DE102004054053A1 - Neue Bradykinin-B1-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Neue Bradykinin-B1-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel Download PDF

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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Bradykinin-B1-Antagonisten der allgemeinen Formel (I), DOLLAR F1 in der A, Ar, R·1·, R·4· und m wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und deren Verwendung.

Description

  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Bradykinin-B1-Antagonisten der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    in der A, Ar, R1, R4 und m wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und deren Verwendung.
  • In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeuten in einer ersten Ausführungsform
    R1 eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe,
    R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe,
    m die Zahl 2 oder 3,
    Ar eine Phenylen- oder Heteroarylengruppe,
    A einen Rest der allgemeinen Formel
    Figure 00020001
    Figure 00030001
    worin
    n die Zahl 2 oder 3,
    o die Zahl 1, 2 oder 3,
    R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder eine Phenylgruppe und
    R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe,
    wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck "Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
    die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
    die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
    eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-C1-3-alkyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
    eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
    wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können,
    wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können und
    wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Phenylgruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkyloxy- oder Trifluormethyloxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können,
    deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Beispiele für monocyclische Heteroarylgruppen sind die Pyridyl-, N-Oxy-pyridyl-, Pyrazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, [1,2,3]Triazinyl-, [1,3,5]Triazinyl-, [1,2,4]Triazinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, [1,2,4]Triazolyl-, [1,2,3]Triazoyl-, Tetrazolyl-, Furanyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, [1,2,4]Oxadiazolyl-, Thiophenyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl- oder [1,2,4]Thiadiazolyl-Gruppe.
  • Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C1-6-Alkylgruppen sind die Methyl-, Ethyl-, 1-Propyl-, 2-Propyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, 1-Pentyl-, 2-Pentyl-, 3-Pentyl-, neo-Pentyl-, 1-Hexyl-, 2-Hexyl- oder 3-Hexylgruppe.
  • Eine zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen
    R1 eine gegebenenfalls durch Chloratome oder Methylgruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
    R4 ein Wasserstoffatom,
    m die Zahl 2,
    Ar eine Phenylengruppe,
    A einen Rest der allgemeinen Formel
    Figure 00050001
    Figure 00060001
    worin
    n die Zahl 2 oder 3,
    o die Zahl 1, 2 oder 3,
    R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, Cyclopropyl- oder eine Phenylgruppe und
    R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
    deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) seien beispielsweise folgende genannt:
    • (1) 3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylpropionamid,
    • (2) 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylbutyramid,
    • (3) 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-phenylamino]-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylbutyramid,
    • (4) 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-isopropylamino]-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylbutyramid,
    • (5) 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-cyclopropylamino]-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylbutyramid,
    • (6) 2-(Benzolsulfonylmethylamino)-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylacetamid,
    • (7) 3-(Benzolsulfonylmethylamino)-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylpropionamid,
    • (8) 3-[1-(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-piperidin-2-yl]-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl}-ethyl}-N-methylpropionamid,
    • (9) 3-[1-(4-Chlor-2,5-dimethylbenzolsulfonyl)-piperidin-2-yl]-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylpropionamid,
    • (10) 3-(1-Benzolsulfonylpiperidin-2-yl)-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylpropionamid,
    • (11) 3-[1-(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-pyrrolidin-2(S)-yl]-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylpropionamid,
    • (12) 1-(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-piperidin-3-carbonsäure-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-methylamid,
    • (13) N-{3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-propyl}-3-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-propionamid,
    • (14) N-{3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-propyl}-3-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-N-methylpropionamid,
    • (15) 3-[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-N-methyl-N-{3-[phenyl-(toluol-4-sulfonyl)-amino]-propyl}-propionamid,
    • (16) N-{2-[(4-Chlor-2,5-dimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethyl}-3-[4-(4,5- dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-propionamid,
    • (17) 2,3-Dichlor-N-(2-(3-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylbenzolsulfonamid,
    deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden nach prinzipiell bekannten Methoden hergestellt. Die folgenden Verfahren haben sich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besonders bewährt:
    • (a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1, R4, m, A und Ar wie eingangs erwähnt definiert sind: Umsetzung eines Nitrils der allgemeinen Formel
      Figure 00080001
      in der R1, A und Ar wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Diamin der allgemeinen Formel
      Figure 00080002
      in der p die Zahl 2 oder 3 bedeutet und R4 wie eingangs erwähnt definiert ist.
