JP2021515785A - Ｙａｐ１のｏｃｔ４との相互作用を標的とするｙａｐ１阻害剤 - Google Patents

Ｙａｐ１のｏｃｔ４との相互作用を標的とするｙａｐ１阻害剤 Download PDF

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チェッラパン，スリクマール
ジェイ． ローレンス，ニコラス
ジェイ． ローレンス，ニコラス
ラナトゥンガ マハンス ムディヤンセラゲ，スジェーワ
ラナトゥンガ マハンス ムディヤンセラゲ，スジェーワ
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エイチ リー モフィット キャンサー センター アンド リサーチ インスティテュート インコーポレイテッド
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Abstract

転写共役因子ＹＡＰ１の転写因子Ｏｃｔ４に対する結合は、非小細胞肺癌由来の幹様細胞の自己複製に必要な転写因子であるＳｏｘ２を誘導する。ＹＡＰ１のＷＷドメインはＯｃｔ４のＰＰｘＹモチーフに結合してＳｏｘ２を誘導する。上記ＷＷドメインに対応するペプチドを送達することによって、Ｓｏｘ２の誘導及び幹細胞性を妨げることができる場合がある。同様に、上記ＰＰｘＹモチーフのペプチド及び模倣物は幹細胞性を抑制することができよう。Ｙａｐ１：Ｏｃｔ４相互作用に影響を及ぼす化合物が開示される。【選択図】図１−１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年３月１４日出願の米国仮出願６２／６４３，０３２の優先権の利益を主張し、上記出願はその全体が参照により本明細書に援用される。
肺癌は米国におけるがん関連死の首位の原因であり（Ｓｉｅｇｅｌ Ｒ， ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ， ２０１３． ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ． ２０１３；６３（１）：１１−３０）、この大部分（８５％）が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に起因する。早期疾患の患者は外科手術による治療を受けるが、約３０〜６０％が再発腫瘍を発症することとなり、それが死亡につながる（Ｄｅｍｉｃｈｅｌｉ Ｒ， ｅｔ ａｌ． Ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｄｏｅｓ ｎｏｔ ｄｅｐｅｎｄ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ ｓｉｔｅ． Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００８；１０（５）：Ｒ８３；Ｄｅｍｉｃｈｅｌｉ Ｒ， ｅｔ ａｌ． Ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｆｏｒ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ： ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｕｒｇｅｒｙ ｏｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ． Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｏｎｃｏｌ． ２０１２；７（４）：７２３−３０；Ｓｅｎｔｈｉ Ｓ， ｅｔ ａｌ．Pａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ ａｆｔｅｒ ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃ ａｂｌａｔｉｖｅ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｅａｒｌｙ ｓｔａｇｅ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ： ａＡＰ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ． Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ． ２０１２；１３（８）：８０２−９）。ゲムシタビン、白金化合物、及びタキサンのような化学療法剤は限られた範囲で生存率を向上させるが、より侵攻性の薬剤耐性腫瘍の再発に起因して、全生存率は低いままである（Ｓｅｖｅ Ｐ， ｅｔ ａｌ． Ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ． Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ． ２００５；５（１）：７３−８８；Ｌａｒａ ＰＮ， Ｊｒ．， ｅｔ ａｌ． Ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｆｉｒｓｔ−ｌｉｎｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ． Ｃｕｒｒ Ｔｒｅａｔ Ｏｐｔｉｏｎｓ Ｏｎｃｏｌ． ２００２；３（１）：５３−８）。エルロチニブのようなＥＧＦＲ阻害剤に良好な応答を示すＥＧＦＲ変異を有する患者でさえ、最終的には耐性が生じ、疾患に屈する（Ｂｒｕｇｇｅｒ Ｗ， ｅｔ ａｌ． ＥＧＦＲ−ＴＫＩ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ （ＮＳＣＬＣ）： ｎｅｗ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ａｎｄ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｆｕｔｕｒｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ． Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ． ２０１２；７７（１）：２−８）。腫瘍開始細胞またはがん幹様細胞は、腫瘍の開始、進行、転移、及び再発に寄与し得るとの仮説が立てられており（Ｐａｔｅｌ Ｐ， ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ， ｔｕｍｏｒ ｄｏｒｍａｎｃｙ， ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ． Ｆｒｏｎｔ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ （Ｌａｕｓａｎｎｅ）． ２０１２；３：１２５；Ａｌｌａｎ ＡＬ， ｅｔ ａｌ． Ｔｕｍｏｒ ｄｏｒｍａｎｃｙ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ： ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ． Ｂｒｅａｓｔ Ｄｉｓ． ２００６；２６：８７−９８；Ｇｉａｎｃｏｔｔｉ ＦＧ． Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｇｏｖｅｒｎｉｎｇ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｄｏｒｍａｎｃｙ ａｎｄ ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ． Ｃｅｌｌ． ２０１３；１５５（４）：７５０−６４；Ｌｅｅ Ｎ， ｅｔ ａｌ． Ｍｅｌａｎｏｍａ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ： ｍｉｍｉｃｋｉｎｇ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｃｅｌｌ ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ？ Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ． ２０１４；９４（１）：１３−３０）、この考え方は肺癌の領域で支持を得つつある（Ｐｅａｃｏｃｋ ＣＤ， ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｏｎｔｏｇｅｎｙ ｏｆ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２００８；２６（１７）：２８８３−９；Ｓｉｎｇｈ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ： Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｅａｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ． Ｍｏｌ Ａｓｐｅｃｔｓ Ｍｅｄ． ２０１３． Ｅｐｕｂ ２０１３／０９／１１． ｄｏｉ： １０．１０１６／ｊ．ｍａｍ．２０１３．０８．００３；Ｋｏｒｅｎ Ａ， ｅｔ ａｌ． Ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ： ａ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ． Ｃｅｌｌ Ｏｎｃｏｌ （Ｄｏｒｄｒ）． ２０１３；３６（４）：２６５−７５；Ｌｕｎｄｉｎ Ａ， ｅｔ ａｌ． Ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ： ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｎｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ． ２０１３；３３８（１）：８９−９３；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ＢＪ， ｅｔ ａｌ． Ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ−ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ： ａ ｎｏｖｅｌ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｔａｒｇｅｔ Ｏｎｃｏｌ． ２０１３；８（３）：１５９−７２；Ｌｅｅｍａｎ ＫＴ， ｅｔ ａｌ． Ｌｕｎｇ ｓｔｅｍ ａｎｄ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｔｉｓｓｕｅ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ． ２０１４；１０７：２０７−３３；Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ ＫＤ， ｅｔ ａｌ． Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｅｌｌｓ−ｏｆ−ｏｒｉｇｉｎ ｏｆ ｍｕｔａｎｔ Ｋ−Ｒａｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｏｕｓｅ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ． ２０１４． Ｅｐｕｂ ２０１４／０３／０４；Ｗａｎｇ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｆｕｔｕｒｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ． ２０１４． Ｅｐｕｂ ２０１４／０２／２０． ｄｏｉ： １０．１００７／ｓ１２０１３−０１４−９８４４−４；Ｌａｕ ＡＮ， ｅｔ ａｌ． Ｔｕｍｏｒ−ｐｒｏｐａｇａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｙａｐ／Ｔａｚ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏ ｌｕｎｇ ｔｕｍｏｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ． Ｅｍｂｏ Ｊ． ２０１４；３３（５）：４６８−８１）。これに関連して、本発明者らの研究により、ヒッポシグナル伝達経路の発がん性成分であるＹＡＰ１が、幹様細胞の自己複製及び血管擬態に寄与することが明らかになっている。
古典的なヒッポシグナル伝達カスケードによって、キナーゼＬａｔｓ１／２及びＭｓｔ１／２が活性化され、これらはＹＡＰ１またはそのオルソログＴＡＺをリン酸化して、それらの細胞質内隔離及び／または分解が起こる（Ｙｕ ＦＸ， ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ Ｈｉｐｐｏ ｐａｔｈｗａｙ： ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ． Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ． ２０１３；２７（４）：３５５−７１；Ｚｈａｏ Ｂ， ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ Ｈｉｐｐｏ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｏｒｇａｎ ｓｉｚｅ ｃｏｎｔｒｏｌ， ｔｉｓｓｕｅ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｓｅｌｆ−ｒｅｎｅｗａｌ． Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２０１１；１３（８）：８７７−８３）。ヒッポ経路の不活性化によってＹＡＰ１の活性化及び核移行が生じ、ここでＹＡＰ１は主としてＴＥＡＤファミリー転写因子と結合し、細胞増殖が促進される（Ｍｉｚｕｎｏ Ｔ， ｅｔ ａｌ． ＹＡＰ ｉｎｄｕｃｅｓ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｂｙ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ−ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ｇｅｎｅｓ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ． ２０１２；３１（４９）：５１１７−２２；Ｍａｏ Ｂ， ｅｔ ａｌ． ＳＩＲＴ１ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ＹＡＰ２−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ． ２０１３． Ｅｐｕｂ ２０１３／０４／０２． ｄｏｉ： １０．１０３８／ｏｎｃ．２０１３．８８）。ＹＡＰ１レベルは複数の腫瘍のタイプにおいて上昇し、ＹＡＰ１は膵臓及び肺の癌を含む複数のがんの発生及び進行に寄与することが判明している。ＹＡＰ１は更に別の転写因子と物理的に相互作用し、細胞増殖、血管新生、及びがん転移を促進する場合がある。これに関連して、本発明者らの研究により、ＹＡＰ１がＯｃｔ４転写因子と物理的に相互作用し、別の胚性幹細胞転写因子、Ｓｏｘ２を誘導することが明らかになった。この相互作用はＹＡＰ１のＷＷドメインとＯｃｔ４のＰＰｘＹモチーフを介して生じた。本発明者らは、Ｏｃｔ４−ＹＡＰ１相互作用を妨害することによって、肺癌細胞株由来の幹様サイドポピュレーション細胞の自己複製を防止し、血管擬態を防止することができることを見出した。したがって、上記Ｏｃｔ４−ＹＡＰ１相互作用を妨害する組成物及び方法が必要とされ、かかる薬剤は自己複製、細胞増殖、及び潜在的には血管新生を防止するであろうことから、上記組成物及び方法は抗がん効果を有することとなる。本明細書に開示される組成物及び方法は、これらの及び他のニーズに取り組むものである。
本明細書に具体的に記載し且つ概括的に説明する、開示する材料及び方法の目的に従えば、一態様において、開示する主題は、化合物、組成物、ならびに化合物及び組成物の製造及び使用方法に関する。特定の態様において、開示される主題はがん治療及び抗がん性化合物に関する。より詳細には、本明細書に開示される主題は、ＹＡＰ１の阻害剤に関する。
更なる利点は、一部は以下の説明に記載されることとなり、また一部は該説明から自明となり、または以下に記載される態様の実施によって知得される場合もある。以下に記載される利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される要素及び組み合わせによって実現され達成されよう。前述の概括的な説明及び以下の詳細な説明は共に例示的且つ説明的なものに過ぎず、限定的なものではないことを理解されたい。
添付の図面は本明細書に組み込まれ、その一部を構成し、以下に記載されるいくつかの態様を示す。
本明細書に記載の化合物の表である。 本明細書に記載の化合物の表である。 本明細書に記載の化合物の表である。 本明細書に記載の化合物の表である。 本明細書に記載の化合物の表である。 本明細書に記載の化合物の表である。 本明細書に記載の化合物の表である。 本明細書に記載の化合物の表である。 本明細書に記載の化合物の表である。 本明細書に記載の化合物の表である。 本明細書に記載の化合物の表である。 本明細書に記載の化合物の表である。
本明細書に記載される材料、化合物、組成物、及び方法は、開示される主題の特定の態様の以下の詳細な説明及びそれらに包含される実施例を参照することによってより容易に理解することができる。
本発明の材料、化合物、組成物、及び方法を開示ならびに説明する前に、以下に説明する態様は特定の合成方法または特定の試薬に限定されず、したがって、当然ながら変化し得ることを理解されたい。本明細書で使用される用語は特定の態様を説明することのみを目的としており、限定することを意図していないことも理解されたい。
また、本明細書を通して種々の刊行物が参照されている。開示される事項が属する分野の最新技術をより完全に記述するために、これらの刊行物の開示の全体が、本記載をもって参照により本明細書に援用される。開示される引用文献はまた、参照により、該参照が依拠する文章中で議論されている、当該引用文献中に含まれる材料に関して、本明細書中に個々に且つ具体的に援用される。
全般的な定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲においては、以下の意味をもつと定義されるべきいくつかの用語に言及することとなる。
本明細書及び特許請求の範囲を通して、語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」などの上記語の他の形態は、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、但しそれに限定はされないことを意味し、且つ、例えば他の添加剤、成分、整数、またはステップなどを排除することを意図しない。
本明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈による明確な別段の指示がない限り、複数の指示対象を包含する。したがって、例えば、「組成物（ａ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」への言及は、２種以上のかかる組成物の混合物を包含し、「阻害剤（ａｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」への言及は、２種以上のかかる阻害剤の混合物を包含する等々である。
「任意選択の」または「任意選択で」とは、その後に記述される事象もしくは状況が生じてもまたは生じなくてもよいこと、及び当該の記述が、上記事象または状況が生じる場合と生じない場合とを含むことを意味する。
本開示の広範な範囲を示す数値範囲及びパラメータは近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に記載された数値は可能な限り正確に報告している。しかしながら、いずれの数値も、それらのそれぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を本質的に含む。更に、種々の範囲の数値範囲が本明細書に記載される場合、列挙される値を含むこれらの値の任意の組み合わせを用いてもよいことが企図される。更に、本明細書において範囲は、「約」１つの特定の値〜、及び／または〜「約」特定の別の値として表してもよい。かかる範囲が表記される場合、別の態様は、上記一方の特定の値〜及び／または〜上記他方の特定の値を含む。同様に、値の前に「約」を用いることによって該値が近似値として表記される場合、当該の特定の値が別の態様を形成することが理解されよう。それぞれの上記範囲の端点は、他方の端点との関係で、及び他方の端点とは独立に、どちらの場合も重要な値であることが更に理解されよう。別段の明示がない限り、用語「約」とは、その用語「約」によって修飾される特定の値の５％以内（例えば、２％以内または１％以内）を意味する。
「低減する（ｒｅｄｕｃｅ）」または「低減する（ｒｅｄｕｃｉｎｇ）」もしくは「低減（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）」などの該語の他の形態は、事象または特徴（例えば、腫瘍の増殖、転移）を低下させることを意味する。これは一般的には、何らかの基準値または期待値と対比されるものであり、換言すれば相対的ではあるが、基準値または比較値を参照することが必ずしも必要とは限らないことを理解されたい。例えば、「腫瘍の増殖を低減する」とは、基準または対照と比較して腫瘍細胞の量を減少させることを意味する。
「防止する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」または「防止する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」もしくは「防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」などの該語の他の形態は、特定の事象もしくは特徴を停止させること、特定の事象もしくは特徴の発生もしくは進行を安定化するまたは遅延させること、あるいは特定の事象もしくは特徴が発生することとなる可能性を最小限に抑えることを意味する。「防止する」は、例えば「低減する」よりも絶対的であることから、対照との比較は必要としない。本明細書では、何かが低減されるが防止はされない場合があり、しかし低減される何かが防止もされる場合があり得る。同様に、何かが防止されるが低減はされない場合があり、しかし防止される何かが低減もされる場合があり得る。「低減する」または「防止する」の一方が用いられる場合、別段の明示がない限り、他方の語の使用も明示的に開示されると理解されたい。
本明細書では、「治療」とは有益なまたは所望の臨床上の結果を得ることをいう。有益なまたは所望の臨床上の結果としては、１または複数の症状（腫瘍の増殖または転移など）の緩和、がんの程度の縮小、がんの状態の安定化（すなわち増悪がない）、がんの拡大（例えば転移）の遅延、がんの発生または再発の遅延、がんの進行の遅延または減速、がんの状態の改善、及び寛解（部分的なまたは完全な）のいずれか１または複数が挙げられるが、これらに限定はされない。
用語「患者」とは、好ましくは抗がん剤による治療または任意の目的のための治療を必要とするヒト、より好ましくは、がん、または前がん状態もしくは病変を治療するためのかかる治療を必要とするヒトをいう。但し、用語「患者」とは、なかんずく、抗がん剤すなわち抗がん性治療薬による治療を必要とする非ヒト動物、好ましくは、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、及び非ヒト霊長動物などの哺乳動物をいう場合もある。
本明細書を通して、確定詞「第１の」及び「第２の」は、単に開示される主題の種々の構成要素及びステップを区別することを補助するために用いられることを理解されたい。確定詞「第１の」及び「第２の」は、これらの用語によって修飾される構成要素またはステップに対して特定の順序、量、優先度、または重要性を含意することを意図するものではない。
化学的用語の定義
本明細書では、用語「組成物」とは、指定された量で指定された成分を含む製品、ならびに、指定された量の指定された成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。
本明細書及び結びの特許請求の範囲における組成物中の特定の要素または成分の重量部への言及は、その重量部が示す当該の要素または成分と当該組成物または物品中の任意の他の要素または成分との間の重量の関係を表す。したがって、２重量部の成分Ｘと５重量部の成分Ｙとを含有する混合物においては、ＸとＹとは２：５の重量比で存在し、更なる成分が当該混合物中に含まれるかどうかに関係なく、かかる比で存在する。
ある成分の重量パーセント（ｗｔ．％）は、別段の具体的な明示がない限り、当該成分が含まれる製剤または組成物の総重量を基準とする。
本明細書では、用語「置換された」とは、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが企図される。広範な態様において、上記許容される置換基としては、有機化合物の非環式及び環式、分枝鎖状及び非分枝鎖状、炭素環式及びヘテロ環式、ならびに芳香族及び非芳香族の置換基が挙げられる。例示的な置換基としては、例えば、以下に記載のものが挙げられる。上記許容される置換基は、適宜の有機化合物に対して１つであっても複数であってもよく、且つ同一であっても異なっていてもよい。本開示の目的に対して、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／または当該ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載の有機化合物の許容される任意の置換基を有していてもよい。本開示は、上記有機化合物の許容される置換基によって、如何なる形態であっても限定されることを意図するものではない。また、用語「置換」または「〜で置換された」は、かかる置換は、当該の置換される原子及び置換基の許容される原子価に従う、ならびに当該の置換によって安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離等によるなどの変化を自発的に起こすことのない化合物が生じるという暗黙の条件を含む。
本明細書では、用語「脂肪族」とは非芳香族炭化水素基をいい、分枝鎖状及び非分枝鎖状のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を包含する。
本明細書では、用語「アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどの、１〜２４の炭素原子の分枝鎖状または非分枝鎖状飽和炭化水素基である。上記アルキル基はまた、置換されていてもまたは無置換であってもよい。上記アルキル基は、以下に記載されるアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、もしくはチオールを含む、但しこれらに限定はされない１または複数の基で置換されていてもよい。
記号「Ａｎ」は、本明細書において、以下の定義において単に包括的な置換基として用いられる。
本明細書では、用語「アルコキシ」とは、単一の末端エーテル結合を介して結合したアルキル基であり、すなわち、「アルコキシ」基は−ＯＡ１として定義することができ、式中、Ａ１は上記で定義されたアルキルである。
本明細書では、用語「アルケニル」とは、少なくとも１の炭素−炭素二重結合を含む構造式を有する、２〜２４の炭素原子の炭化水素基である。（Ａ１Ａ２）Ｃ＝Ｃ（Ａ３Ａ４）などの非対称構造は、Ｅ及びＺ異性体の両方を含むことを意図する。これは、非対称アルケンが存在する本明細書の構造式において推定されるか、または結合記号Ｃ＝Ｃによって明示的に示される場合がある。上記アルケニル基は、以下に記載されるアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、もしくはチオールを含む、但しこれらに限定はされない１または複数の基で置換されていてもよい。
本明細書では、用語「アルキニル」とは、少なくとも１の炭素−炭素三重結合を含む構造式を有する、２〜２４の炭素原子の炭化水素基である。上記アルキニル基は、以下に記載されるアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、もしくはチオールを含む、但しこれらに限定はされない１または複数の基で置換されていてもよい。
本明細書では、用語「アリール」とは、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼンなどを含む、但しこれらに限定はされない、任意の炭素系芳香族基を含む基である。用語「ヘテロアリール」とは、芳香族基の環内に組み込まれた少なくとも１のヘテロ原子を有する芳香族基を含む基として定義される。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、イオウ、及びリンが挙げられるが、これらに限定はされない。用語「アリール」に含まれる用語「非ヘテロアリール」とは、ヘテロ原子を含まない芳香族基を含む基を定義する。上記アリール基及びヘテロアリール基は置換されていてもまたは無置換であってもよい。上記アリール基及びヘテロアリール基は、本明細書に記載されるアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、もしくはチオールを含む、但しこれらに限定はされない１または複数の基で置換されていてもよい。用語「ビアリール」は特定の種類のアリール基であり、アリールの定義に包含される。ビアリールとは、ナフタレンのように縮合環構造を介して互いに結合しているか、またはビフェニルのように１もしくは複数の炭素−炭素結合を介して結合している２のアリール基をいう。
本明細書では、用語「シクロアルキル」とは、少なくとも３の炭素原子からなる非芳香族炭素系環である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。用語「ヘテロシクロアルキル」とは、上記環の少なくとも１の炭素原子が窒素、酸素、イオウ、またはリンなどの、但しこれらに限定はされないヘテロ原子で置換された、上記に定義されたシクロアルキル基である。上記シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は置換されていてもよくまたは無置換であってもよい。上記シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、本明細書に記載されるアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含む、但しこれらに限定はされない１または複数の基で置換されていてもよい。
本明細書では、用語「シクロアルケニル」とは、少なくとも３の炭素原子から構成される、少なくとも１の二重結合、すなわちＣ＝Ｃを含む非芳香族炭素系環である。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。用語「ヘテロシクロアルケニル」とは、環の少なくとも１の炭素原子が窒素、酸素、イオウ、またはリンなどの、但しこれらに限定はされないヘテロ原子で置換された、上記に定義された一種のシクロアケニル基である。上記シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は置換されていてもよくまたは無置換であってもよい。上記シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は、本明細書に記載されるアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含む、但しこれらに限定はされない１または複数の基で置換されていてもよい。
用語「環式基」は本明細書中で、アリール基、非アリール基（すなわち、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニル基）のいずれか、またはそれらの両方を指すために用いられる。環式基は、置換されているかもしくは無置換であってよい１または複数の環系を有する。環式基は、１もしくは複数のアリール基、１もしくは複数の非アリール基、または１もしくは複数のアリール基と１もしくは複数の非アリール基とを含んでいてもよい。
本明細書では、用語「アルデヒド」は式−Ｃ（Ｏ）Ｈによって表される。本明細書を通して、「Ｃ（Ｏ）」はＣ＝Ｏの略記である。
本明細書では、用語「アミン」または「アミノ」は、式ＮＡ１Ａ２Ａ３（式中、Ａ１、Ａ２、及びＡ３は独立に、水素、上記のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であってよい）によって表される。
本明細書では、用語「カルボン酸」は式−Ｃ（Ｏ）ＯＨによって表される。本明細書では、「カルボキシラート」は式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって表される。
本明細書では、用語「エステル」は式−ＯＣ（Ｏ）Ａ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＡ１（式中、Ａ１は上記のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であってよい）によって表される。
本明細書では、用語「エーテル」は式Ａ１ＯＡ２（式中、Ａ１及びＡ２は独立に、上記のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であってよい）によって表される。
本明細書では、用語「ケトン」は式Ａ１Ｃ（Ｏ）Ａ２（式中、Ａ１及びＡ２は独立に、上記のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であってよい）によって表される。
本明細書では、用語「ハライド」とは、ハロゲン フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素をいう。
本明細書では、用語「ヒドロキシル」は式−ＯＨで表される。
本明細書では、用語「ニトロ」は式−ＮＯ２によって表される。
本明細書では、用語「シアノ」は式−ＣＮによって表される。
本明細書では、用語「アジド」は式−Ｎ３によって表される。
用語「スルホニル」は、本明細書では、式−−Ｓ（Ｏ）２Ａ１（式中、Ａ１は水素、上記のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であってよい）によって表されるスルホ−オキソ基を指すために用いられる。
本明細書では、用語「スルホニルアミノ」または「スルホンアミド」は式−−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２によって表される。
本明細書では、用語「チオール」は式−−ＳＨによって表される。
本明細書で提供される化合物はキラル中心を含んでいてもよいことを理解されたい。かかるキラル中心は、（Ｒ−）または（Ｓ−）配置のいずれかのキラル中心であってよい。本明細書で提供される化合物は、鏡像異性体として純粋であるか、またはジアステレオマーの混合物もしくは鏡像異性体の混合物であるかのいずれかであってよい。本明細書で提供される化合物のキラル中心はインビボでエピマー化される場合があることを理解されたい。したがって、当業者は、インビボでエピマー化される化合物に関しては、化合物のその（Ｒ−）形態での投与は、当該化合物のその（Ｓ−）形態での投与と等価であることを認識しよう。
本明細書では、実質的に純粋とは、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、及び質量分析（ＭＳ）、ガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣ−ＭＳ）、ならびにかかる純度を評価するために当業者によって用いられるこれらに類する分析手段などの標準的な分析方法によって測定して、容易に検出可能な不純物を含まないように見えるほど十分に均質であること、または更に精製を行っても、酵素的及び生物学的活性などの当該物質の物理的及び化学的特性が検知可能に変化しないほどに、十分に純粋であることを意味する。実質的に化学的に純粋な化合物を製造するための、上記化合物の従来からの及び最新の精製方法の両方が当業者に知られている。但し、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物であってもよい。
別段の明示がない限り、くさび型または破線としてではなく、実線としてのみ表示される化学結合を有する式は、それぞれの可能な異性体、例えばそれぞれの鏡像異性体、ジアステレオマー、及びメソ化合物、ならびにラセミ混合物またはスカルミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物などの異性体の混合物を企図する。
「薬学的に許容される」成分は、妥当なベネフィット／リスク比に見合った、過度の有害な副作用（毒性、刺激、及びアレルギー反応など）を伴うことなく、ヒト及び／または動物に対する使用に適した成分である。
「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、且つ所望の薬理学的特性を有する塩をいう。かかる塩としては、当該化合物中に存在する酸性プロトンが無機または有機塩基と反応することができる場合に形成され得る塩が挙げられる。好適な無機塩としては、アルカリ金属、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、及びアルミニウムによって形成される塩が挙げられる。好適な有機塩としては、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのアミン塩基のような有機塩基によって形成される塩が挙げられる。かかる塩としては、無機酸（例えば、塩酸及び臭化水素酸）及び有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、ならびにメタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸などのアルカンスルホン酸及びアレーンスルホン酸）によって形成される酸付加塩も挙げられる。２の酸性基が存在する場合、薬学的に許容される塩は一酸−一塩または二塩であってよく、同様に、３以上の酸性基が存在する場合、かかる基の一部または全てが塩に変換されていてもよい。
「薬学的に許容される賦形剤」とは、全般的に安全であり、非毒性であり、且つ所望の医薬組成物を調製するのに従来から有用である賦形剤をいい、上記賦形剤としては、獣医学的使用ならびにヒトに対する医薬としての使用に許容される賦形剤が挙げられる。かかる賦形剤は、固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合には気体であってもよい。
「薬学的に許容される担体」とは、開示される化合物を患者に送達するための、溶媒、懸濁剤、またはビヒクルなどの担体である。上記担体は液体であっても固体であってもよく、計画される投与様式を考慮して選択される。リポソームも医薬担体である。本明細書では、「担体」としては、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、ビヒクル、コーティング、希釈剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、緩衝剤、担体溶液、懸濁液、コロイドなどが挙げられる。医薬活性物質のためのかかる媒体及び薬剤の使用は当技術分野において周知である。任意の従来の媒体または薬剤が当該活性成分に適合しない場合を除いて、治療用組成物におけるその使用が企図される。
本明細書では、用語「治療有効量」とは、研究者、獣医師、医師、もしくは他の医療従事者によって求められている、組織、系、動物、もしくはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物あるいは医薬の量を意味する。がんまたは他の望ましくない細胞増殖に関しては、有効量は、腫瘍を縮小させる及び／または腫瘍の増殖速度を低下させる（腫瘍増殖を抑制するなど）、または他の望ましくない細胞増殖を防止するもしくは遅延させるのに十分な量を含む。いくつかの実施形態において、有効量は発症を遅延させるのに十分な量である。いくつかの実施形態において、有効量は、発生及び／または再発を予防するまたは遅延させるのに十分な量である。有効量は１回または複数回の投薬で投与してもよい。がんの場合には、上記有効量の上記薬物または組成物は（ｉ）がん細胞の数を低減し、（ｉｉ）腫瘍の大きさを低減し、（ｉｉｉ）末梢臓器へのがん細胞浸潤をある程度阻害し、妨害し、減速させ、好ましくは停止させ、（ｉｖ）腫瘍転移を抑制し（すなわち、ある程度減速させ、好ましくは停止させ）、（ｖ）腫瘍増殖を抑制し、（ｖｉ）腫瘍の発生及び／または再発を予防または遅延させ、及び／または（ｖｉｉ）当該のがんに関連する症状の１または複数をある程度緩和してもよい。
哺乳動物の対象を治療するための、本明細書に記載の化合物または組成物の有効量としては、約０．１〜約１０００ｍｇ／上記対象の体重のＫｇ／日、例えば約１〜約１００ｍｇ／Ｋｇ／日、特には約１０〜約１００ｍｇ／Ｋｇ／日を挙げることができる。上記用量は急性または慢性であってよい。開示される組成物の用量範囲が広いことは、安全性及び有効性の両方があると考えられる。
ここから、開示される材料、化合物、組成物、物品、及び方法の具体的な態様について詳細に言及し、上記態様の例を添付の実施例及び図面に示す。
化合物
本明細書においては、式Ｉ
Figure 2021515785
 の化合物であって、
式中、
破線は結合であるかまたは存在せず、
ｎは、０、１、または２であり、
Ａｒは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ６アリールであり、これらのいずれも任意選択で、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、ＯＣＨ２−Ｃ６アリール、またはＯ−ＣＨ２−ヘテロアリールから選択される１もしくは複数の基で置換され、
Ｒ２は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ６アリール、Ｏ−Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ６アリール、またはＯ−ＣＨ２−ヘテロアリールであり、
Ｒ３は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、ＣＯ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである
上記化合物、またはその薬学的に許容される塩が開示される。
いくつかの例において、上記Ｃ＊における立体化学はＲである。他の例において、上記Ｃ＊における立体化学はＳである。
好ましい例において、上記破線は存在しない。
いくつかの例において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、セプチル、及びオクチルから選択される。これらのいずれも、任意選択で、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、ＯＣＨ２−Ｃ６アリール、及びＯ−ＣＨ２−ヘテロアリールから選択される１または複数の基で置換されていてもよい。
いくつかの例において、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルシクロ、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルから選択される。これらのいずれも、任意選択で、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、ＯＣＨ２−Ｃ６アリール、及びＯ−ＣＨ２−ヘテロアリールから選択される１または複数の基で置換されていてもよい。
いくつかの例において、Ｒ１はＣ６アリール、特にフェニルから選択される。上記フェニル基は置換されていてもよく、または無置換であってもよい。いくつかの例において、上記フェニル基は、任意選択で、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、ＯＣＨ２−Ｃ６アリール、及びＯ−ＣＨ２−ヘテロアリールから選択される１または複数の基で置換されていてもよい。好ましい例において、上記フェニル基は、１または複数のベンジル基（Ｏ−ＣＨ２−Ｃ６アリール）で置換されている。他の例において、上記フェニル基は、１または複数のメトキシル、エトキシル、またはｔｅｒｔ−ブトキシルなどのＣ１〜Ｃ６アルコキシルで置換されている。他の例において、上記フェニル基は、１または複数のフルオロ、クロロ、またはヨード基などのハロ基で置換されている。他の例において、上記フェニル基は、１または複数のシアノ基で置換されている。特定の例において、上記フェニル基は、１または複数のＣＦ３基などのＣ１〜Ｃ６ハロアルキルで置換されている。他の例において、上記フェニル基は、１または複数のＯＣＦ３基などのＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシルで置換されている。特定の例において、上記フェニル基は、１または複数のピラゾール、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルなどのヘテロアリール基で置換されている。
いくつかの例において、Ａｒはフェニルである。上記フェニル基は置換されていてもよく、または無置換であってもよい。いくつかの例において、上記フェニル基は、任意選択で、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ６アリール、Ｏ−Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ６アリール、及びＯ−ＣＨ２−ヘテロアリールから選択される１または２個のＲ２基で置換されていてもよい。特定の例において、Ａｒは、１または２個の、フルオロ、クロロ、またはヨード基などのハロ基で置換されたフェニルである。好ましい例において、Ｒ２がフルオロの場合、ＡｒはＲ２で置換されたフェニルである。特定の例において、Ａｒは、１または２個の、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシルなどのＣ１〜Ｃ８アルコキシル基で置換されたフェニルである。特定の例において、Ａｒは、１または２個の、ピラゾール、ピリミジニル、またはピラジニルなどのヘテロアリール基で置換されたフェニルである。
いくつかの例において、Ａｒはピリジニルである。上記ピリジニル基は置換されていてもよく、または無置換であってもよい。いくつかの例において、上記ピリジニル基は、任意選択で、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ６アリール、Ｏ−Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ６アリール、及びＯ−ＣＨ２−ヘテロアリールから選択される１または２個のＲ２基で置換されていてもよい。
