JP2011528019A - Ｃａｖ２．２カルシウムチャネルモジュレーターとして使用されるピペラジン誘導体 - Google Patents

Ｃａｖ２．２カルシウムチャネルモジュレーターとして使用されるピペラジン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、新規のピペラジン誘導体（I）；該誘導体の製造方法；該誘導体を含む医薬組成物；及びCav2.2カルシウムチャネルを遮断することが有益である疾患を治療するための治療における該誘導体の使用に関する。
【化１】
Figure 2011528019

【選択図】 なし

Description

本発明は、新規のピペラジン誘導体；該誘導体の製造方法；該誘導体を含む医薬組成物；及びCav2.2カルシウムチャネルを遮断することが有益である疾患を治療する治療における誘導体の使用に関する。
脊髄後角におけるシナプス前Cav2.2（N型）電位開口型カルシウムチャネルは、グルタミン酸、サブスタンスP（SP）、及びカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）などの鍵となる侵害受容促進性（pro-nociceptive）神経伝達物質の放出を調節し、このことは、鎮痛薬として可能性のあるCav2.2カルシウムチャネルブロッカーの治療的用途を示している。
イモガイの毒液から単離されたペプチド性ω-コノトキシンは、Cav2.2カルシウムチャネルに対して選択的であることが示されており、脊髄におけるSP放出を遮断することができる（Smithらの文献（（2002）Pain, 96: 119-127）。その上、該ω-コノトキシンは、髄腔内投与後の慢性疼痛に関する動物モデルにおいて抗侵害受容性であることが示されており（Bowersoxらの文献（1996）Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279: 1243-1249；Smithらの文献（2002）上述）、臨床的使用における、特に神経因性疼痛の治療における有効な鎮痛薬であることが示されている（Broseらの文献（1997）Clinical Journal of Pain, 13: 256-259）。
加えて、Cav2.2カルシウムチャネルは、正常な神経細胞機能にとって重要であることが示されている（Winquistらの文献（2005）Biochemical Pharmacology, 70: 489-499）。それゆえ、本目的は、慢性疼痛症候群における症例であるような、高い神経細胞興奮性の条件下でCav2.2を優先的に遮断する新規の分子、いわゆる使用依存性ブロッカーを同定することである。
WO 2007/111921（Amgen Inc）は、糖尿病、肥満、並びに関連する容態及び障害の治療において有用であることが主張されている一連のジアザ複素環アミド誘導体を記載している。DE 10155684（Bayer AG）は、抗生物質としての一連の2-[[(アミノスルホニル)フェニル]ウレイド]チアゾールを記載している。WO 2008/024284（Merck & Co）は、例えば、精神病、認知障害、及びアルツハイマー病の治療において有用であることが主張されているカンナビノイド-1（CB1）受容体モジュレーターとしての一連のスルホニル化ピペラジンを記載している。
本発明は、前記Cav2.2カルシウムチャネルを遮断できる化合物を提供する。
第一の態様において、治療において使用するための式（I）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
Figure 2011528019
 が提供される
（式中、Xは窒素でありかつYは炭素であり、又はXは炭素でありかつYは窒素であり；
m及びnは独立して、0、1、及び2から選択され；
ここで、存在する場合、各R1は独立して、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキル、シアノ、NR1aR1b、及びハロゲンから選択され；
R1a及びR1bは独立して、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、及び4〜6員のヘテロシクリルから選択され；又はR1a及びR1bは、それらが結合する窒素原子と共に、4〜6員の複素環を形成し；
ここで、存在する場合、各R2は、C1-4アルキルであり；
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-4ハロアルキル、又はC1-4ハロアルコキシであり；
R4は、水素又はC1-4アルキルであり；
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-4ハロアルキル、又はC1-4ハロアルコキシであり；
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-4ハロアルキル、又はC1-4ハロアルコキシであり；
そこで、R3、R4、R5、及びR6のうちの少なくとも1つは、水素以外の基である。）。
第二の態様において、式（I）の化合物、又はその塩が提供され、式中、
Xは窒素でありかつYは炭素であり、又はXは炭素でありかつYは窒素であり；
m及びnは独立して、0、1、及び2から選択され；
ここで、存在する場合、各R1は独立して、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキル、シアノ、NR1aR1b、及びハロゲンから選択され；
R1a及びR1bは独立して、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、及び4〜6員のヘテロシクリルから選択され；又はR1a及びR1bは、それらが結合する窒素原子と共に、4〜6員の複素環を形成し；
ここで、存在する場合、各R2は、C1-4アルキルであり；
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-4ハロアルキル、又はC1-4ハロアルコキシであり；
R4は、水素又はC1-4アルキルであり；
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-4ハロアルキル、又はC1-4ハロアルコキシであり；
R6は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-4ハロアルキル、又はC1-4ハロアルコキシであり；
そこで、R3、R4、R5、及びR6のうちの少なくとも1つは、水素以外の基であり；
但し、該化合物は、以下の化合物でないことを条件とする：
1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4-(2-ピリジニルカルボニル)ピペラジン；
1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4-[(4-クロロ-2-ピリジニル)カルボニル]ピペラジン；
1-[(3-クロロフェニル)スルホニル]-4-(4-ピリジニルカルボニル)ピペラジン；
1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4-(4-ピリジニルカルボニル)ピペラジン；
1-{[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4-(2-ピリジニルカルボニル)ピペラジン；
1-[(4-クロロ-2-ピリジニル)カルボニル]-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン；
1-{[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4-(4-ピリジニルカルボニル)ピペラジン；
1-(4-ピリジニルカルボニル)-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン；
1-(4-ピリジニルカルボニル)-4-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン；
1-(2-ピリジニルカルボニル)-4-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン；
1-(2-ピリジニルカルボニル)-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン；
1-(2-ピリジニルカルボニル)-4-({4-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)ピペラジン；
1-(4-ピリジニルカルボニル)-4-({4-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)ピペラジン；及び
1-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4-(4-ピリジニルカルボニル)ピペラジン。
式（I）において、存在する場合、R1が、ピリジル環における4つの考えられ得る炭素原子のうちの任意の1つに結合してもよいことは理解される。
本明細書で使用されるように、用語「アルキル」（1つの基として又は1つの基の一部として使用する場合）は、明記された数の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素鎖を指す。例えば、C1-6アルキルは、少なくとも1個かつ多くても6個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素鎖を意味する。アルキルの例には、メチル（Me）、エチル（Et）、n-プロピル、i-プロピル、t-ブチル、n-ヘキシル、及びi-ヘキシルを含むが、これらに限定されるわけではない。
本明細書で使用されるように、用語「アルコキシ」（1つの基として又は1つの基の一部として使用する場合）は、-O-アルキル基を指し、ここで、アルキルは、上述に定義されるとおりである。
用語「ハロゲン」は、別段の記述がない限り、フルオロ（フッ素）、クロロ（塩素）、ブロモ（臭素）、又はヨード（ヨウ素）から選択される基を記載するために本明細書で使用される。一実施態様において、用語「ハロゲン」は、別段の記述がない限り、クロロ（塩素）又はブロモ（臭素）から選択される基を記載するために本明細書で使用される。
本明細書で使用される用語C1-4ハロアルキルは、1つ以上のハロゲン基、例えば、CF3、CF2H、又はCF3CH2で置換した、本明細書に定義されるC1-4アルキル基を指す。
本明細書で使用される用語C1-4ハロアルコキシは、1つ以上のハロゲン基、例えば、-O-CF3で置換した、本明細書に定義されるC1-4アルコキシ基を指す。
本明細書で使用される用語C3-6シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を指す。このような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。
用語4〜6員の複素環及びその一価のラジカルは、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む4〜6員の飽和単環を指す。このような基の適切な例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、及びアゼチジニルを含む。
第一又は第二の態様に関する一実施態様において、Xは窒素でありかつYは炭素であり、又はXは炭素でありかつYは窒素である。第一又は第二の態様に関する別の実施態様において、Xは窒素でありかつYは炭素である。第一又は第二の態様に関するさらなる実施態様において、Xは炭素でありかつYは窒素である。
第一又は第二の態様に関する一実施態様において、R1は、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、及びNR1aR1bから選択される。第一又は第二の態様に関する別の実施態様において、R1は、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから選択される。第一又は第二の態様に関する1つの特別の実施態様において、R1は、メチル及びメトキシから選択される。第一又は第二の態様に関するより特別の実施態様において、R1は、2-メチル、6-メチル、2-メトキシ、及び6-メトキシから選択される。第一又は第二の態様に関するさらにより特別の実施態様において、R1は2-メチルである。
第一又は第二の態様に関する一実施態様において、R1は、NR1aR1bであり、かつR1a及びR1bは、水素及びC1-4アルキルから独立して選択され、又はR1a及びR1bは、それらが結合する窒素原子と共に4〜6員の複素環を形成する。第一又は第二の態様に関する別の実施態様において、R1a及びR1bは、C1-4アルキルであり、又はR1a及びR1bは、それらが結合する窒素原子と共に4員又は5員の複素環を形成する。第一又は第二の態様に関する1つの特別の実施態様において、R1a及びR1bは、C1-4アルキルであり、又はR1a及びR1bは、それらが結合する窒素原子と共に、モルフォリニル環、ピロリジニル環、又はアゼチジニル環を形成する。第一又は第二の態様に関するより特別の実施態様において、R1a及びR1bはC1-4アルキルである。第一又は第二の態様に関するさらにより特別の実施態様において、R1a及びR1bは、メチル及びエチルから選択される。さらにより特別の実施態様において、R1a及びR1bは、それらが結合する窒素原子と共に、モルフォリニル環、ピロリジニル環、又はアゼチジニル環を形成する。
第一又は第二の態様に関する一実施態様において、nは、0又は1である。第一又は第二の態様に関する別の実施態様において、nは1である。第一又は第二の態様に関するさらなる実施態様において、nは0である。
第一又は第二の態様に関する一実施態様において、R2はメチルである。第一又は第二の態様に関する別の実施態様において、R2はメチルであり、かつmは1である。第一又は第二の態様に関する特別の実施態様において、式（I）の化合物は、式（Ia）の化合物
Figure 2011528019
 である。
第一又は第二の態様に関するより特別の実施態様において、式（I）の化合物は、式（Ib）の化合物
Figure 2011528019
 である。
第一又は第二の態様に関する一実施態様において、R3は、C1-4ハロアルキル又はC1-4ハロアルコキシである。第一又は第二の態様に関する1つの特別の実施態様において、R3は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はジフルオロメトキシである。第一又は第二の態様に関するより特別の実施態様において、R3はトリフルオロメチルである。
第一又は第二の態様に関する一実施態様において、R4は、水素又はメチルである。第一又は第二の態様に関する1つの特別の実施態様において、R4は水素である。
第一又は第二の態様に関する一実施態様において、R5及びR6は独立して、水素及びC1-4ハロアルキルから選択される。第一又は第二の態様に関する1つの特別の実施態様において、R5及びR6は独立して、水素及びトリフルオロメチルから選択される。第一又は第二の態様に関するより特別の実施態様において、R5及びR6は水素である。
第一又は第二の態様に関する一実施態様において、Xは窒素でありかつYは炭素であり、又はXは炭素でありかつYは窒素であり；R1は、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、又はNR1aR1bであり、特にR1は、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシであり、より特別にはR1は、メチル又はメトキシであり、さらにより特別には、R1は、2-メチル、6-メチル、2-メトキシ、及び6-メトキシから選択され、なおもさらにより特別には、R1は2-メチルであり；nは、0又は1であり、特にnは1であり；R2はメチルであり、特にR2はメチルであり、かつmは1であり、より特別には、ピペラジンカルボニル結合に関する2-メチルであり（式（Ia）にあるとおりである。）、さらにより特別には(2S)-2-メチルであり（式（Ib）にあるとおりである。）；R3は、C1-4ハロアルキル又はC1-4ハロアルコキシであり、特にR3は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はジフルオロメトキシであり、より特別にはR3はトリフルオロメチルであり；R4は、水素又はメチルであり、特にR4は水素であり；R5及びR6は独立して、水素及びC1-4ハロアルキルから選択され、特にR5及びR6は独立して、水素及びトリフルオロメチルから選択され、より特別にはR5及びR6は水素である。
第一又は第二の態様に関する一実施態様において、Xは窒素でありかつYは炭素であり、又はXは炭素でありかつYは窒素であり；R1は、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、又はNR1aR1bであり；nは、0又は1であり；存在する場合、R2はメチルであり；R3は、C1-4ハロアルキル又はC1-4ハロアルコキシであり；R4は、水素又はメチルであり；R5及びR6は独立して、水素及びC1-4ハロアルキルから選択される。
第一又は第二の態様に関する一実施態様において、Xは窒素でありかつYは炭素であり、又はXは炭素でありかつYは窒素であり；R1は、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシであり；nは1であり；R2はメチルであり、かつmは1であり；R3は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はジフルオロメトキシであり；R4は水素であり；R5及びR6は独立して、水素及びトリフルオロメチルから選択される。
第一又は第二の態様に関する一実施態様において、Xは窒素でありかつYは炭素であり、又はXは炭素でありかつYは窒素であり；R1は、メチル又はメトキシであり；nは1であり；R2は、ピペラジンカルボニル結合に関する2-メチルであり（式（Ia）にあるとおりである。）、かつmは1であり；R3は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はジフルオロメトキシであり；R4は水素であり；R5及びR6は水素である。
