KR102654466B1 - 기억 및 인지 개선 방법 및 기억 및 인지 장애 치료 방법 - Google Patents

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Abstract

본 출원은 약제학적 화합물의 투여에 의해 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 본 출원은 기억 또는 인지를 개선시키거나, 기억 또는 인지 장애를 치료하거나, T-형 칼슘 채널 길항제를 투여하여 질환 또는 병태의 인지 증상을 치료하기 위한 치료에 관한 것이다.

Description

기억 및 인지 개선 방법 및 기억 및 인지 장애 치료 방법
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2017년 4월 26일자로 출원된 미국 출원 제62/490,377호의 이권을 청구한다. 선행 출원의 개시는 본 출원의 개시의 일부로 간주되며 참조로서 본원에 포함된다.
기술분야
본 출원은 약제학적 화합물의 투여에 의한 질환의 치료에 관한 것이다. 특히, 본 출원은 T-형 칼슘 채널 길항제(T-type calcium channel antagonist)를 투여함으로써, 기억 또는 인지를 개선시키거나 기억 또는 인지 장애를 치료하거나 질환 또는 병태의 인지 증상을 치료하기 위한 치료에 관한 것이다.
T-형 칼슘 채널은, 막 탈분극(membrane depolarization) 동안 개방되며 활동 전위 또는 탈분극 신호 후 세포 내 칼슘 유입을 중재하는 저-전압 활성화된 칼슘 채널이다. 심근과 평활근 내에 존재하는 것으로 알려진 T-형 칼슘 채널은 중추신경계 내 다수의 신경 세포에도 존재한다. T-형 칼슘 채널(일과성 개방 칼슘 채널)은, 더 큰 네거티브 막 전위에 의해 활성화되는 이의 능력, 이의 작은 단일 채널 전도도, 및 L-형 칼슘 채널을 표적화하는 종래 칼슘 채널 길항제 약물에 대한 이의 비-반응성(non-responsiveness)으로 인해, L-형 칼슘 채널(장기-지속형(Long-Lasting) 칼슘 채널)과는 구별된다.
T-형 칼슘 채널은 작은 막 탈분극 이후 개방된다. T-형 칼슘 채널은 주로 신경 및 심근세포 기능 측면에서 연구되어 왔으며, 뇌전증(epilepsy) 및 심장 기능장애와 같은 과흥분성(hyperexcitability) 장애와 연관된다. 전압 개폐(voltage gated) 칼슘 채널은 일반적으로 비-흥분 세포에서는 발현되지 않지만, T-형 칼슘 채널이 비-흥분성 계통의 암 세포에서 발현되는 것으로 입증되었다.
T-형 칼슘 채널은 작은 막 탈분극에 의해 활성화 및 불활성화(inactivation)되며, 느린 탈활성화(deactivation) 속도를 나타낸다. 따라서, 이들 채널은 낮은 막 전위에서 탈분극 전류를 운반하고 세포 "윈도우(window)" 전류를 중재할 수 있으며, 이는 낮은 또는 휴지 막 전위에서 활성과 정상 상태 불활성 사이에서 전압 오버랩 내에서 발생한다. T-형 칼슘 채널은 윈도우 전류를 자극되지 않은 또는 휴지 막 전위에서 유지할 수 있고, 이에 따라, 불활성화되지 않은 채널의 일부에 의해 운반된 칼슘 전류가 내부에 유지되게 한다. 윈도우 전류의 중재는, 비-자극 또는 휴지 세포 조건하에, 뉴런과 같은 전기적으로 발포되는 세포(electrically firing cell)에서 그리고 비-흥분성 조직에서 T-형 칼슘 채널이 세포내 칼슘 레벨을 조절할 수 있게 한다.
전압-개폐 칼슘 채널은 여러 개의 하위단위(subunit)들로 구성된다. α1 하위단위는 채널의 막횡단 기공(transmembrane pore)을 형성하는 주요 하위단위이다. α1 하위단위는 또한 칼슘 채널의 유형을 결정한다. 단지 몇몇 유형의 칼슘 채널에만 존재하는 β, α2δ, 및 γ 하위단위는 채널에서 부수적인 역할을 하는 보조 하위단위이다. α1 하위단위는 4개 도메인(I 내지 IV)으로 구성되며 각 도메인은 6개의 막횡단 세그먼트(S1 내지 S6)를 갖고, 각 도메인의 S5 및 S6 세그먼트 사이의 소수성 루프(loop)는 채널의 기공을 형성한다. T-형 칼슘 채널의 하위유형(sub-type)은 표 1에 나타낸 바와 같이 특정 α1 하위단위에 의해 정의된다.
Figure 112019121314725-pct00001
인지(cognition)는 사고, 경험 및 감각을 통해 지식과 이해를 얻는 정신적 활동 또는 과정이다. 여기에는 지식, 주의, 기억 및 작업 기억, 판단 및 평가, 추론 및 계산, 문제 해결 및 의사 결정, 언어의 이해 및 생성과 같은 과정이 포함된다. 심리학에서 이 용어는 기억, 연상, 개념 형성, 패턴 인식, 언어, 주의, 지각, 행동, 문제 해결 및 지적 심상과 같은 과정에 적용하는 데 사용된다. 신경인지 기능은, 세포질 분자 수준에서 신경망(neurological matrix)의 뇌 기질 층에서 특정 영역, 신경 경로 또는 외피망(cortical network)의 기능과 밀접하게 연결되어 있는 인지 기능이다. 치매(dementia)에서 인지가 심각하게 손상된다.
기억은 정보를 부호화, 저장 및 호출하는 사고 능력이다. 단기 기억은 적은 양의 정보를 짧은 기간 동안 용이하게 이용 가능한 활성 상태로 마음에 두고 유지하지만 조종하지는 않는 능력이다. 작업 기억은 부호화 및 호출 프로세서 역할을 한다. 자극 형태의 정보는 작업 기억 프로세서에 의해 명시적 또는 암묵적 기능에 따라 부호화된다. 또한 작업 기억은 이전에 저장된 자료로부터 정보를 검색한다. 마지막으로, 장기 기억의 기능은, 다양한 범주형 모델 또는 시스템에 걸쳐 데이터를 저장하는 것이다.
장기 강화(long-term potentiation)(LTP)는 최근 활동 패턴을 기반으로 시냅스를 지속적으로 강화시킨다. 이는 2개 뉴런 사이에서의 신호 전달이 오래 지속적으로 증가하는 시냅스 활동의 패턴이다. 이는 시냅스 가소성의 기저를 이루는 여러 현상들 중 하나이며, 화학적 시냅스가 이의 강도를 변화시키는 능력이다. 시냅스 강도의 변형에 의해 기억이 부호화되는 것으로 여겨지므로, LTP는, 학습 및 기억의 기저를 이루는 주요 세포 기전 중 하나인 것으로 널리 여겨진다.
인지 장애는 학습, 기억, 지각 및 문제 해결에 주로 영향을 끼치는 정신 건강 장애의 범주로서, 기억상실증(amnesia), 치매 및 섬망(delirium)을 포함한다.
섬망은 진단된 사람에게 상황 인식과 새로운 정보 처리를 매우 어렵게 만드는 장애이다. 이는 주의 전환, 기분 변화, 폭력적이거나 평범하지 않은 행동, 및 환각을 동반할 수 있다. 이는 이전의 의학적 상태의 악화, 약제 또는 약물 남용, 알콜 또는 약물 금단, 정신 질환, 심한 통증, 부동화(immobilization), 수면 박탈 및 최면으로 인해 발생할 수 있다.
치매는 환자의 기억의 일부 또는 전부를 지우는 유전적 또는 외상-유도된 장애로 알려져 있다. 치매에는 유전, 뇌 외상(brain trauma), 뇌졸중(stroke) 및 심장 문제와 같은 수 많은 원인이 있을 수 있다. 치매를 유발하는 질병은 알츠하이머 병(Alzheimer disease), 파킨슨병(Parkinson's disease) 및 헌팅턴병(Huntington disease)을 포함한다.
기억상실증 환자는 장기 기억 유지가 어렵다. 전향성 기억상실증(anterograde amnesia)은 새로운 기억을 생성하는 능력의 손상을 지칭하고, 후향성 기억상실증(retrograde amnesia)은 부호화된 기억이 지워지거나 장기 기억에서 부호화되는 과정이 지워지는 현상을 지칭한다. 기억상실증은 뇌진탕(concussion), 외상성 뇌 부상, 외상후 스트레스 및 알콜중독으로 인해 발생할 수 있으며, 이는 해마와 같은 뇌의 주요 기억 부호화 부분(encoding part)을 손상시킬 수 있다.
인지 장애는 인지와 기억 기능에 영향을 끼치는 불안 장애, 기분 장애 및 정신병적 장애와 종종 연관되는 인지 증상을 또한 포함할 수 있으나, 인지 기능의 손실은 일차적 인과 증상은 아니기 때문에, 이들 병태는 때로는 그 자체로 인지 장애로 여겨지지 않기도 한다.
기억 장애는, 종종 신경해부학적 구조의 손상의 결과, 기억의 저장, 보유 및 재수집을 방해함을 특징으로 하는 장애이다. 기억 장애는 진행성일 수 있거나(알츠하이머병을 포함함) 즉각적일 수 있다(머리 부상으로 인한 장애를 포함함).
인지 또는 기억을 개선시킬 수 있는 몇몇 치료가 이용 가능하지만, 특히, 특정 병태 또는 장애의 경우에 이용 가능한 치료는 효능이 제한적이고/이거나 응용성이 제한되며 부작용을 특징으로 한다. 결과적으로, 인지 또는 기억을 개선시키거나, 또는 인지 장애, 기억 장애, 또는 불안 장애, 기분 장애 또는 정신병적 장애와 같이 인지와 기억 기능에 영향을 끼치는 장애의 인지 증상을 치료하기 위한 새로운 치료가 요구된다.
본 발명은 T-형 칼슘 채널 길항제를 투여함으로써, 기억 또는 인지를 개선시키거나 기억 또는 인지 장애를 치료하거나 질환 또는 병태의 인지 증상을 치료하기 위한 치료에 관한 것이다. 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 피험자에게 치료 유효량의 T-형 칼슘 채널 길항제를 투여함을 포함한다. 또한 인지 및/또는 기억을 개선시키기 위한 T-형 칼슘 채널 길항제의 용도를 제공한다. 또한 본 발명은 기억을 개선시키기 위한 약제의 제조시의 T-형 칼슘 채널 길항제의 용도를 제공한다.
일부 양태에서, 치료는 피험자의 인지를 개선시킨다.
일부 양태에서, 치료는 피험자의 기억을 개선시킨다.
일부 양태에서, 치료는 인지 장애를 위한 것이다.
일부 양태에서, 치료는 기억 장애를 위한 것이다.
일부 양태에서, 치료는 나이-관련 인지 손상(age-related cognitive impairment), 실인증(agnosia), 기억상실증, 기억상실 장애, 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 안젤만 증후군(Angelman Syndrome), 아스파거 증후군(Asperger's syndrome), 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍/과잉행동 장애(attention-deficit/hyperactivity disorder) (ADHD), 자폐증(autism), 뇌 아밀로이드 맥관병증(cerebral amyloid angiopathy), 인지 기능장애, 알콜 또는 약물로 인한 인지 손상, 섬망, 치매, AIDS 관련 치매, 알콜성 치매, 알츠하이머병, 뇌 외상(cerebral trauma) 관련 치매, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease) 및 기타 프리온-유도된 치매, 퇴행성 치매, 헌팅턴병, 두개내 종양(intracranial tumor) 관련 치매, 루이체병(Lewy body disease), 다발경색 치매(multi-infarct dementia), 파킨슨병, 파킨슨-ALS 치매 복합(Parkinsonian-ALS demential complex), 픽병(Pick's disease), 물질-유도된 지속형 치매(substance-induced persisting dementia), 혈관성 치매(vascular dementia), 드라베 증후군(Dravet syndrome), 두부 외상(head trauma), 허혈(ischemia), 학습 장애, 학습 손상, 기억 손상, 기억 소실(memory loss), 정신 지체(mental retardation), 경도 인지 손상, 외상후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder), 프레더-윌리 증후군(Prader-Willi Syndrome), 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 뇌졸중, 외상성 뇌손상(traumatic brain injury), 삼염색체증 (삼염색체증 21(Trisomy 21) (다운 증후군) 포함), 및 베르니케-코르샤코프 증후군(Wernicke-Korsakoff's Syndrome)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 병태를 위한 것이다.
