,9 Hz, 4H), 1,30 - 1,22 (my, 1H), 1,01 - 0,67 (m, 2H), HRMS (ESIT+): m/z CosHasClN2Os (M+H)* 515,2316; m/z CosH3sClN2OsNa (M+Na)* 537,2142; HPLC-MS (ESI+): m/z 515,2 [100% (M+B)*], m/z 537,2 [20%, (Mt+Na)*].
o 1
STONE Po Nº >co, Me
H Exemplo 11. (S)-2-(2-(1-(3-(4-etoxifenil)propanoil)piperidin-4- il) acetamido) -3- (4-iodofenil)propanoato de metil (SR4-177).
[00124] SR4-177 foi obtido como uma espuma branca (0,169 g, 90%) a partir de cloridrato de H-Phe (4-1) -OMe (0,128 g, 0,376 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >98% [tr = 5,2 min, MeOH a 75%, água a 25% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds:) 5 8,32 —- 8,20 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 8,4, 4,3 Hz, 2H), 7,04 (dy, J = 7,9 Hz, 2H), 6,87 - 6,77 (m, 2H), 4,52 (td, J = 9,6, 5,0 Hz, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,98 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,80 - 3,68 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 2,95 - 2,67 (m, 4H), 2,55 (my, 1H), 2,41 (my, 18), 1,94 (m, 2H), 1,71 (m, 18), 1,44 (m, 1H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,22 (my, 1H), 0,95 - 0,70 (m, 2H), HRMS (ESI+): m/z CosH3sIN2Os (M+H)* 607,1649; m/z CosH3sIN2OsNa (M+Na)* 629,1475; HPLC-MS (ESI+): m/z 607,2 [100% (M+H)*], m/z 629,2 [20%, (M+Na)*]. o CN
STONE Po Nº >coMe Exemplo 12. (S)-3-(4-cianofenil)-2-(2-(1-(3-(4- etoxifenil)propanoil)piperidin-4-il) acetamido)propanoato de metil (SR4-179).
[00125] SR4-179 foi obtido como uma espuma branca (0,130 g,
82%) a partir de cloridrato de H-Phe(4-CN)-OMe (0,090 g, 0,376 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >98% [tr = 4,7 min, MeOH a 65%, água a 35% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO- ds) 5 8,32 (dy, J = 8,1 Hz, 1H), 7,83 - 7,71 (m, 2H), 7,44 (df, J = 7,9 Hz, 2H), 7,13 (dy, J = 7,9 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,65 - 4,55 (my, 1H), 4,27 (my, 1H), 3,98 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,81 — 3,68 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,17 (dd, J=13,7, 5,1 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 13,8, 10,4 Hz, 1H), 2,89 - 2,78 (m, 1H), 2,78 - 2,66 (m, 2H), 2,60 - 2,53 (m, 2H), 2,48 - 2,32 (my, 1H), 1,94 (dy, J = 7,3 Hz, 2H), 1,71 (my, 1H), 1,44 (my, 1H), 1,30 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,33 —- 1,25 (m, 1H) 0,98 - 0,66 (m, 2H), HRMS (ESI+): m/z Co9H36N30Os (M+H)* 506,2646; m/z CooH3asN3OsNa (M+Na)* 528,2471; HPLC-MS (ESI+): m/z 506,2 [100% (M+H)*], m/z 528,2 [20%, (M+Na)'*]. o Me co Po Nº co,Me Exemplo 13. (S)-2-(2-(1-(3-(4-etoxifenil)propanoil)piperidin-4- il) acetamido) -3- (p-tolil)propanoato de metil (SR4-180).
[00126] SR4-180 foi obtido como uma espuma branca (0,146 g, 94%) a partir de cloridrato de H-Phe(4-Me)-OMe (0,086 g, 0,376 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >98% [tr = 6,8 min, MeOH a 70%, água a 30% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO- ds) 5 8,24 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 - 7,02 (m, 6H), 6,82 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 2H), 4,47 (ddd, J = 12,9, 9,8, 5,3 Hz, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,98 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,79 - 3,66 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,00 (dd, J = 13,8, 5,1 Hz, 1H), 2,92 - 2,61 (m, 6H), 2,48 - 2,35
(m, 1H), 2,28 - 2,19 (my, 3H), 1,96 (dy, J = 7,2 Hz, 2H), 1,73 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,31 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 0,96 - 0,66 (m, 1H), 1,36 - 1,25 (m, 2H), HRMS (ESI+): m/z CosH39N2Os (M+H)* 495,2846; m/zZ CroH3gN20sNa .(M+Na)* 517,2671; HPLC-MS (ESI+): m/z 495,2 [100% (M+H)*], m/z 989,4 [60%, (2M+H)'*].
F o F ou E Po Nº co, Me Exemplo 14. (S)-3-(3,4-difluorofenil)-2-(2-(1-(3-(4- etoxifenil)propanoil)piperidin-4-il) acetamido)propanoato de metil (SR4-181).
[00127] SR4-181 foi obtido como uma espuma branca (0,153 g, 95%) a partir de cloridrato de H-Phe(3,4-F2) -OMe (0,094 g, 0,376 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >98% [tr = 9,2 min, MeOH a 65%, água a 35% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO- ds) 5 8,28 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 - 7,24 (m, 2H), 7,12 (df, J = 8,2 Hz, 2H), 7,07 (dy, J = 8,7 Hz, 1H), 6,87 - 6,75 (m, 2H), 4,54 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,98 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,83 - 3,68 (mM, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,07 (dd, JIJ = 13,8, 5,0 Hz, 1H), 2,92 - 2,76 (m, 2H), 2,77 - 2,66 (m, 2H), 2,59 - 2,52 (my, 2H), 2,43 (mM, 18), 2,01 - 1,90 (m, 2H), 1,81 - 1,68 (m, 1H), 1,56 - 1,41 (m, 1H), 1,30 (t, J= 7,0 Hz, 4H), 1,37 -— 1,31 (m, 1H), 1,01 - 0,72 (m, 2H); “F NMR (471 MHz, DMSO-dk) 5 -139,3 - -139,5 (m), -141,9 - -142,2 (mM), HRMS (ESI+): m/z CosH3sF2N2O0s (M+H)* 517,2548; m/z CosH31FoN2OsNa (M+Na)* 539,2334; HPLC-MS (ESI+): m/z 517,2 [100% (M+H)*], m/z 539,2
[20%, (M+Na)*]. Cc o Cl ou Po Nº “co,Me Exemplo 15. (S)-3-(3,4-diclorofenil)-2-(2-(1-(3-(4- etoxifenil)propanoil)piperidin-4-il) acetamido)propanoato de metil (SR4-182).
[00128] SR4-182 foi obtido como uma espuma branca (0,161 g, 94%) a partir de cloridrato de H-Phe(3,4-Cl;)-OMe (0,107 g, 0,376 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >98% [tr = 6,4 min, MeOH a 50%, água a 50% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO- ds) 5 8,28 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 - 7,47 (m, 2H), 7,28 - 7,18 (my, 1H), 7,12 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 2H), 6,82 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 2H), 4,65 - 4,48 (mM, 1H), 4,35 - 4,23 (my, 1H), 3,98 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,81 - 3,66 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,16 - 3,01 (Mm, 1H), 2,90 - 2,76 (m, 2H), 2,76 - 2,66 (m, 2H), 2,57 - 2,52 (m, 2H), 2,46 - 2,34 (m, 1H), 2,02 - 1,88 (m, 2H), 1,79 - 1,60 (m, 1H), 1,51 — 1,40 (m, 1H), 1,31 (t, J= 7,0 Hz, 4H), 1,27 - 1,14 (m, 1H), 0,99 — 0,70 (m, 2H), HRMS (ESI+): m/z CosH3sCl2N2Os (M+H)* 549,1908; m/z CosH3aCl2N2OsNa (M+Na)* 571,1734; HPLC-MS (ESI+): m/z 517,2 [100% (M+H)*], m/z 539,2 [20%, (M+Na)*].:
o Ot-Bu
STO Po Nº >CO,H
H Exemplo 16. Ácido (S)-3-(4-(terc-Butoxi)fenil)-2-(2-(1-(3-(4- etoxifenil)propanoil)piperidin-4-il) acetamido)propanóico (SR4- 183).
[00129] SR4-183 foi obtido como uma espuma branca (0,110 g, 89%) a partir de SR4-172 (0,127 g, 0,230 mmol) usando o método geral 3. HPLC: >98% [tr = 6,6 min, MeOH a 70%, água a 30% (com ácido fórmico a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds:) 5 8,12 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 4H), 6,90 - 6,73 (m, 4H), 4,49 — 4,37 (m, 1H), 4,26 (my, 1H), 3,98 (q, IJ = 7,0 Hz, 2H), 3,80 - 3,59 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,93 - 2,59 (m, 5H), 2,50 - 2,27 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,75 (my, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,40 — 1,33 (m, 1H), 1,31 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 1,26 (s, 4,5H, rotâmero), 1,22 (s, 4,5H, rotâmero), 1,03 - 0,65 (m, 2H), HRMS (ESI+): m/z C31H43N206 (M+H)* 539,3107; m/z C3a1Ha2N2OkKNa (Mt+Na)* 561,2936; HPLC-MS (ESIT+): m/z 539,2 [100% (M+H)*], m/z 561,2 [10%, (M+Na)'*]. o CF; co Po Nº >CO,H
H Exemplo 17. Ácido (S)-2-(2-(1-(3-(4- etoxifenil)propanoil)piperidin-4-il) acetamido)-3-(4- (trifluorometil)fenil)propanóico (SR4-184).
[00130] SR4-184 foi obtido como uma espuma branca (0,123 g,
93%) a partir de SR4-173 (0,135 9g, 0,246 mmol) usando o método geral 3. HPLC: >98% [tr = 6,0 min, MeOH a 70%, água a 30% (com ácido fórmico a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds:) 5 12,81 (s, 1H), 8,18 (dy, J = 8,5 Hz, 1H), 7,64 (dy, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (dy, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 - 7,07 (m, 2H), 6,81 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 2H), 4,61 - 4,49 (m, 1H), 4,31 - 4,19 (m, 1H), 3,98 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,78 - 3,59 (m, 1H), 3,19 (dd, J = 13,7, 4,6 Hz, 1H), 2,91 (dd, J=13,7, 10,5 Hz, 1H), 2,86 - 2,63 (m, 4H), 2,48 - 2,56 (m, 1H), 2,46 - 2,30 (m, 1H), 1,94 (d, J=7,2 Hz, 2H), 1,77 - 1,67 (my, 1H), 1,44 (m, 18), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,27 - 1,17 (m, 1H), 0,94 - 0,68 (m, 2H); *º*F NMR (471 MHz, DMSO-ds;) 5 -60,8 (m), HRMS (ESI+): m/z CosH3aF3N2Os (M+H)* 535,2410; m/z CosH33F3N2Os Na (M+Na)* 557,2234; HPLC-MS (ESI+): m/z 535,2 [100% (M+B)*], m/z 557,2 [50%, (M+Na)*]. o OMe
STONE Po Nº >CO,H
H Exemplo 18. Ácido (S)-2-(2-(1-(3-(4- etoxifenil)propanoil)piperidin-4-il) acetamido)-3-(4- metoxifenil)propanóico (SR5-001).
[00131] SR5-001 foi obtido como uma espuma branca (0,101 g, 90%) a partir de SR4-174 (0,227 g, 0,246 mmol) usando o método geral 3. HPLC: >98% [tr = 3,7 min, MeOH a 70%, água a 30% (com ácido fórmico a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds:) 5 8,07 (dy, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 - 7,07 (m, 4H), 6,86 - 6,77 (m, 4H), 4,47 — 4,34 (m, 1H), 4,33 - 4,19 (m, 1H), 3,97 (q, J = 6,9, 2H), 3,71
(s, 2H, rotâmero), 3,67 (s, 1H, rotâmero), 3,00 (dd, J = 13,8, 4,6 Hz, 1H), 2,90 - 2,77 (m, 1H), 2,77 - 2,63 (my, 3H), 2,55 - 2,51 (Mm, 2H), 2,44 - 2,33 (m, 1H), 2,00 - 1,92 (m, 2H), 1,77 - 1,68 (m, 18), 1,53 - 1,41 (my, 1H), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,24 (m, 1H), 0,95 — 0,70 (m, 2H), HRMS (ESI+): m/z CosH3/N20Os (M+H)* 497,2639; m/z CosH36N206:Na — (M+Na)* 519,2463; HPLC-MS (ESI+): m/z 497,2 [100% (M+H)*], m/z 993,4 [60%, (2M+H)*]. o F PoE Po Nº >CO,H
H Exemplo 19. Ácido (S)-2-(2-(1-(3-(4- etoxifenil)propanoil)piperidin-4-il) acetamido)-3-(4- fluorofenil)propanóico (SR5-002).
[00132] SR5-002 foi obtido como uma espuma branca (0,098 g, 97%) a partir de SR4-175 (0,104 g, 0,209 mmol) usando o método geral 3. HPLC: >98% [tr = 6,4 min, MeOH a 65%, água a 35% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d:) 5 8,19 - 8,06 (m, 1H), 7,33 - 7,20 (m, 2H), 7,20 - 7,04 (m, 4H), 6,82 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,98 (q, J=6,9 Hz, 2H), 3,80 —- 3,63 (my, 1H), 3,07 (dd, J = 13,8, 4,6 Hz, 1H), 2,91 - 2,75 (m, 2H), 2,77 - 2,61 (my, 2H), 2,53 (my, 2H), 2,45 - 2,33 (my, 18),1,95 (dy, J = 7,0 Hz, 2H), 1,82 - 1,64 (my, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,31 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,33 - 1,25 (m, 1H), 0,97 - 0,68 (m, 2H);""F NMR (471 MHz, DMSO-ds:) 5 -116,9 (m), HRMS (ESI+): m/z Co17H3aFN2Os (M+H)*+ 485,2443; m/z Co7H33FN20s Na (M+Na)* 507,2269; HPLC-MS (ESI+): m/z 485,2 [100% (M+H)*], m/z 507,2 [20%, (M+Na)*].
o Cc! lraaob ões Po Nº >CO,H
H Exemplo 20. Ácido (S)-3-(4-clorofenil)-2-(2-(1-(3-(4- etoxifenil)propanoil)piperidin-4-il) acetamido)propanóico (SR5- 003).
[00133] SR5-003 foi obtido como uma espuma branca (0,094 g, 92%) a partir de SR4-176 (0,105 9g, 0,203 mmol) usando o método geral 3. HPLC: >98% [tr = 5,7 min, MeOH a 75%, água a 25% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d;) 5 8,14 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,33 (dy, J = 8,1 Hz, 2H), 7,25 (df, J = 8,2 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 8,6, 3,4 Hz, 2H), 6,82 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 2H), 4,51 — 4,42 (my, 1H), 4,33 - 4,23 (my, 18), 3,98 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,81 - 3,64 (m, 1H), 3,08 (dd, J = 14,1, 4,9, Hz, 1H), 2,91 - 2,76 (m, 2H), 2,76 - 2,65 (my, 3H), 2,52 (my, 1H), 2,48 - 2,35 (m, 1H), 1,98 - 1,88 (m, 2H), 1,77 - 1,65 (m, 1H), 1,53 - 1,41 (m, 1H), 1,31 (t, J=7,0 Hz, 2H), 1,29 - 1,15 (my, 1H), 0,97 - 0,63 (m, 2H), HRMS (ESIT+): m/z Co7H3aClN2Os (M+H)* 501,2146; m/z C2o7H33ClN2O0s Na (M+Na)* 523,1973; HPLC-MS (ESI+): m/z 501,2 [100% (M+H)*], (ESI-): m/z 499,0 [10%, (M-H)].
o 1
STONE Po Nº >CO,H
H Exemplo 21. Ácido (S) -2- (2- (1- (3- (4-etoxifenil)propanoil) piperidin-4-il) acetamido) -3- (4-iodofenil)propanóico (SR5-004).
[00134] SR5-004 foi obtido como uma espuma branca (0,130 g, 96%) a partir de SR4-177 (0,139 g, 0,229 mmol) usando o método geral 3. HPLC: >98% [tr = 6,6 min, MeOH a 75%, água a 25% (com TFA a 0,1%), 20 min]. '!H NMR (500 MHz, DMSO-d:;) 5 12,7 (bs, 1H), 8,13 (dy, J = 8,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 2H), 7,19 - 7,10 (m, 2H), 7,04 (dy, J = 8,1 Hz, 2H), 6,82 (dd, J = 8,7, 3,2 Hz, 2H), 4,47 (ddd, J = 10,6, 8,4, 4,6 Hz, 1H), 4,34 - 4,22 (m, 1H), 3,98 (q, J= 6,9 Hz, 2H), 3,79 - 3,64 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,89 - 2,63 (m, 5H), 2,60 - 2,52 (my, 1H), 2,45 - 2,32 (my, 1H), 1,97 - 1,87 (m, 2H), 1,76 - 1,64 (my, 1H), 1,52 - 1,39 (my, 1H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,28 - 1,15 (my, 1H), 0,94 - 0,70 (m, 2H), HRMS (ESI+): m/z Co7H34IN20s (M+H)* 593,1495; m/z C27H33IN20s Na (M+Na)* 615,1324; HPLC-MS (ESI+): m/z 593,2 [100% (M+H)*], (ESI-): m/z 591,0 [50%, (M-H) ]. o CN
STONE Po Nº >CO,H
H Exemplo 22. Ácido (S)-3-(4-cianofenil)-2-(2-(1-(3-(4-etoxifenil) propanoil)piperidin-4-il) acetamido)propanóico (SR5-005).
[00135] SR5-005 foi obtido como uma espuma branca (0,093 g,
89%) a partir de SR4-179 (0,108 g, 0,213 mmol) usando o método geral 3. HPLC: >98% [tr = 6,1 min, MeOH a 60%, água a 40% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d:) 5 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (df, J = 8,3 Hz, 2H), 7,43 (dy, J = 8,2 Hz, 2H), 7,12 (dd, J=8,7, 2,5 Hz, 2H), 6,90 - 6,73 (my, 2H), 4,59 - 4,46 (mM, 18), 4,32 — 4,19 (m, 1H), 3,98 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,79 - 3,65 (m, 1H), 3,18 (dd, J = 13,7, 4,6 Hz, 1H), 2,98 - 2,77 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,58 - 2,53 (m, 2H), 2,47 - 2,33 (m, 18), 1,97 - 1,87 (m, 2H), 1,75 —- 1,66 (m, 1H), 1,51 - 1,38 (m, 1H), 1,30 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,28 —- 1,21 (my, 1H), 0,94 - 0,69 (m, 2H), HRMS (ESI+): m/z CosH34aN30Os (M+H) * 492,2486; m/z CosH3a3N3OsNa (M+Na)* 514,2317; HPLC-MS (ESI+): m/z 492,2 [80%, (M+H)*], (ESI-): m/z 490,0 [50%, (M-H)-]. o Me
STO Po Nº >COH
H Exemplo 23. Ácido (S) -2- (2- (1- (3- (4-etoxifenil)propanoil) piperidin-4-il) acetamido) -3- (p-tolil)propanóico (SR5-006).
