WO2022260016A1 - Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤 - Google Patents

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benzo
alkyl
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篤史 川畑
富美子 関口
尚樹 豊岡
卓哉 岡田
裕之 西川
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学校法人近畿大学
国立大学法人富山大学
扶桑薬品工業株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to T-type calcium channel inhibitors. More specifically, the present invention relates to a novel compound having a 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one skeleton having T-type calcium channel inhibitory activity and pharmaceutical compositions containing the same.
  • the present invention provides a T-type calcium channel for pain, pruritus, etc., which can reduce the risk of side effects by attenuating the dopamine D2 receptor ( hereinafter sometimes referred to as D2 receptor) inhibitory action. It may also be useful as a therapeutic agent for diseases caused by activation.
  • Ion channels are channels that penetrate the cell membrane, and are roughly divided into two types: ligand-gated channels and voltage-gated channels. Recently, voltage-gated sodium channels and voltage-gated calcium channels have been identified as targets as one of the mechanisms of neuropathic pain. Drugs that target voltage-gated sodium channels include, for example, lidocaine, carbamazepine, lamotrigine, and mexiletine. Also, as drugs that target voltage-gated calcium channels, for example, gabapentin, pregabalin, ziconotide and the like are known.
  • Neuropathic pain is intractable and has the problem of insufficient response to existing analgesics. Moreover, even with established drug therapy, it is difficult to reliably predict its efficacy, and other drugs must be used in combination in many cases.
  • high voltage-activated calcium channel blockers are listed as the first choice, but sufficient therapeutic effects are often not obtained. These inhibitors also suffer from side effects such as light-headedness.
  • Voltage-gated calcium channels are classified into two types, high voltage-activated type and low voltage-activated type, depending on the difference in activation and inactivation potentials.
  • L-type, N-type, P/Q-type, and R-type calcium channels are activated by large depolarizations and are therefore classified as high voltage-activated calcium channels.
  • T-type calcium channels are activated by small depolarizations and are therefore classified as low voltage-activated calcium channels.
  • T-type calcium channels are involved in the onset and progression of neuropathic pain, and it has been suggested that T-type calcium channel inhibitors may be therapeutic agents for neuropathic pain.
  • Examples of compounds having T-type calcium channel inhibitory activity include mibefradil (eg, Non-Patent Document 1), ethosuximide, (1S,2S)-2-[2-[[3-(1H-benzimidazol-2-yl ) propyl]methylamino]ethyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-1-(1-methylethyl)-2-naphthalenyl-cyclopropanecarboxylate hydrochloride (NNC55-0396) (for example , Non-Patent Document 2), etc. are known.
  • mibefradil eg, Non-Patent Document 1
  • T-type calcium channels are associated with pain such as neuropathic pain, inflammatory pain, and cancer pain, as well as epilepsy, essential tremor, schizophrenia, Parkinson's disease, depression, anxiety, sleep disorders, psychosis, It is known to be implicated in pathologies associated with various diseases and disorders including schizophrenia, cardiac arrhythmia, hypertension, cancer, diabetes, overactive bladder, chronic kidney disease, infertility and sexual dysfunction. (Patent Document 1).
  • compounds having a 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one skeleton with T-type calcium channel inhibitory activity include 1- ⁇ 1-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl] Piperidin-4-yl ⁇ -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one (hereinafter also referred to as pimozide) is known.
  • pimozide has strong D2 receptor inhibitory activity.
  • Pimozide has a problem that it causes extrapyramidal symptoms and the like due to its strong D2 receptor inhibitory activity, and its T-type calcium channel inhibitory activity could not be applied to the treatment of diseases. So far, no compound having a 1,3-dihydro-2H-benzimidazol- 2 -one skeleton that can attenuate the D2 receptor inhibitory activity and effectively reduce the risk of developing side effects has been known.
  • the present invention investigates a novel compound having T - type calcium channel inhibitory activity, and attenuates the D2 receptor inhibitory activity to reduce the risk of side effects, diseases caused by T-type calcium channel activation.
  • An object of the present invention is to provide a medicament (eg, T-type calcium channel inhibitor) useful for treating (eg, pain and pruritus).
  • the present inventors have made intensive studies to solve the above problems, and found that a compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes referred to as "the compound of the present invention”) has a T-type calcium channel inhibitory effect. Furthermore, the inventors have found that the risk of side effects can be reduced by attenuating the D2 receptor inhibitory action, and have completed the present invention.
  • R 1 is C 1-10 alkyl, C(O)—C 1-10 alkyl, C 1-6 alkylene-R 1a , C(O)—C 1-6 alkylene-R 1a , C 1-6 alkylene- CHR 1b R 1b or C(O)—C 1-6 alkylene-CHR 1b R 1b , wherein said alkyl and alkylene are one selected from the group consisting of halogen, amino and hydroxy at substitutable positions, or optionally substituted with two or more groups that are the same or different;
  • R 2 is hydrogen, C 1-10 alkyl, C(O)—C 1-10 alkyl, C 1-6 alkylene-R 2a , C(O)—C 1-6 alkylene-R 2a , C 1-6 1 _ _ _ _ optionally substituted with one or two or more groups that are the same or different;
  • R 1a and R 2a are each independently C 1-10 alkyl, C(O)—C 1-10 alkyl, C
  • Formula (I) is represented by Formula (Ia): [wherein: R 1 , R 2 , R 3 and n have the same definitions as in [1]] The compound according to [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Formula (I) is represented by Formula (Ib): [wherein: R 1 , R 2 , R 3 and n have the same definitions as in [1]] The compound according to [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is C 1-6 alkyl, C(O)-C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylene-R 1a , C(O)-C 1-6 alkylene-R 1a , C 1- 4 alkylene-CHR 1b R 1b or C(O)—C 1-4 alkylene-CHR 1b R 1b , wherein said alkyl and alkylene are selected from the group consisting of halogen, amino and hydroxy at substitutable positions optionally substituted with one or more than one group which may be the same or different;
  • R 2 is C 1-6 alkyl, C(O)-C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylene-R 2a , C(O)-C 1-6 alkylene-R 2a , C 1-4 alkylene- CHR 2b R 2b or C(O)—C 1-4 alkylene-CHR 2b R 2b , wherein said C 1-6 alkyl and alkylene are selected at substitutable positions from the group consisting of halogen,
  • R 1 is C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylene-R 1a , C(O)-C 1-6 alkylene-R 1a or C 1-4 alkylene-CHR 1b R 1b ; Alkyl and alkylene are optionally substituted at substitutable positions with one or two or more groups that are the same or different selected from the group consisting of halogen, amino and hydroxy; R 1a is C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyloxy, phenyl or phenoxy, and each group is halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy and C optionally substituted with one or two or more groups that are the same or different selected from the group consisting of 1-6 haloalkyl; and R 1b each independently consists of C 3-6 cycloalkyl and phenyl selected from the group, each group being one or more of the same or different selected from the group consisting of halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy
  • R 1 is C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylene-R 1a , C(O)-C 1-6 alkylene-R 1a or C 1-4 alkylene-CHR 1b R 1b ; Alkyl and alkylene are optionally substituted at substitutable positions with one or two or more groups that are the same or different selected from the group consisting of halogen, amino and hydroxy; R 1a is selected from the group consisting of C 5-6 cycloalkyl, C 5-6 cycloalkyloxy, phenyl and phenoxy, each group being substituted at a substitutable position with halogen, C 1-6 alkyl, C 1- optionally substituted with one or two or more groups that are the same or different selected from the group consisting of 6 alkoxy and C 1-6 haloalkyl; and each R 1b is independently C 5-6 cycloalkyl and phenyl, and each group is, at a substitutable position, one selected from the group consisting of halogen, C
  • R 1 is C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylene-R 1a , C(O)-C 1-6 alkylene-R 1a , C 1-4 alkylene-CHR 1b R 1b ; and R 1a is cyclohexyl, phenyl or phenoxy, and each group at a substitutable position is one selected from the group consisting of halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy and C 1-6 haloalkyl or optionally substituted with two or more groups that are the same or different; and each R 1b is independently selected from the group consisting of cyclohexyl and phenyl, each group being substituted at a substitutable position with halogen, C of [1] to [6], optionally substituted with one or two or more same or different groups selected from the group consisting of 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy and C 1-6 haloalkyl A compound according to any one or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is C 1-5 alkyl; [Wherein: p is 1 to 4 and q is 1 to 5] Each group is substituted at substitutable positions with one or two or more same or different groups selected from the group consisting of halogen and C 1-6 alkoxy.
  • R 1 is butyl; [wherein R 5 is hydrogen, halogen or methoxy, each R 6 is independently hydrogen or halogen, and r is 1-5]
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [8], which is a group selected from the group consisting of: [10]
  • R 2 is C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylene-R 2a , C(O)-C 1-6 alkylene-R 2a or C 1-4 alkylene-CHR 2b R 2b ;
  • R 2a is selected from the group consisting of C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyloxy, phenyl and phenoxy, each group at a substitutable position being halogen, C 1-6 alkyl, C 1- optionally substituted with one or two or more groups that are the same or different selected from the group consisting of 6 alkoxy and C 1-6 haloalkyl; and each R 2b is independently C 3-6 cyclo
  • R 2 is C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylene-R 2a or C 1-4 alkylene-CHR 2b R 2b ;
  • R 2a is selected from the group consisting of C 5-6 cycloalkyl, C 5-6 cycloalkyloxy, phenyl and phenoxy, each group being substituted at substitutable positions with halogen or C 1-6 alkoxy;
  • each R 2b is independently selected from the group consisting of C 5-6 cycloalkyl and phenyl, each group being substituted at a substitutable position with halogen or C 1-6 alkoxy
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [10], which may be [12]
  • R 2 is C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylene-R 2a or C 1-4 alkylene-CHR 2b R 2b ;
  • R 2a is cyclohexyl, phenyl or phenoxy, each group is optionally substituted at the
  • R 2 is C 1-5 alkyl; [Wherein, p and q are synonymous with [8]] Each group is substituted at substitutable positions with one or two or more same or different groups selected from the group consisting of halogen and C 1-6 alkoxy. or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [12].
  • R2 is butyl; [wherein R 5 is hydrogen, halogen or methoxy and r is 1-5] The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [13].
  • the disease is pain, epilepsy, essential tremor, schizophrenia, Parkinson's disease, manic depression, bipolar disorder, depression, anxiety disorder, dementia, Huntington's disease, sleep disorder, stroke, pruritus , atopic dermatitis, hyperaldosteronemia, edema, ischemic heart disease, age-related macular degeneration, cancer, diabetes, infertility, sexual dysfunction, arrhythmia, hypertension, renal disease or overactive bladder
  • R 1 is C 1-10 alkyl, C(O)—C 1-10 alkyl, C 1-6 alkylene-R 1a , C(O)—C 1-6 alkylene-R 1a , C 1-6 alkylene- CHR 1b R 1b or C(O)—C 1-6 alkylene-CHR 1b R 1b , wherein said alkyl and alkylene are one selected from the group consisting of halogen, amino and hydroxy at substitutable positions, or optionally substituted with two or more groups that are the same or different;
  • R 2 is hydrogen, C 1-10 alkyl, C(O)—C 1-10 alkyl, C 1-6 alkylene-R 2a , C(O)—C 1-6 alkylene-R 2a , C 1-6 1 _ _ _ _ optionally substituted with one or two or more groups that are the same or different
  • the present invention provides the following aspects. [22] administering a therapeutically effective amount of the compound of any one of [1] to [15] or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition of [16] to a patient in need of treatment; A method for treating a disease caused by T-type calcium channel activation, which comprises administering. [23] The compound of any one of [1] to [15] or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in treating diseases caused by T-type calcium channel activation. [24] Use of the compound of any one of [1] to [15] or a pharmaceutically acceptable salt thereof for manufacturing a therapeutic agent for diseases caused by T-type calcium channel activation.
  • [25] The treatment method of [22], the compound of [23] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the use of [24], wherein the disease is pain.
  • [26] The treatment method of [22], the compound of [23] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the use of [24], wherein the disease is pruritus.
  • [27] The pharmaceutical composition of [18] or [19] or the therapeutic method, compound or pharmaceutically acceptable salt thereof of [25], wherein the pain is visceral pain or somatic pain; Or use.
  • the pain is acute pain or chronic pain, the pharmaceutical composition of [18] or [19], the treatment method of [25], the compound of [25] or a pharmaceutically Acceptable salts, or use as described in [25].
  • the pain is neuropathic pain, the pharmaceutical composition of [18] or [19], the treatment method of [25], the compound of [25] or a pharmaceutically acceptable or a use according to [25].
  • the pruritus is intractable pruritus, the pharmaceutical composition of [18] or [20], the method of treatment of [26], the compound of [26] or a pharmaceutically Acceptable salts or uses as described in [26].
  • novel benzimidazolone compounds having excellent T-type calcium channel inhibitory activity can be provided.
  • the compounds of the present invention are novel therapeutic agents for diseases caused by activation of T - type calcium channels, such as pain and pruritus, which can attenuate the D2 receptor inhibitory action and suppress the risk of side effects. can be useful as
  • the inhibition rate of each compound is expressed as the ratio of each compound to the inhibition rate of pimozide as 100%.
  • (b) shows the dopamine D 2 receptor-specific binding amount of [ 3 H]-spiperone and the dopamine D 2 receptor - specific binding amount of [ 3 H]-spiperone after addition of sulpiride at a concentration of 10 ⁇ M; , dopamine D2 receptor specific binding of [ 3 H] -spiperone upon addition of solvent (total binding), [ 3 H] after addition of pimozide at concentrations of 1 ⁇ M and 10 ⁇ M, Compound 26, Compound 36 and Compound 38.
  • - Dopamine D2 receptor - specific binding of spiperone and [ 3 H] -spiperone after addition of sulpiride at a concentration of 10 ⁇ M.
  • catalepsy The duration of catalepsy (seconds) at 30, 60, 90, 120, 150 and 180 minutes after vehicle and test compound administration is shown. Shown are the mean ⁇ standard error of the counts of scratching and wiping behaviors at 10, 20, 30, 40, 50 and 60 minutes after intradermal administration to the right cheek and the mean ⁇ standard error of the total counts for 60 minutes. Mean value ⁇ standard error of pain threshold (g) before intraplantar administration of the hind leg, immediately after administration, and 15 to 60 minutes after administration.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • C 1-10 alkyl means a straight or branched chain saturated hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms.
  • C 1-6 alkyl and “C 1-4 alkyl” mean alkyl having 1 to 6 carbon atoms and alkyl having 1 to 4 carbon atoms respectively.
  • C 1-10 alkyl examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, 1, 1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like. They may be substituted at any substitutable position with one or more substituents included in the present invention.
  • C 1-6 alkylene refers to a linear or branched divalent saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, or 3 to 6 carbon atoms means a divalent saturated hydrocarbon group containing a cyclic structure having “C 1-4 alkylene” means alkylene having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples of “C 1-6 alkylene” include methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene, 1-methylmethylene, 1-ethylmethylene, 1-propylmethylene, 1-methylethylene, 2-methylethylene, 1 - ethyl ethylene and the like. They may be substituted at any substitutable position with one or more substituents included in the present invention.
  • C 2-6 alkenyl refers to a straight or branched chain of 2 to 6 carbon atoms having one or more carbon-carbon double bonds at any position. It means a saturated hydrocarbon group. "C 2-6 alkenyl” is preferably "C 2-4 alkenyl”. Examples of “C 2-6 alkenyl” include ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl and the like. They may be substituted at any substitutable position with one or more substituents included in the present invention.
  • C 2-6 alkynyl means a linear or branched unsaturated carbon having 2 to 6 carbon atoms and having one or more carbon-carbon triple bonds at any position. means a hydrogen group.
  • C 2-6 alkynyl is preferably "C 2-6 alkynyl”.
  • Examples of “C 2-6 alkynyl” include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl and the like. They may be substituted at any substitutable position with one or more substituents included in the present invention.
  • C 1-6 haloalkyl means an alkyl group as described above having 1-6 carbon atoms in which one or more hydrogen atoms are replaced by halogen atoms.
  • the number of hydrogen atoms replaced may range from one up to the total number of other hydrogen atoms that may be present in the parent alkyl group. When it has multiple halogen atoms, it may be substituted with the same or different halogen atoms.
  • Examples of “C 1-6 haloalkyl” include fluoromethyl, chloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl and the like.
  • C 1-6 alkoxy means a group in which the above alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is bonded via an oxygen atom.
  • Examples of “C 1-6 alkoxy” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy and the like. Those alkyl moieties may be optionally substituted at any substitutable position with one or more substituents included in the present invention.
  • C 3-8 cycloalkyl means a monocyclic or polycyclic saturated or partially unsaturated hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms.
  • C 3-8 cycloalkyl is preferably "C 3-6 cycloalkyl”.
  • Examples of “C 3-8 cycloalkyl” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyladamantyl, norbornyl, cyclopropylene, cyclobutylene and the like. They may be substituted at any substitutable position with one or more substituents included in the present invention.
  • C 3-8 cycloalkoxy means an oxy group substituted by the above C 3-8 cycloalkyl.
  • Examples of “C 3-8 cycloalkoxy” include cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy and the like. They may be substituted at any substitutable position with one or more substituents included in the present invention. Those cycloalkyl moieties are optionally substituted at any substitutable position with one or more substituents included in the present invention.
  • the term "3- to 10-membered heterocycloalkyl” means one or more (e.g., 1 to 4) heteroatoms independently selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. means a 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic non-aromatic heterocyclic group, including The nitrogen and sulfur atoms can be optionally oxidized, and the nitrogen atoms can be optionally quaternerized.
  • Bicyclic heterocycloalkyl groups also include condensed monocyclic heterocycloalkyl groups with aromatic rings (benzene, pyridine, etc.) or non-aromatic rings (cyclohexyl, piperidine, etc.).
  • a “3- to 10-membered heterocycloalkyl” is preferably a 5- to 6-membered heterocycloalkyl.
  • Examples of "3- to 10-membered heterocycloalkyl” include aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, homopiperidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, and the like. They may be substituted at any substitutable position with one or more substituents included in the present invention.
  • 3- to 10-membered heterocycloalkoxy means an oxy group substituted with the above 3- to 10-membered heterocycloalkyl.
  • Examples of “3- to 10-membered heterocycloalkoxy” include aziridinyloxy, azetidinyloxy, pyrrolidinyloxy, piperidinyloxy, piperazinyloxy, morpholinyloxy, homopiperidinyloxy, tetrahydrofuranyloxy, tetrahydropyranyloxy and the like.
  • Those heterocycloalkyl moieties are optionally substituted at any substitutable position with one or more substituents included in the present invention.
  • C 6-10 aryl means a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms. “C 6-10 aryl” is preferably “C 6 aryl (phenyl)”. Examples of “C 6-10 aryl” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like. They may be substituted at any substitutable position with one or more substituents included in the present invention.
  • C 6-10 aryloxy means an oxy group substituted with the above C 6-10 aryl.
  • C 6-10 aryloxy is preferably C 6 aryloxy.
  • Examples of “C 6-10 aryloxy” include phenoxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy and the like. Those aryl moieties may be optionally substituted at any substitutable position with one or more substituents included in the present invention.
  • 5- to 10-membered heteroaryl includes one or more (eg, 1 to 4) heteroatoms independently selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. , means a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic group. Bicyclic heteroaryl groups also include fused monocyclic heteroaryl groups with aromatic rings (benzene, pyridine, etc.) or non-aromatic rings (cyclohexyl, piperidine, etc.).
  • a “5- to 10-membered heteroaryl” is preferably a 5- to 6-membered heteroaryl.
  • Examples of "5- to 10-membered heteroaryl” include pyridyl, pyridazinyl, isothiazolyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazinyl, triazinyl, triazolyl, imidazolidinyl, oxadiazolyl, tetrazolyl , indolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzoisoxazolyl, benzoisothiazolyl, benzotriazolyl, benzimidazolyl and the like. They may be substituted at any substitutable position with one or more substituents included in the present invention.
  • 5- to 10-membered heteroaryloxy means an oxy group substituted with the above 5- to 10-membered heteroaryl.
  • a “5- to 10-membered heteroaryloxy” is preferably a 5- or 6-membered heteroaryloxy.
  • Examples of "5- to 10-membered heteroaryloxy” include pyridyloxy, pyridazinyloxy, pyrrolyloxy, furyloxy, thienyloxy, thiazolyloxy, pyrimidinyloxy, pyrazolyloxy, isoquinolyloxy, and the like.
  • Those heteroaryl moieties may be optionally substituted at any substitutable position with one or more substituents included in the present invention.
  • 4- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring means a saturated or partially unsaturated 4- to 6-membered ring having one nitrogen atom.
  • “4- to 6-membered nitrogen-containing heterocycles” include azetidine, pyrrolidine, pyrroline, piperidine and piperidine. They may be substituted at any substitutable position with one or more substituents included in the present invention.
  • the term "optionally substituted” includes the case where the substitutable position of the group is unsubstituted (unsubstituted) and the case where it is substituted. "Unsubstituted” means that all substitutable positions on the group are hydrogen atoms. When substituted, it may be substituted with more than one substituent, if possible, and the substituents may be the same or different.
  • substituents in “optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl” and “optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryloxy” include halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl , heterocycloalkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, amino, nitro, cyano, hydroxy, mono- or di-alkylamino, carbamoyl, carboxyl, morpholinyl, formyl, acetyl, mesyl, benzoyl, acylamino, benzy
  • R1 (1) C 1-10 alkyl; (2) C(O)-C 1-10 alkyl; (3) C 1-6 alkylene-R 1a (R 1a is C 1-6 alkoxy, optionally substituted C 3-8 cycloalkyl, optionally substituted C 3-8 cycloalkoxy, substituted optionally substituted 3- to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted 3- to 10-membered heterocycloalkoxy, optionally substituted C 6-10 aryl, optionally substituted C 6 -10 aryloxy, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl or optionally substituted 5-10 membered heteroaryloxy); (4) C(O)-C 1-6 alkylene-R 1a (R 1a is C 1-6 alkoxy, optionally substituted C 3-8 cycloalkyl, optionally substituted C 3-8 cycloalkoxy, optionally substituted 3- to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted 3- to 10-membered heterocycloalkoxy,
  • R 1b is each independently optionally substituted C 3-8 cycloalkyl, optionally substituted 3- to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted C 6-10 aryl and optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl), and alkyl and alkylene are, at substitutable positions, the group consisting of halogen, amino and hydroxy It may be substituted with one more selected group or two or more groups that are the same or different.