일부 양태에서, 치료는 인지 및/또는 기억 기능에 영향을 끼치는 장애를 위한 것이다. 일부 양태에서, 인지 및/또는 기억 기능에 영향을 끼치는 장애는 불안 장애, 기분 장애 및 정신병적 장애로부터 선택된다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 T-형 칼슘 채널을 선택적으로 표적으로 하는 칼슘 채널 길항제이다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 L-형 칼슘 채널보다는 T-형 칼슘 채널을 선택적으로 표적으로 하는 칼슘 채널 길항제이다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 소분자이다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 항체이다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 siRNA이다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 CaV3.1을 선택적으로 표적으로 한다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 CaV3.2를 선택적으로 표적으로 한다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 CaV3.3을 선택적으로 표적으로 한다.
일부 양태에서, 세포에서의 막전위가 약 -60mV 내지 약 -30mV, 예를 들면 약 -40mV 범위인 경우 T-형 칼슘 채널 길항제는 세포에서 T-형 칼슘 채널을 길항한다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 미베프라딜(mibefradil), MK-8998, 딜티아젬(diltiazem), 니페디핀(nifedipine), 니트렌디핀(nitrendipine), 니모디핀(nimodipine), 닐루디핀(niludipine), 니굴디핀(niguldipine), 니카르디핀(nicardipine), 니솔디핀(nisoldipine), 암로디핀(amlodipine), 펠로디핀(felodipine), 이스라디핀(isradipine), 료시딘(ryosidine), 갈로파밀(gallopamil), 베라파밀(verapamil), 티아파밀(tiapamil), 피모지드(pimozide), 티오리다진(thioridazine), NNC 55-0396, TTL-1177, 아난다미드(anandamide), 피모지드, 펜플루리돌(penfluridol), 클로피모지드(clopimozide), 플러스피릴렌(fluspirilene), 할로페리돌(haloperidol), 드로페리돌(droperidol), 벤페리돌(benperidol), 트리페리돌(triperidol), 멜페론(melperone), 렌페론(lenperone), 아자페론(azaperone), 돔페리돈(domperidone), 안트라페닌(antrafenine), 아리피프라졸(aripiprazole), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 다피프라졸(dapiprazole), 드로프로피진(dropropizine), 에토페리돈(etoperidone), 이트라코나졸(itraconazole), 케토코나졸(ketoconazole), 레보드로프로피진(levodropropizine), 메피프라졸(mepiprazole), 나프토피딜(naftopidil), 네파조돈(nefazodone), 니아프라진(niaprazine), 옥시퍼틴(oxypertine), 포사코나졸(posaconazole), 트라조돈(trazodone), 우르피딜(urpidil), 베스나리논(vesnarinone), 마니디핀(manidipine), 닐바디핀(nilvadipine), 베니디핀(benidipine), 에포니디핀(efonidipine), 플루나리진(flunarizine), 아난다미드, 로메리진(lomerizine), 조니사미드(zonisamide), U-92032, 테트라롤(tetralol), 미베프라딜, NNC 55-0396, TTA-A2, TTA-A8, TTA-P1, 4-아미노메틸-4-플루오로피페리딘 (TTA-P2), TTA-Q3, TTA-Q6, MK-5395, MK-6526, MK-8998, Z941, Z944, 펜석시미드, 메석시미드(mesuximide), 데스메틸메트석시미드, 에포니디핀, 트리메타디온(trimethadione), 디메타디온, ABT-639, TTL-1177, KYSO5044, 니켈, 및 크루톡신(kurtoxin), 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 TTA-A2이다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 혈액 뇌 장벽(blood brain barrier)을 실질적으로 가로지른다.
일부 양태에서, 치료는 피험자에게 추가의 치료제를 투여함을 추가로 포함한다.
일부 양태에서, 추가의 치료제는 추가의 T-형 칼슘 채널 억제제이다.
본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료가 이하에 설명된다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고 문헌은 그 전문이 참고로 포함된다. 인용에서 첫 페이지 참조 번호가 제공되는 경우, 인용된 전체 내용에 대한 참조가 이루어지고 있음을 이해해야 한다. 충돌되는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 재료, 방법 및 예는 단지 예시적인 것이며 제한하려는 것은 아니다.
본 발명의 다른 특징 및 장점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 1은, 비히클만으로 처리된 인지적으로 결핍된 마우스(AS)가 대조군 마우스에 비해 LTP 결핍을 보였지만, MK-8998("CX")을 30㎎/㎏ 또는 60㎎/㎏ 투여하면 AS 마우스의 LTP 결핍을, 비히클로 처리된 대조군(wt) 마우스에서 관찰된 것과 유사한 수준으로 완전히 구제함을 보여주는 플롯이다.
본 발명은 T-형 전압 개폐 칼슘 채널이 드라베 증후군(즉, 영아기 중증 근간대성 뇌전증(severe myoclonic epilepsy of infancy)(SMEI))과 관련되어 있음을 기술한다. 또한 본 발명은 이러한 T-형 전압 개폐 칼슘 채널의 조정이 드라베 증후군의 치료에 유효할 수 있음을 기술한다.
I. 정의
달리 정의되지 않는 경우, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 당업계의 기술자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다.
"예를 들면" 및 "와 같은" 및 이와 문법적으로 동일한 용어에는, 명백히 달리 언급하지 않는 한, "이에 한정되지는 않는다"라는 어구가 뒤따르는 것으로 이해해야 한다.
단수형 "a," "an" 및 "the"는, 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 복수형의 해당 대상물도 포함한다.
용어 "약"은 "대략"(예를 들면 지정된 값의 + 또는 - 대략 10%)을 의미한다.
용어 "소분자"는 약 1000 이하의 분자량을 갖는 유기 화합물을 의미한다.
치료 대상을 지칭하는 용어 "피험자"는 포유동물, 예를 들면 사람을 포함하는 동물을 의미한다.
용어 "치료 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 조직, 계, 동물, 개체 또는 사람에서 모색되는 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 지칭한다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 질환의 예방; 예를 들면, 질환, 병태 또는 장애에 취약할 수 있지만 이 질환의 병리 또는 증상을 아직 겪거나 나타내지 않는 개체의 질환, 병태 또는 장애의 예방; (2) 질환의 억제; 예를 들면, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 겪거나 나타내는 개체의 질환, 병태 또는 장애의 억제(즉, 이 병리 및/또는 증상의 추가의 발병의 정지); 및 (3) 질환의 호전; 예를 들면, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 겪거나 나타내는 개체의 질환, 병태 또는 장애의 호전(즉, 이 병리 및/또는 증상의 역전), 예컨대 질환의 중증도의 저감 또는 질환의 하나 이상의 증상의 감소 또는 경감 중 하나 이상을 지칭한다.
용어 "T-형 칼슘 채널 길항제"는, 예를 들면, T-형 칼슘 채널의 활성에 대한 결합 또는 이 채널의 활성의 억제 또는 차단을 통해 또는 T-형 칼슘 채널의 발현 감소를 통해 T-형 칼슘 채널의 활성을 감소시키는 물질을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은, 올바른 의학적 판단의 범위 내에서, 합당한 이득/위험 비율에 맞는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 투여형을 지칭하는데 사용된다.
명확하게 하기 위해, 개별 양태들과 관련하여 기재된 본 발명의 특정한 특성들은 단일 양태와 함께 제공될 수도 있는 것으로 인지된다. 반대로, 간단하게 하기 위해, 단일 양태와 관련되어 기재된 본 발명의 다양한 특성들이 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위조합으로도 제공될 수 있다.
하기의 약어 및 기호가 본 발명에서 사용될 수 있다: DNA (디옥시리보핵산); dsRNA (이중 가닥 RNA); g (그램); IC50 (최대 억제 농도의 절반); ㎏ (킬로그램); ㎎ (밀리그램); mRNA (전령 RNA); RNA (리보핵산); RNAi (RNA 간섭); siRNA (소간섭 RNA), wt (중량).
II. 치료 방법
본 발명은 인지를 개선시키는 방법, 기억을 개선시키는 방법, 인지 장애를 치료하는 방법, 기억 장애를 치료하는 방법, 인지 및/또는 기억 기능에 영향을 끼치는 장애의 인지 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 피험자에게 본원에 기재된 바와 같은 치료 유효량의 T-형 칼슘 채널 길항제를 투여함을 포함한다. 치료의 피험자는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 영장류, 및 사람을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 피험자는 사람이다.
본 발명은 인지를 개선시키는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 피험자에게 본원에 기재된 바와 같은 치료 유효량의 T-형 칼슘 채널 길항제를 투여함을 포함한다.
본 발명은 기억을 개선시키는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 피험자에게 본원에 기재된 바와 같은 치료 유효량의 T-형 칼슘 채널 길항제를 투여함을 포함한다.
본 발명은 인지 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 피험자에게 본원에 기재된 바와 같은 치료 유효량의 T-형 칼슘 채널 길항제를 투여함을 포함한다. 일부 양태에서, 인지 장애는 발달 인지 장애 또는 신경인지 장애일 수 있다.
본 발명은 기억 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 피험자에게 본원에 기재된 바와 같은 치료 유효량의 T-형 칼슘 채널 길항제를 투여함을 포함한다.
본 발명은 인지 및/또는 기억 기능에 영향을 끼치는 장애의 인지 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 인지 및/또는 기억 기능에 영향을 끼치는 장애는 불안 장애, 기분 장애, 및 정신병적 장애를 포함한다. 일부 양태에서, 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 피험자에게 본원에 기재된 바와 같은 치료 유효량의 T-형 칼슘 채널 길항제를 투여함을 포함한다.
일부 양태에서, 치료는 피험자의 인지를 개선시킨다.
일부 양태에서, 치료는 피험자의 기억을 개선시킨다. 일부 양태에서, 치료는 피험자의 단기 기억을 개선시킨다. 일부 양태에서, 치료는 피험자의 작업 기억을 개선시킨다. 일부 양태에서, 치료는 피험자의 장기 기억을 개선시킨다. 일부 양태에서, 치료는 피험자의 장기 강화를 증가시킨다.
일부 양태에서, 인지 장애, 기억 장애, 발달 인지 장애, 신경인지 장애, 또는 인지 및/또는 기억 기능에 영향을 끼치는 장애(불안 장애, 기분 장애, 및 정신병적 장애를 포함함)는 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition ("DSM 5"). Edited by American Psychiatric Association (2013)]에 제시된 기준에 의해 정의된 것일 수 있다.
일부 양태에서, 인지 장애 및 기억 장애는 나이-관련 인지 손상, 실인증, 기억상실증, 기억상실 장애, 근위축성 측색 경화증, 안젤만 증후군, 아스파거 증후군, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍/과잉행동 장애 (ADHD), 자폐증, 뇌 아밀로이드 맥관병증, 인지 기능장애, 알콜 또는 약물로 인한 인지 손상, 섬망, 치매 (AIDS 관련 치매, 알콜성 치매, 알츠하이머병 (초기 단계, 중간 단계 또는 후기 단계 알츠하이머병을 포함함), 뇌 외상 관련 치매, 크로이츠펠트-야콥병 및 기타 프리온-유도된 치매, 퇴행성 치매, 헌팅턴병, 두개내 종양 관련 치매, 루이체병, 다발경색 치매, 파킨슨병, 파킨슨-ALS 치매 복합, 픽병, 물질-유도된 지속형 치매, 혈관성 치매를 포함함), 드라베 증후군, 두부 외상, 허혈, 학습 장애, 학습 손상, 기억 손상, 기억 소실, 정신 지체, 경도 인지 손상, 외상후 스트레스 장애, 프레더-윌리 증후군, 진행성 핵상 마비, 뇌졸중, 외상성 뇌손상, 삼염색체증 (삼염색체증 21(다운 증후군)을 포함함), 및 베르니케-코르샤코프 증후군을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 인지 및/또는 기억 기능에 영향을 끼치는 장애는 불안 장애, 기분 장애, 및 정신병적 장애를 포함할 수 있다. 불안 장애는 범불안 장애, 공포증, 공황 장애, 광장공포증, 사회 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 분리 불안 장애, 상황 불안, 강박 장애 및 선택적 돌연변이를 포함한다. 기분 장애는 우울 장애 (예를 들면, 주요 우울 장애, 우울 장애, 비정형 우울증, 우울감 우울증, 정신병적 주요 우울증, 긴장성 우울증, 산후 우울증, 계절성 정서 장애, 기분부전증, 이중 우울증, 달리 지정되지 않은 우울 장애, 우울한 성격 장애, 반복되는 짧은 우울증 및 경미한 우울 장애), 양극성 장애 (예를 들면, 양극성 장애, 양극 I, 양극 II, 순환기분장애(cyclothymia), 달리 지정되지 않은 양극성 장애), 및 물질-유도된 기분 장애 (예를 들면, 알콜-유도된 또는 벤조디아제핀-유도된)를 포함한다. 정신병적 장애는 조현병(schizophrenia), 조현형 장애(schizophreniform disorder), 조현정동장애(schizoaffective disorder), 단기 정신병적 장애, 망상 장애(delusional disorder), 또는 만성 환각 정신병(chronic hallucinatory psychosis)을 포함한다.