[00136] SR5-006 foi obtido como uma espuma branca (0,120 g, 93%) a partir de SR4-180 (0,132 9g, 0,267 mmol) usando o método geral 3. HPLC: >98% [tr = 8,2 min, MeOH a 65%, água a 35% (com TFA a 0,1%), 20 min]. '!H NMR (500 MHz, DMSO-d:) 5 12,63 (s, 1H), 8,09 (dy, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26 - 6,99 (m, 6H), 6,82 (dd, J = 8,5, 3,6 Hz, 2H), 4,43 (my, 1H), 4,35 - 4,20 (my, 1H), 3,98 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,81 - 3,63 (m, 1H), 3,02 (dd, J = 14,0, 4,6 Hz, 1H), 2,89 - 2,67 (my, 4H), 2,52 (m, 28), 2,44 - 2,33 (my, 18), 2,26 (s, 1H, rotâmero), 2,23 (s, 1H, rotâmero), 1,98 - 1,85 (m, 2H), 1,80 - 1,65
(m, 1H), 1,51 - 1,40 (my, 1H), 1,31 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 1,29 - 1,22 (my, 1H), 0,99 - 0,63 (m, 2H), HRMS (ESI+): m/z CosH3 N2Os (M+H)* 481,2674; m/z CosH3kN2OsNa (M+Na)* 503,2522; HPLC-MS (ESI+): m/z 481,2 [100%, (M+H)*], (ESI-): m/z 479,4 [60%, (M-H)-].
F o F PoE Po Nº >CO,H
H Exemplo 24. Ácido (S)-3-(3,4-difluorofenil)-2-(2-(1-(3-(4- etoxifenil)propanoil)piperidin-4-il) acetamido)propanóico (SR5- 007).
[00137] SR5-007 foi obtido como uma espuma branca (0,110 g, 95%) a partir de SR4-181 (0,119 g, 0,230 mmol) usando o método geral 3. HPLC: >98% [tr = 7,4 min, MeOH a 65%, água a 35% (com TFA a 0,1%), 20 min]. '!H NMR (500 MHz, DMSO-ds;) 5 12,73 (s, 1H), 8,15 (dy, J = 9,0 Hz, 1H), 7,42 - 7,24 (m, 2H), 7,12 (dy, J=7,9 Hz, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,81 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 2H), 4,55 - 4,40 (m, 18), 4,33 — 4,21 (m, 1H), 3,98 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,81 - 3,65 (my, 1H), 3,09 (dd, J = 13,9, 4,6 Hz, 1H), 2,90 - 2,67 (m, 5H),2,51 (m, 1H), 2,41 (my, 1H), 2,02 - 1,93 (m, 2H), 1,78 - 1,69 (m, 1H), 1,54 - 1,41 (m, 1H), 1,30 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,33 - 1,27 (m, 1H), 1,04 - 0,68 (m, 2H); *º*F NMR (471 MHz, DMSO-ds:) 5 -139,5 (t, J = 22,0 Hz); “F NMR (471 MHz, DMSO-d:) 5 -139,3 - -139,5 (m), -142,3 (dd, J = 22,2, 17,1 Hz), HRMS (ESI+): m/z Co7H33F2N2O0s (M+H)* 503,2344; m/z Ca7H32F2N20sNa (M+Na)* 525,2171; HPLC-MS (ESI+): m/z 503,2 [100%, (M+H)*+], (ESI-): m/z 501,2 [100%, (M-H)-].
cl o ei co o Po Nº >CO,H
H Exemplo 25. Ácido (S)-3-(3,4-diclorofenil)-2-(2-(1-(3-(4- etoxifenil)propanoil)piperidin-4-il) acetamido)propanóico (SR5- 008).
[00138] SR5-008 foi obtido como uma espuma branca (0,109 g, 82%) a partir de SR4-182 (0,134 g, 0,243 mmol) usando o método geral 3. HPLC: >98% [tr = 8,3 min, MeOH a 70%, água a 30% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-dk;) 5 8,16 (dd, J = 8,6, 4,0 Hz, 1H), 7,54 (dy, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50 (dy, J = 1,9 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J = 8,4, 3,8, 2,1 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 2H), 6,81 (dd, J = 8,6, 3,0 Hz, 2H), 4,51 (td, J = 9,6, 8,9, 4,4 Hz, 1H), 4,33 - 4,22 (my, 1H), 4,02 - 3,92 (m, 2H), 3,80 - 3,62 (m, 1H), 3,17 - 3,05 (m, 1H), 2,88 - 2,61 (my, 5H), 2,54 (my, 18), 2,47 — 2,32 (my, 1H), 1,93 (dy, J = 13,3 Hz, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,46 (mM, 1H), 1,31 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,18 (my, 1H), 0,97 - 0,67 (m, 2H), HRMS (ESI+): m/z Co1H33Cl2aN20s (M+H)* 535,1753; m/z Co1H32Cl2oN2OsNa (M+Na)* 557,1576; HPLC-MS (ESI+): m/z 535,2 [100%, (M+H)*], (ESI- ): m/z 533,1 [100%, (M-H)].
o Ot-Bu
CÁ N CcOo,Me Exemplo 26. (S)-3-(4-(terc-butoxi)fenil)-2-(2-(1-(3-(3- fluorofenil)propanoil)piperidin-4-il) acetamido)propanoato de metil (SR5-012).
[00139] SR5-012 foi obtido como uma espuma branca (0,169 g, 94%) a partir de cloridrato de H-Tyr(OtBu)-OMe (0,118 g, 0,409 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >98% [tr = 3,5 min, MeOH a 70%, água a 30% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO- ds) 5 8,28 (dd, J = 7,9, 2,3 Hz, 1H), 7,36 - 7,27 (my, 1H), 7,15 - 7,04 (m, 4H), 7,01 (m, 1H), 6,86 (dd, J = 8,5, 3,5 Hz, 2H), 4,55 — 4,42 (my, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,81 - 3,68 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,04 - 2,93 (m, 1H), 2,91 - 2,70 (m, 4H), 2,59 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 1,97 (my, 2H), 1,76 (my, 1H), 1,51 (my, 1H), 1,26 (s, 5H, rotâmero), 1,22 (s, 4H, rotâmero), 0,98 - 0,71(m, 2H); *ºF NMR (471 MHz, DMSO-ds) 5 -113,8 - -113,9 (m), HRMS (ESI+): m/z C30HaoEFN2Os (M+H) * 527,2914; m/z C3oH39FN2OsNa (M+Na)* 549,2728; HPLC-MS (ESI+): m/z 527,2 [100%, (M+H)*], m/z 549,2 [90%, (Mi+Na)'*].
o F CT oE. Nº “co,Me Exemplo 27. (S)-3-(4-fluorofenil)-2-(2-(1-(3-(3-fluorofenil) propanoil)piperidin-4-il) acetamido)propanoato de metil (SR5-013).
[00140] SR5-013 foi obtido como uma espuma branca (0,152 g, 95%) a partir de cloridrato de H-Phe(4-F) -OMe (0,096 g, 0,409 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >98% [tr = 4,8 min, MeOH a 50%, água a 50% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds:) 5 8,28 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 - 7,20 (m, 3H), 7,18 - 7,06 (m, 4H), 7,00 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,50 (ddd, J = 14,3, 9,0, 5,7 Hz, 1H), 4,33 — 4,18 (my, 1H), 3,83 - 3,69 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,04 (dd, J = 13,8, 5,2 Hz, 1H), 2,95 - 2,73 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,48 - 2,35 (m, 1H), 1,96 (d, J=7,2 Hz, 2H), 1,81 - 1,67 (m, 1H), 1,53 - 1,43 (my, 1H), 1,40 - 1,27 (m, 1H), 0,99 - 0,72 (m, 2H); *F NMR (471 MHz, DMSO-ds) 5 -113,8 - -113,9 (m), -116,56 - -116,71 (m), HRMS (ESIT+): m/z CosH3a1F2N20s (M+H)* 473,2246; m/z CosH3oFoN2OaNa (M+Na)* 495,2061; HPLC-MS (ESI+): m/z 495,2 [60%, (M+H)*], m/z 549,2 [50%, (M+Na)*].
o OMe Tou Nº “coMe Exemplo 28. (S)-2-(2-(1-(3-(3-fluorofenil)propanoil)piperidin-4- il) acetamido) -3- (4-metoxifenil)propanoato de metil (SR5-014).
[00141] SR5-014 foi obtido como uma espuma branca (0,156 g, 94%) a partir de cloridrato de H-Tyr (OMe) -OMe (0,100 g, 0,409 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >98% [tr = 4,8 min, MeOH a 55%, água a 45% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds:) 5 8,24 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (my, 1H), 7,13 (dy, J = 8,6 Hz, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,04 - 6,93 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,45 (ddg, J= 10,2, 7,7, 4,9 Hz, 1H), 4,33 - 4,22 (my, 1H), 3,82 - 3,72 (Mm, 1H), 3,72 (s, 1,5H), 3,68 (s, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,98 (dd, J = 13,8, 5,2 Hz, 1H), 2,93 - 2,71 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,48 - 2,36 (m, 1H), 1,96 (d, J=7,3 Hz, 2H), 1,79 - 1,70 (m, 1H), 1,56 - 1,42 (my, 1H), 1,37 - 1,21 (my, 1H), 0,96 - 0,73 (m, 2H); *F NMR (471 MHz, DMSO-ds) 5 -113,8 - -114,0 (m), HRMS (ESI+): m/z C27H34FN2Os (M+H) * 485,2440; m/z Co7H33FN2OsNa (M+Na)* 507,2258; HPLC-MS (ESI+): m/z 485,2 [100%, (M+H)*], m/z 507,2 [10%, (M+Na)*].
o CF3 Ou N CcOo,Me Exemplo 29. (S)-2-(2-(1-(3-(3-fluorofenil)propanoil)piperidin-4- il) acetamido) -3- (4- (trifluorometil)fenil)propanoato de metil (SR5-015).
[00142] SR5-015 foi obtido como uma espuma branca (0,172 g, 97%) a partir de cloridrato de H-Phe(4-CF3)-OMe (0,116 g, 0,409 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >98% [tr = 10,2 min, MeOH a 60%, água a 40% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO- ds) 5 8,33 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (dy, J = 7,9 Hz, 2H), 7,46 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,37 - 7,26 (my, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 4,66 — 4,54 (my, 1H), 4,33 - 4,17 (m, 18), 3,82 - 3,66 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,18 (dd, J = 13,7, 5,0 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 13,4, 11,0 Hz, 1H), 2,89 - 2,73 (m, 4H), 2,59 (m, 1H), 2,49 - 2,34 (mM, 1H), 2,03 - 1,87 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,45 (my, J = 13,1 Hz, 1H), 1,29 —- 1,21 (my, 1H), 0,99 - 0,65 (m, 2H); *º*F NMR (471 MHz, DMSO-d:) 5 —-60,8 (m), -113,9 (m), HRMS (ESI+): m/z Co1H3a1FaN2O4s (M+H)*+ 523,2209; m/z Co7H3oFaN2O0aNa (M+Na)* 545,2027; HPLC-MS (ESI+): m/z 523,2 [100%, (M+H)*], m/z 545,2 [100%, (M+Na)'*].
o Cl co E Nº “coaMe Exemplo 30. (S)-3-(4-clorofenil)-2-(2-(1-(3-(3-fluorofenil) propanoil)piperidin-4-il)acetamido)propanoato de metil (SR5-016).
[00143] SR5-016 foi obtido como uma espuma branca (0,154 g, 93%) a partir de cloridrato de H-Phe(4-Cl)-OMe (0,102 g, 0,409 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >98% [tr = 7,4 min, MeOH a 50%, água a 50% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO- ds) 5 8,28 (dy, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 - 7,27 (m, 3H), 7,25 (df, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13 - 7,04 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 4,53 (td, J = 9,2, 8,8, 5,1 Hz, 1H), 4,35 - 4,22 (my, 1H), 3,83 - 3,71 (my, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,12 - 3,00 (m, 1H), 2,91 - 2,76 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,48 - 2,36 (m, 1H), 1,96 (dy, J = 7,2 Hz, 2H), 1,77 - 1,64 (m, 1H), 1,54 - 1,42 (my, 1H), 1,35 - 1,21 (m, 1H), 0,98 - 0,69 (m, 2H); DF NMR (471 MHz, DMSO-ds) 5 -113,9 (m), HRMS (ESI+): m/z CosH31ClFN204 (M+H) * 489,1943; m/z CosH3aoClFN2OsNa (M+Na)*511,1761; HPLC-MS (ESI+): m/z 489,2 [100%, (M+H)*], m/z 545,2 [10%, (M+Na)*]. o 1 ou N CO, Me Exemplo 31. (S)-2-(2-(1-(3-(3-fluorofenil)propanoil)piperidin-4- il) acetamido) -3- (4-iodofenil)propanoato de metil (SR5-017).
[00144] SR5-017 foi obtido como uma espuma branca (0,189 g,
95%) a partir de cloridrato de H-Phe (4-1) -OMe (0,140 g, 0,409 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >98% [tr = 5,2 min, MeOH a 60%, água a 40% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds:) 5 8,27 (dy, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (dy, J= 8,2 Hz, 2H), 7,36 - 7,27 (m, 1H), 7,16 - 7,07 (m, 2H), 7,04 (dy, J=7,7 Hz, 2H), 7,04 - 6,96 (m, 1H), 4,52 (ddd, J = 10,3, 8,1, 5,0 Hz, 1H), 4,36 - 4,21 (my, 1H), 3,83 — 3,70 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,10 - 2,98 (m, 1H), 2,92 - 2,75 (m, 4H), 2,66 - 2,58 (m, 2H), 2,48 - 2,35 (m, 1H), 2,04 - 1,84 (m, 2H), 1,77 -— 1,64 (my, 1H), 1,52 - 1,39 (m, 1H), 1,38 - 1,18 (my, 1H), 1,00 —- 0,64 (m, 2H); *F NMR (471 MHz, DMSO-ds) 5 -113,8 - -113,9 (mM), HRMS (ESI+): m/z CosH31FIN20: (M+H)* 581,1298; m/z CosH3oFIN2OsNa (M+Na)* 603,1114; HPLC-MS (ESI+): m/z 581,2 [100%, (MH+H)*], m/z 603,2 [50%, (M+Na)*]. o Me pagou Ta N CO, Me Exemplo 32. (S)-2-(2-(1-(3-(3-fluorofenil)propanoil)piperidin-4- il) acetamido) -3- (p-tolil)propanoato de metil (SR5-018).
[00145] SR5-018 foi obtido como uma espuma branca (0,151 g, 94%) a partir de cloridrato de H-Phe(4-Me)-OMe (0,094 g, 0,409 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >98% [tr = 7,l min, MeOH a 45%, água a 55% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO- ds) 5 8,24 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 - 7,25 (my, 1H), 7,25 - 7,03 (m, 6H), 7,04 - 6,93 (m, 1H), 4,55 - 4,41 (m, 1H), 4,35 - 4,20 (Mm, 1H), 3,81 - 3,68 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,00 (dd, J = 13,8, 5,1 Hz, 1H), 2,91 - 2,73 (m, 4H), 2,66 - 2,56 (m, 2H), 2,48 - 2,36 (mM,
1H), 2,26 (s, 3H), 1,96 (dy, J = 7,2 Hz, 2H), 1,74 (s, 1H), 1,56 - 1,39 (m, 1H), 1,38 - 1,20 (m, 1H), 0,94 - 0,69 (m, 2H); *F NMR (471 MHz, DMSO-ds) 5 -113,8 - -114,0 (m), HRMS (ESI+): m/z Ca7H3aFN204 (M+H) * 469,2491; m/z C2o7H33FN2O0aNa (M+Na)* 491,2308; HPLC-MS (ESI+): m/z 469,2 [100%, (M+H)*], m/z 491,2 [40%, (M+Na)'*].
F o F ou N CcOo,Me Exemplo 33. (S)-3-(3,4-difluorofenil)-2-(2-(1-(3-(3-fluorofenil) propanoil)piperidin-4-il) acetamido)propanoato de metil (SR5-019).
[00146] SR5-019 foi obtido como uma espuma branca (0,158 g, 95%) a partir de cloridrato de H-Phe(3,4-F>)-OMe (0,103 g, 0,409 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >98% [tr =5,3 min, MeOH a 45%, água a 55% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,38 - 7,25 (m, 3H), 7,15 - 7,03 (m, 3H), 7,03 - 6,96 (m, 1H), 4,60 - 4,48 (m, 1H), 4,33 - 4,21 (m, 1H), 3,83 — 3,69 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,07 (dd, J = 13,8, 5,0 Hz, 1H), 2,93 - 2,77 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,48 - 2,39 (m, 1H), 2,02 - 1,92 (m, 2H), 1,80 - 1,70 (m, 1H), 1,55 - 1,40 (m, 1H), 1,39 - 1,28 (m, 1H), 0,92 - 0,74 (m, 2H); *º*F NMR (471 MHz, DMSO-dk) 5 -113,9 (m), - 139,4 (m), -142,08 (m), HRMS (ESI+): m/z CosH3oF3N2O04s (M+H)*491,2154; m/z CosHooF3N2O0asNa (M+Na)* 513,1963; HPLC-MS (ESI+): m/z 491,2 [100%, (M+H)*], m/z 513,2 [50%, (M+Na)*].
o CN
CPO Nº “cosMe Exemplo 34. (S)-3-(4-cianofenil)-2-(2-(1-(3-(3-fluorofenil) propanoil)piperidin-4-il) acetamido)propanoato de metil (SR5-021).
[00147] SR5-021 foi obtido como uma espuma branca (0,160 g, 98%) a partir de cloridrato de H-Phe(3,4-Cl;)-OMe (0,098 g, 0,409 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >98% [tr = 4,7 min, MeOH a 50%, água a 50% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO- ds) 5 8,37 - 8,28 (m, 1H), 7,76 (df, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44 (df, J = 8,2 Hz, 2H), 7,37 - 7,26 (my, 1H), 7,14 - 7,05 (my, 2H), 7,00 (td, J =8,8, 2,6 Hz, 1H), 4,65 - 4,52 (my, 18), 4,34 - 4,23 (mM, 18), 3,75 (m, 18), 3,63 (s, 3H), 3,17 (dd, J = 13,8, 5,0 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 13,8, 10,4 Hz, 1H), 2,91 - 2,76 (m, 3H), 2,68 - 2,55 (m, 2H), 2,49 - 2,33 (my, -1H), 2,00 - 1,89 (m, 2H), 1,80 - 1,65 (m, 1H), 1,52 - 1,40 (my, 1H), 1,36 - 1,24 (m, 1H), 0,98 - 0,70 (m, 2H); 1ºF NMR (471 MHz, DMSO-ds) 3 -113,9 (m), HRMS (ESI+): m/z Co7H31EFN304 (M+H) * 480,2288; m/z C2o7H30FN3O0aNa (M+Na)* 502,2106; HPLC-MS (ESI+): m/z 480,2 [100%, (M+H)*], m/z 502,2 [50%, (M+Na)'*].
Cc o Cc! ou Nº “coaMe Exemplo 35. (S)-3-(3,4-diclorofenil)-2-(2-(1-(3-(3-fluorofenil) propanoil)piperidin-4-il) acetamido)propanoato de metil (SR5-022).
