KR102616994B1

KR102616994B1 - 드라베 증후군의 치료 방법

Info

Publication number: KR102616994B1
Application number: KR1020197034824A
Authority: KR
Inventors: 유리 마리시치; 에반 뉴볼드
Original assignee: 카비온, 인코포레이티드
Priority date: 2017-04-26
Filing date: 2018-04-26
Publication date: 2023-12-26
Also published as: AU2018260693B2; CN110799215A; KR20190139302A; RU2019137951A; EP3615010A4; CA3061712A1; IL270137B2; EP3615010A1; AU2018260693A1; JP7326159B2; RU2767661C2; SG10202111892XA; US20200163943A1; IL270137A; RU2019137951A3; IL270137B1; WO2018200844A1; SG11201909963YA; JP2020517708A

Abstract

본 출원은 드라베 증후군의 치료를 필요로 하는 피험자에게 치료 유효량의 T-형 칼슘 채널 길항제를 투여함을 포함하는, 드라베 증후군의 치료 방법을 제공한다.

Description

드라베 증후군의 치료 방법

관련 출원의 교차 참조

본 출원은 2017년 4월 26일자로 출원된 미국 출원 제62/490,357호의 이권을 청구한다. 선행 출원의 개시는 본 출원의 개시의 일부로 간주되며 참조로서 본원에 포함된다.

기술분야

본 출원은 약제학적 화합물의 투여에 의한 질환의 치료에 관한 것이다. 특히, 본 출원은 T-형 칼슘 채널 길항제(T-type calcium channel antagonist) 투여에 의한 드라베 증후군(Dravet Syndrome)의 치료에 관한 것이다.

T-형 칼슘 채널은, 막 탈분극(membrane depolarization) 동안 개방되며 활동 전위 또는 탈분극 신호 후 세포 내 칼슘 유입을 중재하는 저-전압 활성화된 칼슘 채널이다. 심근과 평활근 내에 존재하는 것으로 알려진 T-형 칼슘 채널은 중추신경계 내 다수의 신경 세포에도 존재한다. T-형 칼슘 채널(일과성 개방 칼슘 채널)은, 더 큰 네거티브 막 전위에 의해 활성화되는 이의 능력, 이의 작은 단일 채널 전도도, 및 L-형 칼슘 채널을 표적화하는 종래 칼슘 채널 길항제 약물에 대한 이의 비-반응성(non-responsiveness)으로 인해, L-형 칼슘 채널(장기-지속형(Long-Lasting) 칼슘 채널)과는 구별된다.

T-형 칼슘 채널은 작은 막 탈분극 이후 개방된다. T-형 칼슘 채널은 주로 신경 및 심근세포 기능 측면에서 연구되어 왔으며, 뇌전증(epilepsy) 및 심장 기능장애와 같은 과흥분성(hyperexcitability) 장애와 연관된다. 전압 개폐(voltage gated) 칼슘 채널은 일반적으로 비-흥분 세포에서는 발현되지 않지만, T-형 칼슘 채널이 비-흥분성 계통의 암 세포에서 발현되는 것으로 입증되었다.

T-형 칼슘 채널은 작은 막 탈분극에 의해 활성화 및 불활성화(inactivation)되며, 느린 탈활성화(deactivation) 속도를 나타낸다. 따라서, 이들 채널은 낮은 막 전위에서 탈분극 전류를 운반하고 세포 "윈도우(window)" 전류를 중재할 수 있으며, 이는 낮은 또는 휴지 막 전위에서 활성과 정상 상태 불활성 사이에서 전압 오버랩 내에서 발생한다. T-형 칼슘 채널은 윈도우 전류를 자극되지 않은 또는 휴지 막 전위에서 유지할 수 있고, 이에 따라, 불활성화되지 않은 채널의 일부에 의해 운반된 칼슘 전류가 내부에 유지되게 한다. 윈도우 전류의 중재는, 비-자극 또는 휴지 세포 조건하에, 뉴런과 같은 전기적으로 발포되는 세포(electrically firing cell)에서 그리고 비-흥분성 조직에서 T-형 칼슘 채널이 세포내 칼슘 레벨을 조절할 수 있게 한다.

전압-개폐 칼슘 채널은 여러 개의 하위단위(subunit)들로 구성된다. α₁ 하위단위는 채널의 막횡단 기공(transmembrane pore)을 형성하는 주요 하위단위이다. α₁ 하위단위는 또한 칼슘 채널의 유형을 결정한다. 단지 몇몇 유형의 칼슘 채널에만 존재하는 β, α₂δ, 및 γ 하위단위는 채널에서 부수적인 역할을 하는 보조 하위단위이다. α₁ 하위단위는 4개 도메인(I 내지 IV)으로 구성되며 각 도메인은 6개의 막횡단 세그먼트(S1 내지 S6)를 갖고, 각 도메인의 S5 및 S6 세그먼트 사이의 소수성 루프(loop)는 채널의 기공을 형성한다. T-형 칼슘 채널의 하위유형(sub-type)은 표 1에 나타낸 바와 같이 특정 α₁ 하위단위에 의해 정의된다.

드라베 증후군은 다형성 발작(polymorphic seizure), 영아기 다형성 뇌전증(polymorphic epilepsy in infancy)(PMEI) 또는 영아기 중증 근간대성 뇌전증(severe myoclonic epilepsy of infancy)(SMEI)이 있는 뇌전증으로서 알려진 중증 형태의 뇌전증이다. 이는 출생자 20,000 내지 40,000명당 약 1명에게 영향을 끼치는 희귀한 유전 장애이다.

이 증후군은 아동 생후 첫 해 이내에 시작되는 장기간의 열성 및 비열성 발작(febrile and non-febrile seizure)을 특징으로 한다. 드라베 증후군이 있는 아동은 통상적으로 언어 능력과 운동 능력의 발달 지연, 과잉행동(hyperactivity) 및 수면 곤란, 만성 감염, 성장과 균형 문제, 및 타인과 관련된 어려움을 겪는다. 이 장애의 영향은 시간이 지나도 줄어들지 않는다. 질환이 진행됨에 따라, 근간대성 및 부분 발작(myoclonic and partial seizure), 정신운동 지연(psychomotor delay) 및 운동실조(ataxia)와 같은 다른 발작 유형이 발생한다. 이 질환은 또한 인지 장애(cognitive impairment), 과잉 행동 및 충동성(impulsiveness)과 같은 행동 장애, 및 운동 부족(motor deficit)을 특징으로 한다. 드라베 증후군은 또한 졸림(somnolence) 및 불면증(insomnia)을 포함한 수면 장애와 관련이 있다. 드라베 증후군은 또한 조기 사망(premature death)과 관련이 있다.

대부분의 경우 드라베 증후군의 유전자 돌연변이는 돌연변이 유전자가 영향을 받는 환자에서 처음으로 발견되는 것으로 유전성이 아니다. 이 질환은 SCN1A 및 SCN2A로 알려진 나트륨 채널 유전자의 결함과 관련이 있다. 이들 2개 유전자 중 하나에서의 돌연변이는 개체가 기능부전 나트륨 채널을 발달시켜, 뇌에서 화학 신호를 보내는 경로에서 결정적으로 작용하여, 개인으로부터 근간대성 뇌전증이 표현형 표시(phenotypic display)되게 한다. 적절하게 기능하는 채널은 막을 가로 지르는 전압차에 반응하여 나트륨 이온만 통과할 수 있는 기공을 형성한다. 나트륨의 유입은 세포의 전하를 일시적으로 변화시킴으로써 활동 전위의 생성을 유도한다. 유전자가 돌연변이될 때, 최종 번역된(translated) 단백질은 상이한 아미노산 화학을 가져서 채널을 불활성화시키기 때문에 세포막 내에서 이의 기공 세그먼트(pore segment)를 부적절하게 접는다(fold). 돌연변이가 개체에 의해 생성된 채널의 수를 감소시키는 것이 가능하며, 이는 드라베 증후군의 발달을 초래한다.

SCN1A 유전자가 임상적으로 가장 관련이 있다. 통상적으로, 나트륨 채널 기공의 S5 또는 S6 세그먼트에서 과오 돌연변이(missense mutation)는 채널 기능의 손실 및 드라베 증후군의 발생을 초래한다. SCN1A 돌연변이의 이형접합 유전은 결함이 있는 나트륨 채널을 발생시키는 데 필요한 전부여서, 드라베 증후군 환자는 여전히 하나의 정상적인 유전자 사본을 갖게 된다.

드라베 증후군의 발작은 관리하기 어렵지만 항경련성 약제(anticonvulsant drug)에 의해 다소 감소될 수 있다. 이러한 장애의 과정과 발작의 중증도는 개인마다 상이하기 때문에 표준 치료 프로토콜 확립이 어렵다. 카바마제 핀(carbamazepine), 가바펜틴(gabapentin), 라모트리진(lamotrigine) 및 페니토인(phenytoin)과 같은 나트륨 채널 차단제로 분류되는 것과 같은 특정 항경련성 약제는 대부분의 드라베 환자의 발작을 악화시킬 수 있다. 따라서 현재 드라베 증후군 치료는 대체로 불충분하다.

따라서, 드라베 증후군의 새롭고 효과적인 치료법이 필요하다.

본 발명은 드라베 증후군(즉, 영아기 중증 근간대성 뇌전증(SMEI))의 치료 방법을 제공한다. 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 피험자에게 치료 유효량의 T-형 칼슘 채널 길항제를 투여함을 포함한다. 또한 본 발명은 드라베 증후군을 치료하기 위한 T-형 칼슘 채널 길항제의 용도를 제공한다. 또한 본 발명은 드라베 증후군을 치료하기 위한 약제의 제조시의 T-형 칼슘 채널 길항제의 용도를 제공한다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 T-형 칼슘 채널을 선택적으로 표적으로 하는 칼슘 채널 길항제이다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 L-형 칼슘 채널보다는 T-형 칼슘 채널을 선택적으로 표적으로 하는 칼슘 채널 길항제이다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 소분자(small molecule)이다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 항체이다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 siRNA이다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 Ca_V3.1을 선택적으로 표적으로 한다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 Ca_V3.2를 선택적으로 표적으로 한다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 Ca_V3.3을 선택적으로 표적으로 한다.