第一又は第二の態様に関する一実施態様において、Xは窒素でありかつYは炭素であり、又はXは炭素でありかつYは窒素であり；R1は、2-メチル、6-メチル、2-メトキシ、及び6-メトキシから選択され；nは1であり；R2は、(2S)-2-メチルであり（式（Ib）にあるとおりである。）、かつmは1であり；R3は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はジフルオロメトキシであり；R4は水素であり；R5及びR6は水素である。
第一又は第二の態様に関する一実施態様において、Xは窒素でありかつYは炭素であり、又はXは炭素でありかつYは窒素であり；R1はNR1aR1bであり、かつR1a及びR1bは独立して、水素若しくはC1-4アルキルであり、又はR1a及びR1bは、それらが結合する窒素原子と共に4〜6員の複素環を形成し、特にR1a及びR1bは独立して、C1-4アルキルであり、又はR1a及びR1bはそれらが結合する窒素原子と共に、4員若しくは5員の複素環を形成し、より特別にはR1a及びR1bはC1-4アルキルであり、又はR1a及びR1bは、それらが結合する窒素原子と共に、モルフォリニル（morphonlinyl）環、ピロリジン環、若しくはアゼチジニル環を形成し、さらにより特別には、R1a及びR1bはC1-4アルキルであり、なおもさらにより特別にはR1a及びR1bは、メチル及びエチルから選択され；nは、0又は1であり、特にnは1であり；R2はメチルであり、特にR2はメチルであり、かつmは1であり、より特別にはピペラジンカルボニル結合に関する2-メチルであり（式（Ia）にあるとおりである。）、さらにより特別には、(2S)-2-メチルであり（式（Ib）にあるとおりである。）；R3は、C1-4ハロアルキル又はC1-4ハロアルコキシであり、特にR3は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はジフルオロメトキシであり、より特別には、R3はトリフルオロメチルであり；R4は、水素又はメチルであり、特にR4は水素であり；R5及びR6は独立して、水素及びC1-4ハロアルキルから選択され、特にR5及びR6は独立して、水素及びトリフルオロメチルから選択され、より特別にはR5及びR6は水素である。
第一又は第二の態様に関する一実施態様において、Xは窒素でありかつYは炭素であり、又はXは炭素でありかつYは窒素であり；R1はNR1aR1bであり、かつR1a及びR1bは独立して、水素若しくはC1-4アルキルであり、又はR1a及びR1bは、それらが結合する窒素原子と共に、4〜6員の複素環を形成し；nは、0又は1であり；存在する場合、R2はメチルであり；R3は、C1-4ハロアルキル又はC1-4ハロアルコキシであり；R4は、水素又はメチルであり；R5及びR6は独立して、水素及びC1-4ハロアルキルから選択される。
第一又は第二の態様に関する一実施態様において、Xは窒素でありかつYは炭素であり、又はXは炭素でありかつYは窒素であり；R1a及びR1bは独立して、C1-4アルキルであり、又はR1a及びR1bは、それらが結合する窒素原子と共に、4員若しくは5員の複素環を形成し；nは1であり；R2はメチルであり、かつmは1であり；R3は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はジフルオロメトキシであり；R4は、水素又はメチルであり；R5及びR6は独立して、水素及びトリフルオロメチルから選択される。
第一又は第二の態様に関する一実施態様において、Xは窒素でありかつYは炭素であり、又はXは炭素でありかつYは窒素であり；R1a及びR1bはC1-4アルキルであり、又はR1a及びR1bは、それらが結合する窒素原子と共に、モルフォリニル環、ピロリジン環、若しくはアゼチジニル環を形成し、nは1であり；R2は、ピペラジンカルボニル結合に関する2-メチルであり；R3は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はジフルオロメトキシであり；R4は水素であり；R5及びR6は独立して、水素から選択される。
第一又は第二の態様に関する一実施態様において、前記化合物は、実施例1〜16の化合物、又はそれらの塩から選択される。
第三の態様において、前記化合物は、治療において使用するための式（Ic）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩
Figure 2011528019
 であり、式中、
Xは窒素でありかつYは炭素であり、又はXは炭素でありかつYは窒素であり；
R1は、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、又はモルフォリニルを表し；
m及びnは独立して、0〜1の整数を表し；
R2は、C1-4アルキルを表し；
R3は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はジフルオロメトキシを表し；
R4は、水素又はメチルを表し；
そこで、R3がシアノを表す場合、R4は、水素以外の基を表す。
第四の態様において、前記化合物は、式（Ic）の化合物、又はその塩であり、式中、
Xは窒素でありかつYは炭素であり、又はXは炭素でありかつYは窒素であり；
R1は、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、又はモルフォリニルを表し；
m及びnは独立して、0〜1の整数を表し；
R2は、C1-4アルキルを表し；
R3は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はジフルオロメトキシを表し；
R4は、水素又はメチルを表し；
そこで、R3がシアノを表す場合、R4は、水素以外の基を表し；
但し、該化合物は、以下の化合物でないことを条件とする：
1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4-(2-ピリジニルカルボニル)ピペラジン；
1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4-(4-ピリジニルカルボニル)ピペラジン；
1-(4-ピリジニルカルボニル)-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン；
1-(2-ピリジニルカルボニル)-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン；
1-(2-ピリジニルカルボニル)-4-({4-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)ピペラジン；及び
1-(4-ピリジニルカルボニル)-4-({4-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)ピペラジン。
第三又は第四の態様に関する一実施態様において、Xは窒素でありかつYは炭素であり、又はXは炭素でありかつYは窒素である。第三又は第四の態様に関する別の実施態様において、Xは窒素でありかつYは炭素である。第三又は第四の態様に関するさらなる実施態様において、Xは炭素でありかつYは窒素である。
第三又は第四の態様に関する一実施態様において、nは、0又は1を表す。第三又は第四の態様に関するさらなる実施態様において、nは1を表す。存在する場合、第三又は第四の態様に関する一実施態様において、R1は、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又はシアノを表す。第三又は第四の態様に関するさらなる実施態様において、R1はC1-4アルキルを表す。第三又は第四の態様に関するなおもさらなる実施態様において、R1は、メチル、特に2-メチル又は6-メチル、さらにより特別には2-メチルを表す。
第三又は第四の態様に関する一実施態様において、mは、0又は1を表す。第三又は第四の態様に関するさらなる実施態様において、mは1を表す。存在する場合、第三又は第四の態様に関する一実施態様において、R2はC1-3アルキルを表す。第三又は第四の態様に関するさらなる実施態様において、R2は、メチル又はエチルを表す。第三又は第四の態様に関するなおもさらなる実施態様において、R2はメチルを表す。
第三又は第四の態様に関する一実施態様において、R3は、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はジフルオロメトキシを表す。第三又は第四の態様に関するさらなる実施態様において、R3はトリフルオロメチルを表す。
第一〜第四の態様において定義したある化合物は、いくつかの場合、その酸付加塩を形成してもよい。医療において使用するために、式（I）の化合物を塩として使用し得ることは認められるであろうし、この場合、塩は、医薬として許容し得るべきである。医薬として許容し得る塩には、Berge、Bighley、及びMonkhouseの文献（J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19）によって記載されるものを含む。用語「医薬として許容し得る塩」には、無機酸及び有機酸を含む医薬として許容し得る酸から製造される塩を含む。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、及びこれらの類似物を含む。
医薬として許容し得る塩の例には、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、塩酸、硫酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸、及び硝酸から形成されるものを含む。
最終的な脱保護段階の前に製造されてもよい第一〜第四の態様において定義した化合物の保護されたある誘導体が、それ自体薬理活性を有さなくてもよいが、ある場合において、薬理学的に活性のある第一〜第四の態様において定義した化合物を形成するために、経口的に又は非経口的に投与された後に、体内で代謝され得ることは、当業者によって認められるであろう。このような誘導体はそれゆえ、「プロドラッグ」として記載され得る。第一〜第四の態様において定義した化合物のすべての保護された誘導体及びプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物に適したプロドラッグの例は、Drugs of Today, 第19巻第9号, 1983, pp499-538、及び「化学におけるトピックス（Topics in Chemistry）」（第31章, pp306-316）、及びH. Bundgaardの文献「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」（Elsevier, 1985, 第1章）に記載されている（該文献における開示は、引用により本明細書中に組み込まれている。）。さらに、例えば、H. Bundgaardの文献「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」によって記載されている「プロ部分」として当業者に公知のある部分（該文献における開示は、引用により本明細書中に組み込まれている。）は、第一及び第二の態様において定義した官能性が該化合物内に存在する場合に、適切な官能性に配置され得ることは、当業者によって認められるであろう。それゆえ、さらなる態様において、本発明は、第一〜第四の態様において定義した化合物のプロドラッグを提供する。
第一〜第四の態様において定義したある化合物、又はその塩が、水和物などの溶媒和物として存在してもよいことは認められるであろう。溶媒和物が存在する場合、本発明には、その範囲内に化学量論的及び非化学量論的溶媒和物を含む。
第一〜第四の態様において定義したある化合物、又はその塩が、2つ以上の多形性形態で存在してもよいことは認められるであろう。本発明は、純粋な多形性形態であろうと、別の多形性形態などその他の材料と混合する場合であろうと、すべてのこのような形態に拡大する。
第一〜第四の態様において定義したある化合物は、立体異性形態（例えば、ジアステレオマー及び鏡像異性体）において存在することができ、本発明は、これらの立体異性形態の各々に、及びラセミ化合物を含む該立体異性形態の混合物に拡大する。異なる立体異性形態は、通常の方法によって互いに分離されてもよく、又は任意の与えられた異性体が、立体特異的合成若しくは不斉合成によって得られてもよい。また、本発明は、任意の互変異性形態及びその混合物に拡大する。
また、本発明には、1つ以上の原子が、自然に最も普遍的に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されるという事実を除き、第一〜第四の態様において定義した化合物と同一である同位体標識した化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、3H、11C、14C、及び18Fなどの水素、炭素、窒素、フッ素の同位体を含む。
上記の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む第一〜第四の態様において定義した化合物及び該化合物の塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識した化合物、例えば、3H、14Cなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬剤及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識した同位体、すなわち3H、及び炭素-14同位体、すなわち14Cは、準備及び検出性の簡便性について特に好ましい。11C及び18F同位体は、PET（ポジトロン放出断層撮影）において特に有用である。PETは、脳の画像化において有用である。さらに、重水素、すなわち2Hなどのより重い同位体との置換は、より大きな代謝安定性から結果的に生じるある治療的利点、例えば、長いインビボ半減期、又は低い薬用量必要条件をもたらすことができ、それゆえ、いくつかの場合においては好ましいかもしれない。式（I）の同位体標識した化合物及び本発明の下記のものは一般的に、以下のスキームにおいて及び／又は実施例において開示した手順を実施することによって、容易に入手可能な同位体標識した試薬を、非同位体標識した試薬と置換することによって製造することができる。一実施態様において、第一〜第四の態様において定義した化合物又はそれらの塩は、同位体標識されていない。
本明細書を通じて、一般式は、ローマ数字（I）、（II）、（III）、（IV）などによって指定される。これらの一般式のサブセットは、（Ia）、（Ib）、（Ic）など、…（IVa）、（IVb）、（IVc）などのように定義される。
第一〜第四の態様において定義した化合物は、下記のスキームにおいて、及び実施例において示すとおり製造され得る。下記の方法は、本発明の別の態様を形成する。
また、本発明は、第一〜第四の態様において定義した化合物、又はそれらの塩の製造方法も提供し、該方法は下記を含む：
（a）式（II）の化合物、又はその誘導体
Figure 2011528019
 を、式（III）の化合物
Figure 2011528019
 と反応させること
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、m、及びnは、先に定義したとおりであり、かつL1は、ハロゲン原子（例えば、塩素若しくは臭素）などの適切な脱離基、又は市販のアミドカップリング試薬（例えば、HOBT、HBTU、若しくはHATU）によって活性化されるヒドロキシル基を表す。）；
（b）式（IV）の化合物
Figure 2011528019
 を、式（V）の化合物
Figure 2011528019
 と反応させること
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、m、及びnは、先に定義したとおりであり、かつL2は、ハロゲン原子（例えば、塩素又は臭素）などの適切な脱離基を表す。）；
（c）第一〜第四の態様において定義した他の化合物との相互変換。
方法（a）は典型的に、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、又はジクロロメタンなどの適切な溶媒における、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジ-イソプロピルエチルアミン、又はDIPEA）の存在下での、0℃〜大気温（例えば、室温）での式（II）の化合物と式（III）の化合物との反応を含む。
方法（b）は典型的に、（ジクロロメタン又はアセトニトリルなどの）適切な溶媒の存在下での、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジ-イソプロピルエチルアミン、又はDIPEA）の存在下での、0℃〜大気温（例えば、室温）での式（IV）及び（V）の化合物の反応を含む。或いは、方法（b）は典型的に、溶媒としての適切な塩基（例えばピリジン）の存在下での中間体の反応を含んでもよい。
方法（c）は、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、求核的芳香核置換又は求電子芳香核置換などの従来の相互変換手順を使用して実施してもよい。相互変換に関するこのような1つの例は、第一〜第四の態様において定義した化合物（ここで、R3は臭素を表す。）の第一〜第四の態様において定義した化合物（ここで、R3は、シアノを表す。）への相互変換であってもよい。このような相互変換は、適切な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミドなど）において高い温度（マイクロ波照射を使用する200℃など）で臭素化合物をシアン化物塩（例えば、シアン化銅（I））で処理することによって実施してもよい。或いは、相互変換は、高い温度（120℃など）で適切な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド）において、パラジウム触媒の源（例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0））及び配位子（例えば、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン）の存在下で、シアン化物塩（例えば、シアン化亜鉛）を使用して実施してもよい。また、この種類の相互変換は、第一〜第四の態様において定義した化合物の中間体に関して、例えば、式（VII）の化合物に関して実施してもよい。相互変換の別の例は、式（VII）の化合物（式中、R4は臭素を表す。）から化合物（式中、R4はメチルを表す。）へのものである。このような相互変換は、高い温度（100℃など）で、適切な溶媒（1,4-ジオキサンなど）においてパラジウム触媒（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0））の存在下で、臭素化合物をメチルボロン酸又はエステル（例えば、トリメチルボロキシン）で処理することによって実施してもよい。