[00148] SR5-022 foi obtido como uma espuma branca (0,170 g, 95%) a partir de cloridrato de H-Phe(3,4-Cl;)-OMe (0,116 g, 0,409 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >98% [tr = 6,2 min, MeOH a 60%, água a 40% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO- ds) 5 8,30 (dy, J = 4,2 Hz, 1H), 7,60 - 7,47 (m, 2H), 7,35 - 7,27 (m, 1H), 7,27 — 7,20 (my, 1H), 7,13 - 7,04 (m, 2H), 7,04 - 6,96 (m, 1H), 4,58 (ddd, J = 14,6, 7,2, 4,5 Hz, 1H), 4,33 - 4,24 (mM, 18), 3,81 - 3,67 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,15 - 3,05 (m, 1H), 2,92 — 2,77 (m, 4H), 2,66 - 2,54 (m, 2H), 2,49 - 2,33 (m, -1H), 2,02 - 1,88 (m, 2H), 1,77 - 1,65 (m, 1H), 1,52 - 1,40 (my, 1H), 1,35 - 1,14 (m, 1H), 0,95 - 0,71 (m, 2H); !º*F NMR (471 MHz, DMSO-d:) 5 -113,8 - - 113,9 (m), HRMS (ESI+): m/z CosHaoCl2FN20s (M+H)* 480,2288; m/z CasHo9Cl2FN20aNa (Mt+Na)* 502,2106; HPLC-MS (ESI+): m/z 480,2 [100%, (M+H)*], m/z 502,2 [50%, (M+Na)*].
o Ot-Bu
CPO Nº “Co Exemplo 36. Ácido (S)-3-(4-(terc-Butoxi)fenil)-2-(2-(1-(3-(3- fluorofenil)propanoil)piperidin-4-il) acetamido)propanóico (SR5- 023).
[00149] SR5-023 foi obtido como uma espuma branca (0,119 g, 93%) a partir de SR5-012 (0,131 9g, 0,248 mmol) usando o método geral 3. HPLC: >98% [tr = 5,8 min, MeOH a 70%, água a 30% (com ácido fórmico a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,12 (dy, J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 - 7,25 (my, 1H), 7,19 - 7,05 (m, 4H), 7,00 (m, 1H), 6,90 - 6,81 (m, 2H), 4,50 - 4,37 (m, 1H), 4,32 - 4,19 (m, 1H), 3,83 - 3,61 (m, 1H), 3,09 - 2,96 (m, 1H), 2,90 - 2,68 (m, 4H), 2,63 - 2,54 (m, 2H), 2,49 - 2,38 (m, -1H), 2,03 - 1,92 (m, -2H), 1,83 - 1,69 (m, 1H), 1,58 - 1,42 (my, 1H), 1,42 - 1,31 (m, 1H), 1,31 - 1,16 (my, 9H), 0,99 - 0,68 (m, 2H); *º*F NMR (471 MHz, DMSO-d:) 5 -113,9 (m), HRMS (ESI+): m/z CooH3gFN20Os (M+H)* 513,2751; m/z C29H3;7FN20sNa (M+Na)* 535,2582; HPLC-MS (ESI+): m/z 513,2 [80%, (M+H)*+], (ESI-): m/z 511,2 [100%, (M-HB)-].
o F N CcOo,H Exemplo 37. Ácido (S)-3-(4-fluorofenil)-2-(2-(1-(3-(3- fluorofenil)propanoil)piperidin-4-il) acetamido)propanóico (SR5- 024).
[00150] SR5-024 foi obtido como uma espuma branca (0,094 g, 95%) de SR5-013 (0,102 g, 0,216 mmol) usando o método geral 3. HPLC: >98% [tr = 8,3 min, MeOH a 60%, água a 40% (com TFA a 0,1%), min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-dk) 5 7,38 - 7,25 (m, 2H), 7,13 - 7,04 (m, 4H), 7,00 (dd, J = 10,0, 7,8 Hz, 3H), 4,27 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 4,04 (tt, J= 7,1, 3,8 Hz, 1H), 3,76 (t, J= 15,2 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 14,3, 4,9 Hz, 1H), 2,94 - 2,78 (m, 3H), 2,76 - 2,67 (m, 1H), 2,67 - 2,53 (m, 2H), 2,50 - 2,37 (my, 1H), 1,98 - 1,86 (m, 2H), 1,81 - 1,68 (my, 1H), 1,57 - 1,46 (m, 1H), 1,46 - 1,33 (m, 18), 1,00 - 0,71 (my, 2H); *F NMR (471 MHz, DMSO-dk) 5 -113,9 (M), - 116,9 (m), HRMS (ESI+): m/z CosHooF2N20s (M+H)* 459,2092; m/z CosHogFoN20a:Na (M+Na)* 481,1918; HPLC-MS (ESI+): m/z 459,2 [80%, (M+H)*], (ESI-): m/z 457,2 [50%, (M-H) ].
o OMe Tout N CcOo,H Exemplo 38. Ácido (S) —-2- (2- (1- (3- (3-fluorofenil)propanoil) piperidin-4-il) acetamido) -3- (4-metoxifenil)propanóico (SR5-025).
[00151] SR5-025 foi obtido como uma espuma branca (0,104 g, 95%) a partir de SR5-014 (0,113 g, 0,233 mmol) usando o método geral 3. HPLC: >98% [tr = 8,3 min, MeOH a 60%, água a 40% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d:) 5 12,62 (s, 1H), 8,09 (dy, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 - 7,27 (my, 1H), 7,14 (dy, J = 8,6 Hz, 2H), 7,12 - 7,05 (m, 2H), 7,05 - 6,95 (m, 1H), 6,83 (dy, J = 8,6 Hz, 2H), 4,49 — 4,34 (m, 1H), 4,34 -— 4,18 (m, 18), 3,80 - 3,73 (m, 1H), 3,72 (s, 1,5H, rotâmero), 3,68 (s, 1,5H, rotâmero), 3,00 (dd, J = 13,9, 4,6 Hz, 1H), 2,94 - 2,77 (m, 3H), 2,74 (dd, J = 13,8, 10,3 Hz, 1H), 2,67 - 2,56 (m, 2H), 2,49 - 2,32 (my, -1H), 2,05 - 1,83 (m, 2H), 1,83 - 1,64 (my, 1H), 1,56 - 1,40 (my, 1H), 1,37 - 1,20 (m, 1H), 0,97 —- 0,67 (m, 2H); *ºF NMR (471 MHz, DMSO-ds) 5 -113,9 (m), HRMS (ESI+): m/z CosH32FN2Os (M+H)*+ 471,2287; m/z CosH31FN2OsNa (M+Na)* 493,2115; HPLC-MS (ESI+): m/z 471,2 [80%, (M+H)*], (ESI-): m/z 469,2 [40%, (M-H)].
o CF;
CPO Nº CoH Exemplo 39. Ácido (S) -2- (2- (1- (3- (3-Fluorofenil)propanoil) piperidin-4-il) acetamido) -3- (4- (tri fluorometil)fenil)propanóico (SR5-026).
[00152] SR5-026 foi obtido como uma espuma branca (0,128 g, 96%) a partir de SR5-015 (0,137 g, 0,262 mmol) usando o método geral 3. HPLC: >98% [tr = 5,2 min, MeOH a 70%, água a 30% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d:) 5 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (dy, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (dy, J = 8,0 Hz, 2H), 7,37 - 7,24 (my, 1H), 7,12 - 7,06 (m, 2H), 7,05 - 6,94 (m, 1H), 4,54 (ddd, J=10,3, 8,4, 4,9 Hz, 1H), 4,31 - 4,17 (m, 1H), 3,81 - 3,61 (Mm, 1H), 3,19 (dd, J = 13,8, 4,6 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 13,4, 10,9 Hz, 1H), 2,85 - 2,69 (m, 3H), 2,65 - 2,53 (m, 2H), 2,48 - 2,31 (mM, 1H), 1,97 - 1,89 (m, 2H), 1,81 - 1,64 (m, 1H), 1,50 - 1,40 (m, 1H), 1,27 - 1,16 (my, 1H), 0,94 - 0,65 (m, 2H); *º*F NMR (471 MHz, DMSO-d:) 5 60,79, (s), 5 -113,8 - -114,0 (m), HRMS (ESI+): m/z CosHooFaN2O4 (M+H) * 509,2051; m/z CosHosFaN2OaNa (M+Na)* 531,1879; HPLC-MS (ESI+): m/z 509,2 [80%, (M+H)*], (ESI-): m/z 531,2 [40%, (M-B)].
o Cc! N Cco,H N 2 Exemplo 40. Ácido (S)-3-(4-clorofenil)-2-(2-(1-(3-(3-fluorofenil) propanoil)piperidin-4-il) acetamido)propanóico (SR5-027).
[00153] SR5-027 foi obtido como uma espuma branca (0,121 g, 90%) a partir de SR5-016 (0,138 9g, 0,282 mmol) usando o método geral 3. HPLC: >98% [tr = 4,8 min, MeOH a 70%, água a 30% (com TFA a 0,1%), 20 min]. '!H NMR (500 MHz, DMSO-d:;) 5 12,74 (s, 1H), 8,15 (dy, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 3H), 7,25 (dy, J = 8,4 Hz, 2H), 7,13 - 7,05 (m, 2H), 7,00 (tt, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 4,53 - 4,42 (m, 1H), 4,32 - 4,22 (m, 1H), 3,81 - 3,67 (my, 1H), 3,08 (dd, J = 13,6, 4,6 Hz, 1H), 2,90 - 2,74 (m, 4H), 2,66 - 2,55 (m, 2H), 2,49 - 2,34 (my, 1H), 1,98 - 1,87 (m, 2H), 1,81 - 1,65 (my, 1H), 1,53 - 1,40 (m, 1H), 1,32 - 1,20 (my, 1H), 0,97 - 0,70 (m, 2H); *F NMR (471 MHz, DMSO-ds) 5 -113,9 (m), HRMS (ESI+): m/z CosHosClFN20s (M+H)*+ 475,1788; m/z CosHosClFN2OsNa (M+Na)* 497,1614; HPLC-MS (ESI+): m/z 475,2 [100%, (M+H)*], (ESI-): m/z 473,2 [100%, (M-B)]. o 1
OA N Cco,H N 2 Exemplo 41. Ácido (S) -2- (2- (1- (3- (3-fluorofenil)propanoil) piperidin-4-il) acetamido) -3- (4-iodofenil)propanóico (SR5-028).
[00154] SR5-028 foi obtido como uma espuma branca (0,151 g, 95%) a partir de SR5-017 (0,162 g, 0,279 mmol) usando o método geral 3. HPLC: >98% [tr = 4,3 min, MeOH a 60%, água a 40% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d:) 5 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (dy, J = 8,2 Hz, 2H), 7,41 - 7,21 (my, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,04 - 6,96 (m, 1H), 4,56 - 4,36 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,84 - 3,67 (m, 1H), 3,09 - 2,95 (m, 1H), 2,91 - 2,68 (m, 4H), 2,67 - 2,58 (m, 2H), 2,48 - 2,34 (m, 1H), 1,98 —- 1,87 (m, 2H), 1,79 - 1,63 (m, 1H), 1,49 - 1,40 (m, 1H), 1,35 - 1,16 (my, 1H), 0,97 - 0,68 (m, 2H); *F NMR (471 MHz, DMSO-ds) 5 - 113,9 (m), HRMS (ESI+): m/z CosHooFIN20:s (M+H)* 567,1142; m/z CosHogFIN20aNa (M+Na)* 589,0970; HPLC-MS (ESI+): m/z 567,2 [80%, (M+H)*+], (ESI-): m/z 565,2 [100%, (M-HB)-]. o Me PoE Nº “co Exemplo 42. Ácido (S) -2- (2- (1- (3- (3-fluorofenil)propanoil) piperidin-4-il) acetamido) -3- (p-tolil)propanóico (SR5-030).
[00155] SR5-030 foi obtido como uma espuma branca (0,079 g, 87%) a partir de SR5-018 (0,094 g, 0,201 mmol) usando o método geral 3. HPLC: >98% [tr = 6,2 min, MeOH a 50%, água a 50% (com TFA a 0,1%), 20 min]. '!H NMR (500 MHz, DMSO-d:) 5 12,63 (s, 1H), 8,10 (dy, J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 - 7,26 (my, 1H), 7,22 -— 7,04 (m, 6H), 7,04 —- 6,93 (m, 1H), 4,53 - 4,35 (my, 1H), 4,35 - 4,18 (my, 18), 3,85 - 3,63 (m, 1H), 3,06 - 2,98 (m, 1H), 2,94 - 2,65 (m, 4H), 2,65 - 2,54 (m, 2H), 2,48 - 2,33 (m, 1H), 2,26 (s, 1,5H), rotâmero), 2,23 (s, 1,5H, rotâmero), 1,99 - 1,86 (m, 2H), 1,82 - 1,65 (m, 1H), 1,53 - 1,40 (m, 1H), 1,36 - 1,21 (my, 1H), 0,97 - 0,66 (m, 2H); *ºF NMR
(471 MHz, DMSO-ds:) 5 -113,9 (m), HRMS (ESI+): m/z CosH32FN2O0s (M+H)*+ 455,2331; m/z CosH31FN20O:Na (M+Na)* 477,2155; HPLC-MS (ESI+): m/z 456,2 [80%, (M+H)*], (ESI-): m/z 453,2 [60%, (M-HB)-].
F o F tou N CcOo,H Exemplo 43. Ácido (S)-3-(3,4-difluorofenil)-2-(2-(1-(3-(3- fluorofenil)propanoil)piperidin-4-il) acetamido)propanóico (SR5- 031).
[00156] SR5-031 foi obtido como uma espuma branca (0,106 g, 90%) a partir de SR5-019 (0,121 g, 0,246 mmol) usando o método geral 3. HPLC: >98% [tr = 10,2 min, MeOH a 60%, água a 40% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d:) 5 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 - 7,20 (my, 3H), 7,15 - 7,04 (my, 3H), 7,04 - 6,94 (m, 1H), 4,53 — 4,40 (m, 1H), 4,34 - 4,19 (m, 18), 3,84 - 3,66 (m, 1H), 3,09 (dd, J = 13,9, 4,6 Hz, 1H), 2,90 - 2,72 (m, 4H), 2,66 - 2,55 (m, 2H), 2,48 - 2,35 (my, 1H), 1,96 (dd, J = 7,0, 1,9 Hz, 2H), 1,82 - 1,66 (m, 1H), 1,53 - 1,43 (my, 1H), 1,38 - 1,21 (m, 1H), 0,99 - 0,69 (m, 2H); 2ºF NMR (471 MHz, DMSO-ds) 5 -113,88 - -113,97 (m), -139,53 (m), 142,2 - -142,4 (m); *ºF NMR (471 MHz, DMSO-ds) 5 -113,9 (Mm), —139,4 - -139,6 (m),-142,2 - -142,4 (m), HRMS (ESI+): m/z CosHogF3N204 (M+H) * 477,1989; m/z CosHo7F3N2O0OaNa (M+Na)* 499,1816; HPLC-MS (ESI+): m/z 477,2 [100%, (M+H)*], (ESI-): m/z 475,2 [100%, (M-B)].
o CN
TOU N CO,H Exemplo 44. Ácido (S)-3-(4-cianofenil)-2-(2-(1-(3-(3-fluorofenil) propanoil)piperidin-4-il)acetamido)propanóico (SR5-032).
[00157] SR5-032 foi obtido como uma espuma branca (0,119 g, 97%) a partir de SR5-021 (0,126 9g, 0,263 mmol) usando o método geral 3. HPLC: >98% [tr = 4,2 min, MeOH a 50%, água a 50% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 12,82 (s, 1H), 8,18 (dy, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 - 7,68 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,35 — 7,24 (my, 1H), 7,15 - 7,03 (m, 28), 7,03 - 6,92 (m, 1H), 4,60 — 4,42 (m, 1H), 4,33 - 4,16 (m, 1H), 3,83 - 3,61 (m, 1H), 3,18 (dd, J = 13,7, 4,7 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 13,8, 10,5 Hz, 1H), 2,88 - 2,75 (m, 4H), 2,68 - 2,54 (m, 2H), 2,48 - 2,35 (m, 1H), 2,00 - 1,81 (m, 2H), 1,81 - 1,59 (m, 1H), 1,54 - 1,40 (my, 1H), 1,40 - 1,17 (m, 1H), 0,94 - 0,68 (m, 2H); !º*F NMR (471 MHz, DMSO-dk) 5 -113,9 (m), HRMS (ESI+): m/z CosH2o9FN30s (M+H)*466,2131; m/z CosHosgFN3OaNa (M+Na)* 488,1958; HPLC-MS (ESI+): m/z 466,2 [100%, (M+H)*], (ESI-): m/z 464,2 [50%, (M-H)].
Cc o ei] oo O Nº “co Exemplo 45. Ácido (S)-3-(3,4-diclorofenil)-2-(2-(1-(3-(3- fluorofenil)propanoil)piperidin-4-il) acetamido)propanóico (SR5- 033).
[00158] SR5-033 foi obtido como uma espuma branca (0,114 g, 96%) a partir de SR5-022 (0,121 g, 0,231 mmol) usando o método geral 3. HPLC: >98% [tr = 6,8 min, MeOH a 70%, água a 30% (com TFA a 0,1%), 20 min]. '!H NMR (500 MHz, DMSO-d:) 5 12,79 (s, 1H), 8,16 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,59 - 7,46 (m, 2H), 7,36 - 7,28 (mM, 1H), 7,24 (ddd, J = 8,3, 3,5, 2,0 Hz, 1H), 7,13 - 7,04 (m, 2H), 7,04 - 6,95 (m, 1H), 4,55 - 4,45 (m, 18), 4,33 - 4,22 (my, 1H), 3,83 —- 3,66 (m, 1H), 3,11 (dt, J = 13,8, 4,0 Hz, 1H), 2,90 - 2,75 (m, 4H), 2,67 - 2,56 (m, 2H), 2,48 - 2,35 (m, 1H), 2,01 - 1,89 (m, 2H), 1,80 - 1,60 (m, 1H), 1,51 - 1,41 (m, 1H), 1,33 - 1,15 (m, 1H), 0,96 —- 0,68 (m, 2H); *ºF NMR (471 MHz, DMSO-ds;) 5 -113 (m), HRMS (ESI+): m/z CosHosCl2FN2O4 (M-H)" 507,1255; m/z CosHoiCl2FN2O0aNa (M+Na)* 531,1230; HPLC-MS (ESI+): m/z 509,2 [100%, (M+H)*], (ESI-): m/z 507,2 [70%, (M-H)].
Esquema 2: o TBDMSCI, oH nu oH HaN oTas Escala de 75 mg N emas 4etóxi thoxy, SR$(rendimento: 85%) R = 3-Fluoro, SR!'(rendimento: 81%) qe (1M in THF), THF, rt o Es N o
DONS 4etóxi thoxy, SR5-038 H R=3-Fluoro, SR5-039 Bi o OBn N o Po N OTBS Exemplo 46. (S)-N-(1-(4-(benziloxi)fenil)-3-((terc- butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)-2-(1-(3-(4- etoxifenil)propanoil)piperidin-4-il)acetamida (SR5-034).
[00159] SR5-034 foi preparado (0,135 g, 85%) a partir do ácido 2- (1- (3- (4-etoxifenil)propanoil)piperidin-4-il) acético (0,075 gq, 0,235 mmol) e (S) -1- (4- (benziloxi) fenil)-3-((terc- butildimetilsilil)oxi)propan-2-amina (0,105 g, 0,282 mmol) seguindo o método geral 4. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds:;) 5 7,56 (d, DT = 8,5 Hz, 1H), 7,46 - 7,25 (my, 5H), 7,12 - 7,04 (m, 4H), 6,87 (d, J=8,2Hz, 2H), 6,77 (dd, J = 8,3, 4,7 Hz, 2H), 5,02 (s, 1H), 4,99 (s, 1H, rotâmero), 4,29 - 4,18 (m, 1H), 3,98 - 3,83 (m, 3H), 3,73 — 3,60 (m, 1H), 3,49 - 3,38 (m, 2H), 2,86 - 2,73 (m, 2H), 2,73 - 2,63 (m, 3H), 2,46 - 2,29 (m, 3H), 1,87 (dy, J = 7,3 Hz, 2H), 1,75 —- 1,63 (my, 1H), 1,50 - 1,37 (my, 1H), 1,34 - 1,20 (m, 4H), 0,85 (s, 9H), 0,83 - 0,66 (m, 2H), 0,00 (dy, J = 3,2 Hz, 6H), HRMS (ESI+):
m/z CaoHs/7N20sSi (M+H)*673,4047; m/z CaoHse&N20sSi Na (M+Na)* 695,3856; HPLC-MS (ESI+): m/z 673,4 [80% (M+H)*], m/z 695,4 [40%, (M+Na)*]. o OBn Tou lt.