  • R 1 is preferably (1) C 1-6 alkyl; (2) C(O)-C 1-6 alkyl; (3) C 1-6 alkylene-R 1a (R 1a is C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkoxy, 3- to 8-membered heterocycloalkyl, 3- to 8-membered heterocycloalkoxy; C 6-10 aryl, C 6-10 aryloxy, 5- to 10-membered heteroaryl or 5- to 10-membered heteroaryloxy, each group being, at a substitutable position, halogen, C 1-6 alkyl, optionally substituted with one or two or more identical or different groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, amino and hydroxy); (4) C(O)-C 1-6 alkylene-R 1a (R 1a is C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkoxy, 3- to 8-membered heterocycloalkyl, 3- to 8-membered
  • R 5 is hydrogen, halogen or methoxy, each R 6 is independently hydrogen or halogen, and r is 1-5] It is a group selected from the group consisting of Alkyl and alkylene of R 1 may be substituted at substitutable positions with one or two or more same or different groups selected from the group consisting of halogen, amino and hydroxy.
  • R2 (1) hydrogen; (2) C 1-10 alkyl; (3) C(O)-C 1-10 alkyl; (4) C 1-6 alkylene-R 2a (R 2a is C 1-6 alkoxy, optionally substituted C 3-8 cycloalkyl, optionally substituted C 3-8 cycloalkoxy, substituted optionally substituted 3- to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted 3- to 10-membered heterocycloalkoxy, optionally substituted C 6-10 aryl, optionally substituted C 6 -10 aryloxy, optionally substituted 5-10 membered heteroaryl or optionally substituted 5-10 membered heteroaryloxy); (4) C(O)-C 1-6 alkylene-R 2a (R 2a is C 1-6 alkoxy, optionally substituted C 3-8 cycloalkyl, optionally substituted C 3-8 cycloalkoxy, optionally substituted 3- to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted 3- to 10-membered heterocyclo
  • R 2b is each independently optionally substituted C 3-8 cycloalkyl, optionally substituted 3- to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted C 6-10 aryl and optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl), and alkyl and alkylene are, at substitutable positions, the group consisting of halogen, amino and hydroxy It may be substituted with one more selected group or two or more groups that are the same or different.
  • R 2 is preferably (1) C 1-6 alkyl; (2) C(O)-C 1-6 alkyl; (3) C 1-6 alkylene-R 2a (R 2a is C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkoxy, 3- to 8-membered heterocycloalkyl, 3- to 8-membered heterocycloalkoxy; C 6-10 aryl, C 6-10 aryloxy, 5- to 10-membered heteroaryl or 5- to 10-membered heteroaryloxy, each group being, at a substitutable position, halogen, C 1-6 alkyl, optionally substituted with one or two or more identical or different groups selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, amino and hydroxy); (4) C(O)-C 1-6 alkylene-R 2a (R 2a is C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkoxy, 3- to 8-membered heterocycloalkyl, 3- to 8-membered
  • R 3 includes halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, amino and hydroxy. Among them, halogen is preferred, and fluoro and chloro are more preferred.
  • R 4 includes C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl. Among them, C 1-6 alkyl is preferred, and methyl is more preferred.
  • k is 0 or 1
  • l is 0-2, preferably 0 or 2
  • m is 0 or 1
  • n is 0-4, preferably 0 or 1.
  • the terminal carbon atom of R 4 and the carbon atom bonded to N together form a 4- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic ring (the ring is a substitutable position may be substituted with one or two or more same or different groups selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy).
  • k is 1, l is 2, m is 1 and R4 is methyl, the carbon atom of R4 and the carbon atom bound to N together form a piperidine ring. It is also preferred that k, l and m are 0 and the N atom in the 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one skeleton and R1 are directly bonded.
  • salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Salts with organic acids include acetic acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, gluconic acid, glucoheptic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, and alanine.
  • the compounds of the present invention may exist in the form of hydrates and/or solvates, these hydrates or solvates such as ethanol solvates are also included in the compounds of the present invention. . Furthermore, the compounds of the present invention include all aspects of crystalline forms.
  • the compounds of the present invention may exist as tautomers, these tautomers are also included in the compounds of the present invention.
  • the compounds of the present invention are only racemates of the compounds represented by Formula (I), Formula (Ia) and Formula (Ib). However, optically active forms of these compounds are also included. Stereoisomerism may occur when the compounds of formulas (I), (Ia) and (Ib) have two or more asymmetric carbon atoms. Accordingly, the compounds of the present invention also include stereoisomers of these compounds and mixtures and isolates thereof. In addition, deuterium conversion products obtained by converting 1 H of any one or more of the compounds represented by formula (I), formula (Ia) and formula (Ib) to 2 H (D) are also of the present invention. included in the compound.
  • the compounds used as raw material compounds are sometimes used as salts. These reactions are merely examples, and the compounds of the present invention can be produced by other methods as appropriate based on the knowledge of those skilled in organic synthesis.
  • the desired product may be obtained by deprotecting after the completion of the reaction or after performing a series of reactions.
  • amino group-protecting groups include, for example, benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, acetyl, benzyl, etc., and hydroxy-protecting groups Examples thereof include trialkylsilyl, acetyl, benzyl and the like.
  • the introduction and removal of the protecting group are carried out by methods commonly used in synthetic organic chemistry (e.g., T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons , Inc., New York (1999)) or a similar method.
  • the compounds represented by formulas (Ia) and (Ib) can be produced, for example, by the following production methods.
  • the starting compound tert-butyl 4-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate (1) can be prepared by known methods such as J Med. Chem., 2018, 61, 8895-8907. [In the formula: R 1 has the same definition as [1] above]
  • R has the same definition as R 1 in [1] above, R′ is C 1-6 alkylene-R 1a or C 1-6 alkylene-CHR 1b R 1b , and the alkylene is , optionally substituted at a substitutable position with one or two or more same or different groups selected from the group consisting of halogen, amino and hydroxy, and R 1a is C 1-6 alkoxy, substituted optionally substituted C 3-8 cycloalkyl, optionally substituted C 3-8 cycloalkoxy, optionally substituted 3- to 10-membered heterocycloalkyl, optionally substituted 3- to 10-membered heterocycloalkoxy, optionally substituted C 6-10 aryl, optionally substituted C 6-10 aryloxy, optionally substituted 5- to 10-membered heteroaryl and optionally substituted and each R 1b is independently optionally substituted
  • the solvent, acid and base used in the above manufacturing method can be changed as appropriate depending on the type of raw material compound. Also, the conditions such as the reaction temperature can be changed as appropriate.
  • the compounds of the present invention or intermediates thereof can be separated and purified by methods known to those skilled in the art. Examples include extraction, partition, reprecipitation, column chromatography (eg, silica gel column chromatography, ion exchange column chromatography or preparative liquid chromatography), recrystallization, and the like.
  • recrystallization solvents include alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, and acetone.
  • ketone solvents halogen solvents such as dichloromethane and chloroform, hydrocarbon solvents such as hexane, aprotic solvents such as dimethylformamide and acetonitrile, water, or a mixed solvent of two or more selected from the above solvents.
  • halogen solvents such as dichloromethane and chloroform
  • hydrocarbon solvents such as hexane
  • aprotic solvents such as dimethylformamide and acetonitrile
  • water or a mixed solvent of two or more selected from the above solvents.
  • disease caused by T-type calcium channel activation means a disease caused by activation of T-type calcium channel or a symptom thereof.
  • examples include pain, epilepsy, essential tremor, schizophrenia, Parkinson's disease, manic depression, bipolar disorder, depression, anxiety, dementia, Huntington's disease, sleep disorders, stroke, pruritus, atopy.
  • dermatitis hyperaldosteronemia, edema, ischemic heart disease, age-related macular degeneration, cancer, diabetes, infertility, sexual dysfunction, arrhythmia, hypertension, renal disease and overactive bladder. , but not limited to these.
  • Pain and pruritus in the present invention are preferred, visceral pain, somatic pain and pruritus are more preferred, and visceral pain, acute pain, chronic pain, neuropathic pain and pruritus are more preferred. As pain, neuropathic pain is particularly preferred.
  • treatment means any treatment (eg, amelioration, alleviation, inhibition of progression, etc.) of a disease and its symptoms in a patient, especially a human. Also included is the prevention of disease onset and/or progression.
  • patient means humans and animals such as dogs, cats, and horses. Among them, humans are preferred.
  • a "therapeutically effective amount” means an amount that provides a therapeutic effect for a disease and its symptoms, or an amount that results in delay of progression of the disease and its symptoms, compared to untreated subjects.
  • the term also includes within its scope amounts effective to promote normal physiological function.
  • Such effective amounts include the amount of a compound of the invention alone, the amount of a combination of compounds of the invention and/or the amount of a compound of the invention in combination with other active ingredients useful in treating disease.
  • the compounds of the present invention can be used in the form of pharmaceutical compositions.
  • a pharmaceutical composition of the present invention may contain a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used to treat pain (e.g., visceral pain, somatic pain), epilepsy, essential tremor, schizophrenia, Parkinson's disease. disease, manic-depressive disorder, bipolar disorder, depression, anxiety disorder, dementia, Huntington's disease, sleep disorder, stroke, pruritus (e.g., intractable pruritus seen in chronic kidney disease, chronic liver disease), atopic New therapeutic agent for dermatitis, hyperaldosteronemia, edema, ischemic heart disease, age-related macular degeneration, cancer, diabetes, infertility, sexual dysfunction, arrhythmia, hypertension, renal disease, overactive bladder, etc. can be.
  • pain e.g., visceral pain, somatic pain
  • epilepsy e.g., epilepsy, essential tremor
  • schizophrenia e.g., visceral pain, somatic pain
  • epilepsy e.g., epilepsy, essential tremor
  • schizophrenia e.g.,
  • the pharmaceutical composition of the present invention is preferably a therapeutic agent for visceral pain, somatic pain and pruritus, more preferably a therapeutic agent for visceral pain, acute pain, chronic pain, neuropathic pain and pruritus, and still more preferably neuropathic pain. It can be used as a therapeutic agent for disabling pain and a therapeutic agent for pruritus.
  • the compounds and pharmaceutical compositions of the present invention can be administered by oral administration or parenteral administration after being formulated using an appropriate dosage form.
  • Dosage forms of the compounds and pharmaceutical compositions of the present invention include, for example, tablets (orally disintegrating tablets, chewable tablets, effervescent tablets, dispersible tablets, dissolving tablets), capsules, granules (effervescent granules), powders, and oral liquids.
  • elixirs, suspensions, emulsions, limonades syrups (formulations for syrups), oral jelly, oral tablets (lozenges, sublingual tablets, buccal tablets, adhesive tablets, gums), oral sprays oral semi-solid preparations, gargles, injections (infusions, implanted injections, long-acting injections), dialysis agents (peritoneal dialysis agents, hemodialysis agents), inhalants (inhalation powders, inhalation liquid, inhalation aerosol), suppository, rectal semi-solid, enema, eye drops, eye ointment, ear drops, nasal drops (nasal powder, nasal solution), vaginal tablets, vaginal Suppositories, external solids (external powders), external liquids (liniments, lotions), sprays (external aerosols, pump sprays), ointments, creams, gels, patches (tape, poultice) ) and the like, but are not limited to these
  • compositions include stabilizers, surfactants, solubilizers, buffers, suspending agents, antioxidants, coating agents, wetting agents, wetting agents, cooling agents, agents, coloring agents, flavoring agents, isotonizing agents, emulsifiers, pH adjusting agents, skin protective agents, dispersing agents, propellants, fragrances, preservatives, solvents, etc., and these can be added depending on the purpose.
  • An agent (carrier) can be used.
  • the compounds of the present invention may be used in combination with other drugs as long as they do not interfere with the therapeutic effects of diseases such as pain and pruritus.
  • the dose varies depending on the individual compound and the patient's disease, age, body weight, sex, symptoms, route of administration, etc., but usually the compound of the present invention is dosed at 0.1 to 0.1 for an adult (body weight 60 kg). 1000 mg/day, preferably 0.1 to 300 mg/day is administered once or in 2 to 3 divided doses per day. It can also be administered once every several days to several weeks.
  • Symbols used in NMR are: s for singlet, d for doublet, dd for double doublet, ddd for double doublet, t for triplet, td for triplet.
  • doublet, tt is a triple triplet
  • q is a quartet
  • qd is a quadruple doublet
  • quin is a quintet
  • sext is a sextet
  • m is a multiplet
  • br is a broad
  • brs is a broad singlet.
  • Lines and J denote coupling constants.
  • the aqueous layer was extracted with diethyl ether (1.5 mL ⁇ 3) and combined with the previous organic layer. After the organic layer was dried using anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off using a rotary evaporator, and N,N-dimethylformamide (5 mL) was added to the resulting residue. Furthermore, after sequentially adding carbonyldiimidazole (600 mg, 0.37 mmol) at room temperature, the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.
  • Reference examples 4 to 13 The compounds of Reference Examples 4 to 13 were obtained according to the method described in Reference Example 3 using the corresponding alkyl bromide instead of 3-phenylpropyl bromide.
  • Example 1 1-(1-benzylpiperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 1) tert-Butyl 4-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate (1) (100 mg, 0.32 mmol) in dichloromethane under Ar atmosphere After adding trifluoroacetic acid (0.24 mL, 3.15 mmol) to the solution (1.5 mL) under ice-cooling, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Example 2 1-(1-(2-phenylethyl)piperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 2)
  • the title compound was obtained according to the method described in Example 1 using 2-phenylethyl bromide instead of benzyl bromide (yield 53%, 2 steps).
  • the product was analyzed by NMR.
  • the NMR results were in perfect agreement with that of a commercial compound from Aquila Pharmatech LLC (No. AQ303831).
  • Example 3 1-(1-(3-phenylpropyl)piperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 3)
  • the title compound was obtained according to the method described in Example 1 using 3-phenylpropyl bromide instead of benzyl bromide (yield 78%, 2 steps).
  • Examples 4 and 5 1-(1-(4-phenylbutyl)piperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 4) and 1-(4-phenylbutyl)-3-(1 -(4-phenylbutyl)piperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 5)
  • the title compounds (compounds 4 and 5) were obtained according to the method described in Example 1 using 4-phenylbutyl bromide instead of benzyl bromide.
  • Example 6 1-Butyl-3-(1-(4-phenylbutyl)piperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 6) Under an Ar atmosphere, sodium hydride (4 mg, 60%, 0.10 mmol) was added to a solution of compound 4 (29 mg, 0.07 mmol) in N,N-dimethylformamide (1.5 mL) under ice cooling. After that, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After that, butyl bromide (0.10 mmol) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours.
  • Example 7 1-(4-cyclohexylbutyl)-3-(1-(4-phenylbutyl)piperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 7) According to the method described in Example 6 using 4-cyclohexylbutyl bromide instead of butyl bromide, the title compound (yield 36%) was obtained.
  • Example 10 1,3-bis(4-phenylbutyl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 10) Under Ar atmosphere, sodium hydride (7 mg, 60%, 0.28 mmol) was added to a solution of the compound of Reference Example 1 (50 mg, 0.19 mmol) in N,N-dimethylformamide (1.5 mL) under ice cooling. was added, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. After that, 4-phenylbutyl bromide (0.23 mmol) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours.
  • Example 11 1-(4-cyclohexylbutyl)-3-(4-phenylbutyl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 11) According to the method described in Example 10 using 4-cyclohexylbutyl bromide instead of 4-phenylbutyl bromide, the title compound (yield 79%) was obtained.
  • Example 12 1-(1-(4-cyclohexylbutyl)piperidin-4-yl)-3-(4-phenylbutyl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 12) Under an Ar atmosphere, to a solution of the compound of Reference Example 2 (65 mg, 0.15 mmol) in dichloromethane (1.5 mL), under ice-cooling, trifluoroacetic acid (0.11 mL, 1.45 mmol) was added, and then the mixture was cooled to room temperature. and stirred for 3 hours.
  • the solvent was distilled off using a rotary evaporator, and N,N-dimethylformamide (1.5 mL) was added to the resulting residue. Furthermore, 4-cyclohexylbutyl bromide (0.16 mmol) and potassium carbonate (100 mg, 0.73 mmol) were sequentially added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was diluted with diethyl ether (1.5 mL), and water (1.5 mL) was added. After separating the organic layer, the aqueous layer was extracted with diethyl ether (1.5 mL ⁇ 3) and combined with the previous organic layer.
  • Example 13 1-(1-butylpiperidin-4-yl)-3-(4-phenylbutyl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 13) According to the method described in Example 12 using butyl bromide instead of 4-cyclohexylbutyl bromide, the title compound (yield 67%, 2 steps) was obtained.
  • Example 14 1-(4-phenylbutyl)-3-(1-(3-phenylpropyl)piperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 14) According to the method described in Example 12 using 3-phenylpropyl bromide instead of 4-cyclohexylbutyl bromide, the title compound (yield 74%, 2 steps) was obtained.
  • Example 15 1-(1-(4-phenylbutanoyl)piperidin-4-yl)-3-(4-phenylbutyl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 15) Under an Ar atmosphere, to a solution of the compound of Reference Example 2 (394 mg, 0.88 mmol) in dichloromethane (5 mL) under ice-cooling, trifluoroacetic acid (0.67 mL, 8.78 mmol) was added. Stirred for an hour. After completion of the reaction, the solvent was distilled off using a rotary evaporator, and dichloromethane (5 mL) was added to the resulting residue.
  • Example 16 1-(4-phenylbutyl)-3-(1-(5-phenylpentyl)piperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 16) Under Ar atmosphere, to a solution of the compound of Reference Example 2 (0.21 mmol) in dichloromethane (1 mL), under ice-cooling, trifluoroacetic acid (0.16 mL, 2.14 mmol) was added, followed by stirring at room temperature for 3 hours. did. After completion of the reaction, the solvent was distilled off using a rotary evaporator, and N,N-dimethylformamide (1 mL) was added to the resulting residue.
  • Example 17 1-(1-(4-phenylbutyl)piperidin-4-yl)-3-(3-phenylpropyl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 17) The title compound (yield 16 %, 2 steps).
  • Example 18 1-(1-(4-phenylbutyl)piperidin-4-yl)-3-(5-phenylpentyl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 18) The title compound (yield 28 %, 2 steps).
  • Example 20 1-benzyl-3-(1-(4-phenylbutyl)piperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 20) The title compound (yield 42%, 2 process) was obtained.
  • Example 21 1-(1-(3-phenoxypropyl)piperidin-4-yl)-3-(4-phenylbutyl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 21) According to the method described in Example 16 using 3-phenoxypropyl bromide instead of 5-phenylpentyl bromide, the title compound (yield 68%, 2 steps) was obtained.
  • Example 22 1-(3-phenoxypropyl)-3-(1-(4-phenylbutyl)piperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 22) The title compound (yield 26 %, 2 steps).
  • Example 23 1-(3-phenoxypropyl)-3-(1-(3-phenoxypropyl)piperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 23) The title compound (yield 66 %, 2 steps).
  • Example 24 1-(1-(4-(2-methoxyphenyl)butyl)piperidin-4-yl)-3-(4-phenylbutyl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 24) According to the method described in Example 16 using 4-(2-methoxyphenyl)butyl bromide instead of 5-phenylpentyl bromide, the title compound (yield 49%, 2 steps) was obtained.
  • Example 25 1-(4-(2-methoxyphenyl)butyl)-3-(1-(4-phenylbutyl)piperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 25) The title compound (yield 35 %, 2 steps).
  • Example 26 1-(4-(2-methoxyphenyl)butyl)-3-(1-(4-(2-methoxyphenyl)butyl)piperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazole-2(3H)- on (compound 26)
  • the compound of Reference Example 7 instead of the compound of Reference Example 2
  • 4-(2-methoxyphenyl)butyl bromide instead of 5-phenylpentyl bromide
  • Example 27 1-(1-(4-(2-chlorophenyl)butyl)piperidin-4-yl)-3-(4-phenylbutyl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 27) According to the method described in Example 16 using 4-(2-chlorophenyl)butyl bromide instead of 5-phenylpentyl bromide, the title compound (yield 54%, 2 steps) was obtained.
  • Example 28 1-(4-(2-chlorophenyl)butyl)-3-(1-(4-phenylbutyl)piperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 28) The title compound (yield 32 %, 2 steps).
  • Example 29 1-(4-(2-chlorophenyl)butyl)-3-(1-(4-(2-chlorophenyl)butyl)piperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one ( Compound 29)
  • the compound of Reference Example 8 instead of the compound of Reference Example 2
  • 4-(2-chlorophenyl)butyl bromide instead of 5-phenylpentyl bromide
  • Example 30 1-(1-(4-(2-fluorophenyl)butyl)piperidin-4-yl)-3-(4-phenylbutyl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 30) According to the method described in Example 16 using 4-(2-fluorophenyl)butyl bromide instead of 5-phenylpentyl bromide, the title compound (yield 73%, 2 steps) was obtained.
  • Example 31 1-(4-(2-fluorophenyl)butyl)-3-(1-(4-phenylbutyl)piperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 31) The title compound (yield 51 %, 2 steps).
  • Example 32 1-(4-(2-fluorophenyl)butyl)-3-(1-(4-(2-fluorophenyl)butyl)piperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazole-2(3H)- on (compound 32)
  • the compound of Reference Example 9 instead of the compound of Reference Example 2
  • 4-(2-fluorophenyl)butyl bromide instead of 5-phenylpentyl bromide
  • Example 33 1-(1-(4-(3-chlorophenyl)butyl)piperidin-4-yl)-3-(4-phenylbutyl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 33) According to the method described in Example 16 using 4-(3-chlorophenyl)butyl bromide instead of 5-phenylpentyl bromide, the title compound (yield 67%, 2 steps) was obtained.
  • Example 34 1-(4-(3-chlorophenyl)butyl)-3-(1-(4-phenylbutyl)piperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 34) The title compound (yield 57 %, 2 steps).
  • Example 35 1-(4-(3-chlorophenyl)butyl)-3-(1-(4-(3-chlorophenyl)butyl)piperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one ( compound 35)
  • the title compound was prepared according to the method described in Example 16. (64% yield, 2 steps).
  • Example 36 1-(1-(4-(3-fluorophenyl)butyl)piperidin-4-yl)-3-(4-phenylbutyl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 36) According to the method described in Example 16 using 4-(3-fluorophenyl)butyl bromide instead of 5-phenylpentyl bromide, the title compound (yield 80%, 2 steps) was obtained.
  • Example 37 1-(4-(3-fluorophenyl)butyl)-3-(1-(4-phenylbutyl)piperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 37) The title compound (yield 55 %, 2 steps).
  • Example 38 1-(4-(3-fluorophenyl)butyl)-3-(1-(4-(3-fluorophenyl)butyl)piperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazole-2(3H)- on (compound 38)
  • the compound of Reference Example 11 instead of the compound of Reference Example 2
  • 4-(3-fluorophenyl)butyl bromide instead of 5-phenylpentyl bromide
  • Example 39 1-(1-(4-(4-chlorophenyl)butyl)piperidin-4-yl)-3-(4-phenylbutyl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 39) According to the method described in Example 16 using 4-(4-chlorophenyl)butyl bromide instead of 5-phenylpentyl bromide, the title compound (yield 35%, 2 steps) was obtained.
  • Example 40 1-(4-(4-chlorophenyl)butyl)-3-(1-(4-phenylbutyl)piperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 40) The title compound (yield 56 %, 2 steps).