  • Die Umsetzung erfolgt bevorzugt bei einer Temperatur von 40°C bis 150°C in einem Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol. Die Umsetzung wird unter Zusatz von P2S5 oder Schwefel durchgeführt.
    • (b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1, R4, m, A und Ar wie eingangs erwähnt definiert sind: Abspaltung der Schutzgruppe PG von einer Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure 00090001
      in der R1, m, A und Ar wie eingangs erwähnt definiert sind und PG eine Amin-Schutzgruppe, beispielsweise die tert.-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe, die Benzyloxycarbonyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe darstellt, nach literaturbekannten Verfahren (siehe z.B.: Protective Groups in Organic Chemistry, 2nd Edition; Ed.: T.W.Greene, P.M.G.Wuts; John Wiley & Sons, Inc.; 1991).
  • Je nach Art des Molekülteils A können die Zwischenprodukte (III) und (V) durch Bildung einer Carbonsäureamidbindung aus Carbonsäure- und Amino-Bausteinen hergestellt werden, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00090002
    Figure 00100001
    Figure 00110001
    in der Ar, R1, R2, R3, m, n und o wie eingangs erwähnt definiert sind und PG eine Amin-Schutzgruppe, beispielsweise die tert.-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe, die Benzyloxycarbonyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe darstellt.
  • Möglichkeiten zur Herstellung der Carbonsäure- und Amino-Bausteine (VIa) bis (VIk) sind dem Fachmann geläufig. Die Herstellung dieser Bausteine erfolgt nach an sich literaturbekannten Verfahren.
  • Die Verknüpfung eines Carbonsäure-Bausteins der allgemeinen Formel (VIa) mit einem Amino-Baustein der allgemeinen Formel (VIe) liefert Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III), bei denen A einem Rest der allgemeinen Formel (IIa) entspricht.
  • Die Verknüpfung eines Carbonsäure-Bausteins der allgemeinen Formel (VIa) mit einem Amino-Baustein der allgemeinen Formel (VIf) liefert Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III), bei denen A einem Rest der allgemeinen Formel (IIg) entspricht.
  • Die Verknüpfung eines Amino-Bausteins der allgemeinen Formel (VIc) mit einem Carbonsäure-Baustein der allgemeinen Formel (VIg) liefert Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III), bei denen A einem Rest der allgemeinen Formel (IIb) entspricht.
  • Die Verknüpfung eines Amino-Bausteins der allgemeinen Formel (VIc) mit einem Carbonsäure-Baustein der allgemeinen Formel (VIh) liefert Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III), bei denen A einem Rest der allgemeinen Formel (IIe) entspricht.
  • Die Verknüpfung eines Amino-Bausteins der allgemeinen Formel (VIc) mit einem Carbonsäure-Baustein der allgemeinen Formel (VIi) liefert Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III), bei denen A einem Rest der allgemeinen Formel (IIf) entspricht.
  • Die Verknüpfung eines Amino-Bausteins der allgemeinen Formel (VIc) mit einem Carbonsäure-Baustein der allgemeinen Formel (VIj) liefert Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III), bei denen A einem Rest der allgemeinen Formel (IIh) entspricht.
  • Die Verknüpfung eines Amino-Bausteins der allgemeinen Formel (VIc) mit einem Carbonsäure-Baustein der allgemeinen Formel (VIk) liefert Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III), bei denen A einem Rest der allgemeinen Formel (IIi) entspricht.
  • Die Verknüpfung eines Carbonsäure-Bausteins der allgemeinen Formel (VIb) mit einem Amino-Baustein der allgemeinen Formel (VIe) liefert Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (V), bei denen A einem Rest der allgemeinen Formel (IIa) entspricht.