第一〜第四の態様において定義した他の化合物への相互変換に関する異なる例を、以下のスキーム：
Figure 2011528019
 に示す（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、及びmは、先に定義したとおりであり、nは、0又は1であり、かつQは、C1-4アルキル又はC3-6シクロアルキルである。）。
工程（i）は典型的に、高い温度（100℃など）で、1,4-ジオキサンなどの適切な溶媒において、PdCl2（dppf）などの触媒の存在下で、式（Id）の化合物をハロゲン化C1-4アルキル亜鉛と反応させることを含む。或いは、工程（i）は、高い温度で、トルエンと水との混合物などの溶媒において、酢酸パラジウム（II）などの触媒、トリシクロヘキシルホスフィンなどの配位子、及びリン酸カリウムなどの塩基の存在下で、式（Id）の化合物を適切なC1-4アルキルボロン酸又はC3-6シクロアルキルボロン酸と反応させることを含んでもよい。
第一〜第四の態様において定義した他の化合物への相互変換に関するさらなる例を、以下のスキーム：
Figure 2011528019
 に示す（式中、R1、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6、及びmは、先に定義したとおりであり、かつnは0又は1である。）。
工程（i）は典型的に、温度範囲100〜180℃でのマイクロ波におけるイソプロパノールなどの適切な溶媒において、式（If）の化合物をアミンHNR1aR1bと、例えば1時間〜48時間など、（Ig）への良好な変換を達成するのに必要な時間、反応させることを含む。
式（II）の化合物は、下記のスキーム：
Figure 2011528019
 に従って製造してもよい（式中、R2、R3、R4、R5、R6、m、及びL2は、先に定義したとおりであり、かつP1は、t-ブトキシカルボニルなどの適切な保護基を表す。）。或いは、P1がHである場合、工程（ii）は必要ではない。
工程（i）は典型的に、0℃〜大気温（例えば、大気温）で、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジ-イソプロピルエチルアミン、又はDIPEA）の存在下で、DCM又はMeCNなどの適切な溶媒において、式（V）及び（VI）の化合物を反応させることを含む。或いは、工程（i）は典型的に、溶媒としての適切な塩基、例えばピリジンを使用して実施してもよく、又は、工程（i）はまた、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基を使用して、THFと水との溶媒混合物において実施してもよい。
工程（ii）は典型的に、脱保護反応を含む。例えば、P1がt-ブトキシカルボニルを表す場合、工程（ii）は典型的に、溶媒（1,4-ジオキサン、ジクロロメタン、又はメタノールと1,4-ジオキサンとの混合物など）における酸、例えば塩酸又はトリフルオロ酢酸による処理を含むであろう。
式（IV）の化合物は、下記のスキーム
Figure 2011528019
 に従って製造してもよい（式中、X、Y、R2、m、R1、n、及びP1は、先に定義したとおりである。）。
工程（i）は典型的に、0℃〜大気温（例えば、大気温）において、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジ-イソプロピルエチルアミン、又はDIPEA）の存在下で、適切な溶媒（MeCN、THF、DMF、又はDCMなど）において、式（VI）の化合物を式（III）の化合物と反応させることを含む。
工程（ii）は典型的に、先の工程（ii）と類似の様式で実施してもよい脱保護反応を含む。
式（III）、（V）、及び（VI）の化合物は、市販されているか又は公知の方法によって製造されてもよいかのいずれかである。
Cav2.2カルシウムチャネルを遮断できる化合物は、急性疼痛、慢性疼痛、慢性関節痛、筋骨格痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌関連疼痛、片頭痛関連疼痛、緊張性頭痛及び群発頭痛、腸機能障害と関連した疼痛、腰痛及び頚部痛、捻挫及び挫傷と関連した疼痛、交感神経依存性疼痛；筋炎、インフルエンザ又は感冒などの他のウイルス感染と関連した疼痛、リウマチ熱と関連した疼痛、心筋虚血と関連した疼痛、術後痛、癌化学療法、頭痛、歯痛、及び月経困難を含む、疼痛の治療又は予防に有用であり得る。
「慢性関節痛」容態には、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、及び若年性関節炎を含む。
「腸機能障害と関連した疼痛」には、非潰瘍性消化障害、非心臓性胸痛、及び過敏性腸症候群を含む。
「神経因性疼痛」症候群には、糖尿病性ニューロパチー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症性疼痛、線維筋痛症、HIV関連ニューロパチー、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、及び身体的外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素、又は慢性炎症性容態から結果的に生じる疼痛を含む。加えて、神経因性疼痛容態には、「ピン及び針」などに通常無痛の感覚（感覚異常（paraesthesias）及び感覚異常（dysesthesias））、触診に対する高い感度（知覚過敏症）、非侵害性刺激後の有痛感覚（動的、静的、熱、又は冷アロディニア）、侵害刺激に対する高い感度（熱、冷、機械的な痛覚過敏（hyperalgesia））、刺激の除去後の持続性疼痛感覚（痛覚過敏（hyperpathia））、又は選択的感覚経路の欠如若しくは選択的感覚経路における欠損（痛覚鈍麻）と関連した疼痛を含む。
第一〜第四の態様において定義した化合物によってもしかすると治療し得る他の容態には、神経変性疾患及び神経変性、外傷後の神経変性、耳鳴、オピオイド（例えば、モルヒネ）、中枢神経系抑制薬（例えば、エタノール）、精神刺激薬（例えば、コカイン）、及びニコチンなどの依存誘導薬への依存を含む。
神経変性疾患には、認知症、特に変性性認知症（老年認知症、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、及びクロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性側索硬化症、運動ニューロン疾患を含む。）；血管性認知症（多発梗塞性認知症を含む。）：及び頭蓋内空間占有病変と関連した認知症；外傷；感染及び関連容態（HIV感染、髄膜炎、及び帯状疱疹を含む。）；代謝；毒素；無酸素症及びビタミン欠乏症；及び加齢と関連した軽度認知欠陥、特に加齢関連記憶欠陥を含む。
また、第一〜第四の態様において定義した化合物は、神経保護のために、及び脳卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷、又はこれらの類似項目などの外傷後の神経変性の治療又は予防において有用であり得る。
第一〜第四の態様において定義した化合物によって潜在的に治療し得る別の容態は、痙縮又は筋高張性である。
このように、第一及び第三の態様に関する一実施態様において、治療（therapy）は、本明細書に記載した任意の障害、特に疼痛の治療（treatment）又は予防に対するものである。特別の一実施態様において、治療（therapy）は、本明細書に記載した任意の障害、特に疼痛の治療（treatment）に対するものである。
さらなる態様によると、本明細書の任意の障害、特に疼痛の治療又は予防のための薬剤の製造における、第一〜第四の態様に定義した化合物、又はその医薬として許容し得る塩の使用が提供される。より特別には、本明細書の任意の障害の治療のための薬剤の製造における、第一〜第四の態様に定義した化合物、又はその医薬として許容し得る塩の使用が提供される。
別の態様によると、本明細書の任意の障害、特にヒトにおける疼痛の治療又は予防の方法が提供され、該方法は、このような治療又は予防を必要とするヒトに対する、有効量の第一〜第四の態様に定義した化合物、又はその医薬として許容し得る塩の投与を含む。
本発明の文脈において、用語「治療」は、対症療法を指し、用語「予防」は、既に罹患した対象における症状を予防すること、又は罹患した対象における症状の再発を予防することを意味するために使用され、罹患の完全な予防に限定されるわけではない。
第一〜第四の態様において定義した化合物又はその医薬として許容し得る塩を、ヒト及び他の哺乳類の治療又は予防のために使用するために、該化合物又は該塩は通常、標準的な薬務に従って医薬組成物として製剤される。それゆえ、本発明の別の態様において、人間医学又は獣医学において使用するのに適した、第一〜第四の態様において定義した化合物を、又はその医薬として許容し得る塩を含む医薬組成物が提供される。
第一〜第四の態様において定義した化合物を治療において使用するために、該化合物は通常、標準的な薬務に従って医薬組成物に製剤されるであろう。また、本発明は、第一〜第四の態様において定義した化合物と、又はその医薬として許容し得る塩と、任意に医薬として許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物も提供する。
疼痛の治療又は予防において使用する場合、第一〜第四の態様において定義した化合物又はその医薬として許容し得る塩は、神経痛、神経炎、及び背部痛を含む神経因性起源の疼痛、並びに骨関節炎、関節リウマチ、急性炎症性疼痛、背部痛、及び片頭痛を含む炎症性疼痛の治療又は予防において有用であることが示された他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。このような治療薬には、化合物としてはセレコキシブ、デラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、COX-189、又は2-(4-エトキシ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-ピラゾロ[1,5-b]ピリダジン（WO99/012930）などのCOX-2（シクロオキシゲナーゼ-2）阻害剤；5-リポキシゲナーゼ阻害剤；ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン、又はイブプロフェンなどのNSAID（非ステロイド性抗炎症薬）；ビスホスホナート、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；メトトレキサートなどのDMARD（疾患修飾性抗リウマチ薬）；アデノシンA1受容体アゴニスト；ラモトリギンなどのナトリウムチャネルブロッカー；グリシン受容体アンタゴニスト又はメマンチンなどのNMDA（N-メチル-D-アスパラギン酸）受容体モジュレーター；ガバペンチン、プレガバリン、及びソルジラ（solzira）などの、電位開口型カルシウムチャネルのα2δ-サブユニットのためのリガンド；アミトリプチリンなどの三環系抗うつ薬；ニューロン安定化抗てんかん薬；ガランタミンなどのコリンエステラーゼ阻害剤；ベンラファキシンなどのモノアミン作動性取り込み阻害剤；オピオイド鎮痛薬；局所麻酔薬；トリプタン、化合物としてはスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタン、又はリザトリプタンなどの5HT1アゴニスト；ニコチン性アセチルコリン（nACh）受容体モジュレーター；グルタミン酸受容体モジュレーター、化合物としてはNR2Bサブタイプのモジュレーター；EP4受容体リガンド；EP2受容体リガンド；EP3受容体リガンド；EP4アゴニスト及びEP2アゴニスト；EP4アンタゴニスト；EP2アンタゴニスト及びEP3アンタゴニスト；カンナビノイド受容体リガンド；ブラジキニン受容体リガンド；バニロイド受容体又は一過性受容器電位（TRP）リガンド；並びにP2X3、P2X2/3、P2X4、P2X7、又はP2X4/7におけるアンタゴニストを含むプリン作動性受容体リガンド；レチガビンなどのKCNQ/Kv7チャネル開口薬を含み；追加的なCOX-2阻害剤は、米国特許第5,474,995号、米国特許第5,633,272号；米国特許第5,466,823号、米国特許第6,310,099号、及び米国特許第6,291,523号において；並びにWO 96/25405、WO 97/38986、WO 98/03484、WO 97/14691、WO99/12930、WO00/26216、WO00/52008、WO00/38311、WO01/58881、及びWO02/18374において開示されている。
アルツハイマー病の治療又は予防において使用する場合、第一〜第四の態様において定義した化合物又はその医薬として許容し得る塩は、アルツハイマー病の疾患の修飾か又は対症療法のいずれかとして有用であることが示された他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。このような他の治療薬の適切な例は、5-HT1Aアンタゴニスト（例えば、レコゾタン）、5-HT6アンタゴニスト、M1ムスカリン性アゴニスト、M2ムスカリン性アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロアミノアクリジン、ドネペジル、又はリバスチグミン）又はアロステリックモジュレーター、ニコチン性受容体アゴニスト又はアロステリックモジュレーターなど、コリン作動性伝達を修飾することが知られている薬剤、5-HT6受容体アンタゴニストなどの対症療法薬、例えばSB742457、H3受容体アンタゴニスト、例えばGSK189254及びGSK239512、5-HT4受容体アゴニスト、PPARアゴニスト、また、NMDA受容体アンタゴニスト又はモジュレーター、また、β若しくはγ-セクレターゼ阻害剤（例えば、R-フルルビプロフェン）などの疾患修飾薬、また、AMPAの正のモジュレーター及びグリシン輸送体再取り込み阻害剤であってもよい。
第一〜第四の態様において定義した化合物又はその医薬として許容し得る塩を別の治療薬と組み合わせて使用する場合、該化合物は、任意の簡便な経路によって連続して又は同時のいずれかで投与してもよい。
このように、本発明は、さらなる態様において、第一〜第四の態様において定義した化合物又はその医薬として許容し得る塩を、さらなる1つの又は複数の治療薬と共に含む組み合わせを提供する。
大気温及び大気圧において適切に混合することによって製造され得る本発明の医薬組成物は通常、経口投与、非経口投与、又は直腸投与に適しており、それ自体、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成可能な散剤、注射可能な若しくは注入可能な溶液若しくは懸濁液、又は坐剤の形態であってもよい。経口的に投与可能な組成物が一般的に好ましい。
経口投与のための錠剤及びカプセル剤は、単位剤形であってもよく、結合剤、充填剤、錠剤形成潤滑剤、崩壊剤、及び許容し得る湿潤剤などの従来の賦形剤を含んでもよい。錠剤は、通常の薬務において周知の方法に従ってコーティングされ得る。
経口液体製剤は、例えば、水性若しくは油性の懸濁液、溶液、エマルション、シロップ剤、若しくはエリキシル剤の形態であってもよく、又は使用前に水若しくは他の適切なビヒクルを使用する再構成のための乾燥製剤の形態であってもよい。このような液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい。）、保存料、及び、所望の場合従来の調味料又は着色料などの従来の添加物を含んでもよい。
非経口投与のために、流体単位剤形は、本発明の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び滅菌済みビヒクルを利用して製造される。該化合物は、使用されるビヒクル及び濃度に応じて、ビヒクルに懸濁することができるか又は溶解することができるかのいずれかである。溶液を製造する上で、注射用に該化合物を溶解して、フィルター滅菌した後に、適切なバイアル又はアンプルに充填して密封することができる。有利に、局所麻酔薬、保存料及び緩衝剤などのアジュバントは、ビヒクルに溶解する。安定性を増大させるために、該組成物は、バイアルに充填して真空下で水を除去した後に凍結することができる。非経口懸濁液は、実質的に同じ様式で製造されるが、例外として、該化合物は、溶解される替わりにビヒクルに懸濁され、かつ滅菌が濾過によって達成することができない。該化合物は、酸化エチレンに対する曝露によって滅菌した後に、滅菌済みビヒクルに懸濁することができる。有利に、界面活性剤又は湿潤剤は、該化合物の均一な分布を容易にするために組成物に含まれる。
前記組成物は、投与方法に応じて、0.1重量％〜99重量％、好ましくは10重量％〜60重量％の活性材料を含んでもよい。上記の障害の治療又は予防において使用される第一〜第四の態様において定義した化合物又はその医薬として許容し得る塩の用量は、障害の重度、罹患者の体重、及び他の類似の因子とともに、通常の方法で変動するであろう。しかしながら、一般的な規準として、適切な単位用量は、0.05〜1000mg、より適切には1.0〜200mgであり得、該単位用量は、1日に2回以上、例えば1日に2回又は3回投与され得る。該治療は、数週間、数ヶ月間、数年間、又は生涯にわたってでさえ継続し得る。
本発明のさらなる態様は、0.05〜1000mgの第一〜第四の態様において定義した化合物又はその医薬として許容し得る塩と、0〜3g、より適切には0〜2gの少なくとも1つの医薬として許容し得る担体とを含む医薬組成物である。
特許及び特許出願を含むがこれらに限定されるわけではない、本明細書において引用されるすべての刊行物は、各個々の刊行物が、完全に示されているかのようにと同じく、引用により本明細書中に組み込まれているよう具体的にかつ個々に示されたかのように、引用により本明細書中に組み込まれている。
略語：
Ar：アルゴン
aq.：水性
dba.：ジベンジリデンアセトン