N OTBS Exemplo 47. (S)-N-(1-(4- (benziloxi)fenil)-3-((terc- butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)-2-(1-(3-(3- fluorofenil)propanoil)piperidin-4-il)acetamida (SR5-035).
[00160] SR5-035 foi preparado (0,133 g, 881%) a partir de ácido 2- (1- (3- (3-fluorofenil)propanoil)piperidin-4-il)acético (0,075 gq, 0,255 mmol) e (S) -1- (4- (benziloxi) fenil)-3-((terc- butildimetilsilil)oxi)propan-2-amina (0,1145 g, 0,306 mmol) seguindo o método geral 4. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds;) 5 7,59 (d, = 8,4 Hz, 1H), 7,49 - 7,33 (m, 4H), 7,34 - 7,24 (m, 2H), 7,15 - 7,03 (m, 4H), 7,03 - 6,94 (m, 1H), 6,90 (dy, J = 8,5 Hz, 2H), 5,05 (s, 1H), 5,03 (s, 1H, rotâmero), 4,33 - 4,23 (m, 1H), 3,98 - 3,85 (m, 1H), 3,79 - 3,66 (m, 1H), 3,54 - 3,39 (m, 2H), 2,90 - 2,75 (m, 4H), 2,65 - 2,52 (m, 2H), 2,47 - 2,32 (m, 2H), 1,97 - 1,83 (m, 2H), 1,81 - 1,64 (my, 1H), 1,56 - 1,40 (m, 1H), 1,40 - 1,22 (m, 1H), 0,87 (s, 9H), 0,81 (m, 2H), 0,00 (s, 6H); "F NMR (471 MHz, DMSO-ds) 5 —-113,9 (m), HRMS (ESI+): m/z C3sHs2FN20sSi (M+H)* 647,3672; m/zZ C38Hs1FN204Si Na (M+Na)* 669,3490; HPLC-MS (ESI+): m/z 647,4 [100% (M+H)*], m/z 669,2 [40%, (M+Na)*].
o OBn lranobNe Ovo N oH Exemplo 48. (S)-N-(1-(4-(benziloxi)fenil)-3-hidroxipropan-2-il)- 2- (1- (3- (4-etoxifenil)propanoil)piperidin-4-il)acetamida (SR5- 038).
[00161] SR5-034 (0,116 g, 0,172 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL) e 1M de solução de TBAF foi adicionado em THF (0,344 mL, 0,344 mmol). A mistura foi agitada durante 6 horas à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (30 mL) e lavado com NH.KCl (1 x 20 mL) saturado. A camada orgânica foi seca (Na;SOs) e evaporada. A purificação por cromatografia flash em coluna usando MeOH/DCM (0:100-10:90) como eluente proporcionou o produto de álcool C- terminal correspondente (0,081 g, 84%). HPLC: >97% [tr = 10,5 min, MeOH a 50%, água a 50% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d:) 5 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,51 - 7,29 (my, 5H), 7,16 - 7,04 (m, 4H), 6,89 (dy, J = 8,3 Hz, 2H), 6,86 - 6,76 (m, 2H), 5,05 (s, 1H), 5,03 (s, 1H, rotâmero), 4,74 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 4,33 - 4,23 (m, 1H), 4,02 - 3,93 (m, 2H), 3,93 - 3,85 (m, 1H), 3,78 - 3,64 (m, 1H), 3,39 - 3,33 (m, 1H), 3,30 - 3,24 (m, 1H), 2,90 - 2,75 (m, 2H), 2,75 - 2,66 (m, 2H), 2,57 - 2,52 (m, 3H), 2,50 - 2,45 (m, 18), 2,45 - 2,36 (my, 1H), 1,90 (dd, J = 7,3, 2,8 Hz, 2H), 1,77 - 1,67 (m, 1H), 1,52 - 1,40 (my, 18), 1,35 - 1,22 (m, 4H), 0,98 - 0,72 (m, 2H), HRMS (ESI+): m/z C34Ha3N20s (M+H)* 559,3159; m/z C3aHa2N2OsNa (M+Na)* 581,2977; HPLC-MS (ESI+): m/z 559,2 [100% (M+H)*], m/z 581,2
[50%, (M+Na)*]. o OBn To N oH Exemplo 49. (S)-N-(1-(4-(benziloxi)fenil)-3-hidroxipropan-2-il)- 2- (1- (3- (3-fluorofenil)propanoil)piperidin-4-il)acetamida (SR5- 039).
[00162] SR5-039 (0,084 g, 90%) foi preparado a partir do composto SR5-035 (0,113 g, 0,175 mmol) usando o mesmo método relatado na preparação de SR5-038. HPLC: >98% [tr = 8,5 min, MeOH a 50%, água a 50% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO- ds) 5 7,58 (dy, J = 8,6 Hz, 1H), 7,47 - 7,35 (my, 3H), 7,34 - 7,26 (m, 2H), 7,11 (dy, J = 8,6 Hz, 2H), 7,09 - 7,05 (m, 2H), 7,04 - 6,95 (my, 1H), 6,90 (dy, J = 8,6 Hz, 2H), 5,05 (s, 1H), 5,03 (s, 1H, rotâmero), 4,73 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,32 - 4,23 (my, 1H), 3,98 - 3,84 (m, 1H), 3,84 - 3,65 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,90 —- 2,75 (m, 4H), 2,66 - 2,53 (m, 2H), 2,48 - 2,30 (m, 2H), 1,90 (dd, J=7,2, 2,0 Hz, 2H), 1,78 - 1,66 (my, 1H), 1,52 - 1,41 (mM, 18), 1,36 - 1,20 (m, 1H), 0,94 - 0,70 (m, 2H); *F NMR (471 MHz, DMSO- ds) & -113,9 (m), HRMS (ESI+): m/z C32H3gN20s (M+H)* 533,2812; m/z C32H37N20:Na — (M+Na)* 555,2621; HPLC-MS (ESI+): m/z 533,2 [100% (M+H)*], m/z 555,2 [30%, (M+Na)*].
Esquema 3: o NHRIR2 o F. “v o HATU, DIPEA, WA o SsR2-011 Rº o o o TTONS Xtr DIS SR5-043 n SR5-044 Ui '0Bn SR5-042 n o o o R v o CG o CT o o o o CO o. CO o CO o oe SR5-047 Me SR5-048 come SR5-049 o CO o ocF, o
OO o Exemplo 50. 1-(4-(2-(6,7-Dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il) -2-oxo0etil)piperidin-1-1i1l1)-3-(3-fluorofenil)propan-l-ona (SR5- 040).
[00163] SR5-040 (0,076 g, 95%) foi preparado a partir de ácido 2- (1- (3- (3-fluorofenil)propanoil)piperidin-4-il)acético (0,050 g, 0,170 mmol) e 6,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,047 gq, 0,204 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >98% [tr = 7,8 min, MeOH a 60%, água a 40% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,37 - 7,26 (m, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 2H), 7,04 - 6,96 (m, 1H), 6,78 (dy, J = 2,7 Hz, 1H), 6,74 (dy, J= 3,8 Hz, 1H),
4,56 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,42 - 4,29 (my, 1H), 3,90 - 3,79 (m, 1H), 3,78 - 3,69 (m, 6H), 3,69 - 3,58 (m, 2H), 3,00 - 2,87 (m, 1H), 2,82 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 2,69 - 2,57 (m, 3H), 2,53 - ,2,49 (m, 1H), 2,31 (dy, J = 6,8 Hz, 2H), 2,01 - 1,88 (m, 1H), 1,72 - 1,61 (my, 2H), 1,10 - 0,89 (my, 2H); *F NMR (471 MHz, DMSO-ds) 5 -113,8 - -113,9 (m), HRMS (ESI+): m/z C2a7H35FN204 (M+H) * 469,2498; m/z Coi7H34FN2O0aNa (M+Na)* 491,2312; HPLC-MS (ESI+): m/z 469,4 [100% (M+H)*], m/z 491,2 [40%, (M+Na)*]. o co o Exemplo 51. 3-(3-Fluorofenil)-1-(4-(2-(6-metoxi-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil)piperidin-1-il)propan-l1- ona (SR5-041).
[00164] SR5-041 (0,072 g, 96%) foi preparado a partir de ácido 2- (1- (3- (3-fluorofenil)propanoil)piperidin-4-il)acético (0,050 g, 0,170 mmol) e 6-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,041 g, 0,204 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >97% [tr = 7,7 min, MeOH a 65%, água a 35% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-dk;) 5 7,36 - 7,26 (my, 1H), 7,16 - 7,06 (my, 3H), 7,05 - 6,95 (m, 1H), 6,83 - 6,71 (m, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,55 (my, 1H), 4,41 — 4,27 (my, 1H), 3,89 - 3,78 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,64 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,02 - 2,87 (m, 2H), 2,82 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,78 —- 2,68 (my, 1H), 2,67 - 2,57 (my, 2H), 2,31 (dd, J = 6,9, 4,0 Hz, 2H), 2,03 - 1,86 (m, 1H), 1,73 - 1,61 (m, 2H), 1,09 - 0,87 (m, 2H);
1ºF NMR (471 MHz, DMSO-ds) à -113,9 (m), HRMS (ESI+): m/z CosH32FN2O3 (M+H) * 439,2389; m/z CosH31FN2O3Na (M+Na)* 461,2209; HPLC-MS (ESI+): m/z 439,2 [100% (M+H)*], m/z 461,2 [30%, (M+Na)*].
o
N Exemplo 52. N-(4- (Benziloxi)fenetil)-2-(1-(3-(3- fluorofenil)propanoil)piperidin-4-il)acetamida (SR5-042).
[00165] SR5-042 (0,081 g, 94%) foi preparado a partir de ácido 2- (1- (3- (3-fluorofenil)propanoil)piperidin-4-il)acético (0,050 g, 0,170 mmol) e 2(4-benziloxifenil)-etilamina.HCl (0,054 g, 0,204 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >99% [tr = 5,3 min, MeOH a 75%, água a 25% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d:) 5 7,83 (t, J=5,7 Hz, 1H), 7,47 - 7,41 (mM, 2H), 7,41 - 7,35 (my, 2H), 7,35 - 7,26 (my, 2H), 7,11 (dy, J = 8,6 Hz, 2H), 7,09 — 7,06 (m, 2H), 7,03 - 6,96 (m, 1H), 6,92 (dy, J= 8,6 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,38 - 4,27 (my, 1H), 3,85 - 3,76 (m, 18), 3,23 (m, 2H), 2,96 - 2,86 (m, 1H), 2,82 (t, J=7,7 Hz, 3H), 2,67 - 2,55 (m, 3H), 2,49 - 2,42 (m, 1H), 1,94 (d, J=7,1 Hz, 2H), 1,86 - 1,78 (m, 1H), 1,58 - 1,46 (m, 2H), 1,00 - 0,79 (m, 2H); *F NMR (471 MHz, DMSO- ds) 5 -113,9 (m), HRMS (ESI+): m/z C31H36:FN203 (M+H)* 503,2698; m/z C31H35FN203Na —(M+Na)* 525,2517; HPLC-MS (ESI+): m/z 503,2 [100% (M+H)*], m/z 525,2 [40%, (M+Na)'*].
o OAONS"
N Exemplo 53. N-(4- (Benziloxi)fenil)-2-(1-(3-(3- fluorofenil)propanoil)piperidin-4-il)acetamida (SR5-043).
[00166] SR5-043 (0,077 g, 94%) foi preparado a partir de ácido 2- (1- (3- (3-fluorofenil)propanoil)piperidin-4-il)acético (0,050 g, 0,170 mmol) e 2(4-benziloxianilina.HCl (0,048 g, 0,204 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >99% [tr = 3,5 min, MeOH a 55%, água a 45% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO- ds) 5 9,74 (s, 1H), 7,49 (dy, J = 9,0 Hz, 2H), 7,45 - 7,41 (m, 2H), 7,41 — 7,37 (m, 2H), 7,35 - 7,27 (m, 2H), 7,13 — 7,04 (m, 2H), 7,03 —- 6,96 (m, 1H), 6,94 (dy, J = 9,0 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,37 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,01 - 2,91 (m, 1H), 2,89 - 2,78 (m, 3H), 2,70 - 2,58 (m, 2H), 2,25 - 2,13 (m, 2H), 2,08 - 1,90 (m, 1H), 1,73 - 1,60 (m, 2H), 1,15 - 0,88 (m, 2H); *ºF NMR (471 MHz, DMSO-ds) 5 - 113,9 (m), HRMS (ESI+): m/z CooH32FN20;3 (M+H)* 475,2387; m/zZ C29H31FN203Na (M+Na)* 497,2205; HPLC-MS (ESI+): m/z 475,3 [100% (M+H)*], m/z 497,3 [60%, (M+Na)*].
o “qa OBn Exemplo 54. N-(4- (Benziloxi)benzil)-2-(1-(3-(3- fluorofenil)propanoil)piperidin-4-il)acetamida (SR5-044).
[00167] SR5-044 (0,073 g, 88%) foi preparado a partir de ácido 2- (1- (3- (3-fluorofenil)propanoil)piperidin-4-il)acético (0,050 g, 0,170 mmol) e 2(4-benziloxibenzilamina.HCl (0,044 g9g, 0,204 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >96% [tr = 7,5 min, MeOH a 70%, água a 30% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO- ds) 5 8,24 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,47 - 7,42 (m, 2H), 7,42 - 7,35 (m, 2H), 7,35 - 7,27 (m, 2H), 7,16 (dy, J= 8,7 Hz, 2H), 7,12 — 7,06 (m, 2H), 7,02 -— 6,97 (m, 1H), 6,96 (dy, J = 8,6 Hz, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,39 - 4,30 (my, 1H), 4,18 (dy, J = 5,9 Hz, 2H), 3,89 - 3,74 (m, 1H), 3,00 - 2,87 (m, 1H), 2,82 (t, J= 7,7 Hz, 2H), 2,62 (mM, 2H), 2,52 - 2,49 (m,/1H), 2,04 (dy, J = 7,1 Hz, 2H), 1,91 (m, 18), 1,67 - 1,52 (m, 2H), 1,31 - 1,23 (my, 0,58), 1,12 (m, 0,58), 1,08 —- 0,80 (m, 2H) !ºF NMR (471 MHz, DMSO-d:) 5 -113,9 (m), HRMS (ESI+): m/z C30H3aFN203 (M+H)* 489,2544; m/z C3o0H33FN2O03Na (M+Na)* 511,2361; HPLC-MS (ESI+): m/z 489,2 [100% (M+H)*], m/z 511,2 [90%, (M+Na)*]. o “a OMe Exemplo 55. (S)-2-(1-(3-(3-Fluorofenil)propanoil)piperidin-4-il)- N- (1- (A4-metoxifenil)etil)acetamida (SR5-046).
[00168] SR5-046 (0,056 g, 97%) foi preparado a partir de ácido 2- (1- (3- (3-fluorofenil)propanoil)piperidin-4-il)acético (0,040 g, 0,136 mmol) e (S)-(-)-1-(4-metoxifenil)etilamina (0,025 mL, 0,164 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >99% [tr = 6,0 min, MeOH a 50%, água a 50% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d:) 5 8,17 (dy, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 - 7,27 (my, 1H), 7,21 (d,
J=8,6 Hz, 2H), 7,14 - 7,05 (my, 2H), 7,04 - 6,96 (my, 1H), 6,87 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 2H), 4,93 - 4,82 (m, 1H), 4,39 - 4,26 (mM, 1H), 3,86 - 3,77 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,98 - 2,86 (m, 1H), 2,82 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,67 - 2,57 (m, 2H), 2,55 - 2,52 (my, 18), 2,02 (dy, J= 7,1 Hz, 2H), 1,96 - 1,80 (m, 1H), 1,65 - 1,48 (m, 2H), 1,30 (dy, J = 7,0 Hz, 3H), 0,94 (m, 2H); *ºF NMR (471 MHz, DMSO-ds) 5 - 113,93 (m), HRMS (ESI+): m/z CosH32FN20;3 (M+H)* 427,2387; m/zZ CasH31FN203Na (M+Na)* 449,2206; HPLC-MS (ESI+): m/z 427,2 [100% (M+H)*+], m/z 449,2 [90%, (M+Na)*]. o "O OMe Exemplo 56. (R)-2-(1-(3-(3-Fluorofenil)propanoil)piperidin-4-il)- N- (1- (A4-metoxifenil)etil)acetamida (SR5-047).
[00169] SR5-047 (0,053 g, 91%) foi preparado a partir de ácido 2- (1- (3- (3-fluorofenil)propanoil)piperidin-4-il)acético (0,040 g, 0,136 mmol) e (R)-(+)-1-(4-metoxifenil)etilamina (0,025 mL, 0,164 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >99% [tr = 6,6 min, MeOH a 50%, água a 50% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d:) 5 8,17 (dy, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 - 7,27 (my, 1H), 7,21 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,14 - 7,05 (my, 2H), 7,04 - 6,96 (my, 1H), 6,87 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 2H), 4,93 - 4,82 (m, 1H), 4,39 - 4,26 (mM, 1H), 3,86 - 3,77 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,98 - 2,86 (m, 1H), 2,82 (t, J=7,7 Hz, 2H), 2,67 - 2,57 (m, 2H), 2,55 - 2,52 (my, 18), 2,02 (dy, J= 7,1 Hz, 2H), 1,96 - 1,80 (m, 1H), 1,65 - 1,48 (m, 2H), 1,30
(dy, J = 7,0 Hz, 3H), 0,94 (m, 2H); *F NMR (471 MHz, DMSO-ds) 5 - 113,93 (m), HRMS (ESI+): m/z CosH32FN20;3 (M+H)* 427,2386; m/zZ CasH31FN203Na .(M+Na)* 449,2205; HPLC-MS (ESI+): m/z 427,2 [90% (M+H)*], m/z 449,2 [100%, (M+Na)*].
o "q OMe Exemplo 57. 2-(1-(3-(3-Fluorofenil)propanoil)piperidin-4-il)-N- (4-metoxibenzil)acetamida (SR5-048).
[00170] SR5-048 (0,051 g, 91%) foi preparado a partir de ácido 2- (1- (3- (3-fluorofenil)propanoil)piperidin-4-il)acético (0,040 g, 0,136 mmol) e 4-metoxibenzilamina (0,023 mL, 0,164 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >99% [tr = 4,4 min, MeOH a 50%, água a 50% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds:) 5 8,25 (t, J= 5,9 Hz, 1H), 7,35 - 7,26 (my, 1H), 7,16 (dy, J = 8,6 Hz, 2H), 7,14 - 7,06 (m, 2H), 7,03 - 6,96 (m, 1H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,38 - 4,30 (m, 1H), 4,19 (d, J=5,9 Hz, 2H), 3,89 - 3,78 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,99 - 2,87 (m, 1H), 2,82 (t, J= 7,7 Hz, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,51 (m, 9H), 2,04 (dy, J = 7,1 Hz, 2H), 1,97 - 1,85 (m, 1H), 1,65 - 1,56 (m, 2H), 1,06 - 0,86 (m, 2H); *º*F NMR (471 MHz, DMSO-ds) 5 -113,93 (m), HRMS (ESI+): m/z CosH3oFN203 (M+H)*+413,2187; m/z CoaHo9sFN2O3Na (M+Na)* 435,2005; HPLC-MS (ESI+): m/z 413,4 [100% (M+H)*], m/z 435,2 [40%, (M+Na)*].
o
N Exemplo 58. 2-(1-(3-(3-Fluorofenil)propanoil)piperidin-4-il)-N- (4-metoxifenetil)acetamida (SR5-049).