일부 양태에서, 세포에서의 막전위가 약 -60mV 내지 약 -30mV, 예를 들면 약 -40mV 범위인 경우 T-형 칼슘 채널 길항제는 세포에서 T-형 칼슘 채널을 길항한다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 미베프라딜(mibefradil), 딜티아젬(diltiazem), 니페디핀(nifedipine), 니트렌디핀(nitrendipine), 니모디핀(nimodipine), 닐루디핀(niludipine), 니굴디핀(niguldipine), 니카르디핀(nicardipine), 니솔디핀(nisoldipine), 암로디핀(amlodipine), 펠로디핀(felodipine), 이스라디핀(isradipine), 료시딘(ryosidine), 갈로파밀(gallopamil), 베라파밀(verapamil), 티아파밀(tiapamil), 피모지드(pimozide), 티오리다진(thioridazine), NNC 55-0396, TTL-1177, 아난다미드(anandamide), 피모지드, 펜플루리돌(penfluridol), 클로피모지드(clopimozide), 플러스피릴렌(fluspirilene), 할로페리돌(haloperidol), 드로페리돌(droperidol), 벤페리돌(benperidol), 트리페리돌(triperidol), 멜페론(melperone), 렌페론(lenperone), 아자페론(azaperone), 돔페리돈(domperidone), 안트라페닌(antrafenine), 아리피프라졸(aripiprazole), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 다피프라졸(dapiprazole), 드로프로피진(dropropizine), 에토페리돈(etoperidone), 이트라코나졸(itraconazole), 케토코나졸(ketoconazole), 레보드로프로피진(levodropropizine), 메피프라졸(mepiprazole), 나프토피딜(naftopidil), 네파조돈(nefazodone), 니아프라진(niaprazine), 옥시퍼틴(oxypertine), 포사코나졸(posaconazole), 트라조돈(trazodone), 우르피딜(urpidil), 베스나리논(vesnarinone), 마니디핀(manidipine), 닐바디핀(nilvadipine), 베니디핀(benidipine), 에포니디핀(efonidipine), 플루나리진(flunarizine), 아난다미드, 로메리진(lomerizine), 조니사미드(zonisamide), U-92032, 테트라롤(tetralol), 미베프라딜, NNC 55-0396, TTA-A2, TTA-A8, TTA-P1, 4-아미노메틸-4-플루오로피페리딘 (TTA-P2), TTA-Q3, TTA-Q6, MK-5395 (CX-5395), MK-6526, MK-8998 (CX-8998), Z941, Z944, 에토석시미드(ethosuximide), 펜석시미드, 메석시미드(mesuximide), 데스메틸메트석시미드, 에포니디핀, 트리메타디온(trimethadione), 디메타디온, ABT-639, TTL-1177, KYSO5044, 니켈, 및 크루톡신(kurtoxin), 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 TTA-A2이다.

일부 양태에서, 치료는 피험자의 적어도 하나의 신경 증상의 감소 또는 호전을 포함한다.

일부 양태에서, 신경 증상은 발작, 과잉행동, 충동성, 자폐 행동, 졸림, 불면증, 정신운동 지연, 운동실조, 인지 장애, 신경 발달, 발달 지연(developmental delay), 및 행동 장애 중 하나 이상을 포함한다.

일부 양태에서, 치료는 피험자의 발작의 빈도의 감소를 포함한다. 일부 양태에서, 치료는 피험자의 발작의 중증도의 감소를 포함한다. 일부 양태에서, 발작은 열성 발작이다. 일부 양태에서, 열성 발작은 단순 열성 발작이다. 일부 양태에서, 열성 발작은 복합 발작(complex seizure)이다. 일부 양태에서, 발작은 근간대성 발작이다. 일부 양태에서, 발작은 부분 발작이다.

일부 양태에서, 치료는 피험자의 과잉행동의 빈도의 감소를 포함한다. 일부 양태에서, 치료는 피험자의 과잉행동의 중증도의 감소를 포함한다.

일부 양태에서, 치료는 피험자의 충동성의 빈도의 감소를 포함한다. 일부 양태에서, 치료는 피험자의 충동성의 중증도의 감소를 포함한다.

일부 양태에서, 치료는 피험자의 자폐 행동의 빈도의 감소를 포함한다. 일부 양태에서, 치료는 피험자의 충동성의 자폐 행동의 감소를 포함한다.

일부 양태에서, 치료는 피험자의 졸림의 빈도의 감소를 포함한다. 일부 양태에서, 치료는 피험자의 졸림의 중증도의 감소를 포함한다.

일부 양태에서, 치료는 피험자의 불면증의 빈도의 감소를 포함한다. 일부 양태에서, 치료는 피험자의 불면증의 중증도의 감소를 포함한다.

일부 양태에서, 치료는 피험자의 정신운동 지연의 감소를 포함한다.

일부 양태에서, 치료는 피험자의 운동실조의 빈도의 감소를 포함한다. 일부 양태에서, 치료는 피험자의 운동실조의 중증도의 감소를 포함한다.

일부 양태에서, 치료는 피험자의 인지 장애의 중증도의 감소를 포함한다. 일부 양태에서, 치료는 피험자의 인지의 개선을 포함한다. 일부 양태에서, 치료는 피험자의 기억의 개선을 포함한다. 일부 양태에서, 치료는 피험자의 단기 기억의 개선을 포함한다. 일부 양태에서, 치료는 피험자의 작업 기억의 개선을 포함한다. 일부 양태에서, 치료는 피험자의 장기 기억의 개선을 포함한다.

일부 양태에서, 치료는 피험자의 신경 발달의 개선을 포함한다.

일부 양태에서, 치료는 피험자의 발달 지연의 감소를 포함한다.

일부 양태에서, 치료는 피험자의 행동 장애의 빈도의 감소를 포함한다. 일부 양태에서, 치료는 피험자의 행동 장애의 중증도의 감소를 포함한다.

일부 양태에서, 치료는 피험자의 생존 연장을 포함한다. 치료는 조기 사망의 위험성을 줄이거나 사망을 지연시킬 수 있다.

일부 양태에서, 선택적 T-형 칼슘 채널 길항제는 혈액 뇌 장벽(blood brain barrier)을 실질적으로 가로지른다. 기타 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 혈액 뇌 장벽을 실질적으로 가로지르지 않는다.

일부 양태에서, 치료는 예를 들면 추가의 T-형 칼슘 채널 억제제 또는 항경련제(anticonvulsive agent)일 수 있는 추가의 치료제(therapeutic agent)를 피험자에게 투여하는 것을 포함할 수 있다.

일부 양태에서, 항경련제는 아세타졸아미드(acetazolamide), 클로바잠(clobazam), 클로나제팜(clonazepam), 에슬리카바제핀 아세테이트(eslicarbazepine acetate), 에토석시미드, 라코사마이드(lacosamide), 레비티라세탐, 니트라제팜(nitrazepam), 옥스카바제핀, 페람파넬(perampanel), 피라세탐, 페노바비탈, 프레가발린, 프리미돈(primidone), 레티가빈(retigabine), 루피나미드(rufinamide), 발프로에이트(valproate), 스티리펜톨(stiripentol), 티아가빈(tiagabine), 토피라메이트(topiramate), 비가바트린(vigabatrin), 및 조니사미드로부터 선택된다.

일부 양태에서, 치료는, 예를 들면, 케토제닉 다이어트(ketogenic diet), 물리적 치료요법, 작업 치료요법(occupational therapy), 의사소통 치료요법(communication therapy), 및 행동 치료요법으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있는 추가의 치료요법을 수행함을 포함한다.

본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료가 이하에 설명된다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고 문헌은 그 전문이 참고로 포함된다. 인용에서 첫 페이지 참조 번호가 제공되는 경우, 인용된 전체 내용에 대한 참조가 이루어지고 있음을 이해해야 한다. 충돌되는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 재료, 방법 및 예는 단지 예시적인 것이며 제한하려는 것은 아니다.

본 발명의 다른 특징 및 장점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.

도 1은 드라베 마우스 모델에서 CACNA1G 이형접합 하이브리드 녹아웃을 생성시키기 위해 드라베 모델 마우스를 Ca_V3.1 유전자 녹아웃 (KO) 마우스와 함께 사육하는 것을 도시한 도식이다.
도 2a는 드라베 모델 마우스의 자발적 전신 강직-간대성 발작에 대한 보호적 이점을 제공하는 CACNA1G의 결손의 효과를 도시한 플롯이다.
도 2b는 드라베 모델 마우스의 생존 이점을 제공하는 CACNA1G의 결손의 효과를 도시한 플롯이다.
도 3는 선택적 Ca_V3 길항제 약물의 효과를 평가하기 위한 Scn1a+/- 마우스의 고열 유발 발작 모델에 대한 프로토콜을 도시한 도식이다.

본 발명은 T-형 전압 개폐 칼슘 채널dl 드라베 증후군(즉, 영아기 중증 근간대성 뇌전증(SMEI))과 관련되어 있음을 기술한다. 또한 본 발명은 이러한 T-형 전압 개폐 칼슘 채널의 조정이 드라베 증후군의 치료에 유효할 수 있음을 기술한다.

I. 정의

달리 정의되지 않는 경우, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 당업계의 기술자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다.

"예를 들면" 및 "와 같은" 및 이와 문법적으로 동일한 용어에는, 명백히 달리 언급하지 않는 한, "이에 한정되지는 않는다"라는 어구가 뒤따르는 것으로 이해해야 한다.

단수형 "a," "an" 및 "the"는, 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 복수형의 해당 대상물도 포함한다.

용어 "약"은 "대략"(예를 들면 지정된 값의 + 또는 - 대략 10%)을 의미한다.

용어 "소분자"는 약 1000 이하의 분자량을 갖는 유기 화합물을 의미한다.

치료 대상을 지칭하는 용어 "피험자"는 포유동물, 예를 들면 사람을 포함하는 동물을 의미한다.

용어 "치료 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 조직, 계, 동물, 개체 또는 사람에서 모색되는 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 지칭한다.

용어 "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 질환의 예방; 예를 들면, 질환, 병태 또는 장애에 취약할 수 있지만 이 질환의 병리 또는 증상을 아직 겪거나 나타내지 않는 개체의 질환, 병태 또는 장애의 예방; (2) 질환의 억제; 예를 들면, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 겪거나 나타내는 개체의 질환, 병태 또는 장애의 억제(즉, 이 병리 및/또는 증상의 추가의 발병의 정지); 및 (3) 질환의 호전; 예를 들면, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 겪거나 나타내는 개체의 질환, 병태 또는 장애의 호전(즉, 이 병리 및/또는 증상의 역전), 예컨대 질환의 중증도의 저감 또는 질환의 하나 이상의 증상의 감소 또는 경감 중 하나 이상을 지칭한다.

용어 "T-형 칼슘 채널 길항제"는, 예를 들면, T-형 칼슘 채널의 활성에 대한 결합 또는 이 채널의 활성의 억제 또는 차단을 통해 또는 T-형 칼슘 채널의 발현 감소를 통해 T-형 칼슘 채널의 활성을 감소시키는 물질을 의미한다.

용어 "약제학적으로 허용되는"은, 올바른 의학적 판단의 범위 내에서, 합당한 이득/위험 비율에 맞는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 투여형을 지칭하는데 사용된다.

명확하게 하기 위해, 개별 양태들과 관련하여 기재된 본 발명의 특정한 특성들은 단일 양태와 함께 제공될 수도 있는 것으로 인지된다. 반대로, 간단하게 하기 위해, 단일 양태와 관련되어 기재된 본 발명의 다양한 특성들이 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위조합으로도 제공될 수 있다.

하기의 약어 및 기호가 본 발명에서 사용될 수 있다: DNA (디옥시리보핵산); dsRNA (이중 가닥 RNA); g (그램); IC₅₀ (최대 억제 농도의 절반); ㎏ (킬로그램); ㎎ (밀리그램); mRNA (전령 RNA); RNA (리보핵산); RNAi (RNA 간섭); siRNA (소간섭 RNA), wt (중량).

II. 치료 방법

본원에는 드라베 증후군의 치료를 필요로 하는 피험자의 드라베 증후군의 치료 방법이 제공된다. 피험자는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 영장류, 및 사람을 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 피험자는 사람이다. 일부 양태에서, 치료는 드라베 증후군과 관련된 신경 증상의 감소 또는 호전시킴을 포함한다. 일부 양태에서, 신경 증상은 발작, 과잉행동, 충동성, 자폐 행동, 졸림, 불면증, 정신운동 지연, 운동실조, 인지 장애, 신경 발달, 발달 지연, 및 행동 장애 중 하나 이상을 포함한다. 일부 양태에서, 이 방법은 치료 유효량의 전술된 T-형 칼슘 채널 길항제를, 이러한 치료를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함한다.