  • Example 41 1-(4-(4-chlorophenyl)butyl)-3-(1-(4-(4-chlorophenyl)butyl)piperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one ( Compound 41)
  • the compound of Reference Example 12 instead of the compound of Reference Example 2
  • 4-(4-chlorophenyl)butyl bromide instead of 5-phenylpentyl bromide, according to the method described in Example 16, the title compound (54% yield, 2 steps).
  • Example 42 1-(1-(4-(4-fluorophenyl)butyl)piperidin-4-yl)-3-(4-phenylbutyl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 42) According to the method described in Example 16 using 4-(4-fluorophenyl)butyl bromide instead of 5-phenylpentyl bromide, the title compound (yield 64%, 2 steps) was obtained.
  • Example 43 1-(4-(4-fluorophenyl)butyl)-3-(1-(4-phenylbutyl)piperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 43) The title compound (yield 56 %, 2 steps).
  • Example 45 5-fluoro-1-(4-phenylbutyl)-3-(1-(4-phenylbutyl)piperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 45) Under Ar atmosphere, to a solution of the compound of Reference Example 14 (0.21 mmol) in dichloromethane (1 mL), under ice-cooling, trifluoroacetic acid (0.16 mL, 2.14 mmol) was added, followed by stirring at room temperature for 3 hours. did. After completion of the reaction, the solvent was distilled off using a rotary evaporator, and N,N-dimethylformamide (1 mL) was added to the resulting residue.
  • Example 46 5-chloro-3-(4-phenylbutyl)-1-(1-(4-phenylbutyl)piperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 46)
  • the title compound (yield 60%, 2 steps) was obtained in the same manner as in Example 45, except that the compound of Reference Example 15 was used instead of the compound of Reference Example 14.
  • Example 47 5-chloro-1-(4-phenylbutyl)-3-(1-(4-phenylbutyl)piperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 47)
  • the title compound (25% yield, 2 steps) was obtained in the same manner as in Example 45, except that the compound of Reference Example 16 was used instead of the compound of Reference Example 14.
  • Example 48 4-chloro-1-(4-phenylbutyl)-3-(1-(4-phenylbutyl)piperidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 48)
  • the title compound (50% yield, 2 steps) was obtained in the same manner as in Example 45, except that the compound of Reference Example 17 was used instead of the compound of Reference Example 14.
  • Example 49 1-(1-(4,4-diphenylbutyl)piperidin-4-yl)-3-(4-phenylbutyl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one (compound 49) Under Ar atmosphere, to a solution of the compound of Reference Example 2 (63 mg, 0.14 mmol) in dichloromethane (1.5 mL), trifluoroacetic acid (0.11 mL, 1.40 mmol) was added under ice-cooling, and then the mixture was cooled to room temperature. and stirred for 3 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off using a rotary evaporator, and N,N-dimethylformamide (1.5 mL) was added to the resulting residue.
  • Example 50 1-(1-(4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl)piperidin-4-yl)-3-(4-phenylbutyl)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one ( compound 50)
  • the title compound (yield 58%, 2 steps) was obtained in the same manner as in Example 49, except that 4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl bromide was used instead of 4,4-diphenylbutyl bromide. got
  • Test Example 1 Investigation of the T-type calcium channel inhibitory action of the compound of the present invention (1) The whole-cell patch-clamp method was used to assess the effects of compounds of the invention on human Ca v 3.2 T-type calcium channels. DMSO solution was used as a control (vehicle). Human renal cell-derived cell line HEK293 cells forcibly expressing human Ca v 3.2 T-type calcium channel were seeded in a cell culture dish using DMEM medium containing 10% fetal bovine serum, and incubated at 37°C with 5% Cultured under CO2 conditions.
  • the holding potential was -80 mV
  • the barium current flowing as an inward current at the potential jump from -80 mV to -20 mV was measured by a patch clamp amplifier. and an AD converter (Axon Instruments).
  • the value obtained by subtracting the current 150 ms after the initiation of stimulation from the peak current was used as the T-channel current (T-current) for data analysis.
  • Data analysis was performed using pClamp8 (Axon Instruments). Test compounds were added directly to the dish (direct addition method) or by perfusion (perfusion addition method) as compounds dissolved in extracellular fluid.
  • Extracellular fluid 97 mM N-methyl-D-glucamine (NMDG) 10 mM BaCl2 10 mM 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid (HEPES) 40 mM tetraethylammonium chloride (TEA-Cl) 5 mM glucose (pH 7.4)
  • Intracellular fluid 4 mM MgCl2 140 mM CsCl 10 mM HEPES 5 mM glycol ether diamine tetraacetic acid (EGTA) (pH 7.2)
  • EGTA glycol ether diamine tetraacetic acid
  • Test Example 2 Examination of the T-type calcium channel inhibitory action of the compound of the present invention (2) According to a method similar to the perfusion addition method of Test Example 1, the effect of the compound of the present invention on human Ca v 3.2 T-channels was evaluated. Pimozide, compound 5, compound 14 and compound 15 were used as test compounds at concentrations of 0.01 ⁇ M, 0.1 ⁇ M, 0.3 ⁇ M, 1.0 ⁇ M and 3.0 ⁇ M, and these test compounds were added by perfusion.
  • the compounds of the present invention were shown to have excellent T-type calcium channel inhibitory activity.
  • Test Example 3 Examination of dopamine D2 receptor binding ability of the compounds of the present invention
  • the dopamine D2 receptor binding ability of the compounds of the present invention was examined. The inhibitory effect of binding was assessed.
  • Compounds 4-7, 25, 26, 28, 30, 36 and 38 were used as compounds of the present invention, and pimozide and sulperide were used as comparative controls.
  • sulperide and pimozide were added to a final concentration of 1 or 10 ⁇ M, and reacted at room temperature for 90 minutes.
  • the reaction solution was filtered through glass fiber filter paper, and the filter paper was washed and dried, and radioactivity was measured.
  • the dopamine D2 receptor binding ability of each compound was evaluated by the inhibition rate of the dopamine D2 receptor and [ 3 H] -spiperone binding and the binding amount of [ 3 H]-spiperone.
  • Rat brain striatum homogenate 200 ⁇ g protein/mL) 50 ⁇ L (Final concentration: 10 ⁇ g protein/tube) [ 3 H]-spiperone (10 nM) 5 ⁇ L (final concentration: 0.5 nM)
  • Assay buffer 40 ⁇ L Composition: NaCl: 120 mM, KCl: 5 mM, MgCl 2 : 1 mM, CaCl 2 : 1 mM, Tris-Cl: 50 mM (pH 7.4)
  • the inhibition rate of each compound is expressed as a ratio to pimozide when the inhibition rate of pimozide is assumed to be 100%.
  • the compounds of the present invention did not inhibit the binding of dopamine D2 receptors to [ 3 H] -spiperone compared to pimozide and sulpiride. Therefore, it was shown that the compounds of the present invention have no inhibitory effect on dopamine D2 receptor binding, that is, they can attenuate the dopamine D2 receptor binding effect.
  • Test Example 4 Investigation of Attenuating Effect of Dopamine D2 Receptor Blockade in Compounds of the Present Invention in In Vivo Tests
  • the catalepsy-inducing action of the compounds of the present invention was investigated, and side effects caused by dopamine D2 receptor inhibition were investigated. Evaluate whether it can be suppressed.
  • Compounds 5 and 12 were used as the compounds of the present invention, and a 2% DMSO solution was used as the vehicle.
  • Pimozide was also used as a control drug. Sixteen ddY male mice were randomly assigned to Compound 5, Compound 12, pimozide and vehicle groups, 4 mice per group.
  • mice received 8 nmol (0.8 mM/10 ⁇ L) of compound 5, compound 12 and pimozide, and 10 ⁇ L of vehicle intracerebroventricularly, and the mice were placed horizontally on an iron bar (height: 5 cm), and the time to maintain the same posture (catalepsy) was measured to evaluate the presence or absence of catalepsy induction. Measurements were terminated when the forelimb touched the floor or the mouse landed on the bar.
  • FIG. 5 shows the duration of catalepsy (seconds) at 30, 60, 90, 120, 150 and 180 minutes after administration of vehicle and test compound.
  • the catalepsy period peaked at 120 minutes after administration and was prolonged, whereas in the compound 5 and compound 12-administered groups, catalepsy was not induced. Therefore, it was shown that the compounds of the present invention can attenuate dopamine D2 receptor blockade and suppress the effects caused thereby.
  • Test Example 5 Investigation of Effect of the Compound of the Present Invention on Na 2 S-Induced Pruritus
  • Compound 5 was used as the compound of the present invention, and physiological saline containing 1% DMSO and 5% Tween 80 was used as the vehicle.
  • 3.8 ⁇ mol (300 ⁇ g/10 ⁇ L) of Na 2 S was injected into the buccal skin of ICR strain male mice to induce T-type calcium channel-dependent pain, and a mouse Na 2 S buccal injection itch model was established. made.
  • mice Eighteen mice were randomly assigned to vehicle + saline administration group (control group), vehicle + Na 2 S administration group and compound 5 (10 mg/kg) + Na 2 S administration group, 6 mice each. Mice were anesthetized with isoflurane and had their right cheeks shaved the day or days before the experiment. On the day of the experiment, mice were housed in acrylic viewing cages with mirrors on all sides and allowed to acclimatize for over 30 minutes. After acclimation, Na 2 S was administered intradermally to the shaved cheeks of the mice under no anesthesia, and the subsequent behavior was videotaped. Compound 5 (10 mg/kg) or vehicle (V, 10 mL/kg) was administered intraperitoneally 30 minutes prior to injection of Na2S .
  • the video was played back, and the occurrence of scratching bouts on the administration site with the hind limbs was regarded as an itch reaction, and wiping with the forelimbs was regarded as a pain reaction, and the number of occurrences was counted for 60 minutes to determine the antipruritic effect of the compound of the present invention. and analgesic effects were evaluated.
  • Table 3 shows the mean ⁇ standard error of total counts of scratching and wiping behaviors 60 minutes after intradermal administration to the right buccal skin, and FIG. and 60-minute scratching and wiping behavior mean ⁇ standard error and total count mean ⁇ standard error for 60 minutes.
  • the analgesic effect of the compound of the present invention was examined in a mouse Na 2 S intraplantar injection pain model.
  • Compound 5 was used as the compound of the present invention, and physiological saline containing 1% DMSO and 5% Tween 80 was used as the vehicle.
  • a mouse Na 2 S intraplantar injection pain model was prepared by injecting 10 pmol/paw/10 ⁇ L of Na 2 S into the plantar of ICR strain male mice to induce T-type calcium channel-dependent pain.
  • Vehicle (V, 10 mL/kg) or Compound 5 at 1, 3 or 10 mg/kg was administered intraperitoneally 30 min prior to intraplantar injection of Na 2 S in the mouse hind paw.
  • the pain threshold was measured by the von Frey method every 15 minutes until 60 minutes after administration of Na 2 S to evaluate the analgesic effect of the compounds of the present invention.
  • Table 4 shows the mean value ⁇ standard error of the pain threshold (g) 15 and 30 minutes after intraplantar administration of the hindpaw in each group, and , 30, 45 and 60 min pain threshold (g) mean ⁇ s.e.m.
  • Test Example 7 Investigation of Antipruritic Effect of the Compound of the Present Invention
  • the antipruritic effect of the compound of the present invention was investigated in a mouse intracheek injection pruritus model in which histamine or chloroquine was administered intrabuccally as a pruritic substance.
  • Compounds 5 and 38 were used as the compounds of the present invention, and physiological saline containing 1% DMSO and 5% Tween 80 was used as a control.
  • Compound 5 and compound 38 were dissolved in physiological saline containing 1% DMSO and 5% Tween 80 to adjust the concentration.
  • male ICR mice weighing 23 to 40 g were used as experimental animals, and the mice were allowed to freely consume tap water and chow while conserving water.
  • mice in each group were anesthetized with isoflurane and had their right cheeks shaved several days before the experiment. On the day of the experiment, mice were placed in acrylic viewing cages (10 ⁇ 14 ⁇ 30 cm) with mirrors on all sides and allowed to acclimatize for 30 minutes or longer.
  • Tables 5-7 and Figures 8-10 show the total number of scratching behaviors of the hind limbs to the site of intradermal administration 60 minutes after intradermal administration to the right cheek in the control group, vehicle 1 + histamine administration group, and compound 5 (10 mg/kg) + histamine administration group. Mean value ⁇ standard error of the number of counts (total number (n)) and its graph are shown. Table 6 and FIG. Mean value ⁇ standard error (total number (n)) of the total count number of scratching behavior by the hind limbs to the intradermal administration site 60 minutes after intrabuccal administration and its graph.
  • Table 7 and Figure 10 show the control group, Solvent 1 + chloroquine-administered group, compound 38 (1 mg/kg) + chloroquine-administered group, compound 38 (3 mg/kg) + chloroquine-administered group, and compound 38 (10 mg/kg) + chloroquine-administered group 60 after right buccal intradermal administration Shown is the average value ⁇ standard error (total number (n)) of the total number of scratching behaviors by hind limbs to the site of intradermal administration for minutes and its graph.
  • novel benzimidazolone compounds having excellent T-type calcium channel inhibitory activity can be provided.
  • the compounds of the present invention are novel therapeutic agents for diseases caused by activation of T - type calcium channels, such as pain and pruritus, which can attenuate the D2 receptor inhibitory action and suppress the risk of side effects. can be useful as

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Abstract

本発明は、Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用を有する、式（Ｉ）［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｋ、ｌ、ｍおよびｎは、本明細書に定義されるとおりである。］ で表される化合物またはその医薬的に許容される塩およびＴ型カルシウムチャネルの活性化に起因する疾患の治療に有用な医薬を提供する。

Description

Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤
　本発明は、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤に関する。より詳しくは、本発明は、Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用を有する１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン骨格を有する新規化合物およびそれを含む医薬組成物に関する。また、本発明は、ドパミンＤ２受容体（以下、Ｄ２受容体と称することもある）阻害作用を減弱させて副作用の発現リスクを抑えることができる、疼痛、そう痒などのＴ型カルシウムチャネル活性化に起因する疾患の治療剤としても有用であり得る。
　イオンチャネルは、細胞膜を貫通したチャネルであり、リガンド依存性チャネルと電位依存性チャネルの２種類に大別される。近年、神経障害性疼痛のメカニズムの１種として、電位依存性ナトリウムチャネルおよび電位依存性カルシウムチャネルが標的として見いだされた。電位依存性ナトリウムチャネルを標的とする薬物として、例えば、リドカイン、カルバマゼピン、ラモトリギン、メキシレチンなどが知られている。また、電位依存性カルシウムチャネルを標的とする薬物として、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、ジコノチドなどが知られている。
　神経障害性疼痛は、難治性であり、既存の鎮痛薬に対する反応が不十分であるという問題がある。また、確立された薬物療法であっても、その有効性を確実に予測することが難しく、他剤を併用しなければならないことも多い。日本ペインクリニック学会による神経障害性疼痛・薬物療法ガイドラインでは、高電位活性化カルシウムチャネル阻害剤が第一選択としてあげられているが、十分な治療効果が得られないことが多い。これらの阻害剤はまた、ふらつきなどの副作用が問題となっている。
　電位依存性カルシウムチャネルは、活性化および不活性化電位の違いによって、高電位活性化タイプおよび低電位活性化タイプに２分類される。Ｌ型、Ｎ型、Ｐ／Ｑ型、およびＲ型カルシウムチャネルは大きな脱分極によって活性化されるため、高電位活性化カルシウムチャネルに分類される。これに対して、Ｔ型カルシウムチャネルは、小さな脱分極によって活性化されるため、低電位活性化カルシウムチャネルに分類される。
　最近、Ｔ型カルシウムチャネルが、神経障害性疼痛の発症・進展に関与する事が報告され、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤が神経障害性疼痛の治療薬となり得る可能性が示唆されている。Ｔ型カルシウムチャネル阻害活性を有する化合物として、例えば、ミベフラジル（例えば、非特許文献１）、エトスクシミド、（１Ｓ，２Ｓ）－２－［２－［［３－（１Ｈ－ベンジミダゾ－ル－２－イル）プロピル］メチルアミノ］エチル］－６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－１－（１－メチルエチル）－２－ナフタルエニル－シクロプロパンカルボキシレート・塩酸塩（ＮＮＣ５５－０３９６）（例えば、非特許文献２）などが知られている。
　また、Ｔ型カルシウムチャネルは、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛などの疼痛のほか、てんかん、本態性振戦、統合失調症、パーキンソン病、うつ病、不安、睡眠障害、精神病、統合失調症、心不整脈、高血圧症、癌、糖尿病、過活動性膀胱、慢性腎臓病、不妊および性的不全を含めた種々の疾患および障害に関連する病理に関係があることが知られている（特許文献１）。
　現在、Ｔ型カルシウムチャネル阻害活性を有する１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン骨格を有する化合物としては、１－｛１－［４，４－ビス（４－フルオロフェニル）ブチル］ピペリジン－４－イル｝－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン（以下、ピモジドと称することもある）が知られているが、かかる化合物は、Ｔ型カルシウムチャネル阻害活性に比べて強いＤ２受容体阻害活性を有する。ピモジドは、その強いＤ２受容体阻害作用により、錐体外路症状などを引き起こすという問題があり、Ｔ型カルシウムチャネル阻害活性を疾患の治療に応用することができなかった。これまでに、Ｄ２受容体阻害活性を減弱させ、副作用の発現リスクを有効に抑えることができる１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン骨格を有する化合物は知られていない。
　このようにＴ型カルシウムチャネル阻害剤として使用されうる幾つかの化合物が既に見いだされているものの、副作用などの観点から、さらなる新たなＴ型カルシウムチャネル阻害剤として使用されうる化合物の検討が必要とされている。
国際公開第２０１５－０５０２１２号パンフレット
Todorovic, Neuron, 2001, 31(1), p.75-85 Huang, J Pharmacol Exp Ther., 309(1), p.193-199
　本発明は、Ｔ型カルシウムチャネル阻害作用を有する新規化合物を検討すると共に、Ｄ２受容体阻害作用を減弱させて副作用の発現リスクを抑えることができる、Ｔ型カルシウムチャネルの活性化に起因する疾患（例えば、疼痛、そう痒）の治療に有用な医薬（例えば、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤）を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）がＴ型カルシウムチャネル阻害作用を有することを見出した。さらに、Ｄ２受容体阻害作用を減弱させて副作用の発現リスクを抑えることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、以下の態様を提供するものである。
［１］　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式中：
　Ｒ１は、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａ、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａ、Ｃ１－６アルキレン－ＣＨＲ１ｂＲ１ｂまたはＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－ＣＨＲ１ｂＲ１ｂであり、該アルキルおよびアルキレンは、置換可能な位置で、ハロゲン、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
　Ｒ２は、水素、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ２ａ、Ｃ１－６アルキレン－ＣＨＲ２ｂＲ２ｂまたはＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－ＣＨＲ２ｂＲ２ｂであり、該アルキルおよびアルキレンは、置換可能な位置で、ハロゲン、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
　Ｒ１ａおよびＲ２ａは、各々独立して、Ｃ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルコキシ、置換されていてもよい３員～１０員のヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい３員～１０員のヘテロシクロアルコキシ、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールおよび置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシからなる群より選択され；
　Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、各々独立して、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、置換されていてもよい３員～１０員のヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリールおよび置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールからなる群より選択され；
　Ｒ３は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、アミノおよびヒドロキシからなる群から選択され；
　Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルであり；
　ｋは、０または１であり；
　ｌは、０～２であり；
　ｍは、０または１であり、ただし、ｋが１、ｍが１である場合、Ｒ４の末端の炭素原子とＮに結合する炭素原子とが一緒になって、４員～６員の含窒素ヘテロ環（該環は、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）を形成してもよく；および
　ｎは、０～４である］
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩、ただし、
　１－［１－［４，４－ビス（４－フルオロフェニル）ブチル］－４－ピペリジニル］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン；
　１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン；
　１－（１－（２－フェニルエチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン；
　１－（１－（３－フェニルプロピル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン；
　１－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンは除く。
［２］　式（Ｉ）が、式（Ｉａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、［１］と同義である］
である、［１］に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［３］　式（Ｉ）が、式（Ｉｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、［１］と同義である］