인지 및/또는 기억 기능에 영향을 끼칠 수 있는 장애는 조현병을 포함할 수 있다. 인지 능력의 결핍(deficit)은 조현병의 핵심 특징으로서 널리 인식되고 있다. 인지 기능에 영향을 끼치는 결핍은 작업 기억, 장기 기억, 구두 서술 기억(verbal declarative memory), 의미 처리, 삽화적 기억, 주의, 및 학습 (특히 언어(verbal) 학습)의 결핍을 포함할 수 있다.
치료는 특정 화합물에 대해 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 효과적인 용량의 예는, 사람의 경우, 약 1㎎ 내지 약 2000㎎, 예를 들면, 약 1㎎ 내지 약 2000㎎, 약 2㎎ 내지 약 2000㎎, 약 5㎎ 내지 약 2000㎎, 약 10㎎ 내지 약 2000㎎, 약 20㎎ 내지 약 2000㎎, 약 50㎎ 내지 약 2000㎎, 약 100㎎ 내지 약 2000㎎, 약 150㎎ 내지 약 2000㎎, 약 200㎎ 내지 약 2000㎎, 약 250㎎ 내지 약 2000㎎, 약 300㎎ 내지 약 2000㎎, 약 400㎎ 내지 약 2000㎎, 약 500㎎ 내지 약 2000㎎, 약 1000㎎ 내지 약 2000㎎, 약 1㎎ 내지 약 1000㎎, 약 2㎎ 내지 약 1000㎎, 약 5㎎ 내지 약 1000㎎, 약 10㎎ 내지 약 1000㎎, 약 20㎎ 내지 약 1000㎎, 약 50㎎ 내지 약 1000㎎, 약 100㎎ 내지 약 1000㎎, 약 150㎎ 내지 약 1000㎎, 약 200㎎ 내지 약 1000㎎, 약 250㎎ 내지 약 1000㎎, 약 300㎎ 내지 약 1000㎎, 약 400㎎ 내지 약 1000㎎, 약 500㎎ 내지 약 1000㎎, 약 1㎎ 내지 약 500㎎, 약 2㎎ 내지 약 500㎎, 약 5㎎ 내지 약 500㎎, 약 10㎎ 내지 약 500㎎, 약 20㎎ 내지 약 500㎎, 약 50㎎ 내지 약 500㎎, 약 100㎎ 내지 약 500㎎, 약 150㎎ 내지 약 500㎎, 약 200㎎ 내지 약 500㎎, 약 1㎎ 내지 약 250㎎, 약 2㎎ 내지 약 250㎎, 약 5㎎ 내지 약 250㎎, 약 10㎎ 내지 약 250㎎, 약 20㎎ 내지 약 250㎎, 약 50㎎ 내지 약 250㎎, 약 100㎎ 내지 약 250㎎, 약 1㎎ 내지 약 100㎎, 약 2㎎ 내지 약 100㎎, 약 5㎎ 내지 약 100㎎, 약 10㎎ 내지 약 100㎎, 약 20㎎ 내지 약 100㎎, 약 50㎎ 내지 약 100㎎이다. 용량은, 예를 들면, 약 1㎎, 약 2㎎, 약 5㎎, 약 10㎎, 약 20㎎, 약 50㎎, 약 100㎎, 약 150㎎, 약 200㎎, 약 250㎎, 약 300㎎, 약 400㎎, 약 500㎎, 약 1000㎎, 약 1500㎎, 또는 약 2000㎎이다. 용량은 약 2000㎎ 미만, 약 1500㎎ 미만, 약 1000㎎ 미만, 약 5000㎎ 미만, 약 400㎎ 미만, 약 250㎎ 미만, 약 200㎎ 미만, 약 150㎎ 미만, 약 100㎎ 미만, 약 50㎎ 미만, 약 20㎎ 미만 또는 약 10㎎ 미만일 수 있다. 각각의 용량은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회, 또는 1일 1회 미만의 빈도로 투여되는 용량일 수 있다. 각각의 용량은 또한 소아 환자에게 투여되는 것과 동등한 (규모의) 용량으로 성인에게 투여되는 용량일 수 있다.
용량은 약 100ng/㎖, 약 200ng/㎖, 500ng/㎖, 약 1㎍/㎖, 약 2㎍/㎖, 약 5㎍/㎖, 약 10㎍/㎖, 약 20㎍/㎖, 약 50㎍/㎖, 약 100㎍/㎖, 약 200㎍/㎖, 약 250㎍/㎖, 또는 약 500㎍/㎖, 약 1000㎍/㎖, 또는 이들 값 사이의 범위, 또는 이들 값 미만의 농도의 혈장 수준(예를 들면, 정상 상태 또는 최대 수준)을 제공하는 용량일 수 있다.
일부 양태에서, 치료는 약 1주 이상의 기간 동안 지속된다. 일부 양태에서, 치료는 약 2주 이상의 기간 동안 지속된다. 일부 양태에서, 치료는 약 3주 이상의 기간 동안 지속된다. 일부 양태에서, 치료는 약 4주 이상의 기간 동안 지속된다. 일부 양태에서, 치료는 약 8주 이상의 기간 동안 지속된다. 일부 양태에서, 치료는 약 12주, 또는 약 13주, 또는 그 이상의 기간 동안 지속된다. 일부 양태에서, 치료는 약 24주, 또는 26주, 또는 그 이상의 기간 동안 지속된다. 일부 양태에서, 치료는 약 6개월 이상의 기간 동안 지속된다. 일부 양태에서, 치료는 약 12개월 이상의 기간 동안 지속된다. 일부 양태에서, 치료는 약 18개월 이상의 기간 동안 지속된다. 일부 양태에서, 치료는 약 24개월 이상의 기간 동안 지속된다.
III. T-형 칼슘 채널 길항제
본원에 기재된 임의의 방법, 또는 이의 임의의 양태에서 사용되는 T-형 칼슘 채널 길항제는 후술된 T-형 칼슘 채널 효능제 중 하나 이상일 수 있다.
치료 대상이 사람인 경우 T-형 칼슘 채널 길항제는 사람 T-형 칼슘 채널의 길항제일 수 있다.
T-형 칼슘 채널 길항제는 소분자일 수 있다. 본원에 제공된 방법에서 사용될 수 있는 소분자 T-형 칼슘 채널 길항제의 예는 미베프라딜, 딜티아젬, 니페디핀, 니트렌디핀, 니모디핀, 닐루디핀, 니굴디핀, 니카르디핀, 니솔디핀, 암로디핀, 펠로디핀, 이스라디핀, 료시딘, 갈로파밀, 베라파밀, 티아파밀, 피모지드, 티오리다진, NNC 55-0396, TTL-1177, 아난다미드, 벤자제핀 유도체, 디페닐부틸피페리딘 유도체 (예를 들면, 피모지드, 펜플루리돌, 클로피모지드, 및 플러스피릴렌), 부티로페논 유도체 (예를 들면, 할로페리돌, 드로페리돌, 벤페리돌, 트리페리돌, 멜페론, 렌페론, 아자페론, 및 돔페리돈), 및 페닐피페라진 유도체 (예를 들면, 안트라페닌, 아리피프라졸, 시프로플록사신, 다피프라졸, 드로프로피진, 에토페리돈, 이트라코나졸, 케토코나졸, 레보드로프로피진, 메피프라졸, 나프토피딜, 네파조돈, 니아프라진, 옥시퍼틴, 포사코나졸, 트라조돈, 우르피딜, 및 베스나리논), 디하이드로피리딘 유도체 (예를 들면, 마니디핀, 닐바디핀, 베니디핀, 및 에포니디핀), 플루나리진, 아난다미드, 로메리진, 조니사미드, U-92032, 테트라롤, 테트라롤 유도체 (예를 들면, 미베프라딜), 미베프라딜 유도체 (예를 들면, NNC 55-0396 디하이드로클로라이드), TTA-A2, TTA-A8, TTA-P1, 4-아미노메틸-4-플루오로피페리딘 (TTA-P2), TTA-Q3, TTA-Q6, MK-5395, MK-6526, MK-8998, Z941, Z944, 석신이미드 항경련 유도체 (예를 들면, 에토석시미드, 펜석시미드, 및 메트석시미드로도 알려진 메석시미드, (알파)-메틸-(알파)-페닐-석신이미드로도 알려진 N-데스메틸메트석시미드), 및 에포니디핀 (예를 들면 (R)-에포니디핀), 트리메타디온, 디메타디온, ABT-639, TTL-1177, KYSO5044, 크루톡신을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 임의의 T-형 칼슘 채널 억제제는 약제학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다. 대표적인 T-형 칼슘 채널 억제제의 구조는 다음과 같다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 소분자 길항제는 WO2004035000, WO9304047, WO2006098969, WO2009009015, WO2007002361, WO2007002884, WO2007120729, WO2009054982, WO2009054983, WO2009054984, US20090270413, WO2008110008, WO2009146539, WO2009146540, US8,133,998, WO2010083264, WO2006023881, WO2006023883, WO2005007124, WO2005009392, US2005245535, WO2007073497, WO200707852, WO2008033447, WO2008033456, WO2008033460, WO2008033464, WO2008033465, WO2008050200, WO2008117148, WO2009056934, EP1568695, WO2008007835, KR754325, US7319098, US20100004286, EP1757590, KR2009044924, US2010094006, WO2009035307, US20090325979, KR75758317, WO2008018655, US20080293786, 및 US20100056545를 포함하여, 문헌[Giordanetto et al, "T-type calcium channels inhibitors: a patent review", Expert Opin. Ther. Pat., 2011, 21, 85-101]에 열거된 특허 및 공개 특허 출원에 기재된 것들로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있으며, 이들 문헌은 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 소분자이다. 일부 양태에서, 소분자는 1000 이하, 예를 들면, 약 900 이하, 약 800 이하, 약 700 이하, 약 600 이하, 약 500 이하, 약 400 이하의, 또는 약 100 내지 약 500, 약 200 내지 약 500, 약 200 내지 약 400, 약 300 내지 약 400 또는 약 300 내지 약 500 범위의 분자량을 갖는다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 선택적 T-형 칼슘 채널 길항제이다. 이러한 맥락에서 "선택성"은, T-형 칼슘 채널 길항제가, 다른 유형의 칼슘 채널, 예를 들면, L-형, N-형, P-형, Q-형 및/또는 R-형 칼슘 채널 중 임의의 하나 이상에 비해, 예를 들면, L-형 칼슘 채널에 비해 T-형 칼슘 채널의 길항에 더 효능이 있음을 의미한다. 선택성은, 예를 들면, T-형 칼슘 채널을 억제하는 화합물의 IC50을 다른 유형의 칼슘 채널을 억제하는 화합물의 IC50과 비교함으로써 판정될 수 있으며, T-형 채널을 억제하기 위한 IC50이 다른 유형의 칼슘 채널을 억제하기 위한 IC50보다 낮으면, 이 화합물은 선택성인 것으로 간주된다. 0.1(또는 그 이하)의 IC50 비는 10-배(fold)(또는 그 이상)의 선택성을 의미한다. 0.01(또는 그 이하)의 IC50 비는 100-배(또는 그 이상)의 선택성을 의미한다. 0.001(또는 그 이하)의 IC50 비는 1000-배(또는 그 이상)의 선택성을 의미한다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 T-형 칼슘 채널에 대한 선택성을, 다른 유형의 칼슘 채널, 예를 들면, L-형, N-형, P-형, Q-형 및/또는 R-형 칼슘 채널 중 임의의 하나 이상에 비해, 예를 들면, L-형 칼슘 채널에 비해 10-배 이상, 100-배 이상, 또는 1000-배 이상으로 갖는다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 펜석시미드, 메트석시미드, 메틸- 페닐-석신이미드, 에포니디핀의 R 이성체, 트리메타디온, 디메타디온, 미베프라딜, TTA-A2, TTA-A8, TTA-P1, TTA-P2, TTA-Q3, TTA-Q6, MK-5395, MK-6526, MK-8998, Z941, Z944, ABT-639, TTL-1177, KYSO5044, N C 55-0396 디하이드로클로라이드, 크루톡신, 또는 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 선택적 T-형 칼슘 채널 억제제이다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 L-형 칼슘 채널보다는 T-형 칼슘 채널을 선택적으로 표적으로 하는 칼슘 채널 길항제이다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 TTA-A2이다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 L-형 칼슘 채널보다는 T-형 칼슘 채널을 선택적으로 표적으로 하는 칼슘 채널 길항제이다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 TTA-A2이다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 베라파밀 이외의 것일 수 있다. 치료는 베라파밀을 투여하지 않고 수행될 수 있다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 길항제는 베라파밀과 함께 투여된다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 에토석시미드 이외의 것일 수 있다. 치료는 에토석시미드를 투여하지 않고 수행될 수 있다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 길항제는 에토석시미드와 함께 투여된다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 조니사미드 이외의 것일 수 있다. 치료는 조니사미드를 투여하지 않고 수행될 수 있다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 길항제는 조니사미드와 함께 투여된다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 디메타디온 이외의 것일 수 있다. 