いくつかの例において、Ａｒはピリミジニルである。上記ピリミジニル基は置換されていてもよく、または無置換であってもよい。いくつかの例において、上記ピリジニル基は、任意選択で、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ６アリール、Ｏ−Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ６アリール、及びＯ−ＣＨ２−ヘテロアリールから選択される１または２個のＲ２基で置換されていてもよい。
いくつかの例において、Ａｒはピラジニルである。上記ピラジニル基は置換されていてもよく、または無置換であってもよい。いくつかの例において、上記ピリジニル基は、任意選択で、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ６アリール、Ｏ−Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ６アリール、及びＯ−ＣＨ２−ヘテロアリールから選択される１または２個のＲ２基で置換されていてもよい。
いくつかの例において、Ｒ２は存在しない（すなわち、ｎは０である）。
いくつかの例において、Ｒ３は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２Ｐｒ、ＣＯ２ｉＰｒ、ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、ＣＯ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。好ましい例において、Ｒ３はＣＯ２ＭｅまたはＣＯ２Ｈである。
いくつかの実施形態において、上記化合物は式Ｉ−Ａ
Figure 2021515785
 を有していてもよい。
式Ｉ−Ａのいくつかの例において、Ｒ３はＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｍｅである。
いくつかの実施形態において、上記化合物は式Ｉ−Ｂ
Figure 2021515785
 を有していてもよく、
式中、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｒ４は、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、ＯＣＨ２−Ｃ６アリール、またはＯ−ＣＨ２−ヘテロアリールである。
式Ｉ−Ｂのいくつかの例において、Ｒ３はＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｍｅである。いくつかの例において、ｍは１である。他の例において、ｍは２である。他の例において、Ｒ４は、フルオロ、クロロ、またはヨードなどのハロである。好ましい例において、Ｒ４はベンジルである。他の例において、Ｒ４は、メチルまたはエチルなどのＣ１〜Ｃ６アルキルである。他の例において、Ｒ４は、メトキシル、エトキシル、またはＯｔＢｕなどのＣ１〜Ｃ６アルコキシルである。他の例において、Ｒ４はＣＦ３などのＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態において、上記化合物は式Ｉ−Ｃ
Figure 2021515785
 を有していてもよい。
いくつかの例において、上記化合物は、式Ｉ−Ｃであって、式中、Ｒ１がＣ１〜Ｃ８アルキル、例えば、メチル、エチル、−ＣＨ（ＣＨ３）、プロピル、またはブチルである上記式Ｉ−Ｃを有していてもよい。いくつかの例において、上記化合物は、式Ｉ−Ｃであって、式中、Ｒ１がシクロペンチルまたはシクロヘキシルである上記式Ｉ−Ｃを有していてもよい。いくつかの例において、上記化合物は、式Ｉ−Ｃであって、式中、Ｒ１が、フルオロ基で置換されたアリールである上記式Ｉ−Ｃを有していてもよい。
特定の例において、上記化合物は表１に列挙される化合物から選択されてもよい。
Figure 2021515785
Figure 2021515785
Figure 2021515785
Figure 2021515785
Figure 2021515785
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Figure 2021515785
Figure 2021515785
方法
本明細書においては、対象におけるがんの治療または予防方法であって、有効量の本明細書に開示される化合物または組成物を上記対象に投与することを含む、上記方法が更に提供される。上記方法は、例えば、抗がん剤もしくは抗炎症剤などの第２の化合物または組成物を投与することを更に含んでいてもよい。また、上記方法は、有効線量の電離放射線を上記対象に施すことを更に含んでいてもよい。
本明細書においては、腫瘍細胞の死滅方法も提供される。上記方法は、腫瘍細胞を有効量の本明細書に開示される化合物または組成物と接触させることを含む。上記方法は、上記対象に、第２の化合物または組成物（例えば抗がん剤もしくは抗炎症剤）を投与すること、または有効線量の電離放射線を施すことを更に含んでいてもよい。
本明細書においては、上記腫瘍を有効量の本明細書に開示される化合物または組成物と接触させることと、上記腫瘍に有効線量の電離放射線を照射することとを含む、腫瘍の放射線療法も提供される。
患者における腫瘍学的障害の治療方法もまた開示される。一実施形態において、有効量の１種もしくは複数種の本明細書に開示される化合物または組成物が、腫瘍学的障害を有し、該障害の治療を必要としている患者に投与される。開示される方法は、任意選択で、腫瘍学的障害の治療を必要としているまたは治療を必要としている可能性のある患者を識別することを含んでいてもよい。上記患者は、腫瘍学的障害を有するヒトまたは他の哺乳動物、例えば霊長動物（サル、チンパンジー、類人猿など）、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、もしくはウマ、または他の動物であってよい。腫瘍学的障害としては、肛門、胆管、膀胱、骨、骨髄、腸（結腸及び直腸を含む）、乳房、眼、胆嚢、腎臓、口、喉頭、食道、胃、精巣、子宮頸部、頭部、頸部、卵巣、肺、中皮腫、神経内分泌、陰茎、皮膚、脊髄、甲状腺、膣、外陰部、子宮、肝臓、筋肉、膵臓、前立腺、血液細胞（リンパ球及び他の免疫系細胞を含む）、及び脳の癌及び／または腫瘍が挙げられるが、これらに限定はされない。治療が考えられる具体的な癌としては、癌腫、カポジ肉腫、黒色腫、中皮腫、軟部組織肉腫、膵臓癌、肺癌、白血病（急性リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ性、慢性骨髄性など）、及びリンパ腫（ホジキン及び非ホジキンリンパ腫）、及び多発性骨髄腫が挙げられる。
本明細書に開示される方法に従って治療することができる癌の他の例としては、副腎皮質癌、副腎皮質癌、小脳星細胞腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、胆嚢癌、胃（Ｇａｓｔｒｉｃ（Ｓｔｏｍａｃｈ））癌、消化管カルチノイド腫瘍、生殖細胞腫、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、下咽頭癌、視床下部及び視経路膠腫、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫、膵島細胞癌（内分泌膵臓癌）、喉頭癌、口唇及び口腔癌、肝癌、髄芽細胞腫、メルケル細胞癌、潜在性菌状息肉症を伴う頸部扁平上皮癌、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非小細胞肺癌、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、松果体芽細胞腫及び上垂体原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎）癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング肉腫、軟部組織肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行上皮癌、絨毛性腫瘍、尿道癌、子宮癌、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、及びウィルムス腫瘍がある。
いくつかの態様において、対象における腫瘍または腫瘍転移の治療方法であって、本明細書に開示される少なくとも１種の化合物または組成物と、少なくとも１種のがん免疫療法剤との組み合わせを上記対象に投与することによる上記方法が開示される。上記開示される化合物は単独で、またはがん免疫療法剤と組み合わせて投与してもよい。上記対象は、腫瘍の全てまたは一部を除去するための外科的介入の前、最中、または後に上記治療薬組成物の投与を受けてもよい。投与は、直接浸漬；全身もしくは局所静脈内（ｉ．ｖ．）注射、腹腔内（ｉ．ｐ．）注射、皮下（ｓ．ｃ．）注射、筋肉内（ｉ．ｍ．）注射、または腫瘍塊への直接注射；及び／または適宜の製剤の経口投与によって行うことができる。
特定の例において、上記がんの種類は肺癌である。
投与
上記開示される化合物は、別個のもしくは１つにまとめた医薬製剤で、逐次的にまたは同時に投与されてもよい。１種または複数種の上記開示される化合物が第２の治療薬との組み合わせで用いられる場合には、各化合物の用量は、当該化合物が単独で用いられる場合の用量と同一であっても異なっていてもよい。適当な用量は当業者には容易に理解されよう。
本発明の化合物に関する用語「投与」及びその変化形（例えば、化合物を「投与すること」）は、治療を必要とする動物の系に当該化合物または該化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグが１種もしくは複数種の他の活性薬剤（例えば細胞傷害剤など）との組み合わせで提供される場合、「投与」及びその変化形はそれぞれ、当該化合物またはそのプロドラッグ及び他の薬剤の同時の及び逐次の導入を包含すると理解されたい。
上記開示される化合物、及びそれらを含む組成物のインビボでの適用は、現在または将来を見越して当業者に公知の任意の適宜な方法及び技法によって行うことができる。例えば、上記開示される化合物は、生理学的または薬学的に許容される形態に製剤され、例えば経口、経鼻、経直腸、局所、及び非経口投与経路を含む当技術分野で公知の任意の適宜な経路によって投与されてもよい。本明細書では、用語非経口は、注射などによる、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、腹腔内、及び胸骨内投与を包含する。上記開示される化合物または組成物の投与は、単回投与、または当業者が容易に決定することができる、連続的もしくは異なる間隔での投与であってもよい。
本明細書に開示される化合物、及びそれらを含む組成物はまた、リポソーム技術、徐放性カプセル、埋め込み型ポンプ、及び生分解性容器を利用して投与されてもよい。これらの送達方法は、有利に、長期間にわたって均一な用量を提供することができる。上記化合物はそれらの塩誘導体形態または結晶形態で投与してもよい。
本明細書に開示される化合物は、薬学的に許容される組成物を調製するための公知の方法に従って製剤することができる。製剤は、当業者に周知であり、且つ当業者が容易に入手可能な多数の出典に詳細に記載されている。例えば、Ｅ．Ｗ． ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ （１９９５）は、上記開示される方法に関して用いることができる製剤を記述する。一般に、本明細書に開示される化合物を、有効量の該化合物が、当該化合物を効果的に投与することを容易にするための適宜の担体と組み合わせられるように製剤してもよい。用いられる組成物はまた様々な形態であってもよい。上記様々な形態としては、例えば、錠剤、丸剤、散剤、溶液剤または懸濁液剤、坐剤、注射用及び注入用溶液剤、及び噴霧剤などの固体、半固体、ならびに液体剤形が挙げられる。好ましい形態は意図する投与様式及び治療上の用途に依存する。上記組成物はまた、好ましくは、当業者に公知の従来の薬学的に許容される担体及び希釈剤を含む。上記化合物と共に用いるための担体または希釈剤の例としては、エタノール、ジメチルスルホキシド、グリセリン、アルミナ、デンプン、生理学的食塩水、ならびに同等の担体及び希釈剤が挙げられる。所望の治療的処置のためのかかる用量を投与するために、本明細書に開示される組成物は、有利には、担体または希釈剤を含む全組成物の重量を基準として、合計で約０．１重量％〜９９重量％、特には１〜１５重量％の１種または複数種の本主題の化合物を含んでいてもよい。
投与に適した製剤としては、例えば、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及び当該製剤を意図する被投与者の血液と等張にする溶質を含有していてもよい水性滅菌注射用溶液剤、ならびに、懸濁剤及び増粘剤を含んでいてもよい水性及び非水性滅菌懸濁液剤が挙げられる。上記製剤は、単位用量または複数回分の用量の容器、例えば密封アンプル及びバイアル中で提供してもよく、また、使用する前に、滅菌液体担体、例えば注射用水の状態さえあればよい、凍結乾燥した（ｆｒｅｅｚｅ ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥した（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））状態で保存してもよい。使用時に調製する注射溶液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒、錠剤などから調製することができる。本明細書に開示される組成物は、当該の製剤の種類を考慮して、上記に特記した成分に加えて当技術分野で通常用いられる他の薬剤を含んでいてもよい。
本明細書に開示される化合物、及びそれらを含む組成物は、細胞に、当該細胞と直接接触させることによって、または搬送手段を介して送達してもよい。化合物及び組成物を細胞に送達するための搬送手段は当技術分野において公知であり、該手段としては、例えば、当該組成物をリポソーム部分に封入することが挙げられる。本明細書に開示される化合物及び組成物を細胞に送達するための別の手段は、標的細胞への送達を目的とした標的であるタンパク質または核酸に上記化合物を接着させることを含む。米国特許第６，９６０，６４８号及び米国出願公開第２００３００３２５９４号及び第２００２０１２０１００号は、別の組成物に結合することができ、生体膜を通して該組成物を移動させることを可能にするアミノ酸配列を開示する。米国出願公開第２００２００３５２４３号も、細胞膜を通して生物学的部分を搬送し、細胞内送達するための組成物を記述する。化合物はポリマー中に組み込まれていてもよく、該ポリマーの例としては、頭蓋内腫瘍向けのポリ（Ｄ−Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）ポリマー、２０：８０のモル比のポリ［ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン：セバシン酸］（ＧＬＩＡＤＥＬの商標で用いられる）、コンドロイチン、キチン、及びキトサンが挙げられる。
腫瘍学的障害の治療用に本明細書に開示される化合物は、他の抗腫瘍性物質または抗がん性物質と、及び／または放射線及び／または光線力学療法、及び／または腫瘍を除去するための外科的治療と組み合わせて、治療を必要とする患者に投与してもよい。これらの他の物質または治療は、本明細書に開示される化合物と同時にまたは異なる時点で与えてもよい。例えば、本明細書に開示される化合物は、タキソールまたはビンブラスチンなどの有糸分裂阻害剤、シクロホスファミドまたはイホスファミドなどのアルキル化剤、５−フルオロウラシルまたはヒドロキシ尿素などの代謝拮抗剤、アドリアマイシンまたはブレオマイシンなどのＤＮＡインターカレーター、エトポシドまたはカンプトテシンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、アンジオスタチンなどの抗血管新生剤、タモキシフェンなどの抗エストロゲン剤、及び／または、例えば、それぞれグリーベック（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）及びハーセプチン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）などの他の抗がん剤もしくは抗体と組み合わせて用いてもよい。
多くの腫瘍及びがんは、当該の腫瘍またはがん細胞中に存在するウイルスゲノムを有する。例えば、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）は多数の哺乳動物の悪性腫瘍と関連がある。本明細書に開示される化合物はまた、単独で、または抗がん剤もしくは、ガンシクロビル、アジドチミジン（ＡＺＴ）、ラミブジン（３ＴＣ）などの、細胞形質転換を引き起こす可能性のあるウイルスに感染した患者を治療するための、及び／または腫瘍またはがんであって、当該の細胞中にウイルスゲノムが存在することと関連する上記腫瘍またはがんを有する患者を治療するための抗ウイルス剤と組み合わせて用いてもよい。本明細書に開示される化合物はまた、ウイルスをベースとした、腫瘍学的疾患の治療薬と組み合わせて用いてもよい。例えば、上記化合物は、非小細胞肺癌の治療において、変異体単純ヘルペスウイルスと共に用いてもよい（Ｔｏｙｏｉｚｕｍｉ， ｅｔ ａｌ．， “Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ ｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ ＩＩＣＰ３４．５ ｍｕｔａｎｔ （ＨＳＶ−１７１６） ｉｎ ｈｕｍａｎ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ，” Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ， １９９９， １０（１８）：１７）。
化合物及び／または該化合物を含む組成物の治療上の適用は、現在または将来を見越して当業者に公知の任意且つ適宜の方法及び技法によって行うことができる。更に、本明細書に開示される化合物及び組成物には、他の有用な化合物及び組成物を調製するための出発物質または中間体としての用途がある。
本明細書に開示される化合物及び組成物は、任意選択で不活性な希釈剤などの薬学的に許容される担体との組み合わせで、望ましくない細胞増殖の部位などの１または複数の解剖学的部位に局所投与（例えば、腫瘍部位または良性皮膚腫瘍に、例えば上記腫瘍もしくは皮膚増殖に注射または局所塗布）してもよい。本明細書に開示される化合物及び組成物は、任意選択で不活性希釈剤、または経口送達用の吸収可能な食用の担体などの薬学的に許容される担体との組み合わせで、静脈内投与または経口投与などにより全身的に投与してもよい。上記化合物及び組成物は、硬質殻または軟質殻のゼラチンカプセルに封入してもよく、錠剤に圧縮成形してもよく、または患者の食事の食物と直接混合してもよい。経口による治療上の投与には、上記活性化合物を１種または複数種の賦形剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤、舌下錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、カシェ剤、エアゾール噴霧剤などの形態で用いてもよい。
上記錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などはまた、以下のものも含有することができ、すなわち、トラガカントガム、アラビアガム、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤、リン酸二カルシウムなどの賦形剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、及びスクロース、フルクトース、ラクトース、もしくはアスパルテームなどの甘味料、またはペパーミント、ウィンターグリーン油、もしくはチェリー香味料などの香味料も含有していてよい。単位剤形がカプセル剤である場合、該カプセル剤は、上記の種類の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含有していてもよい。他の種々の材料が、コーティングとしてまたは他の方法で当該の固体の単位剤形の物理的形態を改変するために、存在していてもよい。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、シェラック、または糖などでコーティングされていてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、上記活性化合物、甘味料としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、着色料ならびにチェリーまたはオレンジフレーバーなどの香味料を含有していてもよい。当然のことながら、任意の単位剤形を調製するのに用いられる任意の材料は、使用する量において薬学的に許容され且つ実質的に非毒性である必要がある。更に、上記活性化合物は徐放性製剤及び徐放性デバイスに組み込まれていてもよい。
本明細書に開示される化合物及び組成物（それらの薬学的に許容される塩、水和物、または類似体を含む）は、注入もしくは注射によって、静脈内、筋肉内、または腹腔内投与してもよい。上記活性薬剤またはその塩の溶液は水中で調製してもよく、任意選択で非毒性界面活性剤と混合してもよい。分散液も、グリセリン、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びそれらの混合物中、ならびに油中で調製することができる。通常の保存及び使用条件下において、これらの製剤は微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含有していてもよい。
注射または注入に適した医薬剤形としては、滅菌水溶液剤もしくは分散液剤または、任意選択でリポソーム中に封入された、滅菌注射用溶液もしくは注入用溶液または分散液を使用時に調製するのに適した、活性成分を含む滅菌粉末を挙げることができる。最終的な剤形は、製造及び保存の条件下で無菌であり、流動性があり、且つ安定である必要がある。上記液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びそれらの適宜の混合物を含む溶媒または液体分散媒であってよい。適当な流動性は、例えばリポソームの形成によって、分散液の場合には、必要な粒径を維持することによってまたは界面活性剤を使用することによって維持することができる。任意選択で、微生物の作用を、他の種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって防止してもよい。多くの場合、等張剤、例えば糖、緩衝剤、または塩化ナトリウムを含めることが好ましいであろう。上記注射用組成物の吸収を、吸収を遅らせる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含有させることにより、延長させてもよい。
滅菌注射用溶液剤は、本明細書に開示される化合物及び／または薬剤を、必要に応じて上記に列挙した種々の他の成分と共に適宜の溶媒中に必要量で組み入れ、続いてろ過滅菌することによって調製される。無菌注射用溶液を調製するための無菌粉末の場合には、好ましい調製方法は真空乾燥及び凍結乾燥技法であり、これらにより、活性成分に予め無菌ろ過した溶液中に存在する任意の更なる所望の成分が加わった粉末が得られる。
局所投与には、本明細書に開示される化合物及び薬剤を液体または固体として塗布してもよい。但し、固体または液体であってよい、皮膚科学的に許容される担体と組み合わせた組成物として、上記化合物及び薬剤を皮膚に局所投与することが一般に望ましいであろう。本明細書に開示される化合物及び薬剤ならびに組成物は、悪性または良性の腫瘍増殖の大きさを低減する（完全な除去を含んでもよい）ために、または感染部位を治療するために、対象の皮膚に局所的に塗布してもよい。本明細書に開示される化合物及び薬剤は、上記腫瘍増殖または感染部位に直接塗布してもよい。上記化合物及び薬剤は、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、溶液剤、チンキ剤などの製剤の形で上記腫瘍増殖または感染部位に塗布することが好ましい。米国特許第５，１６７，６４９号に記載されるシステムなどの、医薬物質の皮膚病変に対する送達のための薬物送達システムも用いることができる。
有用な固体担体としては、タルク、クレー、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどの微粉の固体が挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコール、もしくはグリコール、または水−アルコール／グリコール混合物が挙げられ、該液体担体中に上記化合物を、任意選択で非毒性界面活性剤を用いて、有効な濃度で溶解または分散させてもよい。所与の用途に対する特性を最適化するために、香料及び更なる抗菌剤などのアジュバントを添加してもよい。得られる液体組成物は、包帯及び他の手当用品を含浸するために用いられる吸収性パッドから塗布してもよく、または例えばポンプ型噴霧器もしくはエアゾール噴霧器を用いて患部に噴霧してもよい。
ユーザーの皮膚に直接塗布するための展着性ペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成するために、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及び脂肪酸エステル、脂肪族アルコール、変性セルロース、または変性鉱物質などの増粘剤も、液体担体と共に用いることができる。化合物を皮膚に送達するために用いることができる有用な皮膚科学的組成物の例が、米国特許第４，６０８，３９２号、米国特許第４，９９２，４７８号、米国特許第４，５５９，１５７号、及び米国特許第４，８２０，５０８号に開示される。
本明細書に開示される化合物及び薬剤ならびに医薬組成物の有用な投与量は、それらのインビトロ活性、及び動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物における有効投与量をヒトに外挿する方法は当技術分野において公知であり、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
本明細書に開示される化合物を薬学的に許容される担体との組み合わせで含む医薬組成物も開示される。ある量の化合物を含む、経口投与、局所投与、または非経口投与に適した医薬組成物は好ましい態様を構成する。患者、特にヒトに投与される用量は、致命的な毒性なしに、且つ好ましくは許容できるレベルを超える副作用または病的状態を引き起こさずに、妥当な期間にわたって上記患者に治療効果を達成するのに十分である必要がある。当業者であれば、投与量が、対象の状態（健康）、対象の体重、もしあれば併用治療の種類、治療の頻度、治療可能比、ならびに病理学上の状態の重篤度及びステージを含む様々な要因に依存することとなることを認識しよう。
腫瘍学的疾患の治療のために、本明細書に開示される化合物及び薬剤ならびに組成物を、他の抗腫瘍剤もしくは抗がん剤または抗腫瘍物質もしくは抗がん物質（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、細胞傷害剤等）、及び／または放射線療法、及び／または腫瘍を除去するための外科的治療の前に、上記に続いて、あるいは上記と組み合わせて、治療を必要とする患者に投与してもよい。例えば、本明細書に開示される化合物及び薬剤ならびに組成物を、がんの治療方法であって、当該の患者が、タキソールまたはビンブラスチンなどの有糸分裂阻害剤、シクロホスファミドまたはイホスファミドなどのアルキル化剤、５−フルオロウラシルまたはヒドロキシ尿素などの代謝拮抗剤、アドリアマイシンまたはブレオマイシンなどのＤＮＡインターカレーター、エトポシドまたはカンプトテシンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、アンジオスタチンなどの抗血管新生剤、タモキシフェンなどの抗エストロゲン剤、及び／または、例えば、それぞれグリーベック（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）及びハーセプチン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）などの他の抗がん剤もしくは抗体による治療を受けることになっている、あるいは該治療を受けている、あるいは該治療を既に受けている上記治療方法に用いてもよい。これらの他の物質または放射線治療は、本明細書に開示される化合物と同時にまたは異なる時点で与えてもよい。他の好適な化学療法剤の例としては、アルトレタミン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ（ベルケイド）、ブスルファン、フォリン酸カルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲフィチニブ（イレッサ）、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ（グリーベック）、イリノテカン、リポソーム化ドキソルビシン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペントスタチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ストレプトゾシン、テガフール−ウラシル、テモゾロミド、チオテパ、チオグアニン（ｔｉｏｇｕａｎｉｎｅ）／チオグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、トポテカン、トレオスルファン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的実施形態において、上記化学療法剤はメルファランである。好適な免疫療法剤の例としては、アレムツズマブ、セツキシマブ（アービタックス）、ゲムツズマブ、ヨウ素１３１トシツモマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ（ハーセプチン）が挙げられるが、これらに限定はされない。細胞傷害剤としては、例えば、放射性同位体（例えば、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｐ３２等）、及び細菌、真菌、植物、または動物起源の毒素（例えば、リシン、ボツリヌス毒素、炭疽毒素、アフラトキシン、クラゲ毒（例えば、ハコクラゲ）等）が挙げられる。化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤の投与、または放射線療法の前に、上記に続いて、及び／または上記と組み合わせて、有効量の本明細書に開示される化合物及び／または薬剤を投与することを含む、腫瘍学的障害の治療方法も開示される。
キット
本発明の方法を実施するためのキットが更に提供される。「キット」とは、少なくとも１種の試薬、例えば本明細書に記載の化合物のいずれか１種を備える任意の製品（例えば、パッケージまたは容器）を意図する。上記キットは、本発明の方法を実施するための単位として販売促進し、流通させ、または販売してもよい。更に、上記キットには、当該キット及びその使用方法を説明する添付文書が収納されていてもよい。キットの試薬のいずれかまたは全ては、密封容器またはパウチの中などの、該試薬を外部環境から保護する容器内で提供されてもよい。
所望の治療的処置のためのかかる投薬量を投与するために、いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、担体または希釈剤を含む全組成物の重量を基準として、合計で約０．１重量％〜４５重量％、特には１〜１５重量％の１種または複数種の上記化合物を含んでいてもよい。例示的には、投与される活性成分の投与量レベルは、静脈内投与で０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ−動物の体重、腹腔内投与で０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ−動物の体重、皮下投与で０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ−動物の体重、筋肉内投与で０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ−動物の体重、経口投与で０．０１〜約２００ｍｇ／ｋｇ−動物の体重、好ましくは約１〜１００ｍｇ／ｋｇ−動物の体重、鼻腔内滴加で０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ−動物の体重、エアロゾルで０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ−動物の体重であってよい。
本明細書に開示される化合物を含む組成物を１または複数の容器中に備えるキットも開示される。開示されるキットは、任意選択で、薬学的に許容される担体及び／または希釈剤を備えていてもよい。一実施形態において、キットは、本明細書に記載の１種または複数の他の構成要素、補助剤、またはアジュバントを備える。別の施形態において、キットは、本明細書に記載のものなどの１種または複数種の抗がん剤を備える。一実施形態において、キットは、当該キットの化合物または組成物の投与方法が書かれた取扱説明書または包材を備える。上記キットの容器は、例えばガラス、プラスチック、金属などの任意且つ適宜の材料の、また任意且つ適宜の大きさ、形状、または構成の容器であってよい。一実施形態において、本明細書に開示される化合物及び／または薬剤は、錠剤、丸剤、または散剤の形態などの固体として当該キット中に備えられている。別の実施形態において、本明細書に開示される化合物及び／または薬剤は、液体または溶液として当該キット中に備えられている。一実施形態において、上記キットは、本明細書に開示される化合物及び／または薬剤を液体または溶液の形態で収納したアンプルあるいは注射器を備える。
以下の実施例は、開示される主題に係る方法及び結果を例証するために以下に記載する。これらの実施例は、本明細書に開示される主題の全ての態様を包含することではなく、代表的な方法及び結果を例証することを意図している。これらの実施例は、当業者には明らかである本発明の均等物及び変化形を排除することを意図しない。
数値（例えば、量、温度等）に関して正確さを保証するための努力を行ってはきたが、いくらかの誤差及び偏差を考慮する必要がある。別段の指示がない限り、部は重量部であり、温度は℃で表すかまたは周囲温度であり、圧力は大気圧であるかまたは略大気圧である。記載されるプロセスから得られる生成物の純度及び収率を最適化するために用いることができる反応条件、例えば、成分濃度、温度、圧力、ならびに他の反応範囲及び条件の多数の変化形ならびに組み合わせが存在する。かかるプロセス条件を最適化するためには、合理的且つ慣習的な実験を行えば済むであろう。
Figure 2021515785
概括的手順：アルゴン下の、脱水ＤＭＦ（１．５〜２．０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）（０．２１９ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＨＡＴＵ（０．０８７ｍｍｏｌ、１．２当量）、及び２−（１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）酢酸（０．０７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、上記置換アミノプロパン酸メチル塩酸塩（０．０８７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この混合物を室温で１８〜２４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた高粘度の油状物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去した。溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１００〜１０：９０）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、対応するアミド化生成物を得た。
Figure 2021515785
実施例１：（Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（２−（１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ３−１３７）
ＳＲ３−１３７を、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン酸メチル塩酸塩（０．０１９ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）から上記概括的方法を用いて、白色発泡物として得た（０．０３６ｇ、９５％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝５．０分、７５％のＭｅＯＨ、２５％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ − ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ − ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ − ３．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０３ − ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ − ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ − １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ − １．５６ （ｍ， ８Ｈ）， １．５５ − １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ − １．２２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ − １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０４ − ０．７６ （ｍ， ４Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ５１１．２１２５，実測値 ５１１．２１４２；ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ５３３．１９４４，実測値 ５３３．１９５１；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５３３．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例２：（Ｓ）−４−メチル−２−（２−（１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）ペンタン酸メチル（ＳＲ３−１３９）
ＳＲ３−１３９を、Ｌ−ロイシンメチル塩酸塩（０．０１６ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）から上記概括的方法を用いて、白色発泡物として得た（０．０３２ｇ、９４％）。ＨＰＬＣ：＞９６％［ｔＲ＝５．２分、７０％のＭｅＯＨ、３０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ − ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ − ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ − ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ − ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ − １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ − １．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ − １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ − ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ３３ Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ４７１．１８１２，実測値 ４７１．１８２６；ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ４９３．１６３１，実測値 ４９３．１６４６；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４７１．３ ［８０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ４９３．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例３：（Ｓ）−２−（２−（１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸メチル（ＳＲ３−１７４）
ＳＲ３−１７４を、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸メチル塩酸塩（０．０２１ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）から概括的方法を用いて、白色発泡物として得た（０．０３４ｇ、８９％）。ＨＰＬＣ：＞９９％［ｔＲ＝５．１分、７０％のＭｅＯＨ、３０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ − ２．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ − ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３０Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ５２３．１５６１，実測値 ５２３．１５８４；ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２９Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値５４５．１３８１，実測値 ５４５．１４９３；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４５．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例４：（Ｓ）−２−（２−（１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸メチル（ＳＲ３−１８０）
ＳＲ３−１８０を、（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸メチル塩酸塩（０．０２０ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）から概括的方法を用いて、白色発泡物として得た（０．０３５ｇ、９２％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝５．２分、７５％のＭｅＯＨ、２５の％水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ − ７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ − ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ − ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ − ２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６７ − ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ − １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ − ０．６９ （ｍ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３０Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ５２３．１５６１，実測値 ５２３．１５８０；ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２９ Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ４ Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ５４５．１３８１，実測値 ５４５．１４００；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４５．０ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ＋］。
Figure 2021515785
実施例５：（Ｓ）−２−（２−（１−（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン酸メチル（ＳＲ３−１８１）
ＳＲ３−１８１を、（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロパン酸メチル塩酸塩（０．０２０ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）から概括的方法を用いて、白色発泡物として得た（０．０３２ｇ、８４％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝８．７分、７０％のＭｅＯＨ、３０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ − ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ − ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ − ２．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ − ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ − ０．７１ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３０Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋に対する計算値 ５２３．１５６１，実測値 ５２３．１５６７；ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２９ Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ４ Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋に対する計算値 ５４５．１３８１，実測値 ５４５．１３９３；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４５．０ ［６０％， （Ｍ＋Ｎａ＋］。