  • Die Verknüpfung eines Carbonsäure-Bausteins der allgemeinen Formel (VIb) mit einem Amino-Baustein der allgemeinen Formel (VIf) liefert Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (V), bei denen A einem Rest der allgemeinen Formel (IIg) entspricht.
  • Die Verknüpfung eines Amino-Bausteins der allgemeinen Formel (VId) mit einem Carbonsäure-Baustein der allgemeinen Formel (VIg) liefert Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (V), bei denen A einem Rest der allgemeinen Formel (IIb) entspricht.
  • Die Verknüpfung eines Amino-Bausteins der allgemeinen Formel (VId) mit einem Carbonsäure-Baustein der allgemeinen Formel (VIh) liefert Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (V), bei denen A einem Rest der allgemeinen Formel (IIe) entspricht.
  • Die Verknüpfung eines Amino-Bausteins der allgemeinen Formel (VId) mit einem Carbonsäure-Baustein der allgemeinen Formel (VIi) liefert Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (V), bei denen A einem Rest der allgemeinen Formel (IIf) entspricht.
  • Die Verknüpfung eines Amino-Bausteins der allgemeinen Formel (VId) mit einem Carbonsäure-Baustein der allgemeinen Formel (VIj) liefert Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (V), bei denen A einem Rest der allgemeinen Formel (IIh) entspricht.
  • Die Verknüpfung eines Amino-Bausteins der allgemeinen Formel (VId) mit einem Carbonsäure-Baustein der allgemeinen Formel (VIk) liefert Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (V), bei denen A einem Rest der allgemeinen Formel (IIi) entspricht.
  • Die voranstehend genannten Verknüpfungen von Carbonsäuren mit Aminen unter Bildung von Carbonsäureamiden kann mit herkömmlichen Methoden zur Amidbildung durchgeführt werden.
  • Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Peptidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid, O-(1H-Benzotriazol-1-yl)-N,N-N',N'-tetramethyluronium-hexafluorphosphat (HBTU) oder -tetrafluorborat (TBTU) oder 1H-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) eingesetzt werden.
  • Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin (HOObt) kann die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösemitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen -30°C und +30°C, bevorzugt -20°C und +25°C, durchgeführt. Sofern erforderlich, wird als zusätzliche Hilfsbase N-Ethyldiisopropylamin (DIEA) (Hünig-Base) bevorzugt.
    • (c) Zur Herstellung von Zwischenprodukten der allgemeinen Formel
      Figure 00140001
      in der R1 und Ar wie eingangs erwähnt definiert sind und A einem Rest der eingangs erwähnten allgemeinen Formel (IIc) entspricht: Umsetzung eines zyklischen Harnstoffs der allgemeinen Formel
      Figure 00140002
      in der R1, R2 und n wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem elektrophilen Synthesebaustein der allgemeinen Formel
      Figure 00140003
      in der Ar wie eingangs erwähnt definiert ist und X eine nucleofuge Gruppe, beispielsweise das Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Methansulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppe darstellt.
  • Die Umsetzung erfolgt unter Einwirkung einer Base wie z.B. Kalium-tert.-butylat oder Natriumhydrid, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
  • Möglichkeiten zur Herstellung der Synthese-Bausteine (VII) und (VIII) sind dem Fachmann geläufig. Die Herstellung dieser Bausteine erfolgt nach an sich literaturbekannten Verfahren.
    • (d) Zur Herstellung von Zwischenprodukten der allgemeinen Formel
      Figure 00150001
      in der R1 und Ar wie eingangs erwähnt definiert sind und A einem Rest der eingangs erwähnten allgemeinen Formel (IId) entspricht: Umsetzung eines Lactams der allgemeinen Formel
      Figure 00150002
      in der Ar und n wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem elektrophilen Synthesebaustein der allgemeinen Formel
      Figure 00150003
      in der R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind und X die Bedeutung einer nucleofugen Gruppe, wie z.B. das Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Methansulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppe besitzt.