DCM：ジクロロメタン
DIPEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
DPPF：1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDC：塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル（dimethyllaminopropyl）)カルボジイミド
EtOAc；酢酸エチル
HATU：ヘキサフルオロリン酸O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム
HBTU：O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスファート
HOBT：ヒドロキシベンゾトリアゾール
iHex：イソヘキサン
LCMS：液体クロマトグラフィー質量分析
MS：質量分析
MeCN：アセトニトリル
MDAP：質量配向性自動調製用液体クロマトグラフィー
MeOH：メタノール
rt：室温
sat.：飽和した
SCX：強陽イオン交換クロマトグラフィー
SPE：固相抽出
SP4：Biotage-SP4（登録商標）自動精製システム
THF：テトラヒドロフラン
TFA：トリフルオロ酢酸
Pd2(dba)3：トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0）
Pd(PPh3)4：テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
h：時間
min：分
Boc：t-ブトキシカルボニル
PdCl2(dppf)3：(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム（II）
API-ES：大気圧イオン化エレクトロスプレー
第一〜第四の態様において定義した確認しているいくつかの化合物の製造を以下に記載する。
下記の手順において、各出発材料の後に中間体に対する引用が典型的に提供される。これは、単に当業者に対する援助のために提供される。該出発材料は必ずしも、引用されるバッチから製造されなくてもよい。
（説明1）
（1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン）
Figure 2011528019
 1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（5.00g、26.8mmol）含有DCM（200mL）の溶液に、DIPEA（9.85mL、56.4mmol）、次に塩化4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル（7.22g、29.5mmol）を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。次に、反応混合物を真空下で乾燥するまで減少させて、4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（粗生成物収率100％）を生じた。
m/z (API-ES) 295 [M+H-100]+
4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル含有1,4-ジオキサン（100mL）の溶液に、4M HCl含有1,4-ジオキサン（50mL、200mmol）及び3滴の蒸留水を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。次に、反応混合物を真空下で乾燥するまで減少させた。残渣をDCM（200mL）に溶解し、2M NaOH（50mL）で2回洗浄した。乾燥した硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥させ、不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を真空下で乾燥するまで減少させて、表題化合物（6.60g）を淡黄色の固体として生じた。
Figure 2011528019
（説明2）
（(3S)-3-メチル-1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン）
Figure 2011528019
 (2S)-2-メチル-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（5.00g、25.0mmol、供給元Small Molecules Inc.）含有DCM（200mL）の溶液に、DIPEA（11.4mL、65.5mmol）及び塩化4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル（5.68g、23.2mmol）を添加した。反応混合物を1時間撹拌した。DCM（200mL）を反応混合物に添加し、該混合物を分離漏斗に移した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で（50mL、2回）、次に、蒸留水で（50mL）洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、硫酸マグネシウムを濾過によって除去し、濾液を乾燥するまで回転式蒸発機において蒸発させて、8.90gの白色の固体を与えた。該固体を1,4-ジオキサン（30mL）に溶解し、4M HCl含有1,4-ジオキサン（10mL）及び数滴の水を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。次に、4M HCl含有1,4-ジオキサン（20mL）をさらに添加し、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を真空下で乾燥するまで蒸発させ、残渣をMeOHに溶解し、SCXカラム（Biotage）に負荷した。カラムをMeOH（2カラム容積）で洗浄し、生成物を1Mアンモニア含有MeOHで溶出した。LCMSで、MeOH洗浄液に存在する多量の所望の生成物が示されたので、これを回転式蒸発機において乾燥するまで蒸発させた。残渣をEtOAc（100mL）に溶解し、2M HCl水溶液（50mL）で抽出した。水性層を2M NaOH水溶液で、pHが7を超えたままになるまで塩基性化し、EtOAc（100mL）で抽出した。有機層を回転式蒸発機で乾燥するまで蒸発させて、表題化合物を白色の固体（4.34g）として生じた。
Figure 2011528019
（(3S)-3-メチル-1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジンの代替的な合成：説明2a）
(2S)-2-メチルピペラジン（15g、150mmol）をテトラヒドロフラン（300mL）に溶解し、溶液を0℃に冷却した。水酸化ナトリウム（150mL、449mmol）を添加した後、塩化4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル（40g、164mmol）（200mLのTHFに溶解）を滴下して添加し、結果として生じる混合物を1時間撹拌した。塩化4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル（0.06当量、2.2g）をさらに添加し、混合物を10分間撹拌した。混合物をDCM（500mL）及び水（500mL）で希釈し、5分間撹拌した。相を分離し、水性層をDCM（1000mL）で抽出し、有機相を減圧下で濃縮した。残渣を1M HCl（500mL）に取り、抽出した不純物のためにDCMで洗浄した。水性相を3M NaOHでpH＝9に塩基性化し、DCM（3×500mL）で抽出し、組み合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（30g）を与えた。
Figure 2011528019
（説明3）
（(3S)-4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-3-メチル-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル）
Figure 2011528019
 (3S)-3-メチル-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（10.0g、49.9mmol、供給元Aldrich）含有ピリジン（30mL）の溶液に、塩化4-クロロベンゼンスルホニル（12.7g、59.9mmol）を少量ずつ添加した。反応物を室温でアルゴン大気下で2時間撹拌した。次に、反応物を蒸発させ、2N HCl水溶液（70mL）とDCM（80mL）の間に分画した。さらに、水性層をDCM（2×80mL）で抽出し、組み合わせたDCM層を疎水性フリットに通過させ、蒸発させた。生成物を真空下で40℃で18時間乾燥させて、表題化合物を橙色の固体（24.14g）として生じた。
Figure 2011528019
（説明4）
（塩酸(2S)-1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-2-メチルピペラジン）
Figure 2011528019
 (3S)-4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-3-メチル-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（説明3に記載されるとおり製造してもよい。）（粗重量24.14g、理論値49.9mmol）を4M HCl含有1,4-ジオキサン（80mL、過剰量）に懸濁し、3時間激しく撹拌した。試料を蒸発させ、ジエチルエーテル（100mL）に懸濁し、焼結物で濾過した。回収した固体を真空下で40℃で18時間乾燥させて、表題化合物を黄色の固体（15.45g）として生じた。
Figure 2011528019
（説明5）
（2,3'-ビピリジン-6'-カルボン酸）
Figure 2011528019
 5mLのマイクロ波バイアルに、2-ブロモピリジン（0.093mL、0.949mmol）、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-ピリジンカルボン酸メチル（300mg、1.139mmol）、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（II）（133mg、0.190mmol）、炭酸ナトリウム（302mg、2.85mmol）、1,2-ジメトキシエタン（1.5mL）、エタノール（1.000mL）、及び水（0.500mL）を添加した。反応混合物をマイクロ波において120℃で0.5時間加熱した。混合物をMeOHで希釈し、Celite（登録商標）で濾過した。生成物を真空下で濃縮した後、20gのSCXカートリッジで濾過し（MeOHで洗浄、1M NH3含有MeOHで溶出）、真空下で蒸発させた。生成物をエーテルで倍散し、真空下で濃縮した。生成物をDCMで希釈した後、1mL の1M HCl含有エーテルを添加し、生成物を真空下で濃縮した後、MeCN：DMSO（1：1）に溶解し、MDAPによって精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して、表題化合物（44mg）を与えた。
Figure 2011528019
（説明6）
（(3R)-3-メチル-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル）
Figure 2011528019
 (3R)-3-メチル-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（1.5g、7.49mmol、供給元Aldrich）含有DCM（30mL）の溶液に、DIPEA（1.962mL、11.23mmol）を添加した後、塩化4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル（2.2g、8.99mmol）を室温で少量ずつ添加した。結果として生じる混合物をAr大気下で2時間撹拌した後、1M HCl溶液（75mL）及びDCM（75mL）を添加した。層を分離した後、水性層をDCM（75mL）で再抽出し、有機層を組み合わせ、飽和鹹水溶液（100mL）で洗浄した。次に、有機層を分離し、乾燥させ（MgSO4）、乾燥するまで濃縮して、表題化合物（3.39g）を与えた。
Figure 2011528019
（説明7）
（塩酸(2R)-2-メチル-1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン）
Figure 2011528019
 (3R)-3-メチル-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（説明6に記載したとおり製造してもよい。）（3.39g、8.30mmol）含有1,4-ジオキサン（20mL）の溶液に、HCl（4M含有1,4-ジオキサン）（10.37mL、41.5mmol）を添加し、結果として生じる混合物をAr大気下で16時間撹拌した。4M HCl含有ジオキサンをさらに5mL添加し、混合物を室温で72時間撹拌した。混合物を乾燥するまで濃縮して、残渣をジエチルエーテルで倍散し、固体を濾過によって回収して、表題化合物（2.507g）を白色の粉末として与えた。
Figure 2011528019
（説明8）
（(3S)-3-メチル-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル）
Figure 2011528019
 (3S)-3-メチル-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（2.05g、10.24mmol）含有DCM（50mL）の溶液に、DIPEA（2.68mL、15.35mmol）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した後、塩化4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル（3.00g、12.28mmol）を0℃で添加した。結果として生じる混合物をアルゴン大気下で16時間撹拌した後、水（50mL）及びDCM（30mL）を添加した。疎水性フリットを使用して層を分離し、有機層を乾燥するまで濃縮して、表題化合物（4.4g）を白色の固体として与えた。
Figure 2011528019
（説明9）
（塩酸(2S)-2-メチル-1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン）
Figure 2011528019
 (3S)-3-メチル-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（説明7に記載したとおり製造してもよい。）（4.4g、10.77mmol）含有1,4-ジオキサン（30mL）の溶液に、HCl（4M含有1,4-ジオキサン）（5.39mL、21.55mmol）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。次に、さらなる部分のHCl（4M含有1,4-ジオキサン）（16.16mL、64.6mmol）を添加し、混合物をさらに16時間撹拌した。次に、揮発性物質を真空下で除去して、表題化合物（3.8g）を白色の固体として与えた。
Figure 2011528019
（説明10）
（(2S)-4-[(4-ブロモ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-メチル-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル）
Figure 2011528019
 Ar下での0℃の (2S)-2-メチル-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（2.00g、9.99mmol）及びDIPEA（2.62mL、14.98mmol）含有無水DCM（25mL）の溶液に、塩化4-ブロモ-2-メチルベンゼンスルホニル（2.96g、10.98mmol）を添加し、結果として生じる黄色の溶液を室温に加温しておいた後、室温で18時間撹拌した。半飽和NH4Cl水溶液（40mL）を添加した後、水性層をDCM（30mL）で抽出した。組み合わせた有機層を疎水性フリットに通過させた後、真空下で濃縮して、黄色の油（5.01g）を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；Flash 40M；線形勾配（6〜50％）EtOAc含有イソヘキサン）によって、表題化合物を淡黄色の油（3.52g）として与えた。
Figure 2011528019
（説明11）
（(2S)-4-[(4-シアノ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-メチル-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル）
Figure 2011528019
 (2S)-4-[(4-ブロモ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-メチル-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（説明9に記載したとおり製造してもよい。）（3.51g、8.10mmol）含有無水DMF（40mL）の溶液を通じてArを0.5時間泡立たせた後、Zn(CN)2（0.523g、4.45mmol）、Pd2(dba)3（0.223g、0.243mmol）、及びDPPF（0.269g、0.486mmol）を添加し、結果として生じる褐色の溶液を120℃でAr下で2.5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、残渣をDCM（100mL）と水（100mL）の間に分画した。水性層をDCM（2×100mL）で抽出した後、組み合わせた有機層を疎水性フリットに通過させた。濃縮によって、褐色の残渣（4.31g）を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；線形勾配（6〜50％）EtOAc含有イソヘキサン）によって表題化合物を黄色の固体（2.88g）として与えた。