치료는 디메타디온을 투여하지 않고 수행될 수 있다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 길항제는 디메타디온과 함께 투여된다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 발프로에이트(valproate) 이외의 것일 수 있다. 치료는 발프로에이트를 투여하지 않고 수행될 수 있다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 길항제는 발프로에이트와 함께 투여된다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 토피라메이트 이외의 것일 수 있다. 치료는 토피라메이트를 투여하지 않고 수행될 수 있다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 길항제는 토피라메이트와 함께 투여된다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 칸나비디올(cannabidiol) 또는 테트라하이드로칸나비디올과 같은 칸나비노이드(cannabinoid) 이외의 것일 수 있다. 치료는 칸나비디올 또는 테트라하이드로칸나비디올과 같은 칸나비노이드를 투여하지 않고 수행될 수 있다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 길항제는 칸나비디올 또는 테트라하이드로칸나비디올과 같은 칸나비노이드와 함께 투여된다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 T-형 칼슘 채널의 기공-차단제로서 작용하지 않는 분자일 수 있다. T-형 칼슘 채널 길항제는 예를 들면 T-형 칼슘 채널의 알로스테릭(allosteric) 억제제일 수 있다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, 또는 NaV1.9 알파 하위단위, 및/또는 NaVβ1, NaVβ2, NaVβ3, NaVβ4 하위단위를 갖는 나트륨 채널과 같은 하나 이상의 나트륨 채널에 실질적으로 영향을 끼치지 않는 것일 수 있다. T-형 칼슘 채널 길항제는 나트륨 채널의 억제에 비해 T-형 칼슘 채널에 대해 선택성일 수 있으며, 예를 들면, 적어도 2-배, 적어도 5-배, 적어도 10-배, 적어도 20-배, 적어도 100-배, 적어도 500-배 또는 적어도 1000-배 선택성(예를 들면, Ki 측면에서 나타냄)을 갖는다. T-형 칼슘 채널 억제제는, 예를 들면, 불활성화 나트륨 전류를 약 20% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 2% 이하, 또는 약 1% 이하로 감소시키는, 시상피질 뉴런에서 비-불활성화(non-inactivating) 나트륨 전류를 실질적으로 감소시키지 않는 것일 수 있다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 칼슘 활성화된 칼륨 채널(BK 채널, SK 채널, IK 채널), 내측으로 정류하는(inwardly rectifying) 칼륨 채널(ROMK, GPCR 조정됨(regulated), ATP 민감성(sensitive)), 직렬 기공 도메인(tandem pore domain) 칼륨 채널 (TWIK (TWIK-1, TWIK-2, KCNK7), TREK (TREK-1, TREK-2, TRAAK), TASK (TASK-1, TASK-3, TASK-5), TALK (TASK-2, TALK-1, TALK-2), THIK (THIK-1, THIK-2), TRESK), 또는 전압 개폐 칼륨 채널(hERG, KvLQT, KvLQT2)과 같은 하나 이상의 칼륨 채널에 실질적으로 영향을 끼치지 않는 것일 수 있다. T-형 칼슘 채널 길항제는 칼륨 채널의 억제에 비해 T-형 칼슘 채널에 대해 선택성일 수 있으며, 예를 들면, 적어도 2-배, 적어도 5-배, 적어도 10-배, 적어도 20-배, 적어도 100-배, 적어도 500-배 또는 적어도 1000-배 선택성(예를 들면, Ki 측면에서 나타냄)을 갖는다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 GABAA 수용체, GABAA-ρ 하위등급(subclass) (GABAC) 수용체, 또는 GABAB 수용체와 같은 하나 이상의 GABA 수용체에 실질적으로 영향을 끼치지 않는 것일 수 있다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 α-하위단위 (GABRA1, GABRA2, GABRA3, GABRA4, GABRA5, GABRA6), β-하위단위 (GABRB1, GABRB2, GABRB3), γ-하위단위 (GABRG1, GABRG2, GABRG3), δ-하위단위 (GABRD), ε-하위단위 (GABRE), π-하위단위 (GABRP), θ-하위단위 (GABRQ), 특히 GABARA5, GABRB3 및 GABRG5와 같은 GABAA 수용체의 하나 이상의 하위단위에 실질적으로 영향을 끼치지 않는 것일 수 있다. T-형 칼슘 채널 길항제는 GABA 수용체의 억제에 비해 T-형 칼슘 채널에 대해 선택성일 수 있으며, 예를 들면, 적어도 2-배, 적어도 5-배, 적어도 10-배, 적어도 20-배, 적어도 100-배, 적어도 500-배 또는 적어도 1000-배 선택성(예를 들면, Ki 또는 결합 친화력 측면에서 나타냄)을 갖는다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 실질적으로 칸나비노이드 수용체 1형(CB1) 또는 칸나비노이드 수용체 2형(CB2) 수용체와 같은 하나 이상의 칸나비노이드 수용체에 실질적으로 영향을 끼치지 않는 것일 수 있다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 CB1 수용체에 실질적으로 영향을 끼치지 않는 것일 수 있다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 CB2 수용체에 실질적으로 영향을 끼치지 않는 것일 수 있다. T-형 칼슘 채널 길항제는 CB1 및/또는 CB2 수용체의 억제에 비해 T-형 칼슘 채널에 대해 선택성일 수 있으며, 예를 들면, 적어도 2-배, 적어도 5-배, 적어도 10-배, 적어도 20-배, 적어도 100-배, 적어도 500-배 또는 적어도 1000-배 선택성(예를 들면, Ki 또는 결합 친화력 측면에서 나타냄)을 갖는다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 GABA의 뇌 수준(예를 들면, CNS 수준)에 실질적으로 영향을 끼치지 않는 것일 수 있다. T-형 칼슘 채널 길항제는 GABA의 농도 증가에 비해 T-형 칼슘 채널에 대해 선택성일 수 있으며, 예를 들면, 적어도 2-배, 적어도 5-배, 적어도 10-배, 적어도 20-배, 적어도 100-배, 적어도 500-배 또는 적어도 1000-배 선택성(예를 들면, GABA 농도의 증가를 위한 효과적인 용량 ED50과 비교하여, Ki 또는 결합 친화력 측면에서 나타냄)을 갖는다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는, 예를 들면, 2개의 GluR2 단위가 2개의 GluR1, 2개의 GluR3 또는 2개의 GluR4 단위와 조합된 GluR1, GluR2, GluR3 또는 GluR4를 포함하는 AMPA 수용체 및/또는 GluR5, GluR6, GluR7, KA1 및/또는 KA2 수용체를 포함하는 카이네이트(kainate) 수용체와 같은 하나 이상의 AMPA 또는 카이네이트 글루타메이트 수용체에 실질적으로 영향을 끼치지 않는 것일 수 있다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 상기 열거된 것들과 같은 AMPA 및/또는 카이나이트(kainite) 수용체의 하나 이상의 하위단위에 실질적으로 영향을 끼치지 않는 것일 수 있다. T-형 칼슘 채널 길항제는 AMPA 또는 카이네이트 수용체의 억제에 비해 T-형 칼슘 채널에 대해 선택성일 수 있으며, 예를 들면, 적어도 2-배, 적어도 5-배, 적어도 10-배, 적어도 20-배, 적어도 100-배, 적어도 500-배 또는 적어도 1000-배 선택성(예를 들면, Ki 또는 결합 친화력 측면에서 나타냄)을 갖는다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 히스톤 탈아세틸화효소(deacetylase)를 실질적으로 억제하지 않는 것일 수 있다. T-형 칼슘 채널 길항제는 히스톤 탈아세틸화효소의 억제에 비해 T-형 칼슘 채널에 대해 선택성일 수 있으며, 예를 들면, 적어도 2-배, 적어도 5-배, 적어도 10-배, 적어도 20-배, 적어도 100-배, 적어도 500-배 또는 적어도 1000-배 선택성(예를 들면, 히스톤 탈아세틸화효소 억제를 위한 IC50과 비교하여, Ki 또는 결합 친화력 측면에서 나타냄)을 갖는다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 GABA 아미노전이효소(transaminase)를 실질적으로 억제하지 않는 것일 수 있다. T-형 칼슘 채널 길항제는 GABA 아미노전이효소의 억제에 비해 T-형 칼슘 채널에 대해 선택성일 수 있으며, 예를 들면, 적어도 2-배, 적어도 5-배, 적어도 10-배, 적어도 20-배, 적어도 100-배, 적어도 500-배 또는 적어도 1000-배 선택성(예를 들면, GABA 아미노전이효소의 억제를 위한 IC50과 비교하여, Ki 또는 결합 친화력 측면에서 나타냄)을 갖는다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 석시네이트-세미알데히드 탈수소효소(dehydrogenase)를 실질적으로 억제하지 않는 것일 수 있다. T-형 칼슘 채널 길항제는 석시네이트-세미알데히드 탈수소효소의 억제에 비해 T-형 칼슘 채널에 대해 선택성일 수 있으며, 예를 들면, 적어도 2-배, 적어도 5-배, 적어도 10-배, 적어도 20-배, 적어도 100-배, 적어도 500-배 또는 적어도 1000-배 선택성(예를 들면, 석시네이트-세미알데히드 탈수소효소의 억제를 위한 IC50과 비교하여, Ki 또는 결합 친화력 측면에서 나타냄)을 갖는다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 탄산 탈수효소(carbonic anhydrase), 또는 이의 하나 이상의 동종효소(isozyme)를 실질적으로 억제하지 않는 것일 수 있다. T-형 칼슘 채널 길항제는 탄산 탈수효소의 억제에 비해 T-형 칼슘 채널에 대해 선택성일 수 있으며, 예를 들면, 적어도 2-배, 적어도 5-배, 적어도 10-배, 적어도 20-배, 적어도 100-배, 적어도 500-배 또는 적어도 1000-배 선택성(예를 들면, 탄산 탈수효소의 억제를 위한 IC50과 비교하여, Ki 또는 결합 친화력 측면에서 나타냄)을 갖는다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 동물, 예를 들면 사람에게 투여시 다음과 같은 부작용 또는 역효과 중 하나 이상을 유발하지 않는 것일 수 있다: 간 손상, 동물 간의 형태 변화, 동물 간의 기능 변화, 신장 손상, 동물 신장의 형태 변화, 동물 신장의 기능 변화, 전신 홍반 루푸스, 자살 생각, 자살 행동, 자살 관념, 자살 위험 증가, 우울증의 출현 또는 악화, 기분이나 행동의 비정상적 변화, 선천적 결함, 알레르기 반응.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 동물에게 투여시 다음과 같은 부작용 또는 역효과 중 하나 이상을 유발하지 않는 것일 수 있다: 식욕부진, 모호한 소화불량(vague gastric upset), 메스꺼움과 구토, 근경련, 상복부 및 복부 통증, 체중 감소, 설사, 잇몸 비대 및 혀 부종과 같은 위장계 관련 역효과; 백혈구감소증, 무과립구증, 골수 억제를 동반하거나 동반하지 않는 범혈구감소증, 및 호산구증가증과 같은 조혈계 관련 역효과; 졸림, 두통, 현기증, 행복감, 딸꾹질, 과민증, 과잉행동, 무기력, 피로, 운동실조, 착란, 수면 장애, 야간 공포, 집중력 부족, 공격성, 편집성 정신병, 성욕 증가, 또는 명백한 자살 의도를 갖는 우울증 상태 증가와 같은, 신경학적 반응, 감각 반응, 또는 정신적 또는 심리적 일탈을 포함하는 신경계 관련 역효과; 두드러기, 스티븐-존슨 증후군, 전신 홍반 루푸스, 소양성 홍반 발진(pruritic erythematous rashes), 및 다모증과 같은 피부과 발현을 포함하는, 피부계 관련 역효과; 근시와 같은 특수 감각 관련 역효과; 및 부정기 질출혈 또는 현미경적 혈뇨와 같은 비뇨생식계 관련 역효과.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 항체이다. 항체를 제조하는 다양한 방법이 당업계에 공지되어 있다. 문헌[Antibodies: A Laboratory Manual, CSH Press, Eds., Harlow, and Lane (1988); Harlow, Antibodies, Cold Spring Harbor Press, NY (1989)]을 참조한다. 예를 들면, 항체는, 적합한 포유동물 숙주를 환자로부터 단리된 전세포(whole cell)의 샘플로 면역시킴으로써 생성될 수 있다. 항체는, 재조합 항체의 생성을 허용하기 위해, 본원에 기재된 단일클론 항체의 생성을 포함하는 세포 배양 기술에 의해, 또는 항체 유전자의 적합한 박테리아 또는 포유동물 세포 숙주로의 형질감염을 통해 생성될 수 있다.
