ES2887008T3 - Formas cristalinas y de sal de compuestos agonistas del PPAR - Google Patents

Formas cristalinas y de sal de compuestos agonistas del PPAR Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** en forma de una sal hemisulfato.

Description

DESCRIPCIÓN
Formas cristalinas y de sal de compuestos agonistas del PPAR
Campo de la invención
Esta divulgación se refiere a formas sólidas de compuestos capaces de activar el PPAR8 (Perosyxome Proliferator-Activated Receptor 5, receptor 8 activado por el proliferador de perosixomas) para usar en el desarrollo de sustancias farmacéuticas y productos farmacéuticos, y composiciones y métodos relacionados.
Antecedentes de la invención
El receptor delta activado por el proliferador de perosixomas (PPAR8) es un receptor nuclear que es capaz de regular la biosíntesis de las mitocondrias. Como se muestra en el documento PCT/2014/033088, la modulación de la actividad de PPAR8 es útil para el tratamiento de enfermedades, retrasos en el desarrollo y síntomas relacionados con la disfunción mitocondrial, tales como la enfermedad de Alpers, epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rasgadas (MERRF, Myoclonic Epilepsy associated with Ragged Red Fibers), síndrome de Pearson y similares.
La actividad de modulación de PPAR8 es eficaz en el tratamiento de otras afecciones, tales como enfermedades musculares, enfermedades desmielinizantes, enfermedades vasculares y enfermedades metabólicas. De hecho, PPAR8 es una importante diana biológica para los compuestos utilizados para ayudar a tratar y prevenir enfermedades mitocondriales, enfermedades y trastornos relacionados con los músculos y otras afecciones relacionadas.
El Compuesto A de fórmula (I) y el Compuesto B de fórmula (II) son agonistas de PPAR8. Hay la necesidad de formas de sal de estos compuestos que sean cristalinas y que, por lo demás, tengan propiedades físicas que sean susceptibles de la fabricación a gran escala. También hay la necesidad de formulaciones farmacéuticas en las que estos candidatos a fármacos sean estables y se administren eficazmente al paciente.
El documento WO 2016/057658 describe compuestos y composiciones útiles para aumentar la actividad de PPAR8.
Sumario de la invención
En el presente documento, se proporcionan, entre otras, sales de Compuesto A y Compuesto B, y composiciones que comprenden tales compuestos que son útiles para aumentar la actividad de PPAR8.
En una realización, en el presente documento, se proporciona el Compuesto A de Fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
en forma de una sal hemisulfato. En una realización, la sal hemisulfato del Compuesto A es cristalina. También se describe en el presente documento la sal hemisulfato cristalina del Compuesto A caracterizada por un patrón de difracción de rayos X en polvo esencialmente de acuerdo con la FIG. 1 o FIG. 2.
En otra realización, en el presente documento, se proporciona el Compuesto B de Fórmula (II):
Figure imgf000003_0001
en forma de una sal de meglumina o una forma hidratada de sal de meglumina.
También se desvelan en el presente documento las composiciones farmacéuticas de las sales del Compuesto A y el Compuesto B. Las realizaciones particulares comprenden un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y uno o más de los compuestos desvelados. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden utilizar en terapia, p. ej., para tratar una enfermedad o afección relacionada con el PPAR8 en un sujeto.
Otra realización comprende tratar una enfermedad o afección relacionada con el PPARS en un sujeto administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o ambos de los compuestos desvelados, o una composición farmacéutica que comprende el/los compuesto/s.
También se proporciona en el presente documento el uso de uno o más de los compuestos desvelados, o una composición farmacéutica que comprende uno o ambos de los compuestos desvelados, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección relacionada con el PPARS.
En otra realización proporcionada en el presente documento, los compuestos desvelados o una composición farmacéutica que comprende uno o ambos de los compuestos desvelados son para usar en el tratamiento de una enfermedad o afección relacionada con PPARS.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 representa el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma de hemisulfato 1 del Compuesto A. La FIG. 2 representa el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma de hemisulfato 2 del Compuesto A. Descripción detallada de la invención
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 8. El receptor delta activado por el proliferador de perosixomas (PPAR-8), también conocido como receptor beta activado por el proliferador de perosixomas (PPAR-p) o como NR1C2 (Nuclear Receptor subfamily 1, group C, member 2, subfamilia 1 de receptores nucleares, grupo C, miembro 2), se refiere a una proteína receptora nuclear que funciona como un factor de transcripción que regula la expresión de genes. Las secuencias del PPARS (OMIM 600409) están disponibles públicamente, por ejemplo, de la base de datos de secuencias de GenBank® (p. ej., números de acceso NP001165289.1 (ser humano, proteína) NP_035275 (ratón, proteína), NM_001171818 (ser humano, ácido nucleico) y NM_011145 (ratón, ácido nucleico)).
Los ligandos del PPARS, tales como el Compuesto A y el Compuesto B, pueden potenciar la proliferación de mioblastos tras una lesión, tal como una lesión en el músculo esquelético. Como tal, como se muestra en el documento PCT/2014/033088, la modulación de la actividad de PPARS es útil para el tratamiento de enfermedades, retrasos en el desarrollo y síntomas relacionados con la disfunción mitocondrial, tales como la enfermedad de Alpers, epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rasgadas (MERRF, Myoclonic Epilepsy associated with Ragged Red Fibers), síndrome de Pearson y similares. La actividad de modulación de PPAR8 es eficaz en el tratamiento de otras afecciones, tales como enfermedades musculares, enfermedades desmielinizantes, enfermedades vasculares y enfermedades metabólicas.
De hecho, PPARS es una importante diana biológica para los compuestos utilizados para ayudar a tratar y prevenir enfermedades mitocondriales, enfermedades y trastornos relacionados con los músculos y otras afecciones relacionadas.
En el presente documento, la expresión "agonista de PPARS" se refiere a sustancias que aumentan la actividad de PPARS. Las sustancias se pueden probar para determinar su actividad agonista de PPARS poniendo en contacto la sustancia con células que expresan PPARS, detectando su unión con PPARS y luego detectando señales que sirven como indicador de la activación de PPARS. El Ejemplo 1a proporciona un ensayo que muestra que el Compuesto A y el Compuesto B activan PPARS.
Compuestos de la invención
Los compuestos de la invención son como se definen en las reivindicaciones.
En el presente documento, se proporciona una sal hemisulfato de ácido (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoico, es decir, el Compuesto A de Fórmula (I):
Figure imgf000004_0001
En algunas realizaciones, la sal hemisulfato del Compuesto A es cristalina.
También se proporcionan en el presente documento métodos de preparación de una sal hemisulfato del Compuesto A, particularmente una sal hemisulfato cristalina del Compuesto A. Por ejemplo, tras la formación mediante la reacción entre el Compuesto A y ácido sulfúrico en acetonitrilo o 2-propanol, la sal hemisulfato del compuesto se puede aislar de la mezcla de reacción mediante cristalización (véase, p. ej., el Ejemplo 3). Por consiguiente, en una realización, en el presente documento se proporciona un método de preparación de la sal hemisulfato del Compuesto A, comprendiendo el método la etapa de hacer reaccionar el Compuesto A, con ácido sulfúrico en un disolvente para formar la sal hemisulfato del Compuesto A. En una realización particular, el disolvente comprende acetonitrilo. Como alternativa, el disolvente comprende 2-propanol. La síntesis del Compuesto A se describe en el Ejemplo 2a.
También se proporciona en el presente documento una sal de meglumina de ácido (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoico, es decir, el Compuesto B de Fórmula (II):
Figure imgf000004_0002
El Compuesto B también se puede proporcionar como un hidrato de la sal de meglumina. En una realización particular, la sal de meglumina del Compuesto B se proporciona en forma de monohidrato, es decir, la sal de meglumina del Compuesto B forma un complejo con agua en una proporción molar de uno a uno. En otras realizaciones, la sal de meglumina del Compuesto B se proporciona en forma no hidratada. La expresión "forma no hidratada" significa que esencialmente nada de agua forma un complejo con el compuesto, p. ej., menos de 0,05 equivalentes y preferentemente menos de 0,01 equivalentes de agua con respecto al compuesto.
También se proporcionan métodos de preparación de una sal de meglumina del Compuesto B. Por ejemplo, tras la formación mediante una reacción entre el Compuesto B y la meglumina en un disolvente tal como 2-propanol o acetonitrilo, la sal de meglumina del Compuesto B se puede aislar de la mezcla de reacción (véase, p. ej., el Ejemplo 11).
También se proporcionan métodos de preparación de un hidrato de la sal de meglumina del Compuesto B. Por ejemplo, tras la formación mediante una reacción entre el Compuesto B y la meglumina en una mezcla de disolvente acuoso, tal como tetrahidrofurano y agua, el hidrato de la sal de meglumina del Compuesto B se puede aislar de la mezcla de reacción (véase, p. ej., el Ejemplo 12).
La síntesis del Compuesto B se describe en el Ejemplo 2b.