  • Die Umsetzung erfolgt unter Einwirkung einer Base, wie z.B. Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder in einem Lösungsmittelgemisch aus Tetrahydrofuran mit Hexan oder Toluol.
  • Möglichkeiten zur Herstellung der Synthese-Bausteine (IX) und (X) sind dem Fachmann geläufig. Die Herstellung dieser Bausteine erfolgt nach an sich literaturbekannten Verfahren.
  • Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können, sofern sie geeignete basische Funktionen enthalten, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
  • Außerdem lassen sich die neuen Verbindungen der Formel (I), falls sie Carbonsäurefunktion enthalten, gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze überführen. Als Basen kommen hierfür beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Racemate, sofern die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nur ein Chiralitätselement besitzen. Die Anmeldung umfasst jedoch auch die einzelnen diastereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorhanden ist, sowie die einzelnen optisch aktiven Enantiomeren, aus denen sich die erwähnten Racemate zusammensetzen.
  • Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind.
  • Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren physiologisch verträgliche Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Sie stellen Bradykinin-B1-Antagonisten dar.
  • Beispielsweise wurden die Verbindungen
    • A = 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-isopropylamino]-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylbutyramid (Beispiel 4),
    • B = 3-[1-(4-Chlor-2,5-dimethylbenzolsulfonyl)-piperidin-2-yl]-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylpropionamid-Hydrochlorid (Beispiel 9),
    • C = 1-(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-piperidin-3-carbonsäure-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-methylamid (Beispiel 12),
    • D = N-{2-[(4-Chlor-2,5-dimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethyl}-3-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-propionamid (Beispiel 16) und
    • E = 2,3-Dichlor-N-[2-(3-{2-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid (Beispiel 17)
    auf ihre biologische Wirkung wie folgt untersucht:
  • Methodenbeschreibung zur hBK1-Rezeptorbindung
  • CHO-Zellen, die den hBK1-Rezeptor exprimieren, werden in „Dulbecco's modified Medium" kultiviert. Von konfluenten Kulturen wird das Medium entfernt, die Zellen werden mit PBS-Puffer gewaschen, abgeschabt und durch Zentrifugieren isoliert.
  • Anschließend werden die Zellen in Suspension homogenisiert, das Homogenat zentrifugiert und resuspendiert. Nach Bestimmung des Proteingehalts wird die so erhaltene Membranpräparation bei -80°C eingefroren.
  • Nach dem Auftauen werden 200 μl des Homogenats (50 bis 100 μg Protein/Assay) für 60 Minuten bei Raumtemperatur mit 0.5 bis 1.0 nM Kallidin (DesArg10,Leu9), [3,4-Prolyl-3,43H(N)] und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanz in einem Gesamtvolumen von 250 μl inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch GF/B-Glasfaserfilter, die mit Polyethyleneimine (0.3%) vorbehandelt wurden, beendet. Die an das Protein gebundene Radioaktivität wird mit einem TopCount NXT gemessen. Als nichtspezifische Bindung wird die gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1.0 μM Kallidin (DesArg10,Leu9), [3,4-Prolyl-3,43H(N)] definiert. Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurve erfolgt mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung. Aus den so erhaltenen Daten wird für die Testsubstanz der entsprechende Ki-Wert ermittelt.
  • Die Substanzen A bis E zeigten im beschriebenen Test folgende Ki-Werte:
    Substanz Ki-Wert
    A 62 nM
    B 26 nM
    C 957 nM
    D 170 nM
    E 1520 nM
  • Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung von Krankheiten und Krankheitssymptomen, die wenigstens teilweise durch die Stimulierung von Bradykinin-B1-Rezeptoren hervorgerufen werden. So eignen sie sich beispielsweise zur Behandlung von Patienten mit neuropathischen Schmerzen, inflammatorischen Schmerzen, perioperative Schmerzen, Migräne, Schmerzen hervorgerufen durch Osteoarthritis, Rückenschmerzen, sowie Schmerzen assoziiert mit einer anderen Ätiologie.
  • Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intranasal, durch Inhalation, transdermal oder oral verabreicht werden, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind. Sie können gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen eingearbeitet werden.
    •
  • Experimenteller Teil
  • Für hergestellte Verbindungen liegen in der Regel IR-, 1H-NMR und/oder Massenspektren vor. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei NH3 beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von NH3 in Wasser.
  • Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angegebenen Konzentrationen.
  • Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREXTM, 35-70 μm) oder Alox (E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63-200 μm, Artikel-Nr: 1.01097.9050) verwendet.
  • In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    • DMSO
    Dimethylsulfoxid
    NMR
    nuclear magentic resonance
    tert.
    tertiär
    TBTU
    2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-Tetrafluorborat
  • Herstellung der Endverbindungen
  • Beispiel 1
  • 3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylpropionamid-Hydrochlorid
    Figure 00200001
  • 1a) 3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl-methylamino]-propionsäure-tert.-butylester
    Figure 00200002
  • Eine Lösung von 1.0 g (6.28 mMol) N-Methyl-β-alanin-tert.-butylester, 1.54 g (6.28 mMol) 2,3-Dichlorbenzolsulfonsäurechlorid und 0.70 g (6.92 mMol) Triethylamin in 30 ml Tetrahydrofuran wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit ca. 50 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit ca. 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann bis zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan) gereinigt.
    C14H19C12NO4S (368.28)
    Ausbeute: 19.5% der Theorie
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.39 (s, 9H); 2.50 (t, 2H); 2.87 (s, 3H); 3.46 (t, 2H); 7.59 (t, 1H); 7.96 (2d, 2H) ppm
  • 1b) 3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-propionsäure
    Figure 00210001
  • Eine Lösung von 430 mg (1.17 mMol) 3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-propionsäure-tert.-butylester und 2.0 ml Trifluoressigsäure in 30 ml Tetrahydrofuran wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit ca. 30 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Produkt wurde ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt.
    C10H11Cl2NO4S (312.17)
    Ausbeute: 98% der Theorie
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.54 (t, 2H); 2.89 (s, 3H); 3.47 (t, 2H); 7.58 (t, 1H); 7.96 (2d, 2H) ppm
  • 1c) [2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-carbamatsäurebenzylester
    Figure 00210002
  • Eine Lösung von 2.37 g (12.98 mMol) 4-(2-Aminoethyl)-benzonitril-Hydrochlorid und 4.34 ml (31.14 mMol) Triethylamin in 95 ml Dichlormethan wurde unter Eisbadkühlung mit 5.82 ml (15.57 mMol) Benzylchlorformiat (45% in Toluol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann bis zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Petrolether / Essigsäureethylester 2:1 bis 1:1) gereinigt.
    C9H10N2 (146.19)
    Ausbeute: 67% der Theorie
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.81 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 4.99 (s, 2H), 7.26-7.43 (m, 8H), 7.73 (d, 2H) ppm
  • 1d) 4-(2-Methylaminoethyl)-benzonitril
    Figure 00220001
  • Eine Lösung von 3.183 g (11.36 mMol) [2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-carbamatsäurebenzylester in 70 ml Tetrahydrofuran wurde unter Eisbadkühlung mit 0.43 g (17.03 mMol) Natriumhydrid (95%ig) versetzt. Es wurden weitere 5 Minuten unter Kühlung und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 1.06 ml (17.03 mMol) Methyliodid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde unter Eisbadkühlung mit Wasser gequencht und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Produkt wurde ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt.
    C10H12N2 (160.22)
    Ausbeute: 97% der Theorie
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.77-2.93 (m, 5H), 3.50 (t, 2H), 4.92/5.02 (2s br, 2H, Rotamere), 7.19-7.47 (m, 7H), 7.71 (s br, 2H) ppm
  • 1e) {2-[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-methylcarbamatsäurebenzylester
    Figure 00220002
  • Eine Lösung von 3.33 g (11.32 mMol) 4-(2-Methylaminoethyl)-benzonitril, 14 ml Ethylendiamin und 0.182 g (5.66 mMol) Schwefel wurde eine Stunde bei 100°C gerührt und dann bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit Diethylether verrieben.