概括的方法２
アルゴン下、室温のＮ−Ｂｏｃ保護環状カルボン酸誘導体（０．２００ｇ、０．８７２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４５７ｍＬ、２．６１６ｍｍｏｌ、３当量）、ＨＡＴＵ（０．３６５ｇ、０．９５９ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びＨ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＯＭｅ・ＨＣｌ（０．３０９ｇ、０．９５９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この混合物を１６時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去した。溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１００〜１０：９０）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色発泡物を得た（０．４１０ｇ、９４％）。
メチルエステルの加水分解のための概括的方法３
メチルエステル類似体をＭｅＯＨまたはＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、この混合物中に１Ｍ ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られたスラリーを水に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（１×２０ｍＬ）で洗浄した。水層を酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を脱水し、留去して、Ｃ末端カルボン酸誘導体を得た。
Figure 2021515785
プロピオン酸をＣ末端アミノメチルエステルにカップリングするための概括的手順４
アルゴン下の、脱水ＤＭＦ（１．５〜２．０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．９３９ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＨＡＴＵ（０．３７６ｍｍｏｌ、１．２当量）、及び２−（１−（３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）酢酸（０．３１３ｍｍｏｌ、１．０当量）または２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）酢酸（０．３４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物中に、対応するアミノプロパン酸メチル塩酸塩（０．３７６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この混合物を室温で１８〜２４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた高粘度の油状物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去した。溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１００〜１０：９０）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、対応するアミド生成物を得た。
Figure 2021515785
実施例６：（Ｓ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ４−１７２）
ＳＲ４−１７２を、Ｈ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）ＯＭｅ塩酸塩（０．１０８ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）から概括的方法４を用いて、白色発泡物として得た（０．１６２ｇ、９４％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝３．４分、７０％のＭｅＯＨ、３０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ − ７．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８９ − ６．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ − ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ − ２．６１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４７ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ − １．２８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ − １．２０ （ｍ， ９Ｈ）， １．０１ − ０．７２ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ４５Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋ ５５３．３２６４；ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ４４Ｎ２Ｏ６Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５７５．３０９１；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５５３．４ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５７０．２ ［１０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例７：（Ｓ）−２−（２−（１−（３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸メチル（ＳＲ４−１７３）
ＳＲ４−１７３を、Ｈ−Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）−ＯＭｅ塩酸塩（０．１０７ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）から概括的方法４を用いて、白色発泡物として得た（０．１５８ｇ、９２％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝７．４分、７０％のＭｅＯＨ、３０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７ − ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ − ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ − １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ − １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ − ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −６０．８ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３６Ｆ３Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５４９．２５６９；ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５７１．２４００；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４９．２ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５７１．２ ［１０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例８：（Ｓ）−２−（２−（１−（３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸メチル（ＳＲ４−１７４）
ＳＲ４−１７４を、Ｈ−Ｔｙｒ（ＯＭｅ）−ＯＭｅ塩酸塩（０．０９３ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）から概括的方法４を用いて、白色発泡物として得た（０．１４０ｇ、８８％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝４．７分、７０％のＭｅＯＨ、３０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｍ， ， ４Ｈ）， ６．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ，回転異性体）， ３．６８ （ｓ， １Ｈ，回転異性体）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ − ２．６３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５５ − ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０ − １．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．００ − ０．７２ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３９Ｎ２Ｏ６ （Ｍ＋Ｈ）＋５１１．２７９４；ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ６Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋５３３．２６１９；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１１．２ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５３３．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例９：（Ｓ）−２−（２−（１−（３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸メチル（ＳＲ４−１７５）
ＳＲ４−１７５を、Ｈ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＭｅ塩酸塩（０．０８８ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）から概括的方法４を用いて、白色発泡物として得た（０．１４７ｇ、９４％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝４．９分、７０％のＭｅＯＨ、３０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ − ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ − ７．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ − ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ − ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ − ２．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ − ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３７ − １．２９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ − ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１６．６ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３６ＦＮ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ４９９．２５９９；ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３５ＦＮ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５２１．２４１７；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４９９．２ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５２１．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例１０：（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１−（３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ４−１７６）
ＳＲ４−１７６を、Ｈ−Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−ＯＭｅ塩酸塩（０．０１２８ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）から概括的方法４を用いて、白色発泡物として得た（０．１４６ｇ、９１％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝１０．１分、６５％のＭｅＯＨ、３５％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ − ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ − ６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ８．１， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ − ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ − ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ − ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ − １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３０ − １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ − ０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３６ＣｌＮ２Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋５１５．２３１６；ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋５３７．２１４２；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１５．２ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５３７．２ ［２０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例１１：（Ｓ）−２−（２−（１−（３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−３−（４−ヨードフェニル）プロパン酸メチル（ＳＲ４−１７７）
ＳＲ４−１７７を、Ｈ−Ｐｈｅ（４−Ｉ）−ＯＭｅ塩酸塩（０．１２８ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）から概括的方法４を用いて、白色発泡物として得た（０．１６９ｇ、９０％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝５．２分、７５％のＭｅＯＨ、２５％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３２ − ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８７ − ６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．６， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ − ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ − ２．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １，２２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ − ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３６ＩＮ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ６０７．１６４９；ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３５ＩＮ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６２９．１４７５；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６０７．２ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ６２９．２ ［２０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例１２：（Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−２−（２−（１−（３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ４−１７９）
ＳＲ４−１７９を、Ｈ−Ｐｈｅ（４−ＣＮ）−ＯＭｅ塩酸塩（０．０９０ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）から概括的方法４を用いて、白色発泡物として得た（０．１３０ｇ、８２％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝４．７分、６５％のＭｅＯＨ、３５％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ − ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６５ − ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ − ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ − ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ − ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ − ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３３ − １．２５ （ｍ， １Ｈ） ０．９８ − ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３６Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５０６．２６４６；ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３５Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５２８．２４７１；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５０６．２ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５２８．２ ［２０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例１３：（Ｓ）−２−（２−（１−（３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−３−（ｐ−トリル）プロパン酸メチル（ＳＲ４−１８０）
ＳＲ４−１８０を、Ｈ−Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）−ＯＭｅ塩酸塩（０．０８６ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）から概括的方法４を用いて、白色発泡物として得た（０．１４６ｇ、９４％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝６．８分、７０％のＭｅＯＨ、３０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ − ７．０２ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ９．８， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ − ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ − ２．６１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４８ − ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ − ２．１９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９６ − ０．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ − １．２５ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３９Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ４９５．２８４６；ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５１７．２６７１；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４９５．２ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ９８９．４ ［６０％， （２Ｍ＋Ｈ）＋］。
Figure 2021515785
実施例１４：（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−（１−（３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ４−１８１）
ＳＲ４−１８１を、Ｈ−Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）−ＯＭｅ塩酸塩（０．０９４ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）から概括的方法４を用いて、白色発泡物として得た（０．１５３ｇ、９５％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝９．２分、６５％のＭｅＯＨ、３５％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ − ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ − ６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ − ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ − ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ − ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ − ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ − １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ − １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ − １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３７ − １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ − ０．７２ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１３９．３ − −１３９．５ （ｍ）， −１４１．９ − −１４２．２ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３５Ｆ２Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５１７．２５４８；ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３４Ｆ２Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５３９．２３３４；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１７．２ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５３９．２ ［２０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例１５：（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−（１−（３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ４−１８２）
ＳＲ４−１８２を、Ｈ−Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）−ＯＭｅ塩酸塩（０．１０７ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）から概括的方法４を用いて、白色発泡物として得た（０．１６１ｇ、９４％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝６．４分、５０％のＭｅＯＨ、５０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ − ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ − ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６５ − ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ − ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ − ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ − ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ − ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ − ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ − ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ − １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ − １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ − １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２７ − １．１４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ − ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５４９．１９０８；ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５７１．１７３４；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１７．２ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５３９．２ ［２０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例１６：（Ｓ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＳＲ４−１８３）
ＳＲ４−１８３を、ＳＲ４−１７２（０．１２７ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）から概括的方法３を用いて、白色発泡物として得た（０．１１０ｇ、８９％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝６．６分、７０％のＭｅＯＨ、３０％の水（０．１％のギ酸を含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．９０ − ６．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４９ − ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ − ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ − ２．５９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５０ − ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ − １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２６ （ｓ， ４．５Ｈ，回転異性体）， １．２２ （ｓ， ４．５Ｈ，回転異性体）， １．０３ − ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ４３Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋ ５３９．３１０７；ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ４２Ｎ２Ｏ６Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５６１．２９３６；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５３９．２ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５６１．２ ［１０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例１７：（Ｓ）−２−（２−（１−（３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（ＳＲ４−１８４）
ＳＲ４−１８４を、ＳＲ４−１７３（０．１３５ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）から概括的方法３を用いて、白色発泡物として得た（０．１２３ｇ、９３％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝６．０分、７０％のＭｅＯＨ、３０％の水（０．１％のギ酸を含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ − ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６１ − ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ − ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ − ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ − ２．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４８ − ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ − １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７ − １．１７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ − ０．６８ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −６０．８ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３４Ｆ３Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５３５．２４１０；ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５５７．２２３４；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５３５．２ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５５７．２ ［５０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例１８：（Ｓ）−２−（２−（１−（３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸（ＳＲ５−００１）
ＳＲ５−００１を、ＳＲ４−１７４（０．２２７ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）から概括的方法３を用いて、白色発泡物として得た（０．１０１ｇ、９０％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝３．７分、７０％のＭｅＯＨ、３０％の水（０．１％のギ酸を含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ − ７．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８６ − ６．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４７ − ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ − ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ，回転異性体）， ３．６７ （ｓ， １Ｈ，回転異性体）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ − ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ − ２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５５ − ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ − ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ − １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ − １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ − １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ − ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３７Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋ ４９７．２６３９；ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ６Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５１９．２４６３；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４９７．２ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ９９３．４ ［６０％， （２Ｍ＋Ｈ）＋］。
Figure 2021515785
実施例１９：（Ｓ）−２−（２−（１−（３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（ＳＲ５−００２）
ＳＲ５−００２を、ＳＲ４−１７５（０．１０４ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）から概括的方法３を用いて、白色発泡物として得た（０．０９８ｇ、９７％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝６．４分、６５％のＭｅＯＨ、３５％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１９ − ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ − ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ − ７．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ − ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ − ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ − ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ − ２．３３ （ｍ， １Ｈ），１．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２ − １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３３ − １．２５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ − ０．６８ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１６．９ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３４ＦＮ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ４８５．２４４３；ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３３ＦＮ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５０７．２２６９；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４８５．２ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５０７．２ ［２０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例２０：（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１−（３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＳＲ５−００３）
ＳＲ５−００３を、ＳＲ４−１７６（０．１０５ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）から概括的方法３を用いて、白色発泡物として得た（０．０９４ｇ、９２％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝５．７分、７５％のＭｅＯＨ、２５％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５１ − ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ − ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ − ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ４．９， Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ − ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ − ２．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ − ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ − １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ − １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ − １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２９ − １．１５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ − ０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３４ＣｌＮ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５０１．２１４６；ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５２３．１９７３；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５０１．２ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ４９９．０ ［１０％， （Ｍ−Ｈ）−］。
Figure 2021515785
実施例２１：（Ｓ）−２−（２−（１−（３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−３−（４−ヨードフェニル）プロパン酸（ＳＲ５−００４）
ＳＲ５−００４を、ＳＲ４−１７７（０．１３９ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）から概括的方法３を用いて、白色発泡物として得た（０．１３０ｇ、９６％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝６．６分、７５％のＭｅＯＨ、２５％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ − ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ８．４， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ − ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ − ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ − ２．６３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６０ − ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ − １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ − １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ − １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８ − １．１５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ − ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３４ＩＮ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５９３．１４９５；ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３３ＩＮ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６１５．１３２４；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５９３．２ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ５９１．０ ［５０％， （Ｍ−Ｈ）−］。
Figure 2021515785