일부 양태에서, 항체는 단일클론 항체이다. "단일클론 항체"는 실질적으로 균질한 항체 집단으로부터 수득된 항체이며, 즉, 집단을 포함하는 항체는 소량으로 존재하는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 동일하다.
일부 양태에서, 본원에 제공된 항체는 재조합 수단에 의해 생성될 수 있다. 일부 양태에서, 항체는 "사람화된" 또는 사람 항체이다. "사람화된" 또는 사람 항체가 생성될 수 있으며, 이는 치료적 맥락에서 사용하기에 바람직하다. 상응하는 사람 항체 서열에 대해 비-사람 항체 서열들 중 하나 이상을 치환함으로써 뮤린 및 다른 비-사람 항체를 사람화하는 방법이 잘 알려져 있다. 예를 들면, 문헌[Jones et al., Nature, 1986, 321, 522-25; Riechmann et al., Nature, 1988, 332, 323-27; Verhoeyen et al., Science, 1988, 239, 1534-36, Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 1993, 89, 4285; and Sims et al., J. Immunol., 1993, 151, 2296]을 참조한다. 이들 사람화된 항체는, 사람 수용자에서 이들 모이어티의 치료적 적용의 기간 및 효과성(effectiveness)을 제한시키는, 설치류 항사람 항체 분자에 대한 원치 않는 면역학적 반응을 최소화하도록 고안된다. 따라서, 본원에 기술된 치료 방법에 사용되는 바람직한 항체는, 완전히 사람인 항체이거나 또는 높은 친화도로 사람화되지만 피험자에서 항원성이 낮거나 없는 항체이다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 올리고뉴클레오티드 억제제이다. 올리고뉴클레오티드 억제제의 예는 안티센스 올리고뉴클레오티드, RNAi, dsRNA, siRNA 및 리보자임을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 siRNA이다. 본원에 사용된 바와 같이, "안티센스 올리고뉴클레오티드"는 일반적으로 화학적으로 변형된 단일 가닥 DNA 또는 RNA의 신장(stretch)을 지칭하며, 이의 서열(3'-5')은 mRNA 분자의 센스 서열에 상보적(complementary)이다. 안티센스 분자는 RNA/DNA 듀플렉스(duplex)를 형성함으로써 유전자 발현을 효과적으로 억제한다. 안티센스는, 전령 RNA를 따라 이동하는 리보솜의 능력을 물리적으로 차단하는 것 및 시토졸 내에서 mRNA가 분해되는 속도를 촉진시키는 것을 포함하는 다양한 메커니즘에 의해 작동하는 것으로 이해된다.
DNAse에 의한 소화(digestion)를 피하기 위해, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 화학적으로 변형될 수 있다. 예를 들면, 포스포로티오에이트 올리고디옥시뉴클레오티드는 DNA의 비-브릿징(non-bridging) 포스포릴 산소 중 하나를 황 모이어티(sulfur moiety)로 치환함으로써 뉴클레아제 소화에 저항하도록 안정화된다. 증가된 안티센스 올리고뉴클레오티드 안정성은, 본원에 참조로 포함된 미국 특허 제6,451,991호 및 미국 특허공개 제2003/0158143-A1호에 일반적으로 기재된 바와 같이, 2-메톡시에틸(MOE) 치환된 골격을 갖는 분자를 사용하여 달성될 수도 있다. 따라서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 동일한 서열의 변형되지 않은 올리고뉴클레오티드에 비해 생체내 안정성을 향상시키도록 변형될 수 있다. 변형은, 예를 들면, (2'-O-2-메톡시에틸) 변형일 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 전체에 걸쳐 포스포로티오에이트 골격을 가질 수 있고, 뉴클레오티드 1-4 및 18-21의 당 모이어티(sugar moiety)는 2'-O-메톡시에틸 변형을 가질 수 있고 나머지 뉴클레오티드는 2'-데옥시뉴클레오티드일 수 있다.
안티센스 올리고뉴클레오티드가 효과적이기 위해 이의 표적 서열의 상보체(complement)와 100% 동일성(identity)을 가질 필요는 없는 것으로 당업계에서 이해된다. 따라서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 표적 서열의 상보체와 적어도 약 70% 동일한 서열을 가질 수 있다. 일양태에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 표적 서열의 상보체와 적어도 약 80% 동일한 서열을 가질 수 있다. 기타 양태에서, 이는 표적 서열의 상보체와 적어도 약 90% 동일하거나 적어도 약 95% 동일한 서열을 가지므로, 여러 염기(base)들의 갭(gap) 또는 불일치(mismatch)를 허용한다. 예를 들면, 위스콘신 대학교 컴퓨터 그룹(University of Wisconsin Computer Group)(GCG) 소프트웨어의 BLASTN 프로그램을 사용하여 동일성을 확인할 수 있다.
본 발명에 따른 안티센스 올리고뉴클레오티드는 통상적으로 7개와 100개 사이의 뉴클레오티드 길이이다. 일양태에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 약 7 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 또는 뉴클레오티드 유사체를 포함한다. 다른 양태에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 약 7 내지 약 35개의 뉴클레오티드, 또는 뉴클레오티드 유사체를 포함한다. 기타 양태에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 약 12 내지 약 35개의 뉴클레오티드, 또는 뉴클레오티드 유사체, 및 약 15 내지 약 25개의 뉴클레오티드, 또는 뉴클레오티드 유사체를 포함한다.
본 발명에 따른 올리고뉴클레오티드 억제제는 siRNA의 서열이 관심 있는 유전자의 일부에 상응하도록 이러한 유전자를 표적으로 하는 siRNA 분자일 수 있다. 본 발명에 사용된 RNA 분자는 일반적으로 RNA 부분 및 일부 추가 부분, 예를 들면 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함한다.
본 발명은 T-형 칼슘 채널을 포함하는 단백질과 같은 관심 단백질을 암호화(encoding)하는 mRNA를 특이적으로 표적화하는 리보자임 올리고뉴클레오티드 조절제를 추가로 고려한다. 리보자임은, 리보자임이 뉴클레오티드-서열 특이적 방식으로 다른 별개의 RNA 분자를 반복적으로 절단(cleavage)할 수 있게 하는 효소 활성을 갖는 RNA 분자이다. 이러한 효소 RNA 분자는 사실상 임의의 mRNA 전사체를 표적으로할 수 있어, 효과적인 절단이 시험관내에서 달성될 수 있다. 문헌[Kim et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1987, 84, 8788; Haseloff et al., Nature, 1988, 334, 585; Cech, JAMA, 1988, 260, 3030; and Jefferies et al., Nucleic Acids Res., 1989, 17, 1371]을 참조한다.
통상, 리보자임은 근접하게 유지된 2개의 부분, 즉, 표적 mRNA 서열에 상보적인 서열을 갖는 mRNA 결합 부분 및 표적 mRNA를 절단하도록 작용하는 촉매 부분을 포함한다. 리보자임은 먼저 리보자임의 표적 mRNA 결합 부분에 걸친 상보적인 염기-쌍(base-pairing)에 의해 표적 mRNA를 인식하고 결합함으로써 작용한다. 리보자임이 이의 표적에 특이적으로 결합되면, 리보자임은 표적 mRNA의 절단을 촉매한다. 이러한 전략적 절단은 암호화된 단백질의 합성을 지시하는 표적 mRNA의 능력을 파괴한다. mRNA 표적에 결합되고 절단된 리보자임은 방출되고, 새로운 표적 mRNA 분자에 반복적으로 결합하여 절단할 수 있다.
일부 양태에서, 선택적 T-형 칼슘 채널 길항제는 혈액 뇌 장벽을 실질적으로 가로지른다.
일부 양태에서, 선택적 T-형 칼슘 채널 길항제는 혈액 뇌 장벽을 실질적으로 가로지르지 않는다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 T-형 칼슘 채널을 선택적으로 표적으로 하는 칼슘 채널 길항제이다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 본원에 기재된 소분자이다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 CaV3.1을 선택적으로 표적으로 한다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 CaV3.2를 선택적으로 표적으로 한다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 CaV3.3을 선택적으로 표적으로 한다. 이러한 맥락에서 "선택성"은, T-형 칼슘 채널 길항제가, 다른 유형의 칼슘 채널보다 T-형 칼슘 채널의 길항시에 더 효능이 있음을, 예를 들면, CaV3.2 또는 CaV3.3 또는 이들 둘 다보다 CaV3.1의 길항에 더 효능이 있고; CaV3.1 또는 CaV3.3 또는 이들 둘 다보다 CaV3.2의 길항에 더 효능이 있고; CaV3.1 또는 CaV3.2 이들 둘 다보다 CaV3.3의 길항에 더 효능이 있음을 의미한다. 선택성은, 예를 들면, 하나의 유형의 T-형 칼슘 채널을 억제하는 화합물의 IC50을 다른 유형의 T-형 칼슘 채널을 억제하는 화합물의 IC50과 비교함으로써 판정될 수 있으며, 하나의 유형의 T-형 채널을 억제하기 위한 IC50이 다른 유형의 T-형 칼슘 채널을 억제하기 위한 IC50보다 낮으면, 이 화합물은 선택성인 것으로 간주된다. 0.1(또는 그 이하)의 IC50 비는 10-배(또는 그 이상)의 선택성을 의미한다. 0.01(또는 그 이하)의 IC50 비는 100-배(또는 그 이상)의 선택성을 의미한다. 0.001(또는 그 이하)의 IC50 비는 1000-배(또는 그 이상)의 선택성을 의미한다. 일부 양태에서, CaV3.1, CaV3.2 또는 CaV3.3에 대한 선택성은 10-배 이상, 100-배 이상, 또는 1000-배 이상이다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는, NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, 또는 NaV1.9 알파 하위단위, 및/또는 NaVβ1, NaVβ2, NaVβ3, NaVβ4 하위단위를 갖는 나트륨 채널과 같은 나트륨 채널보다 T-형 칼슘 채널(예를 들면, CaV3.1, CaV3.2, 및/또는 CaV3.3)을 선택적으로 표적화한다. T-형 칼슘 채널 길항제는 나트륨 채널의 억제에 비해 T-형 칼슘 채널에 대해 선택성일 수 있다. 선택성은, 예를 들면, T-형 칼슘 채널 중 하나 이상의 유형을 억제하는 화합물의 IC50을 나트륨 채널 중 하나 이상의 유형을 억제하는 화합물의 IC50과 비교함으로써 판정될 수 있으며, T-형 채널을 억제하기 위한 IC50이 나트륨 채널을 억제하기 위한 IC50보다 낮으면, 이 화합물은 선택성인 것으로 간주된다. 0.1(또는 그 이하)의 IC50 비는 10-배(또는 그 이상)의 선택성을 의미한다. 0.01(또는 그 이하)의 IC50 비는 100-배(또는 그 이상)의 선택성을 의미한다. 0.001(또는 그 이하)의 IC50 비는 1000-배(또는 그 이상)의 선택성을 의미한다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 채널에 대한 선택성은 10-배 이상, 100-배 이상, 또는 1000-배 이상이다.
T-형 칼슘 채널 억제시의 화합물의 효과성은 T-형 칼슘 채널 길항제가 억제하는 T-형 칼슘 채널의 상태에 따라 달라질 수 있다. T-형 칼슘 채널은 세포막 전위(cell membrane potential)에 따라 상이한 상태로 발생할 수 있다. 본원에 기재된 방법에 효과적인 T-형 칼슘 채널 길항제는 막 전위가 약 -60mV 내지 약 -30mV 범위, 예를 들면, 바람직하게는 약 -40mV일 때 T-형 칼슘 채널을 차단하는 T-형 칼슘 채널 길항제를 포함할 수 있다. "약 -60mV 내지 약 -30mV 범위"의 막 전위는 -70mV 내지 -20mV 범위내, 또는 -65mV 내지 -25mV 범위내의 막 전위를 포함할 수 있으며, 약 -40mV 내지 약 -30mV, 약 -50mV 내지 약 -30mV, 약 -70mV 내지 약 -30mV, 약 -50mV 내지 약 -40mV, 약 -60mV 내지 약 -40mV, 약 -70mV 내지 약 -40mV, 약 -60mV 내지 약 -50mV, 및 약 -70 내지 약 -50mV, 뿐만 아니라 약 -30mV, 약 -40mV, 약 -50mV, 및 약 -60mV와 같은 막 전위 범위를 포함할 수도 있다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 방법에 효과적인 T-형 칼슘 채널 길항제는 막 전위가 약 -100mV 내지 약 -80mV, 예를 들면, 바람직하게는 약 -90mV 범위일 때 T-형 칼슘 채널을 차단하는 T-형 칼슘 채널 길항제를 포함할 수 있다. "약 -100mV 내지 약 -80mV 범위"의 막 전위는 -110mV 내지 -70mV 범위내, 또는 -105mV 내지 -75mV 범위내의 막 전위를 포함할 수 있으며, 약 -100mV 내지 약 -80mV, 약 -90mV 내지 약 -80mV, 및 약 -100mV 내지 약 -90mV, 뿐만 아니라 약 -100mV, 약 -90mV, 및 약 -80mV와 같은 막 전위 범위를 포함할 수도 있다.