Formas polimórficas de la sal hemisulfato del Compuesto A
La sal hemisulfato del Compuesto A puede existir en una de al menos dos formas polimórficas, es decir, la forma de hemisulfato 1 del Compuesto A y la forma de hemisulfato 2 del Compuesto A. La forma de hemisulfato 1 del Compuesto A posee una cristalinidad y un punto de fusión aceptables (Ejemplo 6 ); estabilidad e higroscopicidad (Ejemplo 10); y control de la solubilidad y forma (Ejemplo 7). Como se muestra en el Ejemplo 10, se determinó que la forma de hemisulfato 1 del Compuesto A era más estable termodinámicamente que la forma de hemisulfato 2 del Compuesto A.
La forma de hemisulfato 1 del Compuesto A se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo esencialmente de acuerdo con la FIG. 1. Específicamente, la forma de hemisulfato 1 del Compuesto A se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende uno o más máximos característicos expresados en grados 2-theta (±0,2) como se enumera en la Tabla 3 (Ejemplo 6 ).
En una realización, la forma de hemisulfato 1 del Compuesto A se caracteriza por un primer patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos característicos expresados en tener máximos expresados en grados 2-theta en ángulos de 7,3 ± 0,2°, 14,7 ± 0,2°, 19,1 ± 0,2° y 22,3 ± 0,2°. En una realización, este primer patrón de difracción de rayos X en polvo además comprende máximos característicos expresados en tener máximos expresados en grados 2-theta uno o más de los ángulos de 8,3 ± 0 ,2°, 15,8 ± 0 ,2°, 16,5 ± 0,2°, 19,7 ± 0 ,2° o 25,8 ± 0 ,2°. En una determinada realización, este primer patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos característicos expresados en tener máximos expresados en grados 2-theta en ángulos de 7,3 ± 0,2°, 8,3 ± 0,2°, 14,7 ± 0,2°, 15,8 ± 0,2°, 16,5 ± 0,2°, 19,1 ± 0,2°, 19,7 ± 0,2°, 22,3 ± 0,2° y 25,8 ± 0,2°.
Este primer patrón de difracción de rayos X en polvo también puede comprender además un patrón de difracción de rayos X en polvo que tenga máximos expresados en grados 2-theta en uno o más de los ángulos 13,0 ± 0,2°, 17,3 ± 0,2°, 23,8 ± 0,2°, 24,5 ± 0,2°, 24,9 ± 0,2°, 26,3 ± 0,2° o 27,8 ± 0,2°. En una determinada realización, este primer patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos característicos expresados en tener máximos expresados en grados 2-theta en ángulos de 7,3 ± 0,2°, 8,3 ± 0,2°, 13,0 ± 0,2°, 14,7 ± 0,2°, 15,8 ± 0,2°, 16,5 ± 0,2°, 17,3 ± 0,2°, 19.1 ± 0,2°, 19,7 ± 0,2°, 22,3 ± 0,2°, 23,8 ± 0,2°, 24,5 ± 0,2°, 24,9 ± 0,2°, 25,8 ± 0,2°, 26,3 ± 0,2° y 27,8 ± 0,2°.
En una realización específica, este primer patrón de difracción de rayos X en polvo comprende máximos expresados en grados 2-theta en ángulos de 7,3 ± 0,2°, 8,3 ± 0,2°, 13,0 ± 0,2°, 14,7 ± 0,2°, 15,8 ± 0,2°, 16,5 ± 0,2°, 17,3 ± 0,2°, 19.2 ± 0,2°, 19,7 ± 0,2°, 20,7 ± 0,2°, 22,3 ± 0,2°, 23,8 ± 0,2°, 24,5 ± 0,2°, 24,9 ± 0,2°, 25,8 ± 0,2°, 26,3 ± 0,2°, 27,8 ± 0,2°, 28,5 ± 0,2°, 29,6 ± 0,2° y 33,7 ± 0,2°.
La forma de hemisulfato 2 del Compuesto A se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo esencialmente de acuerdo con la FIG. 2. Específicamente, la forma de hemisulfato 2 del Compuesto A se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende uno o más máximos característicos expresados en grados 2-theta (±0,2) como se enumera en la Tabla 5 (Ejemplo 8).
En una realización, la forma de hemisulfato 2 del Compuesto A se puede caracterizar por un segundo patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende máximos característicos expresados en tener máximos expresados en grados 2-theta en ángulos de 6,7 ± 0,2°, 13,5 ± 0,2°, 17,4 ± 0,2° y 18,1 ± 0,2°. En una realización, este segundo patrón de difracción de rayos X en polvo además comprende máximos característicos expresados en tener máximos expresados en grados 2-theta uno o más de los ángulos de 14,5 ± 0,2°, 16, ±0,2°, 22,4 ± 0,2°, 23,2 o 23,4 ± 0,2°. En una determinada realización, este segundo patrón de difracción de rayos X en polvo comprende máximos característicos expresados en tener máximos expresados en grados 2-theta en ángulos de 6,7 ± 0,2°, 13,5 ± 0,2°, 14,5 ± 0,2°, 16, ±0,2°, 17,4 ± 0,2°, 18,1 ± 0,2°, 22,4 ± 0,2°, 23,2 y 23,4 ± 0,2°.
Este segundo patrón de difracción de rayos X en polvo también puede comprender además un patrón de difracción de rayos X en polvo que tenga máximos expresados en grados 2-theta en uno o más de los ángulos 10,1 ± 0,2°, 11,1 ± 0,2°, 14,2 ± 0,2°, 14,8 ± 0,2°, 16,9 ± 0,2°, 19,0 ± 0,2°, 25,0 ± 0,2°, 26,8 ± 0,2° o 27,4 ± 0,2°. En una determinada realización, este segundo patrón de difracción de rayos X en polvo comprende máximos característicos expresados en tener máximos expresados en grados 2-theta en ángulos de 6,7 ± 0,2°, 10,1 ± 0,2°, 11,1 ± 0,2°, 13,5 ± 0,2°, 14,2 ± 0,2°, 14,5 ± 0,2°, 14,8 ± 0,2°, 16, ±0,2°, 16,9 ± 0,2°, 17,4 ± 0,2°, 18,1 ± 0,2°, 19,0 ± 0,2°, 22,4 ± 0,2°, 23,2, 23,4 ± 0,2°, 25,0 ± 0,2°, 26,8 ± 0,2° y 27,4 ± 0,2°.
En una realización específica, el segundo patrón de difracción de rayos X en polvo comprende máximos expresados en grados 2-theta en ángulos de 6,7 ± 0,2°, 10,1 ± 0,2°, 11,1 ± 0,2°, 13,5 ± 0,2°, 14,2 ± 0,2°, 14,5 ± 0,2°, 14,8 ± 0,2°, 16,1 ± 0,2°, 16,9 ± 0,2°, 17,4 ± 0,2°, 18,1 ± 0,2°, 19,0 ± 0,2°, 19,9 ± 0,2°, 22,4 ± 0,2°, 23,2 ± 0,2°, 23,4 ± 0,2°, 25,0 ± 0,2°, 26,8 ± 0,2°, 27,4 ± 0,2° y 29,4 ± 0,2°.
En una realización, la sal hemisulfato cristalina del Compuesto A está esencialmente libre de impurezas. En otra realización, la sal hemisulfato cristalina del Compuesto A comprende menos del 10 % en peso de impurezas totales. En otra realización, en el presente documento, se proporciona la sal hemisulfato cristalina del Compuesto A comprende menos del 5 % en peso de impurezas totales. En otra realización, la sal hemisulfato cristalina del Compuesto A comprende menos del 1 % en peso de impurezas totales. En otra realización más, la sal hemisulfato cristalina del Compuesto A comprende menos del 0,1 % en peso de impurezas totales.
En determinadas realizaciones, el patrón de difracción de rayos X en polvo de la sal hemisulfato cristalina del Compuesto A se recoge utilizando radiación Cu K alfa (1,5406 Angstrom).
En otra realización, en el presente documento, se proporciona la sal hemisulfato cristalina del Compuesto A que está esencialmente libre de sal hemisulfato amorfa del Compuesto A. Como se utiliza en el presente documento, la expresión "esencialmente libre de sal hemisulfato amorfa del Compuesto A" significa que la sal hemisulfato cristalina del Compuesto A no contiene una cantidad significativa de sal hemisulfato amorfa del Compuesto A. En determinadas realizaciones, al menos aproximadamente el 90 % en peso de la sal hemisulfato cristalina del Compuesto A está libre de la sal hemisulfato amorfa del Compuesto A. En otras realizaciones, al menos aproximadamente el 95 % en peso de la sal hemisulfato cristalina del Compuesto A está libre de la sal hemisulfato amorfa del Compuesto A. En otras realizaciones más, al menos aproximadamente el 99 % en peso de la sal hemisulfato cristalina del Compuesto A está libre de la sal hemisulfato amorfa del Compuesto A. En incluso otras realizaciones, al menos aproximadamente el 99,9 % en peso de la sal hemisulfato cristalina del Compuesto A está libre de la sal hemisulfato amorfa del Compuesto A.