일부 양태에서, 치료는 피험자의 발작의 빈도의 감소를 포함한다. 일부 양태에서, 치료는 피험자의 발작의 중증도의 감소를 포함한다. 일부 양태에서, 드라베 증후군과 관련된 발작은 열성 발작이다. 일부 양태에서, 열성 발작은 단순 열성 발작이다. 일부 양태에서, 열성 발작은 복합 발작이다. 일부 양태에서, 드라베 증후군과 관련된 발작은 근간대성 발작이다. 일부 양태에서, 드라베 증후군과 관련된 발작은 부분 발작이다.

일부 양태에서, 치료는 피험자의 과잉행동의 빈소수의 감소를 포함한다. 일부 양태에서, 치료는 피험자의 과잉행동의 중증도의 감소를 포함한다.

일부 양태에서, 치료는 피험자의 자폐 행동의 빈도의 감소를 포함한다. 일부 양태에서, 치료는 피험자의 자폐 행동의 중증도의 감소를 포함한다.

일부 양태에서, 선택적 T-형 칼슘 채널 길항제는 혈액 뇌 장벽을 실질적으로 가로지른다. 기타 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 혈액 뇌 장벽을 실질적으로 가로지르지 않는다.

일부 양태에서, 치료는 예를 들면 추가의 T-형 칼슘 채널 억제제 또는 항경련제일 수 있는 추가의 치료제를 피험자에게 투여함을 포함한다.

치료는 특정 화합물에 대해 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 효과적인 용량의 예는, 사람의 경우, 약 1㎎ 내지 약 2000㎎, 예를 들면, 약 1㎎ 내지 약 2000㎎, 약 2㎎ 내지 약 2000㎎, 약 5㎎ 내지 약 2000㎎, 약 10㎎ 내지 약 2000㎎, 약 20㎎ 내지 약 2000㎎, 약 50㎎ 내지 약 2000㎎, 약 100㎎ 내지 약 2000㎎, 약 150㎎ 내지 약 2000㎎, 약 200㎎ 내지 약 2000㎎, 약 250㎎ 내지 약 2000㎎, 약 300㎎ 내지 약 2000㎎, 약 400㎎ 내지 약 2000㎎, 약 500㎎ 내지 약 2000㎎, 약 1000㎎ 내지 약 2000㎎, 약 1㎎ 내지 약 1000㎎, 약 2㎎ 내지 약 1000㎎, 약 5㎎ 내지 약 1000㎎, 약 10㎎ 내지 약 1000㎎, 약 20㎎ 내지 약 1000㎎, 약 50㎎ 내지 약 1000㎎, 약 100㎎ 내지 약 1000㎎, 약 150㎎ 내지 약 1000㎎, 약 200㎎ 내지 약 1000㎎, 약 250㎎ 내지 약 1000㎎, 약 300㎎ 내지 약 1000㎎, 약 400㎎ 내지 약 1000㎎, 약 500㎎ 내지 약 1000㎎, 약 1㎎ 내지 약 500㎎, 약 2㎎ 내지 약 500㎎, 약 5㎎ 내지 약 500㎎, 약 10㎎ 내지 약 500㎎, 약 20㎎ 내지 약 500㎎, 약 50㎎ 내지 약 500㎎, 약 100㎎ 내지 약 500㎎, 약 150㎎ 내지 약 500㎎, 약 200㎎ 내지 약 500㎎, 약 1㎎ 내지 약 250㎎, 약 2㎎ 내지 약 250㎎, 약 5㎎ 내지 약 250㎎, 약 10㎎ 내지 약 250㎎, 약 20㎎ 내지 약 250㎎, 약 50㎎ 내지 약 250㎎, 약 100㎎ 내지 약 250㎎, 약 1㎎ 내지 약 100㎎, 약 2㎎ 내지 약 100㎎, 약 5㎎ 내지 약 100㎎, 약 10㎎ 내지 약 100㎎, 약 20㎎ 내지 약 100㎎, 약 50㎎ 내지 약 100㎎ 범위의 투여량을 포함한다. 용량은, 예를 들면, 약 1㎎, 약 2㎎, 약 5㎎, 약 10㎎, 약 20㎎, 약 50㎎, 약 100㎎, 약 150㎎, 약 200㎎, 약 250㎎, 약 300㎎, 약 400㎎, 약 500㎎, 약 1000㎎, 약 1500㎎, 또는 약 2000㎎이다. 용량은 약 2000㎎ 미만, 약 1500㎎ 미만, 약 1000㎎ 미만, 약 5000㎎ 미만, 약 400㎎ 미만, 약 250㎎ 미만, 약 200㎎ 미만, 약 150㎎ 미만, 약 100㎎ 미만, 약 50㎎ 미만, 약 20㎎ 미만 또는 약 10㎎ 미만일 수 있다. 각각의 용량은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회, 또는 1일 1회 미만의 빈도로 투여되는 용량일 수 있다. 각각의 용량은 또한 소아 환자에게 투여되는 것과 동등한 (규모의) 용량으로 성인에게 투여되는 용량일 수 있다.

용량은 약 100ng/㎖, 약 200ng/㎖, 500ng/㎖, 약 1㎍/㎖, 약 2㎍/㎖, 약 5㎍/㎖, 약 10㎍/㎖, 약 20㎍/㎖, 약 50㎍/㎖, 약 100㎍/㎖, 약 200㎍/㎖, 약 250㎍/㎖, 또는 약 500㎍/㎖, 약 1000㎍/㎖, 또는 이들 값 사이의 범위, 또는 이들 값 미만의 농도의 혈장 수준(예를 들면, 정상 상태 또는 최대 수준)을 제공하는 용량일 수 있다.

일부 양태에서, 치료는 약 1주 이상의 기간 동안 지속된다. 일부 양태에서, 치료는 약 2주 이상의 기간 동안 지속된다. 일부 양태에서, 치료는 약 3주 이상의 기간 동안 지속된다. 일부 양태에서, 치료는 약 4주 이상의 기간 동안 지속된다. 일부 양태에서, 치료는 약 8주 이상의 기간 동안 지속된다. 일부 양태에서, 치료는 약 12주, 또는 약 13주, 또는 그 이상의 기간 동안 지속된다. 일부 양태에서, 치료는 약 24주, 또는 26주, 또는 그 이상의 기간 동안 지속된다. 일부 양태에서, 치료는 약 6개월 이상의 기간 동안 지속된다. 일부 양태에서, 치료는 약 12개월 이상의 기간 동안 지속된다. 일부 양태에서, 치료는 약 18개월 이상의 기간 동안 지속된다. 일부 양태에서, 치료는 약 24개월 이상의 기간 동안 지속된다.

III. T-형 칼슘 채널 길항제

본원에 기재된 임의의 방법, 또는 이의 임의의 양태에서 사용되는 T-형 칼슘 채널 길항제는 후술된 T-형 칼슘 채널 효능제(agonist) 중 하나 이상일 수 있다.

치료 대상이 사람인 경우 T-형 칼슘 채널 길항제는 사람 T-형 칼슘 채널의 길항제일 수 있다.