実施例２２：（Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−２−（２−（１−（３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＳＲ５−００５）
ＳＲ５−００５を、ＳＲ４−１７９（０．１０８ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）から概括的方法３を用いて、白色発泡物として得た（０．０９３ｇ、８９％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝６．１分、６０％のＭｅＯＨ、４０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ − ６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５９ − ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ − ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ − ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ − ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ − ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ − ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ − １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ − １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ − １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８ − １．２１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ − ０．６９ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３４Ｎ３Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋４９２．２４８６；ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋５１４．２３１７；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４９２．２ ［８０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ４９０．０ ［５０％， （Ｍ−Ｈ）−］。
Figure 2021515785
実施例２３：（Ｓ）−２−（２−（１−（３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−３−（ｐ−トリル）プロパン酸（ＳＲ５−００６）
ＳＲ５−００６を、ＳＲ４−１８０（０．１３２ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）から概括的方法３を用いて、白色発泡物として得た（０．１２０ｇ、９３％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝８．２分、６５％のＭｅＯＨ、３５％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ − ６．９９ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ − ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ − ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ − ２．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ − ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， １Ｈ，回転異性体）， ２．２３ （ｓ， １Ｈ，回転異性体）， １．９８ − １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ − １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ − １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２９ − １．２２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ − ０．６３ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３７Ｎ２Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋４８１．２６７４；ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋５０３．２５２２；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４８１．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ４７９．４ ［６０％， （Ｍ−Ｈ）−］。
Figure 2021515785
実施例２４：（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−（１−（３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＳＲ５−００７）
ＳＲ５−００７を、ＳＲ４−１８１（０．１１９ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）から概括的方法３を用いて、白色発泡物として得た（０．１１０ｇ、９５％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝７．４分、６５％のＭｅＯＨ、３５％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ − ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ − ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ − ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ − ２．６７ （ｍ， ５Ｈ），２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ − １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ − １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ − １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３３ − １．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ − ０．６８ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１３９．５ （ｔ， Ｊ ＝ ２２．０ Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１３９．３ − −１３９．５ （ｍ）， −１４２．３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２２．２， １７．１ Ｈｚ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３３Ｆ２Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５０３．２３４４；ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５２５．２１７１；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５０３．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ５０１．２ ［１００％， （Ｍ−Ｈ）−］。
Figure 2021515785
実施例２５：（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−（１−（３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＳＲ５−００８）
ＳＲ５−００８を、ＳＲ４−１８２（０．１３４ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）から概括的方法３を用いて、白色発泡物として得た（０．１０９ｇ、８２％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝８．３分、７０％のＭｅＯＨ、３０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ３．８， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．６， ８．９， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ − ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ − ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ − ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ − ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ − ２．６１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ − ０．６７ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５３５．１７５３；ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５５７．１５７６；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５３５．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ５３３．１ ［１００％， （Ｍ−Ｈ）−］。
Figure 2021515785
実施例２６：（Ｓ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ５−０１２）
ＳＲ５−０１２を、Ｈ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）−ＯＭｅ塩酸塩（０．１１８ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）から概括的方法４を用いて、白色発泡物（０．１６９ｇ、９４％）として得た。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝３．５分、７０％のＭｅＯＨ、３０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ − ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ − ７．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ − ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ − ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ − ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ − ２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｓ， ５Ｈ，回転異性体）， １．２２ （ｓ， ４Ｈ，回転異性体）， ０．９８ − ０．７１（ ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．８ − −１１３．９ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ４０ＦＮ２Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋５２７．２９１４；ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ３９ＦＮ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋５４９．２７２８；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５２７．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５４９．２ ［９０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例２７：（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ５−０１３）
ＳＲ５−０１３を、Ｈ−Ｐｈｅ（４−Ｆ）−ＯＭｅ塩酸塩（０．０９６ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）から概括的方法４を用いて、白色発泡物として得た（０．１５２ｇ、９５％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝４．８分、５０％のＭｅＯＨ、５０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８ − ７．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ９．０， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ − ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ − ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ − ２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ − ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ − １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ − １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ − １．２７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ − ０．７２ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．８ − −１１３．９ （ｍ）， −１１６．５６ − −１１６．７１ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３１Ｆ２Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ ４７３．２２４６；ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ４９５．２０６１；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４９５．２ ［６０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５４９．２ ［５０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例２８：（Ｓ）−２−（２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸メチル（ＳＲ５−０１４）
ＳＲ５−０１４を、Ｈ−Ｔｙｒ（ＯＭｅ）−ＯＭｅ塩酸塩（０．１００ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）から概括的方法４を用いて、白色発泡物として得た（０．１５６ｇ、９４％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝４．８分、５５％のＭｅＯＨ、４５％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ − ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ７．７， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ − ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ − ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．６８ （ｓ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ − ２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ − １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ − １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ − １．２１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ − ０．７３ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．８ − −１１４．０ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３４ＦＮ２Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋４８５．２４４０；ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３３ＦＮ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋５０７．２２５８；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４８５．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５０７．２ ［１０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例２９：（Ｓ）−２−（２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸メチル（ＳＲ５−０１５）
ＳＲ５−０１５を、Ｈ−Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）−ＯＭｅ塩酸塩（０．１１６ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）から概括的方法４を用いて、白色発泡物として得た（０．１７２ｇ、９７％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝１０．２分、６０％のＭｅＯＨ、４０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ − ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ − ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ − ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ − ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ − ２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ − １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｍ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２９ − １．２１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ − ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −６０．８ （ｍ）， −１１３．９ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３１Ｆ４Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ ５２３．２２０９；ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３０Ｆ４Ｎ２Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５４５．２０２７；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５２３．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５４５．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例３０：（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ５−０１６）
ＳＲ５−０１６を、Ｈ−Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）−ＯＭｅ塩酸塩（０．１０２ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）から概括的方法４を用いて、白色発泡物として得た（０．１５４ｇ、９３％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝７．４分、５０％のＭｅＯＨ、５０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ − ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ − ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ８．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ − ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ − ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ − ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ − ２．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ − １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ − １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ − １．２１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ − ０．６９ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．９ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＦＮ２Ｏ４ （ＭＨ）＋４８９．１９４３；ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＦＮ２Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５１１．１７６１；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４８９．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５４５．２ ［１０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例３１：（Ｓ）−２−（２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−３−（４−ヨードフェニル）プロパン酸メチル（ＳＲ５−０１７）
ＳＲ５−０１７を、Ｈ−Ｐｈｅ（４−Ｉ）−ＯＭｅ塩酸塩（０．１４０ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）から概括的方法４を用いて、白色発泡物として得た（０．１８９ｇ、９５％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝５．２分、６０％のＭｅＯＨ、４０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ − ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ − ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ − ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ８．１， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ − ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ − ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ − ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ − ２．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６６ − ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ − ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ − １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ − １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ − １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ − １．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．００ − ０．６４ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．８ − −１１３．９ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３１ＦＩＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ ５８１．１２９８；ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３０ＦＩＮ２Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６０３．１１１４；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５８１．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ６０３．２ ［５０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例３２：（Ｓ）−２−（２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−３−（ｐ−トリル）プロパン酸メチル（ＳＲ５−０１８）
ＳＲ５−０１８を、Ｈ−Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）−ＯＭｅ塩酸塩（０．０９４ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）から概括的方法４を用いて、白色発泡物として得た（０．１５１ｇ、９４％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝７．１分、４５％のＭｅＯＨ、５５％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ − ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ − ７．０３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０４ − ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ − ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ − ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ − ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ − ２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６６ − ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ （ｓ， １Ｈ）， １．５６ − １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ − １．２０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ − ０．６９ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．８ − −１１４．０ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３４ＦＮ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋４６９．２４９１；ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３３ＦＮ２Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋４９１．２３０８；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４６９．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ４９１．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例３３：（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ５−０１９）
ＳＲ５−０１９を、Ｈ−Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）−ＯＭｅ塩酸塩（０．１０３ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）から概括的方法４を用いて、白色発泡物として得た（０．１５８ｇ、９５％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝５．３分、４５％のＭｅＯＨ、５５％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ − ７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ − ７．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０３ − ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ − ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ − ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ − ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ − ２．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ − ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ − １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ − １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ − １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ − １．２８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ − ０．７４ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．９ （ｍ）， −１３９．４ （ｍ）， −１４２．０８ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ ４９１．２１５４；ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５１３．１９６３；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４９１．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５１３．２ ［５０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例３４：（Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−２−（２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ５−０２１）
ＳＲ５−０２１を、Ｈ−Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）−ＯＭｅ塩酸塩（０．０９８ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）から概括的方法４を用いて、白色発泡物として得た（０．１６０ｇ、９８％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝４．７分、５０％のＭｅＯＨ、５０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３７ − ８．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ − ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ − ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ − ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ − ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ − ２．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６８ − ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ − ２．３３ （ｍ， −１Ｈ）， ２．００ − １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ − １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ − １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ − １．２４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ − ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．９ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３１ＦＮ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ ４８０．２２８８；ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ３Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５０２．２１０６；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４８０．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５０２．２ ［５０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例３５：（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ５−０２２）
ＳＲ５−０２２を、Ｈ−Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）−ＯＭｅ塩酸塩（０．１１６ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）から概括的方法４を用いて、白色発泡物として得た（０．１７０ｇ、９５％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝６．２分、６０％のＭｅＯＨ、４０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ − ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ − ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ − ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ − ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ − ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ７．２， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ − ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ − ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ − ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ − ２．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６６ − ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ − ２．３３ （ｍ， −１Ｈ）， ２．０２ − １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ − １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ − １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ − １．１４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ − ０．７１ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．８ − −１１３．９ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３０Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ ４８０．２２８８；ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２９Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５０２．２１０６；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４８０．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５０２．２ ［５０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例３６：（Ｓ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＳＲ５−０２３）
ＳＲ５−０２３を、ＳＲ５−０１２（０．１３１ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）から概括的方法３を用いて、白色発泡物として得た（０．１１９ｇ、９３％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝５．８分、７０％のＭｅＯＨ、３０％の水（０．１％ギ酸を含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ − ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ − ７．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ − ６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ − ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ − ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ − ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ − ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ − ２．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６３ − ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ − ２．３８ （ｍ， −１Ｈ）， ２．０３ − １．９２ （ｍ， −２Ｈ）， １．８３ − １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ − １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ − １．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ − １．１６ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９９ − ０．６８ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．９ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３８ＦＮ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５１３．２７５１；ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３７ＦＮ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５３５．２５８２；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１３．２ ［８０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ５１１．２ ［１００％， （Ｍ−Ｈ）−］。
Figure 2021515785
実施例３７：（Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＳＲ５−０２４）
ＳＲ５−０２４を、ＳＲ５−０１３（０．１０２ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）から概括的方法３を用いて、白色発泡物として得た（０．０９４ｇ、９５％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝８．３分、６０％のＭｅＯＨ、４０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３８ − ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ − ７．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．２７ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．１， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ − ２．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７６ − ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ − ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ − ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ − １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ − １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ − １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ − １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．００ − ０．７１ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．９ （ｍ）， −１１６．９ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２９Ｆ２Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ ４５９．２０９２；ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ４８１．１９１８；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４５９．２ ［８０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ４５７．２ ［５０％， （Ｍ−Ｈ）−］。