임의의 이론에 제한되지 않지만, 본원에 기재된 방법에 효과적인 T-형 칼슘 채널 길항제는, 막 전위가 약 -100mV 내지 약 -80mV 범위, 예를 들면 약 -90mV일 때의 T-형 칼슘 채널의 차단에 비해 선택적으로, 막 전위가 약 -60mV 내지 약 -30mV 범위, 예를 들면 약 -40mV일 때 T-형 칼슘 채널을 차단하는 T-형 칼슘 채널 길항제를 포함할 수 있는 것으로 사료된다.
효과적인 T-형 채널 억제제는 막 전위가 약 -40mV일 때 T-형 칼슘 채널을 억제하기 위한 IC50이 약 10μM 이하, 예를 들면, 약 1μM 이하, 약 500nM 이하, 약 100nM 이하, 약 50nM 이하, 약 10nM 이하, 약 5nM 이하, 또는 약 1nM 이하인 T-형 칼슘 채널을 억제할 수 있다. 선택적으로 약 -90mV의 막 전위에서의 T-형 칼슘 채널의 억제에 비해, 효과적인 T-형 칼슘 채널 길항제는 약 -40mV의 막 전위에서 T-형 칼슘 채널을 억제할 수 있다. 예를 들면, 선택적으로 약 -90mV의 막 전위에서의 T-형 칼슘 채널의 억제와 비교한, 약 -40mV의 막 전위에서의 T-형 칼슘 채널의 억제시의 T-형 칼슘 채널 길항제의 IC50의 비는, 약 1:2 이하, 예를 들면, 약 1:5 이하, 약 1:10 이하, 약 1:20 이하, 약 1:50 이하, 약 1:100 이하, 약 1:500 이하, 약 1:1000 이하일 수 있다. 일부 양태에서, 약 -90mV에서의 T-형 칼슘 채널의 억제와 비교한 약 -40mV에서의 T-형 칼슘 채널의 억제의 선택성은 2-배 이상, 5-배 이상, 10-배 이상, 100-배 이상, 또는 1000-배 이상이다.
효과적인 T-형 채널 억제제는 막 전위가 약 -90mV일 때 T-형 칼슘 채널을 억제하기 위한 IC50이 약 10μM 이하, 예를 들면, 약 1μM 이하, 약 500nM 이하, 약 100nM 이하, 약 50nM 이하, 약 10nM 이하, 약 5nM 이하, 또는 약 1nM 이하인 T-형 칼슘 채널을 억제할 수 있다. 선택적으로 약 -40mV의 막 전위에서의 T-형 칼슘 채널의 억제에 비해, 효과적인 T-형 칼슘 채널 길항제는 약 -90mV의 막 전위에서 T-형 칼슘 채널을 억제할 수 있다. 예를 들면, 선택적으로 약 -40mV의 막 전위에서의 T-형 칼슘 채널의 억제와 비교한, 약 -90mV의 막 전위에서의 T-형 칼슘 채널의 억제시의 T-형 칼슘 채널 길항제의 IC50의 비는, 약 1:2 이하, 예를 들면, 약 1:5 이하, 약 1:10 이하, 약 1:20 이하, 약 1:50 이하, 약 1:100 이하, 약 1:500 이하, 약 1:1000 이하일 수 있다. 일부 양태에서, 약 -40mV에서의 T-형 칼슘 채널의 억제와 비교한 약 -90mV에서의 T-형 칼슘 채널의 억제의 선택성은 2-배 이상, 5-배 이상, 10-배 이상, 100-배 이상, 또는 1000-배 이상이다.
모든 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 물 및 용매와 같은 다른 물질(예를 들면 수화물 및 용매화물)과 함께 발견될 수 있거나 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"은 화합물이, 이것이 형성되거나 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리됨을 의미한다. 부분적 분리는 예를 들면, 본원에 제공된 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적 분리는 본원에 제공된 화합물 또는 이의 염을 적어도 약 50중량%, 적어도 약 60중량%, 적어도 약 70중량%, 적어도 약 80중량%, 적어도 약 90중량%, 적어도 약 95중량%, 적어도 약 97중량%, 또는 적어도 약 99중량% 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이의 염을 단리하는 방법은 당업계에 통상적이다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염"은 기재된 화합물들의 유도체를 지칭하며, 여기서, 모 화합물(parent compound)은 기존의 산 또는 염기 모이어티를 이의 염 형태로 전환시킴으로써 변형된다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산 또는 유기산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 비-독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리산 또는 유리염기 형태를 물 또는 유기 용매 중에서 또는 이들의 2개의 혼합물 중에서 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올 또는 부탄올) 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에 기재되어 있다. 염 형태의 제조 방법은 예를 들면 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, 2002]에 기재되어 있다.
IV. 병용 치료요법
하나 이상의 추가의 치료제가 기억 및/또는 인지 개선을 위한 치료를 위해 본원에 제공된 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 추가의 치료제의 예는 칼슘 채널 길항제(L-형 및 T-형 칼슘 채널 길항제를 포함함)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 약물의 병용은 약물 단독의 경우보다 안전하거나 더 효과적일 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 부작용 또는 독성의 위험성을 치료, 예방, 제어, 호전, 또는 감소시키는 하나 이상의 기타 약물과 병용될 수 있다. 이러한 기타 약물은 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 특정 경로에 의해 통상 사용되는 양으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 T-형 칼슘 채널 억제제 이외에도 하나 이상의 기타 활성 성분들을 함유하는 것을 포함한다. 병용물은 단위 투여형 병용품의 일부로서 투여될 수 있거나, 하나 이상의 추가의 약물이 치료 요법의 일부로서 별도의 투여형 내에 투여되는 키트 또는 치료 프로토콜로서 투여될 수 있다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제에 의한 치료는 인지 및/또는 기억 개선에 유용한 추가의 치료제의 부재하에 제공될 수 있다. 일부 양태에서, 치료는 단일 T-형 칼슘 채널 길항제로 수행될 수 있다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제에 의한 치료는 치료 대상 질환 또는 병태의 치료를 위한 추가의 치료제의 부재하에 제공될 수 있다.
칼슘 채널 길항제의 예는 본원에 기재된 T-형 칼슘 채널 길항제, 및 L-형 칼슘 채널 길항제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 양태에서, 추가의 칼슘 채널 길항제는 본원에 제공된 T-형 칼슘 채널 길항제로부터 선택된다. 일부 양태에서, 추가의 칼슘 채널 길항제는 L-형 칼슘 채널 길항제이다. 일부 양태에서, 추가의 칼슘 채널 길항제는 T-형 칼슘 채널 길항제이다. 일부 양태에서, 추가의 칼슘 채널 길항제는 미베프라딜, MK-5395, MK-6526, MK-8998, 및 Z944로 이루어진 그룹으로부터 선택된 T-형 칼슘 채널 길항제이다. 일부 양태에서, 추가의 칼슘 채널 길항제는 T-형 칼슘 채널 길항제 및 L-형 칼슘 채널 길항제이다. 일부 양태에서, 추가의 칼슘 채널 길항제는 ACT-28077, 미베프라딜, 및 TTL-1177로 이루어진 그룹으로부터 선택된 L-형 칼슘 채널 길항제 또는 T-형 칼슘 채널 길항제이다. 일부 양태에서, 추가의 칼슘 채널 길항제는 미베프라딜이다.
알츠하이머병, 경도 인지 손상, 또는 관련 병태의 치료를 위해, T-형 칼슘 채널 억제제는 아세틸콜린에스테라제(acetylcholinesterase) 억제제, 예를 들면 도네페질(donepezil) 및 리바스티그민(rivastigmine), NMDA 길항제, 예를 들면 메만틴, 무스카린 수용체 조절제, AMPA 수용체 조절제, mGluR3 수용체 조절제, 니코틴 알파-7 및/또는 알파4 베타 2 수용체 조절제, 5-HT6 또는 5-HT4 수용체 조절제, 포스포디에스테라제(phosphodiesterase)(PDE)의 조절제, 알파 2c 수용체 길항제(anagonist), 히스톤 탈아세틸화효소, 또는 산화방지제 치료요법과 병용될 수 있다.
T-형 칼슘 채널 억제제는, 질환 진행 과정을 수정하거나 변경할 수 있는 치료요법(베타-아밀로이드 조절 치료요법, 예를 들면 BACE1 억제제, 감마-세크래타제(secretase) 조절제, 타우 및/또는 인광체-타우(phosphor-tau) 조절제를 포함함), 및 신경학적 장애와 관련된 플라크(plaque)를 조절하는 생물학적 치료요법(항체, RNAi, miRNA를 포함함), 및 세포-치료요법(cell-therapy)과 병용될 수 있다.
(예를 들면, 인지 장애, 및/또는 신경퇴화를 특징으로 하는 병태, 예를 들면 알츠하이머병 또는 파킨슨병의 치료를 위한) 특정 양태에서, T-형 칼슘 채널 억제제는, 예를 들면, 도네페질, 타크린(tacrine), 리바스티그민, 메만틴 (AXURA®, AKATINOL®, NAMENDA®, EBIXA®, ABIXA®), 아리셉트(aricept), 피소스티그민(physostigmine), 니코틴(nicotine), 아레콜린(arecoline), 후퍼진(huperzine) 알파, 셀레길린(selegiline), Rilutek® (리루졸(riluzole)), 카비도파(carbidopa) 함유 레보도파(Levodopa) (SINEMET® 또는 SINEMET CR®), 벤세라지드(benserazide) 함유 레보도파 (PROLOPA® 또는 MADOPAR®), 엔타카폰(entacapone) (COMTAN® 또는 TASMAR®), 도파민 효능제 (예를 들면 프라미펙솔(pramiprexole) (MIRAPEX®), 로피네롤(ropinerole) (REQUIP®), 브로모크립틴(bromocriptine) (PARLODEL®) 및 페르골리드(pergolide) (PERMAX®), 아만타딘(amantadine) (SYMMETREL®), 벤즈트로핀(benztropine) (COGENTIN®), 트리헥시페니딜(trihexphenydil) (ARTANE®), 데프레닐 (ELDEPRYL®) 등과 병용될 수 있다.