T-형 칼슘 채널 길항제는 소분자일 수 있다. 본원에 제공된 방법에서 사용될 수 있는 소분자 T-형 칼슘 채널 길항제의 예는 미베프라딜, 딜티아젬, 니페디핀, 니트렌디핀, 니모디핀, 닐루디핀, 니굴디핀, 니카르디핀, 니솔디핀, 암로디핀, 펠로디핀, 이스라디핀, 료시딘, 갈로파밀, 베라파밀, 티아파밀, 피모지드, 티오리다진, NNC 55-0396, TTL-1177, 아난다미드, 벤자제핀(benzazepine) 유도체, 디페닐부틸피페리딘 유도체 (예를 들면, 피모지드, 펜플루리돌, 클로피모지드, 및 플러스피릴렌), 부티로페논 유도체 (예를 들면, 할로페리돌, 드로페리돌, 벤페리돌, 트리페리돌, 멜페론, 렌페론, 아자페론, 및 돔페리돈), 및 페닐피페라진 유도체 (예를 들면, 안트라페닌, 아리피프라졸, 시프로플록사신, 다피프라졸, 드로프로피진, 에토페리돈, 이트라코나졸, 케토코나졸, 레보드로프로피진, 메피프라졸, 나프토피딜, 네파조돈, 니아프라진, 옥시퍼틴, 포사코나졸, 트라조돈, 우르피딜, 및 베스나리논), 디하이드로피리딘 유도체 (예를 들면, 마니디핀, 닐바디핀, 베니디핀, 및 에포니디핀), 플루나리진, 아난다미드, 로메리진, 조니사미드, U-92032, 테트라롤, 테트라롤 유도체 (예를 들면, 미베프라딜), 미베프라딜 유도체 (예를 들면, NNC 55-0396 디하이드로클로라이드), TTA-A2, TTA-A8, TTA-P1, 4-아미노메틸-4-플루오로피페리딘 (TTA-P2), TTA-Q3, TTA-Q6, MK-5395 (CX-5395), MK-6526, MK-8998 (CX-8998), Z941, Z944, 석신이미드 항경련 유도체 (예를 들면, 에토석시미드, 펜석시미드, 및 메트석시미드로도 알려진 메석시미드, (알파)-메틸-(알파)-페닐-석신이미드로도 알려진 N-데스메틸메트석시미드), 및 에포니디핀 (예를 들면 (R)-에포니디핀), 트리메타디온, 디메타디온, ABT-639, TTL-1177, KYSO5044, 크루톡신을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 임의의 T-형 칼슘 채널 억제제는 약제학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다. 대표적인 T-형 칼슘 채널 억제제의 구조는 다음과 같다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 소분자 길항제는 WO2004035000, WO9304047, WO2006098969, WO2009009015, WO2007002361, WO2007002884, WO2007120729, WO2009054982, WO2009054983, WO2009054984, US20090270413, WO2008110008, WO2009146539, WO2009146540, US8,133,998, WO2010083264, WO2006023881, WO2006023883, WO2005007124, WO2005009392, US2005245535, WO2007073497, WO200707852, WO2008033447, WO2008033456, WO2008033460, WO2008033464, WO2008033465, WO2008050200, WO2008117148, WO2009056934, EP1568695, WO2008007835, KR754325, US7319098, US20100004286, EP1757590, KR2009044924, US2010094006, WO2009035307, US20090325979, KR75758317, WO2008018655, US20080293786, 및 US20100056545를 포함하여, 문헌[Giordanetto et al, "T-type calcium channels inhibitors: a patent review", Expert Opin. Ther. Pat., 2011, 21, 85-101]에 열거된 특허 및 공개 특허 출원에 기재된 것들로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있으며, 이들 문헌은 전문이 본원에 참조로서 포함된다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 소분자이다. 일부 양태에서, 소분자는 1000 이하, 예를 들면, 약 900 이하, 약 800 이하, 약 700 이하, 약 600 이하, 약 500 이하, 약 400 이하의, 또는 약 100 내지 약 500, 약 200 내지 약 500, 약 200 내지 약 400, 약 300 내지 약 400 또는 약 300 내지 약 500 범위의 분자량을 갖는다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 선택적 T-형 칼슘 채널 길항제이다. 이러한 맥락에서 "선택성"은, T-형 칼슘 채널 길항제가, 다른 유형의 칼슘 채널, 예를 들면, L-형, N-형, P-형, Q-형 및/또는 R-형 칼슘 채널 중 임의의 하나 이상에 비해, 예를 들면, L-형 칼슘 채널에 비해 T-형 칼슘 채널의 길항에 더 효능이 있음을 의미한다. 선택성은, 예를 들면, T-형 칼슘 채널을 억제하는 화합물의 IC₅₀을 다른 유형의 칼슘 채널을 억제하는 화합물의 IC₅₀과 비교함으로써 판정될 수 있으며, T-형 채널을 억제하기 위한 IC₅₀이 다른 유형의 칼슘 채널을 억제하기 위한 IC₅₀보다 낮으면, 이 화합물은 선택성인 것으로 간주된다. 0.1(또는 그 이하)의 IC₅₀ 비는 10-배(fold)(또는 그 이상)의 선택성을 의미한다. 0.01(또는 그 이하)의 IC₅₀ 비는 100-배(또는 그 이상)의 선택성을 의미한다. 0.001(또는 그 이하)의 IC₅₀ 비는 1000-배(또는 그 이상)의 선택성을 의미한다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 T-형 칼슘 채널에 대한 선택성을, 다른 유형의 칼슘 채널, 예를 들면, L-형, N-형, P-형, Q-형 및/또는 R-형 칼슘 채널 중 임의의 하나 이상에 비해, 예를 들면, L-형 칼슘 채널에 비해 10-배 이상, 100-배 이상, 또는 1000-배 이상으로 갖는다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는, 펜석시미드, 메트석시미드, 메틸- 페닐-석신이미드, 에포니디핀의 R 이성체, 트리메타디온, 디메타디온, 미베프라딜, TTA-A2, TTA-A8, TTA-P1, TTA-P2, TTA-Q3, TTA-Q6, MK-5395 (CX-5395), MK-6526, MK-8998 (CX-8998), Z941, Z944, ABT-639, TTL-1177, KYSO5044, N C 55-0396 디하이드로클로라이드, 크루톡신, 또는 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 선택적 T-형 칼슘 채널 억제제이다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 TTA-A2이다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 베라파밀 이외의 것일 수 있다. 치료는 베라파밀을 투여하지 않고 수행될 수 있다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 길항제는 베라파밀과 함께 투여된다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 에토석시미드 이외의 것일 수 있다. 치료는 에토석시미드를 투여하지 않고 수행될 수 있다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 길항제는 에토석시미드와 함께 투여된다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 조니사미드 이외의 것일 수 있다. 치료는 조니사미드를 투여하지 않고 수행될 수 있다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 길항제는 조니사미드와 함께 투여된다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 디메타디온 이외의 것일 수 있다. 치료는 디메타디온을 투여하지 않고 수행될 수 있다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 길항제는 디메타디온과 함께 투여된다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 발프로에이트 이외의 것일 수 있다. 치료는 발프로에이트를 투여하지 않고 수행될 수 있다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 길항제는 발프로에이트와 함께 투여된다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 토피라메이트 이외의 것일 수 있다. 치료는 토피라메이트를 투여하지 않고 수행될 수 있다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 길항제는 토피라메이트와 함께 투여된다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 칸나비디올(cannabidiol) 또는 테트라하이드로칸나비디올과 같은 칸나비노이드(cannabinoid) 이외의 것일 수 있다. 치료는 칸나비디올 또는 테트라하이드로칸나비디올과 같은 칸나비노이드를 투여하지 않고 수행될 수 있다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 길항제는 칸나비디올 또는 테트라하이드로칸나비디올과 같은 칸나비노이드와 함께 투여된다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 T-형 칼슘 채널의 기공-차단제로서 작용하지 않는 분자일 수 있다. T-형 칼슘 채널 길항제는 예를 들면 T-형 칼슘 채널의 알로스테릭(allosteric) 억제제일 수 있다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 Na_V1.1, Na_V1.2, Na_V1.3, Na_V1.4, Na_V1.5, Na_V1.6, Na_V1.7, Na_V1.8, 또는 Na_V1.9 알파 하위단위, 및/또는 Na_Vβ1, Na_Vβ2, Na_Vβ3, Na_Vβ4 하위단위를 갖는 나트륨 채널과 같은 하나 이상의 나트륨 채널에 실질적으로 영향을 끼치지 않는 것일 수 있다. T-형 칼슘 채널 길항제는 나트륨 채널의 억제에 비해 T-형 칼슘 채널에 대해 선택성일 수 있으며, 예를 들면, 적어도 2-배, 적어도 5-배, 적어도 10-배, 적어도 20-배, 적어도 100-배, 적어도 500-배 또는 적어도 1000-배 선택성(예를 들면, K_i 측면에서 나타냄)을 갖는다. T-형 칼슘 채널 억제제는, 예를 들면, 불활성화 나트륨 전류를 약 20% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 2% 이하, 또는 약 1% 이하로 감소시키는, 시상피질 뉴런에서 비-불활성화(non-inactivating) 나트륨 전류를 실질적으로 감소시키지 않는 것일 수 있다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 칼슘 활성화된 칼륨 채널(BK 채널, SK 채널, IK 채널), 내측으로 정류하는(inwardly rectifying) 칼륨 채널(ROMK, GPCR 조정됨(regulated), ATP 민감성(sensitive)), 직렬 기공 도메인(tandem pore domain) 칼륨 채널 (TWIK (TWIK-1, TWIK-2, KCNK7), TREK (TREK-1, TREK-2, TRAAK), TASK (TASK-1, TASK-3, TASK-5), TALK (TASK-2, TALK-1, TALK-2), THIK (THIK-1, THIK-2), TRESK), 또는 전압 개폐 칼륨 채널(hERG, KvLQT, KvLQT2)과 같은 하나 이상의 칼륨 채널에 실질적으로 영향을 끼치지 않는 것일 수 있다. T-형 칼슘 채널 길항제는 칼륨 채널의 억제에 비해 T-형 칼슘 채널에 대해 선택성일 수 있으며, 예를 들면, 적어도 2-배, 적어도 5-배, 적어도 10-배, 적어도 20-배, 적어도 100-배, 적어도 500-배 또는 적어도 1000-배 선택성(예를 들면, K_i 측면에서 나타냄)을 갖는다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 GABA_A 수용체, GABA_A-ρ 하위등급(subclass) (GABA_C) 수용체, 또는 GABA_B 수용체와 같은 하나 이상의 GABA 수용체에 실질적으로 영향을 끼치지 않는 것일 수 있다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 α-하위단위 (GABRA1, GABRA2, GABRA3, GABRA4, GABRA5, GABRA6), β-하위단위 (GABRB1, GABRB2, GABRB3), γ-하위단위 (GABRG1, GABRG2, GABRG3), δ-하위단위 (GABRD), ε-하위단위 (GABRE), π-하위단위 (GABRP), θ-하위단위 (GABRQ), 특히 GABARA5, GABRB3 및 GABRG5와 같은 GABA_A 수용체의 하나 이상의 하위단위에 실질적으로 영향을 끼치지 않는 것일 수 있다. T-형 칼슘 채널 길항제는 GABA 수용체의 억제에 비해 T-형 칼슘 채널에 대해 선택성일 수 있으며, 예를 들면, 적어도 2-배, 적어도 5-배, 적어도 10-배, 적어도 20-배, 적어도 100-배, 적어도 500-배 또는 적어도 1000-배 선택성(예를 들면, K_i 또는 결합 친화력 측면에서 나타냄)을 갖는다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 실질적으로 칸나비노이드 수용체 1형(CB1) 또는 칸나비노이드 수용체 2형(CB2) 수용체와 같은 하나 이상의 칸나비노이드 수용체에 실질적으로 영향을 끼치지 않는 것일 수 있다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 CB1 수용체에 실질적으로 영향을 끼치지 않는 것일 수 있다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 CB2 수용체에 실질적으로 영향을 끼치지 않는 것일 수 있다. T-형 칼슘 채널 길항제는 CB1 및/또는 CB2 수용체의 억제에 비해 T-형 칼슘 채널에 대해 선택성일 수 있으며, 예를 들면, 적어도 2-배, 적어도 5-배, 적어도 10-배, 적어도 20-배, 적어도 100-배, 적어도 500-배 또는 적어도 1000-배 선택성(예를 들면, K_i 또는 결합 친화력 측면에서 나타냄)을 갖는다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 GABA의 뇌 수준(예를 들면, CNS 수준)에 실질적으로 영향을 끼치지 않는 것일 수 있다. T-형 칼슘 채널 길항제는 GABA의 농도 증가에 비해 T-형 칼슘 채널에 대해 선택성일 수 있으며, 예를 들면, 적어도 2-배, 적어도 5-배, 적어도 10-배, 적어도 20-배, 적어도 100-배, 적어도 500-배 또는 적어도 1000-배 선택성(예를 들면, GABA 농도의 증가를 위한 효과적인 용량 ED₅₀과 비교하여, K_i 또는 결합 친화력 측면에서 나타냄)을 갖는다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는, 예를 들면, 2개의 GluR2 단위가 2개의 GluR1, 2개의 GluR3 또는 2개의 GluR4 단위와 조합된 GluR1, GluR2, GluR3 또는 GluR4를 포함하는 AMPA 수용체 및/또는 GluR5, GluR6, GluR7, KA1 및/또는 KA2 수용체를 포함하는 카이네이트(kainate) 수용체와 같은 하나 이상의 AMPA 또는 카이네이트 글루타메이트 수용체에 실질적으로 영향을 끼치지 않는 것일 수 있다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 상기 열거된 것들과 같은 AMPA 및/또는 카이나이트(kainite) 수용체의 하나 이상의 하위단위에 실질적으로 영향을 끼치지 않는 것일 수 있다. T-형 칼슘 채널 길항제는 AMPA 또는 카이네이트 수용체의 억제에 비해 T-형 칼슘 채널에 대해 선택성일 수 있으며, 예를 들면, 적어도 2-배, 적어도 5-배, 적어도 10-배, 적어도 20-배, 적어도 100-배, 적어도 500-배 또는 적어도 1000-배 선택성(예를 들면, K_i 또는 결합 친화력 측면에서 나타냄)을 갖는다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 히스톤 탈아세틸화효소(deacetylase)를 실질적으로 억제하지 않는 것일 수 있다. T-형 칼슘 채널 길항제는 히스톤 탈아세틸화효소의 억제에 비해 T-형 칼슘 채널에 대해 선택성일 수 있으며, 예를 들면, 적어도 2-배, 적어도 5-배, 적어도 10-배, 적어도 20-배, 적어도 100-배, 적어도 500-배 또는 적어도 1000-배 선택성(예를 들면, 히스톤 탈아세틸화효소의 억제를 위한 IC₅₀과 비교하여, K_i 또는 결합 친화력 측면에서 나타냄)을 갖는다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 GABA 아미노전이효소(transaminase)를 실질적으로 억제하지 않는 것일 수 있다. T-형 칼슘 채널 길항제는 GABA 아미노전이효소의 억제에 비해 T-형 칼슘 채널에 대해 선택성일 수 있으며, 예를 들면, 적어도 2-배, 적어도 5-배, 적어도 10-배, 적어도 20-배, 적어도 100-배, 적어도 500-배 또는 적어도 1000-배 선택성(예를 들면, GABA 아미노전이효소의 억제를 위한 IC₅₀과 비교하여, K_i 또는 결합 친화력 측면에서 나타냄)을 갖는다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 석시네이트-세미알데히드 탈수소효소(dehydrogenase)를 실질적으로 억제하지 않는 것일 수 있다. T-형 칼슘 채널 길항제는 석시네이트-세미알데히드 탈수소효소의 억제에 비해 T-형 칼슘 채널에 대해 선택성일 수 있으며, 예를 들면, 적어도 2-배, 적어도 5-배, 적어도 10-배, 적어도 20-배, 적어도 100-배, 적어도 500-배 또는 적어도 1000-배 선택성(예를 들면, 석시네이트-세미알데히드 탈수소효소의 억제를 위한 IC₅₀과 비교하여, K_i 또는 결합 친화력 측면에서 나타냄)을 갖는다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 탄산 탈수효소(carbonic anhydrase), 또는 이의 하나 이상의 동종효소(isozyme)를 실질적으로 억제하지 않는 것일 수 있다. T-형 칼슘 채널 길항제는 탄산 탈수효소의 억제에 비해 T-형 칼슘 채널에 대해 선택성일 수 있으며, 예를 들면, 적어도 2-배, 적어도 5-배, 적어도 10-배, 적어도 20-배, 적어도 100-배, 적어도 500-배 또는 적어도 1000-배 선택성(예를 들면, 탄산 탈수효소의 억제를 위한 IC₅₀과 비교하여, K_i 또는 결합 친화력 측면에서 나타냄)을 갖는다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 동물, 예를 들면 사람에게 투여시 다음과 같은 부작용 또는 역효과 중 하나 이상을 유발하지 않는 것일 수 있다: 간 손상, 동물 간의 형태 변화, 동물 간의 기능 변화, 신장 손상, 동물 신장의 형태 변화, 동물 신장의 기능 변화, 전신 홍반 루푸스, 자살 생각, 자살 행동, 자살 관념, 자살 위험 증가, 우울증의 출현 또는 악화, 기분이나 행동의 비정상적 변화, 선천적 결함, 알레르기 반응.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 동물에게 투여시 다음과 같은 부작용 또는 역효과 중 하나 이상을 유발하지 않는 것일 수 있다: 식욕부진, 모호한 소화불량(vague gastric upset), 메스꺼움과 구토, 근경련, 상복부 및 복부 통증, 체중 감소, 설사, 잇몸 비대 및 혀 부종과 같은 위장계 관련 역효과; 백혈구감소증, 무과립구증, 골수 억제를 동반하거나 동반하지 않는 범혈구감소증, 및 호산구증가증과 같은 조혈계 관련 역효과; 졸림, 두통, 현기증, 행복감, 딸꾹질, 과민증, 과잉행동, 무기력, 피로, 운동실조, 착란, 수면 장애, 야간 공포, 집중력 부족, 공격성, 편집성 정신병, 성욕 증가, 또는 명백한 자살 의도를 갖는 우울증 상태 증가와 같은, 신경학적 반응, 감각 반응, 또는 정신적 또는 심리적 일탈을 포함하는 신경계 관련 역효과; 두드러기, 스티븐-존슨 증후군, 전신 홍반 루푸스, 소양성 홍반 발진(pruritic erythematous rashes), 및 다모증과 같은 피부과 발현을 포함하는, 피부계 관련 역효과; 근시와 같은 특수 감각 관련 역효과; 및 부정기 질출혈 또는 현미경적 혈뇨와 같은 비뇨생식계 관련 역효과.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 항체이다. 항체를 제조하는 다양한 방법이 당업계에 공지되어 있다. 문헌[Antibodies: A Laboratory Manual, CSH Press, Eds., Harlow, and Lane (1988); Harlow, Antibodies, Cold Spring Harbor Press, NY (1989)]을 참조한다. 예를 들면, 항체는, 적합한 포유동물 숙주를 환자로부터 단리된 전세포(whole cell)의 샘플로 면역시킴으로써 생성될 수 있다. 항체는, 재조합 항체의 생성을 허용하기 위해, 본원에 기재된 단일클론 항체의 생성을 포함하는 세포 배양 기술에 의해, 또는 항체 유전자의 적합한 박테리아 또는 포유동물 세포 숙주로의 형질감염을 통해 생성될 수 있다.