である、［１］に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［４］　Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａ、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａ、Ｃ１－４アルキレン－ＣＨＲ１ｂＲ１ｂまたはＣ（Ｏ）－Ｃ１－４アルキレン－ＣＨＲ１ｂＲ１ｂであり、該アルキルおよびアルキレンは、置換可能な位置で、ハロゲン、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
　Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ２ａ、Ｃ１－４アルキレン－ＣＨＲ２ｂＲ２ｂまたはＣ（Ｏ）－Ｃ１－４アルキレン－ＣＨＲ２ｂＲ２ｂであり、該Ｃ１－６アルキルおよびアルキレンは、置換可能な位置で、ハロゲン、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
　Ｒ１ａおよびＲ２ａは、各々独立して、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルコキシ、Ｃ６－１０アリールおよびＣ６－１０アリールオキシからなる群より選択され、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、アミノおよびヒドロキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
　Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、各々独立して、Ｃ３－８シクロアルキルおよびＣ６－１０アリールからなる群より選択され、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、アミノおよびヒドロキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
　Ｒ３が、各々独立して、ハロゲン、アミノおよびヒドロキシからなる群から選択され；および
　ｎは、０または１である、［１］～［３］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［５］　Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａ、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａまたはＣ１－４アルキレン－ＣＨＲ１ｂＲ１ｂであり、該アルキルおよびアルキレンは、置換可能な位置で、ハロゲン、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
　Ｒ１ａが、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ、フェニルまたはフェノキシであり、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；および
　Ｒ１ｂが、各々独立して、Ｃ３－６シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい、［１］～［４］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［６］　Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａ、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａまたはＣ１－４アルキレン－ＣＨＲ１ｂＲ１ｂであり、該アルキルおよびアルキレンは、置換可能な位置で、ハロゲン、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
　Ｒ１ａが、Ｃ５－６シクロアルキル、Ｃ５－６シクロアルキルオキシ、フェニルおよびフェノキシからなる群より選択され、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；および
　Ｒ１ｂが、各々独立して、Ｃ５－６シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい、［１］～［５］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［７］　Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａ、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａ、Ｃ１－４アルキレン－ＣＨＲ１ｂＲ１ｂであり；および
　Ｒ１ａが、シクロヘキシル、フェニルまたはフェノキシであり、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；および
　Ｒ１ｂが、各々独立して、シクロヘキシルおよびフェニルからなる群より選択され、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［８］　Ｒ１が、Ｃ１－５アルキル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013

［式中：ｐは１～４であり、ｑは１～５である］
からなる群より選択される基であり、各基は、置換可能な位置で、ハロゲンおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい、［１］～［７］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［９］　Ｒ１が、ブチル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［式中、Ｒ５は、水素、ハロゲンまたはメトキシであり、Ｒ６は、各々独立して、水素またはハロゲンであり、ｒは１～５である］
からなる群より選択される基である、［１］～［８］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［１０］　Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ２ａまたはＣ１－４アルキレン－ＣＨＲ２ｂＲ２ｂであり；
　Ｒ２ａが、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ、フェニルおよびフェノキシからなる群より選択され、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；および
　Ｒ２ｂが、各々独立して、Ｃ３－６シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい、［１］～［９］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［１１］　Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｒ２ａまたはＣ１－４アルキレン－ＣＨＲ２ｂＲ２ｂあり；
　Ｒ２ａが、Ｃ５－６シクロアルキル、Ｃ５－６シクロアルキルオキシ、フェニルおよびフェノキシからなる群より選択され、各基は、置換可能な位置で、ハロゲンまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよく；および
　Ｒ２ｂが、各々独立して、Ｃ５－６シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、各基は、置換可能な位置で、ハロゲンまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい、［１］～［１０］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［１２］　Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｒ２ａまたはＣ１－４アルキレン－ＣＨＲ２ｂＲ２ｂあり；
　Ｒ２ａが、シクロヘキシル、フェニルまたはフェノキシであり、各基は、置換可能な位置で、ハロゲンまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよく；および
　Ｒ２ｂが、各々独立して、シクロヘキシルおよびフェニルからなる群より選択され、各基は、置換可能な位置で、ハロゲンまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい、［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［１３］　Ｒ２が、Ｃ１－５アルキル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ［式中、ｐおよびｑは、［８］と同義である］
からなる群より選択される基であり、各基は、置換可能な位置で、ハロゲンおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい、［１］～［１２］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［１４］　Ｒ２が、ブチル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［式中、Ｒ５は、水素、ハロゲンまたはメトキシであり、ｒは１～５である］
である、［１］～［１３］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［１５］　１－（４－フェニルブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物５）、
　１－ブチル－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物６）、
　１－（４－シクロヘキシルブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物７）、
　１－（１－（４－シクロヘキシルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物８）、
　１－（４－シクロヘキシルブチル）－３－（１－（４－シクロヘキシルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物９）、
　１，３－ビス（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物１０）、
　１－（４－シクロヘキシルブチル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物１１）、
　１－（１－（４－シクロヘキシルブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物１２）、
　１－（１－ブチルピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物１３）、
　１－（４－フェニルブチル）－３－（１－（３－フェニルプロピル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物１４）、
　１－（１－（４－フェニルブタノイル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物１５）、
　１－（４－フェニルブチル）－３－（１－（５－フェニルペンチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物１６）、
　１－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物１７）、
　１－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（５－フェニルペンチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物１８）、
　１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物１９）、
　１－ベンジル－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物２０）、
　１－（１－（３－フェノキシプロピル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物２１）、
　１－（３－フェノキシプロピル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物２２）、
　１－（３－フェノキシプロピル）－３－（１－（３－フェノキシプロピル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物２３）、
　１－（１－（４－（２－メトキシフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物２４）、
　１－（４－（２－メトキシフェニル）ブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物２５）、
　１－（４－（２－メトキシフェニル）ブチル）－３－（１－（４－（２－メトキシフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物２６）、
　１－（１－（４－（２－クロロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物２７）、
　１－（４－（２－クロロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物２８）、
　１－（４－（２－クロロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－（２－クロロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物２９）、
　１－（１－（４－（２－フルオロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物３０）、
　１－（４－（２－フルオロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物３１）、
　１－（４－（２－フルオロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－（２－フルオロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物３２）、
　１－（１－（４－（３－クロロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物３３）、
　１－（４－（３－クロロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物３４）、
　１－（４－（３－クロロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－（３－クロロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物３５）、
　１－（１－（４－（３－フルオロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物３６）、
　１－（４－（３－フルオロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物３７）、
　１－（４－（３－フルオロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－（３－フルオロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物３８）、
　１－（１－（４－（４－クロロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物３９）、
　１－（４－（４－クロロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物４０）、
　１－（４－（４－クロロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－（４－クロロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物４１）、
　１－（１－（４－（４－フルオロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物４２）、
　１－（４－（４－フルオロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物４３）、
　１－（４－（４－フルオロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－（４－フルオロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物４４）、
　５－フルオロ－１－（４－フェニルブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物４５）、
　５－クロロ－３－（４－フェニルブチル）－１－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物４６）、
　５－クロロ－１－（４－フェニルブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物４７）、
　４－クロロ－１－（４－フェニルブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物４８）、
　１－（１－（４，４－ジフェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物４９）、または
　１－（１－（４，４－ビス（４－フルオロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物５０）
から選択される、［１］に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［１６］　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 ［式中：
　Ｒ１は、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａ、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａ、Ｃ１－６アルキレン－ＣＨＲ１ｂＲ１ｂまたはＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－ＣＨＲ１ｂＲ１ｂであり、該アルキルおよびアルキレンは、置換可能な位置で、ハロゲン、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
　Ｒ２は、水素、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ２ａ、Ｃ１－６アルキレン－ＣＨＲ２ｂＲ２ｂまたはＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－ＣＨＲ２ｂＲ２ｂであり、該アルキルおよびアルキレンは、置換可能な位置で、ハロゲン、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
　Ｒ１ａおよびＲ２ａは、各々独立して、Ｃ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルコキシ、置換されていてもよい３員～１０員のヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい３員～１０員のヘテロシクロアルコキシ、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールおよび置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシからなる群より選択され；
　Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、各々独立して、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、置換されていてもよい３員～１０員のヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリールおよび置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールからなる群より選択され；
　Ｒ３は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、アミノおよびヒドロキシからなる群から選択され；
　Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルであり；
　ｋは、０または１であり；
　ｌは、０～２であり；
　ｍは、０または１であり、ただし、ｋが１、ｍが１である場合、Ｒ４の末端の炭素原子とＮに結合する炭素原子とが一緒になって、４員～６員の含窒素ヘテロ環（該環は、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）を形成してもよく；および
　ｎは、０～４である］
で表される化合物（ただし、１－［１－［４，４－ビス（４－フルオロフェニル）ブチル］－４－ピペリジニル］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オンは除く）またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
［１７］　Ｔ型カルシウムチャネル活性化に起因する疾患を治療するための、［１６］に記載の医薬組成物。
［１８］　該疾患が、疼痛、てんかん、本態性振戦、統合失調症、パーキンソン病、躁うつ病、双極性障害、うつ病、不安症、認知症、ハンチントン病、睡眠障害、脳卒中、そう痒、アトピー性皮膚炎、高アルドステロン血症、浮腫、虚血性心疾患、加齢黄斑変性症、がん、糖尿病、不妊症、性機能障害、不整脈、高血圧、腎疾患または過活動性膀胱から選択される、［１７］に記載の医薬組成物。
［１９］　該疾患が、疼痛である、［１７］または［１８］に記載の医薬組成物。
［２０］　該疾患が、そう痒である、［１７］または［１８］に記載の医薬組成物。
［２１］　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 ［式中：
　Ｒ１は、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａ、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａ、Ｃ１－６アルキレン－ＣＨＲ１ｂＲ１ｂまたはＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－ＣＨＲ１ｂＲ１ｂであり、該アルキルおよびアルキレンは、置換可能な位置で、ハロゲン、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
　Ｒ２は、水素、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ２ａ、Ｃ１－６アルキレン－ＣＨＲ２ｂＲ２ｂまたはＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－ＣＨＲ２ｂＲ２ｂであり、該アルキルおよびアルキレンは、置換可能な位置で、ハロゲン、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
　Ｒ１ａおよびＲ２ａは、各々独立して、Ｃ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルコキシ、置換されていてもよい３員～１０員のヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい３員～１０員のヘテロシクロアルコキシ、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールおよび置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシからなる群より選択され；
　Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、各々独立して、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、置換されていてもよい３員～１０員のヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリールおよび置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールからなる群より選択され；
　Ｒ３は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、アミノおよびヒドロキシからなる群から選択され；
　Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルであり；
　ｋは、０または１であり；
　ｌは、０～２であり；
　ｍは、０または１であり、ただし、ｋが１、ｍが１である場合、Ｒ４の末端の炭素原子とＮに結合する炭素原子とが一緒になって、４員～６員の含窒素ヘテロ環（該環は、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）を形成してもよく；および
　ｎは、０～４である］
で表される化合物（ただし、１－［１－［４，４－ビス（４－フルオロフェニル）ブチル］－４－ピペリジニル］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オンは除く）またはその医薬的に許容される塩を含む、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤。
　さらに、本発明は、以下の態様を提供する。
［２２］　治療が必要な患者に、治療上の有効量の［１］～［１５］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩または［１６］に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、Ｔ型カルシウムチャネル活性化に起因する疾患の治療方法。
［２３］　Ｔ型カルシウムチャネル活性化に起因する疾患の治療に使用するための、［１］～［１５］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［２４］　Ｔ型カルシウムチャネル活性化に起因する疾患の治療剤を製造するための、［１］～［１５］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
［２５］　該疾患が、疼痛である、［２２］に記載の治療方法、［２３］に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩あるいは［２４］に記載の使用。
［２６］　該疾患が、そう痒である、［２２］に記載の治療方法、［２３］に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩あるいは［２４］に記載の使用。
［２７］　該疼痛が、内臓痛または体性疼痛である、［１８］または［１９］に記載の医薬組成物あるいは［２５］に記載の治療方法、化合物またはその医薬的に許容される塩、または使用。
［２８］　該疼痛が、内臓痛、急性疼痛、慢性疼痛または神経障害性疼痛である、［１８］または［１９］に記載の医薬組成物、［２５］に記載の治療方法、［２５］に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは［２５］に記載の使用。
［２９］　該疼痛が、急性疼痛または慢性疼痛である、［１８］または［１９］に記載の医薬組成物、［２５］に記載の治療方法、［２５］に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは［２５］に記載の使用。
［３０］　該疼痛が、神経障害性疼痛である、［１８］または［１９］に記載の医薬組成物、［２５］に記載の治療方法、［２５］に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは［２５］に記載の使用。
［３１］　該そう痒が、難治性そう痒である、［１８］または［２０］に記載の医薬組成物、［２６］に記載の治療方法、［２６］に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは［２６］に記載の使用。
　本発明によれば、優れたＴ型カルシウムチャネル阻害作用を有する新規ベンズイミダゾロン化合物を提供することができる。また、本発明の化合物は、Ｄ２受容体阻害作用を減弱させ副作用の発現リスクを抑えることができる、Ｔ型カルシウムチャネルの活性化に起因する疾患、例えば、疼痛およびそう痒の新規な治療剤として有用であり得る。
ビヒクル（溶媒、対照群）添加後のＴチャネル電流値に対するピモジドおよび本発明化合物添加後（３μＭおよび１μＭ）のＴチャネル電流値の比率（％）を示す（ｎ＝３－１０）。（ａ）は、３μＭの濃度の被験化合物を直接添加して得られたデータを示し、（ｂ）は１μＭの濃度の被験化合物を直接添加して得られたデータを示す。 ビヒクルおよび本発明化合物添加前のＴチャネル電流値とビヒクルおよび本発明化合物の灌流による添加後（０．３μＭ）のＴチャネル電流値の変化率を示す（ｎ＝３―８）。 本発明化合物におけるドパミンＤ２受容体と［３Ｈ］－スピペロンの結合に対する阻害率を示す（ｎ＝３）。（ａ）は、１μＭの濃度のピモジドおよび化合物４～７における、［３Ｈ］－スピペロンのドパミンＤ２受容体特異的結合に対する阻害率を示し、（ｂ）は、１μＭおよび１０μＭの濃度のピモジド、化合物２５、化合物２８および化合物３０における、［３Ｈ］－スピペロンのドパミンＤ２受容体特異的結合に対する阻害率を示し、（ｃ）は、１μＭおよび１０μＭの濃度のピモジド、化合物２６、化合物３６および化合物３８における、［３Ｈ］－スピペロンのドパミンＤ２受容体特異的結合に対する阻害率を示す。各化合物の阻害率は、ピモジドの阻害率を１００％とした場合における各化合物の比率で表す。 溶媒添加（全結合量）および被験化合物添加後（１μＭおよび１０μＭ）の［３Ｈ］－スピペロンのドパミンＤ２受容体特異的結合量を示す（ｎ＝３）。（ａ）は、溶媒添加後（全結合量）の［３Ｈ］－スピペロンのドパミンＤ２受容体特異的結結合量、１μＭおよび１０μＭの濃度のピモジド、化合物２５、化合物２８および化合物３０添加後の［３Ｈ］－スピペロンのドパミンＤ２受容体特異的結合量、ならびに１０μＭの濃度のスルピリド添加後の［３Ｈ］－スピペロンのドパミンＤ２受容体特異的結合量を示し、（ｂ）は、溶媒添加（全結合量）時の［３Ｈ］－スピペロンのドパミンＤ２受容体特異的結合量、１μＭおよび１０μＭの濃度のピモジド、化合物２６、化合物３６および化合物３８添加後の［３Ｈ］－スピペロンのドパミンＤ２受容体特異的結合量、ならびに１０μＭの濃度のスルピリド添加後の［３Ｈ］－スピペロンのドパミンＤ２受容体特異的結合量を示す。 ビヒクルおよび被験化合物投与後３０、６０、９０、１２０、１５０および１８０分のカタレプシーの維持時間（秒）を示す。 右頬皮内投与後１０、２０、３０、４０、５０および６０分のひっかき行動および拭い行動のカウント数の平均値±標準誤差ならびに６０分間での総カウント数の平均値±標準誤差を示す。 後肢足底内投与前、投与直後および投与後１５～６０分の痛覚閾値（ｇ）の平均値±標準誤差を示す。 １％ＤＭＳＯと５％Ｔｗｅｅｎ８０を含む生理食塩水（溶媒１）＋生理食塩水（溶媒２）投与群（対照群）、溶媒１＋ヒスタミン投与群および化合物５（１０ｍｇ／ｋｇ）＋ヒスタミン投与群における、右頬皮内投与後６０分の皮内投与部位への後肢によるひっかき行動の総カウント数の平均値±標準誤差（ｎ＝６－７）のグラフを示す。 １％ＤＭＳＯと５％Ｔｗｅｅｎ８０を含む生理食塩水（溶媒１）＋生理食塩水（溶媒２）投与群（対照群）、溶媒１＋クロロキン投与群、化合物５（１０ｍｇ／ｋｇ）＋クロロキン投与群における、右頬皮内投与後６０分の皮内投与部位への後肢によるひっかき行動の総カウント数の平均値±標準誤差（ｎ＝１０）のグラフを示す。 １％ＤＭＳＯと５％Ｔｗｅｅｎ８０を含む生理食塩水（溶媒１）＋生理食塩水（溶媒２）投与群（対照群）、溶媒１＋クロロキン投与群、化合物３８（１ｍｇ／ｋｇ）＋クロロキン投与群、化合物３８（３ｍｇ／ｋｇ）＋クロロキン投与群および化合物３８（１０ｍｇ／ｋｇ）＋クロロキン投与群における、右頬皮内投与後６０分の皮内投与部位への後肢によるひっかき行動の総カウント数の平均値±標準誤差（ｎ＝６－８）のグラフを示す。
　以下、本明細書における用語について説明する。
　本明細書において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
　本明細書において、「Ｃ１－１０アルキル」とは、１～１０個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ１－６アルキル」および「Ｃ１－４アルキル」は、それぞれ、１～６個の炭素原子を有するアルキルおよび１～４個の炭素原子を有するアルキルを意味する。
　「Ｃ１－１０アルキル」の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ぺンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチルなどが挙げられる。それらは、置換可能な位置で、本発明に含まれる１以上の置換基で置換されていてもよい。
　本明細書において、「Ｃ１－６アルキレン」とは、１～６個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝鎖状の二価の飽和炭化水素基、または３～６個の炭素原子を有する環状構造を含む二価の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ１－４アルキレン」は、１～４の炭素原子を有するアルキレンを意味する。
　「Ｃ１－６アルキレン」の例として、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン、１－メチルメチレン、１－エチルメチレン、１－プロピルメチレン、１－メチルエチレン、２－メチルエチレン、１－エチルエチレンなどが挙げられる。それらは、置換可能な位置で、本発明に含まれる１以上の置換基で置換されていてもよい。
　本明細書において、「Ｃ２－６アルケニル」とは、任意の位置に１以上の炭素－炭素二重結合を有する、２～６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ２－６アルケニル」は、好ましくは、「Ｃ２－４アルケニル」である。
　「Ｃ２－６アルケニル」の例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。それらは、置換可能な位置で、本発明に含まれる１以上の置換基で置換されていてもよい。
　本明細書において、「Ｃ２－６アルキニル」とは、任意の位置に１以上の炭素－炭素三重結合を有する、炭素数２～６個を有する直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ２－６アルキニル」は、好ましくは、「Ｃ２－６アルキニル」である。
　「Ｃ２－６アルキニル」の例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。それらは、置換可能な位置で、本発明に含まれる１以上の置換基で置換されていてもよい。
　本明細書において、「Ｃ１－６ハロアルキル」とは、１個以上の水素原子がハロゲン原子によって置き換えられている、１～６個の炭素原子を有する上記のアルキル基を意味する。置き換えられている水素原子の数は、１個から、最大で親アルキル基に他に存在しうる水素原子の総数の範囲まで及びうる。ハロゲン原子を複数有する場合は、同一または異なるハロゲン原子で置換されていてもよい。
　「Ｃ１－６ハロアルキル」の例として、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチルなどが挙げられる。
　本明細書において、「Ｃ１－６アルコキシ」とは、１～６個の炭素原子を有する上記のアルキル基が酸素原子を介して結合している基を意味する。
　「Ｃ１－６アルコキシ」の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。それらのアルキル部分は、置換可能な位置で、本発明に含まれる１以上の置換基で置換されていてもよい。
　本明細書において、「Ｃ３－８シクロアルキル」とは、３～８個の炭素原子を有する、単環式または多環式の飽和または部分不飽和の炭化水素基を意味する。「Ｃ３－８シクロアルキル」は、好ましくは、「Ｃ３－６シクロアルキル」である。
　「Ｃ３－８シクロアルキル」の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルアダマンチル、ノルボルニル、シクロプロピレン、シクロブチレンなどが挙げられる。それらは、置換可能な位置で、本発明に含まれる１以上の置換基で置換されていてもよい。
　本明細書において、「Ｃ３－８シクロアルコキシ」とは、上記のＣ３－８シクロアルキルによって置換されたオキシ基を意味する。
　「Ｃ３－８シクロアルコキシ」の例として、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチロキシ、シクロへキシロキシ、シクロヘプチロキシなどが挙げられる。それらは、置換可能な位置で、本発明に含まれる１以上の置換基で置換されていてもよい。それらのシクロアルキル部分は、置換可能な位置で、本発明に含まれる１以上の置換基で置換されていてもよい。
　本明細書において、「３～１０員のヘテロシクロアルキル」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から独立して選ばれる１個以上（例えば、１～４個）のヘテロ原子を含む、３員～１０員の単環式または二環式の非芳香族複素環基を意味する。窒素および硫黄原子は、所望により酸化されてもよく、窒素原子は、所望により四級化されてもよい。二環式のヘテロシクロアルキル基は、単環式のヘテロシクロアルキル基と芳香族環（ベンゼン、ピリジンなど）または非芳香族環（シクロヘキシル、ピペリジンなど）とが縮環したものも含む。「３～１０員のヘテロシクロアルキル」は、好ましくは、５～６員のヘテロシクロアルキルである。
　「３～１０員のヘテロシクロアルキル」の例として、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルなどが挙げられる。それらは、置換可能な位置で、本発明に含まれる１以上の置換基で置換されていてもよい。
　本明細書において、「３～１０員のヘテロシクロアルコキシ」とは、上記の３～１０員のヘテロシクロアルキルによって置換されたオキシ基を意味する。
　「３～１０員のヘテロシクロアルコキシ」の例として、アジリジニルオキシ、アゼチジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピペラジニルオキシ、モルホリニルオキシ、ホモピペリジニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシなどが挙げられる。それらのヘテロシクロアルキル部分は、置換可能な位置で、本発明に含まれる１以上の置換基で置換されていてもよい。
　本明細書において、「Ｃ６－１０アリール」とは、６～１０個の炭素原子を有する単環または二環の芳香族炭化水素基を意味する。「Ｃ６－１０アリール」は、好ましくは、「Ｃ６アリール（フェニル）」である。
　「Ｃ６－１０アリール」の例として、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチルなどが挙げられる。それらは、置換可能な位置で、本発明に含まれる１以上の置換基で置換されていてもよい。
　本明細書において、「Ｃ６－１０アリールオキシ」とは、上記のＣ６－１０アリールによって置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ６－１０アリールオキシ」は、好ましくは、Ｃ６アリールオキシである。
　「Ｃ６－１０アリールオキシ」の例として、フェノキシ、１－ナフチルオキシ、２－ナフチルオキシなどが挙げられる。それらのアリール部分は、置換可能な位置で、本発明に含まれる１以上の置換基で置換されていてもよい。
　本明細書において、「５～１０員のヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から独立して選ばれる１個以上（例えば、１～４個）のヘテロ原子を含む、５員～１０員の単環式または二環式の芳香族複素環基を意味する。二環式のヘテロアリール基は、単環式のヘテロアリール基と芳香族環（ベンゼン、ピリジンなど）または非芳香族環（シクロヘキシル、ピペリジンなど）とが縮環したものも含む。「５～１０員のヘテロアリール」は、好ましくは、５～６員のヘテロアリールである。
　「５～１０員のヘテロアリール」の例として、ピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリルなどが挙げられる。それらは、置換可能な位置で、本発明に含まれる１以上の置換基で置換されていてもよい。
　本明細書において、「５～１０員のヘテロアリールオキシ」とは、上記の５～１０員のヘテロアリールによって置換されたオキシ基を意味する。「５～１０員のヘテロアリールオキシ」は、好ましくは、５または６員のヘテロアリールオキシである。
　「５～１０員のヘテロアリールオキシ」の例として、ピリジルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピロリルオキシ、フリルオキシ、チエニルオキシ、チアゾリルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラゾリルオキシ、イソキノリルオキシなどが挙げられる。それらのヘテロアリール部分は、置換可能な位置で、本発明に含まれる１以上の置換基で置換されていてもよい。
　本明細書において、「４員～６員の含窒素ヘテロ環」とは、１個の窒素原子を有する、飽和または部分不飽和の４員～６員の環を意味する。「４員～６員の含窒素ヘテロ環」として、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、ピペリジンおよびピペリデインが挙げられる。それらは、置換可能な位置で、本発明に含まれる１以上の置換基で置換されていてもよい。