    C20H23N3O2 (337.43)
    Ausbeute: 86% der Theorie
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.81 (m, 5H), 3.47 (t, 2H), 3.59 (s, 4H), 4.97/5.05 (2s br, 2H, Rotamere), 6.84 (s br, NH), 7.15-7.40 (m, 7H), 7.73 (d br, 2H) ppm
  • 1f) 2-{4-[2-(Benzyloxycarbonylmethylamino)-ethyl]-phenyl}-4,5-dihydroimidazol-1-carbonsäure-tert.-butylester
    Figure 00230001
  • Eine Lösung von 3.27 g (9.69 mMol) {2-[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-methylcarbamatsäurebenzylester in 50 ml Dichlormethan wurde nacheinander mit 1.29 g (10.57 mMol) Dimethylaminopyridin und 2.31 g (10.57 mMol) Di-tert.-butyldicarbonat in 50 ml Dichlormethan versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 0.5 N Salzsäure, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan / Ethanol 15:1) gereinigt.
    C25H31N3O4 (437.54)
    Ausbeute: 97% der Theorie
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.18 (s, 9H), 2.78-2.88 (m, 5H), 3.46 (t, 2H), 3.84 (m, 4H), 5.00/5.06 (2s br, 2H, Rotamere), 7.20 (d br, 2H), 7.28-7.41 (m, 7H) ppm
  • 1g) 2[4-(2-Methylaminoethyl)phenyl]-4,5-dihydroimidazol-1-carbonsäure-tert.-butylester
    Figure 00240001
  • Eine Suspension von 4.0 g (9.14 mMol) 2-{4-[2-(Benzyloxycarbonylmethylamino)-ethyl]-phenyl}-4,5-dihydroimidazol-1-carbonsäure-tert.-butylester und 0.4 g Palladium/10% Kohle in 80 ml Methanol wurden zwei Stunden im Autoklaven hydriert. Danach wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat bis zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde ohne zusätzliche Reinigung sofort weiter umgesetzt.
    C17H25N3O2 (303.41)
    Ausbeute: 98% der Theorie
    [M+H]+ = 304, [M-Buten-CO2+H]+ = 204
  • 1h) 2-{4-[2-({3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methyl-amino]-propionyl}-methylamino)-ethyl]-phenyl)-4,5-dihydro-imidazol-1-carbonsäure-tert.-butylester
    Figure 00240002
  • Eine Lösung von 210 mg (0.67 mMol) 3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]propionsäure, 257 mg (0.80 mMol) TBTU und 1.0 ml Triethylamin in 40 ml Tetrahydrofuran wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden 204 mg (0,67 mMol) 2-[4-(2-Methylaminoethyl)-phenyl]-4,5-dihydroimidazol-1-carbonsäure-tert.-butylester hinzugefügt und über Nacht weitergerührt. Das Gemisch wurde bis zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit ca. 40 ml Kaliumcarbonatlösung (10%) versetzt und dreimal mit je 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan / Methanol 150 : 1) gereinigt.
    C27H34Cl2N4O5S (597.55)
    Ausbeute: 59.7% der Theorie
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.19 (2s, 9H, Rotamere); 2.40-2.95 (m, 10H); 3.35-3.53 (m, 4H); 3.77-3.92 (m, 4H); 7.25 (t, 2H); 7.38 (t, 2H); 7.54-7.62 (m, 1H); 7.89-7.98 (m, 2H) ppm
  • 1i) 3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylpropionamid-Hydrochlorid
    Figure 00250001
  • Eine Lösung von 230 mg (0.385 mMol) 2-{4-[2-({3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)methylamino]-propionyl}-methylamino)-ethyl]-phenyl}-4,5-dihydroimidazol-1-carbonsäure-tert.-butylester und 3.0 ml Trifluoressigsäure in 30 ml Dichlormethan wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit ca. 40 ml Kaliumcarbonatlösung (10%) versetzt und dreimal mit je 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis auf ca. 10 ml eingeengt. Es wurden ca. 15 ml etherische Salzsäure hinzugefügt und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in ca. 10 ml Ether verrieben, diese Suspension erneut eingedampft und das so erhaltene Produkt im Vakuum getrocknet.