En otra realización, en el presente documento, se proporciona la sal hemisulfato cristalina del Compuesto A esencialmente libre de otras formas cristalinas de sal hemisulfato del Compuesto A. Como se utiliza en el presente documento, la expresión "esencialmente libre de otras formas cristalinas de la sal hemisulfato del Compuesto A" significa que el Compuesto A cristalino no contiene una cantidad significativa de otras formas cristalinas de la sal hemisulfato del Compuesto A. En determinadas realizaciones, al menos aproximadamente el 90 % en peso de la sal hemisulfato cristalina del Compuesto A está libre de otras formas cristalinas.
En otras realizaciones, al menos aproximadamente el 95 % en peso de la sal hemisulfato cristalina del Compuesto A está libre de otras formas cristalinas. En otras realizaciones adicionales, al menos aproximadamente el 99 % en peso de la sal hemisulfato cristalina del Compuesto A está libre de otras formas cristalinas. En incluso otras realizaciones, al menos aproximadamente el 99,9% en peso de la sal hemisulfato cristalina del Compuesto A está libre de otras formas cristalinas.
Métodos de tratamiento
Se desvelan métodos de tratamiento de una enfermedad o afección relacionada con el PPAR5 en un sujeto. Los métodos pueden incluir administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos o composiciones proporcionados en el presente documento.
En una realización, la enfermedad relacionada con el PPAR5 es una enfermedad mitocondrial. Los ejemplos de enfermedades mitocondriales incluyen, pero sin limitación, enfermedad de Alper, Oftalmoplejía Externa Progresiva Crónica (OEPC), Síndrome de Kearns-Sayre (SKS), Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber (NOHL), miopatía mitocondrial, encefalomiopatía, acidosis láctica y episodios semejantes al ictus (MELAS, Mitochondrial myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes), epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rasgadas (MERRF, Myoclonic Epilepsy associated with Ragged Red Fibers), debilidad muscular neurogénica, ataxia y retinosis pigmentaria (NARP, Neurogenic muscle weakness, Ataxia, and Retinitis Pigmentosa) y síndrome de Pearson.
En otras realizaciones, la enfermedad relacionada con el PPAR5 es una enfermedad vascular (tal como una enfermedad cardiovascular o cualquier enfermedad que se beneficiaría del aumento de la vascularización en los tejidos que presentan un flujo sanguíneo alterado o inadecuado). En otras realizaciones, la enfermedad relacionada con el PPAR8 es una enfermedad muscular, tal como distrofia muscular. Los ejemplos de distrofia muscular incluyen, pero sin limitación, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, distrofia muscular de la cintura y extremidades, distrofia muscular congénita, distrofia muscular facioescapulohumeral, distrofia muscular miotónica, distrofia musculares oculofaríngeas, distrofia muscular distal y distrofia muscular de Emery-Dreifuss.
En algunas realizaciones, la enfermedad o afección relacionada con el PPAR5 es una enfermedad desmielinizante, tal como esclerosis múltiple, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, encefalomielitis, neuromielitis óptica, adrenoleucodistrofia o síndrome de Guillian-Barre.
En otras realizaciones, la enfermedad relacionada con el PPAR8 es una enfermedad metabólica. Los ejemplos de enfermedades metabólicas incluyen, pero sin limitación, obesidad, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, Síndrome X y diabetes mellitus de tipo II.
En otras realizaciones adicionales, la enfermedad relacionada con el PPARS es un trastorno de la estructura muscular. Los ejemplos de un trastornos de la estructura muscular incluyen, pero sin limitación, miopatía de Bethlem, enfermedad del núcleo central, desproporción de tipo fibroso congénita, distrofia muscular distal (DM), DM de Duchenne & Becker, DM de Emery-Dreifuss, DM facioescapulohumeral, miopatía con cuerpos hialinos, DM de la cintura escapulohumeral o pélvica, trastornos de los canales de sodio musculares, condrodistrofia miotónica, distrofia miotónica, miopatía miotubular, enfermedad de cuerpos nemalínicos, DM oculofaríngea e incontinencia urinaria de esfuerzo.
En incluso otras realizaciones, la enfermedad relacionada con el PPARS es un trastorno de activación neuronal, Los ejemplos de trastornos de activación neuronal incluyen, pero sin limitación, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, síndrome de Guillain-Barré, síndrome de Lambert-Eaton, esclerosis múltiple, miastenia grave, lesión nerviosa, neuropatía periférica, atrofia muscular medular, parálisis tardía del nervio cubital y trastorno mioneural tóxico.
En otras realizaciones, la enfermedad relacionada con el PPARS es un trastorno de fatiga muscular. Los ejemplos de trastornos de fatiga muscular incluyen, pero sin limitación, síndrome de fatiga crónica, diabetes (tipo I o II), enfermedad de almacenamiento de glucógeno, fibromialgia, ataxia de Friedreich, claudicación intermitente, miopatía por almacenamiento de lípidos, MELAS, mucopolisacaridosis, enfermedad de Pompe y miopatía tirotóxica.
En algunas realizaciones, la enfermedad relacionada con el PPARS es un trastorno de la masa muscular. Los ejemplos de trastornos de la masa muscular incluyen, pero sin limitación, caquexia, degeneración del cartílago, parálisis cerebral, síndrome compartimental, miopatía por enfermedad crítica, miositis por cuerpos de inclusión, atrofia muscular (desuso), sarcopenia, miopatía esteroidea y lupus eritematoso sistémico.
En otras realizaciones, la enfermedad relacionada con el PPARS es una enfermedad de beta-oxidación. Los ejemplos de enfermedades de beta-oxidación incluyen, pero sin limitación, transportador de carnitina sistémico, deficiencia de Carnitina PalmitoilTransferasa (CPT) II, deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga (LCHAD o VLCAD, Long-CHain Acyl-CoA Dehydrogenase o Very Long-CHain Acyl-CoA Dehydrogenase), deficiencia de enzima trifuncional, deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAd , Médium - Chain Acyl - CoA Dehydrogenase), deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta (SCAD, Short- Chain Acyl - CoA Dehydrogenase) y trastornos de la p-oxidación que responden a la riboflavina (RR-MADD, Riboflavin - Responsive disorders of ¡5-oxidation).
En algunas realizaciones, la enfermedad relacionada con el PPARS es una enfermedad vascular. Los ejemplos de enfermedades vasculares incluyen, pero sin limitación, insuficiencia vascular periférica, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, Enfermedad Vascular Periférica (EVP), Enfermedad Arterial Periférica (EAP), Enfermedad Arterial Oclusiva Periférica (EAOP) y arteriopatía periférica obliterante.
En otras realizaciones, la enfermedad relacionada con el PPARS es una enfermedad vascular ocular. Los ejemplos de enfermedades vasculares oculares incluyen, pero sin limitación, Degeneración Macular relacionada con la Edad (DMAE), enfermedad de Stargardt, retinopatía hipertensiva, retinopatía diabética, retinopatía, degeneración macular, hemorragia en la retina y glaucoma.
En otras realizaciones adicionales, la enfermedad relacionada con el PPARS es una enfermedad muscular ocular. Los ejemplos de enfermedades musculares oculares incluyen, pero sin limitación, estrabismo (ojo bizco/ojo errante/oftalmoparesia), oftalmoplejía externa progresiva, esotropía, exotropía, un trastorno de la refracción y de la acomodación, hipermetropía, miopía, astigmatismo, anisometropía, presbicia, un trastornos de la acomodación u oftalmoplejía interna.
En otras realizaciones adicionales, la enfermedad relacionada con el PPARS es una enfermedad metabólica.
Los ejemplos de trastornos metabólicos incluyen, pero sin limitación, hiperlipidemia, dislipidemia, hiperclolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipocolesterolemia de HDL (High Density Lipoproteins, lipoproteínas de alta densidad), hipercolesterolemia de LDL (Low Density Lipoproteins, lipoproteínas de baja densidad) y/o colesterolemia no HLD, hiperproteinemia de VLDL (Very Low Density Lipoproteins, lipoproteínas de muy baja densidad), dislipoproteinemia, hipoproteinemia de apolipoproteína A-I, aterosclerosis, enfermedad de esclerosis arterial, enfermedad de sistemas cardiovasculares, enfermedad cerebrovascular, enfermedad circulatoria periférica, síndrome metabólico, síndrome X, obesidad, diabetes (tipo I o II), hiperglucemia, resistencia a la insulina, tolerancia alterada a la glucosa, hiperinsulinemia, complicaciones diabéticas, insuficiencia cardiaca, infarto cardiaco, miocardiopatía, hipertensión, Enfermedad de Hígado Graso No Alcohólico (EHGNA), EsteatoHepatitis No Alcohólica (EHNA), trombos, enfermedad de Alzheimer, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad desmielinizante, esclerosis múltiple, adrenoleucodistrofia, dermatitis, psoriasis, acné, envejecimiento de la piel, tricosis, inflamación, artritis, asma, síndrome de intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y pancreatitis.