Figure 2021515785
実施例３８：（Ｓ）−２−（２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸（ＳＲ５−０２５）
ＳＲ５−０２５を、ＳＲ５−０１４（０．１１３ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）から概括的方法３を用いて、白色発泡物として得た（０．１０４ｇ、９５％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝８．３分、６０％のＭｅＯＨ、４０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ − ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ − ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４９ − ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ − ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ − ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， １．５Ｈ，回転異性体）， ３．６８ （ｓ， １，５Ｈ，回転異性体）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ − ２．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ − ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ − ２．３２ （ｍ， −１Ｈ）， ２．０５ − １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ − １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ − １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ − １．２０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ − ０．６７ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．９ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３２ＦＮ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ４７１．２２８７；ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ４９３．２１１５；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４７１．２ ［８０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ４６９．２ ［４０％， （Ｍ−Ｈ）−］。
Figure 2021515785
実施例３９：（Ｓ）−２−（２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（ＳＲ５−０２６）
ＳＲ５−０２６を、ＳＲ５−０１５（０．１３７ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）から概括的方法３を用いて、白色発泡物として得た（０．１２８ｇ、９６％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝５．２分、７０％のＭｅＯＨ、３０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ − ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ − ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ − ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ８．４， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ − ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ − ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ − ２．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５ − ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ − ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ − １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ − １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ − １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ − １．１６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ − ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −６０．７９， （ｓ）， δ −１１３．８ − −１１４．０ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２９Ｆ４Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ ５０９．２０５１；ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２８Ｆ４Ｎ２Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５３１．１８７９；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５０９．２ ［８０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ５３１．２ ［４０％， （Ｍ−Ｈ）−］。
Figure 2021515785
実施例４０：（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＳＲ５−０２７）
ＳＲ５−０２７を、ＳＲ５−０１６（０．１３８ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）から概括的方法３を用いて、白色発泡物として得た（０．１２１ｇ、９０％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝４．８分、７０％のＭｅＯＨ、３０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ − ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ − ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ − ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ − ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ − ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ − ２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６６ − ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ − １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ − １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ − １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ − １．２０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ − ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．９ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＦＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ ４７５．１７８８；ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＦＮ２Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ４９７．１６１４；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４７５．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ４７３．２ ［１００％， （Ｍ−Ｈ）−］。
Figure 2021515785
実施例４１：（Ｓ）−２−（２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−３−（４−ヨードフェニル）プロパン酸（ＳＲ５−０２８）
ＳＲ５−０２８を、ＳＲ５−０１７（０．１６２ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）から概括的方法３を用いて、白色発泡物として得た（０．１５１ｇ、９５％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝４．３分、６０％のＭｅＯＨ、４０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ − ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ − ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ − ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６ − ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ − ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ − ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ − ２．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６７ − ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ − １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ − １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ − １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ − １．１６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ − ０．６８ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．９ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２９ＦＩＮ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋５６７．１１４２；ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２８ＦＩＮ２Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋５８９．０９７０；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５６７．２ ［８０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ５６５．２ ［１００％， （Ｍ−Ｈ）−］。
Figure 2021515785
実施例４２：（Ｓ）−２−（２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−３−（ｐ−トリル）プロパン酸（ＳＲ５−０３０）
ＳＲ５−０３０を、ＳＲ５−０１８（０．０９４ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）から概括的方法３を用いて、白色発泡物として得た（０．０７９ｇ、８７％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝６．２分、５０％のＭｅＯＨ、５０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ − ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ − ７．０４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０４ − ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ − ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ − ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ − ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ − ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ − ２．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６５ − ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ − ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， １．５Ｈ），回転異性体）， ２．２３ （ｓ， １．５Ｈ，回転異性体）， １．９９ − １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ − １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ − １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ − １．２１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ − ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．９ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３２ＦＮ２Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋４５５．２３３１；ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ２Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋４７７．２１５５；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４５６．２ ［８０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ４５３．２ ［６０％， （Ｍ−Ｈ）−］。
Figure 2021515785
実施例４３：（Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＳＲ５−０３１）
ＳＲ５−０３１を、ＳＲ５−０１９（０．１２１ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）から概括的方法３を用いて、白色発泡物として得た（０．１０６ｇ、９０％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝１０．２分、６０％のＭｅＯＨ、４０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ − ７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ − ７．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０４ − ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ − ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ − ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ − ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ − ２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６６ − ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ − ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２ − １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ − １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ − １．２１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ − ０．６９ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．８８ − −１１３．９７ （ｍ）， −１３９．５３ （ｍ）， １４２．２ − −１４２．４ （ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．９ （ｍ）， −１３９．４ − −１３９．６ （ｍ），−１４２．２ − −１４２．４ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ ４７７．１９８９；ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ４９９．１８１６；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４７７．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ４７５．２ ［１００％， （Ｍ−Ｈ）−］。
Figure 2021515785
実施例４４：（Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−２−（２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＳＲ５−０３２）
ＳＲ５−０３２を、ＳＲ５−０２１（０．１２６ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から概括的方法３を用いて、白色発泡物として得た（０．１１９ｇ、９７％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝４．２分、５０％のＭｅＯＨ、５０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ − ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ − ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ − ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ − ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ − ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ − ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ − ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ − ２．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６８ − ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ − ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ − １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ − １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ − １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ − １．１７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ − ０．６８ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．９ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２９ＦＮ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ ４６６．２１３１；ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ４８８．１９５８；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４６６．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ４６４．２ ［５０％， （Ｍ−Ｈ）−］。
Figure 2021515785
実施例４５：（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＳＲ５−０３３）
ＳＲ５−０３３を、ＳＲ５−０２２（０．１２１ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）から概括的方法３を用いて、白色発泡物として得た（０．１１４ｇ、９６％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝６．８分、７０％のＭｅＯＨ、３０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ − ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ − ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ３．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ − ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ − ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ − ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ − ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ − ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．８， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ − ２．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６７ − ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ − ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ − １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ − １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ − １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ − １．１５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ − ０．６８ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２８Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ４（Ｍ−Ｈ）− ５０７．１２５５；ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２７Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５３１．１２３０；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５０９．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ５０７．２ ［７０％， （Ｍ−Ｈ）−］。
Figure 2021515785
Figure 2021515785
実施例４６：（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）−２−（１−（３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（ＳＲ５−０３４）
ＳＲ５−０３４を、２−（１−（３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）酢酸（０．０７５ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−アミン（０．１０５ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）から、概括的方法４に従うことによって調製した（０．１３５ｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ − ７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１２ − ７．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， １Ｈ，回転異性体）， ４．２９ − ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ − ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７３ − ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ − ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ − ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ − ２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４６ − ２．２９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ − １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ − １．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ − １．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８３ − ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．００ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ４０Ｈ５７Ｎ２Ｏ５Ｓｉ （Ｍ＋Ｈ）＋６７３．４０４７；ｍ／ｚ Ｃ４０Ｈ５６Ｎ２Ｏ５Ｓｉ Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋６９５．３８５６；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６７３．４ ［８０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ６９５．４ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例４７：（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−イル）−２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（ＳＲ５−０３５）
ＳＲ５−０３５を、２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）酢酸（０．０７５ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−アミン（０．１１４５ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）から、概括的方法４に従って調製した（０．１３３ｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ − ７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３４ − ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ − ７．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０３ − ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ，回転異性体）， ４．３３ − ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ − ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ − ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ − ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ − ２．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６５ − ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ − ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ − １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ − １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ − １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ − １．２２ （ｍ， １Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．００ （ｓ， ６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．９ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３８Ｈ５２ＦＮ２Ｏ４Ｓｉ （Ｍ＋Ｈ）＋ ６４７．３６７２；ｍ／ｚ Ｃ３８Ｈ５１ＦＮ２Ｏ４ＳｉＮａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６６９．３４９０；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６４７．４ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ６６９．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例４８：（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（１−（３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（ＳＲ５−０３８）
ＳＲ５−０３４（０．１１６ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦの１Ｍ ＴＨＦ溶液（０．３４４ｍＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、留去した。溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１００〜１０：９０）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、対応するＣ末端アルコール生成物を得た（０．０８１ｇ、８４％）。ＨＰＬＣ：＞９７％［ｔＲ＝１０．５分、５０％のＭｅＯＨ、５０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ − ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１６ − ７．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ − ６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ，回転異性体）， ４．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ − ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ − ３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ − ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ − ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ − ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ − ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ − ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ − ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ − ２．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５０ − ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ − １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ − １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ − １．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９８ − ０．７２ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ４３Ｎ２Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋５５９．３１５９；ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ４２Ｎ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋５８１．２９７７；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５５９．２ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５８１．２ ［５０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例４９：（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（ＳＲ５−０３９）
ＳＲ５−０３９（０．０８４ｇ、９０％）を、化合物ＳＲ５−０３５（０．１１３ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）から、ＳＲ５−０３８の調製に記載したものと同様の方法を用いて調製した。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝８．５分、５０％のＭｅＯＨ、５０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ − ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ − ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ − ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ，回転異性体）， ４．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ − ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ − ３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ − ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ − ２．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６６ − ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ − ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ − １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ − １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ − １．２０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ − ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．９ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３８Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ ５３３．２８１２；ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３７Ｎ２Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５５５．２６２１；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５３３．２ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５５５．２ ［３０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
Figure 2021515785
実施例５０：１−（４−（２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル）−３−（３−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（ＳＲ５−０４０）
ＳＲ５−０４０（０．０７６ｇ、９５％）を、２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）酢酸（０．０５０ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）及び６，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０４７ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）から、概括的方法４を用いて調製した。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝７．８分、６０％のＭｅＯＨ、４０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３７ − ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ − ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ − ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ − ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ − ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ − ３．６９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６９ − ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ − ２．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５３ − ．２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ − １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ − １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０ − ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．８ − −１１３．９ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３５ＦＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ ４６９．２４９８；ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ３４ＦＮ２Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ４９１．２３１２；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４６９．４ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ４９１．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例５１：３−（３−フルオロフェニル）−１−（４−（２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（ＳＲ５−０４１）