일부 양태에서, 항체는 단일클론 항체이다. "단일클론 항체"는 실질적으로 균질한 항체 집단으로부터 수득된 항체이며, 즉, 집단을 포함하는 항체는 소량으로 존재하는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 동일하다.

일부 양태에서, 본원에 제공된 항체는 재조합 수단에 의해 생성될 수 있다. 일부 양태에서, 항체는 "사람화된" 또는 사람 항체이다. "사람화된" 또는 사람 항체가 생성될 수 있으며, 이는 치료적 맥락에서 사용하기에 바람직하다. 상응하는 사람 항체 서열에 대해 비-사람 항체 서열들 중 하나 이상을 치환함으로써 뮤린 및 다른 비-사람 항체를 사람화하는 방법이 잘 알려져 있다. 예를 들면, 문헌[Jones et al., Nature, 1986, 321, 522-25; Riechmann et al., Nature, 1988, 332, 323-27; Verhoeyen et al., Science, 1988, 239, 1534-36, Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 1993, 89, 4285; and Sims et al., J. Immunol., 1993, 151, 2296]을 참조한다. 이들 사람화된 항체는, 사람 수용자에서 이들 모이어티의 치료적 적용의 기간 및 효과성(effectiveness)을 제한시키는, 설치류 항사람 항체 분자에 대한 원치 않는 면역학적 반응을 최소화하도록 고안된다. 따라서, 본원에 기술된 치료 방법에 사용되는 바람직한 항체는, 완전히 사람인 항체이거나 또는 높은 친화도로 사람화되지만 피험자에서 항원성이 낮거나 없는 항체이다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 올리고뉴클레오티드 억제제이다. 올리고뉴클레오티드 억제제의 예는 안티센스 올리고뉴클레오티드, RNAi, dsRNA, siRNA 및 리보자임을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 siRNA이다. 본원에 사용된 바와 같이, "안티센스 올리고뉴클레오티드"는 일반적으로 화학적으로 변형된 단일 가닥 DNA 또는 RNA의 신장(stretch)을 지칭하며, 이의 서열(3'-5')은 mRNA 분자의 센스 서열에 상보적(complementary)이다. 안티센스 분자는 RNA/DNA 듀플렉스(duplex)를 형성함으로써 유전자 발현을 효과적으로 억제한다. 안티센스는, 전령 RNA를 따라 이동하는 리보솜의 능력을 물리적으로 차단하는 것 및 시토졸 내에서 mRNA가 분해되는 속도를 촉진시키는 것을 포함하는 다양한 메커니즘에 의해 작동하는 것으로 이해된다.

DNAse에 의한 소화(digestion)를 피하기 위해, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 화학적으로 변형될 수 있다. 예를 들면, 포스포로티오에이트 올리고디옥시뉴클레오티드는 DNA의 비-브릿징(non-bridging) 포스포릴 산소 중 하나를 황 모이어티(sulfur moiety)로 치환함으로써 뉴클레아제 소화에 저항하도록 안정화된다. 증가된 안티센스 올리고뉴클레오티드 안정성은, 본원에 참조로 포함된 미국 특허 제6,451,991호 및 미국 특허공개 제2003/0158143-A1호에 일반적으로 기재된 바와 같이, 2-메톡시에틸(MOE) 치환된 골격을 갖는 분자를 사용하여 달성될 수도 있다. 따라서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 동일한 서열의 변형되지 않은 올리고뉴클레오티드에 비해 생체내 안정성을 향상시키도록 변형될 수 있다. 변형은, 예를 들면, (2'-O-2-메톡시에틸) 변형일 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 전체에 걸쳐 포스포로티오에이트 골격을 가질 수 있고, 뉴클레오티드 1-4 및 18-21의 당 모이어티(sugar moiety)는 2'-O-메톡시에틸 변형을 가질 수 있고 나머지 뉴클레오티드는 2'-데옥시뉴클레오티드일 수 있다.

안티센스 올리고뉴클레오티드가 효과적이기 위해 이의 표적 서열의 상보체(complement)와 100% 동일성(identity)을 가질 필요는 없는 것으로 당업계에서 이해된다. 따라서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 표적 서열의 상보체와 적어도 약 70% 동일한 서열을 가질 수 있다. 일양태에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 표적 서열의 상보체와 적어도 약 80% 동일한 서열을 가질 수 있다. 기타 양태에서, 이는 표적 서열의 상보체와 적어도 약 90% 동일하거나 적어도 약 95% 동일한 서열을 가지므로, 여러 염기(base)들의 갭(gap) 또는 불일치(mismatch)를 허용한다. 예를 들면, 위스콘신 대학교 컴퓨터 그룹(University of Wisconsin Computer Group)(GCG) 소프트웨어의 BLASTN 프로그램을 사용하여 동일성을 확인할 수 있다.

본 발명에 따른 안티센스 올리고뉴클레오티드는 통상적으로 7개와 100개 사이의 뉴클레오티드 길이이다. 일양태에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 약 7 내지 약 50개의 뉴클레오티드, 또는 뉴클레오티드 유사체를 포함한다. 다른 양태에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 약 7 내지 약 35개의 뉴클레오티드, 또는 뉴클레오티드 유사체를 포함한다. 기타 양태에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 약 12 내지 약 35개의 뉴클레오티드, 또는 뉴클레오티드 유사체, 및 약 15 내지 약 25개의 뉴클레오티드, 또는 뉴클레오티드 유사체를 포함한다.

본 발명에 따른 올리고뉴클레오티드 억제제는 siRNA의 서열이 관심 있는 유전자의 일부에 상응하도록 이러한 유전자를 표적으로 하는 siRNA 분자일 수 있다. 본 발명에 사용된 RNA 분자는 일반적으로 RNA 부분 및 일부 추가 부분, 예를 들면 데옥시리보뉴클레오티드 부분을 포함한다.

본 발명은 T-형 칼슘 채널을 포함하는 단백질과 같은 관심 단백질을 암호화(encoding)하는 mRNA를 특이적으로 표적화하는 리보자임 올리고뉴클레오티드 조절제를 추가로 고려한다. 리보자임은, 리보자임이 뉴클레오티드-서열 특이적 방식으로 다른 별개의 RNA 분자를 반복적으로 절단(cleavage)할 수 있게 하는 효소 활성을 갖는 RNA 분자이다. 이러한 효소 RNA 분자는 사실상 임의의 mRNA 전사체를 표적으로할 수 있어, 효과적인 절단이 시험관내에서 달성될 수 있다. 문헌[Kim et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1987, 84, 8788; Haseloff et al., Nature, 1988, 334, 585; Cech, JAMA, 1988, 260, 3030; and Jefferies et al., Nucleic Acids Res., 1989, 17, 1371]을 참조한다.

통상, 리보자임은 근접하게 유지된 2개의 부분, 즉, 표적 mRNA 서열에 상보적인 서열을 갖는 mRNA 결합 부분 및 표적 mRNA를 절단하도록 작용하는 촉매 부분을 포함한다. 리보자임은 먼저 리보자임의 표적 mRNA 결합 부분에 걸친 상보적인 염기-쌍(base-pairing)에 의해 표적 mRNA를 인식하고 결합함으로써 작용한다. 리보자임이 이의 표적에 특이적으로 결합되면, 리보자임은 표적 mRNA의 절단을 촉매한다. 이러한 전략적 절단은 암호화된 단백질의 합성을 지시하는 표적 mRNA의 능력을 파괴한다. mRNA 표적에 결합되고 절단된 리보자임은 방출되고, 새로운 표적 mRNA 분자에 반복적으로 결합하여 절단할 수 있다.

일부 양태에서, 선택적 T-형 칼슘 채널 길항제는 혈액 뇌 장벽을 실질적으로 가로지른다.