En incluso otras realizaciones, la enfermedad relacionada con el PPAR8 es cáncer. Los ejemplos de cáncer incluyen, pero sin limitación, cánceres de colon, intestino grueso, piel, mama, próstata, ovario y/o pulmón.
En otras realizaciones, la enfermedad relacionada con el PPARS es una enfermedad renal. Los ejemplos de enfermedades renales incluyen, pero sin limitación, glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, nefrosclerosis hipertensiva, nefritis aguda, hematuria recurrente, hematuria persistente, nefritis crónica, nefritis rápidamente progresiva, lesión renal aguda (también conocida como insuficiencia renal aguda), insuficiencia renal crónica, nefropatía diabética o síndrome de Bartter. El documento PCT/US2014/033088 demuestra que la activación genética y farmacológica del PPARS potencia la regeneración muscular en un modelo de ratón con lesión térmica aguda. Por consiguiente, también se proporciona el uso de PPARS como una diana terapéutica para potenciar la eficiencia regenerativa del músculo esquelético.
Composiciones farmacéuticas y administración de las mismas
La cantidad precisa de compuesto administrado para proporcionar una "cantidad terapéuticamente eficaz" al sujeto dependerá del modo de administración, del tipo y de la gravedad de la enfermedad, y de las características del sujeto, tales como la salud general, la edad, el sexo, el peso corporal y la tolerancia a los fármacos. El experto podrá determinar las dosis adecuadas dependiendo de estos y otros factores. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad que, cuando se administra al sujeto, produce efectos beneficiosos o deseados, incluyendo resultados clínicos, p. ej., inhibe, suprime o reduce los síntomas de la afección que se está tratando en el sujeto en comparación con un control. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser de, p. ej., 0,1 mg a aproximadamente 50 g al día.
Los términos "administrar", "administrando", "administración" y similares, como se utilizan en el presente documento, se refieren a métodos que se pueden usar para hacer posible el suministro de las composiciones al sitio de acción biológica deseado. Estos métodos incluyen, pero sin limitación, intraarticular (en las articulaciones), intravenosa, intramuscular, intratumoral, intradérmica, intraperitoneal, subcutánea, vía oral, vía tópica, vía intratecal, vía inhalatoria, vía transdérmica, vía rectal y similares. La administración oral y la administración intravenosa se usan habitualmente, por ejemplo, cuando la afección que se ha de tratar es lesión renal aguda. Las técnicas de administración que se pueden emplear con los agentes y métodos descritos en el presente documento se encuentran, por ejemplo, en Goodman y Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", ed. actual; Pergamon; y "Pharmaceutical Sciences" de Remington (edición actual), Mack Publishing Co., Easton, Pa.
Se desvelan composiciones farmacéuticas que incluyen las sales del Compuesto A y/o del Compuesto B, y normalmente al menos una sustancia adicional, tal como un excipiente, un agente terapéutico conocido distinto de los de la presente divulgación y combinaciones de los mismos.
La composición farmacéutica de la invención se formula para que sea compatible con su vía de administración prevista. En una realización, la composición se formula de acuerdo con procedimientos de rutina como una composición farmacéutica adaptada para la administración intravenosa, subcutánea, intramuscular, oral, intranasal o tópica a seres humanos.
La administración de agentes terapéuticos mediante formulación intravenosa se conoce bien en la industria farmacéutica. Las formulaciones intravenosas comprenden el agente farmacéuticamente activo disuelto en un disolvente o en una solución farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, soluciones salinas normales, solución de Ringer lactado u otras soluciones salinas tales como solución de Ringer.
Por ejemplo, la formulación debe promover la estabilidad general del/de los principio/s activo/s, también, la fabricación de la formulación debe ser rentable. Todos estos factores determinan en última instancia el éxito general y la utilidad de una formulación intravenosa.
Habitualmente una formulación oral se prepara en forma de una preparación comprimida en, por ejemplo, la forma de un comprimido o una píldora. Un comprimido puede contener, por ejemplo, aproximadamente 5-10% del principio activo (p. ej., una sal del Compuesto A o B); aproximadamente el 80% de cargas, disgregantes, lubricantes, deslizantes y aglutinantes; y el 10 % de compuestos que garantizan una fácil disgregación, desagregación y disolución del comprimido en el estómago o el intestino. Las píldoras pueden estar cubiertas con azúcar, barniz o cera para disfrazar el sabor.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
Cribado de la actividad de PPAR5
Cultivo y transfección celular: se cultivaron células CV-1 en DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Médium, medio de Eagle modificado por Dulbecco) FCS {Fetal Calí Serum, suero bobino fetal) despojado de carbón al 10%. Las células se sembraron en placas de 384 pocillos el día antes de la transfección, dando una confluencia del 50-80 % en la transfección. Se transfectó un total de 0,8 g de ADN que contenía 0,64 microgramos de LBD (Ligand Binding Domain, dominio de unión al ligando) de pCMX-PPARDelta, 0,1microgramos de pCMX.beta.Gal, 0,08microgramos de indicador pGLMH2004 y 0,02 microgramos de vector vacío pCMX por pocillo utilizando el reactivo de transfección FuGene de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Roche). Se permitió que las células expresaran proteína durante 48 h seguido de la adición del compuesto.
Plásmidos: se usó PPAR5 humano para amplificar por PCR (Polymerase Chain Reaction, reacción en cadena de la polimerasa) el LBD del PPAR5. El dominio de unión al ligando (LBD) de ADNc amplificado de la forma iso del PPAR5 era del aminoácido 128 al extremo C del PPAR5, y se fusionó al dominio de unión al ADN (DBD, DNA Binding Domain) del factor de transcripción de levadura GAF4 mediante la subclonación de fragmentos en fase en el vector pCMX GAL (Sadowski et al. (1992), Gene 118, 137) generando los plásmidos pCMX-PPARDelta LBD. Las fusiones consiguientes se verificaron mediante secuenciación. El indicador de luciferasa pCMXMH2004 contiene múltiples copias del elemento de respuesta de ADN de GAF4 bajo un promotor eucariota mínimo (Hollenberg y Evans, 1988). Se generó pCMXpGal.
Compuestos: se disolvieron todos los compuestos en DMSO y se diluyeron 1:1000 tras la adición a las células. Los compuestos se probaron por cuadruplicado a concentraciones que variaban de 0,001 a 100 pM. Las células se trataron con el compuesto durante 24 h seguido de un ensayo de luciferasa. Cada compuesto se probó en al menos dos experimentos separados.
Ensayo de luciferasa: se aspiró el medio que incluía el compuesto de prueba y se lavó con PBS (Phosphate-Buííered Saline, solución salina tamponada con fosfato). A continuación, se añadieron a cada pocillo 50 pl de p Bs que incluían Mg++ y Ca++ 1 mM. El ensayo de luciferasa se realizó utilizando el kit LucLite de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Packard Instruments). Se cuantificó la emisión de luz realizando el recuento con un lector Perkin Elmer Envision. Para medir la actividad de la 3-galactosidasa, se transfirieron 25 pl de sobrenadante de cada lisado de transfección a una nueva microplaca de 384. Los ensayos de beta-galactosidasa se realizaron en las placas de micropocillos utilizando un kit de Promega y se leyeron en un lector Perkin Elmer Envision. Los datos de la betagalactosidasa se utilizaron para normalizar (eficacia de transfección, crecimiento celular, etc.) los datos de la luciferasa.
Métodos estadísticos: la actividad de un compuesto se calcula como las veces de inducción en comparación con una muestra sin tratar. Para cada compuesto, la eficacia (actividad máxima) se da como una actividad relativa en comparación con GW501516, un agonista de PPAR5. La CE50 es la concentración que da el 50% de la actividad máxima observada. Los valores de CE50 se calcularon mediante regresión no lineal utilizando GraphPad PRISM (GraphPad Software, San Diego, Calif.).