　本明細書において、「置換されていてもよい」とは、基の置換可能な位置が置換されていない場合（無置換）と置換されている場合を含む。「無置換」とは、基の置換可能な位置が全て水素原子であることを意味する。置換されている場合は、可能であれば複数の置換基で置換されていてもよく、その置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　本明細書において、「置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル」、「置換されていてもよいＣ３－８シクロアルコキシ」、「置換されていてもよい３員～１０員のヘテロシクロアルキル」、「置換されていてもよい３員～１０員のヘテロシクロアルコキシ」、「置換されていてもよいＣ６－１０アリール」、「置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ」、「置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール」および「置換されていても５～１０員のよいヘテロアリールオキシ」における置換基としては、例えば、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、モノ－もしくはジ－アルキルアミノ、カルバモイル、カルボキシル、モルホリニル、ホルミル、アセチル、メシル、ベンゾイル、アシルアミノ、ベンジル、アリール、ヘテロアリールなどが挙げられる。かかる置換基は、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、アミノおよびヒドロキシである。
　式（Ｉ）、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される本発明の化合物の中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｋ、ｌ、ｍおよびｎに関して、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げられた化合物の範囲に限定されるものではない。
　Ｒ１としては、
（１）Ｃ１－１０アルキル；
（２）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１０アルキル；
（３）Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、Ｃ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルコキシ、置換されていてもよい３員～１０員のヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい３員～１０員のヘテロシクロアルコキシ、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールまたは置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシである）；
（４）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、Ｃ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルコキシ、置換されていてもよい３員～１０員のヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい３員～１０員のヘテロシクロアルコキシ、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールまたは置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシである）；
（５）Ｃ１－６アルキレン－ＣＨＲ１ｂＲ１ｂ（Ｒ１ｂは、各々独立して、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、置換されていてもよい３員～１０員のヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリールおよび置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールからなる群より選択される）；および
（６）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－ＣＨＲ１ｂＲ１ｂ（Ｒ１ｂは、各々独立して、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、置換されていてもよい３員～１０員のヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリールおよび置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールからなる群より選択される）が挙げられ、アルキルおよびアルキレンは、置換可能な位置で、ハロゲン、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ１は、好ましくは、
（１）Ｃ１－６アルキル；
（２）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル；
（３）Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルコキシ、３員～８員のヘテロシクロアルキル、３員～８員のヘテロシクロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリールオキシ、５～１０員のヘテロアリールまたは５～１０員のヘテロアリールオキシであり、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、アミノおよびヒドロキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）；
（４）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルコキシ、３員～８員のヘテロシクロアルキル、３員～８員のヘテロシクロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリールオキシ、５～１０員のヘテロアリールまたは５～１０員のヘテロアリールオキシであり、該シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシは、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、アミノおよびヒドロキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）；
（５）Ｃ１－４アルキレン－ＣＨＲ１ｂＲ１ｂ（Ｒ１ｂは、各々独立して、Ｃ３－８シクロアルキル、３員～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員のヘテロアリールからなる群より選択され、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、アミノおよびヒドロキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）；または
（６）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－４アルキレン－ＣＨＲ１ｂＲ１ｂ（Ｒ１ｂは、各々独立して、Ｃ３－８シクロアルキル、３員～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員のヘテロアリールからなる群より選択され、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、アミノおよびヒドロキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）であり、より好ましくは、
（１）Ｃ１－６アルキル；
（２）Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ、フェニルまたはフェノキシであり、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）；
（３）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ、フェニルまたはフェノキシであり、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）；または
（４）Ｃ１－４アルキレン－ＣＨＲ１ｂＲ１ｂ（Ｒ１ｂは、各々独立して、Ｃ３－６シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）であり、さらに好ましくは、
（１）Ｃ１－６アルキル；
（２）Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、Ｃ５－６シクロアルキル、Ｃ５－６シクロアルキルオキシ、フェニルまたはフェノキシであり、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）；
（３）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、Ｃ５－６シクロアルキル、Ｃ５－６シクロアルキルオキシ、フェニルまたはフェノキシであり、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）；または
（４）Ｃ１－４アルキレン－ＣＨＲ１ｂＲ１ｂ（Ｒ１ｂは、各々独立して、Ｃ５－６シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）であり、さらにより好ましくは、
（１）Ｃ１－６アルキル；
（２）Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、シクロヘキシル、フェニルまたはフェノキシであり、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）；
（３）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａ（Ｒ１ａは、シクロヘキシル、フェニルまたはフェノキシであり、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）；または
（４）Ｃ１－４アルキレン－ＣＨＲ１ｂＲ１ｂ（Ｒ１ｂは、各々独立して、シクロヘキシルおよびフェニルからなる群より選択され、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）であり、特に好ましくは、Ｃ１－５アルキル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
［式中：ｐは１～４であり、ｑは１～５である］
からなる群より選択される基（各基は、置換可能な位置で、ハロゲンおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）であり、最も好ましくは、ブチル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 ［式中、Ｒ５は、水素、ハロゲンまたはメトキシであり、Ｒ６は、各々独立して、水素またはハロゲンであり、ｒは１～５である］
からなる群より選択される基である。Ｒ１のアルキルおよびアルキレンは、置換可能な位置で、ハロゲン、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ２としては、
（１）水素；
（２）Ｃ１－１０アルキル；
（３）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１０アルキル；
（４）Ｃ１－６アルキレン－Ｒ２ａ（Ｒ２ａは、Ｃ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルコキシ、置換されていてもよい３員～１０員のヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい３員～１０員のヘテロシクロアルコキシ、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールまたは置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシである）；
（４）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ２ａ（Ｒ２ａは、Ｃ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルコキシ、置換されていてもよい３員～１０員のヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい３員～１０員のヘテロシクロアルコキシ、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールまたは置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシである）；
（５）Ｃ１－６アルキレン－ＣＨＲ２ｂＲ２ｂ（Ｒ２ｂは、各々独立して、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、置換されていてもよい３員～１０員のヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリールおよび置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールからなる群より選択される）；および
（６）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－ＣＨＲ２ｂＲ２ｂ（Ｒ２ｂは、各々独立して、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、置換されていてもよい３員～１０員のヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリールおよび置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールからなる群より選択される）が挙げられ、アルキルおよびアルキレンは、置換可能な位置で、ハロゲン、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ２は、好ましくは、
（１）Ｃ１－６アルキル；
（２）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル；
（３）Ｃ１－６アルキレン－Ｒ２ａ（Ｒ２ａは、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルコキシ、３員～８員のヘテロシクロアルキル、３員～８員のヘテロシクロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリールオキシ、５～１０員のヘテロアリールまたは５～１０員のヘテロアリールオキシであり、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、アミノおよびヒドロキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）；
（４）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ２ａ（Ｒ２ａは、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルコキシ、３員～８員のヘテロシクロアルキル、３員～８員のヘテロシクロアルコキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ６－１０アリールオキシ、５～１０員のヘテロアリールまたは５～１０員のヘテロアリールオキシであり、該シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシは、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、アミノおよびヒドロキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）；
（５）Ｃ１－４アルキレン－ＣＨＲ２ｂＲ２ｂ（Ｒ２ｂは、各々独立して、Ｃ３－８シクロアルキル、３員～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員のヘテロアリールからなる群より選択され、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、アミノおよびヒドロキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）；または
（６）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－４アルキレン－ＣＨＲ２ｂＲ２ｂ（Ｒ２ｂは、各々独立して、Ｃ３－８シクロアルキル、３員～８員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリールおよび５～１０員のヘテロアリールからなる群より選択され、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、アミノおよびヒドロキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）であり、より好ましくは、
（１）Ｃ１－６アルキル；
（２）Ｃ１－６アルキレン－Ｒ２ａ（Ｒ２ａは、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ、フェニルおよびフェノキシからなる群より選択され、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）；
（３）Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ２ａ（Ｒ２ａは、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ、フェニルおよびフェノキシからなる群より選択され、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）；または
（４）Ｃ１－４アルキレン－ＣＨＲ２ｂＲ２ｂ（Ｒ２ｂは、各々独立して、Ｃ３－６シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）であり、さらに好ましくは、
（１）Ｃ１－６アルキル；
（２）Ｃ１－６アルキレン－Ｒ２ａ（Ｒ２ａは、Ｃ５－６シクロアルキル、Ｃ５－６シクロアルキルオキシ、フェニルおよびフェノキシからなる群より選択され、各基は、置換可能な位置で、ハロゲンまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい）；または
（３）Ｃ１－４アルキレン－ＣＨＲ２ｂＲ２ｂ（Ｒ２ｂは、各々独立して、Ｃ５－６シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、各基は、置換可能な位置で、ハロゲンまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい）であり、よりさらに好ましくは、
（１）Ｃ１－６アルキル；
（２）Ｃ１－６アルキレン－Ｒ２ａ（Ｒ２ａは、シクロヘキシル、フェニルまたはフェノキシであり、各基は、置換可能な位置で、ハロゲンまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい）；または
（３）Ｃ１－４アルキレン－ＣＨＲ２ｂＲ２ｂ（Ｒ２ｂは、各々独立して、シクロヘキシルおよびフェニルからなる群より選択され、各基は、置換可能な位置で、ハロゲンまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい）であり、特に好ましくは、Ｃ１－５アルキル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 ［式中、ｐおよびｑは、上記のＲ１のものと同義である］
からなる群より選択される基（各基は、置換可能な位置で、ハロゲンおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）であり、最も好ましくは、ブチル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 ［式中、Ｒ５は、水素、ハロゲンまたはメトキシであり、ｒは１～５である］
である。
　Ｒ３としては、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、アミノおよびヒドロキシが挙げられる。中でも好ましくは、ハロゲンであり、より好ましくは、フルオロおよびクロロである。
　Ｒ４としては、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニルおよびＣ２－６アルキニルが挙げられる。その中でも好ましくは、Ｃ１－６アルキルであり、より好ましくは、メチルである。
　ｋは０または１であり、ｌは０～２、好ましくは０または２であり、ｍは０または１であり、ｎは０～４、好ましくは０または１である。ｋが１、ｍが１である場合、Ｒ４の末端の炭素原子とＮに結合する炭素原子とが一緒になって、４員～６員の含窒素ヘテロ環（該環は、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）を形成してもよい。好ましくは、ｋが１、ｌが２、ｍが１、Ｒ４がメチルである場合に、Ｒ４の炭素原子とＮに結合する炭素原子とが一緒になって、ピペリジン環を形成する。また、ｋ、ｌおよびｍが０であって、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン骨格中のＮ原子とＲ１が直接結合することも好ましい。
　本明細書において、「医薬的に許容される塩」とは、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩などが挙げられる。無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などとの塩が挙げられる。
　本発明の化合物は、水和物および／または溶媒和物の形で存在する場合もあり得るので、これらの水和物またはエタノール溶媒和物などの溶媒和物も本発明の化合物に包含される。さらに、本発明の化合物はあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
　本発明の化合物は、互変異性体として存在する場合もあり得るので、これらの互変異性体も本発明の化合物に包含される。
　本発明の化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得るので、本発明の化合物は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される化合物が２個以上の不斉炭素原子を有する場合、立体異性を生じる場合がある。したがって、本発明の化合物は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物や単離されたものも包含する。
　また、式（Ｉ）、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も本発明の化合物に包含される。
　以下、本発明の化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
　原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いられることもある。なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で本発明の化合物を製造することもできる。
　下記において説明する各製造方法において、具体的に保護基の使用を明示していない場合であっても、保護が必要な官能基が存在する場合は、当該官能基を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることもある。
　保護基としては、文献（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，　３ｒｄ　Ｅｄ．，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，　ｉｎｃ．，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９９９））などに記載されている通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジルなどを、またヒドロキシ基の保護基としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジルなどをそれぞれ挙げることができる。
　保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，　３ｒｄ　Ｅｄ．，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，　ｉｎｃ．，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法など）またはそれに準じた方法により行うことができる。
製造法１
　式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（Ｉ－ａ）および式（Ｉ－ｂ）で表される化合物は、例えば、下記の製造方法により製造することができる。
　原料化合物であるｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１）は、公知の方法、例えば、J. Med. Chem., 2018, 61, 8895-8907に記載の方法にしたがって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 ［式中：Ｒ１は、上記［１］と同義である］
製造法２
　式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（Ｉ－ｃ）で表される化合物は、例えば、下記の製造方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 ［式中：Ｒ１は、上記［１］と同義であり、Ｒは、上記［１］のＲ１のものと同義である］
製造法３
　式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（Ｉ－ｄ）および式（Ｉ－ｅ）で表される化合物は、例えば、下記の製造方法により製造することができる。
　原料化合物であるо－フェニレンジアミンは、市販品であるか、または公知の方法にしたがって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 ［式中：Ｒ１は、上記［１］と同義であり、Ｒは、上記［１］のＲ１のものと同義である］
製造法４
　式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（Ｉ－ｆ）および式（Ｉ－ｇ）で表される化合物は、例えば、下記の製造方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 ［式中：Ｒ１は、上記［１］と同義であり、Ｒは、上記［１］のＲ１のものと同義である］
製造法５
　式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（Ｉ－ｈ）で表される化合物は、例えば、下記の製造方法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 ［式中：Ｒは、上記［１］のＲ１のものと同義であり、Ｒ’は、Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａまたはＣ１－６アルキレン－ＣＨＲ１ｂＲ１ｂであり、該アルキレンは、置換可能な位置で、ハロゲン、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく、Ｒ１ａは、Ｃ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルコキシ、置換されていてもよい３員～１０員のヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい３員～１０員のヘテロシクロアルコキシ、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールおよび置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシからなる群より選択され、Ｒ１ｂは、各々独立して、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、置換されていてもよい３員～１０員のヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリールおよび置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールからなる群より選択される］
製造法６
　式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（Ｉ－ｊ）および式（Ｉ－ｋ）で表される化合物は、例えば、下記の製造方法により製造することができる。式（Ｉ－ｉ）で表される化合物は、公知の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 ［式中：Ｒ１およびＲ３は、上記［１］と同義であり、Ｒは、上記［１］のＲ１のものと同義である］
　上記製造法において使用される、溶媒、酸および塩基は、原料化合物の種類などによって適宜変更可能である。また、反応温度などの条件についても適宜変更可能である。
　本発明の化合物またはその中間体は、当業者にとって公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー若しくは分取液体クロマトグラフィー）または再結晶などが挙げられる。再結晶溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、水、または上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒などを用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座(日本化学会編、丸善)１巻などに記載された方法などを用いることができる。
　本発明において、「Ｔ型カルシウムチャネル活性化に起因する疾患」とは、Ｔ型カルシウムチャネルが活性化することによって引き起こされる疾患またはその症状を意味する。その例としては、疼痛、てんかん、本態性振戦、統合失調症、パーキンソン病、躁うつ病、双極性障害、うつ病、不安症、認知症、ハンチントン病、睡眠障害、脳卒中、そう痒、アトピー性皮膚炎、高アルドステロン血症、浮腫、虚血性心疾患、加齢黄斑変性症、がん、糖尿病、不妊症、性機能障害、不整脈、高血圧、腎疾患および過活動性膀胱などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明における疾患としては、疼痛およびそう痒が好ましく、内臓痛、体性疼痛およびそう痒がより好ましく、内臓痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛およびそう痒がさらに好ましい。疼痛としては、神経障害性疼痛が特に好ましい。
　本発明において、「治療」とは、患者、特にヒトにおける疾患およびその症状のあらゆる治療（例えば、改善、軽減、進行の抑制など）を意味する。また、疾患の発症および／または進行の阻止も含まれる。
　本発明において、「患者」とは、ヒトおよび動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマなどを意味する。その中でも、ヒトが好ましい。
　本発明において、「治療上の有効量」とは、未治療対象と比べて、疾患およびその症状の治療効果をもたらす量、または疾患およびその症状の進行の遅延をもたらす量を意味する。該用語は、その範囲内に、正常な生理的機能を促進するのに有効な量も含む。
　かかる有効量としては、本発明の化合物単独の量、本発明の化合物の組み合わせの量および／または疾患治療に有用な他の活性成分と組み合わせた本発明の化合物の量が含まれる。
　本発明の化合物は、医薬組成物の形態で用いることができる。本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される担体を含んでいてもよい。
　本発明の化合物はＴ型カルシウムチャネル阻害作用を有しているため、本発明の医薬組成物は、疼痛（例えば、内臓痛、体性疼痛）、てんかん、本態性振戦、統合失調症、パーキンソン病、躁うつ病、双極性障害、うつ病、不安症、認知症、ハンチントン病、睡眠障害、脳卒中、そう痒（例えば、慢性腎疾患、慢性肝疾患でみられる難治性そう痒）、アトピー性皮膚炎、高アルドステロン血症、浮腫、虚血性心疾患、加齢黄斑変性症、がん、糖尿病、不妊症、性機能障害、不整脈、高血圧、腎疾患、過活動性膀胱などの新規な治療剤となり得る。本発明の医薬組成物は、好ましくは内臓痛、体性疼痛およびそう痒の治療剤、より好ましくは内臓痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛およびそう痒の治療剤、さらに好ましくは神経障害性疼痛の治療剤、そう痒の治療剤となり得る。
　本発明の化合物および医薬組成物は、経口投与または非経口投与により、適当な剤形を用いて製剤にして、投与することができる。
　本発明の化合物および医薬組成物の剤形は、例えば、錠剤（口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠）、カプセル剤、顆粒剤（発泡顆粒剤）、散剤、経口液剤（エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤）、シロップ剤（シロップ用剤）、経口ゼリー剤、口腔用錠剤（トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム剤）、口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤、含嗽剤、注射剤（輸液剤、埋め込み注射剤、持続性注射剤）、透析用剤（腹膜透析用剤、血液透析用剤）、吸入剤（吸入粉末剤、吸入液剤、吸入エアゾール剤）、坐剤、直腸用半固形剤、注腸剤、点眼剤、眼軟膏剤、点耳剤、点鼻剤（点鼻粉末剤、点鼻液剤）、膣錠、膣用坐剤、外用固形剤（外用散剤）、外用液剤（リニメント剤、ローション剤）、スプレー剤（外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤）、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤（テープ剤、パップ剤）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明における製剤は、本発明の化合物および医薬的に許容される添加剤を用いて、公知の方法により製造することができる。
　医薬的に許容される添加剤（担体）としては、安定化剤、界面活性剤、可溶化剤、緩衝剤、懸濁化剤、抗酸化剤、コーティング剤、湿潤剤、湿潤調整剤、清涼化剤、着色剤、着香剤、等張化剤、乳化剤、ｐＨ調節剤、皮膚保護剤、分散剤、噴射剤、芳香剤、防腐剤、溶剤などが挙げられ、目的に応じて、それらの添加剤（担体）を用いることができる。
　本発明の化合物は、疾患、例えば疼痛およびそう痒の治療効果を妨げない範囲であれば、他の薬物と併用して用いてもよい。
　用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路などにより変化するが、通常は成人（体重６０ｋｇ）に対して、本発明の化合物を、０．１～１０００ｍｇ／日、好ましくは０．１～３００ｍｇ／日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日～数週に１回投与することもできる。
　以下に参考例、実施例および試験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではなく、また、化合物の同定は、ＮＭＲスペクトル法により行った。
　明細書の記載を簡略化するために実施例において以下に示すような略号を用いることもある。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｄｄｄは二重の二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重の二重線、ｔｔは三重の三重線、ｑは四重線、ｑｄは四重の二重線、ｑｕｉｎは五重線、ｓｅｘｔは六重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線およびＪは結合定数を意味する。
参考例１
１－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　Ａｒ雰囲気下、ｏ－フェニレンジアミン（２００ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に対して、４－フェニルブチルブロミド（４３２ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４１ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液をジエチルエーテル（１．５ｍＬ）で希釈し、さらに水（１．５ｍＬ）を加えた。有機層を分離後、水層をジエチルエーテル（１．５ｍＬ×３）で抽出し、先の有機層と合わせた。有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去し、得られた残渣に対してＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加えた。さらに室温にてカルボニルジイミダゾール（６００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で１５時間撹拌した。反応終了後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製して、表題化合物（１６３ｍｇ，３３％　２工程，０．６１ｍｍｏｌ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.74 (2H, quin, J = 7.2 Hz), 1.83 (2H, quin, J = 7.2 Hz), 2.68 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.91 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.96-6.97 (1H, m), 7.06-7.11 (3H, m), 7.16-7.20 (3H, m), 7.27-7.29 (2H, m), 8.73 (1H, br).
参考例２
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－オキソ－３－（４－フェニルブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　Ａｒ雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１）（９８ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に対して、氷冷下、水素化ナトリウム（１１ｍｇ，６０％，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３０分間撹拌した。その後、４－フェニルブチルブロミド（７８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた後、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液をジエチルエーテル（１．５ｍＬ）で希釈し、さらに水（１．５ｍＬ）を加えた。有機層を分離後、水層をジエチルエーテル（１．５ｍＬ×３）で抽出し、先の有機層と合わせた。有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、表題化合物（１１３ｍｇ，８２％，０．２５ｍｍｏｌ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 1.66-1.82 (6H, m), 2.31 (2H, qd, J = 12.8, 4.4 Hz), 2.66 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.86 (2H, br), 3.88 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.31 (2H, br), 4.49 (1H, tt, J = 12.8, 4.4 Hz), 6.95-6.97 (1H, m), 7.05 (2H, ddd, J = 6.8, 4.4, 2.0 Hz), 7.11-7.19 (4H, m), 7.25-7.28 (2H, m).
参考例３
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－オキソ－３－（３－フェニルプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　Ａｒ雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１）（９８ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に対して、氷冷下、水素化ナトリウム（１１ｍｇ，６０％，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３０分間撹拌した。その後、３－フェニルプロピルブロミド（０．３７ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた後、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液をジエチルエーテル（１．５ｍＬ）で希釈し、さらに水（１．５ｍＬ）を加えた。有機層を分離後、水層をジエチルエーテル（１．５ｍＬ×３）で抽出し、先の有機層と合わせた。有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝５：１～１：１）により精製して、表題化合物（収率９５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 1.81 (2H, d, J = 11.2 Hz), 2.09 (2H, quin, J = 7.6 Hz), 2.31 (2H, qd, J = 12.8, 4.4 Hz), 2.72 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.86 (2H, br), 3.91 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.31 (2H, br), 4.49 (1H, tt, J = 12.8, 4.4 Hz), 6.90-6.92 (1H, m), 7.04-7.06 (2H, m), 7.11-7.14 (1H, m), 7.20 (3H, d, J = 7.2 Hz), 7.28-7.30 (2H, m).