Figure 2011528019
（説明12）
（3-メチル-4-{[(3S)-3-メチル-1-ピペラジニル]スルホニル}ベンゾニトリル）
Figure 2011528019
 (2S)-4-[(4-シアノ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-メチル-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（説明10に記載したとおり製造してもよい。）（2.88g、7.59mmol）及びTFA（10mL、130mmol）含有無水DCM（10mL）の溶液を室温で1時間撹拌した後、真空下で濃縮し、トルエン（25mL）と共沸させて、褐色の油を与えた。これをDCM（50mL）と飽和NaHCO3水溶液（50mL）の間に分画した後、水性層をDCM（50mL）で抽出した。組み合わせた有機層を疎水性フリットに通過させ、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色の油（2.29g）として与えた。
Figure 2011528019
（説明13）
（(3R)-3-メチル-1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン
Figure 2011528019
 (2R)-2-メチル-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（2.95g、14.73mmol）含有DCM（120mL）の溶液に、DIPEA（5.40mL、30.9mmol）、次に、塩化4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニル（3.96g、16.20mmol）を添加した。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した後、水（250mL）で洗浄し、位相分離カートリッジ上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた生成物を1,4-ジオキサン（60mL）に溶解し、4M HCl水溶液含有1,4-ジオキサン（18.41mL、73.6mmol）で一晩処理した。混合物を真空下で濃縮した後、EtOAc（150mL）に溶解し、2N NaOH水溶液（200mL）で洗浄した後、位相分離カートリッジ上で乾燥させ、真空下で濃縮した。次に、生成物をEtOAc（100mL）に溶解し、2M HCl水溶液（2×200mL）で抽出した。2M NaOH水溶液を水性層に塩基性pHになるまで添加した後、生成物をEtOAc（500mL）で抽出した。有機層を位相分離カートリッジ上で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物（3.76g）を与えた。
Figure 2011528019
（説明14）
（(3R)-1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-3-メチルピペラジン）
Figure 2011528019
 (2R)-2-メチル-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（1.5g、7.5mmol）含有無水DCM（40mL）の溶液に、トリエチルアミン（2.59mL、18.8mmol）及び塩化4-クロロベンゼンスルホニル（3.15g、10.5mmol）を添加し、反応物を室温で48時間撹拌した。該反応物に、樹脂で支持したトリアミン（5g）を添加し、混合物を4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を0.5M HCl（100mL水溶液）、次に水（100mL）で洗浄した後、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物をDCM（40mL）に溶解し、TFA（10mL）を添加した。該溶液を20分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をDCM（40mL）に取り、50％重炭酸ナトリウム水溶液（100mL）、次に水（100mL）で洗浄した。有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、溶媒を真空下で除去して、表題化合物（1.62g）を与えた。
m/z (API-ES) 274 + 276 (3:1) [M+H]+
（説明15）
（二塩酸(2S)-2-メチル-1-(2-ピリジニルカルボニル)ピペラジン）
Figure 2011528019
 溶液 (3S)-3-メチル-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（140mg、0.699mmol）含有ジクロロメタン（5mL）に、室温でDIPEA（0.183mL、1.049mmol）を添加した。次に、塩化2-ピリジンカルボニル（104mg、0.735mmol）を添加し、結果として生じる混合物を3時間30分撹拌した。次に、反応混合物をさらなる2mLのDCMで希釈し、5mLの水を添加し、層を分離した後、有機層を5mLの2M HCl溶液及び5mLの飽和NaHCO3溶液で洗浄した後、乾燥させ（疎水性フリット）、乾燥するまで濃縮した。結果として生じる(3S)-3-メチル-4-(2-ピリジニルカルボニル)-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（78mg、0.255mmol）含有1,4-ジオキサン（1mL）の溶液に、HCl（4M 含有1,4-ジオキサン）（0.319mL、1.277mmol）を室温で添加し、結果として生じる混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、固体をジエチルエーテルで倍散して、表題化合物（71mg）を与え、さらに精製することなく使用した。
m/z (API-ES) 206 [M+H]+
（説明16）
（(2S)-2-メチル-1-[(2-メチル-4-ピリジニル)カルボニル]ピペラジン）
Figure 2011528019
 (3S)-3-メチル-1-ピペラジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル（146mg、0.73mmol）、2-メチル-4-ピリジンカルボン酸（100mg、0.73mmol）、HBTU（277mg、0.73mmol）HOBT（112mg、0.72mmol）、及びDIPEA（0.38mL、2.19mmol）の混合物含有DMF（20mL）を室温で12時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで抽出した。有機層を回収し、回転式蒸発機を使用して溶媒を蒸発させた。溶媒は除去するのが困難であったので、トルエンと共に2回共沸混合した。残渣の固体をDCMに溶解し、SP4を使用して精製した。生成物を含む画分を組み合わせ、乾燥するまで回転式蒸発機で蒸発させた。生成物を1,4-ジオキサン（7.5mL）に溶解し、4M HCl含有ジオキサン（2.5mL）を添加し、反応物を3時間撹拌した。次に、数滴の水を添加し、混合物をさらに45分間撹拌した。次に、溶媒を回転式蒸発機で蒸発させた。水を除去するために、残渣をトルエンと共に2回共沸混合した。残渣の固体をメタノールに溶解し、SCXカラムに移した。一旦負荷すると、材料を2カラム容積のメタノールで洗浄した。該生成物をカラムから2Mアンモニア含有メタノールを使用して溶出し、溶媒を真空下で除去して、表題化合物（70mg）を与えた。
m/z (API-ES) 220 [M+H]+
（説明17）
（1-[(4-ブロモ-2-ピリジニル)カルボニル]-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン）
Figure 2011528019
 1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン（200mg、0.680mmol）含有DMF（10mL）の溶液に、4-ブロモ-2-ピリジンカルボン酸（137mg、0.680mmol）、HOBT・H2O（104mg、0.680mmol）、HBTU（258mg、0.680mmol）、及びDIPEA（0.356mL、2.039mmol）を添加し、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。DMFを真空下で蒸発させた後、10mLのDCMを添加し、2M HCl水溶液（10mL）、飽和NaHCO3水溶液（10mL）、及び鹹水（10mL）で洗浄し、位相分離カートリッジ上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗材料を、イソヘキサン：EtOAc［100：0］から［50：50］への、次に［0：100］への勾配を使用するシリカクロマトグラフィーによって精製した。次に、所望の画分を回収し、乾燥するまで濃縮して、1-[(4-ブロモ-2-ピリジニル)カルボニル]-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン（171mg、0.358mmol、52.6％収率）を与えた。
Figure 2011528019
（実施例1）
（塩酸(2S)-2-メチル-1-[(3-メチル-2-ピリジニル)カルボニル]-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン）
Figure 2011528019
 (3S)-3-メチル-1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン（説明2）（100mg、0.324mmol）含有DMF（5mL）の溶液に、3-メチル-2-ピリジンカルボン酸（44.5mg、0.324mmol）、HOBT・H2O（49.7mg、0.324mmol）、及びHBTU（123mg、0.324mmol）を添加した。最後に、DIPEA（0.170mL、0.973mmol）を添加し、反応混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、MDAP精製によって表題化合物をギ酸塩として生じた。該ギ酸塩を飽和重炭酸ナトリウムに懸濁し、遊離アミンをDCMへと抽出した。蒸発によって、遊離塩基を透明な油として生じた。該油を1M HClエーテル溶液で処理して、表題化合物（115mg）を白色の粉末として生じた。
Figure 2011528019
（実施例2）
（1-[(6-メチル-2-ピリジニル)カルボニル]-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン）
Figure 2011528019
 1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン（説明1）（100mg、0.340mmol）含有DMF（5mL）の溶液に、HOBT・H2O（52.0mg、0.340mmol）、HBTU（129mg、0.340mmol）、6-メチル-2-ピリジンカルボン酸（46.6mg、0.340mmol）、及びDIPEA（0.178mL、1.019mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を100mLの丸底フラスコに移し、真空下で乾燥するまで減少させた。残渣をDCM（50mL）に溶解し、分離漏斗に移した後、飽和NaHCO3水溶液（5mL）で2回洗浄した。有機層を回収し、乾燥した硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を250mLの丸底フラスコに回収し、真空下で乾燥するまで濃縮した。次に、残渣を1.8mLの1：1のMeCN：DMSOに溶解し、2つのバッチにおいてMDAPによって精製した。所望の生成物を含む画分を250mLの丸底フラスコにおいて組み合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物（99mg）を生じた。
Figure 2011528019
（実施例3）
（1-[(3-メチル-2-ピリジニル)カルボニル]-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン）
Figure 2011528019
 1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン（説明1）（100mg、0.340mmol）含有DMF（5mL）の溶液に、HOBT・H2O（52.0mg、0.340mmol）、HBTU（129mg、0.340mmol）、3-メチル-2-ピリジンカルボン酸（46.6mg、0.340mmol）、及びDIPEA（0.178mL、1.019mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を100mLの丸底フラスコに移し、真空下で乾燥するまで減少させた。残渣をDCM（50mL）に溶解し、分離漏斗に移した後、飽和NaHCO3水溶液（5mL）で2回洗浄した。有機層を回収し、乾燥した硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体を濾過により除去し、濾液を250mLの丸底フラスコに回収し、真空下で乾燥するまで減少させた。次に、残渣を1.8mLの1：1のMeCN：DMSOに溶解し、2つのバッチにおいてMDAPによって精製した。所望の生成物を含む画分を250mLの丸底フラスコにおいて組み合わせ、真空下で減少させて、表題化合物（91mg）を生じた。
Figure 2011528019
（実施例4）
（(2S)-2-メチル-1-(2-ピリジニルカルボニル)-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジンギ酸塩（1：1））
Figure 2011528019
 (3S)-3-メチル-1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン（説明2）（80mg、0.259mmol）含有DMF（5mL）の溶液に、2-ピリジンカルボン酸（31.9mg、0.259mmol）、HOBT・H2O（39.7mg、0.259mmol）、HBTU（98mg、0.259mmol）、及びDIPEA（0.136mL、0.778mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。DMFを真空下で蒸発させた後、5mLのDCMを添加し、飽和NaHCO3溶液（5mL）で洗浄し、位相分離カートリッジ上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗材料をMeCN：DMSO（1：1）に溶解し、MDAPによって精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して、表題化合物（93mg）を与えた。
Figure 2011528019
（実施例5）
（2'-[(4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジニル)カルボニル]-2,4'-ビピリジン）
Figure 2011528019
 5mLのマイクロ波バイアルに、1-[(4-ブロモ-2-ピリジニル)カルボニル]-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン（説明17）（150mg、0.314mmol）、2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン（説明5）（129mg、0.627mmol）、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（II）（44.0mg、0.063mmol）、炭酸ナトリウム（100mg、0.941mmol）、1,2-ジメトキシエタン（1.5mL）、エタノール（1.0mL）、及び水（0.50mL）を加えた。反応混合物をマイクロ波において120℃で20分間加熱した。粗材料をEtOHで希釈し、セライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮した後、MeOHで希釈し、SCXカートリッジ（1g）で濾過した。すべての材料は、MeOH洗浄で生じたので、生成物を濃縮し、MeOHで希釈し、5gのSCXカラムで濾過した（MeOHで洗浄、0.5M NH3含有MeOHで溶出）。溶出した生成物を真空下で濃縮した後、MeCN：DMSO（1：1）に溶解し、MDAPによって精製した。所望の画分を組み合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物（2mg）を与えた。
Figure 2011528019
（実施例6）
（塩酸(2S)-1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-2-メチル-4-(2-ピリジニルカルボニル)ピペラジン）
Figure 2011528019
 塩酸(2S)-1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-2-メチルピペラジン（説明4）（200mg、0.728mmol）含有DCM（8mL）溶液に、トリエチルアミン（0.172mL、1.237mmol）を添加し、反応物を0℃に冷却し、アルゴン下で撹拌した。塩化2-ピリジンカルボニル（155mg、0.873mmol）を少しずつ添加し、反応物を18時間撹拌し続けながら、室温にゆっくりと加温しておいた。試料を蒸発させ、粗残渣をシリカクロマトグラフィー（5gシリカSPE）（20〜90％酢酸エチル含有ヘキサンの勾配を溶出）によって精製して、画分を含む生成物を濃縮した。次に、該生成物を1,4-ジオキサン（2mL）に溶解し、これに、1M HClエーテル溶液（4mL）を添加し、試料を蒸発させた後、固体になるまでジエチルエーテルで倍散した。該固体を40℃で18時間真空下で乾燥させて、表題化合物を白色の固体（110mg）として生じた。
Figure 2011528019
（実施例7）
（6'-[(4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジニル)カルボニル]-2,3'-ビピリジン）
Figure 2011528019