Tabla 1. Cribado de la actividad de PPARdelta
Figure imgf000009_0001
Los compuestos de esta invención muestran una buena actividad agonista de PPAR5, una buena selectividad de PPAR5, un buen efecto farmacológico, buenos perfiles farmacocinéticos y/o baja toxicidad, incluyendo la inhibición de CYP (Cytochrome P450, citocromo P450) y la inhibición de hERG (human Ether-á-go-go-Related Gene, gen relacionado con el éter-a-go-go humano).
emp o
Preparación sintética de los Compuestos A y B
Abreviaturas
Me Metilo
Et Etilo
nPr n-propilo
iPr Isopropilo
cPr Ciclopropilo
nBu n-butilo
iBu Isobutilo
tBu terc-butilo
Boc terc-butiloxicarbonilo
Ac Acetilo
Ph Fenilo
Tf Trifluorometanosulfonilo
Ts 4-metilfenilsulfonilo
DIAD azodicarboxilato de diisopropilo
EDCI 3-(3-dimetilaminopropil)-1-etilcarbodiimida
HOBt 1-hidroxibenzotriazol
HATU 3-Óxido-hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo [4,5-b]piridinio
HBTU Hexafluorofosfato de W,W,W,W'W-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio NBS N-bromosuccinimida
DIPEA Diisopropiletilamina
mCPBA ácido m-cloroperoxibenzoico
Reactivo de Togni 3,3-dimetil-1-(trifluorometil)-1,2-benciodoxol
DCM Diclorometano
DME Dimetoxietano
DMF W,W-dimetilformamida
DMF.DMA dimetilacetal de W,W-dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
TFA ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
MW (MicroWave
irradiation) irradiación por microondas
Ac Acuosa
M concentración expresada en mol/l
TA temperatura ambiente
TLC (Thin Layer
Chromatography) cromatografía de capa fina
HPLC (High
Performance Liquid cromatografía líquida de alta resolución
Chromatography)
MPLC (Medium
Pressure Liquid cromatografía de líquidos de media presión
Chromatography)
LCMS (Liquid
Chromatography cromatografía líquida-espectrometría de masas
Mass Spectroscopy)
ESI+ (ElectroSpray
Ionization positive ionización por electropulverización en modo positivo
mode)
ESI- (ElectroSpray
Ionization negative ionización por electropulverización en modo negativo
mode)
RMN de 1H (DMSO-da) 8 (ppm) del máximo en RMN de 1H en DMSO-da
s singlete (espectro)
d doblete (espectro)
t triplete (espectro)
c cuadruplete (espectro)
dd doblete doble (espectro)
a línea amplia (espectro)
m multiplete (espectro)
Ejemplo 2a: Síntesis de ácido (R)-3-metil-6-(2-((5-metM-2-(4-(trifluorometil)feml)-1H-imidazoM-il)metil)fenoxi)hexanoic (Compuesto A)
Figure imgf000011_0001
Esquema:
Figure imgf000011_0002
Síntesis de (R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etilo:
Figure imgf000011_0003
En un matraz de fondo redondo de 1 l, se trató una solución de (R)-6-hidroxi-3-metilhexanoato de etilo (65,0 g, 373,56 mmol) en DCM (650 ml) con PBr3 (101,0 g, 373,56 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. Una vez finalizada la reacción (controlada por TLC), se diluyó la mezcla de reacción con agua (500 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 500 ml). El extracto orgánico se separó y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida, obteniéndose el compuesto del título (57,12 g).
Etapa 1: síntesis de N-(prop-2-in-l-il)-4-(trifluorometil)benzamida:
Figure imgf000011_0004
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se trató una solución agitada de ácido 4-(trifluorometil)benzoico (10 g, 52,63 mmol) y prop-2-in-1-amina (3,47 g, 63,15 mmol) en DMF (200 ml) secuencialmente con HCl de EDCI (20,09 g, 105,2 mmol), HOBt (14,2 g, 105,2 mmol) y Et3N (14,6 ml, 105,2 mmol) a TA en una atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 12 h en una atmósfera de nitrógeno. Una vez finalizada la reacción (controlada por TLC), se diluyó la mezcla de reacción con agua enfriada con hielo y precipitó un sólido. El sólido se filtró y se secó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (8,42 g, 70,5 %).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla): 87,90 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,47 (s a, 1H), 4,28-4,62 (m, 2H), 3,12 (t, J= 2,4 Hz, 1H). LCMS (ESI+, m/z): 228,2 (M+H)+.
Etapa 2: síntesis de 1-(2-metoxibencil)-5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol:
Figure imgf000012_0001
En un tubo de reacción con cierre hermético de 500 ml, se trató una solución de N-(prop-2-in-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida (13,3 g, 58,59 mmol) y 2-metoxibencilamina (12,0 g, 87,84 mmol) en tolueno (150 ml) con Zn(OTf)2 (6,67 g, 17,5 mmol) a TA en una atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción a 110 °C durante 12 h. Una vez finalizada la reacción (controlada por TLC), se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con solución saturada de NaHCO3, salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La solución se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución, EtOAc al 25% en hexanos), produciendo el compuesto del título (17,3 g, 85,3 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCh): 87,59-7,54 (m, 4H), 7,30-7,23 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,91-6,86 (m, 2H), 6,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,11 (s, 3H). LCMS (ESI+, m/z): 347,3 (M+H)+.
Etapa 3: síntesis de 2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenol:
Figure imgf000012_0002
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se trató una solución de 1-(2-metoxibencil)-5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol (17,3 g, 49,94 mmol) en DCM (150 ml) con BBr3 (1,0 M, 90,0 ml) gota a gota a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 4 h. Una vez finalizada la reacción (controlada por TLC), se basificó la mezcla de reacción (pH ~9) con solución acuosa de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml). Se secó el extracto orgánico combinado sobre Na2SO4 anhidro se concentró a presión reducida, produciendo el compuesto del título (19,2 g, en bruto).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,99 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,14­ 7,10 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,74-6,70 (m, 1H), 6,55 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 2,16 (s, 3H). LCMS (ESI+, m/z): 333,3 (M+H)+.
Figure imgf000013_0001
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se trató una solución agitada de 2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil) fenil)-1H-imidazol-1 -il)metil)fenol (4,0 g, 12,0 mmol) en DMF (100 ml) con KO‘Bu (4,03 g, 36,1 mmol) y (R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etilo (8,52 g, 36,10 mmol) a TA en una atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción resultante a TA durante 12 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), se inactivó la mezcla de reacción con agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, 15-30 % de EtOAc en hexanos), produciendo el compuesto del título (3,31 g, 56,3 %). LCMS (ESI+, m/z): 489,3 (M+H)-.
Etapa 5: síntesis de ácido (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoico (Compuesto A):
Figure imgf000013_0002
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se trató una solución agitada de (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoato de etilo (3,3 g, 6,75 mmol) en THF (30 ml), etanol (10 ml) y agua (10 ml) con monohidrato de hidróxido de litio (1,42 g, 33,8 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 12 h. Una vez finalizada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se lavó con EtOAc, se diluyó con agua fría y se acidificó (pH ~5) con HCl 1 N. El sólido obtenido se filtró y se secó a presión reducida, dando el compuesto del título (1,12 g, 36,0 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 812,00 (s a, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,86-6,83 (m, 1H), 6,38 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,98 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,19-2,14 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,99-1,93 (m, 1H), 1,84-1,76 (m, 1H), 1,67-1,65 (m, 2H), 1,45-1,42 (m, 1H), 1,28­ 1,18 (m, 1H), 0,83 (d, J = 6,4 Hz, 3H). RMN de 19F (400 MHz, DMSO-d6): 8 -56,4. LCMS (ESI+, m/z): 460,8 (M+H)+. HPLC: 98,89% (210 nm).
Ejemplo 2b: Síntesis de ácido (R)-3-metM-6-(2-((5-metN-2-(6-(tnfluorometN)pmdm-3-M)-lH-imidazoM-il)metil)fenoxi)hexanoico (Compuesto B).
Figure imgf000014_0001
Etapa 1: síntesis de N-(prop-2-in-1-il)-6-(trifluorometil)nicotinamida:
Figure imgf000014_0002
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se trató una solución agitada de ácido 6-(trifluorometil)nicotínico (3 g, 15,70 mmol) y prop-2-in-1-amina (1,05 g, 18,84 mmol) en DMF (50 ml) con HATU (7,2 g, 18,84 mmol) y Et3N (3,1 ml, 23,55 mmol) a TA en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 3 h. Una vez finalizada la reacción (controlada por TLC), se diluyó la mezcla de reacción con agua fría y el sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a presión reducida, obteniéndose el compuesto del título (2,6 g, 72,6 %).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla): 89,08 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,4; 2,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,62 (s a, 1H), 4,30-4,28 (m, 2H), 2,33 (t, J = 2,4 Hz, 1H).
LCMS (ESI+, m/z): 229,2 (M+H)+.
Etapa 2: síntesis de 5-(1-(2-metoxibencil)-5-metil-1H-imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina:
Figure imgf000014_0003
En un tubo con cierre hermético de 50 ml, se trató una solución de N-(prop-2-in-1-il)-6-(trifluorometil)nicotinamida (1,0 g, 4,38 mmol) y 2-metoxifenilbencilamina (1,2 g, 8,77 mmol) en tolueno (10 ml) con Zn(OTf)2 (0,16 g, 0,43 mmol) a TA en una atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción a 120 °C durante 12 h. Una vez finalizada la reacción (controlada por TLC), se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Se lavó el extracto orgánico con solución saturada de NaHCO3, salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La solución se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución, EtOAc al 25 % en hexanos), produciendo el compuesto del título (0,8 g, 52,6 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCla): 88,79 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,94-6,87 (m, 2H), 6,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,87 (s, 3H). LCMS (ESI+, m/z): 348,3 (M+H)+.