ＳＲ５−０４１（０．０７２ｇ、９６％）を、２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）酢酸（０．０５０ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）及び６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．０４１ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）から、概括的方法４を用いて調製した。ＨＰＬＣ：＞９７％［ｔＲ＝７．７分、６５％のＭｅＯＨ、３５％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３６ − ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ − ７．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０５ − ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ − ６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ − ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ − ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ − ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７８ − ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ − ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ − １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ − １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ − ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．９ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３２ＦＮ２Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋４３９．２３８９；ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ２Ｏ３Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋４６１．２２０９；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４３９．２ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ４６１．２ ［３０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例５２：Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）フェネチル）−２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（ＳＲ５−０４２）
ＳＲ５−０４２（０．０８１ｇ、９４％）を、２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）酢酸（０．０５０ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）及び２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチルアミン・ＨＣｌ（０．０５４ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）から、概括的方法４を用いて調製した。ＨＰＬＣ：＞９９％［ｔＲ＝５．３分、７５％のＭｅＯＨ、２５％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ − ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ − ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ − ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ − ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ − ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ − ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ − ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６７ − ２．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４９ − ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ − １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ − １．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ − ０．７９ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．９ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３６ＦＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ ５０３．２６９８；ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ２Ｏ３Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５２５．２５１７；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５０３．２ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５２５．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例５３：Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（ＳＲ５−０４３）
ＳＲ５−０４３（０．０７７ｇ、９４％）を、２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）酢酸（０．０５０ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）及び４−ベンジルオキシアニリン・ＨＣｌ（０．０４８ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）から、概括的方法４を用いて調製した。ＨＰＬＣ：＞９９％［ｔＲ＝３．５分、５５％のＭｅＯＨ、４５％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ − ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ − ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ − ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ − ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ − ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ − ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ − ２．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７０ − ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ − ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ − １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ − １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ − ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．９ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３２ＦＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ ４７５．２３８７；ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３１ＦＮ２Ｏ３Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ４９７．２２０５；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４７５．３ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ４９７．３ ［６０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例５４：Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（ＳＲ５−０４４）
ＳＲ５−０４４（０．０７３ｇ、８８％）を、２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）酢酸（０．０５０ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）及び４−ベンジルオキシベンジルアミン・ＨＣｌ（０．０４４ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）から、概括的方法４を用いて調製した。ＨＰＬＣ：＞９６％［ｔＲ＝７．５分、７０％のＭｅＯＨ、３０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ − ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ − ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ − ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ − ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ − ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ − ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｍ ， ２Ｈ）， ２．５２ − ２．４９ （ｍ，１Ｈ）， ２．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ − １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ − １．２３ （ｍ， ０．５Ｈ）， １．１２ （ｍ， ０．５Ｈ）， １．０８ − ０．８０ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．９ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ３４ＦＮ２Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋４８９．２５４４；ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ２Ｏ３Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋５１１．２３６１；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４８９．２ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５１１．２ ［９０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例５５：（Ｓ）−２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（４−メトキシフェニル）エチル）アセトアミド（ＳＲ５−０４６）
ＳＲ５−０４６（０．０５６ｇ、９７％）を、２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）酢酸（０．０４０ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（−）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）から、概括的方法４を用いて調製した。ＨＰＬＣ：＞９９％［ｔＲ＝６．０分、５０％のＭｅＯＨ、５０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ − ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ − ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ − ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９３ − ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ − ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ − ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ − ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ − ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ − ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ − １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ − １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．９３ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ３２ＦＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ ４２７．２３８７；ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ２Ｏ３Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ４４９．２２０６；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４２７．２ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ４４９．２ ［９０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例５６：（Ｒ）−２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（４−メトキシフェニル）エチル）アセトアミド（ＳＲ５−０４７）
ＳＲ５−０４７（０．０５３ｇ、９１％）を、２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）酢酸（０．０４０ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（＋）−１−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）から、概括的方法４を用いて調製した。ＨＰＬＣ：＞９９％［ｔＲ＝６．６分、５０％のＭｅＯＨ、５０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ − ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ − ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ − ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９３ − ４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ − ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ − ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ − ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ − ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ − ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ − １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ − １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．９３ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ３２ＦＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ ４２７．２３８６；ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ２Ｏ３Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ４４９．２２０５；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４２７．２ ［９０％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ４４９．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例５７：２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アセトアミド（ＳＲ５−０４８）
ＳＲ５−０４８（０．０５１ｇ、９１％）を、２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）酢酸（０．０４０ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンジルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）から、概括的方法４を用いて調製した。ＨＰＬＣ：＞９９％［ｔＲ＝４．４分、５０％のＭｅＯＨ、５０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ − ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ − ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ − ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８ − ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ − ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｍ， ９Ｈ）， ２．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ − １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ − １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６ − ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．９３ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ３０ＦＮ２Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）＋４１３．２１８７；ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２Ｏ３Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋４３５．２００５；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４１３．４ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ４３５．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例５８：２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェネチル）アセトアミド（ＳＲ５−０４９）
ＳＲ５−０４９（０．０５４ｇ、９３％）を、２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）酢酸（０．０４０ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）及び２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（０．０２５ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）から、概括的方法４を用いて調製した。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝６．４分、５０％のＭｅＯＨ、５０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ − ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ − ７．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０５ − ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８ − ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ − ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ − ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ − ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ − ２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９ − ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８ − １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ − １．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ − ０．８０ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．９ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ３２ＦＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ ４２７．２３８７；ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ２Ｏ３Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ４４９．２２０５；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４２７．２ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ４４９．２ ［５０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例５９：２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェネチル）アセトアミド（ＳＲ５−０５０）
ＳＲ５−０５０（０．０５９ｇ、９０％）を、２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）酢酸（０．０４０ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）及び２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチルアミン（０．０３４ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）から、概括的方法４を用いて調製した。ＨＰＬＣ：＞９６％［ｔＲ＝１３．８分、３０％のＭｅＯＨ、７０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ − ７．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１６ − ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ − ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ − ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ − ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ − ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ − ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８ − １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ − １．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ − ０．８１ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −５６．８， −１１３．９ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２９Ｆ４Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ ４８１．２１０４；ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２８Ｆ４Ｎ２Ｏ３Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５０３．１９２３；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４８１．２ ［１００％ （Ｍ＋Ｈ）＋］， ｍ／ｚ ５０３．２ ［３０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
スズキカップリング反応のための概括的方法５
対応するブロモまたはヨードフェニル誘導体（１当量）をジオキサン：水（３：１）混合物に溶解し、ＣＳ２ＣＯ３（３当量）、ボロン酸ピナコールエステル（１．３当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ））Ｃｌ２（５ｍｏｌ％）を添加した。この混合物を密閉バイアル中、撹拌しながら２時間、８０℃で加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で留去した。溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１００〜２０：８０）を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、対応するカップリング生成物を得た。
Figure 2021515785
実施例６０：（Ｓ）−２−（２−（１−（３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）プロパン酸（ＳＲ５−０５２）
ＳＲ５−０５２（０．０１４ｇ、３１％）を、ヨード誘導体ＳＲ５−００４（０．０５０ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及び（１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．０２３ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）から、概括的方法５を用いて調製した。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝４．７分、５０％のＭｅＯＨ、５０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ − ７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８ − ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ − ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ − ３．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７３ − ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ − ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ − ２．２８ （ｍ， −１Ｈ）， ２．０５ − １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ − １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ − １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ − １．１８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ − ０．６８ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３９Ｎ４Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋５４７．２９１３；ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３８Ｎ４Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋５６９．２７３５；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４７．２ ［８０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ５４５．２ ［９０％， （Ｍ−Ｈ）−］。
Figure 2021515785
実施例６１：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）プロパン酸メチル（ＳＲ５−０５７）
ＳＲ５−０５７（０．２８４ｇ、９４％）を、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）−ＯＭｅ（０．３００ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）及び（１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．２０９ｇ、１．００４ｍｍｏｌ）から、概括的方法５を用いて調製した。
Figure 2021515785
実施例６２：（Ｓ）−２−（２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）プロパン酸メチル（ＳＲ５−０６０）
ＳＲ５−０５７を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンで粉体化して、ＨＣｌ塩ＳＲ５−０５８を得た（０．１５５ｇ、定量的）。ＳＲ５−０６０（０．１５７ｇ、８７％）を、上記のＨＣｌ塩ＳＲ５−０５８（０．０５０ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）及び２−（１−（３−（３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）酢酸（０．０５０ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）から、概括的方法４を用いて調製した。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝５．１分、５０％のＭｅＯＨ、５０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ − ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ − ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ − ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ − ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ − ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ − ２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５９ − ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ − ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ − １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ − １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ − １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ − １．１７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ − ０．６９ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．９ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ３６ＦＮ４Ｏ４ （Ｍ＋Ｈ）＋５３５．２７０５；ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ４Ｏ４Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋５５７．２５３０；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５３５．３ ［８０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５５７．４ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
Figure 2021515785
実施例６３：（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ５−０６８）
ＳＲ５−０６８（０．０４０ｇ、８９％）を、ＳＲ２−１１０（０．０４５ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及び（１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．０１７ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）から、概括的方法５を用いて調製した。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝１２．８分、５０％のＭｅＯＨ、５０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ − ７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４１ − ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ − ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５５ − ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ − ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ − ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ − ２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６２ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ − ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ − １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ − １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ − １．２７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ − ０．６８ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３７Ｈ４３Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ６２３．３２１５；ｍ／ｚ Ｃ３７Ｈ４２Ｎ４Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６４５．３０３９；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６２３，４ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６４５．４ ［３０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例６４：（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ５−０６９）
ＳＲ５−０６９（０．０４４ｇ、８８％）を、ＳＲ２−１０７（０．０５０ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及び（１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．０２０ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）から、概括的方法５を用いて調製した。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝５．０分、６０％のＭｅＯＨ、４０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ − ７．２９ （ｍ， ７Ｈ）， ７．２９ − ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ − ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５６ − ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ − ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ − ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ − ２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６７ − ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ − １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ − １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ − １．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ − ０．７１ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３７Ｈ４３Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ６２３．３２１７；ｍ／ｚ Ｃ３７Ｈ４２Ｎ４Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６４５．３０４２；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６２３．４ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６４５．２ ［１０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
Figure 2021515785
実施例６５：（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（３−（ピリジン−４−イル）フェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ５−０７６）
ＳＲ５−０７６（０．０３８ｇ、７７％）を、ＳＲ２−１０７（０．０５０ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及びピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．０１８ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）から、概括的方法５を用いて調製した。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝４．８分、５０％のＭｅＯＨ、５０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ − ７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６３ − ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ − ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ − ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ，回転異性体）， ４．５１ − ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ − ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ − ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ − ２．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９ − ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ − ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３ − １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ − １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ − １．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．００ − ０．７１ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３８Ｈ４２Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ６２０．３１０５；ｍ／ｚ Ｃ３８Ｈ４１Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６４２．２９３６；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６２０．４ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６４２．２ ［１０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例６６：（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ５−０７７）