일부 양태에서, 선택적 T-형 칼슘 채널 길항제는 혈액 뇌 장벽을 실질적으로 가로지르지 않는다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 T-형 칼슘 채널을 선택적으로 표적으로 하는 칼슘 채널 길항제이다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 본원에 기재된 소분자이다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 Ca_V3.1을 선택적으로 표적으로 한다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 Ca_V3.2를 선택적으로 표적으로 한다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 Ca_V3.3을 선택적으로 표적으로 한다. 이러한 맥락에서 "선택성"은, T-형 칼슘 채널 길항제가, 다른 유형의 칼슘 채널보다 T-형 칼슘 채널의 길항시에 더 효능이 있음을, 예를 들면, Ca_V3.2 또는 Ca_V3.3 또는 이들 둘 다보다 Ca_V3.1의 길항에 더 효능이 있고; Ca_V3.1 또는 Ca_V3.3 또는 이들 둘 다보다 Ca_V3.2의 길항에 더 효능이 있고; Ca_V3.1 또는 Ca_V3.2 이들 둘 다보다 Ca_V3.3의 길항에 더 효능이 있음을 의미한다. 선택성은, 예를 들면, 하나의 유형의 T-형 칼슘 채널을 억제하는 화합물의 IC₅₀을 다른 유형의 T-형 칼슘 채널을 억제하는 화합물의 IC₅₀과 비교함으로써 판정될 수 있으며, 하나의 유형의 T-형 채널을 억제하기 위한 IC₅₀이 다른 유형의 T-형 칼슘 채널을 억제하기 위한 IC₅₀보다 낮으면, 이 화합물은 선택성인 것으로 간주된다. 0.1(또는 그 이하)의 IC₅₀ 비는 10-배(또는 그 이상)의 선택성을 의미한다. 0.01(또는 그 이하)의 IC₅₀ 비는 100-배(또는 그 이상)의 선택성을 의미한다. 0.001(또는 그 이하)의 IC₅₀ 비는 1000-배(또는 그 이상)의 선택성을 의미한다. 일부 양태에서, Ca_V3.1, Ca_V3.2 또는 Ca_V3.3에 대한 선택성은 10-배 이상, 100-배 이상, 또는 1000-배 이상이다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는, Na_V1.1, Na_V1.2, Na_V1.3, Na_V1.4, Na_V1.5, Na_V1.6, Na_V1.7, Na_V1.8, 또는 Na_V1.9 알파 하위단위, 및/또는 Na_Vβ1, Na_Vβ2, Na_Vβ3, Na_Vβ4 하위단위를 갖는 나트륨 채널과 같은 나트륨 채널보다 T-형 칼슘 채널(예를 들면, Ca_V3.1, Ca_V3.2, 및/또는 Ca_V3.3)을 선택적으로 표적화한다. T-형 칼슘 채널 길항제는 나트륨 채널의 억제에 비해 T-형 칼슘 채널에 대해 선택성일 수 있다. 선택성은, 예를 들면, T-형 칼슘 채널 중 하나 이상의 유형을 억제하는 화합물의 IC₅₀을 나트륨 채널 중 하나 이상의 유형을 억제하는 화합물의 IC₅₀과 비교함으로써 판정될 수 있으며, T-형 채널을 억제하기 위한 IC₅₀이 나트륨 채널을 억제하기 위한 IC₅₀보다 낮으면, 이 화합물은 선택성인 것으로 간주된다. 0.1(또는 그 이하)의 IC₅₀ 비는 10-배(또는 그 이상)의 선택성을 의미한다. 0.01(또는 그 이하)의 IC₅₀ 비는 100-배(또는 그 이상)의 선택성을 의미한다. 0.001(또는 그 이하)의 IC₅₀ 비는 1000-배(또는 그 이상)의 선택성을 의미한다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 채널에 대한 선택성은 10-배 이상, 100-배 이상, 또는 1000-배 이상이다.

T-형 칼슘 채널 억제시의 화합물의 효과성은 T-형 칼슘 채널 길항제가 억제하는 T-형 칼슘 채널의 상태에 따라 달라질 수 있다. T-형 칼슘 채널은 세포막 전위(cell membrane potential)에 따라 상이한 상태로 발생할 수 있다. 본원에 기재된 방법에 효과적인 T-형 칼슘 채널 길항제는 막 전위가 약 -60mV 내지 약 -30mV 범위, 예를 들면, 바람직하게는 약 -40mV일 때 T-형 칼슘 채널을 차단하는 T-형 칼슘 채널 길항제를 포함할 수 있다. "약 -60mV 내지 약 -30mV 범위"의 막 전위는 -70mV 내지 -20mV 범위내, 또는 -65mV 내지 -25mV 범위내의 막 전위를 포함할 수 있으며, 약 -40mV 내지 약 -30mV, 약 -50mV 내지 약 -30mV, 약 -70mV 내지 약 -30mV, 약 -50mV 내지 약 -40mV, 약 -60mV 내지 약 -40mV, 약 -70mV 내지 약 -40mV, 약 -60mV 내지 약 -50mV, 및 약 -70 내지 약 -50mV, 뿐만 아니라 약 -30mV, 약 -40mV, 약 -50mV, 및 약 -60mV와 같은 막 전위 범위를 포함할 수도 있다. 일부 양태에서, 본원에 기재된 방법에 효과적인 T-형 칼슘 채널 길항제는 막 전위가 약 -100mV 내지 약 -80mV, 예를 들면, 바람직하게는 약 -90mV 범위일 때 T-형 칼슘 채널을 차단하는 T-형 칼슘 채널 길항제를 포함할 수 있다. "약 -100mV 내지 약 -80mV 범위"의 막 전위는 -110mV 내지 -70mV 범위내, 또는 -105mV 내지 -75mV 범위내의 막 전위를 포함할 수 있으며, 약 -100mV 내지 약 -80mV, 약 -90mV 내지 약 -80mV, 및 약 -100mV 내지 약 -90mV, 뿐만 아니라 약 -100mV, 약 -90mV, 및 약 -80mV와 같은 막 전위 범위를 포함할 수도 있다.

임의의 이론에 제한되지 않지만, 본원에 기재된 방법에 효과적인 T-형 칼슘 채널 길항제는, 막 전위가 약 -100mV 내지 약 -80mV 범위, 예를 들면 약 -90mV일 때의 T-형 칼슘 채널의 차단에 비해 선택적으로, 막 전위가 약 -60mV 내지 약 -30mV 범위, 예를 들면 약 -40mV일 때 T-형 칼슘 채널을 차단하는 T-형 칼슘 채널 길항제를 포함할 수 있는 것으로 사료된다.

효과적인 T-형 채널 억제제는 막 전위가 약 -40mV일 때 T-형 칼슘 채널을 억제하기 위한 IC₅₀이 약 10μM 이하, 예를 들면, 약 1μM 이하, 약 500nM 이하, 약 100nM 이하, 약 50nM 이하, 약 10nM 이하, 약 5nM 이하, 또는 약 1nM 이하인 T-형 칼슘 채널을 억제할 수 있다. 선택적으로 약 -90mV의 막 전위에서의 T-형 칼슘 채널의 억제에 비해, 효과적인 T-형 칼슘 채널 길항제는 약 -40mV의 막 전위에서 T-형 칼슘 채널을 억제할 수 있다. 예를 들면, 선택적으로 약 -90mV의 막 전위에서의 T-형 칼슘 채널의 억제와 비교한, 약 -40mV의 막 전위에서의 T-형 칼슘 채널의 억제시의 T-형 칼슘 채널 길항제의 IC₅₀의 비는, 약 1:2 이하, 예를 들면, 약 1:5 이하, 약 1:10 이하, 약 1:20 이하, 약 1:50 이하, 약 1:100 이하, 약 1:500 이하, 약 1:1000 이하일 수 있다. 일부 양태에서, 약 -90mV에서의 T-형 칼슘 채널의 억제와 비교한 약 -40mV에서의 T-형 칼슘 채널의 억제의 선택성은 2-배 이상, 5-배 이상, 10-배 이상, 100-배 이상, 또는 1000-배 이상이다.

효과적인 T-형 채널 억제제는 막 전위가 약 -90mV일 때 T-형 칼슘 채널을 억제하기 위한 IC₅₀이 약 10μM 이하, 예를 들면, 약 1μM 이하, 약 500nM 이하, 약 100nM 이하, 약 50nM 이하, 약 10nM 이하, 약 5nM 이하, 또는 약 1nM 이하인 T-형 칼슘 채널을 억제할 수 있다. 선택적으로 약 -40mV의 막 전위에서의 T-형 칼슘 채널의 억제에 비해, 효과적인 T-형 칼슘 채널 길항제는 약 -90mV의 막 전위에서 T-형 칼슘 채널을 억제할 수 있다. 예를 들면, 선택적으로 약 -40mV의 막 전위에서의 T-형 칼슘 채널의 억제와 비교한, 약 -90mV의 막 전위에서의 T-형 칼슘 채널의 억제시의 T-형 칼슘 채널 길항제의 IC₅₀의 비는, 약 1:2 이하, 예를 들면, 약 1:5 이하, 약 1:10 이하, 약 1:20 이하, 약 1:50 이하, 약 1:100 이하, 약 1:500 이하, 약 1:1000 이하일 수 있다. 일부 양태에서, 약 -40mV에서의 T-형 칼슘 채널의 억제와 비교한 약 -90mV에서의 T-형 칼슘 채널의 억제의 선택성은 2-배 이상, 5-배 이상, 10-배 이상, 100-배 이상, 또는 1000-배 이상이다.

모든 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 물 및 용매와 같은 다른 물질(예를 들면 수화물 및 용매화물)과 함께 발견될 수 있거나 단리될 수 있다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"은 화합물이, 이것이 형성되거나 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리됨을 의미한다. 부분적 분리는 예를 들면, 본원에 제공된 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적 분리는 본원에 제공된 화합물 또는 이의 염을 적어도 약 50중량%, 적어도 약 60중량%, 적어도 약 70중량%, 적어도 약 80중량%, 적어도 약 90중량%, 적어도 약 95중량%, 적어도 약 97중량%, 또는 적어도 약 99중량% 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이의 염을 단리하는 방법은 당업계에 통상적이다.

본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염"은 기재된 화합물들의 유도체를 지칭하며, 여기서, 모 화합물(parent compound)은 기존의 산 또는 염기 모이어티를 이의 염 형태로 전환시킴으로써 변형된다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산 또는 유기산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 비-독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리산 또는 유리염기 형태를 물 또는 유기 용매 중에서 또는 이들의 2개의 혼합물 중에서 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올 또는 부탄올) 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에 기재되어 있다. 염 형태의 제조 방법은 예를 들면 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, 2002]에 기재되어 있다.

IV. 병용 치료요법

하나 이상의 추가의 치료제가, 드라베 증후군의 치료를 위해 본원에 제공된 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 추가의 치료제의 예는 칼슘 채널 길항제(L-형 및 T-형 칼슘 채널 길항제를 포함함), 항경련제, GABA(A) 수용체 효능제, 및 양성 알로스테릭 조절제 또는 유전자 치료요법 또는 유전자 재활성화 치료요법을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제에 의한 치료는 드라베 증후군의 치료에 유용한 추가의 치료제의 부재하에 제공될 수 있다. 일부 양태에서, 치료는 단일 T-형 칼슘 채널 길항제로 수행될 수 있다. 일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제에 의한 치료는 항경련제의 부재하에 제공될 수 있다.

하나 이상의 추가의 치료제는 동일하거나 상이한 투여 스케줄을 사용하여 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있으며, 이는 사용된 특정 조합 및 처방 의사의 판단에 의해 결정될 것이다.