[00171] SR5-049 (0,054 g, 93%) foi preparado a partir de ácido 2- (1- (3- (3-fluorofenil)propanoil)piperidin-4-il)acético (0,040 g, 0,136 mmol) e 2- (A4-metoxifenil)etilamina (0,025 mL, 0,164 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >98% [tr = 6,4 min, MeOH a 50%, água a 50% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO- de) 5 7,82 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,35 - 7,27 (my, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 4H), 7,05 - 6,94 (m, 1H), 6,84 (dy, J= 8,6 Hz, 2H), 4,38 —- 4,26 (m, 1H), 3,85 - 3,76 (my, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,28 - 3,19 (m, 2H), 2,96 - 2,85 (m, 1H), 2,84 - 2,79 (m, 2H), 2,67 - 2,57 (m, 4H), 2,49 — 2,44 (m, 1H), 1,95 (dy, J= 7,1 Hz, 2H), 1,88 - 1,75 (m, 1H), 1,59 - 1,46 (my, 2H), 1,01 - 0,80 (m, 2H); *º*F NMR (471 MHz, DMSO-d:) 5 -113,9 (m), HRMS (ESI+): m/z CosH3oFN20;3 (M+H)*+ 427,2387; m/zZ CasH31FN203Na (M+Na)* 449,2205; HPLC-MS (ESI+): m/z 427,2 [100% (M+H)*], m/z 449,2 [50%, (M+Na)*].
o
N Exemplo 59. 2-(1-(3-(3-Fluorofenil)propanoil)piperidin-4-il)-N- (4- (trifluorometoxi) fenetil)acetamida (SR5-050).
[00172] SR5-050 (0,059 g, 90%) foi preparado a partir de ácido 2- (1- (3- (3-fluorofenil)propanoil)piperidin-4-il)acético
(0,040 g, 0,136 mmol) e 2-(4-(trifluorometoxi) fenil)etilamina (0,034 mL, 0,164 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >96% [tr = 13,8 min, MeOH a 30%, água a 70% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,87 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,34 - 7,23 (m, 5H), 7,16 -— 7,05 (my, 2H), 7,05 - 6,95 (m, 1H), 4,35 - 4,27 (m, 1H), 3,84 — 3,74 (m, 1H), 3,31 - 3,25 (my, 2H), 2,89 (my, 1H), 2,82 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,74 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 2,61 (my, 2H), 2,49 - 2,43 (m, 1H), 1,94 (dy, J= 7,1 Hz, 2H), 1,88 - 1,76 (m, 1H), 1,55 - 1,46 (m, 2H), 0,99 - 0,81 (m, 2H); *º*F NMR (471 MHz, DMSO-ds:) 5 -56,8, -113,9 (m), HRMS (ESI+): m/z CosHosFaN2Os (M+H)* 481,2104; m/z CaosHogFaN203Na (M+Na)* 503,1923; HPLC-MS (ESI+): m/z 481,2 [100% (M+H)*+], m/z 503,2 [30%, (M+Na)*]. Esquema 4: /
N a SE (
N o 1 Pd (dppfzChL, Cs;CO, Ex (Dioxano:água (3:1) — 3:1), o A ————7/=—. o sR5-004 NS e Frasco vedado) 1) “a. SR5.052 Nº eo /
N o. UP SE ú x x E) Boc;O, NEL & Pd Cl(dppf)2, Cs2CO, Dioxano, rt 1e, rt Dioxano:água (3:1) É 3:1), CIHHANT CEO Me — BocHNYco,Me EA BocHN” >co,Me X=1, SR5-054 X =, SRSrendimento: 95% “" Setrom SR5-055 SR5-057 X=Br, SR5-055 X=Br, SR5rendimento: 96% rendimento: 94% quant. | 4ANDioxano cane / /
N N o [x ON F. SR5-011 VOL HATU, DIPEA, DMF Nº co Me ME — cHHN “CO Me SR5-060 4 er SR5-058
Método geral 5 para reação de acoplamento Suzuki
[00173] O derivado de bromo- ou iodofenil correspondente (1 eq.) foi dissolvido em uma mistura de dioxano:água (3:1) e Cs2CO3 (3 eq.), éster de pinacol de ácido borônico (1,3 eq.) e Pd(dppf)Cl> (5 mol%) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 80 ºC em um frasco vedado durante 2 horas com agitação. A mistura foi diluída com EtOAc (25 mL) e lavada com NH.«Cl (1 x 20 mL) saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL) e a camada orgânica combinada foi seca (NaszSOs) e evaporada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash em coluna usando MeOH/DCM (0:100-20:80) como eluente proporcionou o produto de acoplamento correspondente.
“ o | N
COTOA Po Nº >COo,H
H Exemplo 60. Ácido (S)-2-(2-(1-(3-(4- etoxifenil)propanoil)piperidin-4-il) acetamido) -3- (4- (1-metil-l1H- pirazol-4-il)fenil)propanóico (SR5-052).
[00174] SR5-052 (0,014 g, 31%) foi preparado a partir de derivado de iodo SR5-004 (0,050 g, 0,084 mmol) e éster de pinacol do ácido (l-metilpirazol-4-borônico (0,023 g, 0,109 mmol) usando o método geral 5. HPLC: >98% [tr = 4,7 min, MeOH a 50%, água a 50% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds;) 5 8,08 (s, 1H), 8,06 - 7,96 (m, 1H), 7,81 (dy, J = 4,5 Hz, 1H), 7,44 (dy, J = 7,7 Hz, 2H), 7,19 (dy, J = 8,0 Hz, 2H), 7,10 (dy, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 2H), 4,48 - 4,38 (m, 1H), 4,30 - 4,18
(m, 1H), 3,98 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 3,91 - 3,77 (m, 4H), 3,73 - 3,55 (m, 1H), 3,06 (dd, J = 13,6, 4,2 Hz, 1H), 2,88 - 2,72 (m, 2H), 2,69 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,52 (my, 2H), 2,49 - 2,28 (m, -1H), 2,05 - 1,88 (m, 2H), 1,80 - 1,66 (m, 1H), 1,54 - 1,39 (my, 1H), 1,30 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,36 - 1,18 (my, 1H), 0,95 - 0,68 (m, 2H), HRMS (EST+): m/z C31H39N4Os (M+H)*t 547,2913; m/z C31H3gNsOsSNa (M+Na)* 569,2735; HPLC-MS (ESI+): m/z 547,2 [80%, (MH+H)*], (ESI-): m/zZ 545,2 [90%, (M-H)-].
sa BocHN“ “CO,Me Exemplo 61. (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(4-(1-metil-lH- pirazol-4-il)fenil)propanoato de metil (SR5-057).
[00175] SR5-057 (0,284 g, 94%) foi preparado a partir de Boc-Phe (4-Br) -OMe (0,300 g, 0,837 mmol) e éster de pinacol do ácido (1-metilpirazol-4-borônico (0,209 g, 1,004 mmol) usando método geral 5.
n o 1 N Nº “coMe Exemplo 62. (S)-2-(2-(1-(3-(3-fluorofenil)propanoil)piperidin-4- il) acetamido) -3- (4- (1-metil-lH-pirazol-4-il)fenil)propanoato (SR5-060).
[00176] SR5-057 foi dissolvido em 4N HCl/ dioxano (2,5 mL)
e agitado durante 2 horas à temperatura ambiente.
A mistura foi concentrada e triturada com DCM/hexano para proporcionar o sal de HCl SR5-058 (0,155 g, quant.). SR5-060 (0,157 g, 87%) foi preparado a partir do sal de HCl SR5-058 acima (0,050 g, 0,169 mmol) e ácido 2- (1- (3- (3-fluorofenil)propanoil)piperidin-4-il)acético (0,050 g, 0,170 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >98% [tr = 5,1 min, MeOH a 50%, água a 50% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO- ds) 5 8,27 (dd, J = 8,1, 4,4 Hz, 1H), 8,08 (dy, J = 6,7 Hz, 1H), 7,82 (df, J = 1,7 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,2, 2,6 Hz, 2H), 7,38 - 7,25 (my, 1H), 7,19 (dy, J = 8,2 Hz, 2H), 7,12 - 7,04 (m, 2H), 7,00 (dd, J = 9,9, 7,6 Hz, 1H), 4,58 - 4,47 (m, 1H), 4,31 - 4,20 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,11 - 2,97 (m, 1H), 2,67 — 2,60 (m, 4H), 2,59 - 2,53 (m, 2H), 2,48 - 2,33 (m, 1H), 2,03 - 1,85 (mM, 2H), 1,78 - 1,69 (m, 1H), 1,51 - 1,40 (my, 1H), 1,40 - 1,17 (m, 18), 0,94 - 0,69 (m, 2H); !ºF NMR (471 MHz, DMSO-ds) 5 -113,9 (m), HRMS (EST+): m/z C30H36FN40a (M+H)* 535,2705; m/z C3oH35FNaOaNa (M+Na)* 557,2530; HPLC-MS (ESI+): m/z 535,3 [80%, (M+H)*], (ESI+): m/z 557,4 [40%, (M+Na)'*].
Esquema 5: oBn E oBn oBn OH — HATU, DIPEA, DMF Nº “coMe AN HCldioxano + Nº >coMe , , 91% SR1-083 quant. SR1-085B7 o oH AO SO HATU, DIPEA, DMF Pr Pd Cl2(dppf)2, Cs;CO; Dioxano:água (3:1), 80 ºC À OO o OBM A Nº co,Me A n o R =3-Bromo: SR2-107 (rendimento: 87%) DA R = 4-Bromo: SR2-110, (rendimento: 89%) NÓ >co,Me SR5-069 rendimento: 88% H o OBn Dt 1 Nº “CO,Me NO H ?
N / Exemplo 63. (S)-3-(4-(Benziloxi)fenil)-2-(2-(1-(3-(4-(1-metil-l1H- pirazol-4-il)fenil)propanoil)piperidin-4-il) acetamido) propanoato de metil (SR5-068).
[00177] SR5-068 (0,040 g, 89%) foi preparado a partir de SR2-110 (0,045 g, 0,072 mmol) e éster de pinacol do ácido (1- metilpirazol-4-borônico (0,017 g, 0,084 mmol) usando o método geral
5. HPLC: >98% [tr = 12,8 min, MeOH a 50%, água a 50% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-dk) 5 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,07 (dy, J = 3,9 Hz, 1H), 7,80 (dy, J = 2,9 Hz, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 4H), 7,41 - 7,33 (m, 2H), 7,34 - 7,29 (my, 1H), 7,20 (dd, J = 8,0, 5,0 Hz, 2H), 7,13 (dy, J = 8,6 Hz, 2H), 6,91 (dy, J = 8,6
Hz, 2H), 5,05 (my, 2H), 4,55 - 4,41 (my, 18), 4,34 - 4,24 (mM, 18), 3,85 (s, 3H), 3,83 - 3,69 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,98 (dd, J = 13,8, 5,1 Hz, 1H), 2,92 - 2,72 (m, 4H), 2,62 - 2,54 (m, 1H), 2,48 — 2,43 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,96 (dy, J=7,3 Hz, 2H), 1,81 - 1,67 (m, 1H), 1,54 - 1,43 (my, 18), 1,37 - 1,27 (my, 1H), 0,98 - 0,68 (m, 2H), HRMS (ESI+): m/z C37Ha3N4Os (M+H)* 623,3215; m/z C37Ha2N4OsNa (M+Na)* 645,3039; HPLC-MS (ESI+): m/z 623,4 [100%, (M+H)*], (ESI+): m/z 645,4 [30%, (M+Na)*]. No o OBn Porto. Nº “co,Me Exemplo 64. (S)-3-(4-(Benziloxi)fenil)-2-(2-(1-(3-(3-(1-metil-l1H- pirazol-4-il)fenil)propanoil)piperidin-4-il) acetamido) propanoato de metil (SR5-069).
[00178] SR5-069 (0,044 g, 88%) foi preparado a partir de SR2-107 (0,050 g, 0,080 mmol) e éster de pinacol do ácido (1- metilpirazol-4-borônico (0,020 g, 0,096 mmol) usando o método geral
5. HPLC: >98% [tRg = 5,0 min, MeOH a 60%, água a 40% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-dk) 5 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,09 (dy, J = 2,7 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,49 - 7,29 (m, 7H), 7,29 - 7,18 (m, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,08 - 6,98 (m, 1H), 6,91 (dy, J = 8,7 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,56 - 4,37 (my, 1H), 4,37 — 4,20 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,83 - 3,71 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,98 (dd, J = 13,8, 4,9 Hz, 1H), 2,93 - 2,71 (m, 4H), 2,67 - 2,54 (m, 2H), 2,49 - 2,36 (m, 1H), 1,96 (dy, J = 7,2 Hz, 2H), 1,80 - 1,66 (m, 1H), 1,54 — 1,41 (my, 18), 1,39 - 1,27 (my, 1H), 1,01 - 0,71 (m,
2H), HRMS (ESI+): m/z C37Ha3N4O0s (M+H)* 623,3217; m/z C37Ha2N4OsNa (M+Na)* 645,3042; HPLC-MS (ESI+): m/z 623,4 [100%, (M+H)*], (ESI+): m/z 645,2 [10%, (M+Na)*]. Esquema 6:
0. EmiTapTAÇA) Dna E - S Case en : oo R- sec rr
AA ZE AO AJA ZE N o N o o FS AA ZE o FS N o * 'N o N o nº ; o OBn DO Tou eo N CcOo,Me Exemplo 65. (S)-3-(4-(Benziloxi)fenil)-2-(2-(1-(3-(3-(piridin-4- il) fenil)propanoil)piperidin-4-il)acetamido)propanoato de metil (SR5-076).
[00179] SR5-076 (0,038 g, 77%) foi preparado a partir de SR2-107 (0,050 g, 0,080 mmol) e éster de pinacol do ácido piridina- 4-borônico (0,018 g, 0,088 mmol) usando o método geral 5. HPLC: >98% [tr = 4,8 min, MeOH a 50%, água a 50% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 8.63 (m, 2H), 8.23 (dy, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.65 (my, 38), 7.63 - 7.47 (my, 2H), 7.46 - 7.38 (Mm, 3H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 7.13 (dy, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (df, J =
8.6 Hz, 2H), 5.06 (s, 1H), 5.03 (s, 1H, rotâmero), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 4.37 - 4.25 (my, 1H), 3.86 - 3.70 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.98 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 2.95 - 2.75 (m, 4H), 2.69 - 2.56 (Mm, 2H), 2.50 - 2.33 (my, 1H), 1.96 (dy, J = 7.2 Hz, 2H), 1.83 - 1.66 (my, 1H), 1.51 -— 1.44 (my, 18), 1.37 - 1.21 (my, 1H), 1.00 - 0.71 (m, 2H). HRMS (ESI+): m/z C3gHa2N30s (M+H)* 620.3105; m/z C3gH4aiN30sNa (M+Na)* 642.2936; HPLC-MS (ESI+): m/z 620.4 [100%, (M+H)*], (ESI+): m/z 642.2 [10%, (M+Na)*]. o OBn oo TS Nº “CcO,Me
NÇZ H Exemplo 66. (S)-3-(4-(Benziloxi)fenil)-2-(2-(1-(3-(4-(piridin-4- il) fenil)propanoil)piperidin-4-il)acetamido)propanoato de metil (SR5-077).
[00180] SR5-077 (0,039 g, 78%) foi preparado a partir de SR2-110 (0,050 g, 0,080 mmol) e éster de pinacol do ácido piridina- 4-borônico (0,018 g, 0,088 mmol) usando o método geral 5. HPLC: >98% [tr = 4,4 min, MeOH a 50%, água a 50% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-dk) 5 8,67 - 8,56 (m, 2H), 8,23 (d, O = 8,0 Hz, 1H), 7,77 - 7,61 (my, 4H), 7,48 -— 7,28 (my, 7H), 7,17 - 7,09 (m, 2H), 6,98 - 6,85 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,46 (m, 1H), 3,84 — 3,67 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,98 (dd, J=13,8, 5,1 Hz, 1H), 2,93 —- 2,81 (my, 3H), 2,78 (dd, J = 13,8, 10,1 Hz, 1H), 2,67 - 2,55 (Mm, 2H), 2,47 - 2,31 (my, -1H), 1,97 (dy, J = 7,3 Hz, 2H), 1,81 - 1,67 (m, 1H), 1,56 - 1,43 (my, 18), 1,39 - 1,28 (my, 1H), 1,01 - 0,73 (m,
2H), HRMS (ESI+): m/z C38Ha2N30s (M+H)* 620,3105; m/z C3sHaaN3OsNa (M+Na)* 642,2931; HPLC-MS (ESI+): m/z 620,4 [100%, (M+H)*], (ESI+): m/z 642,2 [10%, (M+Na)*]. > o OBn Nº “co,Me Exemplo 67. (S)-3-(4-(benziloxi)fenil)-2-(2-(1-(3-(3-(piridin-3- il) fenil)propanoil)piperidin-4-il)acetamido)propanoato de metil (SR5-078) .
[00181] SR5-078 (0,043 g, 72%) foi preparado a partir de SR2-107 (0,060 g, 0,096 mmol) e éster de pinacol do ácido piridina- 3-borônico (0,022 g, 0,106 mmol) usando o método geral 5. HPLC: >98% [tr = 6,9 min, MeOH a 60%, água a 40% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds:) 5 8,95 - 8,84 (m, 1H), 8,62 - 8,52 (m, 1H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,11 - 8,02 (m, 1H), 7,74 - 7,46 (m, 56), 7,47 — 7,25 (my, 4H), 7,13 (dy, J = 8,2 Hz, 2H), 6,91 (d, J=8,7 Hz, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,51 - 4,39 (my, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,98 (dd, J = 14,0, 5,1 Hz, 1H), 2,94 —- 2,81 (my, 3H), 2,78 (dd, J = 13,8, 10,1 Hz, 1H), 2,73 - 2,61 (Mm, 2H), 2,47 - 2,36 (my, 1H), 1,96 (dy, J = 7,1 Hz, 2H), 1,74 (s, 18), 1,48 (my, 1H), 1,32 (my, 1H), 0,94 - 0,72 (m, 2H), HRMS (ESI+): m/z C38H42N305s (M+H)* 620,3105; m/z C3sHaiN3OsNa (M+Na)* 642,2938; HPLC-MS (ESIT+): m/z 620,4 [100%, (M+H)*], (ESI+): m/z 642,2 [10%, (M+Na)*].
o OBn
ON NOS Nº “coMe rá Exemplo 68. (S)-3-(4-(benziloxi)fenil)-2-(2-(1-(3-(4-(piridin-3- il) fenil)propanoil)piperidin-4-il)acetamido)propanoato de metil (SR5-079).