Etapa 3: síntesis de 2-((5-metil-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)metil)fenol:
Figure imgf000015_0001
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se trató una solución de 5-(1-(2-metoxibencil)-5-metil-1H-imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina (0,8 g, 2,31 mmol) en diclorometano (300 ml) con BBr3 (0,8 ml, 2,31 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. Una vez finalizada la reacción (controlada por TLC), se basificó la mezcla de reacción (pH ~9) con solución acuosa de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Se secó el extracto orgánico sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida, produciendo el compuesto del título (0,5 g, 65,1 %)
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,92 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,87 (d, J= 7,8 Hz 1H), 6,73 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,15 (s, 3H). LCMS (ESI+, m/z): 334,3 (M+H)+.
Etapa 4: síntesis de (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoato de etilo:
Figure imgf000015_0002
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se trató una solución agitada de 2-((5-metil-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (0,5 g, 1,50 mmol) (un procedimiento de preparación que se desvela en la solicitud de EE.UU. n.° 62/061.483) en DMF (10 ml) con K2CO3 (0,41 g, 3,00 mmol) y (R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etilo (0,710 g, 3,00 mmol) a TA en una atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 60 °C durante 12 h. Una vez finalizada la reacción (controlada por TLC), se inactivó la mezcla de reacción con agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo (75 ml x 3). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, 15-30 % de EtOAc en hexanos), produciendo el compuesto del título (0,45 g, 61,3 %).
LCMS (ESI+, m/z): 491,0 (M+H)+.
Figure imgf000016_0001
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se trató una solución agitada de (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoato de etilo (0,45 g, 0,92 mmol) en THF (5 ml), etanol (2,5 ml) y agua (2,5 ml) con monohidrato de hidróxido de litio (16,0 g, 74,33 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 12 h. Una vez finalizada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se lavó con EtOAc, se diluyó con agua fría y se acidificó (pH ~5) con HCl 1 N. El sólido se filtró y se secó a presión reducida, dando el compuesto del título (0,166 g, 39,2 %).
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 11,96 (s a, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,84 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,98 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,19-2,14 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,03-1,94 (m, 1H), 1,85-1,80 (m, 1H), 1,68-1,66 (m, 2H), 1,38-1,36 (m, 1H), 1,28-1,18 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,4 Hz, 3H). RMN de 19F (400 MHz, DMSO-d6): 8 -66,46. LCMS (ESI+, m/z): 462,3 (M+H)+. HPLC: 95,11 % (210 nm).
Ejemplo 3
Cribado de la sal del Compuesto A
Se preparó una solución madre de 25 mg/ml del Compuesto A en metanol. A continuación, se dispensaron 2 ml de solución madre del Compuesto A en viales de vidrio ámbar de 4 ml. A continuación, se añadieron formadores de sales (1 eq) a los viales enumerados en la Tabla 1 y los disolventes se eliminaron por evaporación bajo una corriente de nitrógeno. Una vez completada la evaporación, se pipetearon los disolventes del cribado enumerados en la Tabla 1, se cerraron herméticamente los viales y se colocaron las muestras en una placa de agitación a 50 °C para agitar durante hasta una hora. A continuación, se apagó el calor y se dejaron enfriar las muestras hasta 25 °C con agitación. Se agitaron los experimentos que dieron lugar a suspensiones. Los experimentos que produjeron soluciones se convirtieron en cristalizaciones evaporativas.
Los sólidos aislados de los experimentos se caracterizaron mediante XRPD (X-Ray Powder Diffraction, difracción de rayos X en polvo) para determinar si eran cristalinos, así como formas en estado sólido únicas que sugirieran la producción de la formación de sal.
Se realizó un experimento adicional con la sal de sodio sospechosa en un intento de crear una sal de sodio del Compuesto A. Se suspendió la sal de sodio sospechosa aislada de acetonitrilo en acetato de etilo durante seis días a 25 °C. Los sólidos se analizaron mediante XRPD, que mostró una mezcla física del Compuesto A en forma libre y la sal de sodio sospechosa de partida aislada de acetonitrilo. No se generó una nueva forma de sal.
Tabla 1. Experimentos de cribado de sales para el Compuesto A
Figure imgf000016_0002
continuación
Figure imgf000017_0001
Ejemplo 4
Estabilidad de las sales del Compuesto A
Se probó la estabilidad de las sales de sulfato, fosfato, L-lisina y Tris preparadas en el Ejemplo 3. Se combinaron aproximadamente 20 mg de cada muestra con 1 ml de agua en tubos de microcentrífuga. Se dejó que las muestras se mezclaran durante la noche en un agitador de temperatura controlada a 20°C a 850 rpm. Los sólidos se caracterizaron mediante XPRD para determinar si se había producido un cambio de forma en estado sólido. No hubo cambios en los sólidos para la sal de sulfato sospechosa ni en el material de partida. Sin embargo, parece que las sales de fosfato, L-lisina y Tris sospechosas se desproporcionaron de nuevo al material de partida en entornos acuosos.
Ejemplo 5
Preparación de la Forma de hemisulfato 1 del Compuesto A
En un vial de 50 ml, se disolvieron 883,2 mg del Compuesto A y se disolvieron en 35 ml de metanol. A continuación, se pipeteó H2SO4 (1920 pl, 1 M en H2O, 1 equivalente). Se dejó que el disolvente se evaporara bajo N2. Una vez evaporado, se pipeteó 2-propanol (18 ml) seguido de una barra de agitación. Se tapó el vial y se colocó en una placa de agitación a 50 °C durante 1 hora, luego se redujo la temperatura hasta 25 °C, donde se agitó durante 1 día. Después de 1 día, los sólidos se filtraron al vacío y se dejaron secar al aire.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): ó 7,85 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,27 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,96 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,21-2,16 (m, 4H), 1,96 (dd, J = 8,0; 15,2 Hz, 1H), 1,83-1,80 (m, 1H), 1,67-1,59 (m, 2H), 1,35-1,31 (m, 1H), 1,28-1,18 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Espectro de masas (ESI) m/e 461,2.
Análisis elemental: Calculado: C 58,93 %; H 5,54 %; N 5,50 %; S 3,15. Observado: C 58,30 %; H 5,36 %; N 5,42 %; S 3,47.
La forma de hemisulfato 1 del Compuesto A también se obtuvo de la misma manera que la mencionada anteriormente utilizando acetonitrilo (18 ml) como disolvente en lugar de 2-propanol (18 ml).
El análisis elemental de la forma de hemisulfato 1 del Compuesto A muestra que contiene una proporción de dos a uno del catión del Compuesto A con respecto al anión sulfato.
La presencia del anión sulfato, así como la estequiometría del sulfato se confirmó mediante análisis elemental, que reveló dos moléculas de Compuesto A con respecto a una molécula de anión sulfato.
La sal de sulfato se denominó forma de hemisulfato 1 del Compuesto A. Esta forma se sometió a un cribado de formas de estabilidad termodinámica para ver si se podía identificar una forma más estable, así como al cribado de solvatos, hidratos y la evaluación del riesgo de desproporción (Ejemplo 7). También se generaron datos de estabilidad química y física, así como datos de higroscopicidad para la forma de hemisulfato 1 del Compuesto A (Ejemplo 11).
Ejemplo 6
Caracterización de la Forma del hemisulfato 1 del Compuesto A
Se realizó la caracterización física que consistía en XRPD (FIG. 1), TGA (Thermal Gravimetric Analysis, análisis termogravimétrico) y DSC (Differential Scanning Calorimetry, calorimetría diferencial de barrido) para la forma de hemisulfato 1 del Compuesto A. En la Tabla 3, se proporciona un resumen de los datos de XRPD de la FIG. 1 para la Forma de hemisulfato 1 del Compuesto A.
Tabla 3.
Figure imgf000018_0002
Los datos de difracción de rayos X en polvo se recogieron en condiciones ambientales en un difractómetro Rigaku Miniflex 600 utilizando radiación Cu K alfa (1,5406 Angstrom). Los patrones de polvo se recogieron en un soporte de fondo cero con una muesca de 0,1 mm a una velocidad de barrido de 2 a 40° dos-theta a 2° por minuto a 40 kV y 15 mA. Los datos se analizaron utilizando High Score Plus versión 4.1.
Ejemplo 7
Cribado de la forma de hemisulfato del Compuesto A
Se inició un cribado de la forma de estabilidad termodinámica con la forma de hemisulfato 1 del Compuesto A para cribar polimorfos, solvatos e hidratos más estables termodinámicamente, así como para sondear la tendencia a desproporcionarse de nuevo al Compuesto A. Se pesaron aproximadamente de 90 a 110mg de la forma de hemisulfato 1 del Compuesto A y se transfirieron a viales de vidrio ámbar de 4 ml, seguidos de 0,8 a 1€ml de disolvente y una barra de agitación magnética. Se cerraron herméticamente los viales y luego se colocaron en placas de agitación con temperatura controlada y se agitaron durante quince días a 500 rpm. En la Tabla 4, se enumeran los disolventes y las temperaturas. Los análisis de XRPD de los sólidos revelaron que no se produjeron cambios en la forma en estado sólido excepto para los sólidos aislados de los experimentos en metanol a 25 °C y agua/metanol a 25 °C. Esta nueva forma es diferente de la forma libre del Compuesto A de partida y de la forma de hemisulfato 1 del Compuesto A.