参考例４～１３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　３－フェニルプロピルブロミドの代わりに対応する臭化アルキルを用い、参考例３に記載の方法に準じて、参考例４～１３の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
参考例１４
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（６－フルオロ－２－オキソ－３－（４－フェニルブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　Ａｒ雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（６－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５）（０．３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に対して、氷冷下、水素化ナトリウム（１１ｍｇ，６０％，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３０分間撹拌した。その後、４－フェニルブチルブロミド（７９ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた後、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液をジエチルエーテル（１．５ｍＬ）で希釈し、さらに水（１．５ｍＬ）を加えた。有機層を分離後、水層をジエチルエーテル（１．５ｍＬ×３）で抽出し、先の有機層と合わせた。有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝５：１～１：１）により精製して、表題化合物（収率４５％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 1.67-1.80 (6H, m), 2.24 (2H, dq, J = 8.0, 4.5 Hz), 2.65 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.85 (2H, br), 3.85 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.32 (2H, br), 4.44 (1H, m), 6.76 (1H, dt, J = 9.0, 2.0 Hz), 6.82 (1H, q, J = 4.5 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.5 Hz) 7.25 (2H, m).
参考例１５
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（５－クロロ－２－オキソ－３－（４－フェニルブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（６－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル　４－（５－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１６）を用い、参考例１４に記載の方法に準じて、参考例１５の化合物（収率５８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.56 (9H, s), 1.75-1.86 (6H, m), 2.30 (2H, dq, J = 6.0, 3.2 Hz), 2.72 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.90 (2H, br), 3.89 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.36 (2H, br), 4.50 (1H, tt, J = 10.0, 3.2 Hz), 6.99 (1H, s), 7.06 (2H, s), 7.21-7.33 (5H, m).
参考例１６
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（６－クロロ－２－オキソ－３－（４－フェニルブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（６－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル　４－（６－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１７）を用い、参考例１４に記載の方法に準じて、参考例１６の化合物（収率３５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.51 (9H, s), 1.66-1.81 (6H, m), 2.22-2.33 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.85 (2H, br), 3.84-3.90 (2H, m), 4.31 (2H, br), 4.41-4.47 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.02-7.20 (5H, m), 7.25-7.28 (2H, m).
参考例１７
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（７－クロロ－２－オキソ－３－（４－フェニルブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（６－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル　４－（７－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１８）を用い、参考例１４に記載の方法に準じて、参考例１７の化合物（収率６９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.64-1.82 (7H, m), 2.65 (4H, t, J = 6.4 Hz), 2.79 (2H, br), 3.84 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.33 (2H, br), 5.14 (1H, br), 6.82 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.95-7.02 (2H, m), 7.14-7.19 (3H, m), 7.25-7.28 (2H, m).
実施例１
１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　Ａｒ雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１）（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に対して、氷冷下、トリフルオロ酢酸（０．２４ｍＬ，３．１５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間撹拌した。反応終了後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去し、得られた残渣に対してＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）を加えた。
　次いで、室温にてベンジルブロミド（０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２１ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で２２時間撹拌した。反応終了後、反応液をジエチルエーテル（１．５ｍＬ）で希釈し、さらに水（１．５ｍＬ）を加えた。有機層を分離後、水層をジエチルエーテル（１．５ｍＬ×３）で抽出し、先の有機層と合わせた。有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１～１：５）により精製して、表題化合物（収率８１％、２工程）を得た。
　生成物は、ＮＭＲによって解析した。ＮＭＲの結果は、J. Med. Chem., 2018, 61, 8895-8907に記載のものと完全に一致した。
実施例２
１－（１－（２－フェニルエチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 　ベンジルブロミドの代わりに２―フェニルエチルブロミドを用い、実施例１に記載の方法に準じて、表題化合物を得た（収率５３％、２工程）。
　生成物は、ＮＭＲによって解析した。ＮＭＲの結果は、Aquila Pharmatech LLCの市販化合物(No. AQ303831）のものと完全に一致した。
実施例３
１－（１－（３－フェニルプロピル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　ベンジルブロミドの代わりに３―フェニルプロピルブロミドを用い、実施例１に記載の方法に準じて、表題化合物を得た（収率７８％、２工程）。
　生成物は、ＮＭＲによって解析した。ＮＭＲの結果は、J. Med. Chem., 2018, 61, 8895-8907に記載のものと完全に一致した。
実施例４および５
１－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物４）および１－（４－フェニルブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　ベンジルブロミドの代わりに４―フェニルブチルブロミドを用い、実施例１に記載の方法に準じて、表題化合物（化合物４および５）を得た。
　化合物４（収率２５％、２工程）は、ＮＭＲによって解析した。ＮＭＲの結果は、Chemieliva Pharmaceutical Co., Ltdの市販化合物(No. CB0902185)のものと完全に一致した。
化合物５（収率１１％、２工程）のＮＭＲデータは、以下のとおりである：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.53-1.80 (10H, m), 2.10 (2H, t, J = 11.6 Hz), 2.39-2.47 (4H, m), 2.65 (4H, t, J = 7.6 Hz), 3.06 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.88 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.39 (1H, tt, J = 12.4, 4.4 Hz), 6.93-6.95 (1H, m), 7.00-7.07 (2H, m), 7.14-7.20 (6H, m), 7.24-7.31 (5H, m).
実施例６
１－ブチル－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　Ａｒ雰囲気下、化合物４（２９ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に対して、氷冷下、水素化ナトリウム（４ｍｇ，６０％，０．１０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３０分間撹拌した。その後、ブチルブロミド（０．１０ｍｍｏｌ）を氷冷下、加えた後、室温で２０時間撹拌した。反応終了後、反応液をジエチルエーテル（１．５ｍＬ）で希釈し、さらに水（１．５ｍＬ）を加えた。有機層を分離後、水層をジエチルエーテル（１．５ｍＬ×３）で抽出し、先の有機層と合わせた。有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１～１０：１）により精製して、表題化合物（収率５７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 (2H, sext, J = 7.2 Hz), 1.57-1.87 (10H, m), 2.11 (2H, t, J = 11.2 Hz), 2.42 (4H, br), 2.65 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.07 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.87 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.41 (1H, tt, J = 12.0, 4.0 Hz), 6.98-7.09 (3H, m), 7.14-7.20 (3H, m), 7.25-7.32 (3H, m).
実施例７
１－（４－シクロヘキシルブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　ブチルブロミドの代わりに４－シクロヘキシルブチルブロミドを用い、実施例６に記載の方法に準じて、表題化合物（収率３６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.79-0.87 (2H, m), 1.12-1.22 (7H, m), 1.32-1.39 (2H, m), 1.52-1.74 (12H, m), 1.78 (2H, dd, J = 11.6, 1.6 Hz), 2.10 (2H, t, J = 11.6 Hz), 2.38-2.46 (3H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.05 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.84 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.39 (1H, tt, J = 12.4, 4.4 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.02 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.06 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.14-7.19 (3H, m), 7.25-7.30 (3H, m).
実施例８および９
１－（１－（４－シクロヘキシルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物８）および１－（４－シクロヘキシルブチル）－３－（１－（４－シクロヘキシルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　Ａｒ雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１）（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に対して、氷冷下、トリフルオロ酢酸（０．２４ｍＬ，３．１５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間撹拌した。反応終了後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去し、得られた残渣に対してＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）を加えた。さらに室温にて（４－ブロモブチル）シクロヘキサン（７７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２１ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で２２時間撹拌した。反応終了後、反応液をジエチルエーテル（１．５ｍＬ）で希釈し、さらに水（１．５ｍＬ）を加えた。有機層を分離後、水層をジエチルエーテル（１．５ｍＬ×３）で抽出し、先の有機層と合わせた。有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）により精製して、表題化合物を得た。
化合物８（収率２８％、２工程）：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.83-0.91 (2H, m), 1.09-1.30 (9H, m), 1.51 (2H, br), 1.63-1.71 (5H, m), 1.83 (2H, d, J = 10.0 Hz), 2.14 (2H, br), 2.40 (2H, br), 2.49 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.39 (1H, t, J = 12.0 Hz), 7.02-7.11 (4H, m).
化合物９（収率１６％、２工程）：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.83-0.90 (4H, m), 1.10-1.23 (12H, m), 1.30-1.40 (4H, m), 1.46-1.53 (2H, m), 1.65-1.73 (12H, m), 1.80 (2H, d, J = 9.6 Hz), 2.11 (2H, t, J = 11.2 Hz), 2.35-2.39 (2H, m), 2.44 (2H, qd, J = 12.4, 4.0 Hz), 3.08 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.41 (1H, tt, J = 12.4, 4.0 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 6.8, 1.2 Hz), 7.03 (1H, td, J = 6.8, 1.2 Hz), 7.07 (1H, td, J = 6.8, 0.8 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 6.8, 0.8 Hz).
実施例１０
１，３－ビス（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物１０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　Ａｒ雰囲気下、参考例１の化合物（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に対して、氷冷下、水素化ナトリウム（７ｍｇ，６０％，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３０分間撹拌した。その後、４－フェニルブチルブロミド（０．２３ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた後、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、反応液をジエチルエーテル（１．５ｍＬ）で希釈し、さらに水（１．５ｍＬ）を加えた。有機層を分離後、水層をジエチルエーテル（１．５ｍＬ×３）で抽出し、先の有機層と合わせた。有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製して、表題化合物（収率：５４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.64-1.72 (4H, m), 1.75-1.82 (4H, m), 2.65 (4H, t, J = 7.6 Hz), 3.89 (4H, t, J = 7.6 Hz), 6.92-6.96 (2H, m), 7.03-7.07 (2H, m).
実施例１１
１－（４－シクロヘキシルブチル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物１１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　４－フェニルブチルブロミドの代わりに４－シクロヘキシルブチルブロミドを用い、実施例１０に記載の方法に準じて、表題化合物（収率７９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.80-0.88 (2H, m), 1.10-1.24 (6H, m), 1.33-1.40 (2H, m), 1.65-1.83 (11H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.87 (2H, J = 7.6 Hz), 3.90 (2H, t, J = 7.6 Hz), 6.94-7.00 (2H, m), 7.05-7.08 (2H, m), 7.15-7.19 (3H, m), 7.24-7.28 (2H, m).
実施例１２
１－（１－（４－シクロヘキシルブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物１２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　Ａｒ雰囲気下、参考例２の化合物（６５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に対して、氷冷下、トリフルオロ酢酸（０．１１ｍＬ，１．４５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間撹拌した。反応終了後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去し、得られた残渣に対してＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）を加えた。さらに室温にて４－シクロヘキシルブチルブロミド（０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で１５時間撹拌した。反応終了後、反応液をジエチルエーテル（１．５ｍＬ）で希釈し、さらに水（１．５ｍＬ）を加えた。有機層を分離後、水層をジエチルエーテル（１．５ｍＬ×３）で抽出し、先の有機層と合わせた。有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１～１：５）により精製して、表題化合物（収率４４％、２工程）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.83-0.91 (2H, m), 1.12-1.36 (8H, m), 1.46-1.53 (2H, m), 1.63-1.81 (11H, m), 2.11 (2H, td, J = 10.8, 2.0 Hz), 2.37 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.44 (2H, qd, J = 12.0, 4.0 Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.08 (2H, d, J = 12.0 Hz), 4.40 (1H, tt, J = 12.0, 4.0 Hz), 6.94-6.96 (1H, m), 7.01-7.07 (2H, m), 7.15-7.19 (3H, m), 2.24-7.28 (2H, m), 7.30-7.33 (1H, m).
実施例１３
１－（１－ブチルピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物１３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　４－シクロヘキシルブチルブロミドの代わりにブチルブロミドを用い、実施例１２に記載の方法に準じて、表題化合物（収率６７％、２工程）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.43 (2H, sext, J = 7.6 Hz), 1.55-1.63 (2H, m), 1.74-1.89 (6H, m), 2.19 (2H, t, J = 10.0 Hz), 2.44-2.48 (2H, m), 2.52 (2H, qd, J = 12.0, 3.6 Hz), 2.73 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.16 (2H, d, J = 12.0 Hz), 4.48 (1H, tt, J = 12.0, 3.6 Hz), 7.01-7.04 (1H, m), 7.08-7.15 (2H, m), 7.22-7.26 (3H, m), 7.32-7.35 (2H, m), 7.38-7.40 (1H, m).
実施例１４
１－（４－フェニルブチル）－３－（１－（３－フェニルプロピル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物１４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　４－シクロヘキシルブチルブロミドの代わりに３－フェニルプロピルプロミドを用い、実施例１２に記載の方法に準じて、表題化合物（収率７４％、２工程）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.76-1.99 (8H, m), 2.21 (2H, t, J = 11.6 Hz), 2.48-2.58 (4H, m), 2.75 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.17 (2H, d, J = 12.4 Hz), 3.98 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.49 (1H, tt, J = 12.4, 4.4 Hz), 7.03-7.07 (1H, m), 7.11-7.17 (2H, m), 7.24-7.41 (11H, m).
実施例１５
１－（１－（４－フェニルブタノイル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物１５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 　Ａｒ雰囲気下、参考例２の化合物（３９４ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に対して、氷冷下、トリフルオロ酢酸（０．６７ｍＬ，８．７８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間撹拌した。反応終了後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去し、得られた残渣に対してジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。さらに室温にて４－フェニル酪酸（２１６ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１６１ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１９ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２５２ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で１５時間撹拌した。反応終了後、１０％塩酸水溶液（３ｍＬ）を加えた。有機層を分離後、水層をジクロロメタン（２ｍＬ×３）で抽出し、先の有機層と合わせた。有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製して、表題化合物（３５３ｍｇ，８１％，２工程，０．７２ｍｍｏｌ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.65-1.87 (7H, m), 1.98-2.06 (3H, m), 2.21-2.33 (2H, m), 2.39 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.65 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.71 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.12 (1H, t, J = 12.4 Hz), 3.87 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.53 (1H, tt, J = 12.4, 4.4 Hz), 4.87 (1H, d, J = 12.4 Hz), 6.94-6.97 (1H, m), 7.01-7.09 (3H, m) 7.14-7.31 (10H, m).
実施例１６
１－（４－フェニルブチル）－３－（１－（５－フェニルペンチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物１６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　Ａｒ雰囲気下、参考例２の化合物（０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に対して、氷冷下、トリフルオロ酢酸（０．１６ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間撹拌した。反応終了後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去し、得られた残渣に対してＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えた。さらに室温にて５－フェニルペンチルブロミド（０．４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４７ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で２２時間撹拌した。反応終了後、反応液をジエチルエーテル（１．５ｍＬ）で希釈し、さらに水（１．５ｍＬ）を加えた。有機層を分離後、水層をジエチルエーテル（１．５ｍＬ×３）で抽出し、先の有機層と合わせた。有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝５：１～１：２）により精製して、表題化合物（収率３３％、２工程）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.34-1.42 (2H, m), 1.53-1.81 (10H, m), 2.12 (2H, t, J = 11.6 Hz), 2.37-2.50 (4H, m), 2.64 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.66 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.09 (2H, d, J = 10.8 Hz), 3.89 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.41 (1H, tt, J = 13.2, 4.0 Hz), 6.94-6.96 (1H, m), 7.02-7.08 (2H, m), 7,15-7.20 (6H, m), 7.25-7.32 (5H, m).
実施例１７
１－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物１７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 　参考例２の化合物の代わりに参考例３の化合物を、そして、５－フェニルペンチルブロミドの代わりに４－フェニルブチルブロミドを用い、実施例１６に記載の方法に準じて、表題化合物（収率１６％、２工程）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.59-1.76 (4H, m), 1.85 (2H, d, J = 10.8 Hz), 2.12-2.20 (4H, m), 2.45-2.53 (4H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.76 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.12 (2H, d, J = 10.8 Hz), 3.96 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.46 (1H, tt, J = 12.4, 4.0 Hz), 6.94-6.96 (1H, m), 7.06-7.12 (2H, m), 7.22-7.25 (5H, m), 7.30-7.37 (6H, m).
実施例１８
１－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（５－フェニルペンチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物１８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 　参考例２の化合物の代わりに参考例４の化合物を、そして、５－フェニルペンチルブロミドの代わりに４－フェニルブチルブロミドを用い、実施例１６に記載の方法に準じて、表題化合物（収率２８％、２工程）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40-1.48 (2H, m), 1.56-1.63 (2H, m), 1.65-1.73 (4H, m), 1.76-1.83 (4H, m), 2.13 (2H, t, J = 11.6 Hz), 2.42-2.50 (4H, m), 2.62 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.68 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.09 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.88 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.42 (1H, tt, J = 11.6, 4.4 Hz), 6.98-7.01 (1H, m), 7.04-7.11 (2H, m), 7.15-7.23 (6H, m), 7.27-7.34 (5H, m).
実施例１９
１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物１９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　参考例２の化合物の代わりに参考例４の化合物を、そして、５－フェニルペンチルブロミドの代わりにベンジルブロミドを用い、実施例１６に記載の方法に準じて、表題化合物（収率８２％、２工程）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.66-1.82 (6H, m), 2.17 (2H, td, J = 12.0, 2.0 Hz), 2.46 (2H, qd, J = 12.0, 4.0 Hz), 2.66 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.03 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.88 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.39 (1H, tt, J = 12.0, 4.0 Hz), 6.93-6.97 (1H, m), 7.03-7.08 (2H, m), 7.15-7.19 (3H, m), 7.24-7.39 (7H, m).
実施例２０
１－ベンジル－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物２０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　参考例２の化合物の代わりに参考例５の化合物を、そして、５－フェニルペンチルブロミドの代わりにベンジルブロミドを用い、実施例１６に記載の方法に準じて、表題化合物（収率４２％、２工程）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.46-1.56 (2H, m), 1.59-1.67 (2H, m), 1.79 (2H, dd, J = 12.0, 2.0 Hz), 2.07 (2H, t, J = 12.0 Hz), 2.37 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.41 (2H, qd, J = 12.0, 3.6 Hz), 2.61 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.03 (2H, d, J = 12.0 Hz), 4.40 (1H, tt, J = 12.0, 3.6 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 6.93 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 6.97 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.12-7.16 (3H, m), 7.19-7.27 (8H, m).
実施例２１
１－（１－（３－フェノキシプロピル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物２１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　５－フェニルペンチルブロミドの代わりに３－フェノキシプロピルブロミドを用い、実施例１６に記載の方法に準じて、表題化合物（収率６８％、２工程）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.63-1.83 (8H, m), 2.03 (2H, br), 2.17 (2H, br), 2.46 (2H, br), 2.60 (2H, br), 2.66 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.11 (1H, br), 3.88 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.06 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.91-6.97 (4H, m), 7.05-0.06 (2H, m), 7.15-7.19 (3H, m), 7.25-7.32 (5H, m).
実施例２２
１－（３－フェノキシプロピル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物２２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　参考例２の化合物の代わりに参考例６の化合物を、そして、５－フェニルペンチルブロミドの代わりに４－フェニルブチルブロミドを用い、実施例１６に記載の方法に準じて、表題化合物（収率２６％、２工程）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.25-1.29 (2H, m), 1.60-1.70 (4H, m), 1.79 (2H, d, J = 10.8 Hz), 2.15 (1H, br), 2.23 (2H, quin, J = 6.4 Hz), 2.44 (3H, br), 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.09 (2H, br), 4.01 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.41 (1H, t, J = 12.4 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.98-7.05 (3H, m), 7.19 (3H, J = 7.6 Hz), 7.24-7.32 (5H, m).
実施例２３
１－（３－フェノキシプロピル）－３－（１－（３－フェノキシプロピル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物２３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 　参考例２の化合物の代わりに参考例６の化合物を、そして、５－フェニルペンチルブロミドの代わりに３－フェノキシプロピルブロミドを用い、実施例１６に記載の方法に準じて、表題化合物（収率６６％、２工程）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.05 (2H, d, J = 11.6 Hz), 2.27 (2H, br), 2.48 (4H, quin, J = 6.4 Hz), 2.71 (2H, br), 2.85 (2H, m), 3.36 (2H, br), 4.25 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.29 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.33 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.66 (1H, br), 7.11-7.20 (6H, m), 7.25-7.30 (3H, m), 7.49-7.55 (5H, m).
実施例２４
１－（１－（４－（２－メトキシフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物２４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 　５－フェニルペンチルブロミドの代わりに４－（２－メトキシフェニル）ブチルブロミドを用い、実施例１６に記載の方法に準じて、表題化合物（収率４９％、２工程）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.61-1.82 (12H, m), 2.14 (2H, br), 2.44 (3H, br), 2.64-2.68 (3H, m), 3.09 (2H, br), 3.83 (3H, s), 3.88 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.41 (1H, t, J = 12.0 Hz), 6.85 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.90 (1H, td, J = 7.2, 0.8 Hz), 6.94-6.96 (1H, m), 7.04-7.05 (2H, m), 7.13-7.20 (5H, m), 7.24-7.28 (3H, m).
実施例２５
１－（４－（２－メトキシフェニル）ブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物２５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　参考例２の化合物の代わりに参考例７の化合物を、そして、５－フェニルペンチルブロミドの代わりに４－フェニルブチルブロミドを用い、実施例１６に記載の方法に準じて、表題化合物（収率３５％、２工程）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.23-1.28 (2H, m), 1.66-1.82 (10H, m), 2.14 (2H, br), 2.44 (3H, br), 2.66 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.09 (2H, br), 3.78 (3H, s), 3.88 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.41 (1H, br), 6.82-6.88 (2H, m), 6.96-6.98 (1H, m), 7.04-7.11 (3H, m), 7.14-7.20 (4H, m), 7.29-7.31 (2H, m).
実施例２６
１－（４－（２－メトキシフェニル）ブチル）－３－（１－（４－（２－メトキシフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物２６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　参考例２の化合物の代わりに参考例７の化合物を、そして、５－フェニルペンチルブロミドの代わりに４－（２－メトキシフェニル）ブチルブロミドを用い、実施例１６に記載の方法に準じて、表題化合物（収率３３％、２工程）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.61-1.81 (10H, m), 2.14 (2H, t, J = 11.6 Hz), 2.42-2.48 (4H, m), 2.64-2.68 (4H, m), 3.10 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.88 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.41 (1H, tt, J = 11.6, 4.8 Hz), 6.82-6.91 (4H, m), 6.96-7.20 (7H, m), 7.32-7.34 (1H, m).
実施例２７
１－（１－（４－（２－クロロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物２７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 　５－フェニルペンチルブロミドの代わりに４－（２－クロロフェニル）ブチルブロミドを用い、実施例１６に記載の方法に準じて、表題化合物（収率５４％、２工程）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.67-1.84 (11H, m), 2.16 (2H, br), 2.46 (3H, br), 2.66 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.78 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.11 (2H, br), 3.88 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.42 (1H, br), 6.94-6.97 (1H, m), 7.02-7.07 (2H, m), 7.11-7.28 (8H, m), 7.34 (2H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz).
実施例２８
１－（４－（２－クロロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物２８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　参考例２の化合物の代わりに参考例８の化合物を、そして、５－フェニルペンチルブロミドの代わりに４－フェニルブチルブロミドを用い、実施例１６に記載の方法に準じて、表題化合物（収率３２％、２工程）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.26-1.49 (2H, m), 1.67-1.87 (12H, m), 2.17 (1H, br), 2.46 (2H, br), 2.66 (2H, m), 2.77 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.11 (1H, br), 3.90 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.45 (1H, m), 6.96-6.99 (1H, m), 7.06-7.20 (9H, m), 7.27-7.33 (3H, m).