[00182] SR5-079 (0,046 g, 77%) foi preparado a partir de SR2-110 (0,060 g, 0,096 mmol) e éster de pinacol do ácido piridina- 3-borônico (0,022 g, 0,106 mmol) usando o método geral 5. HPLC: >98% [tr = 5,1 min, MeOH a 50%, água a 50% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d:) 5 8,86 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,60 - 8,51 (m, 1H), 8,23 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 - 7,99 (m, 1H), 7,67 — 7,58 (m, 2H), 7,54 -— 7,26 (my, 8H), 7,13 (dy, J = 8,7 Hz, 2H), 6,91 (dy, J = 8,6 Hz, 2H), 5,06 (s, 1H), 5,04 (s, 1H, rotâmero), 4,46 (m, 1H), 4,34 - 4,26 (my, 1H), 3,87 - 3,69 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,98 (dd, J = 13,8, 5,1 Hz, 1H), 2,93 - 2,73 (m, 4H), 2,69 - 2,56 (m, 2H), 2,48 - 2,36 (my, 1H), 1,97 (d, J=7,2 Hz, 2H), 1,83 - 1,67 (m, 1H), 1,55 - 1,42 (my, 18), 1,38 - 1,30 (m, 1H), 1,02 - 0,68 (m, 2H), HRMS (ESI+): m/z C38Ha2N30s (M+H)* 620,3104; m/z C3sHaaN3OsNa (M+Na)* 642,2939; HPLC-MS (ESI+): m/z 620,4 [100%, (M+H)*], (ESI+): m/z 642,2 [10%, (M+Na)*].
Ns N o Exemplo 69. (S)-3-(4-(benziloxi)fenil)-2-(2-(1-(3-(3-(pirimidin- 5-il) fenil)propanoil)piperidin-4-il)acetamido)propanoato de metil (SR5-081).
[00183] SR5-081 (0,034 g, 69%) foi preparado a partir de SR2-107 (0,050 g, 0,080 mmol) e éster de pinacol do ácido pirimidina-5-borônico (0,018 g, 0,088 mmol) usando o método geral
5. HPLC: >98% [tr = 12,8 min, MeOH a 50%, água a 50% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-dk) 5 9,19 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,14 (m, 2H), 8,23 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 -— 7,67 (m, 1H), 7,62 (dy, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 - 7,25 (my, 7H), 7,13 (df, J = 8,0 Hz, 2H), 6,91 (dy, J = 8,6 Hz, 2H), 5,05 (s, 1H), 5,03(s, 1H, rotâmero), 4,53 - 4,40 (m, 1H), 4,35 - 4,23 (m, 1H), 3,87 — 3,72 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,98 (dd, J = 14,0, 4,9 Hz, 1H), 2,94 - 2,83 (m, 3H), 2,78 (dd, J = 13,8, 10,0 Hz, 1H), 2,72 - 2,59 (m, 2H), 2,49 - 2,34 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,82 - 1,66 (m, 1H), 1,55 - 1,43 (m, 1H), 1,38 - 1,22 (m, 1H), 0,95 - 0,73 (m, 2H), HRMS (ESI+): m/z C37H41N4Os (M+H)*621,3057; m/z C37HaoNaOsNa (M+Na)* 643,2882; HPLC- MS (ESI+): m/z 621,3 [100%, (M+H)*], (ESI+): m/z 643,3 [10%, (Mt+Na)*].
o OBn OX. xs Nº YcoMe
N Exemplo 70. (S)-3-(4-(benziloxi)fenil)-2-(2-(1-(3-(4-(pirimidin- 5-il) fenil)propanoil)piperidin-4-il)acetamido)propanoato de metil (SR5-082).
[00184] SR5-082 (0,038 g, 76%) foi preparado a partir de SR2-110 (0,050 g, 0,080 mmol) e éster de pinacol do ácido pirimidina-5-borônico (0,018 g, 0,088 mmol) usando o método geral
5. HPLC: >98% [tr = 5,8 min, MeOH a 55%, água a 45% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-dk) 5 9,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 9,11 (m, 2H), 8,23 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 - 7,61 (m, 2H), 7,62 -— 7,49 (my, 1H), 7,47 -— 7,28 (my, 7H), 7,16 - 7,09 (m, 2H), 6,94 — 6,88 (m, 2H), 5,06 (s, 1H), 5,03 (s, 1H, rotâmero), 4,47 (td, = 9,3, 4,7 Hz, 1H), 4,35 - 4,23 (m, 1H), 3,84 - 3,68 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,98 (dd, J = 13,8, 5,1 Hz, 1H), 2,92 - 2,81 (m, 3H), 2,78 (dd, J = 13,8, 10,1 Hz, 1H), 2,69 - 2,55 (m, 2H), 2,49 - 2,36 (Mm, 1H), 1,97 (dy, J = 7,4 Hz, 2H), 1,82 - 1,65 (my, 1H), 1,54 - 1,42 (my, 1H), 1,33 (my, 1H), 1,01 - 0,70 (my, 2H), HRMS (ESI+): m/z C37H41N4O0s (M+H)* 621,3059; m/z C37HaoNa4OsNa (M+Na)* 643,2884; HPLC-MS (ESIT+): m/z 621,4 [100%, (M+H)*], (ESI+): m/z 643,2 [40%, (M+Na)*].
Esquema 7: .oBn feiridil o oBn & | ' oH o oBn CIHHN o fra e OU, & as UU, come — MATU,DIPEA,DMF Fou, E SR1-083 SR1-085 E so H ? o E o CS o oBn REINO o E a SO o O SR5-065 Y SR5-064 Y SR5-067 Y o .oBn o oBn WA O RA o & SR5-070 n SR5-080 n o OBn 7 Nº >co,Me
H Exemplo 71. (S)-3-(4-(benziloxi)fenil)-2-(2-(1-(3-(piridin-2- il) propanoil)piperidin-4-il)acetamido)propanoato de metil (SR5- 064).
[00185] SR5-064 (0,056 g, 91%) foi preparado a partir de SR1-085 (0,050 g, 0,112 mmol) e ácido 3-(piridil-2-il)propiônico (0,020 g, 0,34 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >98% [tr = 5,1 min, MeOH a 60%, água a 40% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d:) 5 8,46 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,25 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 — 7,62 (my, 1H), 7,47 — 7,33 (my, 4H), 7,34 — 7,24 (m, 2H), 7,22 —- 7,16 (my, 1H), 7,13 (dy, J = 8,3 Hz, 2H), 6,92 (dd, JIJ = 8,7, 2,8 Hz, 2H), 5,06 (s, 1H), 5,04 (s, 1H, rotâmero), 4,50 - 4,42 (m, 1H), 4,31 - 4,20 (m, 1H), 3,86 - 3,72 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,03 - 2,83 (m, 4H), 2,83 - 2,63 (m, 3H), 2,48 - 2,37 (m, 1H), 1,97 (dy J = 7,2 Hz, 2H), 1,81 - 1,72 (my, 1H), 1,55 - 1,41 (my, 18), 1,39 - 1,27
(my, 1H), 1,02 - 0,73 (my, 2H), HRMS (ESI+): m/z C3oH38N30s (M+H)* 544,2807; m/z C32H37N3OsNa (M+Na)* 566,2611; HPLC-MS (ESI+): m/z 544,3 [100%, (M+H)*], (ESI+): m/z 566,3 [10%, (M+Na)*]. o OBn Pau. Pra Nº “co,Me Exemplo 72. (S)-3-(4-(benziloxi)fenil)-2-(2-(1-(3-(piridin-3- il)propanoil)piperidin-4-il)acetamido)propanoato de metil (SR5- 065).
[00186] SR5-065 (0,057 g, 92%) foi preparado a partir de SR1-085 (0,050 g, 0,112 mmol) e ácido 3-(piridil-3-il)propiônico (0,020 g, 0,34 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >98% [tr = 4,1 min, MeOH a 60%, água a 40% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d;) 5 8,46 (dd, J = 4,4, 2,2 Hz, 1H), 8,43 - 8,34 (mM, 1H), 8,25 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 - 7,61 (my, 1H), 7,48 - 7,23 (m, 6H), 7,13 (dy, J = 8,6 Hz, 2H), 6,92 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 2H), 5,06 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,53 - 4,41 (m, 1H), 4,34 - 4,20 (Mm, 1H), 3,83 - 3,68 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,98 (dd, J = 13,8, 5,1 Hz, 1H), 2,90 - 2,72 (m, 4H), 2,69 - 2,53 (m, 2H), 2,48 - 2,33 (mM, 1H), 2,01 - 1,92 (m, 2H), 1,82 - 1,67 (m, 1H), 1,53 - 1,44 (m, 18), 1,38 - 1,25 (m, 1H), 0,95 - 0,69 (m, 2H), HRMS (ESI+): m/z C32H38N3Os (M+H)* 544,2801; m/z C32H3;:N3OsNa (M+Na)* 566,2624; HPLC-MS (ESI+): m/z 544,3 [100%, (M+H)*], (ESI+): m/z 566,3 [10%, (M+Na)*].
o OBn OE. "Z Nº “co,Me Exemplo 73. (S)-3-(4-(benziloxi)fenil)-2-(2-(1-(3-(piridin-4- il)propanoil)piperidin-4-il)acetamido)propanoato de metil (SR5- 067).
[00187] SR5-067 (0,053 g, 87%) foi preparado a partir de SR1-085 (0,050 g, 0,112 mmol) e ácido 3-(piridil-4-il)propiônico (0,020 g, 0,34 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >98% [tr = 4,0 min, MeOH a 50%, água a 50% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds:) 5 8,49 - 8,39 (m, 2H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 —- 7,39 (m, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 7,35 - 7,29 (my, 1H), 7,29 - 7,22 (my, 2H), 7,13 (dy, J = 8,5 Hz, 2H), 6,92 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 2H), 5,09 - 5,00 (m, 2H), 4,51 - 4,41 (m, 1H), 4,32 - 4,22 (m, 18), 3,83 - 3,68 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,98 (dd, J = 13,8, 5,1 Hz, 1H), 2,95 - 2,73 (m, 4H), 2,69 - 2,57 (m, 2H), 2,49 - 2,36 (m, 1H), 1,96 (dy, J = 7,2 Hz, 2H), 1,81 - 1,66 (my, 1H), 1,54 - 1,45 (my, 18), 1,40 —- 1,26 (my, 1H), 1,01 - 0,66 (my, 2H), HRMS (ESI+): m/z C32H38N30Os (M+H)* 544,2793; m/z C32H3/N3OsNa (M+Na)* 566,2625; HPLC-MS (ESI+): m/z 544,4 [100%, (M+H)*], (ESI+): m/z 566,4 [10%, (M+Na)'*].
o OBn To Nº co,Me Exemplo 74. (S)-3-(4-(benziloxi)fenil)-2-(2-(1-(3-(pirimidin-2- il)propanoil)piperidin-4-il)acetamido)propanoato de metil (SR5- 070).
[00188] SR5-070 (0,045 g, 74%) foi preparado a partir de SR1-085 (0,050 g, 0,112 mmol) e ácido 3- (pirimidin-2-il)propiônico (0,020 g, 0,34 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >98% [tr = 6,9 min, MeOH a 50%, água a 50% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d:;) 5 8,70 (dd, J = 4,9, 2,1 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 - 7,38 (m, 1H), 7,40 - 7,33 (my, 3H), 7,35 - 7,28 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 8,7, 2,9 Hz, 2H), 6,92 (dd, J = 8,5, 5,9 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,51 - 4,42 (my, 1H), 4,29 - 4,19 (m, 1H), 3,90 — 3,74 (my, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,17 - 3,05 (m, 2H), 2,99 (dd, J = 13,9, 5,1 Hz, 1H), 2,97 - 2,85 (m, 1H), 2,86 - 2,69 (m, 3H), 2,48 - 2,35 (my, 1H), 1,98 (dd, J = 7,7, 2,1 Hz, 2H), 1,83 - 1,70 (m, 1H), 1,61 -— 1,43 (my, 1H), 1,39 - 1,26 (m, 18), 1,13 - 0,71 (m, 2H), HRMS (ESI+): m/z C31H37N4Os (M+H)* 545,2751; m/z C31H36kNa405s Na (M+Na)* 567,2580; HPLC-MS (ESI+): m/z 545,3 [100%, (M+H)*], (ESI+): m/z 567,3 [20%, (M+Na)'*].
o OBn Pau E N28 Nº >co,Me
H Exemplo 75. (S)-3-(4-(benziloxi)fenil)-2-(2-(1-(3-(pirazin-2- il)propanoil)piperidin-4-il)acetamido)propanoato de metil (SR5- 080).
[00189] SR5-080 (0,041 g, 57%) foi preparado a partir de SR1-085 (0,059 g, 0,133 mmol) e ácido 3- (pirimidin-3-il)propiônico (0,025 g, 0,133 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >98% [tr = 7,0 min, MeOH a 50%, água a 50% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d:) 5 8,58 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,55 - 8,50 (m, 1H), 8,44 (t, J= 2,8 Hz, 1H), 8,24 (dy, J= 8,0 Hz, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,41 — 7,33 (my, -2H), 7,34 - 7,28 (my, 1H), 7,13 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 2H), 6,92 (dd, J = 8,5, 5,4 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,51 - 4,42 (m, 1H), 4,31 - 4,18 (m, 18), 3,87 - 3,71 (m, 1H), 3,65 - 3,55 (Mm, 3H), 3,05 - 2,94 (m, 3H), 2,94 - 2,83 (m, 1H), 2,83 - 2,67 (m, 3H), 2,46 - 2,34 (my, 1H), 1,97 (d, J=7,2 Hz, 2H), 1,79 - 1,70 (m, 1H), 1,58 - 1,42 (my, 1H), 1,42 - 1,19 (m, 1H), 1,04 - 0,72 (m, 2H), HRMS (EST+): m/z C31H37N4Os (M+H)* 545,2749; m/z C31H3kNaOsSNa (M+Na)* 567,2567; HPLC-MS (ESI+): m/z 545,3 [100%, (M+B)*], (ESI+): m/z 567,3 [30%, (MINa)*].
o OMe Vou. 7 Nº “coaMe Exemplo 76. (S)-3-(4-metoxifenil)-2-(2-(1-(3-(piridin-3- il)propanoil)piperidin-4-il)acetamido)propanoato de metil (SR5- 086).
[00190] SR5-086 (0,042 g, 67%) foi preparado a partir de SR2-133 (0,050 g, 0,135 mmol) e ácido 3-(piridil-3-il)propiônico (0,022 g, 0,148 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >98% [tr =3,7 min, MeOH a 45%, água a 55% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds:) 5 8,47 (s, 1H), 8,44 - 8,36 (m, 1H), 8,23 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,71 - 7,63 (my, 1H), 7,30 (my, 1H), 7,13 (dy, J = 8,6 Hz, 2H), 6,83 (dy, J = 8,7 Hz, 2H), 4,53 - 4,40 (mM, 1H), 4,33 - 4,22 (m, 1H), 3,81 - 3,74 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,68 (s, 1H, rotâmero), 3,61 (s, 3H), 2,98 (dd, J=13,9, 5,1 Hz, 1H), 2,93 - 2,73 (m, 4H), 2,69 - 2,57 (m, 2H), 2,46 - 2,35 (m, 1H), 1,96 (dy, J = 7,3 Hz, 2H), 1,80 - 1,68 (m, 1H), 1,55 - 1,44 (m, 1H), 1,36 - 1,26 (my, 1H), 1,00 — 0,71 (m, 2H), HRMS (ESI+): m/z CosH3aN30s (M+H)* 468,2491; m/z CosH33N3OsNa (M+Na)* 490,2309; HPLC-MS (ESI+): m/z 468,2 [100%, (M+H)*], (ESI+): m/z 490,2 [10%, (M+Na)'*].
o OMe Z Nº “co,Me Exemplo 77. (S)-3-(4-metoxifenil)-2-(2-(1-(3-(piridin-2- il)propanoil)piperidin-4-il)acetamido)propanoato de metil (SR5- 087).
[00191] SR5-087 (0,040 g, 63%) foi preparado a partir de SR2-133 (0,050 g, 0,135 mmol) e ácido 3-(piridil-2-il)propiônico (0,022 g, 0,148 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >99% [tr =4,7 min, MeOH a 45%, água a 55% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds:) 5 8,47 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 - 7,63 (m, 1H), 7,28 (dy, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 - 7,16 (my, 1H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,83 (df, J = 8,2 Hz, 3H), 4,50 - 4,43 (m, 1H), 4,32 - 4,20 (m, 1H), 3,88 - 3,74 (m, 1H), 3,72 (s, 1,5H), 3,69 (s, 1,5H), 3,61 (s, 3H), 3,04 - 2,91 (m, 3H), 2,90 - 2,82 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 13,8, 10,0 Hz, 1H), 2,76 - 2,66 (m, 1H), 2,47 - 2,34 (m, 1H), 1,97 (dd, J = 7,5, 2,2 Hz, 2H), 1,82 - 1,67 (my, 1H), 1,56 - 1,43 (my, 1H), 1,37 - 1,26 (m, 1H), 1,03 - 0,73 (m, 2H), HRMS (ESI+): m/z CosH3aN3O0s (M+H)*468,2487; m/z CosH33N3OsNa (M+Na)*490,2303; HPLC- MS (ESI+): m/z 468,3 [100%, (M+H)*], (ESI+): m/z 490,0 [10%, (M+Na)*].
o OMe Po NZ Nº “co,Me Exemplo 78. (S)-3-(4-metoxifenil)-2-(2-(1-(3-(piridin-4- il)propanoil)piperidin-4-il)acetamido)propanoato de metil (SR5- 088).
[00192] SR5-088 (0,039 g, 62%) foi preparado a partir de SR2-133 (0,050 g, 0,135 mmol) e ácido 3-(piridil-4-il)propiônico (0,022 g, 0,148 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >99% [tr = 6,6 min, MeOH a 40%, água a 60% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds:) 5 8,50 - 8,40 (m, 2H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 — 7,24 (m, 2H), 7,13 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 6,83 (dy, J = 8,3 Hz, 2H), 4,46 (ddd, J = 13,2, 10,1, 5,3 Hz, 1H), 4,34 - 4,17 (my, 18), 3,81 — 3,73 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,69 (s, 1H, rotâmero), 3,61 (s, 3H), 2,98 (dd, J=13,8, 5,1 Hz, 1H), 2,93 - 2,72 (m, 4H), 2,64 (m, 2H), 2,47 - 2,34 (m, 1H), 2,04 - 1,89 (m, 2H), 1,80 - 1,70 (m, 1H), 1,60 — 1,44 (my, 18), 1,37 - 1,19 (m, 1H), 1,00 - 0,65 (m, 2H), HRMS (EST+): m/z CosH3aN3O0s (M+H)* 468,2490; m/z CosH33N3OsNa (M+Na)* 490,2302; HPLC-MS (ESI+): m/z 468,3 [100%, (M+H)*], (ESI+): m/z 490,2 [10%, (M+Na)'*].
o OMe VÁ. N2N Nº >co,Me
H Exemplo 79. (S)-3-(4-metoxifenil)-2-(2-(1-(3-(pirazin-2- il)propanoil)piperidin-4-il)acetamido)propanoato de metil (SR5- 091).