Tabla 4. Cribado de suspensión de hemisulfato del Compuesto A
Figure imgf000018_0001
Ejemplo 8
Caracterización de la Forma del hemisulfato 2 del Compuesto A
Se sometió la nueva forma en estado sólido aislada de la suspensión de metanol y de la suspensión de agua/metanol en el Ejemplo 7 a una caracterización adicional, y se encontró que era un nuevo polimorfo de la sal hemisulfato del Compuesto A. Esta nueva forma se denominó forma de hemisulfato 2 del Compuesto A. Se realizó la caracterización física que consistía en XRPD (FIG. 2), TGA y DSC para la forma de hemisulfato 2 del Compuesto A tras secar bajo nitrógeno. En la Tabla 5, se proporciona un resumen de los datos de XRPD de la FIG. 2 para la forma de hemisulfato 2 del Compuesto A.
Tabla 5.
Figure imgf000019_0001
Los datos de difracción de rayos X en polvo se recogieron en condiciones ambientales en un difractómetro Rigaku Miniflex 600 utilizando radiación Cu K alfa (1,5406 Angstrom). Los patrones de polvo se recogieron en un soporte de fondo cero con una muesca de 0,1 mm a una velocidad de barrido de 2 a 40° dos-theta a 2° por minuto a 40 kV y 15 mA. Los datos se analizaron utilizando High Score Plus versión 4.1.
También se generaron datos de RMN de 1H y de análisis elemental de la solución para examinar los cambios químicos, en comparación con la base libre y la forma de hemisulfato 1 inicial. Los datos indican que no se produjo ninguna transformación molecular y que la forma del hemisulfato 2 del Compuesto A no es un solvato. También, los datos de RMN de 1H y de análisis elemental de la solución coincidieron con el material que era una sal hemisulfato que tenía una proporción de dos a uno del catión del Compuesto A con respecto al anión sulfato.
Ejemplo 9
Estabilidad termodinámica relativa de la Forma de hemisulfato 1 y la Forma de hemisulfato 2 del Compuesto A
Se determinó la estabilidad termodinámica relativa de la forma de hemisulfato 1 y la forma de hemisulfato 2 del Compuesto A mediante una comparación de los datos del análisis térmico para cada forma, así como experimentos de suspensión de competición. Los datos de DSC para la forma de hemisulfato 1 del Compuesto A revelaron que esta forma tiene un punto de fusión de inicio de 185,7 °C y una entalpía de fusión de 106,9 julios por gramo. Los datos de DSC para la forma de hemisulfato 2 del Compuesto A revelaron que esta forma tiene un punto de fusión de inicio de 177,4 °C y una entalpía de fusión de 98,9 julios por gramo. De acuerdo con la regla del calor de fusión, la forma de hemisulfato 1 y la forma de hemisulfato 2 del Compuesto A están relacionadas montrópicamente, dado que la forma de hemisulfato 1 del Compuesto A tiene el punto de fusión más alto y la entalpía de fusión más alta de los dos polimorfos. La forma de hemisulfato 1 del Compuesto A es la forma más estable termodinámicamente.
Se realizaron experimentos de suspensión de competición para confirmar las estabilidades termodinámicas relativas de la forma de hemisulfato 1 del Compuesto A y la forma de hemisulfato 2 del Compuesto A. Se suspendieron las mezclas de ambas formas juntas en 0,5 ml de acetona a 25 °C durante una semana. Ambas formas seguían estando presentes en la suspensión, por lo que el experimento se pasó a 4 °C.
Tras diez días a 4 °C, el análisis de XRPD mostró que la mezcla se había convertido en la forma de hemisulfato 1 del Compuesto A, lo que indica que la forma de hemisulfato 1 del Compuesto A es más estable que la forma de hemisulfato 2 del Compuesto A a 4 °C.
Se suspendieron juntas la forma de hemisulfato 1 del Compuesto A y la forma de hemisulfato 2 del Compuesto A en 0,5ml de acetonitrilo a 50 °C. Tras tres días a 50°C, El análisis de XRPD mostró que ambas formas seguían permaneciendo en la suspensión. Tras diez días a 50 °C en acetonitrilo, el análisis de XRPD mostró que la mezcla se había convertido en la forma de hemisulfato 1 del Compuesto A, lo que indica que la forma de hemisulfato 1 del Compuesto A es más estable termodinámicamente que la forma de hemisulfato 2 del Compuesto A a 50 °C.
Se suspendieron juntas la forma de hemisulfato 1 del Compuesto A y la forma de hemisulfato 2 del Compuesto A en 0,5 ml de acetato de etilo a 25 °C. Tras dos días, ambas formas seguían estando presentes en la suspensión, por lo que el experimento se pasó a 4 °C. Tras ocho días a 4 °C, el análisis de XRPD mostró que los sólidos seguían siendo una mezcla de formas. Este experimento se detuvo antes de que se convirtiera completamente en una sola forma, dadas las mezclas convertidas en la forma de hemisulfato 1 del Compuesto A en acetona a 4 °C y en acetonitrilo a 50 °C. Este experimento demuestra que la conversión de la forma de hemisulfato 2 del Compuesto A en la forma de hemisulfato 1 del Compuesto A puede ser lenta en determinadas condiciones.
Tanto los datos del análisis térmico como los datos del experimento de suspensión de competición demuestran que la forma de hemisulfato 1 del Compuesto A es más estable termodinámicamente que la forma de hemisulfato 2 del Compuesto A. El metanol siempre estaba presente en el sistema disolvente cuando se formó la forma de hemisulfato 2 del Compuesto A, lo que sugiere que la forma de hemisulfato 2 del Compuesto A podría formarse mediante la desolvatación de un solvato de metanol inestable y nunca observado.
Ejemplo 10
Estabilidad e higroscopicidad de la forma de hemisulfato 1 del Compuesto A
Se realizó un estudio de estabilidad física y química de ocho semanas para la forma de hemisulfato 1 del Compuesto A. El material se almacenó a 4 °C, 25 °C/60 % de HR, 40 °C y 40 °C/75 % de HR durante ocho semanas, así como condiciones de estrés de 70 °C y 70 °C/75 % de HR durante dos semanas. Además, también se midió la fotoestabilidad tras exponer el material a dos ciclos de condiciones ICH {International Conference on Harmonisation, conferencia internacional de armonización). La degradación y la recuperación se midieron mediante HPLC. Véase la Tabla 6 para los resultados de la HPLC, incluyendo el porcentaje de recuperación de sólidos y los porcentajes del área del tiempo de retención relativo, en comparación con el patrón almacenado a 4 °C.
Tabla 6. Resumen de datos de HPLC.
Figure imgf000020_0001
Se utilizó la XRPD para examinar la estabilidad física. No se observaron cambios en la forma en estado sólido en ninguna de las condiciones.
Se realizó el análisis de sorción dinámica de vapor en la forma de hemisulfato 1 del Compuesto A a 25 °C. Aproximadamente al 90 % de HR, el material recoge de forma reversible aproximadamente el 3,5 % de agua en peso. Una vez completada la DVS {Dynamic Vapor Sorption, sorción dinámica de vapor), se examinó el sólido recogido mediante XRPD, que mostró que el material permaneció como la forma de hemisulfato 1 del Compuesto A.
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Preparación de la sal de meglumina del Compuesto B
Se utilizaron dos métodos separados para generar sal de meglumina del Compuesto A.
Método 1
Se combinó el Compuesto B (102,7 mg) con meglumina (43,7 mg) y 2 ml de 2-propanol en un recipiente de vidrio de 4 ml. El recipiente se cerró herméticamente con un tapón y se sometió el contenido a ultrasonidos a 25 °C durante 20 minutos, seguido de agitación a 50 °C durante 60 minutos. Se movió el recipiente a una nueva placa de agitación y se agitó la suspensión en el recipiente a 25 °C.
Método 2
Se combinó el Compuesto B (102,2 mg) con meglumina (43,2 mg) y 2 ml de acetonitrilo en un recipiente de vidrio de 4 ml. El recipiente se cerró herméticamente con un tapón y se sometió el contenido a ultrasonidos a 25 °C durante 20 minutos, seguido de agitación a 50 °C durante 60 minutos. Se movió el recipiente a una nueva placa de agitación y se agitó la suspensión en el recipiente a 25 °C.
Tanto en el método 1 como en el método 2, después de 2 días de agitación a 25 °C, se centrifugaron ambas muestras, se descargaron los sobrenadantes y se secaron los sólidos al aire.