実施例２９
１－（４－（２－クロロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－（２－クロロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物２９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 　参考例２の化合物の代わりに参考例８の化合物を、そして、５－フェニルペンチルブロミドの代わりに４－（２－クロロフェニル）ブチルブロミドを用い、実施例１６に記載の方法に準じて、表題化合物（収率７０％、２工程）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.66-1.83 (14H, m), 2.17 (1H, br), 2.46 (2H, br), 2.76 (4H, t, J = 7.6 Hz), 3.11 (1H, br), 3.89 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.43 (1H, br), 6.95-6.98 (1H, m), 7.03-7.08 (2H, m), 7.08-7.23 (7H, m), 7.29-7.34 (2H, m).
実施例３０
１－（１－（４－（２－フルオロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物３０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　５－フェニルペンチルブロミドの代わりに４－（２－フルオロフェニル）ブチルブロミドを用い、実施例１６に記載の方法に準じて、表題化合物（収率７３％、２工程）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.60-1.81 (10H, m), 2.14 (2H, br), 2.44 (4H, br), 2.64-2.71 (4H, m), 3.08 (2H, br), 3.88 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.41 (1H, br), 6.94-7.08 (5H, m), 7.15-7.21 (5H, m), 7.24-7.28 (3H, m), 7.32 (1H, br).
実施例３１
１－（４－（２－フルオロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物３１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　参考例２の化合物の代わりに参考例９の化合物を、そして、５－フェニルペンチルブロミドの代わりに４－フェニルブチルブロミドを用い、実施例１６に記載の方法に準じて、表題化合物（収率５１％、２工程）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.60-1.74 (9H, m), 1.75-1.84 (5H, m), 2.17 (1H, br), 2.46 (2H, br), 2.64-2.71 (4H, m), 3.11 (1H, br), 3.89 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.42 (1H, br), 6.95-7.80 (5H, m), 7.13-7.20 (6H, m), 7.27-7.31 (3H, m).
実施例３２
１－（４－（２－フルオロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－（２－フルオロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物３２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　参考例２の化合物の代わりに参考例９の化合物を、そして、５－フェニルペンチルブロミドの代わりに４－（２－フルオロフェニル）ブチルブロミドを用い、実施例１６に記載の方法に準じて、表題化合物（収率７３％、２工程）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.65-1.81 (12H, m), 2.17 (1H, br), 2.46 (3H, br), 2.69 (4H, t, J = 7.2 Hz), 3.10 (2H, br), 3.89 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.42 (1H, t, J = 12.4 Hz), 6.95-7.08 (8H, m), 7.12-7.22 (4H, m).
実施例３３
１－（１－（４－（３－クロロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物３３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 　５－フェニルペンチルブロミドの代わりに４－（３－クロロフェニル）ブチルブロミドを用い、実施例１６に記載の方法に準じて、表題化合物（収率６７％、２工程）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.56-1.82 (11H, m), 2.14 (2H, br), 2.43 (3H, br), 2.63 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.66 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.08 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.88 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.41 (1H, t, J = 12.0 Hz), 6.94-6.97 (1H, m), 7.02-7.08 (3H, m), 7.15-7.21 (6H, m), 7.23-7.32 (3H, m).
実施例３４
１－（４－（３－クロロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物３４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 　参考例２の化合物の代わりに参考例１０の化合物を、そして、５－フェニルペンチルブロミドの代わりに４－フェニルブチルブロミドを用い、実施例１６に記載の方法に準じて、表題化合物（収率５７％、２工程）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.62-1.87 (10H, m), 2.19 (2H, br), 2.49 (4H, m), 2.69-2.73 (4H, m), 3.14 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.94 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.46 (1H, t, J = 12.4 Hz), 7.00-7.02 (1H, m), 7.07-7.14 (3H, m), 7.19-7.24 (6H, m), 7.32-7.38 (3H, m).
実施例３５
１－（４－（３－クロロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－（３－クロロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物３５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 　参考例２の化合物の代わりに参考例１０の化合物を、そして、５－フェニルペンチルブロミドの代わりに４－（３－クロロフェニル）ブチルブロミドを用い、実施例１６に記載の方法に準じて、表題化合物（収率６４％、２工程）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.51-1.58 (2H, m), 1.62-1.71 (4H, m), 1.74-1.81 (4H, m), 2.10 (2H, t, J = 10.8 Hz), 2.38-2.42 (2H, m), 2.43 (2H, qd, J = 12.4, 4.0 Hz), 2.63 (4H, t, J = 7.6 Hz), 3.39 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.29 (1H, tt, J = 12.4, 4.0 Hz), 6.94-6.96 (1H, m), 7.01-7.08 (4H, m), 7.13-7.21 (6H, m), 7.29-7.31 (1H, m).
実施例３６
１－（１－（４－（３－フルオロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物３６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 　５－フェニルペンチルブロミドの代わりに４－（３－フルオロフェニル）ブチルブロミドを用い、実施例１６に記載の方法に準じて、表題化合物（収率８０％、２工程）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.50-1.80 (10H, m), 2.10 (2H, t, J = 10.0 Hz), 2.37-2.41 (2H, m), 2.43 (2H, qd, J = 11.6, 4.4 Hz), 2.64 (2H, td, J = 7.2, 2.0 Hz), 3.04 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.87 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.38 (1H, tt, J = 11.6, 4.4 Hz), 6.82-6.97 (4H, m), 7.00-7.07 (2H, m), 7.14-7.31 (8H, m).
実施例３７
１－（４－（３－フルオロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物３７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 　参考例２の化合物の代わりに参考例１１の化合物を、そして、５－フェニルペンチルブロミドの代わりに４－フェニルブチルブロミドを用い、実施例１６に記載の方法に準じて、表題化合物（収率５５％、２工程）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.55-1.81 (11H, m), 2.13 (2H, t, J = 12.0 Hz), 2.41-2.47 (3H, m), 2.65 (4H, t, J = 7.6 Hz), 3.08 (2H, d, J = 10.4 Hz), 3.89 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.40 (1H, tt, J = 12.0, 4.4 Hz), 6.84-6.88 (2H, m), 6.91-6.96 (2H, m), 7.02-7.08 (2H, m), 7.17-7.22 (4H, m), 7.27-7.31 (3H, m).
実施例３８
１－（４－（３－フルオロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－（３－フルオロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物３８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 　参考例２の化合物の代わりに参考例１１の化合物を、そして、５－フェニルペンチルブロミドの代わりに４－（３－フルオロフェニル）ブチルブロミドを用い、実施例１６に記載の方法に準じて、表題化合物（収率７７％、２工程）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.52-1.58 (2H, m), 1.64-1.72 (4H, m), 1.75-1.81 (4H, m), 2.10 (2H, t, J = 8.4 Hz), 2.38-2.42 (2H, m), 2.42 (2H, qd, J = 10.0, 3.6 Hz), 2.65 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.05 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.89 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.39 (1H, tt, J = 10.0, 3.6 Hz), 6.84-6.97 (7H, m), 7.02-7.08 (2H, m), 7.18-7.25 (2H, m), 7.29-7.31 (1H, m).
実施例３９
１－（１－（４－（４－クロロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物３９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 　５－フェニルペンチルブロミドの代わりに４－（４－クロロフェニル）ブチルブロミドを用い、実施例１６に記載の方法に準じて、表題化合物（収率３５％、２工程）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.52-1.81 (10H, m), 2.10 (2H, t, J = 10.0 Hz), 2.37-2.41 (2H, m), 2.43 (2H, qd, J = 12.4, 4.0 Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.05 (2H, d, J = 10.0 Hz), 3.88 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.39 (1H, tt, J = 12.4, 4.0 Hz), 6.94-6.96 (1H, m), 7.01-7.07 (2H, m), 7.11-7.19 (5H, m), 7.23-7.30 (5H, m).
実施例４０
１－（４－（４－クロロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物４０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 　参考例２の化合物の代わりに参考例１２の化合物を、そして、５－フェニルペンチルブロミドの代わりに４－フェニルブチルブロミドを用い、実施例１６に記載の方法に準じて、表題化合物（収率５６％、２工程）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.52-1.80 (10H, m), 2.11 (2H, t, J = 11.2 Hz), 2.39-2.47 (4H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.06 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.88 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.39 (1H, tt, J = 12.4, 4.4 Hz), 6.93-6.95 (1H, m), 7.01-7.08 (4H, m), 7.17-7.23 (4H, m), 7.27-7.32 (4H, m).
実施例４１
１－（４－（４－クロロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－（４－クロロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物４１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 　参考例２の化合物の代わりに参考例１２の化合物を、そして、５－フェニルペンチルブロミドの代わりに４－（４－クロロフェニル）ブチルブロミドを用い、実施例１６に記載の方法に準じて、表題化合物（収率５４％、２工程）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.50-1.60 (2H, m), 1.60-1.71 (6H, m), 1.72-1.80 (4H, m), 2.10 (2H, t, J = 11.6 Hz), 2.37- (3H, m), 2.62 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.05 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.88 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.38 (1H, tt, J = 12.4, 4.4 Hz), 6.93-6.97 (1H, m), 7.03-7.13 (6H, m), 7.21-7.30 (5H, m).
実施例４２
１－（１－（４－（４－フルオロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物４２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 　５－フェニルペンチルブロミドの代わりに４－（４－フルオロフェニル）ブチルブロミドを用い、実施例１６に記載の方法に準じて、表題化合物（収率６４％、２工程）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.51-1.81 (10H, m), 2.10 (2H, t, J = 11.6 Hz), 2.38-2.47 (4H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.05 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.88 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.39 (1H, tt, J = 11.6, 4.0 Hz), 6.94-7.08 (5H, m), 7.12-7.19 (5H, m), 7.24-7.30 (3H, m).
実施例４３
１－（４－（４－フルオロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物４３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 　参考例２の化合物の代わりに参考例１３の化合物を、そして、５－フェニルペンチルブロミドの代わりに４－フェニルブチルブロミドを用い、実施例１６に記載の方法に準じて、表題化合物（収率５６％、２工程）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.60-1.71 (6H, m), 1.74-1.81 (4H, m), 2.17 (2H, br), 2.45-2.51 (4H, m), 2.62 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.66 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.11 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.88 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.42 (1H, t, J = 10.4 Hz), 6.91-6.96 (3H, m), 7.05-7.11 (4H, m), 7.17-7.20 (3H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 7.35 (1H, br).
実施例４４
１－（４－（４－フルオロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－（４－フルオロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物４４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 　参考例２の化合物の代わりに参考例１３の化合物を、そして、５－フェニルペンチルブロミドの代わりに４－（４－フルオロフェニル）ブチルブロミドを用い、実施例１６に記載の方法に準じて、表題化合物（収率５９％、２工程）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.51-1.80 (10H, m), 2.10 (2H, t, J = 11.6 Hz), 2.38-2.41 (2H, m), 2.42 (2H, qd, J = 12.4, 3.6 Hz), 2.62 (4H, t, J = 7.6 Hz), 3.05 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.88 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.39 (1H, tt, J = 12.4, 3.6 Hz), 6.91-6.99 (5H, m), 7.03-7.06 (2H, m), 7.08-7.16 (4H, m), 7.28-7.31 (1H, m).
実施例４５
５－フルオロ－１－（４－フェニルブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物４５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 　Ａｒ雰囲気下、参考例１４の化合物（０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に対して、氷冷下、トリフルオロ酢酸（０．１６ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間撹拌した。反応終了後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去し、得られた残渣に対してＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えた。さらに室温にて４－フェニルブチルブロミド（９２ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４７ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で２２時間撹拌した。反応終了後、反応液をジエチルエーテル（１．５ｍＬ）で希釈し、さらに水（１．５ｍＬ）を加えた。有機層を分離後、水層をジエチルエーテル（１．５ｍＬ×３）で抽出し、先の有機層と合わせた。有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝５：１～１：２）により精製して、表題化合物を得た（収率４２％、２工程）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.58-1.76 (8H, m), 2.09 (2H, t, J = 11.6 Hz), 2.33-2.42 (3H, m), 2.65 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.06 (2H, d, J = 11.6 Hz), 3.85 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.36 (1H, m), 6.73-6.83 (2H, m), 7.05-7.30 (11H, m).
実施例４６
５－クロロ－３－（４－フェニルブチル）－１－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物４６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 　参考例１４の化合物の代わりに参考例１５の化合物を用いること以外は、実施例４５と同様の方法に準じて、表題化合物（収率６０％、２工程）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.57-1.63 (2H, m), 1.68-1.83 (8H, m), 2.14 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.38-2.46 (4H, m), 2.70 (4H, d, J = 4.5 Hz), 3.10 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.87 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.38-4.44 (1H, m), 6.96 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.20-7.33 (11H, m).
実施例４７
５－クロロ－１－（４－フェニルブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物４７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 　参考例１４の化合物の代わりに参考例１６の化合物を用いること以外は、実施例４５と同様の方法にしたがって、表題化合物（収率２５％、２工程）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.57-1.80 (11H, m), 2.10 (2H, t, J = 11.2 Hz), 2.32-2.43 (3H, m), 2.63-2.67 (4H, m), 3.80 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.33-4.40 (1H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.14-7.31 (11H, m).
実施例４８
４－クロロ－１－（４－フェニルブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物４８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 　参考例１４の化合物の代わりに参考例１７の化合物を用いること以外は、実施例４５と同様の方法にしたがって、表題化合物（収率５０％、２工程）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.51-1.80 (10H, m), 2.05 (2H, t, J = 12.0 Hz), 2.39 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.61-2.66 (4H, m), 2.78 (2H, qd, J = 12.0, 3.6 Hz), 3.05 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.83 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.96 (1H, t, J = 12.0 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.92-6.99 (2H, m), 7.14-7.19 (6H, m), 7.24-7.29 (4H, m).
実施例４９
１－（１－（４，４－ジフェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物４９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 　Ａｒ雰囲気下、参考例２の化合物（６３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に対して、氷冷下でトリフルオロ酢酸（０．１１ｍＬ，１．４０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間撹拌した。反応終了後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去し、得られた残渣に対してＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）を加えた。さらに室温にて４，４－ジフェニルブチルプロミド（０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９７ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で２０時間撹拌した。反応終了後、反応液をジエチルエーテル（１．５ｍＬ）で希釈し、さらに水（１．５ｍＬ）を加えた。有機層を分離後、水層をジエチルエーテル（１．５ｍＬ×３）で抽出し、先の有機層と合わせた。有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝５：１～１：１）により精製して、表題化合物を（収率１００％、２工程）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.45-1.53 (2H, m), 1.65-1.80 (6H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.19-2.31 (2H, m), 2.36-2.42 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.87 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.92 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.37 (1H, tt, J = 12.0, 4.8 Hz), 6.93-6.95 (1H, m), 7.00-7.05 (2H, m), 7.14-7.19 (5H, m), 7.24-7.30 (11H, m).
実施例５０
１－（１－（４，４－ビス（４－フルオロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物５０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 　４，４－ジフェニルブチルブロミドの代わりに４，４－ビス（４－フルオロフェニル）ブチルブロミドを用いること以外は、実施例４９と同様の方法にしたがって、表題化合物（収率５８％、２工程）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.43-1.52 (2H, m), 1.68-1.74 (2H, m), 1.76-1.83 (4H, m), 2.03-2.10 (4H, m), 2.40-2.45 (4H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.00 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.89 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.91 (1H, t, J = 7.5 Hz), 4.38 (1H, tt, J = 12.0, 4.0 Hz), 6.95-7.08 (7H, m), 7.16-7.21 (7H, m), 7.26-7.29 (3H, m).
試験例１：本発明化合物におけるＴ型カルシウムチャネル阻害作用の検討（１）
　ホールセルパッチクランプ法を用いて、ヒトＣａｖ３．２Ｔ型カルシウムチャネルに対する本発明の化合物の効果を評価した。対照（ビヒクル）として、ＤＭＳＯ溶液を使用した。
　ヒトＣａｖ３．２Ｔ型カルシウムチャネルを強制発現させた、ヒト腎細胞由来細胞株ＨＥＫ２９３細胞を、１０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ培地を用いて細胞培養用ディッシュに播種し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養した。ホールセルパッチ法では、細胞外液および細胞内液として下記の溶液を用いて、保持電位を－８０ｍＶとし、－８０ｍＶから－２０ｍＶへの電位ジャンプにおいて、内向き電流として流れるバリウム電流をパッチクランプアンプおよびＡＤコンバーター（Axon Instruments）で測定した。ここで、高閾値活性化型カルシウムチャネルの影響を除くために、ピーク電流から刺激開始１５０ｍｓ後の電流を差し引いた値を、Ｔチャネル電流（Ｔ－ｃｕｒｒｅｎｔ）としてデータ解析に用いた。データ解析は、ｐＣｌａｍｐ８（Axon Instruments）を用いて行った。
　被験化合物は、細胞外液に溶解した化合物をディッシュに直接添加（直接添加法）または灌流により添加した（灌流添加法）。
細胞外液
９７ｍＭ　Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン（ＮＭＤＧ）
１０ｍＭ　ＢａＣｌ２
１０ｍＭ　４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）
４０ｍＭ　テトラエチルアンモニウムクロライド（ＴＥＡ－Ｃｌ）
５ｍＭ　グルコース
（ｐＨ　７．４）
細胞内液：
４ｍＭ　ＭｇＣｌ２
１４０ｍＭ　ＣｓＣｌ
１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ
５ｍＭ　グリコールエーテルジアミン四酢酸（ＥＧＴＡ）
（ｐＨ　７．２）
　試験結果は、直接添加法により得られたデータを図１、灌流添加法により得られたデータを図２に示す。図１は、ビヒクル（溶媒、対照群）添加後のＴチャネル電流値に対するピモジドおよび本発明化合物添加後（３μＭおよび１μＭ）のＴチャネル電流値の比率（％）を示す（ｎ＝３－１０）。図２は、ビヒクルおよび被験化合物添加前のＴチャネル電流値とビヒクルおよび被験化合物添加後（０．３μＭ）のＴチャネル電流値の変化率を示す（ｎ＝３－８）。
試験例２：本発明化合物におけるＴ型カルシウムチャネル阻害作用の検討（２）
　試験例１の灌流添加法と同様の方法にしたがって、ヒトＣａｖ３．２Ｔチャネル型チャネルに対する本発明の化合物の効果を評価した。被験化合物として０．０１μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１．０μＭおよび３．０μＭの濃度のピモジド、化合物５、化合物１４および化合物１５を用い、それらの被験化合物を灌流により添加した。
　試験結果は、表２に示す。表２は、被験化合物添加前のＴチャネル電流値と被験化合物添加後のＴチャネル電流値のＴチャネル電流値の変化率を用いてPrism(GraphPad Software社）により解析して算出されたＩＣ５０値（μＭ）を示す（ｎ＝３－１７）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
　上記試験結果によれば、本発明の化合物は、優れたＴ型カルシウムチャネル阻害作用を有することが示された。
試験例３：本発明の化合物のドパミンＤ ２ 受容体への結合能の検討
　本試験では、本発明の化合物のドパミンＤ２受容体への結合能を検討し、各化合物におけるドパミンＤ２受容体結合の阻害作用を評価した。本発明の化合物として、化合物４～７、２５、２６、２８、３０、３６および３８を使用し、比較対照として、ピモジドおよびスルペリドを使用した。
　下記のラット脳線条体ホモジネートを含む反応液を用いて、本発明化合物、スルペリドおよびピモジドが１または１０μＭの終濃度になるように５μＬ添加して、室温にて９０分間反応させた。反応終了後に反応液をガラス繊維ろ紙でろ過し、ろ紙を洗浄し乾燥させた後に放射活性を測定した。各化合物のドパミンＤ２受容体への結合能は、ドパミンＤ２受容体と［３Ｈ］－スピペロンの結合に対する阻害率および［３Ｈ］－スピペロンの結合量で評価した。
反応液
ラット脳線条体ホモジネート　(２００μｇタンパク質／ｍＬ) ５０μＬ
　　　　　　　　　　　　　　(終濃度：１０μｇタンパク質／チューブ)
［３Ｈ］－スピペロン　　　　（１０ｎＭ） ５μＬ
　　　　　　　　　　　　　　（終濃度：０．５ｎＭ）
アッセイ用緩衝液　　　　　　４０μＬ
（組成：ＮａＣｌ：１２０ｍＭ、ＫＣｌ：５ｍＭ、ＭｇＣｌ２：１ｍＭ、ＣａＣｌ２：１ｍＭ、Ｔｒｉｓ－Ｃｌ：５０ｍＭ（ｐＨ７．４））
　試験結果は、図３および図４に示す。図３は、本発明化合物におけるドパミンＤ２受容体と［３Ｈ］－スピペロンの結合に対する阻害率を示す（ｎ＝３）。各化合物の阻害率は、ピモジドの阻害率を１００％とした場合におけるピモジドに対する比率で表す。図４は、溶媒添加（全結合量）および被験化合物添加後（１μＭおよび１０μＭ）の［３Ｈ］－スピペロンのドパミンＤ２受容体特異的結合量を示す（ｎ＝３）。
　本試験結果に示されるように、本発明化合物は、ピモジドおよびスルピリドに比べて、ドパミンＤ２受容体と［３Ｈ］－スピペロンの結合を阻害しなかった。したがって、本発明化合物は、ドパミンＤ２受容体結合に対して阻害作用を有さないこと、すなわち、ドパミンＤ２受容体結合作用を減弱できることが示された。
試験例４：in vivo試験における本発明の化合物におけるドパミンＤ ２ 受容体遮断の減弱効果の検討
　本試験では、本発明の化合物におけるカタレプシー惹起作用を検討し、ドパミンＤ２受容体阻害により生じる副作用を抑えることができるかを評価した。本発明の化合物として、化合物５および化合物１２を使用し、ビヒクルとして、２％ＤＭＳＯ溶液を使用した。また、ピモジドを対照薬物として使用した。
　１６匹のｄｄＹ系雄性マウスを、化合物５投与群、化合物１２投与群、ピモジド投与群およびビヒクル投与群に１群あたり４匹ずつを無作為に割り付けた。各群のマウスに、８ｎｍｏｌ（０．８ｍＭ／１０μＬ）の化合物５、化合物１２およびピモジド、そして、１０μＬのビヒクルを側脳室内投与し、マウスの両前脚肢を水平に設置した鉄棒（高さ：５ｃｍ）上に強制的に置き、そのままの姿勢（カタレプシー）を維持する時間を測定して、カタレプシー惹起の有無を評価した。測定は、前肢が床に触れたとき、あるいはマウスがバーの上に乗った時に終了とした。
　試験結果は、図５に示す。図５は、ビヒクルおよび被験化合物投与後３０、６０、９０、１２０、１５０および１８０分のカタレプシーの維持時間（秒）を示す。
　図５に示されるように、ピモジド投与群では、投与１２０分後をピークとしてカタレプシーを示す時間が延長されたのに対し、化合物５および化合物１２の投与群では、カタレプシーが惹起されなかった。したがって、本発明化合物がドパミンＤ２受容体遮断を減弱させ、それにより生じる作用を抑え得ることが示された。
試験例５：Ｎａ ２ Ｓ誘起そう痒に対する本発明化合物の効果の検討
　本試験では、マウスＮａ２Ｓ頬皮内注射そう痒モデルにおいて、本発明化合物の鎮痒および鎮痛効果を検討した。本発明化合物として、化合物５を使用し、ビヒクルとして、１％ＤＭＳＯと５％Ｔｗｅｅｎ８０を含む生理食塩水を使用した。