[00193] SR5-091 (0,038 g, 61%) foi preparado a partir de SR2-133 (0,050 g, 0,135 mmol) e ácido 3-(pirazin-2-il)propanóico (0,022 g, 0,148 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >99% [tr = 3,8 min, MeOH a 40%, água a 60% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,59 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,48 - 8,43 (m, 1H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 2H), 6,83 (dd, J=8,6, 3,3 Hz, 2H), 4,46 (dt, J = 13,2, 4,5 Hz, 18), 4,32 -— 4,17 (m, 1H), 3,85 - 3,74 (m, 1H), 3,71 (s, 1,58), 3,70 (s, 1,5H), 3,61 (s, 3H), 3,05 - 2,94 (m, 3H), 2,94 - 2,83 (m, 1H), 2,83 - 2,71 (m, 3H), 2,47 - 2,32 (m, 1H), 2,04 - 1,88 (m, 2H), 1,86 - 1,67 (m, 1H), 1,61 - 1,44 (my, 1H), 1,30 - 1,18 (m, 1H), 1,05 - 0,69 (m, 2H). HRMS (EST+): m/z CosH3a3NaãOs (M+H)* 469,2437; m/z CosH3oNaOsNa (M+Na)* 491,2251; HPLC-MS (ESI+): m/z 469,3 [100%, (M+H)*], (ESI+): m/z 491,2 [30%, (M+Na)'*].
o OMe 2 Nº “co,Me Exemplo 80. (S)-3-(4-metoxifenil)-2-(2-(1-(3-(pirimidin-2- il)propanoil)piperidin-4-il)acetamido)propanoato de metil (SR5- 092).
[00194] SR5-092 (0,039 g, 62%) foi preparado a partir de SR2-133 (0,050 g, 0,135 mmol) e ácido 3-(piridina-2-il)propanóico (0,022 g, 0,148 mmol) usando o método geral 4. HPLC: >99% [tr = 8,3 min, MeOH a 30%, água a 70% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d:;) 5 8,71 (dd, J = 4,9, 2,5 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 2H), 6,84 (dd, J = 8,5, 3,1 Hz, 2H), 4,55 - 4,42 (my, 18), 4,31 - 4,16 (m, 1H), 3,91 - 3,74 (m, 1H), 3,71 (s, 1,58), 3,70 (s, 1,5H), 3,62 (s, 3H), 3,15 - 3,05 (m, 2H), 2,99 (dd, J=13,9, 5,1 Hz, 1H), 2,94 —- 2,86 (m, 1H), 2,85 - 2,72 (m, 3H), 2,47 - 2,34 (m, 1H), 1,99 (dd, J=7,4, 2,9 Hz, 2H), 1,82 - 1,72 (my, 1H), 1,60 - 1,42 (my, 18), 1,40 -— 1,22 (m, 1H), 1,17 - 0,70 (m, 2H), HRMS (ESI+): m/z CosH33N4O5s (M+H) * 469,2445; m/z CosH3aoNaOsNa (M+Na)* 491,2261; HPLC-MS (ESI+): m/z 469,3 [100%, (M+H)'*], (ESI+): m/z 491,2 [10%, (M+Na)'*].
Nx o OMe Po Ot Nº “co,Me Exemplo 81. (S)-3-(4-metoxifenil)-2-(2-(1-(3-(3-(1-metil-lH- pirazol-4-il)fenil)propanoil)piperidin-4-il) acetamido) propanoato de metil (SR5-097).
[00195] SR5-097 (0,030 g, 67%) foi preparado a partir de SR2-089 (0,045 g, 0,082 mmol) e éster de pinacol do ácido 1- metilpirazol-4-borônico (0,019 g, 0,090 mmol) usando o método geral
5. HPLC: >98% [tRg = 6,4 min, MeOH a 60%, água a 40% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-dk) 5 8,22 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,43 (dy, J = 3,3 Hz, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 1H), 7,29 - 7,21 (my, 1H), 7,13 (dy, J = 8,6 Hz, 2H), 7,06 (dy, J=7,6 Hz, 1H), 6,83 (dy, J= 8,1 Hz, 2H), 4,54 - 4,39 (m, 1H), 4,34 -— 4,23 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,83 - 3,73 (m, 1H), 3,73 - 3,70 (s, 1,5H), 3,67 (s, 1,5H, rotâmero), 3,61 (s, 3H), 2,98 (dd, J = 13,9, 5,2 Hz, 1H), 2,93 - 2,72 (m, 4H), 2,67 - 2,57 (m, 2H), 2,48 — 2,32 (m, 1H), 1,96 (d, J=7,2 Hz, 2H), 1,80 - 1,64 (m, 1H), 1,49 (my, 1H), 1,35 - 1,22 (my, 1H), 1,03 - 0,66 (m, 2H), HRMS (ESI+): m/z C31H39N4Os (M+H)* 547,2902; m/z C3a1H3gN4OsNa (Mt+Na)* 571,2781; HPLC- MS (ESI+): m/z 547,3 [100%, (M+H)*], (ESI+): m/z 571,0 [10%, (M+Na)*].
o OMe
O nNÕT Nº “coMe
N / Exemplo 82. (S)-3-(4-metoxifenil)-2-(2-(1-(3-(4-(1-metil-lH- pirazol-4-il)fenil)propanoil)piperidin-4-il) acetamido) propanoato de metil (SR5-098).
[00196] SR5-098 (0,041 g, 82%) foi preparado a partir de SR2-090 (0,050 g, 0,092 mmol) e éster de pinacol do ácido 1- metilpirazol-4-borônico (0,021 g, 0102 mmol) usando o método geral
5. HPLC: >97% [tr = 6,3 min, MeOH a 60%, água a 40% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-dk) 5 8,22 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,81 (dy, J = 2,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, IJ = 8,3, 3,1 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 8,1, 2,7 Hz, 2H), 7,13 (dy, J = 8,6 Hz, 2H), 6,83 (dy, J = 8,6 Hz, 2H), 4,53 - 4,41 (my, 18), 4,34 - 4,20 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,81 - 3,74 (m, 1H), 3,72 (s, 1,58), 3,68 (s, 1, 5H, rotâmero), 3,61 (s, 3H), 2,98 (dd, J = 13,8, 5,1 Hz, 1H), 2,93 - 2,81 (m, 1H), 2,81 - 2,72 (m, 3H), 2,62 - 2,54 (m, 2H), 2,48 — 2,33 (my, -1H), 1,96 (dy, J = 7,1 Hz, 2H), 1,80 - 1,66 (Mm, 1H), 1,55 - 1,43 (my, 1H), 1,37 - 1,27 (my, 1H), 1,01 - 0,75 (m, 2H), HRMS (EST+): m/z C31H39N4Os (M+H)* 547,2907; m/z C31H3gNsOsSNa (M+Na)* 571,2777; HPLC-MS (ESI+): m/z 547,3 [100%, (M+H)*], (ESI+): m/z 571,3 [20%, (M+Na)*].
Esquema 8: o o F. cHo moon o o Etl, KxCO;, F. CHO —pipPpiperidina, piridina >. PdiC, H; F DD DMF, 50 ºC DD soc Ee MeoH A no > E am 7 Et 99% Eto
3.00 g 88% SR5-093 SR5-094 SR5-095 |ouos anc € 2133 HATU, DIPEA, DMF o oR o OR aa O 1M NaOH, MeOH oa LO Eto” f 'coH Eto x 'co,Me R= Bn; SR5-103, yielrendimento: 91% R= Bn; SR5-099, yielrendimento: 94% R= Me; SR5-104, yielrendimento: 93% R= Me; SR5-100, yierrendimento: 79% o OBn Eto' Nº >co,Me
H Exemplo 83. (S)-3-(4-(benziloxi)fenil)-2-(2-(1-(3-(4-etoxi-3- fluorofenil)propanoil)piperidin-4-il) acetamido)propanoato de metil (SR5-099).
[00197] SR5-099 (0,126 g, 94%) foi preparado a partir de SR1-085 (0,100 g, 0,223 mmol) e ácido 3- (4-etoxi-3- fluorofenil)propanóico (0,052 g, 0,246 mmol) usando o método geral 4, HPLC: >98% [tr = 11,1 min, MeOH a 65%, água a 35% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds;) 5 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 12,5, 7,4 Hz, 1H), 7,39 - 7,33 (my, 3H), 7,35 - 7,28 (my, 2H), 7,13 (dy, J = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (dd, JIJ = 12,7, 3,3 Hz, 2H), 7,06 - 6,97 (m, 1H), 6,98 - 6,93 (m, 1H), 6,91 (dy, J = 8,7 Hz, 1H), 5,06 (s, 1H), 5,04 (s, 1H, rotâmero), 4,52 - 4,41 (m, 1H), 4,33 - 4,21 (my, 1H), 4,05 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 3,84 - 3,68 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,98 (dd, J=13,8, 5,1 Hz, 1H), 2,88 - 2,76
(m, 1H), 2,76 - 2,67 (m, 3H), 2,64 - 2,52 (m, 2H), 2,46 - 2,34 (mM, 1H), 1,96 (dy, J = 7,2 Hz, 2H), 1,80 - 1,67 (my, 1H), 1,54 - 1,43 (m, 1H), 1,36 - 1,28 (my, 4H), 1,00 - 0,71 (m, 2H), HRMS (ESI+): m/z C3asH41FN206s (M+H)* 605,3008; m/z C3sHaoFN4OkNa (M+Na)* 627,2827; HPLC-MS (ESI+): m/z 605,2 [100%, (M+H)'*], (ESI+): m/z 627,2 [40%, (Mt+Na)*]. o OMe Po.
Eto' Nº “coMe Exemplo 84. (S)-2-(2-(1-(3-(4-etóxi-3-fluorofenil)propanoil) piperidin-4-il) acetamido) -3- (4-metoxifenil)propanoato de metil (SR5-100).
[00198] SR5-100 (0,126 g, 94%) foi preparado a partir de SR2-133 (0,100 g, 0,270 mmol) e ácido 3- (4-etoxi-3- fluorofenil)propanóico (0,063 g, 0,296 mmol) usando o método geral 4, HPLC: >98% [tRg = 8,1 min, MeOH a 60%, água a 40% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (dy, J = 8,6 Hz, 2H), 7,13 - 7,06 (my, 1H), 7,07 - 6,99 (m, 1H), 7,00 - 6,93 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,45 (ddag, J=13,1, 7,2, 2,5 Hz, 1H), 4,33 - 4,21 (my, 1H), 4,06 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 3,81 - 3,73 (my, 18), 3,72 (s, 1,5H), 3,69 (s, 1,5H, rotâmero), 3,61 (s, 3H), 2,98 (dd, J = 13,8, 5,2 Hz, 1H), 2,91 - 2,79 (m, 1H), 2,79 - 2,67 (m, 4H), 2,58 - 2,53 (my, 1H), 2,46 - 2,35 (m, 1H), 1,97 (dy, J=7,2 Hz, 2H), 1,79 - 1,69 (m, 1H), 1,54 - 1,43 (m, 1H), 1,32 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 1,31 - 1,22 (my, 1H), 1,00 - 0,66 (m, 2H), HRMS (ESI+): m/z CosH38FN2O6 (M+H)* 529,2697; m/z Co9H37FN2OkKNa
(M+Na)* 551,2519; HPLC-MS (ESI+): m/z 529,2 [100%, (M+H)*], (ESI+): m/z 551,2 [40%, (M+Na)*]. o OBn Po, EtoO' N CcOo,H Exemplo 85. Ácido (S)-3-(4- (Benziloxi)fenil)-2-(2-(1-(3-(4-etoxi- 3-fluorofenil)propanoil)piperidin-4-il) acetamido)propanóico (SR5- 103).
[00199] SR45-103 foi obtido como uma espuma branca (0,060 g, 94%) a partir de SR5-099 (0,065 g, 0,107 mmol) usando o método geral 3. HPLC: >98% [tr = 5,5 min, MeOH a 70%, água a 30% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d:) 5 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50 - 7,34 (m, 4H), 7,34 - 7,28 (my, 1H), 7,14 (dy, JIJ = 8,7 Hz, 2H), 7,08 (ddd, J = 12,7, 5,3, 2,1 Hz, 1H), 7,06 - 6,98 (m, 1H), 6,98 - 6,93 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,06 (s, 1H), 5,03 (s, 1H, rotâmero), 4,46 - 4,36 (m, 1H), 4,32 - 4,22 (m, 1H), 4,10 - 3,99 (m, 2H), 3,81 - 3,65 (m, 1H), 3,01 (dd, J = 13,8, 4,6 Hz, 1H), 2,89 - 2,78 (m, 1H), 2,78 - 2,68 (m, 3H), 2,60 - 2,53 (m, 2H), 2,46 - 2,34 (m, 1H), 2,01 - 1,89 (m, 2H), 1,80 - 1,65 (m, 1H), 1,53 - 1,42 (my, 1H), 1,37 - 1,26 (m, 4H), 0,92 - 0,71 (m, 2H), HRMS (EST+): m/z C3aHaoFN20s (M+H)* 591,2852; m/z C3aH39FN20OkNa (M+Na)* 613,2680; HPLC-MS (ESI+): m/z 591,2 [100%, (M+H)'*], (ESI-): m/z 613,2 [100%, (M-H)].
o OoMe D0MTOI E, Eto' Nº CO2H Exemplo 86. Ácido (S)-2-(2-(1-(3-(4-Etoxi-3- fluorofenil)propanoil)piperidin-4-il) acetamido)-3-(4- metoxifenil)propanóico (SR5-104).
[00200] SR45-104 foi obtido como uma espuma branca (0,060 g, 94%) a partir de SR5-100 (0,047 g, 0,97 mmol) usando o método geral 3. HPLC: >96% [tr = 6,5 min, MeOH a 60%, água a 40% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d:) 5 12,62 (s, 1H), 8,08 (dy, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (dy, J= 8,6 Hz, 2H), 7,12 - 7,07 (m, 1H), 7,07 - 6,99 (m, 1H), 7,00 - 6,93 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,47 — 4,35 (my, 1H), 4,31 - 4,19 (my, 1H), 4,06 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,80 - 3,71 (m, 1H), 3,72 (s, 1,5H), 3,68 (s, 1,5H, rotâmero), 3,00 (dd, J = 13,9, 4,7 Hz, 1H), 2,90 - 2,78 (m, 1H), 2,78 - 2,67 (m, 3H), 2,62 - 2,52 (m, 2H), 2,46 - 2,34 (my, 1H), 1,96 (dy, J = 7,2 Hz, 2H), 1,78 - 1,67 (my, 1H), 1,55 - 1,43 (my, 1H), 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,30 - 1,22 (m, 1H), 0,90 - 0,71 (m, 2H), HRMS (ESI+): m/z CosH3sFN2O6 (M+H)* 515,2531; m/z CosH3sFN2OkNa (M+Na)* 537,2359; HPLC-MS (ESI+): m/z 515,2 [100%, (M+H)*], (ESI-): m/z 513,2 [100%, (M-H)].
o OBn So F Nº coH Exemplo 87. Ácido (S,E)-3-(4-(Benziloxi)fenil)-2-(2-(1-(3-(4- fluorofenil)acriloil)piperidin-4-1il) acetamido)propanóico (SR3- 027).
[00201] SR3-027 foi obtido como uma espuma branca (0,025 g, 87%) a partir do seu éster metílico (0,030 g, 0,0537 mmol) usando o método geral 3. HPLC: >98% [tr = 4,6 min, MeOH a 75%, água a 25% (com TFA a 0,1%), 20 min]. 'H NMR (500 M Hz, DMSO-ds;) 5 12,64 (bs, 1H), 8,11 (dy, J = 8,2 Hz, 1H), 7,86 - 7,72 (my, 2H), 7,51 - 7,42 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,28 - 7,17 (m, 3H), 7,15 (dy, J = 8,6 Hz, 2H), 6,92 (dy, J = 8,6 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,41 (m, 2H), 4,17 (my, 1H), 3,07 - 2,93 (m, 2H), 2,75 (dd, O = 13,7, 10,3 Hz, 1H), 2,66 - 2,54 (m, 1H), 1,99 (dy, J = 7,1 Hz, 2H), 1,87 - 1,74 (m, 1H), 1,63 - 1,52 (m, 1H), 1,49 - 1,32 (m, 18), 1,10 - 0,76 (m, 2H), *º*F NMR (471 MHz, DMSO-ds;) 5 -113,9 (m), HRMS (ESIT+): m/z C32H34FN2Os (M+H)* 545,2438; m/z C32H33FN20s Na (M+Na)* 567,2242; HPLC-MS (ESI+): m/z 545,2 [60%, (M+H)*], (ESI-): m/zZ 543,2,2 [100%, (M-H)]. Exemplo 88. Inibição da Atividade da Luciferase por Tratamento com Composto em um Ensaio de Luciferase Baseado em Células
[00202] Os resultados da inibição da atividade da luciferase dos compostos testados no ensaio descrito neste documento são mostrados na Figura 1. O ensaio foi conduzido da seguinte forma.
Cálculo da % de inibição da atividade da luciferase por tratamento com composto em um ensaio de luciferase baseado em células
[00203] Os ensaios de luciferase foram realizados em replicata. A média dos poços replicados foi calculada primeiro. Controle de tratamento com 2% de DMSO: Replicata 1 Replicata 2 Replicata 3 = "X" médio (Eqn. 1) Compostos de teste: Replicata 1 Replicata 2 Replicata 3 = "Y" médio (Eqn. 2)
[00204] Em seguida, a alteração de vezes para o tratamento versus controle foi calculada dividindo a média dos tratamentos com o composto pela média de tratamento de controle com DMSO a 2% Alteração de vezes “R” = “Y" Médio/“X” Médio (Eqn. 3)
[00205] Em seguida, a % de alteração de vezes foi calculada multiplicando a alteração de vezes “YR” por 100. % de alteração de vezes “F”“ = “R” x 100 (Eqn. 4)
[00206] Finalmente, a % de inibição foi calculada subtraindo a % de alteração de vezes de 100. % de inibição “T” = 100 - “F” (Eqn. 5)
Purificação da proteína GST/GST-Oct4
[00207] Crescimento e indução da bactéria com GST/GST-Oct4. Em 30 mL de LB, bactérias (Cepa -BL21 DE3 pLysS) com GST-Oct4/GST foram cultivadas durante a noite na presença de ampicilina (100 ug/mL) como um antibiótico de seleção. No dia seguinte, 25 mL da cultura bacteriana foram inoculados em um meio LB de 225 mL com ampicilina (100 pg/mL) por uma hora e o ODsoo foi medido. Uma vez que o ODsoo atingiu 0,4-0,5, a concentração final de 500 1yM de IPTG foi adicionada para induzir as células bacterianas. A cultura foi cultivada em um agitador por mais 5 horas - 6 horas a 30 ºC. [Nota: A cultura bacteriana que expressa apenas a proteína GST foi induzida com 500 pM de IPTG a 37ºC por apenas 2 horas.] Ao final da indução, a cultura foi centrifugada a 3500 rpm por 20 minutos a 4ºC (centrífuga refrigerada - Beckman Coulter Avanti JE). O sobrenadante foi descartado e o sedimento bacteriano foi adicionalmente processado para purificação das proteínas.
[00208] Purificação de proteínas GST/GST-Oct4. O sedimento bacteriano foi ressuspenso inteiramente em 10 mL de tampão de lise frio. Em seguida, a suspensão foi sonicada 4 vezes com pulso de 30 segundos ligado, pulso de 30 segundos desligado, até que a cultura se torne uma solução transparente. A suspensão bacteriana foi mantida no gelo durante todo esse tempo (Sonicador - Fisher Scientific Sonic Dismembrator Modelo 100 no nível de potência 5). Após a sonicação, outros PMSF a 1 mM e DTT a 0,5 mM foram adicionados ao lisado. Os lisados foram incubados em nutador por minutos a 4ºC e em seguida centrifugados a 12.500 rpm por 20 minutos a 4ºC (centrífuga refrigerada - Beckman Coulter Avanti JE).