ＳＲ５−０７７（０．０３９ｇ、７８％）を、ＳＲ２−１１０（０．０５０ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及びピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．０１８ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）から、概括的方法５を用いて調製した。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝４．４分、５０％のＭｅＯＨ、５０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６７ − ８．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ − ７．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４８ − ７．２８ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１７ − ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ − ６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ − ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ − ２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ − ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ − ２．３１ （ｍ， −１Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ − １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ − １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ − １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ − ０．７３ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３８Ｈ４２Ｎ３Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋６２０．３１０５；ｍ／ｚ Ｃ３８Ｈ４１Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋６４２．２９３１；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６２０．４ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６４２．２ ［１０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例６７：（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（３−（ピリジン−３−イル）フェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ５−０７８）
ＳＲ５−０７８（０．０４３ｇ、７２％）を、ＳＲ２−１０７（０．０６０ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及びピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル（０．０２２ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）から、概括的方法５を用いて調製した。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝６．９分、６０％のＭｅＯＨ、４０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９５ − ８．８４ （ｍ， １Ｈ）， ８．６２ − ８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ − ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ − ７．４６ （ｍ， ５６）， ７．４７ − ７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ − ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ − ２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ − ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ （ｓ， １Ｈ）， １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ − ０．７２ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３８Ｈ４２Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ６２０．３１０５；ｍ／ｚ Ｃ３８Ｈ４１Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ６４２．２９３８；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６２０．４ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６４２．２ ［１０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例６８：（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ５−０７９）
ＳＲ５−０７９（０．０４６ｇ、７７％）を、ＳＲ２−１１０（０．０６０ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及びピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル（０．０２２ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）から、概括的方法５を用いて調製した。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝５．１分、５０％のＭｅＯＨ、５０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ − ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ − ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ − ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ − ７．２６ （ｍ， ８Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ，回転異性体， ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ − ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ − ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ − ２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９ − ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３ − １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ − １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ − １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ − ０．６８ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３８Ｈ４２Ｎ３Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋６２０．３１０４；ｍ／ｚ Ｃ３８Ｈ４１Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋６４２．２９３９；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６２０．４ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６４２．２ ［１０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例６９：（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ５−０８１）
ＳＲ５−０８１（０．０３４ｇ、６９％）を、ＳＲ２−１０７（０．０５０ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及びピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（０．０１８ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）から、概括的方法５を用いて調製した。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝１２．８分、５０％のＭｅＯＨ、５０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ − ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ − ７．２５ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３（ｓ， １Ｈ，回転異性体）， ４．５３ − ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ − ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ − ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ − ２．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ − ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ − １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ − １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ − １．２２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ − ０．７３ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３７Ｈ４１Ｎ４Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋６２１．３０５７；ｍ／ｚ Ｃ３７Ｈ４０Ｎ４Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋６４３．２８８２；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６２１．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６４３．３ ［１０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例７０：（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ５−０８２）
ＳＲ５−０８２（０．０３８ｇ、７６％）を、ＳＲ２−１１０（０．０５０ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及びピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（０．０１８ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）から、概括的方法５を用いて調製した。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝５．８分、５５％のＭｅＯＨ、４５％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ − ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ − ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．２８ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１６ − ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ − ６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ，回転異性体）， ４．４７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．３， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ − ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ − ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ − ２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ − ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２ − １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ − １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ − ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３７Ｈ４１Ｎ４Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋６２１．３０５９；ｍ／ｚ Ｃ３７Ｈ４０Ｎ４Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋６４３．２８８４；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６２１．４ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６４３．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
Figure 2021515785
実施例７１：（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（ピリジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ５−０６４）
ＳＲ５−０６４（０．０５６ｇ、９１％）を、ＳＲ１−０８５（０．０５０ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及び３−（ピリジル−２−イル）プロピオン酸（０．０２０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から、概括的方法４を用いて調製した。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝５．１分、６０％のＭｅＯＨ、４０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ − ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３４ − ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ − ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ，回転異性体）， ４．５０ − ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ − ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ − ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ − ２．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８３ − ２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４８ − ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ − １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ − １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ − １．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ − ０．７３ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３８Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５４４．２８０７；ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３７Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５６６．２６１１；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４４．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５６６．３ ［１０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例７２：（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（ピリジン−３−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ５−０６５）
ＳＲ５−０６５（０．０５７ｇ、９２％）を、ＳＲ１−０８５（０．０５０ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及び３−（ピリジル−３−イル）プロピオン酸（０．０２０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から、概括的方法４を用いて調製した。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝４．１分、６０％のＭｅＯＨ、４０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ − ８．３４ （ｍ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ − ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ − ７．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ − ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ − ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ − ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ − ２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９ − ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ − ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ − １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ − １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ − １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ − １．２５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ − ０．６９ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３８Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５４４．２８０１；ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３７Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５６６．２６２４；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４４．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５６６．３ ［１０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例７３：（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（ピリジン−４−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ５−０６７）
ＳＲ５−０６７（０．０５３ｇ、８７％）を、ＳＲ１−０８５（０．０５０ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及び３−（ピリジル−４−イル）プロピオン酸（０．０２０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から、概括的方法４を用いて調製した。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝４．０分、５０％のＭｅＯＨ、５０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４９ − ８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ − ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ − ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ − ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０９ − ５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ − ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ − ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ − ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ − ２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９ − ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ − １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ − １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ − １．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ − ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３８Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５４４．２７９３；ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３７Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５６６．２６２５；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４４．４ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５６６．４ ［１０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例７４：（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（ピリミジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ５−０７０）
ＳＲ５−０７０（０．０４５ｇ、７４％）を、ＳＲ１−０８５（０．０５０ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及び３−（ピリミジン−２−イル）プロピオン酸（０．０２０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から、概括的方法４を用いて調製した。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝６．９分、５０％のＭｅＯＨ、５０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ − ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５ − ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ − ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ − ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ − ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ − ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ − ２．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４８ − ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３ − １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ − １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ − １．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．１３ − ０．７１ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３７Ｎ４Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋５４５．２７５１；ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３６Ｎ４Ｏ５ Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋５６７．２５８０；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４５．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５６７．３ ［２０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例７５：（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（ピラジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ５−０８０）
ＳＲ５−０８０（０．０４１ｇ、５７％）を、ＳＲ１−０８５（０．０５９ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）及び３−（ピリミジン−３−イル）プロピオン酸（０．０２５ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）から、概括的方法４を用いて調製した。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝７．０分、５０％のＭｅＯＨ、５０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ − ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ − ７．３３ （ｍ， −２Ｈ）， ７．３４ − ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ − ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ − ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ − ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ − ３．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５ − ２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９４ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ − ２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４６ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ − １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ − １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ − １．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ − ０．７２ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３７Ｎ４Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋５４５．２７４９；ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３６Ｎ４Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋５６７．２５６７；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４５．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５６７．３ ［３０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例７６：（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（２−（１−（３−（ピリジン−３−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ５−０８６）
ＳＲ５−０８６（０．０４２ｇ、６７％）を、ＳＲ２−１３３（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及び３−（ピリジル−３−イル）プロピオン酸（０．０２２ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）から、概括的方法４を用いて調製した。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝３．７分、４５％のＭｅＯＨ、５５％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ − ８．３６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ − ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５３ − ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ − ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ − ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， １Ｈ，回転異性体）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ − ２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６９ − ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ − ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ − １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ − １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ − １．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．００ − ０．７１ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３４Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ４６８．２４９１；ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ４９０．２３０９；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４６８．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４９０．２ ［１０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例７７：（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（２−（１−（３−（ピリジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ５−０８７）
ＳＲ５−０８７（０．０４０ｇ、６３％）を、ＳＲ２−１３３（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及び３−（ピリジル−２−イル）プロピオン酸（０．０２２ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）から、概括的方法４を用いて調製した。ＨＰＬＣ：＞９９％［ｔＲ＝４．７分、４５％のＭｅＯＨ、５５％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ − ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ − ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．５０ − ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ − ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ − ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．６９ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ − ２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９０ − ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ − ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２ − １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ − １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ − １．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ − ０．７３ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３４Ｎ３Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋４６８．２４８７；ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋４９０．２３０３；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４６８．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４９０．０ ［１０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例７８：（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（２−（１−（３−（ピリジン−４−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ５−０８８）
ＳＲ５−０８８（０．０３９ｇ、６２％）を、ＳＲ２−１３３（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及び３−（ピリジル−４−イル）プロピオン酸（０．０２２ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）から、概括的方法４を用いて調製した。ＨＰＬＣ：＞９９％［ｔＲ＝６．６分、４０％のＭｅＯＨ、６０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５０ − ８．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ − ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， １０．１， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ − ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ − ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， １Ｈ，回転異性体）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ − ２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ − １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ − １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ − １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ − １．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．００ − ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３４Ｎ３Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋４６８．２４９０；ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋４９０．２３０２；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４６８．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４９０．２ ［１０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例７９：（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（２−（１−（３−（ピラジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ５−０９１）
ＳＲ５−０９１（０．０３８ｇ、６１％）を、ＳＲ２−１３３（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及び３−（ピラジン−２−イル）プロパン酸（０．０２２ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）から、概括的方法４を用いて調製した。ＨＰＬＣ：＞９９％［ｔＲ＝３．８分、４０％のＭｅＯＨ、６０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ − ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ − ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ − ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．７０ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ − ２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９４ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ − ２．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ − １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ − １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ − １．４４ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ − １．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ − ０．６９ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ３３Ｎ４Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋４６９．２４３７；ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋４９１．２２５１；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４６９．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４９１．２ ［３０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例８０：（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（２−（１−（３−（ピリミジン−２−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ５−０９２）
ＳＲ５−０９２（０．０３９ｇ、６２％）を、ＳＲ２−１３３（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及び３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸（０．０２２ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）から、概括的方法４を用いて調製した。ＨＰＬＣ：＞９９％［ｔＲ＝８．３分、３０％のＭｅＯＨ、７０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ − ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ − ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ − ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．７０ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ − ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ − ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ − ２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２ − １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ − １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ − １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ − ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ３３Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ４６９．２４４５；ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ４９１．２２６１；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４６９．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ４９１．２ ［１０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例８１：（Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（２−（１−（３−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ５−０９７）