　ＩＣＲ系雄性マウスの頬皮内に３．８μｍｏｌ（３００μｇ／１０μＬ）のＮａ２Ｓを注射して、Ｔ型カルシウムチャネル依存性疼痛を誘発させて、マウスＮａ２Ｓ頬皮内注射そう痒みモデルを作製した。１８匹のマウスをビヒクル＋生理食塩水投与群（対照群）、ビヒクル＋Ｎａ２Ｓ投与群および化合物５（１０ｍｇ／ｋｇ）＋Ｎａ２Ｓ投与群にそれぞれ６匹ずつ無作為に割り付けた。マウスは、イソフルラン麻酔し、実験前日または数日前に右頬を剃毛した。実験当日、四方に鏡を置いたアクリルの観察用ケージにマウスを入れ３０分間以上順化させた。順化後、マウスの剃毛した頬に無麻酔下でＮａ２Ｓを皮内投与し、その後の行動をビデオ撮影した。化合物５（１０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（Ｖ、１０ｍＬ／ｋｇ）はＮａ２Ｓを注射する３０分前に腹腔内投与した。後日、ビデオ動画を再生し、投与部位への後肢による引っかき行動（ｓｃｒａｔｃｈｉｎｇ ｂｏｕｔｓ）を痒み反応、前肢による拭い行動（ｗｉｐｉｎｇ）を痛み反応としてその出現回数を６０分間カウントして、本発明化合物の鎮痒および鎮痛効果を評価した。
　試験結果は、表３および図６に示す。表３は、右頬皮内投与後６０分のひっかき行動および拭い行動の総カウント数の平均値±標準誤差を示し、図６は、右頬皮内投与後１０、２０、３０、４０、５０および６０分のひっかき行動および拭い行動のカウント数の平均値±標準誤差ならびに６０分間での総カウント数の平均値±標準誤差のグラフを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
　本試験結果に示されるように、ビヒクル＋Ｎａ２Ｓ投与群ではそう痒および疼痛は抑制されていないが、化合物５投与群ではそう痒および疼痛が有意に抑制された。したがって、本発明化合物が鎮痒および鎮痛効果を有することが示された。
試験例６：Ｎａ ２ Ｓ誘起疼痛に対する本発明化合物の効果の検討
　本試験では、マウスＮａ２Ｓ足底内注射疼痛モデルにおいて、本発明化合物の鎮痛効果を検討した。本発明化合物として、化合物５を使用し、ビヒクルとして、１％ＤＭＳＯと５％Ｔｗｅｅｎ８０を含む生理食塩水を使用した。
　ＩＣＲ系雄性マウスの足底内に１０ｐｍｏｌ／ｐａｗ／１０μＬのＮａ２Ｓを注射して、Ｔ型カルシウムチャネル依存性疼痛を誘発させて、マウスＮａ２Ｓ足底内注射疼痛モデルを作製した。マウスをビヒクル＋ビヒクル投与群（対照群）、ビヒクル＋Ｎａ２Ｓ投与群、化合物５（１ｍｇ／ｋｇ）＋Ｎａ２Ｓ投与群、化合物５（３ｍｇ／ｋｇ）＋Ｎａ２Ｓ投与群および化合物５（１０ｍｇ／ｋｇ）＋Ｎａ２Ｓ投与群に無作為に割り付けた（ｎ＝７－１１）。ビヒクル（Ｖ、１０ｍＬ／ｋｇ）または１、３もしくは１０ｍｇ／ｋｇの化合物５は、Ｎａ２Ｓのマウス後肢足底内注射３０分前に腹腔内投与した。
　疼痛閾値をｖｏｎ Ｆｒｅｙ法により、Ｎａ２Ｓ投与６０分後まで１５分ごとに測定して、本発明化合物の鎮痛効果を評価した。
　試験結果は、表４および図７に示す。表４は、各群における、後肢足底内投与後１５および３０分の痛覚閾値（ｇ）の平均値±標準誤差を示し、図７は、後肢足底内投与前、投与直後および投与後１５、３０、４５および６０分の痛覚閾値（ｇ）の平均値±標準誤差のグラフを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
　本試験結果に示されるように、ビヒクル＋Ｎａ２Ｓ投与群では疼痛は抑制されていないが、化合物５投与群では疼痛が抑制された。したがって、本発明化合物が鎮痛効果を有することが示された。
試験例７：本発明化合物の鎮痒効果の検討
　本試験では、起痒物質としてヒスタミンまたはクロロキンを頬皮内投与したマウス頬皮内注射そう痒モデルにおいて、本発明化合物の鎮痒効果を検討した。本発明化合物として、化合物５および化合物３８を使用し、対照として、１％ＤＭＳＯと５％Ｔｗｅｅｎ８０を含む生理食塩水を使用した。化合物５および化合物３８は、１％ＤＭＳＯと５％Ｔｗｅｅｎ８０を含む生理食塩水に溶解して濃度を調整した。また、実験動物として、体重２３～４０ｇのＩＣＲ系雄性マウスを使用し、それらのマウスは、水道水および固形飼料を自由に節水・摂食させ、室温約２４℃で１２時間の明暗サイクルの条件下で飼育した。
　Shimada SG & LaMotte RH (2008) Behavioral differentiation between itch and pain in mouse. Pain 139 (3): 681-687に記載の方法に準じて、ＩＣＲ系雄性マウスの頬皮内に、起痒物質であるヒスタミンまたはクロロキンを生理食塩水に溶解したものを投与して、そう痒を誘発させて、マウス頬皮内注射そう痒モデルを作製した。マウスを、１％ＤＭＳＯと５％Ｔｗｅｅｎ８０を含む生理食塩水（溶媒１）＋生理食塩水（溶媒２）投与群（対照群）、溶媒１＋ヒスタミン投与群、化合物５（１０ｍｇ／ｋｇ）＋ヒスタミン投与群、溶媒１＋クロロキン投与群、化合物５（１０ｍｇ／ｋｇ）＋クロロキン投与群、化合物３８（１ｍｇ／ｋｇ）＋クロロキン投与群、化合物３８（３ｍｇ／ｋｇ）＋クロロキン投与群および化合物３８（１０ｍｇ／ｋｇ）＋クロロキン投与群に無作為に割り付けた（ｎ＝６－１０）。各群のマウスは、イソフルラン麻酔し、実験数日前に右頬を剃毛した。実験当日、四方に鏡を置いたアクリルの観察用ケージ（１０ｘ１４ｘ３０ｃｍ）にマウスを入れ３０分間以上順化させた。順化後、マウスの剃毛した頬に無麻酔下で１０μＬ／siteの容量の生理食塩水、３００μＬ／siteの容量のヒスタミンまたは１００μＬ／siteの容量のクロロキンを皮内投与し、その後の行動を６０分間ビデオ撮影した。化合物５（１０ｍｇ／ｋｇ）、化合物３８（１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ）または溶媒１（１０ｍＬ／ｋｇ）は、生理食塩水または起痒物質を投与する３０分前に腹腔内投与した。後日、ビデオ動画を再生し、皮内投与部位への後肢による引っかき行動（ｓｃｒａｔｃｈｉｎｇ ｂｏｕｔｓ）を痒み反応としてその出現回数を６０分間カウントして、本発明化合物の鎮痒効果を評価した。
　試験結果は、表５～７および図８～１０に示す。表５および図８は、対照群、溶媒１＋ヒスタミン投与群および化合物５（１０ｍｇ／ｋｇ）＋ヒスタミン投与群における、右頬皮内投与後６０分の皮内投与部位への後肢によるひっかき行動の総カウント数の平均値±標準誤差（総数(n)）およびそのグラフを示し、表６および図９は、対照群、溶媒１＋クロロキン投与群、化合物５（１０ｍｇ／ｋｇ）＋クロロキン投与群における、右頬皮内投与後６０分の皮内投与部位への後肢によるひっかき行動の総カウント数の平均値±標準誤差（総数(n)）およびそのグラフを示し、表７および図１０は、対照群、溶媒１＋クロロキン投与群、化合物３８（１ｍｇ／ｋｇ）＋クロロキン投与群、化合物３８（３ｍｇ／ｋｇ）＋クロロキン投与群および化合物３８（１０ｍｇ／ｋｇ）＋クロロキン投与群における、右頬皮内投与後６０分の皮内投与部位への後肢によるひっかき行動の総カウント数の平均値±標準誤差（総数(n)）およびそのグラフを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
　本試験結果に示されるように、化合物５（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ヒスタミン依存性の痒み行動および非ヒスタミン性の痒み行動を強力に抑制し（表５～６および図８～９）、また、化合物３８は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で非ヒスタミン性の痒み行動を強力に抑制した（表７および図１０）。したがって、本発明化合物が鎮痒効果を有することが示された。
　本発明化合物は、ヒスタミンおよび非ヒスタミン性のいずれの痒みも強力に抑制することから、難治性そう痒の治療薬となり得ることが示唆された。
　本発明によれば、優れたＴ型カルシウムチャネル阻害作用を有する新規ベンズイミダゾロン化合物を提供することができる。また、本発明の化合物は、Ｄ２受容体阻害作用を減弱させ副作用の発現リスクを抑えることができる、Ｔ型カルシウムチャネルの活性化に起因する疾患、例えば、疼痛およびそう痒の新規な治療剤として有用であり得る。

Claims (21)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中：
    　Ｒ１は、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａ、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａ、Ｃ１－６アルキレン－ＣＨＲ１ｂＲ１ｂまたはＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－ＣＨＲ１ｂＲ１ｂであり、該アルキルおよびアルキレンは、置換可能な位置で、ハロゲン、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ２は、水素、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ２ａ、Ｃ１－６アルキレン－ＣＨＲ２ｂＲ２ｂまたはＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－ＣＨＲ２ｂＲ２ｂであり、該アルキルおよびアルキレンは、置換可能な位置で、ハロゲン、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ１ａおよびＲ２ａは、各々独立して、Ｃ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルコキシ、置換されていてもよい３員～１０員のヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい３員～１０員のヘテロシクロアルコキシ、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールおよび置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシからなる群より選択され；
    　Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、各々独立して、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、置換されていてもよい３員～１０員のヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリールおよび置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールからなる群より選択され；
    　Ｒ３は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、アミノおよびヒドロキシからなる群から選択され；
    　Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルであり；
    　ｋは、０または１であり；
    　ｌは、０～２であり；
    　ｍは、０または１であり、ただし、ｋが１、ｍが１である場合、Ｒ４の末端の炭素原子とＮに結合する炭素原子とが一緒になって、４員～６員の含窒素ヘテロ環（該環は、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）を形成してもよく；および
    　ｎは、０～４である］
    で表される化合物またはその医薬的に許容される塩、ただし、
    　１－［１－［４，４－ビス（４－フルオロフェニル）ブチル］－４－ピペリジニル］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン；
    　１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン；
    　１－（１－（２－フェニルエチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン；
    　１－（１－（３－フェニルプロピル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン；
    　１－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンは除く。
  2. 　式（Ｉ）が、式（Ｉａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、請求項１と同義である］
    である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  3. 　式（Ｉ）が、式（Ｉｂ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびｎは、請求項１と同義である］
    である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  4. 　Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａ、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａ、Ｃ１－４アルキレン－ＣＨＲ１ｂＲ１ｂまたはＣ（Ｏ）－Ｃ１－４アルキレン－ＣＨＲ１ｂＲ１ｂであり、該アルキルおよびアルキレンは、置換可能な位置で、ハロゲン、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ２ａ、Ｃ１－４アルキレン－ＣＨＲ２ｂＲ２ｂまたはＣ（Ｏ）－Ｃ１－４アルキレン－ＣＨＲ２ｂＲ２ｂであり、該アルキルおよびアルキレンは、置換可能な位置で、ハロゲン、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ１ａおよびＲ２ａは、各々独立して、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルコキシ、Ｃ６－１０アリールおよびＣ６－１０アリールオキシからなる群より選択され、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、アミノおよびヒドロキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、各々独立して、Ｃ３－８シクロアルキルおよびＣ６－１０アリールからなる群より選択され、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルキル、アミノおよびヒドロキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ３が、各々独立して、ハロゲン、アミノおよびヒドロキシからなる群から選択され；および
    　ｎは、０または１である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  5. 　Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａ、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａまたはＣ１－４アルキレン－ＣＨＲ１ｂＲ１ｂであり、該アルキルおよびアルキレンは、置換可能な位置で、ハロゲン、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ１ａが、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ、フェニルまたはフェノキシであり、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；および
    　Ｒ１ｂが、各々独立して、Ｃ３－６シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  6. 　Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａ、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａまたはＣ１－４アルキレン－ＣＨＲ１ｂＲ１ｂであり、該アルキルおよびアルキレンは、置換可能な位置で、ハロゲン、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ１ａが、Ｃ５－６シクロアルキル、Ｃ５－６シクロアルキルオキシ、フェニルおよびフェノキシからなる群より選択され、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；および
    　Ｒ１ｂが、各々独立して、Ｃ５－６シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  7. 　Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａ、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａ、Ｃ１－４アルキレン－ＣＨＲ１ｂＲ１ｂであり；および
    　Ｒ１ａが、シクロヘキシル、フェニルまたはフェノキシであり、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；および
    　Ｒ１ｂが、各々独立して、シクロヘキシルおよびフェニルからなる群より選択され、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  8. 　Ｒ１が、Ｃ１－５アルキル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004

    ［式中：ｐは１～４であり、ｑは１～５である］
    からなる群より選択される基であり、各基は、置換可能な位置で、ハロゲンおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  9. 　Ｒ１が、ブチル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、Ｒ５は、水素、ハロゲンまたはメトキシであり、Ｒ６は、各々独立して、水素またはハロゲンであり、ｒは１～５である］
    からなる群より選択される基である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  10. 　Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ２ａまたはＣ１－４アルキレン－ＣＨＲ２ｂＲ２ｂであり；
    　Ｒ２ａが、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ、フェニルおよびフェノキシからなる群より選択され、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；および
    　Ｒ２ｂが、各々独立して、Ｃ３－６シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、各基は、置換可能な位置で、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  11. 　Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｒ２ａまたはＣ１－４アルキレン－ＣＨＲ２ｂＲ２ｂあり；
    　Ｒ２ａが、Ｃ５－６シクロアルキル、Ｃ５－６シクロアルキルオキシ、フェニルおよびフェノキシからなる群より選択され、各基は、置換可能な位置で、ハロゲンまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよく；および
    　Ｒ２ｂが、各々独立して、Ｃ５－６シクロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され、各基は、置換可能な位置で、ハロゲンまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  12. 　Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｒ２ａまたはＣ１－４アルキレン－ＣＨＲ２ｂＲ２ｂあり；
    　Ｒ２ａが、シクロヘキシル、フェニルまたはフェノキシであり、各基は、置換可能な位置で、ハロゲンまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよく；および
    　Ｒ２ｂが、各々独立して、シクロヘキシルおよびフェニルからなる群より選択され、各基は、置換可能な位置で、ハロゲンまたはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよい、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  13. 　Ｒ２が、Ｃ１－５アルキル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006

    ［式中、ｐおよびｑは、請求項８と同義である］
    からなる群より選択される基であり、各基は、置換可能な位置で、ハロゲンおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  14. 　Ｒ２が、ブチル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     ［式中、Ｒ５は、水素、ハロゲンまたはメトキシであり、ｒは１～５である］
    である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  15. １－（４－フェニルブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物５）、
    　１－ブチル－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物６）、
    　１－（４－シクロヘキシルブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物７）、
    　１－（１－（４－シクロヘキシルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物８）、
    　１－（４－シクロヘキシルブチル）－３－（１－（４－シクロヘキシルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物９）、
    　１，３－ビス（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物１０）、
    　１－（４－シクロヘキシルブチル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物１１）、
    　１－（１－（４－シクロヘキシルブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物１２）、
    　１－（１－ブチルピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物１３）、
    　１－（４－フェニルブチル）－３－（１－（３－フェニルプロピル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物１４）、
    　１－（１－（４－フェニルブタノイル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物１５）、
    　１－（４－フェニルブチル）－３－（１－（５－フェニルペンチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物１６）、
    　１－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物１７）、
    　１－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（５－フェニルペンチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物１８）、
    　１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物１９）、
    　１－ベンジル－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物２０）、
    　１－（１－（３－フェノキシプロピル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物２１）、
    　１－（３－フェノキシプロピル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物２２）、
    　１－（３－フェノキシプロピル）－３－（１－（３－フェノキシプロピル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物２３）、
    　１－（１－（４－（２－メトキシフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物２４）、
    　１－（４－（２－メトキシフェニル）ブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物２５）、
    　１－（４－（２－メトキシフェニル）ブチル）－３－（１－（４－（２－メトキシフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物２６）、
    　１－（１－（４－（２－クロロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物２７）、
    　１－（４－（２－クロロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物２８）、
    　１－（４－（２－クロロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－（２－クロロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物２９）、
    　１－（１－（４－（２－フルオロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物３０）、
    　１－（４－（２－フルオロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物３１）、
    　１－（４－（２－フルオロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－（２－フルオロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物３２）、
    　１－（１－（４－（３－クロロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物３３）、
    　１－（４－（３－クロロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物３４）、
    　１－（４－（３－クロロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－（３－クロロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物３５）、
    　１－（１－（４－（３－フルオロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物３６）、
    　１－（４－（３－フルオロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物３７）、
    　１－（４－（３－フルオロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－（３－フルオロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物３８）、
    　１－（１－（４－（４－クロロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物３９）、
    　１－（４－（４－クロロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物４０）、
    　１－（４－（４－クロロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－（４－クロロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物４１）、
    　１－（１－（４－（４－フルオロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物４２）、
    　１－（４－（４－フルオロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物４３）、
    　１－（４－（４－フルオロフェニル）ブチル）－３－（１－（４－（４－フルオロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物４４）、
    　５－フルオロ－１－（４－フェニルブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物４５）、
    　５－クロロ－３－（４－フェニルブチル）－１－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物４６）、
    　５－クロロ－１－（４－フェニルブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物４７）、
    　４－クロロ－１－（４－フェニルブチル）－３－（１－（４－フェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物４８）、
    　１－（１－（４，４－ジフェニルブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物４９）、または
    　１－（１－（４，４－ビス（４－フルオロフェニル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－３－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（化合物５０）
    から選択される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  16. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     ［式中：
    　Ｒ１は、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａ、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａ、Ｃ１－６アルキレン－ＣＨＲ１ｂＲ１ｂまたはＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－ＣＨＲ１ｂＲ１ｂであり、該アルキルおよびアルキレンは、置換可能な位置で、ハロゲン、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ２は、水素、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ２ａ、Ｃ１－６アルキレン－ＣＨＲ２ｂＲ２ｂまたはＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－ＣＨＲ２ｂＲ２ｂであり、該アルキルおよびアルキレンは、置換可能な位置で、ハロゲン、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ１ａおよびＲ２ａは、各々独立して、Ｃ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルコキシ、置換されていてもよい３員～１０員のヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい３員～１０員のヘテロシクロアルコキシ、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールおよび置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシからなる群より選択され；
    　Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、各々独立して、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、置換されていてもよい３員～１０員のヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリールおよび置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールからなる群より選択され；
    　Ｒ３は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、アミノおよびヒドロキシからなる群から選択され；
    　Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルであり；
    　ｋは、０または１であり；
    　ｌは、０～２であり；
    　ｍは、０または１であり、ただし、ｋが１、ｍが１である場合、Ｒ４の末端の炭素原子とＮに結合する炭素原子とが一緒になって、４員～６員の含窒素ヘテロ環（該環は、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）を形成してもよく；および
    　ｎは、０～４である］
    で表される化合物（ただし、１－［１－［４，４－ビス（４－フルオロフェニル）ブチル］－４－ピペリジニル］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オンは除く）またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  17. 　Ｔ型カルシウムチャネル活性化に起因する疾患を治療するための、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 　該疾患が、疼痛、てんかん、本態性振戦、統合失調症、パーキンソン病、躁うつ病、双極性障害、うつ病、不安症、認知症、ハンチントン病、睡眠障害、脳卒中、そう痒、アトピー性皮膚炎、高アルドステロン血症、浮腫、虚血性心疾患、加齢黄斑変性症、がん、糖尿病、不妊症、性機能障害、不整脈、高血圧、腎疾患または過活動性膀胱から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 　該疾患が、疼痛である、請求項１７または１８に記載の医薬組成物。
  20. 　該疾患が、そう痒である、請求項１７または１８に記載の医薬組成物。
  21. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     ［式中：
    　Ｒ１は、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａ、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１ａ、Ｃ１－６アルキレン－ＣＨＲ１ｂＲ１ｂまたはＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－ＣＨＲ１ｂＲ１ｂであり、該アルキルおよびアルキレンは、置換可能な位置で、ハロゲン、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ２は、水素、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｒ２ａ、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ２ａ、Ｃ１－６アルキレン－ＣＨＲ２ｂＲ２ｂまたはＣ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキレン－ＣＨＲ２ｂＲ２ｂであり、該アルキルおよびアルキレンは、置換可能な位置で、ハロゲン、アミノおよびヒドロキシからなる群より選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよく；
    　Ｒ１ａおよびＲ２ａは、各々独立して、Ｃ１－６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルコキシ、置換されていてもよい３員～１０員のヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい３員～１０員のヘテロシクロアルコキシ、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、置換されていてもよいＣ６－１０アリールオキシ、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールおよび置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールオキシからなる群より選択され；
    　Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、各々独立して、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、置換されていてもよい３員～１０員のヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６－１０アリールおよび置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールからなる群より選択され；
    　Ｒ３は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、アミノおよびヒドロキシからなる群から選択され；
    　Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルであり；
    　ｋは、０または１であり；
    　ｌは、０～２であり；
    　ｍは、０または１であり、ただし、ｋが１、ｍが１である場合、Ｒ４の末端の炭素原子とＮに結合する炭素原子とが一緒になって、４員～６員の含窒素ヘテロ環（該環は、置換可能な位置で、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６アルコキシからなる群から選択される１つまたは同一もしくは異なる２つ以上の基で置換されていてもよい）を形成してもよく；および
    　ｎは、０～４である］
    で表される化合物（ただし、１－［１－［４，４－ビス（４－フルオロフェニル）ブチル］－４－ピペリジニル］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オンは除く）またはその医薬的に許容される塩を含む、Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤。
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