(예를 들면, 조현병, 양극성 장애 등의 치료를 위한) 특정 양태에서, 신경약제는 항정신병약(antipsychotic drug)일 수 있다. 항정신병약의 예는 부티로페논(butyrophenone) (예를 들면, 할로페리돌 (HALDOL®) 및 드로페리돌 (DROLEPTAN®)); 페노티아진(phenothiazine) (예를 들면, 클로르프로마진(chlorpromazine) (THORAZINE®), 플루페나진(fluphenazine) (PROLIXIN®), 페르페나진(perphenazine) (TRILAFON®), 프로클로르페라진(prochlorperazine) (COMPAZINE®), 티오리다진 (MELLARIL®), 트리플루오페라진 (STELAZINE®), 메소리다진(mesoridazine), 프로마진(promazine), 트리플루프로마진(triflupromazine) (VESPRIN®), 레보메프라마진(levomepromazine)(NOZINAN®) 및 프로메타진(promethazine) (PHENERGAN®)); 티옥산틴(thioxanthene) (예를 들면, 클로르프로틱센(chlorprothixene) (CLOXAN®, TARACTAN®, TRUXAL®), 클로펜틱솔(Clopenthixol) (SORDINAL®), 플루펜틱솔(flupenthixol) (DEPIXOL®, FLUANXOL®), 티오틱센(thiothixene)(NAVANE®) 및 주클로펜틱솔(zuclopenthixol) (CLOPIXOL®, ACUPHASE®)); 클로자핀(clozapine) (CLOZARIL®); 올란자핀(olanzapine) (ZYPREXA®); 리스페리돈(risperidone) (RISPERDAL®, RISPERDAL CONSTA®); 쿼티아핀(quetiapine) (SEROQUEL®); 지프라시돈(ziprasidone) (GEODON®); 아미설프리드(amisulpride) (SOLIAN®); 아세나핀(asenapine) (SAPHRIS®); 팔리페리돈(paliperidone) (INVEGA®); 일로페리돈(Iloperidone) (FANAPT®); 조테핀(Zotepine) (NIPOLEPT®, LOSIZOPILON®, LODOPIN®, SETOUS®); 세르틴돌(Sertindole) (SERDOLECT®); 아리피프라졸 (ABILIFY®); 도파민 부분 효능제 (BIFEPRUNOX®, NORCLOZAPINE® (ACP-104)); 라모트리진(lamotrigine) (LAMICTAL®); 메만틴 (AXURA®, AKATINOL®, NAMENDA®, EBIXA®, ABIXA®); 테트라베나진(tetrabenazine) (NITOMAN®, XENAZINE®); 칸나비디올; LY2140023 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
(예를 들면, 우울증, 공황장애, 사회공포증, 범불안 장애(GAD) 등의 치료를 위한) 특정 양태에서, T-형 칼슘 채널 억제제는 항우울제 및/또는 기분 안정제와 병용될 수 있다. 항우울제의 예는 삼환식 항우울제(tricyclic antidepressant) (예를 들면, IMIPRAMINE® 및 변형태); 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitor)(SSRI) (예를 들면, 플루옥세틴(fluoxetine) (PROZAC®), 파록세틴(paroxetine) (PAXIL®, SEROXAT®), 에스시탈로프람(escitalopram) (LEXAPRO®, ESIPRAM®), 시탈로프람 (CELEXA®), 세르트랄린(sertraline) (ZOLOFT®) 및 플루복사민(fluvoxamine) (LUVOX®)); 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRT) (예를 들면, 벤라팍신(venlafaxine) (EFFEXOR®)); 밀나시프람(milnacipram) 및 둘록세틴(duloxetine) (CYMBALTA®); 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 항우울제(noradrenergic and specific serotonergic antidepressant)(NASSA) (예를 들면, 미르타자핀(mirtazapine) (AVANZA®, ZISPIN®, REMERON®) 및 미안세린(mianserin)); 노르에피네프린 (노르아드레날린) 재흡수 억제제(NRI) (예를 들면, 레복세틴 (EDRONAX®)); 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제 (예를 들면, 부프로피온(bupropion) (WELLBUTRIN®, ZYBAN®)); 아미트리프랄린(Amitriptyline); 노르트립틸린(Nortriptiline); 프로트립틸린; 데시프라민(Desipramine); 트리미프라민(Trimipramine); 아목사핀(Amoxapine); 부프로피온; 부프로피온 SR; S-시탈로프람; 클로미프라민(Clomipramine); 톡세핀(Doxepin); 이소카복사지드(Isocarboxazid); 벤라팍신 XR(Velafaxine XR); 트라닐시프로민(Tranylcypromine); 트라조돈; 네파조돈; 페넬진(Phenelzine); 라마트로진(Lamatrogine); 리튬; 토피라메이트; 가바펜틴(Gabapentin); 카바마제핀(Carbamazepine); 옥스카바제핀(Oxacarbazepine); 발포레이트(Valporate); 마프로틸린(Maprotiline); 미르타자핀; 브로파로민(Brofaromine); 게피론(Gepirone); 모클로베미드(Moclobemide); 이소니아지드(isoniazid); 이프로니아지드(iproniazid) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
(예를 들면, ADD 또는 ADHD의 치료를 위한) 특정 양태에서, T-형 칼슘 채널 억제제는 스타틴(statin), 암페타민(amphetamine), 모다피닐(Modafinil), 데소진(Desoxyn), 메탐페타민(methamphetamine), 코카인(cocaine), 아레콜린(arecoline), 데스메틸페니데이트(Dexmethylphenidate) (포칼린(Focalin), 포칼린 XR), 덱스트로암페타민 (덱세드린, 덱세드린 스펜듈(Dexedrine Spansule), 덱스트로암페타민 ER, 덱스트로스타트(Dextrostat)), 메틸페니데이트 (콘세르타(Concerta), 데이트라나(Daytrana), 메타데이트 CD(Metadate CD), 메타데이트 ER, 메틸린(Methylin), 메틸린 ER, 리탈린(Ritalin), 리탈린-LA, 리탈린-SR), 리스덱사페타민 디메실레이트(lisdexamfetamine dimesylate) (바이반스(Vyvanse)), 혼합 염 암페타민 (애더널(Adderall), 애더널 XR), 아토목세틴(Atomoxetine) (스트라테라(Strattera)), 클로니딘 하이드로클로라이드(clonidine hydrochloride) (카타프레스(Catapres)), 구안파신 하이드로클로라이드(guanfacine hydrochloride) (테넥스(Tenex)), 아레콜린, 또는 페몰린(Pemoline)과 같은 ADHD 약제와 병용될 수 있다.
일부 양태에서, 치료요법은 단일치료요법으로서 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 치료요법은 추가의 항뇌전증 요법의 부재하에 투여될 수 있다. 치료요법은 이 섹션에 기재된 임의의 추가 제제의 부재하에 투여될 수 있다. 예를 들면, 치료요법은 추가 제제의 부재하에 투여될 수 있다.
하나 이상의 추가의 치료제는 동일하거나 상이한 투여 스케줄을 사용하여 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있으며, 이는 사용된 특정 조합 및 처방 의사의 판단에 의해 결정될 것이다.
V. 약제학적 조성물
본원에 기재된 방법에서 사용되는 T-형 칼슘 채널 억제제는 약제학적 조성물 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 청구된 치료 방법, 또는 본원에 기재된 병태의 치료를 위한 약제의 제조시 사용하기 위한 T-형 칼슘 채널 억제제, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 제공한다. 이들 조성물은 약제 분야에 알려진 방식으로 제조될 수 있으며 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여는 국소(경피, 표피, 안과, 그리고 비강내, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막을 포함함), 폐(예를 들면, 기관내 또는 비강내 분무기(nebulizer)의 의한 것을 포함하는, 분말 또는 에어로졸의 흡입(inhalation) 또는 취입(insufflation)), 경구 또는 비경구. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 금육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들면, 척수강 또는 심실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 일회분 투여량(single bolus dose) 형태일 수 있거나, 예를 들면, 연속 관류 펌프에 의한 것일 수 있다. 국소 투여용 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 젤, 점적제, 좌제, 스프레이, 액제 및 분말제를 포함할 수 있다. 종래의 약제학적 단체, 수성 분말 또는 오일형 베이스, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다.
본 출원은 활성 성분으로서 T-형 칼슘 채널 억제제(약제학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있음)를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(부형제)와 조합하여 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 국소 투여에 적합하다. 본 발명의 조성물의 제조시, 활성 성분은 통상적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 예를 들면 캡슐, 사셰, 종이 또는 다른 용기의 형태로 이러한 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 제공될 때, 이는 활성 성분의 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은, 예를 들면, 활성 화합물, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사용 액제 및 멸균 포장된 분말제를 10% 이하 함유하는, 정제, 환제, 분말제, 로젠지, 사셰제, 카세제, 엘릭시르제, 현탁제, 유제, 용액제, 시럽제, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중에), 연고 형태일 수 있다.
제형의 제조시, T-형 칼슘 채널 억제제는 밀링되어 다른 성분과 조합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 이는 200 메쉬 미만의 입자 크기로 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수가용성인 경우, 밀링에 의해, 제형에 실질적으로 균일한 분포, 예를 들면 약 40 메쉬를 제공하도록 입자 크기를 조정할 수 있다.
본 발명의 화합물은 습식 밀링과 같은 공지된 밀링 절차를 사용하여 밀링하여, 정제 제형 및 다른 제형 유형에 적합한 입자 크기를 얻을 수 있다. 본 발명의 화합물의 미분된(나노 분쇄) 제제는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
적합한 부형제의 몇 가지 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 추가로 제형은, 윤활제, 예를 들면, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 미네랄 오일; 습윤화제; 유화제 및 현탁제; 방부제, 예를 들면, 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향제를 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물은 규화된 미세결정질 셀룰로스(silicified microcrystalline cellulose)(SMCC) 및 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 양태에서, 규화된 미세결정질 셀룰로스는 약 98% wt/wt의 미세결정질 셀룰로스 및 약 2% wt/wt의 이산화규소를 포함한다.
일부 양태에서, 습식 과립화 공정을 사용하여 조성물을 제조한다. 일부 양태에서, 건식 과립화 공정을 사용하여 조성물을 제조한다.
조성물은 단위 투여형으로 제형화될 수 있으며, 각각의 투여는 약 5 내지 약 1,000㎎(1g), 보다 일반적으로는 약 100㎎ 내지 약 500㎎의 활성 성분을 함유한다. 일부 양태에서, 각각의 투여는 약 10㎎의 활성 성분을 함유한다. 일부 양태에서, 각각의 투여는 약 50㎎의 활성 성분을 함유한다. 일부 양태에서, 각각의 투여는 약 25㎎의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투여형"은 사람 피험자 및 다른 포유동물에 대한 단일화된 투여량(unitary dosage)으로서 적합한 물리적 이산 단위(discrete unit)를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 예정된 양의 활성 물질을 함유한다.
약제학적 조성물의 제형화에 사용되는 화합물은 고순도이며 잠재적으로 유해한 오염 물질이 실질적으로 없다(예를 들면, 적어도 내수 식품 등급, 일반적으로 적어도 분석 등급, 보다 통상적으로는 약제 등급). 특히, 사람 소비를 위해, 조성물은 바람직하게는 미국 식품의약국의 적용 가능한 규정에서 정의된 제조 품질 관리 기준(Good Manufacturing Practice standard)에 따라 제조되거나 제형화된다. 예를 들면, 적합한 제형은 멸균 및/또는 실질적으로 등장성 및/또는 미국 식품의약국의 제조 품질 관리 기준을 철저히 준수할 수 있다.
활성 화합물은 광범위한 용량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있으며 일반적으로 치료 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제 투여되는 화합물의 양은 일반적으로 치료될 병태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물, 각각의 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 상황에 따라 담당의에 의해 결정되는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물의 치료적 투여량은, 예를 들면, 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약제학적 조성물 내의 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특성(예를 들면, 소수성) 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 비경구 투여용 화합물을 약 0.1 내지 약 10% w/v 함유하는 생리학적 완충 수용액 중에 제공될 수 있다. 몇몇 통상적인 용량 범위는 체중 1㎏당 1일 약 1㎍ 내지 약 1g이다. 일부 양태에서, 용량 범위는 체중 1㎏당 1일 약 0.01㎎ 내지 약 100㎎이다. 투여량은 질환의 중증도의 다양한 변수, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 제형화, 및 이의 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 유효량(효과적인 용량)을 추정할 수 있다. 사람의 경우 유효량(효과적인 용량)은 예를 들면 약 1㎎, 2㎎, 5㎎, 10㎎, 15㎎, 20㎎, 25㎎, 30㎎, 35㎎, 40㎎, 45㎎, 50㎎, 55㎎, 60㎎, 65㎎, 70㎎, 75㎎, 80㎎, 85㎎, 90㎎, 95㎎, 100㎎, 110㎎, 120㎎, 125㎎, 130㎎, 140㎎, 150㎎, 160㎎, 170㎎, 180㎎, 190㎎, 200㎎, 250㎎, 300㎎, 350㎎, 400㎎, 500㎎, 600㎎, 700㎎, 800㎎, 900㎎ 또는 1000㎎일 수 있다. 용량은, 예를 들면, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 투여될 수 있다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제가 미베프라딜인 경우, 미베프라딜은 예를 들면 약 0.1㎎, 0.3㎎, 1㎎, 3㎎, 5㎎, 10㎎, 15㎎, 또는 30㎎의 용량으로 투여될 수 있다. 용량은, 예를 들면, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 투여될 수 있다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제가 MK-5395인 경우, MK-5395는 예를 들면 약 0.3㎎/㎏, 1㎎/㎏, 3㎎/㎏, 5㎎/㎏, 10㎎/㎏, 30㎎/㎏, 또는 100㎎/㎏의 용량으로 투여될 수 있다. 용량은, 예를 들면, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 투여될 수 있다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 MK-6526이고, MK-6526은 예를 들면 약 0.3㎎/㎏, 1㎎/㎏, 3㎎/㎏, 5㎎/㎏, 10㎎/㎏, 30㎎/㎏, 또는 100㎎/㎏의 용량으로 투여될 수 있다. 용량은, 예를 들면, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 투여될 수 있다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 MK-8998이고, MK-8998은 예를 들면 약 0.3㎎/㎏, 1㎎/㎏, 3㎎/㎏, 5㎎/㎏, 10㎎/㎏, 30㎎/㎏, 또는 100㎎/㎏의 용량으로 투여될 수 있다. 용량은, 예를 들면, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 투여될 수 있다.
일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 Z944이고, Z944는 예를 들면 약 0.3㎎/㎏, 1㎎/㎏, 3㎎/㎏, 5㎎/㎏, 10㎎/㎏, 30㎎/㎏, 또는 100㎎/㎏의 용량으로 투여될 수 있다. 용량은, 예를 들면, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 투여될 수 있다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약제학적 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제형(preformulation) 조성물을 형성한다. 이들 예비제형 조성물을 균질한 것이라고 하면, 활성 성분은 통상적으로 조성물 전체에 균등하게 분산되어, 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동일한 효과적인 단위 투여형으로 용이하게 세분될 수 있다. 이어서, 이러한 고형 예비제형은 본 발명의 활성 성분을 예를 들면 약 0.1 내지 약 1000㎎으로 함유하는 전술된 유형의 단위 투여형으로 세분된다.