Ejemplo 12
Preparación de hidrato de sal de meglumina del compuesto B
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se trató una solución en agitación del Compuesto B (20 g, 43,33 mmol) en THF (100 ml) y agua (100 ml) con meglumina (8,45 g, 43,33 mmol) a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción resultante a TA durante 6 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se secó el sólido obtenido a presión reducida (3 h), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (28,5 g, 98,95 %). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 88,75 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 8,0 Hz 1H), 7,26 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,09-3,99 (m, 3H), 3,97-3,77 (m, 2H), 3,74-3,61 (m, 3H), 3,29-3,06 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,99-1,94 (m, 2H), 1,83-1,75 (m, 2H), 1,51-1,38 (m, 1H), 1,32-1,22 (m, 1H), 0,86 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
RMN de 19F (400 MHz, CD3OD): 8 -69,39.
Análisis elemental: Calc. para C31H43F3N4O8. H2O: C, 55,18; H, 6,72; N, 8,30. Encontrado: C, 54,95; H, 6,89; N, 8,07 Contenido de humedad (Karl Fischer): 2,33 %
El análisis elemental de la sal de meglumina del Compuesto B muestra que contiene una proporción de uno a uno del catión del Compuesto A con respecto al anión meglumina con respecto a la molécula de agua.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000022_0001
en forma de una sal hemisulfato.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en forma cristalina.
3. El compuesto de la reivindicación 2, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene máximos expresados en grados 2-theta en ángulos de 7,3 ± 0,2°, 14,7 ± 0,2°, 19,1 ± 0,2° y 22,3 ± 0,2°, en donde el patrón de difracción de rayos X en polvo se recoge utilizando radiación Cu K alfa (1,5406 Angstrom).
4. El compuesto de la reivindicación 3, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene máximos expresados en grados 2-theta en uno o más de los ángulos de 8,3 ± 0,2°, 15,8 ± 0,2°, 16,5 ± 0,2°, 19,7 ± 0,2° o 25,8 ± 0,2°, en donde el patrón de difracción de rayos X en polvo se recoge utilizando radiación Cu K alfa (1,5406 Angstrom).
5. El compuesto de la reivindicación 2, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene máximos expresados en grados 2-theta en ángulos de 6,7 ± 0,2°, 13,5 ± 0 ,2°, 17,4 ± 0 ,2° y 18,1 ± 0 ,2°, en donde el patrón de difracción de rayos X en polvo se recoge utilizando radiación Cu K alfa (1,5406 Angstrom).
6. El compuesto de la reivindicación 5, caracterizado además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene máximos expresados en grados 2-theta en uno o más de los ángulos de 14,5 ± 0,2°, 16,1 ± 0,2°, 22,4 ± 0,2°, 23,2 ± 0,2° o 23,4 ± 0,2°, en donde el patrón de difracción de rayos X en polvo se recoge utilizando radiación Cu K alfa (1,5406 Angstrom).
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2-6, en donde más del 90 % del compuesto está en forma cristalina.
8. Un compuesto de Fórmula (II):
Figure imgf000023_0001
en forma de una sal de meglumina o un hidrato de la sal de meglumina.
9. El compuesto de la reivindicación 8 , en donde el compuesto está en forma de un monohidrato.
10. El compuesto de la reivindicación 8, en donde el compuesto no está hidratado.
11. Una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los compuestos de las reivindicaciones 1-10 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o la composición farmacéutica de la reivindicación 11, para usar en el tratamiento de una enfermedad relacionada con el PPAR8 , en donde la enfermedad relacionada con el PPARS es un trastorno de la estructura muscular, un trastorno de activación neuronal, un trastorno de fatiga muscular, un trastorno de la masa muscular, una enfermedad mitocondrial, una enfermedad de beta-oxidación, una enfermedad metabólica, un cáncer, una enfermedad vascular, una enfermedad vascular ocular, una enfermedad muscular ocular o una enfermedad renal, en donde:
el trastorno de la estructura muscular se selecciona entre miopatía de Bethlem, enfermedad del núcleo central, desproporción de tipo fibroso congénita, distrofia muscular distal (DM), DM de Duchenne & Becker, DM de Emery-Dreifuss, DM facioescapulohumeral, miopatía con cuerpos hialinos, DM de la cintura escapulohumeral o pélvica, trastornos de los canales de sodio musculares, condrodistrofia miotónica, distrofia miotónica, miopatía miotubular, enfermedad de cuerpos nemalínicos, DM oculofaríngea o incontinencia urinaria de esfuerzo;
el trastorno de activación neuronal se selecciona entre esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, síndrome de Guillain-Barré, síndrome de Lambert-Eaton, esclerosis múltiple, miastenia grave, lesión nerviosa, neuropatía periférica, atrofia muscular medular, parálisis tardía del nervio cubital o trastorno mioneural tóxico; el trastorno de fatiga muscular se selecciona entre síndrome de fatiga crónica, enfermedad de almacenamiento de glucógeno, fibromialgia, ataxia de Friedreich, claudicación intermitente, miopatía por almacenamiento de lípidos, MELAS, mucopolisacaridosis, enfermedad de Pompe o miopatía tirotóxica; el trastorno de la masa muscular es caquexia, degeneración del cartílago, parálisis cerebral, síndrome compartimental, miopatía por enfermedad crítica, miositis por cuerpos de inclusión, atrofia muscular (desuso), sarcopenia, miopatía esteroidea o lupus eritematoso sistémico;
la enfermedad mitocondrial se selecciona entre la enfermedad de Alpers, Oftalmoplejía Externa Progresiva Crónica (OEPC), Síndrome de Kearns-Sayre (SKS), neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL), miopatía mitocondrial, encefalomiopatía, acidosis láctica y episodios semejantes al ictus (MELAS), epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rasgadas (MERRF, Myoclonic Epilepsy associated with Ragged Red Fibers), debilidad muscular neurogénica, ataxia y retinosis pigmentaria (NARP) y síndrome de Pearson;
la enfermedad de beta-oxidación se selecciona entre deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa (CPT) II, deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga (LCHAD o VLCAD), deficiencia de enzima trifuncional, deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD), deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta (SCAD) o trastornos de la p-oxidación que responden a la riboflavina (RR-MADD);
la enfermedad metabólica se selecciona entre hiperlipidemia, dislipidemia, hiperclolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipocolesterolemia de HDL, hipercolesterolemia de LDL, hiperproteinemia de VLDL, dislipoproteinemia, hipoproteinemia de apolipoproteína A-I, aterosclerosis, enfermedad de esclerosis arterial, enfermedad de sistemas cardiovasculares, enfermedad cerebrovascular, enfermedad circulatoria periférica, síndrome metabólico, síndrome X, obesidad, diabetes (tipo I o II), hiperglucemia, resistencia a la insulina, tolerancia alterada a la glucosa, hiperinsulinemia, complicaciones diabéticas, insuficiencia cardiaca, infarto cardiaco, miocardiopatía, hipertensión, enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA), esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), trombos, enfermedad de Alzheimer, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad desmielinizante, adrenoleucodistrofia, dermatitis, psoriasis, acné, tricosis, inflamación, artritis, asma, síndrome de intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn o pancreatitis;
el cáncer es un cáncer de colon, intestino grueso, piel, mama, próstata, ovario o pulmón;
la enfermedad vascular se selecciona entre insuficiencia vascular periférica, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, enfermedad vascular periférica (EVP), enfermedad arterial periférica (EAP), enfermedad arterial oclusiva periférica (EAOP) o arteriopatía obliterante periférica;
la enfermedad vascular ocular se selecciona entre degeneración macular asociada a la edad (DMAE), enfermedad de Stargardt, retinopatía hipertensiva, retinopatía diabética, retinopatía, degeneración macular, hemorragia en la retina o glaucoma;
la enfermedad muscular ocular se selecciona entre estrabismo, oftalmoplejía externa progresiva, esotropía, exotropía, un trastorno de la refracción y de la acomodación, hipermetropía, miopía, astigmatismo, anisometropía, presbicia, un trastornos de la acomodación u oftalmoplejía interna; y
la enfermedad renal se selecciona entre glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, nefrosclerosis hipertensiva, nefritis aguda, hematuria recurrente, hematuria persistente, nefritis crónica, nefritis rápidamente progresiva, lesión renal aguda, insuficiencia renal crónica, nefropatía diabética o síndrome de Bartter.
13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y un excipiente farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento de una enfermedad o afección relacionada con el PPAR5, en donde la enfermedad o afección relacionada con el PPAR5 es distrofia muscular de Duchenne.
14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 8-10, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 8-10 y un excipiente farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento de una enfermedad o afección relacionada con el PPAR5, en donde la enfermedad o afección relacionada con el PPAR5 es una lesión renal aguda.
15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y un excipiente farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento de una enfermedad o afección relacionada con el PPAR5, en donde la enfermedad o afección relacionada con el PPAR5 es el síndrome de fatiga crónica.
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