ＳＲ５−０９７（０．０３０ｇ、６７％）を、ＳＲ２−０８９（０．０４５ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及び１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．０１９ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）から、概括的方法５を用いて調製した。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝６．４分、６０％のＭｅＯＨ、４０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ − ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５４ − ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ − ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ − ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ − ３．７０ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．６７ （ｓ， １．５Ｈ，回転異性体）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ − ２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６７ − ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ − １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ − １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ − ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３９Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５４７．２９０２；ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３８Ｎ４Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５７１．２７８１；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４７．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５７１．０ ［１０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例８２ （Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（２−（１−（３−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ５−０９８）
ＳＲ５−０９８（０．０４１ｇ、８２％）を、ＳＲ２−０９０（０．０５０ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及び１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．０２１ｇ、０１０２ｍｍｏｌ）から、概括的方法５を用いて調製した。ＨＰＬＣ：＞９７％［ｔＲ＝６．３分、６０％のＭｅＯＨ、４０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５３ − ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ − ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ − ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．６８ （ｓ， １．５Ｈ，回転異性体）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ − ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ − ２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２ − ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ − ２．３３ （ｍ， −１Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ − １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ − １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ − １．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ − ０．７５ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３９Ｎ４Ｏ５ （Ｍ＋Ｈ）＋５４７．２９０７；ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３８Ｎ４Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋５７１．２７７７；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４７．３ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５７１．３ ［２０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
Figure 2021515785
実施例８３：（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸メチル（ＳＲ５−０９９）
ＳＲ５−０９９（０．１２６ｇ、９４％）を、ＳＲ１−０８５（０．１００ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）及び３−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）プロパン酸（０．０５２ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）から、概括的方法４を用いて調製した。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝１１．１分、６５％のＭｅＯＨ、３５％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５ − ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ − ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ − ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ，回転異性体）， ４．５２ − ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ − ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ − ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ − ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ − ２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６４ − ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ − １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ − １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ − １．２８ （ｍ， ４Ｈ）， １．００ − ０．７１ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３５Ｈ４１ＦＮ２Ｏ６ （Ｍ＋Ｈ）＋６０５．３００８；ｍ／ｚ Ｃ３５Ｈ４０ＦＮ４Ｏ６Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋６２７．２８２７；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６０５．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ６２７．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例８４：（Ｓ）−２−（２−（１−（３−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸メチル（ＳＲ５−１００）
ＳＲ５−１００（０．１２６ｇ、９４％）を、ＳＲ２−１３３（０．１００ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）及び３−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）プロパン酸（０．０６３ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）から、概括的方法４を用いて調製した。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝８．１分、６０％のＭｅＯＨ、４０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ − ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ − ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ − ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ７．２， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ − ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ − ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．６９ （ｓ， １．５Ｈ， 回転異性体）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ − ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ − ２．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５８ − ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ − ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ − １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ − １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３１ − １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．００ − ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３８ＦＮ２Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋ ５２９．２６９７；ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３７ＦＮ２Ｏ６Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５５１．２５１９；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５２９．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５５１．２ ［４０％， （Ｍ＋Ｎａ）＋］。
Figure 2021515785
実施例８５：（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＳＲ５−１０３）
ＳＲ４５−１０３を、ＳＲ５−０９９（０．０６５ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）から概括的方法３を用いて、白色発泡物として得た（０．０６０ｇ、９４％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝５．５分、７０％のＭｅＯＨ、３０％の水（０．１％のＴＦＡを使用）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ − ７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３４ − ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．３， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ − ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ − ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ，回転異性体）， ４．４６ − ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ − ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ − ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ − ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ − ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ − ２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０ − ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ − １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ − １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ − １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ − １．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９２ − ０．７１ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ４０ＦＮ２Ｏ６ （Ｍ＋Ｈ）＋５９１．２８５２；ｍ／ｚ Ｃ３４Ｈ３９ＦＮ２Ｏ６Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋６１３．２６８０；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５９１．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ６１３．２ ［１００％， （Ｍ−Ｈ）−］。
Figure 2021515785
実施例８６：（Ｓ）−２−（２−（１−（３−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸（ＳＲ５−１０４）
ＳＲ４５−１０４を、ＳＲ５−１００（０．０４７ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）から概括的方法３を用いて、白色発泡物として得た（０．０６０ｇ、９４％）。ＨＰＬＣ：＞９６％［ｔＲ＝６．５分、６０％のＭｅＯＨ、４０％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１２ − ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ − ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ − ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４７ − ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ − ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ − ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， １．５Ｈ）， ３．６８ （ｓ， １．５Ｈ，回転異性体）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ − ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ − ２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２ − ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ − １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ − １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０ − １．２２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０ − ０．７１ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３６ＦＮ２Ｏ６ （Ｍ＋Ｈ）＋５１５．２５３１；ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３５ＦＮ２Ｏ６Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋５３７．２３５９；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５１５．２ ［１００％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ５１３．２ ［１００％， （Ｍ−Ｈ）−］。
Figure 2021515785
実施例８７：（Ｓ，Ｅ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（１−（３−（４−フルオロフェニル）アクリロイル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド）プロパン酸（ＳＲ３−０２７）
ＳＲ３−０２７を、そのメチルエステル（０．０３０ｇ、０．０５３７ｍｍｏｌ）から概括的方法３を用いて、白色発泡物として得た（０．０２５ｇ、８７％）。ＨＰＬＣ：＞９８％［ｔＲ＝４．６分、７５％のＭｅＯＨ、２５％の水（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ Ｍ Ｈｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６４ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ − ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ − ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ − ７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ − ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ − １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ − １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ − １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ − ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ （４７１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ −１１３．９ （ｍ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３４ＦＮ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ ５４５．２４３８；ｍ／ｚ Ｃ３２Ｈ３３ＦＮ２Ｏ５Ｎａ （Ｍ＋Ｎａ）＋ ５６７．２２４２；ＨＰＬＣ−ＭＳ （ＥＳＩ＋）： ｍ／ｚ ５４５．２ ［６０％， （Ｍ＋Ｈ）＋］， （ＥＳＩ−）： ｍ／ｚ ５４３．２．２ ［１００％， （Ｍ−Ｈ）−］。
実施例８８：細胞ベースのルシフェラーゼアッセイにおける化合物での処理によるルシフェラーゼ活性の阻害
本明細書に記載のアッセイにおいて試験した化合物に由来するルシフェラーゼ活性の阻害の結果を図１に示す。上記アッセイは以下のように行った。
細胞ベースのルシフェラーゼアッセイにおける化合物での処理によるルシフェラーゼ活性の阻害率の計算
上記ルシフェラーゼアッセイを繰返し実験で実施した。まず、繰返し実験のウェルの平均値を計算した。
２％のＤＭＳＯでの処理による対照実験：
繰返し実験１ 繰返し実験２ 繰返し実験３＝平均値「Ｘ」 (式１)
被検化合物：
繰返し実験１ 繰返し実験２ 繰返し実験３＝平均値「Ｙ」 (式２)
次いで、化合物による処理の平均値を２％のＤＭＳＯでの対照処理の平均値で除すことにより、対照実験に対する化合物による処理の倍率変化を算出した。
倍率変化「Ｒ」＝平均値「Ｙ」／平均値「Ｘ」 (式３)
次に、倍率変化「Ｒ」に１００を乗じることにより倍率変化率（％）を計算した。
倍率変化率（％）「Ｆ」＝「Ｒ」×１００ （式４）
最後に、１００から倍率変化率（％）を減じることにより阻害率（％）を算出した。
阻害率（％）「Ｔ」＝１００−「Ｆ」 （式５）
ＧＳＴ／ＧＳＴ−Ｏｃｔ４タンパク質の精製
ＧＳＴ／ＧＳＴ−Ｏｃｔ４を有する細菌の増殖及び誘導：３０ｍＬのＬＢ中で、ＧＳＴ−Ｏｃｔ４／ＧＳＴを有する細菌（株 − ＢＬ２１ ＤＥ３ ｐＬｙｓＳ）を、選択抗生物質としてのアンピシリン（１００μｇ／ｍＬ）の存在下で終夜培養した。翌日、２５ｍＬのこの細菌培養物を、アンピシリン（１００μｇ／ｍＬ）を含む２２５ｍＬのＬＢ培地中に１時間播種し、ＯＤ６００を測定した。ＯＤ６００が０．４〜０．５に達したところで、最終濃度で５００μＭのＩＰＴＧを添加して、上記細菌細胞を誘導した。この培養物を３０℃でさらに５時間〜６時間、振とう機中で増殖させた。［注：３７℃で２時間だけ５００μＭ ＩＰＴＧを用いて、ＧＳＴのみのタンパク質を発現する細菌培養物を誘導した。］この誘導の最後に、培養物を４℃、３５００ｒｐｍで２０分間遠心分離した（遠心分離機 − Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ａｖａｎｔｉ Ｊ−Ｅ冷却遠心分離機）。上清を廃棄し、細菌ペレットをタンパク質精製のためにさらに処理した。
ＧＳＴ／ＧＳＴ−Ｏｃｔ４タンパク質の精製：上記細菌ペレットを１０ｍＬの冷却した溶解緩衝液中に完全に再懸濁した。次に、この培養液が透明な溶液になるまで、この懸濁液を、３０秒間パルスをオン、３０秒間パルスをオフで４回超音波処理した。この期間全体を通して、上記細菌懸濁液を氷上に維持した（超音波処理機 − ＦｉｓｈｅｒＳ ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｏｎｉｃ Ｄｉｓｍｅｍｂｒａｔｏｒ Ｍｏｄｅｌ １００（出力レベルは５））。超音波処理後に、上記溶解液に、さらに１ｍＭ ＰＭＳＦ及び０．５ｍＭ ＤＴＴを添加した。この溶解液を４℃で１５分間、章動振とう機上でインキュベートし、その後、４℃、１２，５００ｒｐｍで２０分間遠心した（遠心分離機 − Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ａｖａｎｔｉ Ｊ−Ｅ冷却遠心分離機）。上清を慎重に別の管に移し、ペレットを廃棄した。上記のように調製した溶解液に３００μＬのビーズスラリーを添加し、４℃で２〜３時間、章動振とう機上でインキュベートした。このビーズを、４℃、１５００ｒｐｍで５分間遠心した。上清を除去し、ビーズを０．１ｍＭ ＤＴＴ及び０．１ｍＭ ＰＭＳＦを含む１０ｍＬの冷ＤＰＢＳで洗浄した。このビーズを４℃、１５００ｒｐｍで５分間遠沈した。上記洗浄をさらに２回繰り返した。還元型Ｌ−グルタチオンの溶液を、５ｍＬの溶離緩衝液に６１．５ｍｇを添加することによって調製した。この溶液のｐＨを９．０に調整し、次いでグルタチオンを含む最終的な溶離緩衝液の総量を１０ｍＬに調整した。この溶離緩衝液の最終的なｐＨは９．０であった。更なるプロテアーゼ阻害剤を以下のように再度添加した。すなわち、０．５ｍＭ ＤＴＴ、０．０２ｍＭ ロイペプチン、及び１ｍＭ ＰＭＳＦであった。５００μＬの溶離緩衝液を上記ビーズに添加し、４℃で４５分間、章動振とう機上でインキュベートした。このビーズを４℃、３０００ｒｐｍで５分間遠心した。溶離は、それぞれの回に５００μＬの上記溶離緩衝液を用いて３回行った。溶離したタンパク質を、標準的なブラッドフォードのタンパク質推定法を用いて測定した。
インビトロ結合アッセイプロトコル
ＧＳＴタンパク質によるウェルのコーティング：ＧＳＴタンパク質（ＧＳＴ−Ｏｃｔ４及びＧＳＴ）をＤＰＢＳ中で所要の１０μｇ／１００μＬ／ウェルの濃度に希釈し、４℃で終夜（１２〜１８時間）、高結合プレート（９６ウェル、Ｆ底、黒色、ＦＬＵＯＴＲＡＣ、高結合、無菌）上にコーティングする。インキュベーション後に、ウェルの内容物（未結合のタンパク質）を吸引により廃棄し、ウェルを１００μＬのＤＰＢＳ／ウェルで２回洗浄する。
化合物による処理：スクリーニングのために、まず上記化合物を５ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解した（主原液）。次に、１００μＭ及び５００μＭの２種の中間希釈液（作業用原液）を、上記化合物の主原液からＤＭＳＯ中で調製した。初めに、上記ＧＳＴ／ＧＳＴ−Ｏｃｔ４タンパク質でコーティングしたウェルに、ＦＩＴＣ標識ＹＡＰ１ ＷＷドメインペプチド（ＦＩＴＣ−ＹＡＰ１ ＷＷペプチド）をＤＰＢＳ中２０ｎＭ／ウェルの最終濃度で添加した。次いで、指定したウェルに、１μＭまたは５μＭの２種の異なる最終濃度で上記化合物を添加した。
ＧＳＴ−Ｏｃｔ４でコーティングしたウェル：９９μＬの２０ｎＭ ＦＩＴＣ−ＹＡＰ１ ＷＷペプチドのＤＰＢＳ溶液＋１μＬの１００μＭの化合物
ＧＳＴ−Ｏｃｔ４でコーティングしたウェル：９９μＬの２０ｎＭ ＦＩＴＣ−ＹＡＰ１ ＷＷペプチドのＤＰＢＳ溶液＋１μＬの５００μＭの化合物
上記化合物による阻害を以下の対照ウェルと比較した。
ＧＳＴ−Ｏｃｔ４でコーティングしたウェル：９９μＬの２０ｎＭ ＦＩＴＣ−ＹＡＰ１ ＷＷペプチドのＤＰＢＳ溶液＋１μＬのＤＭＳＯ（ビヒクルの容量）
ＧＳＴでコーティングしたウェル：９９μＬの２０ｎＭ ＦＩＴＣ−ＹＡＰ１ ＷＷペプチドのＤＰＢＳ溶液＋１μＬのＤＭＳＯ
上記反応混合物を、低速振とう装置上、室温で３時間さらにインキュベートした。３時間経ったところでウェルの内容物を廃棄し、ウェルを１２０μＬのＤＰＢＳ／ウェルで３回洗浄した。次いで、蛍光プレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｗａｌｌａｃ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０３マルチラベルリーダー、励起波長４８５ｎｍ、発光波長５３５ｎｍで）を用いて、結合したＦＩＴＣ−ＹＡＰ１ ＷＷペプチドを測定した。
試薬及び緩衝液
細菌溶解緩衝液（１０ｍｌ）の組成
Ｔｗｅｅｎ２０ − ０．５％
０．４ｍＭ バナジン酸ナトリウム
０．４ｍＭ フッ化ナトリウム
０．５ｍＭ ＰＭＳＦ
０．５ｍＭ ＤＴＴ
１７．５ｍＭ リゾチーム
０．４８３ｍＭ ＤＮＡｓｅ１
５ｍＭ サルコシル界面活性剤
１５０ｍＭ ＮａＣｌ
１ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ ８．０）
１Ｘ ＤＰＢＳで容量を１０ｍｌに調整
溶離緩衝液（１０ｍｌ）の組成
１５０ｍＭ ＮａＣｌ
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ ８．０
１ｍＭ ＥＤＴＡ
０．２％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００
５ｍＭ ＤＴＴ
１０ｍＭ ロイペプチン
１ｍＭ ＰＭＳＦ
１Ｘ ＤＰＢＳで容量を１０ｍｌに調整
グルタチオンセファロース４Ｂビーズの調製：グルタチオンセファロース４Ｂビーズ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号１７−０７５６−０１）を精製に用い、このビーズを冷ＤＰＢＳ＋ＤＴＴ（１μＬ／ｍＬ）で３回洗浄し、それぞれの回に３０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、最後に、等しいビーズ容量の、１μＬ／ｍＬ ＤＴＴ及び１μＬ／ｍＬ ＰＭＳＦを含むＤＰＢＳに溶解した（ビーズスラリー）。
ＤＰＢＳ、１Ｘ（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｅｌｌｇｒｏ カタログ番号２１−０３１−ＣＶ） ｐＨ ７．０±０．１
ＦＩＴＣ−ＹＡＰ１ ＷＷペプチド：配列 − ＭＡＫＴＳＳＧＱＲＹＦＬＮＨＩＤＱ（配列番号１）
上記Ｎ末端ＦＩＴＣ標識ペプチドはＧｅｎｓｃｒｉｐｔにおいて合成した。このペプチドを分子生物学グレードの水に２ｍｇ／ｍＬで溶解し、モル濃度はＧｅｎｓｃｒｉｐｔから提供された仕様書に記載された上記ペプチドの分子量に従って計算した。このペプチドのＨＰＬＣ純度は仕様書によれば８８．８％ある。
Ｓｏｘ２−ルシフェラーゼ安定細胞株の作製及びＹＡＰ１阻害剤の細胞ベースのアッセイ
細胞トランスフェクションのためのプラスミド構築物の調製：スポットしたプラスミドＤＮＡを担持したろ紙を鉛筆で囲んだ丸印の周りで切り取り、無菌の１．５ｍＬ遠沈管中に採取した。上記ろ紙に３０〜４０μＬのＤＮＡアーゼ、ＲＮＡアーゼを含まない水を添加して、ろ紙中のＤＮＡを溶解させた。２５μＬのＥ． ｃｏｌｉ ＤＨ５αコンピテントセルを、各構築物に関し、最低１００ｎｇのプラスミドＤＮＡで形質転換した。アンピシリンプレート上で選択したＤＨ５αの単一のコロニーを各プラスミドに関して拡大させ、標準的なミニプレップまたはミディプレップＤＮＡ分離法によって、各構築物に関してプラスミドＤＮＡを調製した。
トランスフェクションのためのＡ５４９細胞の調製：１Ｘ 抗生物質−抗真菌物質溶液を含むＦ１２Ｋ培地（完全Ｆ１２Ｋ培地）を含有する１０％ ＦＢＳ中で、Ａ５４９細胞をコンフルエントになるまで増殖させた。この細胞を１Ｘ ＤＰＢＳで１回洗浄し、トリプシン処理し、完全培地中の単一細胞懸濁液として収集した。１０μＬの細胞懸濁液を１０μＬのトリパンブルー溶液と混合することにより（１：１希釈）、血球計算盤でＡ５４９細胞の計数を行った。３ｍＬの完全Ｆ１２Ｋ培地中に１２０，０００細胞の播種密度で、細胞を２つの別個の６０ｍｍ細胞培養皿中に播種した。この細胞を１２〜１４時間（終夜）増殖させた。
Ａ５４９細胞へのプラスミドＤＮＡのトランスフェクション：上記プラスミドのトランスフェクションをＯｐｔｉＭＥＭ培地中、無菌条件で実施した。ＦｕｇｅｎｅＨＤを用いて、上記プラスミドＤＮＡをＡ５４９細胞にトランスフェクトした。ＤＮＡとＦｕｇｅｎｅＨＤとの比率を常に１：２に維持した、すなわち、１μｇのＤＮＡに対して、２μＬのＦｕｇｅｎｅＨＤを用いた。トランスフェクション反応を開始する前に、ＯｐｔｉＭＥＭ培地及びＦｕｇｅｎｅＨＤの温度を室温にした。以下の反応混合物を無菌条件の別個の管中で調製した。
管１：５００μＬのＯｐｔｉＭＥＭ培地＋２μｇのＳｏｘ２−ルシフェラーゼプラスミド＋１μｇのｐｃＤＮＡ３．ｌプラスミド＋６μＬのＦｕｇｅｎｅＨＤ
管２：５００μＬのＯｐｔｉＭＥＭ培地＋２μｇのＳｏｘ２−ルシフェラーゼプラスミド＋１μｇのｐｃＤＮＡ３．ｌプラスミド＋２μｇのｐＢＡＢＥ−ＹＡＰ１プラスミド＋１０μＬのＦｕｇｅｎｅＨＤ
上記成分を管に添加する際には、最初にＯｐｔｉＭＥＭを添加し、次いで上記ＤＮＡを管内のＯｐｔｉＭＥＭ培地に直接添加した。これらの管を８００ｇで短時間（１分間）遠心した。次に、製造元の指示に従って、ＦｕｇｅｎｅＨＤのバイアル／管をボルテックスで撹拌し、サイクロミキサー上で２〜３秒間混合した。適当な量のＦｕｇｅｎｅＨＤ試薬を、管壁に接触させることなくＯｐｔｉＭＥＭ培地中に直接添加した。上記２種の反応混合物を無菌フード中、室温で２５分間インキュベートして複合体を形成させた。一方、上記２つの６０ｍｍ培養皿中に播種したＡ５４９細胞の集密度が７０〜８０％であることを、顕微鏡下で見極めた。この細胞を無菌ＤＰＢＳで１回洗浄して、培地の内容物を除去した。次に、両方のＡ５４９細胞が入った６０ｍｍ培養皿中に５００μＬのＯｐｔｉＭＥＭ培地を添加した。上記の複合体形成のための２５分間のインキュベーションの後に、管１中の５００μＬの反応混合物を一方のＡ５４９の６０ｍｍ培養皿中に静かに滴加した。管２中で調製した反応混合物に対してもこの工程を繰り返し、第２のＡ５４９の６０ｍｍ培養皿に添加する。これらの２つの６０ｍｍ培養皿を３７度のインキュベーター中で６時間インキュベートした。６時間経ったところで、これらの６０ｍｍ培養皿に３ｍＬの完全Ｆ１２Ｋ培地を添加し、さらに４８時間インキュベートする。４８時間後に、上記の６０ｍｍ培養皿から培地を吸引除去した。３ｍＬの、以下の選択抗生物質を含む完全Ｆ１２Ｋを添加した。
培養皿１：Ｓｏｘ２−ルシフェラーゼプラスミド＋ｐｃＤＮＡ３．ｌプラスミドでトランスフェクト − １０μｇ／ｍＬのジェネティシンを含む３ｍＬの完全Ｆ１２Ｋ培地
培養皿２：Ｓｏｘ２−ルシフェラーゼプラスミド＋ｐｃＤＮＡ３．ｌプラスミド＋ｐＢＡＢＥ−ＹＡＰ１でトランスフェクト − １０μｇ／ｍＬのジェネティシン及び１μｇ／ｍＬのピューロマイシンを含む３ｍＬの完全Ｆ１２Ｋ培地
更に上記細胞を、選択抗生物質を含む完全Ｆ１２Ｋ培地中に常時維持した。細胞を注意深く監視し、４８時間毎に培地交換を行って抗生物質による選択を維持した。顕微鏡下の観察で死細胞が過多である場合には、培地交換時にＤＰＢＳによる短時間の洗浄を行った。また、選択抗生物質の量は、トランスフェクション効率及び選択抗生物質による細胞の生存率に基づいて増減させてもよい。３〜４週間でコロニーが観察され、それらを採取し、クローンとして別個に増殖させ、さらに後述するようにしてスクリーニングした。
ルシフェラーゼ活性が安定したコロニーのスクリーニング：上記クローンのルシフェラーゼ活性のスクリーニングを行うために、無色透明底の９６ウェルプレートに、１ウェルにつき１００μＬ中の３０００細胞を播種した（ｎ＝２の繰り返し実験で実施）。細胞を２４時間増殖させた。２４時間後に、上記ウェルに５０μＬのＯｎｅＧｌｏ ＥＸ試薬を添加した。このプレートを振とう器（３５０ｒｐｍ）上で１０分間インキュベートした。ルシフェラーゼ活性を、発光プレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｗａｌｌａｃ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０３マルチラベルリーダー）において、０．１秒の測定時間及び０％のグロー（ＣＴ２）補正係数を用い、９６プレート発光開口部を通して測定した。
安定細胞を用いた化合物のスクリーニング：スクリーニングアッセイを目的として、無色透明底の９６ウェルプレートに、４０００細胞／１００μＬ／ウェルの密度で、Ａ５４９ Ｓｏｘ２−ｌｕｃ細胞及びＡ５４９ Ｓｏｘ２−ｌｕｃ＋ＹＡＰ１細胞を播種した（ｎ＝２の繰り返し実験で実施）。細胞を１２〜１４時間増殖させた。上記化合物を５ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解した（主原液）。これらの化合物を１ｍＬの完全Ｆ１２Ｋ培地中で５μＭに希釈した。
ＤＭＳＯ対照：９９９μＬの完全Ｆ１２Ｋ培地＋１μＬのＤＭＳＯ
５μＭ 化合物：９９９μＬの完全Ｆ１２Ｋ培地＋１μＬの５ｍＭ 化合物
上記細胞の処理を目的として、上記ウェル中のすべての培地を吸引除去した。１００μＬのＤＭＳＯ対照または１００μＬの５μＭ 化合物を指定したウェルに分注した。それぞれの処理をｎ＝２の繰り返し実験で実施した。上記細胞を３７度で４８時間さらにインキュベートした。処理の最後に、５０μＬのＯｎｅＧｌｏ ＥＸ試薬を各ウェルに添加した。このプレートを振とう器（３５０ｒｐｍ）上で１０分間インキュベートした。
ルシフェラーゼ活性を、発光プレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｗａｌｌａｃ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０３マルチラベルリーダー）において、０．１秒の測定時間及び０％のグロー（ＣＴ２）補正係数を用い、９６プレート発光開口部を通して測定した。化合物のスクリーニングは、主としてＡ５４９ Ｓｏｘ２−ｌｕｃ＋ＹＡＰ１細胞を使用して実施した。ルシフェラーゼ活性の阻害率（％）を、各処理に関して、ＤＭＳＯ対照との比較で計算した。必要な場合には、１μＭ ベルテポルフィン（ビスダイン）を陽性対照として用いてもよい。
明白であり且つ本発明に固有の他の利点は当業者に明らかであろう。特定の特徴及び下位の組み合わせは有用であり、他の特徴及び下位の組み合わせとは無関係に用いることができることが理解されよう。これは特許請求の範囲によって企図され、且つその範囲内にある。本発明の範囲から逸脱することなく、本発明から多くの可能な実施形態を作り出すことができることから、本明細書に記載された、または添付の図面に示された全ての事項は、例示として解釈されるべきであり、限定的な意味で解釈されるべきものではないことを理解されたい。

Claims (30)

  1. 式Ｉ
    Figure 2021515785
     ［式中、
    破線は存在する結合であるかまたは存在せず、
    ｎは、０、１、または２であり、
    Ａｒは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルであり、
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ６アリールであり、これらのいずれも任意選択で、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、ＯＣＨ２−Ｃ６アリール、またはＯ−ＣＨ２−ヘテロアリールから選択される１もしくは複数の基で置換され、
    Ｒ２は、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ６アリール、Ｏ−Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ６アリール、またはＯ−ＣＨ２−ヘテロアリールであり、
    Ｒ３は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、ＣＯ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである］
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｃ＊における立体化学がＲである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｃ＊における立体化学がＳである、請求項１に記載の化合物。
  4. 前記破線が存在しない結合である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、任意選択で、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、ＯＣＨ２−Ｃ６アリール、及びＯ−ＣＨ２−ヘテロアリールから選択される１または複数の基で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、任意選択で、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、ＯＣＨ２−Ｃ６アリール、及びＯ−ＣＨ２−ヘテロアリールから選択される１または複数の基で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、任意選択で、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、ＯＣＨ２−Ｃ６アリール、及びＯ−ＣＨ２−ヘテロアリールから選択される１または複数の基で置換されたフェニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 前記フェニル基が１または複数のベンジル基（Ｏ−ＣＨ２−Ｃ６アリール）で置換された、請求項７に記載の化合物。
  9. 前記フェニル基が１または複数のＣ１〜Ｃ６アルコキシル基で置換された、請求項７に記載の化合物。
  10. 前記フェニル基が１または複数のハロ基で置換された、請求項７に記載の化合物。
  11. 前記フェニル基が１または複数のシアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシル基で置換された、請求項７に記載の化合物。
  12. 前記フェニル基が１または複数のピラゾール、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニル基で置換された、請求項７に記載の化合物。
  13. Ａｒが任意選択で置換されたフェニルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 前記フェニル基が、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ６アリール、Ｏ−Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ６アリール、及びＯ−ＣＨ２−ヘテロアリールから選択される１または２個のＲ２基で置換されたフェニル基である、請求項１３に記載の化合物。
  15. 前記フェニル基が１または２個のハロ基で置換されている、請求項１３に記載の化合物。
  16. 前記フェニル基が１または２個のＣ１〜Ｃ８アルコキシル基で置換されている、請求項１３に記載の化合物。
  17. 前記フェニル基が１または２個のヘテロアリール基で置換されている、請求項１３に記載の化合物。
  18. Ａｒが、任意選択で、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ６アリール、Ｏ−Ｃ６アリール、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ６アリール、及びＯ−ＣＨ２−ヘテロアリールから選択される１または２個のＲ２基で置換されたピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. ｎが０である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒ３が、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、ＣＯ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒ３がＣＯ２ＭｅまたはＣＯ２Ｈである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. 式Ｉ−Ａ：
    Figure 2021515785
     を有する、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. 式Ｉ−Ｂ
    Figure 2021515785
     ［式中、
    ｍは、０、１、または２であり、
    Ｒ４は、ハロ、ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ６アリール、ヘテロアリール、ＯＣＨ２−Ｃ６アリール、またはＯ−ＣＨ２−ヘテロアリールである］
    を有する、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
  24. 式Ｉ−Ｃ
    Figure 2021515785
     を有する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. 表１から選択される、請求項１に記載の化合物。
  26. 治療有効量の請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物と、
    薬学的に許容される担体と、
    任意選択の抗がん剤または抗炎症剤と、
    を含む医薬組成物。
  27. がんの治療を必要とする対象におけるがんの治療方法であって、前記対象に請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
  28. 前記がんが、膀胱癌、脳癌、乳癌、大腸癌、子宮頸癌、消化管癌、泌尿生殖器癌、頭頸部癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、皮膚癌、及び精巣癌から選択される、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記がんが肺癌である、請求項２７に記載の方法。
  30. 対象における腫瘍細胞の死滅方法であって、前記細胞を請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む前記方法。
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