O sobrenadante foi cuidadosamente transferido para outro tubo e o sedimento foi descartado. 300 pL de pasta fluida de grânulos foram adicionados ao lisado preparado conforme mencionado acima e incubado em um nutador a 4ºC por 2-3 horas. Os grânulos foram centrifugados a 1500 rpm por 5 minutos a 4ºC. O sobrenadante foi removido e os grânulos foram lavados com 10 mL de DPBS frio com DTT a 0,1 mM e PMSF a 0,1 mM. Os grânulos foram centrifugados a 1500 rpm durante 5 minutos a 4 ºC. A lavagem foi repetida mais duas vezes. A solução de L-Glutationa Reduzida foi preparada adicionando de 61,5 mga 5 mL de tampão de eluição. O pH da solução foi ajustado para 9,0 e, em seguida, o volume total do tampão de eluição final com Glutationa foi ajustado para 10 mL. O pH final do tampão de eluição foi 9,0. Inibidores de protease adicionais foram adicionados novamente como segue: DTT a 0,5 mM, Leupeptina a 0,02 mM e PMSF a 1 mM. 500 ul de tampão de eluição foram adicionados aos grânulos e incubados a 4 ºC por 45 minutos em um nutador. Os grânulos foram centrifugados a 3000 rpm por 5 minutos a 4 ºC. A eluição foi realizada três vezes de cada vez com 500 pL do tampão de eluição. A proteína eluída foi medida usando uma estimativa de proteína de Bradford padrão.
Protocolo de ensaio de ligação in vitro
[00209] Revestimento dos poços com proteínas GST. As proteínas GST (GST-Oct4 e GST) foram diluídas para as concentrações necessárias de 10 u1pg/100 pL/poço em DPBS e foram revestidas nas placas de alta ligação (96 poços, Fundo Plano, Preta, Fluotrac, Alta ligação, Estéril) durante a noite (12-18 horas) a 4 ºC. Após a incubação, o conteúdo do poço (proteína não ligada) foi descartado por aspiração e os poços foram lavados duas vezes com 100 pL de DPBS/poço.
[00210] Tratamento com composto. Para triagem, os compostos foram dissolvidos primeiro em DMSO a uma concentração de 5 mM (estoque principal). Em seguida, duas diluições intermediárias a 100 uM e 500 pUM (estoque de trabalho) foram preparadas em DMSO a partir do estoque principal do composto. Primeiro, o peptídeo de domínio YAP1 WW conjugado com FITC (peptídeo FITC-YAP1 WW) foi adicionado aos poços revestidos com proteína GST/GST-Oct4 a uma concentração final de 20 nM de DPBS/poço. Em seguida, os compostos foram adicionados aos poços designados em duas concentrações finais diferentes de 1 pM ou 5 pM.
[00211] Poços revestidos com GST-Oct4: 99 1uL de do peptídeo FITC-YAP1 WW a 20 nM em DPBS + 1 1pL do composto a 100 pM
[00212] Poços revestidos com GST-Oct4: 99 1uL de do peptídeo FITC-YAP1 WW a 20 nM em DPBS + 1 1pL de 500 pM de composto
[00213] A inibição pelo composto foi comparada com os seguintes poços de controle.
[00214] Poços revestidos com GST-Oct4: 99 ul de 20 nM do peptídeo FITC-YAP1 WW em DPBS + 1 1uL de DMSO (Volume do Veículo)
[00215] Poços revestidos com GST: 99 ul do peptídeo FITC- YAP1 WW a 20 nM em DPBS + 1 1pL de DMSO
[00216] A reação foi adicionalmente incubada à temperatura ambiente em uma plataforma de agitação de baixa velocidade por 3 horas. O conteúdo dos poços foi descartado ao final das 3 horas e os poços foram lavados três vezes com 120 pL de DPBS/poço. O peptídeo FITC-YAP1 WW ligado foi então medido usando um leitor de placas de fluorescência (leitor de múltiplos rótulos Perkin Elmer Wallac Envision 2103 em comprimento de onda de excitação de 485 nm, comprimento de onda de emissão 535 nm).
Reagentes e tampões Composição do Tampão de Lise Bacteriana (10 ml) Tween20 --- 0,5%, Vanadato de Sódio a 0,4 mM Fluoreto de sódio a 0,4 mM PMSF a 0,5 mM DTT a 0,5 mM Lisozima a 17,5 mM DNAsel a 0,483 mM Detergente Sarkosyl a 5 mM NaCI a 150 mM EDTA a 1 mM (pH 8,0) Ajuste o volume para 10 ml com 1X DPBS.
Composição do tampão de eluição (10 ml) NaCI a 150 mM Tris pH 8,0 a 50 mM EDTA a 1 mM 0,2% de Triton X 100 DTT a 5 mM Leupeptina a 10 mM PMSF a ImM Ajuste o volume para 10 ml com 1X DPBS
[00217] Preparação de grânulos de Glutationa Sepharose 4B: os grânulos de Glutationa Sepharose 4B (GE Healthcare, t17-0756- 01) foram usados para purificação que foram lavados com DPBS+DTT frio (1 nL/ mL) três vezes, centrifugados a 3000 rpm por 5 minutos a cada vez e por fim dissolvidos em volume igual de grânulos de DPBS com 1 pL/mL de DIT e 1 pL/mL de PMSF (pasta fluida de grânulos).
[00218] DPBS, 1X (Catálogo Corning Cellgro * 21-031-CV) pH 7,0 + 0,1
[00219] Peptídeo FITC —-YAP1 WW: Sequência- MAKTSSGQORYFLNHIDO (SEQ ID NO.: 1)
[00220] O peptídeo N-terminal marcado com FITC foi sintetizado a partir de Genscript. O peptídeo foi dissolvido em água de grau de biologia molecular a 2 mg/mL e a molaridade foi calculada de acordo com o peso molecular do peptídeo descrito na ficha de especificações fornecida pela Genscript. A pureza do peptídeo por HPLC é de 88,8% de acordo com a ficha de especificações.
[00221] Geração de linhagens celulares estáveis de Sox2- Luciferase e ensaio baseado em células para inibidores YAP1
[00222] Preparação dos construtos de plasmídeo para as transfecções de células. Papel de filtro contendo o DNA de plasmídeo corado foi cortado ao redor das marcas de círculo a lápis e coletado em um tubo de centrífuga estéril de 1,5 mL. 30-40 À1uL de DNAase, água livre de RNAase foram adicionados ao papel de filtro para dissolver o DNA no papel de filtro. 25 pL de EF. coli. As células DH5a competentes foram transformadas com um mínimo de 100 ng de DNA de plasmídeo para cada construto. Uma única colônia de DH5a selecionada em uma placa de ampicilina foi expandida para cada plasmídeo e o DNA do plasmídeo foi preparado para cada um dos construtos pelo método padrão de isolamento de DNA mini- ou midi- prep.
[00223] Preparação de células A549 para transfecções. As células A5S49 foram cultivadas até a confluência em FBS a 10% contendo meio F12K com 1X de solução de antibiótico-antimicótico (meio F12K completo). As células foram lavadas uma vez com 1X DPBS, tripsinizadas e coletadas como uma suspensão de célula única em meio completo. As células AS49 foram contadas em um hemocitômetro misturando 10 pL de suspensão de células com 10 pL de solução de azul de tripano (diluição 1:1). As células foram colocadas em duas placas de Petri separadas de células de 60 mm a uma densidade de semeadura de 120.000 células em 3 mL de meio F12K completo. As células cresceram durante 12-14 horas (durante a noite).
[00224] Transfecção de DNA de plasmídeo em células A549. A transfecção de plasmídeos foi realizada em meio OptiMEM em condições estéreis. FugeneHD foi usado para transfectar o DNA de plasmídeo em células A549. A razão de DNA para FugeneHD foi sempre mantida em 1:2; isto é, para 1 pg de DNA, foram usados 2 pL de FugeneHD. O meio OptiMEM e FugeneHD foram colocados na temperatura ambiente antes de iniciar as reações de transfecção. As seguintes reações foram preparadas em tubos separados em condições estéreis:
[00225] Tubo 1: 500 ul de meio OptiMEM + 2 ug de plasmídeo Sox2-luciferase + 1 pg de plasmídeo pcDNA3.1 + 6 pL de FugeneHD
[00226] Tubo 2: 500 ul de meio OptiMEM + 2 ug de plasmídeo Sox2-luciferase + 1 ug de plasmídeo pcDNA3.1 + 2 ug de plasmídeo PBABE-YAP1 + 10 ul de FugeneHD
[00227] Ao adicionar os componentes aos tubos, OptiMEM foi adicionado primeiro e, em seguida, o DNA foi adicionado diretamente ao meio OptiMEM no tubo. Uma breve centrifugação foi realizada a 800 g por 1 minuto nos tubos. Em seguida, o frasco/tubo de FugeneHD foi agitado em vórtex e misturado por 2-3 segundos em um ciclo misturador de acordo com as instruções do fabricante. Quantidades adequadas do reagente FugeneHD foram adicionadas diretamente ao meio OptiMEM sem encostar nas paredes do tubo. As duas reações foram incubadas durante 25 minutos à temperatura ambiente em um exaustor estéril para formar o complexo. Nesse ínterim, as células AS49 semeadas em duas placas de 60 mm foram avaliadas para confluência de 70-80% no microscópio. As células foram lavadas uma vez com DPBS estéril para remover o conteúdo do meio. Em seguida, 500 pL do meio OptiMEM foram adicionados em ambas as placas de 60 mm com as células A549. Após a incubação de 25 minutos da formação do complexo, os 500 1uL das reações no tubo 1 foram adicionados suavemente gota a gota a uma placa A549 de 60 mm. O processo é repetido para a reação preparada no tubo 2 e adicionada à segunda placa A5S49 de 60 mm. As duas placas de 60 mm foram incubadas em incubadora de 37 graus por 6 horas. Ao fim das 6 horas, 3 mL de meio F12K completo são adicionados às placas de 60 mm e adicionalmente incubados por 48 horas. Após 48 horas, o meio foi removido das placas de 60 mm por aspiração. 3 mL de F12K completo foram adicionados com os seguintes antibióticos de seleção.
[00228] Placa 1: Transfectado com plasmídeo Sox2-luciferase + plasmídeo pcDNA3.1 - 10 ug/mL de Geneticina em 3 mL do meio F12K completo
[00229] Placa 2: Transfectado com plasmídeo Sox2-luciferase + plasmídeo pcDNA3.1 + pBABE-YAP1 - 10 ug/mL de Geneticina e 1 uvg/mL de Puromicina em 3 mL do meio F12K completo
[00230] As células foram ainda mantidas em meio F12K completo com seleção de antibióticos o tempo todo. As células foram monitoradas cuidadosamente e a mudança de meio foi feita a cada 48 horas para manter a seleção de antibióticos. Uma breve lavagem com DPBS foi feita durante a mudança de meio se um excesso de células mortas foi observado no microscópio. Além disso, a quantidade de antibiótico de seleção pode ser aumentada ou diminuída com base na eficiência de transfecção e sobrevivência das células com a seleção de antibióticos. As colônias foram observadas em 3-4 semanas, as quais foram colhidas e cultivadas separadamente como clones e adicionalmente triadas, conforme descrito abaixo.
[00231] Triagem das colônias estáveis para atividade de luciferase. Para triagem da atividade de luciferase dos clones, 3000 células em 100 pL foram semeadas em um poço de uma placa de 96 poços de fundo transparente e branco (realizado em duplicatas). As células cresceram por 24 horas. Após 24 horas, 50 1puL do reagente OneGlo EX foram adicionados aos poços. A placa foi incubada em um agitador (350 rpm) durante 10 minutos. A atividade da luciferase foi medida em leitor de placas de luminescência (leitor de múltiplos rótulos Perkin Elmer Wallac Envision 2103) por meio de uma abertura de luminescência de 96 placas com tempo de medição de 0,1 segundo e fator de correção de 0% de Brilho (CT2).
[00232] Triagem de compostos usando células estáveis. Para os ensaios de triagem, células A549 Sox2-luc e células A549 Sox2- luc + YAP1l foram semeadas em placa de 96 poços de fundo branco transparente a uma densidade de 4000 células/100 pL/poço (realizada em duplicatas). As células cresceram durante 12-14 horas. Os compostos foram dissolvidos em DMSO a uma concentração de 5 mM
(estoque principal). Os compostos foram diluídos para 5 uM em 1 mL de meio F12K completo.
[00233] Controle de DMSO: 999 ul de meio F12K completo + 1 pL de DMSO
[00234] 5 pM de Composto: 999 ul de meio F1I2K completo + 1 pL de composto a 5 mM
[00235] Para o tratamento das células, todos os meios nos poços foram removidos por aspiração. 100 pL de controle de DMSO ou 100 pL de 5 pM de Composto foram distribuídos em poços designados. Cada tratamento foi realizado em duplicatas. As células foram incubadas adicionalmente por 48 horas a 37 graus. No final do tratamento, 50 ul do reagente OneGlo EX foram adicionados a cada poço. A placa foi incubada em um agitador (350 rpm) durante 10 minutos.
[00236] A atividade da luciferase foi medida em leitor de placas de luminescência (leitor de múltiplos rótulos Perkin Elmer Wallac Envision 2103) por meio de uma abertura de luminescência de 96 placas com tempo de medição de 0,1 segundo e fator de correção de 0% de Brilho (CT2). A triagem de compostos foi realizada principalmente usando as células A5S49 Sox2-luc + YAPl. A % de inibição da atividade da luciferase foi calculada para cada tratamento em comparação com o controle de DMSO. 1 uM de verteporfina (visudyne) pode ser usado como controle positivo, se necessário.
[00237] Outras vantagens que são óbvias e que são inerentes à invenção ficarão evidentes àqueles versados na técnica.
Será entendido que certas características e sub-combinações são úteis e podem ser aplicadas sem referência a outras características e sub- combinações.
Isso é contemplado pelo e está dentro do escopo das reivindicações.
Uma vez que podem ser feitas muitas modalidades possíveis da invenção sem se afastar do seu escopo, deve ser entendido que toda matéria apresentada neste documento ou mostrada nas figuras em anexo deve ser interpretada como ilustrativa, e não em um sentido limitativo.
1. Composto da Fórmula 1, o RO Ad R ” , CA É NO * SR
H Fórmula I caracterizado pelo fato de que, a linha tracejada é uma ligação que está presente ou ausente; n é 0, 1 ou 2; Ar é fenil, piridinil, pirimidinil ou pirazinil; R' é Ci-Cg alquil, C3-Cs cicloalquil ou Cs aril, e o qual opcionalmente substituído com um ou mais grupos escolhidos dentre halo, hidroxil, ciano, C1-C« alquil, C1i-C« haloalquil, C1i-Cs alcoxil, C1-Cs haloalcoxil, C3-Cs cicloalquil, C3-Cs heterocicloalquil, Cç« aril, heteroaril, OCH2-C« aril ou O-CHr-heteroaril; Rº é halo, OH, C1i-Cg alquil, C1-Csg alcoxil, C« aril, O-C« aril, heteroaril, O-heteroaril, O-CH;-Cs aril ou O-CHr-heteroaril; e R? é CH2OH, CO2H, CO2-C1-Ck alquil, COs-C1-Ck heteroalquil, CO,s- C3-C6 cicloalquil ou COs-C1i-C«s heteroalquil, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a estereoquímica em C* é R.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a estereoquímica em C* é S.
Claims (1)
- 4, Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a linha tracejada é uma ligação que está ausente.5. Composto, de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R' é C1i-Cg alquil, opcionalmente substituído por um ou mais grupos escolhidos dentre halo, hidroxil, ciano, C1-Ck;k alquil, Ci-Ck haloalquil, C1i-Ck alcoxil, C1-Cç6 haloalcoxil, C3-Cs cicloalquil, C3-C« heterocicloalquil, Cç« aril, heteroaril, OCH2-Cs aril e O-CHr-heteroaril.6. Composto, de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R! é C3-C« cicloalquil, opcionalmente substituído por um ou mais grupos escolhidos dentre halo, hidroxil, ciano, C1-Ck;k alquil, Ci-Ck haloalquil, C1i-Ck alcoxil, C1-Cç6 haloalcoxil, C3-Cs cicloalquil, C3-C« heterocicloalquil, Cç« aril, heteroaril, OCH2-Cs aril e O-CHr-heteroaril.7. Composto, de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R' é fenil opcionalmente substituído por um ou mais grupos escolhidos dentre halo, hidroxil, ciano, Cir Cs alquil, Ci-Cs haloalquil, C1i-Cs alcoxil, C1-Cs haloalcoxil, C3-Cçe cicloalquil, C3-Ck heterocicloalquil, C« aril, heteroaril, OCH>-Cç6 aril e O-CHr-heteroaril.8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o grupo fenil é substituído por um ou mais grupos benzil (OCH;-C« aril).9. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o grupo fenil é substituído por um ou mais gruposC1-Cs alcoxil.10. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o grupo fenil é substituído por um ou mais grupos halo.11. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o grupo fenil é substituído por um ou mais grupos ciano, C1i-C« haloalquil ou C1i-C« haloalcoxil.12. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o grupo fenil é substituído por um ou mais grupos pirazol, piridinil, pirimidinil ou pirazinil.13. Composto, de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que Ar é um grupo fenil que é opcionalmente substituído.14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o grupo fenil é substituído por um ou dois grupos Rº? escolhidos dentre halo, hidroxil, C1-Cs alquil, C1i-Cs alcoxil, Cç aril, O-C; aril, heteroaril, O-heteroaril, O-CH;-Ck; aril e O-CHy;- heteroaril.15. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o grupo fenil é substituído por um ou dois grupos halo.16. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o grupo fenil é substituído por um ou dois grupos C1-Csg alcoxil.17. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o grupo fenil é substituído por um ou dois grupos heteroaril.18. Composto, de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que Ar é piridinil, pirimidinil ou pirazinil, opcionalmente substituído por um ou dois grupos R? escolhidos dentre halo, hidroxil, C1i-Cg alquil, C1-Cg alcoxil, Cr aril, O-C; aril, heteroaril, O-heteroaril, O-CH;-Ck; aril e O-CHy;- heteroaril.19. Composto, de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que n é O.20. Composto, de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que R? é CH20OH, CO2H, CO2-C1-C« alquil, CO2-C1-Cs6 heteroalquil, CO2-C3-Cs6 cicloalquil ou CO2-C1-Cs6 heteroalquil.21. Composto, de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que Rº é COXMe ou CO-2H.22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que o composto tem a Fórmula I- A: oR Í A N oRI n CÁ N RºHFórmula I-A.23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 (Rm o O l DA N o AFP É y Re a 22, caracterizado pelo fato de que os compostos têm a Fórmula I-B Fórmula I-B em que m é 0, 1 ou 2; e Rº é halo, OH, ciano, C1-Cs alquil, Ci-Cs haloalquil, C1-C6 alcoxil, C1-C6 haloalcoxil, C3-Cs6 cicloalquil, C3-Cs6 heterocicloalquil, Cs aril, heteroaril, OCH;-C; aril ou O-CHi- heteroaril.24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que os compostos têm a Fórmula I- Cc o [] Rº N o OCH, [e] NH oFórmula I-C.25. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é escolhido a partir da Tabela 1.26. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25, e um carreador farmacêutico e agente anticâncer ou anti-inflamatório opcional.27. Método de tratamento de câncer em um sujeito em necessidade caracterizado pelo fato de que compreende: a administração ao sujeito do composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-25.28. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado dentre câncer de bexiga, câncer cerebral, câncer de mama, câncer colorretal, câncer do colo do útero, câncer gastrointestinal, câncer geniturinário, câncer de cabeça e pescoço, câncer de ovário, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de rim, câncer de pele e câncer de testículo.29. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão.30. Método de eliminação de uma célula tumoral em um sujeito caracterizado pelo fato de que compreende o contato da célula com o composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-25.
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