칼슘 채널 길항제의 예는 본원에 기재된 T-형 칼슘 채널 길항제, 및 L-형 칼슘 채널 길항제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 양태에서, 추가의 칼슘 채널 길항제는 본원에 제공된 T-형 칼슘 채널 길항제로부터 선택된다. 일부 양태에서, 추가의 칼슘 채널 길항제는 L-형 칼슘 채널 길항제이다. 일부 양태에서, 추가의 칼슘 채널 길항제는 T-형 칼슘 채널 길항제이다. 일부 양태에서, 추가의 칼슘 채널 길항제는 미베프라딜, MK-5395 (CX-5395), MK-6526, MK-8998 (CX-8998), 및 Z944로 이루어진 그룹으로부터 선택된 T-형 칼슘 채널 길항제이다. 일부 양태에서, 추가의 칼슘 채널 길항제는 T-형 칼슘 채널 길항제 및 L-형 칼슘 채널 길항제이다. 일부 양태에서, 추가의 칼슘 채널 길항제는 ACT-28077, 미베프라딜, 및 TTL-1177로 이루어진 그룹으로부터 선택된 L-형 칼슘 채널 길항제 또는 T-형 칼슘 채널 길항제이다. 일부 양태에서, 추가의 칼슘 채널 길항제는 미베프라딜이다.

항경련제의 예는 아세타졸아미드, 클로바잠, 클로나제팜, 에슬리카바제핀 아세테이트, 에토석시미드, 라코사마이드, 레비티라세탐, 니트라제팜, 옥스카바제핀, 페람파넬, 피라세탐, 페노바비탈, 프레가발린, 프리미돈, 레티가빈, 루피나미드, 발프로에이트, 예를 들면, 나트륨 발프로에이트, 스티리펜톨, 티아가빈, 토피라메이트, 비가바트린, 및 조니사미드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

GABA(A) 수용체 효능제의 예는 가복사돌(gaboxadol), 바말루졸(bamaluzole), 감마-아미노부티르산, 가바미드(gabamide), 감마-아미노-베타-하이드록시부티르산, 가복사돌, 이보텐산, 이소구바신, 이소니페코티산, 무시몰, 페니벗(phenibut), 피카밀론(picamilon), 프로가바이드, 퀴스쿠알라민(quisqualamine), SL 75102, 및 티오무시몰을 포함한다.

GABA(A) 수용체 양성 알로스테릭 조절제의 예는 아버멕틴 (예를 들면, 이버멕틴), 바르비투레이트 (예를 들면, 페노바비탈), 벤조디아제핀 (예를 들면, 아디나졸 람, 알프라졸람, 벤타제팜, 브레타제닐, 브로마제팜, 브로티졸람, 카마제팜, 클로르디아제폭사이드, 신나제팜, 시놀라제팜, 클로바잠, 클로나제팜, 클로나졸람, 클로라제페이트, 클로티아제팜, 클록사졸람, 델로라제팜, 디아제팜, 디클라제팜, 에스타졸람, 에틸 카플루제페이트, 에티졸람, 에틸 로플라제페이트, 플루브로마제팜, 플루브로마졸람, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 플루타졸람, 플루토프라제팜, 할라제팜, 케타졸람, 로프라졸람, 로라제팜, 로메타제팜, 메다제팜, 멕사졸 람, 미다졸람, 니폭시팜, 니메타제팜, 니트라제팜, 노르디아제팜, 옥사제팜, 페나제팜, 피나제팜, 프라제팜, 프리마제팜, 피라졸람, 쿠아제팜, 릴마자폰, 테마제팜, 티에날프라졸람, 테트라제팜 및 트리아졸람), 브로마이드 (예를 들면, 칼륨 브로마이드, 카바메이트(예를 들면, 메프로바메이트, 카리소프로돌), 클로랄로스, 클로르메자논, 클로메티아졸, 디하이드로에롤린 (예를 들면, 에르골로이드 (디하이드로에르고톡신)), 에타제핀, 에티폭신, 이미다졸 (예를 들면, 에토미데이트), 카발락톤 (kava에서 발견됨), 로레클레졸, 신경활성 스테로이드 (예를 들면, 알로프레그나놀론, 가나솔론), 논벤조디아제핀 (예를 들면, 잘레플론, 졸피뎀, 조피클론, 에스조피클론), 페트리클로랄, 페놀(예를 들면, 프로포폴), 피페리딘디온(예를 들면, 글루테티마이드, 메티프릴론), 프로파니디드, 피라졸로피리딘 (예를 들면, 에타졸레이트), 퀴나졸리논 (예를 들면, 메타쿠론), 두개골(skullcap) 구성성분, 스티리펜톨, 설포닐알칸 (예를 들면, 설폰메탄, 테트로날, 트리오날), 및 바레리안(valerian) 구성성분 (예를 들면, 발레르산, 발레레산)을 포함한다.

일부 양태에서, 치료요법은 단일치료요법으로서 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 치료요법은 추가의 항뇌전증 요법의 부재하에 투여될 수 있다. 치료요법은 이 섹션에 기재된 임의의 추가 제제의 부재하에 투여될 수 있다. 예를 들면, 치료요법은 아세타졸아미드, 클로바잠, 클로나제팜, 에슬리카바제핀 아세테이트, 에토석시미드, 라코사마이드, 레비티라세탐, 니트라제팜, 옥스카바제핀, 페람파넬, 피라세탐, 페노바비탈, 프레가발린, 프리미돈, 레티가빈, 루피나미드, 발프로에이트, 예를 들면, 나트륨 발프로에이트, 스티리펜톨, 티아가빈, 토피라메이트, 비가바트린, 또는 조니사미드와 같은 추가의 항경련제의 부재하에 투여될 수 있다.

일부 양태에서, 본원에 제공된 T-형 칼슘 채널 길항제는 케토제닉 다이어트, 물리적 치료요법, 작업 치료요법, 의사소통 치료요법(예를 들면, 대화 요법), 및 행동 치료요법을 포함하지만 이에 한정되지 않는 하나 이상의 추가의 치료요법과 병용하여 사용될 수 있다.

일부 양태에서, 본원에 제공된 T-형 칼슘 채널 길항제는 케토제닉 다이어트, 물리적 치료요법, 작업 치료요법, 의사소통 치료요법(예를 들면, 대화 요법), 및 행동 치료요법으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 치료요법 및 하나 이상의 추가의 치료제와 병용하여 사용될 수 있다.

V. 약제학적 조성물

본원에 기재된 방법에서 사용되는 T-형 칼슘 채널 억제제는 약제학적 조성물 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 청구된 치료 방법, 또는 본원에 기재된 병태의 치료를 위한 약제의 제조시 사용하기 위한 T-형 칼슘 채널 억제제, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 제공한다. 이들 조성물은 약제 분야에 알려진 방식으로 제조될 수 있으며 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여는 국소(경피, 표피, 안과, 그리고 비강내, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막을 포함함), 폐(예를 들면, 기관내 또는 비강내 분무기(nebulizer)의 의한 것을 포함하는, 분말 또는 에어로졸의 흡입(inhalation) 또는 취입(insufflation)), 경구 또는 비경구. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 금육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들면, 척수강 또는 심실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 일회분 투여량(single bolus dose) 형태일 수 있거나, 예를 들면, 연속 관류 펌프에 의한 것일 수 있다. 국소 투여용 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 젤, 점적제, 좌제, 스프레이, 액제 및 분말제를 포함할 수 있다. 종래의 약제학적 단체, 수성 분말 또는 오일형 베이스, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다.

본 출원은 활성 성분으로서 T-형 칼슘 채널 억제제(약제학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있음)를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(부형제)와 조합하여 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 조성물은 국소 투여에 적합하다. 본 발명의 조성물의 제조시, 활성 성분은 통상적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 예를 들면 캡슐, 사셰, 종이 또는 다른 용기의 형태로 이러한 담체 내에 봉입된다. 부형제가 희석제로서 제공될 때, 이는 활성 성분의 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은, 예를 들면, 활성 화합물, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사용 액제 및 멸균 포장된 분말제를 10% 이하 함유하는, 정제, 환제, 분말제, 로젠지, 사셰제, 카세제, 엘릭시르제, 현탁제, 유제, 용액제, 시럽제, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중에), 연고 형태일 수 있다.

제형의 제조시, T-형 칼슘 채널 억제제는 밀링되어 다른 성분과 조합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 이는 200 메쉬 미만의 입자 크기로 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수가용성인 경우, 밀링에 의해, 제형에 실질적으로 균일한 분포, 예를 들면 약 40 메쉬를 제공하도록 입자 크기를 조정할 수 있다.

본 발명의 화합물은 습식 밀링과 같은 공지된 밀링 절차를 사용하여 밀링하여, 정제 제형 및 다른 제형 유형에 적합한 입자 크기를 얻을 수 있다. 본 발명의 화합물의 미분된(나노 분쇄) 제제는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

적합한 부형제의 몇 가지 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 추가로 제형은, 윤활제, 예를 들면, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 미네랄 오일; 습윤화제; 유화제 및 현탁제; 방부제, 예를 들면, 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향제를 포함할 수 있다.

일부 양태에서, 약제학적 조성물은 규화된 미세결정질 셀룰로스(silicified microcrystalline cellulose)(SMCC) 및 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 양태에서, 규화된 미세결정질 셀룰로스는 약 98% wt/wt의 미세결정질 셀룰로스 및 약 2% wt/wt의 이산화규소를 포함한다.

일부 양태에서, 습식 과립화 공정을 사용하여 조성물을 제조한다. 일부 양태에서, 건식 과립화 공정을 사용하여 조성물을 제조한다.

조성물은 단위 투여형으로 제형화될 수 있으며, 각각의 투여는 약 5 내지 약 1,000㎎(1g), 보다 일반적으로는 약 100㎎ 내지 약 500㎎의 활성 성분을 함유한다. 일부 양태에서, 각각의 투여는 약 10㎎의 활성 성분을 함유한다. 일부 양태에서, 각각의 투여는 약 50㎎의 활성 성분을 함유한다. 일부 양태에서, 각각의 투여는 약 25㎎의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투여형"은 사람 피험자 및 다른 포유동물에 대한 단일화된 투여량(unitary dosage)으로서 적합한 물리적 이산 단위(discrete unit)를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 예정된 양의 활성 물질을 함유한다.

약제학적 조성물의 제형화에 사용되는 화합물은 고순도이며 잠재적으로 유해한 오염 물질이 실질적으로 없다(예를 들면, 적어도 내수 식품 등급, 일반적으로 적어도 분석 등급, 보다 통상적으로는 약제 등급). 특히, 사람 소비를 위해, 조성물은 바람직하게는 미국 식품의약국의 적용 가능한 규정에서 정의된 제조 품질 관리 기준(Good Manufacturing Practice standard)에 따라 제조되거나 제형화된다. 예를 들면, 적합한 제형은 멸균 및/또는 실질적으로 등장성 및/또는 미국 식품의약국의 제조 품질 관리 기준을 철저히 준수할 수 있다.

활성 화합물은 광범위한 용량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있으며 일반적으로 치료 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제 투여되는 화합물의 양은 일반적으로 치료될 병태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물, 각각의 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 상황에 따라 담당의에 의해 결정되는 것으로 이해될 것이다.