본 발명의 화합물 및 조성물이 경구로 또는 주사에 의해 투여될 수 있는 액체 형태는 수용액; 적합하게 향미가 있는 시럽; 수성 또는 오일 현탁액; 및 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유 뿐만 아니라 엘릭서 및 유사한 약제학적 비히클과 같은 식용유와의 향미 에멀젼을 포함한다.
흡입 또는 취입용 조성물은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 전술된 바와 같이 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 양태에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 불활성 기체를 사용하여 조성물을 분무할 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 호흡될 수 있거나 분무 장치는 안면 마스크, 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡기(intermittent positive pressure breathing machine)에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구 또는 비강 투여될 수 있다.
국소 제형은 하나 이상의 담체를 함유할 수 있다. 일부 양태에서, 연고는 예를 들면 액체 파라핀, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 프로필렌 글리콜, 백색 바셀린(white petroleum jelly) 등으로부터 선택된 하나 이상의 소수성 담체 및 물을 함유할 수 있다. 크림의 담체 조성물은 글리세롤 및 하나 이상의 다른 성분, 예를 들면, 글리세린모노스테아레이트, PEG-글리세린모노스테아레이트 및 세틸스테아릴 알코올과 조합된 물을 기초로 할 수 있다. 젤은 예를 들면 글리세롤, 하이드록시에틸 셀룰로스 등과 같은 디른 성분들과 적절하게 조합된 이소프로필 알코올 및 물을 사용하여 제형화될 수 있다. 일부 양태에서, 국소 제형은 본 발명의 화합물을 적어도 약 0.1중량%, 적어도 약 0.25중량%, 적어도 약 0.5중량%, 적어도 약 1중량%, 적어도 약 2중량% 또는 적어도 약 5중량% 함유한다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 것, 방지 또는 치료요법과 같은 투여의 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료 용도에서, 조성물은 질환의 증상 및 이의 합병증을 제거하거나 적어도 부분적으로 경감시키기에 충분한 양으로 질환을 앓고 있는 환자에게 투여될 수 있다. 유효량은 질병의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 일반적인 상태 등과 같은 인자에 따라 치료되는 질환 상태 및 주치의의 판단에 의해 달라질 것이다.
환자에게 투여되는 조성물은 전술된 약제학적 조성물 형태일 수 있다. 이들 조성물은 종래의 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 그대로 사용하기 위해 포장되거나 또는 동결건조하여 포장될 수 있으며, 이러한 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 조합된다. 화합물 제제의 pH는 통상적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 전술된 부형제, 담체 또는 안정제 중 특정한 것을 사용하여 약제학적 염을 형성시키는 것이 이해될 것이다.
본원에 기재된 방법에서 사용되는 T-형 칼슘 채널 길항제의 치료적 투여량은, 예를 들면, 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약제학적 조성물 내의 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특성(예를 들면, 소수성) 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, T-형 칼슘 채널 길항제는 비경구 투여용 화합물을 약 0.1 내지 약 10% w/v 함유하는 생리학적 완충 수용액 중에 제공될 수 있다. 몇몇 통상적인 용량 범위는 체중 1㎏당 1일 약 1㎍ 내지 약 1g이다. 일부 양태에서, 용량 범위는 체중 1㎏당 1일 약 0.01㎎ 내지 약 100㎎이다. 투여량은 질환 또는 병태의 진행의 유형 및 정도의 변수, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 제형화, 및 이의 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 시험관내 또는 생체내 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 유효량(효과적인 용량)을 추정할 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 설명되며 이는 청구범위에 정의된 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.
실시예 1. 인지적으로 결핍된 마우스에서 LTP 결핍에 대한 T-형 칼슘 채널 억제제(MK-8998)의 효과
모든 행동 및 전기생리학 실험에 대해, 암컷 Ube3am-/p+ KO 마우스(즉, AS 마우스)를 야생형 수컷과 교배시켜, F1 잡종 129S2-C57BL/6 배경에서 이형접합 AS 마우스 및 한배 새끼(littermate) 대조군을 생성하였다. AS 마우스는 장기 강화(LTP) 결핍을 포함하여 인지 결핍을 갖는다.
LTP 프로토콜
대조군 마우스("wt")는 비히클로 처리되는 반면 AS 마우스는 30㎎/㎏ 또는 60㎎/㎏ 용량으로 비히클 또는 MK-8998("CX")로 오전 및 오후에 1일 2회 경구 처리하였다. 시험 전 1주 동안 투여한 후, 5주에 걸쳐 동물에 대해 행동 시험을 수행하였다.
행동 시험 후, 마지막 약물을 투여한지 1시간이 지난 후 동물이 희생될 때까지 동물을 처리 상태로 두었다. 동물을 희생시킨 후, 비브라톰(vibratome)을 사용하여 시상 절편(sagittal slice)(400㎛)을 만들고 빙냉된 인공 CSF(artificial CSF)(ACSF)에 침지시키고 해마를 해부하였다. 이들 시상 해마 절편을 실온에서 적어도 1.5시간 유지하여, 실험 시작 전에 회복시켰다. 이어서, 이들을 침지된 기록 챔버에 넣고 31℃에서 ACSF를 사용하여 2㎖/min의 속도로 연속으로 관류시키고, 95% O2 및 5% CO2로 평형화시켰다. ACSF는 120mM NaCl, 3.5mM KCl, 2.5mM CaCl2, 1.3mM MgSO4, 1.25mM NaH2PO4, 26mM NaHCO3 및 10mM D-글루코스를 함유하였다. 필드 EPSP(field EPSP)(fEPSP)의 세포 외 기록(extracellular recording)은 백금/이리듐(Pt/Ir) 전극(FHC)에 의해 CA1 방사상층(stratum radiatum)에서 이루어졌다. 양극성(bipolar) Pt/Ir(FHC)을 사용하여 자극 기간이 100㎲인 샤퍼-담보/협착성 구심성(Schaffer-collateral/commissural afferent)을 자극하였다. LTP는 10 세타 버스트 프로토콜(100Hz에서 200ms 간격으로 4개 자극의 10개 트레인)을 사용하여 유발시켰으며 최대 fEPSP의 2/3에서 수행하였다. fEPSP 크기는 1분당 1회 기록하였다. 강화(potentiation)는 기준 기간 동안 평균 fEPSP 기울기의 정규화된 증가로서 측정하였다. 안정된 기록만을 포함하였으며, 이러한 판단은 유전자형에 대해 맹목적으로 이루어졌다. 최종 LTP는 기록의 마지막 10분에 걸쳐 판정하였다.
LTP 결과 및 결론:
행동 시험 후, 해마 절편에서 시냅스 가소성을 판정하기 위해 동물을 희생시킬 때까지 동물을 처리 상태로 두었다. 마우스들을 LTP 측정을 위한 2개 그룹으로 나누었다. 이들 실험 사이에서 전극을 교체하였다. 이러한 설계는 실험 변동성(variability)을 줄이지만 약물들 사이의 교차 비교는 허용하지 않는다.
LTP는 10 세타 버스트 프로토콜(100Hz에서 200ms 간격으로 4개 자극의 10개 트레인)을 사용하여 유발시켰으며 최대 fEPSP의 2/3에서 수행하였다. 최종 LTP는 기록의 마지막 10분에 걸쳐 판정하였다. 2가지 실험에서 유전자형의 유의한 영향을 관찰하였다(F3,103 = 6.6, P < 0.001; 반복 측정 ANOVA).
AS 마우스는 또한 그룹에서 야생형 동물과 비교하여 유의한 차이를 나타내었다(F3,102 = 5.0, P < 0.01; 반복 측정 ANOVA)(도 1). 사후 본페로니 다중 비교 분석(post hoc Bonferroni multiple comparisons analysis)은 2가지 투여량 모두에서 CX-8998 처리시 유의한 개선을 보였고(AS 비히클 대 CX-8998 30㎎/㎏; P = 0.01)(AS 비히클 대 CX-8998 60㎎/㎏; P = 0.02), MK-8998 처리된 AS 마우스는 대조군("wt") 마우스와 구별할 수 없었다.
CX-8998은 LTP의 상당한 개선을 보였다. 이는 2가지 투여량(30㎎/㎏ 및 60㎎/㎏) 모두에서 관찰되었으며, CX-8998로 처리된 AS 마우스를 야생형 마우스와 구별할 수 없었다.
실험 결과는 도 1에 도시되어 있다. 이 플롯은, 비히클로 처리된 AS 마우스가 대조군 마우스에 비해 LTP 결핍을 가졌지만, MK-8998("CX")을 30㎎/㎏ 또는 60㎎/㎏ 투여하면 AS 마우스의 LTP 결핍이 완전히 구제됨을 보여준다.
실시예 2: 경도 인지 손상을 앓는 환자의 치료
환자는, 개인의 연령과 교육에 근거하여 예상되는 것보다 큰 인지 손상의 발병 및 진행을 특징으로 하지만 일상 활동을 방해할만큼 중요하지는 않는 경도 인지 손상을 갖는다. 뉴욕 대학교(NYU) 단락 지연 리콜 시험(Paragraph Delayed Recall test), 수정된 AD 평가 척도-인지 하위척도(modified AD Assessment Scale-cognitive subscale)(ADAS-cog), 및/또는 환자 전반 평가(Patient Global Assessment)(PGA)와 같은, 알츠하이머병(AD) 협동 연구 임상의의, MCI의 변화에 대한 전반적 인상척도(Alzheimer Disease (AD) Cooperative Study Clinician's Global Impression of Change for MCI)(ADCS CGIC-MCI)와 같은 하나 이상의 시험들을 사용하여 환자를 평가하였다.
환자에게, 단독으로 또는 다른 치료요법과 함께, 본원에 제공된 T-형 칼슘 채널 길항제(예를 들면, 미베프라딜, 에포니디핀, MK-8998 등)를 치료 유효량으로 투여한다. 충분한 투여량의 T-형 칼슘 채널 길항제를 일정 기간 동안(예를 들면 1회 용량 후 또는 일련의 용량 후, 예를 들면 1 내지 2주에 걸쳐) 투여한 후 환자의 인지 기능을 재평가하였다. 환자는 신경심리학적 평가에 있어서 수행 개선을 나타낸다.
기타 양태들
본 발명은 이의 상세한 설명과 관련하여 설명되었지만, 전술한 설명은 청구범위의 범주에 의해 정의된 본 발명의 범위를 예시하고 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 다수의 본 발명의 양태가 설명되어 있다. 그럼에도, 본 발명의 정신 및 범주를 벗어나지 않고도 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 다른 양상, 이점, 양태 및 변형태가 하기 청구범위 내에 있다. 명확성을 위해, 별도의 양태와 관련하여 설명된 본 발명의 특정한 특징들은 또한 단일 양태에서 조합하여 제공될 수 있음이 이해된다. 반대로, 간결하게, 단일 양태와 관련하여 설명된 본 발명의 다양한 특징은 개별적으로 또는 임의의 적절한 하위조합으로 제공될 수 있다.

Claims (22)

  1. 치료 유효량의 T-형 칼슘 채널 길항제를 포함하는, 기억 및/또는 인지를 개선시킬 필요가 있는 피험자에서 기억 및/또는 인지를 개선시키는 치료 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서,
    상기 치료는 상기 피험자의 장기 강화(long-term potentiation)를 증가시키고,
    상기 T-형 칼슘 채널 길항제는 MK-8998: 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 치료는 상기 피험자의 인지를 개선시키는 것인, 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 치료는 상기 피험자의 기억을 개선시키는 것인, 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 치료는 인지 장애를 위한 것인, 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 치료는 기억 장애를 위한 것인, 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 치료는 인지 및/또는 기억 기능에 영향을 끼치는 장애를 위한 것인, 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 인지 및/또는 기억 기능에 영향을 끼치는 장애는 불안 장애, 기분 장애 및 정신병적 장애로부터 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 T-형 칼슘 채널 길항제는 CaV3.1을 선택적으로 표적으로 하는 것인, 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 T-형 칼슘 채널 길항제는 CaV3.2를 선택적으로 표적으로 하는 것인, 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 T-형 칼슘 채널 길항제는 CaV3.3을 선택적으로 표적으로 하는 것인, 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 T-형 칼슘 채널 길항제는, 세포에서의 막전위가 -60mV 내지 -30mV 범위일 때, 상기 세포에서 T-형 칼슘 채널을 길항하는 것인, 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 세포에서의 막전위가 -40mV인 것인, 약제학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 T-형 칼슘 채널 길항제는 혈액 뇌 장벽을 실질적으로 가로지르는 것인, 약제학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 추가의 치료제와 병용되는, 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 추가의 T-형 칼슘 채널 억제제인, 약제학적 조성물.
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