 1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン（説明1）（64.7mg、0.220mmol）含有DMF（3mL）の溶液に、2,3'-ビピリジン-6'-カルボン酸（説明5）(44mg、0.220mmol)、HOBT・H2O（33.7mg、0.220mmol）、HBTU（83mg、0.220mmol）、及びDIPEA（0.115mL、0.659mmol）を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した後、DCMを添加し（5mL）、飽和NaHCO3溶液（5mL）で洗浄した。該生成物を真空下で濃縮した後、MeCN：DMSO（1：1）に溶解し、MDAPによって精製した。所望の画分を組み合わせ、真空下で蒸発させて、表題化合物（83mg）を与えた。
Figure 2011528019
（実施例8）
（1-(4-ピリジニルカルボニル)-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン）
Figure 2011528019
 1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン（説明1）（100mg、0.340mmol）含有DMF（5mL）の溶液に、HOBT・H2O（52.0mg、0.340mmol）、HBTU（129mg、0.340mmol）、4-ピリジンカルボン酸（41.8mg、0.340mmol）、及びDIPEA（0.178mL、1.019mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を100mLの丸底フラスコに移し、乾燥するまで真空下で減少させた。残渣をDCM（50mL）に溶解し、分離漏斗に移した後、飽和NaHCO3溶液（5mL）で2回洗浄した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体を濾過により除去し、濾液を250mLの丸底フラスコに回収し、乾燥するまで真空下で減少させた。次に、残渣を1.8mLの1：1のMeCN：DMSOに溶解し、MDAPによって2バッチにおいて精製した。所望の生成物を含む画分を250ｍL丸底フラスコにおいて組み合わせ、真空下で減少させて、表題化合物（107mg）を生じた。
Figure 2011528019
（実施例9）
（1-[(2-メチル-4-ピリジニル)カルボニル]-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン）
Figure 2011528019
 1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン（説明1）（100mg、0.340mmol）含有DMF（5mL）の溶液に、HOBT・H2O（52.0mg、0.340mmol）、HBTU（129mg、0.340mmol）、2-メチル-4-ピリジンカルボン酸（46.6mg、0.340mmol）、及びDIPEA（0.178mL、1.02mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を100mLの丸底フラスコに移し、乾燥するまで真空下で減少させた。残渣をDCM（50mL）に溶解し、分離漏斗に移した後、飽和NaHCO3溶液（5mL）で2回洗浄した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体を濾過により除去し、濾液を250mL丸底フラスコに回収し、乾燥するまで真空下で減少させた。次に、残渣を1.8mLの1：1のMeCN：DMSOに溶解し、MDAPによって2つのバッチにおいて精製した。所望の生成物を含む画分を250mLの丸底フラスコにおいて組み合わせ、真空下で減少させて、表題化合物（81mg）を生じた。
Figure 2011528019
（実施例10）
（(2S)-2-メチル-1-[(2-メチル-4-ピリジニル)カルボニル]-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジンギ酸塩（1：1））
Figure 2011528019
 (3S)-3-メチル-1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン（説明2）（80mg、0.259mmol）含有DMF（5mL）の溶液に、2-メチル-4-ピリジンカルボン酸（35.6mg、0.259mmol）、HOBT・H2O（39.7mg、0.259mmol）、HBTU（98mg、0.259mmol）、及びDIPEA（0.136mL、0.778mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。DMFを真空下で蒸発させた後、DCM（5mL）を添加し、飽和NaHCO3水溶液（5mL）で洗浄し、位相分離カートリッジ上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗材料をMeCN：DMSO（1：1）に溶解し、MDAPによって精製した。所望の画分を回収し、真空下で濃縮して、表題化合物（74mg）を与えた。
Figure 2011528019
（実施例11）
（(2R)-4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-2-メチル-1-(2-ピリジニルカルボニル)ピペラジン）
Figure 2011528019
 (3R)-1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-3-メチルピペラジン（0.15g、0.55mmol）含有無水アセトニトリル（5mL）の溶液に、炭酸カリウム（90mg、0.66mmol）及び塩化2-ピリジンカルボニル（106mg、0.60mmol）を添加し、反応混合物を85℃で24時間加熱した。該混合物に酢酸エチル（30mL）を添加し、有機相を10％重炭酸ナトリウム水溶液（50mL）で洗浄した後、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、0〜4％MeOH含有DMCを溶出するBiotage SP4（12＋Mシリカカラム）によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体（95mg）として与えた。
m/z (API-ES) 380 +382 (3:1) [M+H]+
（実施例12）
（4-{[(3S)-3-メチル-4-(2-ピリジニルカルボニル)-1-ピペラジニル]スルホニル}ベンゾニトリル）
Figure 2011528019
 二塩酸(2S)-2-メチル-1-(2-ピリジニルカルボニル)ピペラジン（説明16）（71mg、0.255mmol）含有DCM（3mL）の溶液に、室温でDIPEA（0.183mL、1.046mmol）を添加し、これに、塩化4-シアノベンゼンスルホニル（56.6mg、0.281mmol）をゆっくりと添加した後、結果として生じる混合物を3時間撹拌した。5mLの水及び5mLのDCMを添加し、有機層を位相分離カートリッジで分離した後、真空下で蒸発させた。粗材料（120mg）を、勾配［イソヘキサン：EtOAc］（［90：10］〜［40：60］）を使用してBiotage（12Mシリカカラム）を介して精製した。次に、所望の画分を回収し、乾燥するまで濃縮して、表題化合物（48mg）を白色の固体として与えた。
m/z (API-ES) 371 [M+H]+
（実施例13及び14）
表1の化合物を、実施例1の化合物と類似の様式で、対応する反応物を使用して製造した。
Figure 2011528019
（実施例15）
（4-({(3S)-3-メチル-4-[(2-メチル-4-ピリジニル)カルボニル]-1-ピペラジニル}スルホニル)ベンゾニトリル）
Figure 2011528019
 対応する反応物を使用して、実施例15の化合物を実施例12の化合物と類似の様式で製造した。
m/z (API-ES) 385 [M+H]+
（実施例16）
（1-[(4-ブロモ-2-ピリジニル)カルボニル]-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン）
Figure 2011528019
 1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン（説明1）（200mg、0.680mmol）含有DMF（10mL）の溶液に、4-ブロモ-2-ピリジンカルボン酸（137mg、0.680mmol）、HOBT・H2O（104mg、0.680mmol）、HBTU（258mg、0.680mmol）、及びDIPEA（0.356mL、2.039mmol）を添加し、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。DMFを真空下で蒸発させた後、10mLのDCMを添加し、2M HCl水溶液（10mL）飽和NaHCO3水溶液（10mL）、及び鹹水（10mL）で洗浄し、位相分離カートリッジ上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗材料を、イソヘキサン：EtOAc［100：0］から［50：50］へ、次に［0：100］への勾配を使用するシリカクロマトグラフィーによって精製した。次に、所望の画分を回収し、乾燥するまで濃縮して、表題化合物（171mg）を与えた。
Figure 2011528019
（実施例17）
（(2S)-1-[(4-クロロ-2-ピリジニル)カルボニル]-2-メチル-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン）
Figure 2011528019
 HATU（411mg、1.08mmol）を4-クロロ-2-ピリジンカルボン酸（142mg、0.90mmol）含有DMF（4mL）の溶液に添加し、混合物をDIPEA（0.394mL、2.25mmol）で処理した。該混合物を大気温で約10分間撹拌した。次に、(3S)-3-メチル-1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン（説明2）（333mg、1.082mmol）を添加し、撹拌を1.5時間続行した。反応混合物をDCMと飽和NaHCO3水溶液（各20mL）の間に分画した。層を分離し、水性層をさらなるDCM（2×20mL）で洗浄した。組み合わせた有機層を濃縮して、暗褐色のゴムを残した。12〜100％酢酸エチル含有イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィー（Biotage SP4, 25Sカートリッジ）による精製によって、淡黄色のゴムを与え、該ゴムは、LCMS及びNMR分析によって不純物であることが示された。MDAPによるさらなる精製によって、表題化合物を無色のガラス（159mg）として与えた。
Figure 2011528019
（実施例18）
（塩酸N,N-ジメチル-2-[((2S)-2-メチル-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1-ピペラジニル)カルボニル]-4-ピリジンアミン）
Figure 2011528019
 (2S)-1-[(4-クロロ-2-ピリジニル)カルボニル]-2-メチル-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン（48mg、0.11mmol）（実施例17）をマイクロ波バイアルへと秤量した。2Mジメチルアミン含有メタノール（1.6mL、3.20mmol）を添加し、混合物をマイクロ波において撹拌しながら120℃に12時間加熱した。反応混合物を濃縮して、粗材料を黄色のゴム（59mg）として与えた。該ゴムをMDAP（高pH系）によって精製して、該生成物の遊離塩基を無色のゴム（41mg）として与えた。
Figure 2011528019
 該材料をTHF（0.5mL）に溶解し、HCl含有ジオキサン（4M、0.1mL）で処理し、再度濃縮した。結果として生じる無色のゴムをエーテルで倍散した後乾燥させて、表題化合物（47mg）を無色の固体として与えた。
m/z (API-ES) 457 [M+H]+
（実施例19）
（(2S)-1-{[4-(1-アゼチジニル)-2-ピリジニル]カルボニル}-2-メチル-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン）
Figure 2011528019
 (2S)-1-[(4-クロロ-2-ピリジニル)カルボニル]-2-メチル-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン（48mg、0.11mmol）（実施例17）を、イソプロパノール（1.4mL）溶液としてマイクロ波バイアルへと移した。アゼチジン（0.144mL、2.14mmol）を添加し、混合物をマイクロ波において撹拌しながら120℃に12時間加熱した。反応混合物を濃縮して、粗材料を無色のゴム（167mg）として与えた。該ゴムをMDAP（高pH系）によって精製して、該生成物を淡黄色のゴム（41mg）として与えた。ジエチルエーテルによる倍散によって、表題化合物を淡黄色の固体として与えた。
Figure 2011528019
（機器：）
（質量配向型自動HPLC／質量配向型自動調製（MDAP））
先の化合物において示される場合、下記の装置及び条件を使用して、質量配向型自動HPLCによる精製を実施した：
（ハードウェア）
Waters 2525二成分勾配モジュール
Waters 515構成ポンプ
Watersポンプ調節モジュール
Waters 2767注入回収機
Watersカラム流体工学管理装置
Waters 2996光ダイオードアレイ検出器
Waters ZQ質量分析計
Gilson 202画分回収機
Gilson Aspec廃棄物回収機
（ソフトウェア）
Waters MassLynx バージョン4 SP2
（カラム）
使用したカラムは、Waters Atlantisであり、その寸法は、19mm×100mm（小規模）及び30mm×100mm（大規模）である。固定相の粒子サイズは5μmである。
（溶媒）
A：水性溶媒＝水＋0.1％ギ酸
B：有機溶媒＝アセトニトリル＋0.1％ギ酸
構成溶媒＝メタノール：水（80：20）
針すすぎ溶媒＝メタノール
（方法）
関心対象の化合物の分析保持時間に応じて5つの方法を使用する。該方法の試行時間は13.5分であり、10分の勾配後の3.5分のカラムの洗い流し及び再平衡化工程を含んでいる。
大規模／小規模1.0〜1.5＝5〜30％B
大規模／小規模1.5〜2.2＝15〜55％B
大規模／小規模2.2〜2.9＝30〜85％B
大規模／小規模2.9〜3.6＝50〜99％B
大規模／小規模3.6〜5.0＝80〜99％B（6分、続いて、7.5分の洗い流し及び再平衡化）
（流速）
先の方法はすべて、20mL／分（小規模）又は40mL／分（大規模）のいずれかの流速を有する。
（液体クロマトグラフィー／質量分析）
液体クロマトグラフィー／質量分析（LC/MS）による先の化合物の分析を、下記の装置及び条件を使用して実施した：
（ハードウェア）
Waters Acquity二成分溶媒管理装置
Waters Acquityサンプル管理装置
Waters Acquity PDA
Waters ZQ質量分析計
Sedere Sedex 75
（ソフトウェア）
Waters MassLynx バージョン4.1
（カラム）
使用したカラムは、Waters Acquity BEH UPLC C18であり、その寸法は、2.1mm×50mmである。固定相の粒子サイズは、1.7μmである。
（溶媒）
A：水性溶媒＝水＋0.05％ギ酸
B：有機溶媒＝アセトニトリル＋0.05％ギ酸
弱い洗浄＝1：1のメタノール：水
強い洗浄＝水
（方法）
使用した一般的な方法は、2分間の試行時間を有する。
Figure 2011528019
 先の方法は、1mL／分の流速を有する。
一般的な方法についての注入容積は、0.5μLである。
カラム温度は、40℃である。
紫外線検出範囲は、220〜330nmである。
（Biotage SP4（登録商標））
Biotage-SP4（登録商標）は、自動精製システムである。該システムは、あらかじめ負荷したシリカゲルカラムを使用する。使用者は、該材料をカラムの上部に適用して、溶媒、勾配、流速、カラムサイズ、回収方法、及び溶出容積を選択する。
（位相分離器（疎水性フリット））
位相分離器は、重力下で塩素化した溶媒から水性相を容易に分離する最適化したフリット材料に適合したある範囲のISOLUTE（登録商標）カラムである。
（SCX−強陽イオン交換カートリッジ）
化合物において示される場合、SCXカートリッジを化合物精製方法の一部として使用した。典型的には、ISOLUTE SCX-2カートリッジを使用した。ISOLUTE SCX-2は、化学的に結合したプロピルスルホン酸官能基を有するシリカベースの収着媒である。
ISOLUTE SCX-2化学データ
基材：シリカ、50μm
官能基：プロピルスルホン酸
容量：0.6ミリ当量／g
対イオン：プロトン
（薬理学的データ）
本発明の化合物は、下記の研究に従って、hCav2.2アッセイにおけるインビトロでの生物活性について試験してもよい：
方法
細胞生物学
ヒトCav2.2α（α1B）サブユニットを、ヒトβ3及びα2δ1補助サブユニットと共に発現する安定発現株を、ヒト胎児由来腎臓（HEK293）細胞の連続的なトランスフェクション及び選択後に作製した。L-グルタミン（2mM；Invitrogen，カタログ番号25030-024）及び非必須アミノ酸（5％；Invitrogen，カタログ番号11140-035）を添加し10％ウシ胎仔血清を含むダルベッコ変法イーグル培地／F12培地（Invitrogen，カタログ番号041-95750V）において、HEK293細胞を培養した。まず、hCav2.2αサブユニット（ネオマイシン耐性マーカーを保有するpCIN5-hCav2.2）及びhCavβ3サブユニット（ハイグロマイシン耐性マーカーを保有するpCIH-hCavβ3）の発現のための2つのプラスミドベクターを使用して、HEK293細胞をトランスフェクトした。0.4mg mL-1ジェネティシンG418（Invitrogen，カタログ番号10131-027）及び0.1mg mL-1ハイグロマイシン（Invitrogen，カタログ番号10687-010）を補充した培地における選択後に、クローン細胞株を単離した。該クローン細胞株を、IonWorks平面アレイ電気生理学技術（以下に記載）を使用して、Cav2.2α／β3仲介性電流発現について評価した。適切なレベルの機能的Cav2.2α／β3電流発現を与えるクローン株を同定した。該細胞株に、ヒトα2δ1サブユニット（ピューロマイシン耐性マーカーを保有するpCIP-α2δ1）の発現のためのプラスミドベクターをトランスフェクトし、0.4mg mL-1ジェネティシンG418及び0.1mg mL-1ハイグロマイシンに加えて、0.62μg mL-1ピューロマイシン（Sigma，カタログ番号P-7255）を含む培地における選択後にクローン細胞株を単離した。強いレベルのCav2.2α／β3／α2δ1仲介性電流発現を与えるいくつかの細胞株を同定し、これらのうちの1つを化合物の特徴づけのために選択した。この細胞株内の3つのサブユニットすべての発現を、G418（0.4mg mL-1）、ハイグロマイシン（0.1mg mL-1）、及びピューロマイシン（0.62μg mL-1）の封入によって持続的に維持した。大気中に5％CO2を含む高湿環境において37℃で細胞を維持した。細胞を経代のためにT175培養フラスコからはがし、TrpLE（Invitrogen，カタログ番号12604-013）を使用して回収した。