본 발명의 화합물의 치료적 투여량은, 예를 들면, 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약제학적 조성물 내의 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특성(예를 들면, 소수성) 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 비경구 투여용 화합물을 약 0.1 내지 약 10% w/v 함유하는 생리학적 완충 수용액 중에 제공될 수 있다. 몇몇 통상적인 용량 범위는 체중 1㎏당 1일 약 1㎍ 내지 약 1g이다. 일부 양태에서, 용량 범위는 체중 1㎏당 1일 약 0.01㎎ 내지 약 100㎎이다. 투여량은 질환의 중증도의 다양한 변수, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 제형화, 및 이의 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 유효량(효과적인 용량)을 추정할 수 있다. 사람의 경우 유효량(효과적인 용량)은 예를 들면 약 1㎎, 2㎎, 5㎎, 10㎎, 15㎎, 20㎎, 25㎎, 30㎎, 35㎎, 40㎎, 45㎎, 50㎎, 55㎎, 60㎎, 65㎎, 70㎎, 75㎎, 80㎎, 85㎎, 90㎎, 95㎎, 100㎎, 110㎎, 120㎎, 125㎎, 130㎎, 140㎎, 150㎎, 160㎎, 170㎎, 180㎎, 190㎎, 200㎎, 250㎎, 300㎎, 350㎎, 400㎎, 500㎎, 600㎎, 700㎎, 800㎎, 900㎎ 또는 1000㎎일 수 있다. 용량은, 예를 들면, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 투여될 수 있다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제가 미베프라딜인 경우, 미베프라딜은 예를 들면 약 0.1㎎, 0.3㎎, 1㎎, 3㎎, 5㎎, 10㎎, 15㎎, 또는 30㎎의 용량으로 투여될 수 있다. 용량은, 예를 들면, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 투여될 수 있다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제가 MK-5395(CX-5395)인 경우, MK-5395는 예를 들면 약 0.3㎎/㎏, 1㎎/㎏, 3㎎/㎏, 5㎎/㎏, 10㎎/㎏, 30㎎/㎏, 또는 100㎎/㎏의 용량으로 투여될 수 있다. 용량은, 예를 들면, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 투여될 수 있다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 MK-6526이고, MK-6526은 예를 들면 약 0.3㎎/㎏, 1㎎/㎏, 3㎎/㎏, 5㎎/㎏, 10㎎/㎏, 30㎎/㎏, 또는 100㎎/㎏의 용량으로 투여될 수 있다. 용량은, 예를 들면, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 투여될 수 있다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 MK-8998 (CX-8998)이고, MK-8998은 예를 들면 약 0.3㎎/㎏, 1㎎/㎏, 3㎎/㎏, 5㎎/㎏, 10㎎/㎏, 30㎎/㎏, 또는 100㎎/㎏의 용량으로 투여될 수 있다. 용량은, 예를 들면, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 투여될 수 있다.

일부 양태에서, T-형 칼슘 채널 길항제는 Z944이고, Z944는 예를 들면 약 0.3㎎/㎏, 1㎎/㎏, 3㎎/㎏, 5㎎/㎏, 10㎎/㎏, 30㎎/㎏, 또는 100㎎/㎏의 용량으로 투여될 수 있다. 용량은, 예를 들면, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 투여될 수 있다.

정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약제학적 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제형(preformulation) 조성물을 형성한다. 이들 예비제형 조성물을 균질한 것이라고 하면, 활성 성분은 통상적으로 조성물 전체에 균등하게 분산되어, 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동일한 효과적인 단위 투여형으로 용이하게 세분될 수 있다. 이어서, 이러한 고형 예비제형은 본 발명의 활성 성분을 예를 들면 약 0.1 내지 약 1000㎎으로 함유하는 전술된 유형의 단위 투여형으로 세분된다.

본 발명의 화합물 및 조성물이 경구로 또는 주사에 의해 투여될 수 있는 액체 형태는 수용액; 적합하게 향미가 있는 시럽; 수성 또는 오일 현탁액; 및 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유 뿐만 아니라 엘릭서 및 유사한 약제학적 비히클과 같은 식용유와의 향미 에멀젼을 포함한다.

흡입 또는 취입용 조성물은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 전술된 바와 같이 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 양태에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 불활성 기체를 사용하여 조성물을 분무할 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 호흡될 수 있거나 분무 장치는 안면 마스크, 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡기(intermittent positive pressure breathing machine)에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구 또는 비강 투여될 수 있다.

국소 제형은 하나 이상의 담체를 함유할 수 있다. 일부 양태에서, 연고는 예를 들면 액체 파라핀, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 프로필렌 글리콜, 백색 바셀린(white petroleum jelly) 등으로부터 선택된 하나 이상의 소수성 담체 및 물을 함유할 수 있다. 크림의 담체 조성물은 글리세롤 및 하나 이상의 다른 성분, 예를 들면, 글리세린모노스테아레이트, PEG-글리세린모노스테아레이트 및 세틸스테아릴 알코올과 조합된 물을 기초로 할 수 있다. 젤은 예를 들면 글리세롤, 하이드록시에틸 셀룰로스 등과 같은 디른 성분들과 적절하게 조합된 이소프로필 알코올 및 물을 사용하여 제형화될 수 있다. 일부 양태에서, 국소 제형은 본 발명의 화합물을 적어도 약 0.1중량%, 적어도 약 0.25중량%, 적어도 약 0.5중량%, 적어도 약 1중량%, 적어도 약 2중량% 또는 적어도 약 5중량% 함유한다.

환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 것, 방지 또는 치료요법과 같은 투여의 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료 용도에서, 조성물은 질환의 증상 및 이의 합병증을 제거하거나 적어도 부분적으로 경감시키기에 충분한 양으로 질환을 앓고 있는 환자에게 투여될 수 있다. 유효량(효과적인 용량)은 질병의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 일반적인 상태 등과 같은 인자에 따라 치료되는 질환 상태 및 주치의의 판단에 의해 달라질 것이다.

환자에게 투여되는 조성물은 전술된 약제학적 조성물 형태일 수 있다. 이들 조성물은 종래의 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 그대로 사용하기 위해 포장되거나 또는 동결건조하여 포장될 수 있으며, 이러한 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 조합된다. 화합물 제제의 pH는 통상적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 전술된 부형제, 담체 또는 안정제 중 특정한 것을 사용하여 약제학적 염을 형성시키는 것이 이해될 것이다.

본원에 기재된 방법에서 사용되는 T-형 칼슘 채널 길항제의 치료적 투여량은, 예를 들면, 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약제학적 조성물 내의 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특성(예를 들면, 소수성) 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, T-형 칼슘 채널 길항제는 비경구 투여용 화합물을 약 0.1 내지 약 10% w/v 함유하는 생리학적 완충 수용액 중에 제공될 수 있다. 몇몇 통상적인 용량 범위는 체중 1㎏당 1일 약 1㎍ 내지 약 1g이다. 일부 양태에서, 용량 범위는 체중 1㎏당 1일 약 0.01㎎ 내지 약 100㎎이다. 투여량은 질환 또는 병태의 진행의 유형 및 정도의 변수, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 제형화, 및 이의 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 시험관내 또는 생체내 모델 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 유효량(효과적인 용량)을 추정할 수 있다.

실시예

본 발명은 하기 실시예에서 추가로 설명되며 이는 청구범위에 정의된 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.

실시예 1. 드라베 표현형에 대한 CACNA1G-녹아웃의 효과

드라베 마우스 모델(예를 들면 문헌[Miller et al, Genes Brain Behav. 2014, 13:163-72] 참조)을 Ca_V3.1 유전자 녹아웃 (KO) 마우스와 함께 사육하여 드라베 마우스 모델에서 Cacna1g의 이형접합 KO를 생성하였다(도 1). 드라베 마우스 및 Ca_V3.1 KO를 자발적 강직-간대성 발작(spontaneous tonic-clonic seizure) 및 생존에 대해 시험하였다. 도 2a 및 도 2b에 도시된 바와 같이, Cacna1g의 이형접합 결손은 Scn1a+/- 드라베 모델의 자발적 전신 강직-간대성 발작(spontaneous generalized tonic-clonic seizure) 및 생존에 대한 보호적 이점을 제공하였다. 이들 데이터는 Ca_V3.1이 드라베 증후군 치료에 유용한 치료 표적일 수 있음을 나타낸다.

실시예 2. Scn1a +/- 마우스 모델에 대한 TTA-A2의 효과

선택적 Ca_V3 길항제인 TTA-A2는 Scn1a+/- 마우스 모델의 고열 유발 발작 스크린에서 평가될 것이다(예를 들면 문헌[Miller et al, Genes Brain Behav. 2014, 13:163-72] 참조). 마우스는 무작위로 처리군 또는 대조군으로 할당될 것이고 경구 위관영양법(oral gavage)에 의해 TTA-A2 또는 비히클이 투여될 것이다. 예를 들면, 도 3에 도시된 바와 같이, 발작이 발생하거나 최대 온도에 도달할 때까지 고열이 유발될 것이다. 전신 강직-간대성(GTC) 마우스의 수를 대조군과 처리군 사이에서 비교할 것이다. 도 3에 도시된 바와 같이, "-X"분은, 피크 뇌 노출(peak brain exposure)이 발작 유발 동안 발생하도록 하는, TTA-A2 약동학에 기초하여 판정된다. TTA-A2에 대한 약동학적 데이터는 하기 표 2 및 표 3에 제시되어 있다. 동물의 온도는 42.5℃까지 상승하고 3분 동안 또는 GTC 발작이 관찰될 때까지 유지될 것이다.

기타 양태들

본 발명은 이의 상세한 설명과 관련하여 설명되었지만, 전술한 설명은 청구범위의 범주에 의해 정의된 본 발명의 범위를 예시하고 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 다수의 본 발명의 양태가 설명되어 있다. 그럼에도, 본 발명의 정신 및 범주를 벗어나지 않고도 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 다른 양상, 이점, 양태 및 변형태가 하기 청구범위 내에 있다. 명확성을 위해, 별도의 양태와 관련하여 설명된 본 발명의 특정한 특징들은 또한 단일 양태에서 조합하여 제공될 수 있음이 이해된다. 반대로, 간결하게, 단일 양태와 관련하여 설명된 본 발명의 다양한 특징은 개별적으로 또는 임의의 적절한 하위조합으로 제공될 수 있다.

Claims

드라베 증후군(Dravet syndrome)의 치료를 필요로 하는 피험자에서 드라베 증후군을 치료하는 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 방법은 치료 유효량의 T-형 칼슘 채널 길항제를 이를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하고, 상기 약제학적 조성물은 치료 유효량의 T-형 칼슘 채널 길항제를 포함하고, 상기 T-형 칼슘 채널 길항제는 MK-8998: , 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 치료는 상기 피험자의 적어도 하나의 신경 증상의 감소 또는 호전을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
제2항에 있어서, 상기 신경 증상은 발작, 과잉행동, 충동성, 자폐 행동, 졸림, 불면증, 정신운동 지연, 운동실조, 인지 장애, 신경 발달, 발달 지연, 및 행동 장애 중 하나 이상을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
제3항에 있어서, 상기 신경 증상은 발작을 포함하고, 상기 발작은 열성(febrile) 발작인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 치료는 상기 피험자의 기억 개선을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
제5항에 있어서, 상기 치료는 상기 피험자의 단기 기억 또는 작업 기억의 개선을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 추가의 치료제와 병용되는, 약제학적 조성물.
제7항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 추가의 T-형 칼슘 채널 억제제인, 약제학적 조성물.
제8항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 항경련제인, 약제학적 조성물.
제9항에 있어서, 상기 항경련제는 아세타졸아미드, 클로바잠, 클로나제팜, 에슬리카바제핀 아세테이트, 에토석시미드, 라코사마이드, 레비티라세탐, 니트라제팜, 옥스카바제핀, 페람파넬, 피라세탐, 페노바비탈, 프레가발린, 프리미돈, 레티가빈, 루피나미드, 발프로에이트, 스티리펜톨, 티아가빈, 토피라메이트, 비가바트린, 및 조니사미드로부터 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 케토제닉 다이어트, 물리적 치료요법, 작업 치료요법, 의사소통 치료요법, 및 행동 치료요법으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 추가의 치료요법과 병용되는, 약제학적 조성물.
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