細胞調製
細胞をT175フラスコにおいて30〜60％コンフルエンスに増殖させ、30℃で24時間維持した後に記録した。増殖培地を除去し、Ca2+を含まないPBS（Invitrogen，カタログ番号14190-094）で洗浄し、3mLの加温した（37℃）TrpLE（Invitrogen，カタログ番号12604-013）と共に6分間インキュベートすることによって、細胞を浮揚させた。浮揚した細胞を10mLの細胞外緩衝液に懸濁した。次に、細胞懸濁液を15mLチューブに入れ、700rpmで2分間遠心分離した。遠心分離後、上清を除去し、細胞ペレットを4.5mLの細胞外溶液に再懸濁した。
電気生理学
IonWorks平面アレイ電気生理学技術（Molecular Devices Corp.）を使用して、電流を室温（21〜23℃）で記録した。刺激プロトコール及びデータ獲得を、マイクロコンピュータ（Dell Pentium 4）を使用して実施した。平面電極孔抵抗（Rp）を決定するために、10mV、160ミリ秒の電位差を各孔に適用した。該測定を実施した後に細胞を付加した。細胞付加後、密封試験を実施した後、抗生物質（アンホテリシン）を循環させて、細胞内アクセスを達成した。試験パルスの200ミリ秒前に160ミリ秒の過分極（10mV）前パルスを適用して、漏れコンダクタンスを測定することによって、すべての実験において漏れの減算を行った。−90mV〜＋10mVの保持電位（VH）から段階的に行う試験パルスを20ミリ秒間適用し、10Hzの頻度で10回反復した。すべての実験において、試験パルスプロトコールを化合物の不在下（読み取り前）及び存在下（読み取り後）で実施した。読み取り前及び読み取り後を、化合物の添加後に3〜3.5分間インキュベートすることによって分離した。
溶液及び薬剤
細胞内溶液は、（mMにおいて）下記を含んでいた：グルコン酸K 120、KCl 20mM、MgCl2 5、EGTA 5、HEPES 10、pH7.3に調整。アンホテリシンを30mg/mLストック溶液として調製し、細胞内緩衝溶液における0.2mg mL-1の最終作業濃度に希釈した。細胞外溶液は、（mMにおいて）下記を含んでいた：グルコン酸Na 120、NaCl 120、MgCl2 1、HEPES 10、BaCl2 5、pH7.4に調整。
化合物をDMSOにおいて10mMストック溶液として調製し、その後1：3の連続希釈を実施した。最終的に、化合物を外部溶液において1：100に希釈し、結果として1％のDMSO終濃度を生じた。
データ分析
化合物の不在下における密封抵抗（40MΩ超）、抵抗低下（35％超）、及びピーク電流振幅（200pA超）を使用して、記録を分析及びフィルター処理し、適していない細胞をさらなる分析から除外した。化合物の添加前と化合物の添加後の対比較を使用して、各化合物の阻害効果を決定した。第一の脱分極パルスによって惹起される電流を50％阻害するのに必要な化合物の濃度（持続性pIC50）を、濃度反応データへのHill式の適合によって決定した。加えて、第10回目対第1回目の脱分極パルスに及ぼす化合物の効果を評価することによって、化合物の使用依存性阻害特性を決定した。第10回目と第１回目のパルスの比を、薬剤の不在下及び存在下で決定し、％使用依存阻害を算出した。持続性pIC50についてのものと同一の式を使用してデータを適合させ、30％阻害を生じる濃度（使用依存性pUD30）を決定した。
実施例1〜15及び17〜19の化合物をhCav2.2アッセイにおいて試験し、下記のpUD30値及びpIC50値を示した。実施例において記載した形態で化合物を試験した。試験した化合物はすべて、1回以上（最高6回）試験した。pUD30値及びpIC50値における変動は、試験間で生じ得る。
化合物1〜11、13、14、17〜19は、4.5以上のpUD30値を呈した。化合物1、2、4〜7、9、10、14、17〜19は、5.0以上のpUD30値を呈した。化合物2、5、7、17、及び19は、5.5以上のpUD30値を呈した。
化合物1〜15、及び17〜19は、5.0以下の平均pIC50値を呈した。化合物1〜15は、4.5以下の平均pIC50値を呈した。

Claims (28)

  1. 治療において使用するための式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
    Figure 2011528019
     （式中、Xは窒素であり、かつYは炭素であり、又はXは炭素であり、かつYは窒素であり；
    m及びnは独立して、0、1、及び2から選択され；
    ここで、存在する場合、各R1は独立して、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキル、シアノ、NR1aR1b、及びハロゲンから選択され；
    R1a及びR1bは独立して、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、及び4〜6員のヘテロシクリルから選択され；又はR1a及びR1bは、それらが結合する窒素原子と共に、4〜6員の複素環を形成し；
    ここで、存在する場合、各R2は、C1-4アルキルであり；
    R3は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-4ハロアルキル、又はC1-4ハロアルコキシであり；
    R4は、水素又はC1-4アルキルであり；
    R5は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-4ハロアルキル、又はC1-4ハロアルコキシであり；
    R6は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-4ハロアルキル、又はC1-4ハロアルコキシであり；
    そこで、R3、R4、R5、及びR6のうちの少なくとも1つは、水素以外の基である。）。
  2. R1が、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、シアノ、及びNR1aR1bから選択される、請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  3. R1が、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから選択される、請求項２記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  4. R1が、メチル及びメトキシから選択される、請求項３記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  5. R1が、2-メチル、6-メチル、2-メトキシ、及び6-メトキシから選択される、請求項４記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  6. R1が2-メチルである、請求項５記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  7. R1が、NR1aR1bであり、かつR1a及びR1bが独立して、水素及びC1-4アルキルから選択され、又はR1a及びR1bが、それらの結合する窒素原子と共に4〜6員の複素環を形成する、請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  8. R1a及びR1bがC1-4アルキルであり、又はR1a及びR1bがそれらの結合する窒素原子と共に4員又は5員の複素環を形成する、請求項７記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  9. R1a及びR1bがC1-4アルキルであり、又はR1a及びR1bが、それらの結合する窒素原子と共に、モルフォリニル環、ピロリジニル環、又はアゼチジニル環を形成する、請求項８記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  10. R1a及びR1bがC1-4アルキルである、請求項９記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  11. R1a及びR1bが、メチル及びエチルから選択される、請求項１０記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  12. nが0又は1である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  13. nが1である、請求項１２記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  14. R2がメチルである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  15. R2がメチルであり、かつmが1である、請求項１４記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  16. 前記化合物が、式（Ia）の化合物
    Figure 2011528019
     又はその医薬として許容し得る塩である、請求項１５記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  17. 前記化合物が、式（Ib）の化合物
    Figure 2011528019
     又はその医薬として許容し得る塩である、請求項１６記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  18. R3が、C1-4ハロアルキル又はC1-4ハロアルコキシである、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  19. R3が、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はジフルオロメトキシである、請求項１８記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  20. R4が、水素又はメチルである、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  21. R4が水素である、請求項２０記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  22. R5及びR6が独立して、水素及びC1-4ハロアルキルから選択される、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  23. R5及びR6が独立して、水素及びトリフルオロメチルから選択され、特にR5及びR6が水素である、請求項２２記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  24. 疼痛の治療において使用するための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
  25. 疼痛の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用。
  26. 疼痛の治療を必要とするヒトに、治療的有効量の請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、該ヒトにおける疼痛の治療のための方法。
  27. （a）請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩と、（b）医薬として許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
  28. 式（I）の化合物
    Figure 2011528019
     又はその塩
    （式中、Xは窒素であり、かつYは炭素であり、又はXは炭素であり、かつYは窒素であり；
    m及びnは独立して、0、1、及び2から選択され；
    ここで、存在する場合、各R1は独立して、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C3-6シクロアルキル、シアノ、NR1aR1b、及びハロゲンから選択され；
    R1a及びR1bは独立して、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、及び4〜6員のヘテロシクリルから選択され；又はR1a及びR1bは、それらが結合する窒素原子と共に、4〜6員の複素環を形成し；
    ここで、存在する場合、各R2はC1-4アルキルであり；
    R3は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-4ハロアルキル、又はC1-4ハロアルコキシであり；
    R4は、水素又はC1-4アルキルであり；
    R5は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-4ハロアルキル、又はC1-4ハロアルコキシであり；
    R6は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-4ハロアルキル、又はC1-4 ハロアルコキシであり；
    そこで、R3、R4、R5、及びR6のうちの少なくとも1つは、水素以外の基であり、但し、該化合物は、以下の化合物でないことを条件とする：
    1- [(4-クロロフェニル)スルホニル]-4-(2-ピリジニルカルボニル)ピペラジン；
    1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4-[(4-クロロ-2-ピリジニル)カルボニル]ピペラジン；
    1-[(3-クロロフェニル)スルホニル]-4-(4-ピリジニルカルボニル)ピペラジン；
    1-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-4-(4-ピリジニルカルボニル)ピペラジン；
    1-{[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4-(2-ピリジニルカルボニル)ピペラジン；
    1-[(4-クロロ-2-ピリジニル)カルボニル]-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン；
    1-{[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4-(4-ピリジニルカルボニル)ピペラジン；
    1-(4-ピリジニルカルボニル)-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン；
    1-(4-ピリジニルカルボニル)-4-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン；
    1-(2-ピリジニルカルボニル)-4-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン；
    1-(2-ピリジニルカルボニル)-4-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}ピペラジン；
    1-(2-ピリジニルカルボニル)-4-({4-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)ピペラジン；
    1-(4-ピリジニルカルボニル)-4-({4-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}スルホニル)ピペラジン；及び
    1-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-4-(4-ピリジニルカルボニル)ピペラジン）。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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GB0813142D0 (en) * 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201000685D0 (en) * 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
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WO2013000651A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Fluorinated arylalkylaminocarboxamide derivatives
CA2945529A1 (en) * 2014-04-14 2015-10-22 Grunenthal Gmbh Aryl substituted heterocyclyl sulfones
MX2016013447A (es) * 2014-04-14 2017-01-18 Gruenenthal Gmbh Heterociclilsulfonas heteroarilo sustituidas.
GB201516183D0 (en) * 2015-09-14 2015-10-28 Calchan Ltd Novel pharmaceutical composition
TW201718557A (zh) 2015-10-08 2017-06-01 歌林達有限公司 經吡唑基取代之四氫吡喃基碸
TW201726128A (zh) 2015-10-08 2017-08-01 歌林達有限公司 經吡唑基取代之四氫哌喃基碸
KR102654466B1 (ko) * 2017-04-26 2024-04-08 카비온, 인코포레이티드 기억 및 인지 개선 방법 및 기억 및 인지 장애 치료 방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007111921A1 (en) * 2006-03-23 2007-10-04 Amgen Inc. 1-phenylsulfonyl-diaza heterocyclic amide compounds and their uses as modulators of hydroxsteroid dehydrogenases
WO2008024284A2 (en) * 2006-08-21 2008-02-28 Merck & Co., Inc. Sulfonylated piperazines as cannabinoid-1 receptor modulators

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1988006371A1 (en) 1987-02-13 1988-08-25 Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha Starter/charger of engine
US5112824A (en) * 1989-12-08 1992-05-12 Merck & Co., Inc. Benzofuran compounds as class III antiarrhythmic agents
US5498711A (en) 1993-02-03 1996-03-12 Thiokol Corporation Synthesis of 4,10-dinitro-2,6,8,12-tetraoxa-4,10-diazatetracyclo[5.5.0.05,903,11]dodecane
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5633272A (en) 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
ES2183935T3 (es) 1995-02-13 2003-04-01 Searle & Co Isoxazoles sustituidos para el tratamiento de la inflamacion.
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
WO1996031501A1 (en) 1995-04-07 1996-10-10 Schering Corporation Carbonyl-piperazinyl and piperidinil compounds which inhibit farnesyl protein transferase
UA57002C2 (uk) 1995-10-13 2003-06-16 Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(5н)-фуранону, фармацевтична композиція та спосіб лікування
FR2744450A1 (fr) 1996-02-02 1997-08-08 Pf Medicament Nouvelles naphtylpiperazines derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
CN1098256C (zh) 1996-04-12 2003-01-08 G·D·瑟尔公司 作为cox－2抑制剂前药的取代的苯磺酰胺衍生物
US5880128A (en) * 1996-05-08 1999-03-09 Schering Corporation Carbonyl piperazinyl and piperidinyl compounds
EE03680B1 (et) 1996-07-18 2002-04-15 Merck Frosst Canada & Co. / Merck Frosst Canada &Cie. Asendatud püridiinid, nende kasutamine ja farmatseutilised kompositsioonid
AU4722197A (en) 1996-10-22 1998-05-15 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel remedies for infectious diseases
GB9623283D0 (en) 1996-11-08 1997-01-08 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
AU7453498A (en) 1997-05-30 1998-12-30 Takeda Chemical Industries Ltd. Sulfonamide derivatives, their production and use
GB9715894D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
CO4960662A1 (es) 1997-08-28 2000-09-25 Novartis Ag Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados
YU11900A (sh) 1997-09-05 2002-11-15 Glaxo Group Limited Derivati 2,3-diaril-pirazolo (1,5-b) piridazina, njihovo dobijanje i njihova upotreba kao inhibitora ciklooksigenaze 2(cox-2)
AU745425B2 (en) 1998-01-27 2002-03-21 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted oxoazaheterocyclyl factor Xa inhibitors
WO2000012074A2 (en) 1998-08-28 2000-03-09 Scios Inc. Use of piperidines and/or piperazines as inhibitors of p38-alpha kinase
ES2228127T3 (es) 1998-11-03 2005-04-01 Glaxo Group Limited Derivados de pirazolopiridina como inhibidores selectivos de cox-2.
WO2000038683A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Du Pont Pharmaceuticals Company THROMBIN OR FACTOR Xa INHIBITORS
AUPP818099A0 (en) 1999-01-14 1999-02-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New n-containing heterocyclic compounds
US6498166B1 (en) 1999-02-27 2002-12-24 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridines
GB9927844D0 (en) 1999-11-26 2000-01-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0003224D0 (en) 2000-02-11 2000-04-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2001064676A2 (en) 2000-02-28 2001-09-07 Scios, Inc. INHIBITORS OF p38-α KINASE
WO2001066534A2 (en) 2000-03-09 2001-09-13 Abbott Laboratories Cyclic and bicyclic diamino histamine-3 receptor antagonists
WO2001076693A1 (en) 2000-04-10 2001-10-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
FR2812198B1 (fr) 2000-07-28 2008-07-18 Sod Conseils Rech Applic DERIVES D'AMIDINES INHIBITEURS DE PHOSPHATASES cdc25
GB0021494D0 (en) 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
EP1389204A4 (en) 2001-04-26 2005-03-23 Kolon Inc NEW SULPHONAMIDE DERIVATIVES, THEIR INTERMEDIATES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THESE COMPOUNDS
DE10155684A1 (de) 2001-11-13 2003-05-22 Bayer Ag Thiazolharnstoffe
EP1314733A1 (en) 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
FR2833261B1 (fr) 2001-12-06 2004-07-02 Yang Ji Chemical Company Ltd Nouveaux composes inhibiteurs specifiques de la phospholipase a2 secretee non pancreatique humaine du groupe ii
KR100464261B1 (ko) 2002-01-24 2005-01-03 주식회사 파나진 Ｐｎａ 올리고머를 합성하기 위한 신규한 단량체 및 그의제조방법
NZ534830A (en) 2002-03-13 2005-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds with histone deacetylase HDAC inhibiting activity and oral bioavailability useful for treating proliferative diseases
DE10217006A1 (de) 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
NZ535763A (en) 2002-04-18 2007-06-29 Schering Corp (1-4-piperidinyl) benzimidazole derivatives useful as histamine H3 antagonists
CN1181065C (zh) * 2002-05-08 2004-12-22 上海医药工业研究院 芳烷甲酰烷基哌嗪衍生物及其作为脑神经保护剂的应用
DE10319435B4 (de) * 2003-04-25 2018-07-26 Whitecryption Corporation Verfahren zur Verarbeitung von Daten zum Schutz eines Softwareprogramms vor Rekonstruktion
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US20050277629A1 (en) 2004-03-18 2005-12-15 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies (Lansbury)
SE0400850D0 (sv) 2004-03-30 2004-03-31 Astrazeneca Ab Novel Compounds
EP1758884A2 (en) 2004-05-20 2007-03-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-cyclic sulfonamido inhibitors of gamma secretase
DE102004035672A1 (de) 2004-07-22 2006-03-30 Windmöller & Hölscher Kg Verkürzte Stapelbildung
AU2005286731A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
DE102004054053A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Bradykinin-B1-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005013967A1 (de) 2004-11-05 2006-10-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Bradykinin-B1-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
JP5140577B2 (ja) 2005-03-31 2013-02-06 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
EP1966132A2 (en) 2005-12-15 2008-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
EP1966143A2 (en) * 2005-12-21 2008-09-10 Schering Corporation Substituted aniline derivatives useful as histamine h3 antagonists
JP2009521444A (ja) 2005-12-22 2009-06-04 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド カルシウムチャンネルブロッカーとなる置換ピペリジン
US7625880B2 (en) 2006-01-13 2009-12-01 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of tyrosine kinases and uses thereof
WO2007103456A2 (en) 2006-03-06 2007-09-13 Trimeris, Inc. Piperazine and piperidine biaryl derivatives
WO2007110449A1 (en) 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
WO2007118854A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US8791264B2 (en) 2006-04-13 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
JP5539717B2 (ja) 2006-07-14 2014-07-02 塩野義製薬株式会社 オキシム化合物およびその使用
JPWO2008023720A1 (ja) 2006-08-23 2010-01-14 アステラス製薬株式会社 ウレア化合物又はその塩
WO2008048914A1 (en) 2006-10-17 2008-04-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polycyclic compounds which modulate the cb2 receptor
WO2008075012A1 (en) 2006-12-18 2008-06-26 7Tm Pharma A/S Cb1 receptor modulators
US7648979B2 (en) * 2007-02-07 2010-01-19 Hoffmann-La Roche Inc. 5-amido-(1H-indol-2-yl)-piperazin-1-yl-methanone derivatives
US7507736B2 (en) * 2007-02-07 2009-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. Indol-2-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives
WO2008124118A1 (en) 2007-04-09 2008-10-16 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use therof
ES2422603T3 (es) 2007-05-31 2013-09-12 Shionogi & Co Compuestos oxiimino y el uso de estos
JP5380435B2 (ja) 2007-05-31 2014-01-08 ユーロ−セルティーク ソシエテ アノニム アミド化合物およびその使用
US8765736B2 (en) 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
AU2008307572A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aryl sulfone derivatives as calcium channel blockers
GB0813142D0 (en) * 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007111921A1 (en) * 2006-03-23 2007-10-04 Amgen Inc. 1-phenylsulfonyl-diaza heterocyclic amide compounds and their uses as modulators of hydroxsteroid dehydrogenases
WO2008024284A2 (en) * 2006-08-21 2008-02-28 Merck & Co., Inc. Sulfonylated piperazines as cannabinoid-1 receptor modulators

Non-Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN7013004422; Ｄａｔａｂａｓｅ　ＲＥＧＩＳＴＲＹ　ｏｎ　ＳＴＮ，８７９７４４-２１-５／ＲＮ，Ｅｎｔｅｒｅｄ　ＳＴ *
JPN7013004423; Ｄａｔａｂａｓｅ　ＲＥＧＩＳＴＲＹ　ｏｎ　ＳＴＮ，３３３７５６-５４-０／ＲＮ，Ｅｎｔｅｒｅｄ　ＳＴ *
JPN7013004425; Ｄａｔａｂａｓｅ　ＲＥＧＩＳＴＲＹ　ｏｎ　ＳＴＮ，１００９９５１-４２-１／ＲＮ，Ｅｎｔｅｒｅｄ　Ｓ *
JPN7013004426; Ｄａｔａｂａｓｅ　ＲＥＧＩＳＴＲＹ　ｏｎ　ＳＴＮ，１０１３２６１-５９-０／ＲＮ，Ｅｎｔｅｒｅｄ　Ｓ *
JPN7013004427; Ｄａｔａｂａｓｅ　ＲＥＧＩＳＴＲＹ　ｏｎ　ＳＴＮ，８５００２０-２８-９／ＲＮ，Ｅｎｔｅｒｅｄ　ＳＴ *
JPN7013004428; Ｄａｔａｂａｓｅ　ＲＥＧＩＳＴＲＹ　ｏｎ　ＳＴＮ，８７９７７２-０４-０／ＲＮ，Ｅｎｔｅｒｅｄ　ＳＴ *
JPN7013004429; Ｄａｔａｂａｓｅ　ＲＥＧＩＳＴＲＹ　ｏｎ　ＳＴＮ，１０１２５２８-０９-４／ＲＮ，Ｅｎｔｅｒｅｄ　Ｓ *
JPN7013004430; Ｄａｔａｂａｓｅ　ＲＥＧＩＳＴＲＹ　ｏｎ　ＳＴＮ，７９１０８２-８８-７／ＲＮ，Ｅｎｔｅｒｅｄ　ＳＴ *
JPN7013004431; Ｄａｔａｂａｓｅ　ＲＥＧＩＳＴＲＹ　ｏｎ　ＳＴＮ，１０３１１９９-３４-４／ＲＮ，Ｅｎｔｅｒｅｄ　Ｓ *
JPN7013004432; Ｄａｔａｂａｓｅ　ＲＥＧＩＳＴＲＹ　ｏｎ　ＳＴＮ，８７９３３７-０４-９／ＲＮ，Ｅｎｔｅｒｅｄ　ＳＴ *
JPN7013004433; Ｄａｔａｂａｓｅ　ＲＥＧＩＳＴＲＹ　ｏｎ　ＳＴＮ，８５００１８-３８-１／ＲＮ，Ｅｎｔｅｒｅｄ　ＳＴ *
JPN7013004434; Ｄａｔａｂａｓｅ　ＲＥＧＩＳＴＲＹ　ｏｎ　ＳＴＮ，１００９８９６-３４-７／ＲＮ，Ｅｎｔｅｒｅｄ　Ｓ *
JPN7013004435; Ｄａｔａｂａｓｅ　ＲＥＧＩＳＴＲＹ　ｏｎ　ＳＴＮ，４６１４２８-４９-９／ＲＮ，Ｅｎｔｅｒｅｄ　ＳＴ *
JPN7013004436; Ｄａｔａｂａｓｅ　ＲＥＧＩＳＴＲＹ　ｏｎ　ＳＴＮ，８４９１９１-３０-６／ＲＮ，Ｅｎｔｅｒｅｄ　ＳＴ *
JPN7013004437; Ｄａｔａｂａｓｅ　ＲＥＧＩＳＴＲＹ　ｏｎ　ＳＴＮ，６３３３２１-７４-１／ＲＮ，Ｅｎｔｅｒｅｄ　ＳＴ *

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