    C22H26Cl2N4O3S × HCl (533.90)
    Ausbeute: 68.1 % der Theorie
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.38/2.60 (2t, 2H, Rotamere); 2.78-2.98 (m, 8H); 3.27-3.44 (m, 2H); 3.49-3.60 (m, 2H); 3.99 (s, 4H); 7.47-7.62 (m, 3H); 7.88-8.04 (m, 4H); 10.70/10.72 (2s, 2H, Rotamere) ppm
  • Beispiel 2
  • 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl)-ethyl}-N-methylbutyramid-Hydrochlorid
    Figure 00260001
  • 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylbutyramid-Hydrochlorid wurde analog zu 1i) aus 48 mg (0.09 mMol) 2-{4-[2-({4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-butyryl}-methylamino)-ethyl]-phenyl}-4,5-dihydroimidazol-1-carbonsäure-tert.-butylester und 1 ml Trifluoressigsäure in 5 ml Dichlormethan hergestellt.
    C23H28Cl2N4O3S × HCl (511.47)
    Ausbeute: 91 % der Theorie
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.62/1.70 (2m, 2H, Rotamere), 2.09 (s, 2H), 2.10/2.22 (2t, 2H, Rotamere), 2.80/2.81 (2s, 3H, Rotamere), 2.85/2.88 (2s, 3H, Rotamere), 2.85/2.94 (2t, 2H, Rotamere), 3.14/3.21 (2t, 2H, Rotamere), 3.99 (s, 4H), 7.45-7.61 (m, 3H), 7.91-8.01 (m, 4H), 10.66/10.69 (2s br, NH, Rotamere) ppm
  • Beispiel 3
  • 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-phenylamino]-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylbutyramid
    Figure 00260002
  • 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-phenylamino]-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylbutyramid wurde analog zu 1i) aus 0.252 g (0.35 mMol) 2-{4-[2-({4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-phenylamino]-butyryl}-methylamino)-ethyl]-phenyl}-4,5-dihydroimidazol-1-carbonsäure-tert.-butylester und 0.5 ml Trifluoressigsäure in 2 ml Dichlormethan hergestellt.
    C28H30Cl2N4O3S (573.55)
    Ausbeute: 94% der Theorie
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.51/1.59 (2m, 2H, Rotamere), 2.18/2.29 (2t, 2H, Rotamere), 2.73/2.83 (2t, 2H, Rotamere), 2.77/2.84 (2s, 3H, Rotamere), 3.46 (q, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.74/3.82 (2t, 2H, Rotamere), 7.18-7.40 (m, 7H), 7.46 (t, 1H), 7.70-7.82 (m, 3H), 7.92 (d, 1H) ppm
  • Beispiel 4
  • 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-isopropylamino]-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylbutyramid
    Figure 00270001
  • 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-isopropylamino]-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylbutyramid wurde analog zu 1 i) aus 0.269 g (0.42 mMol) 2-{4-[2-({4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-isopropylamino]-butyryl}-methylamino)-ethyl]-phenyl}-4,5-dihydroimidazol-1-carbonsäure-tert.-butylester und 0.6 ml Trifluoressigsäure in 2 ml Dichlormethan hergestellt.
    C25H32Cl2N4O3S (539.53)
    Ausbeute: 82% der Theorie
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.08 (d, 3H), 1.11 (d, 3H), 1.61/1.70 (2m, 2H, Rotamere), 2.08/2.23 (2t, 2H, Rotamere), 2.75/2.83 (2t, 2H, Rotamere), 2.81/2.86 (2s, 3H, Rotamere), 3.15/3.26 (2t, 2H, Rotamere), 3.48 (m, 2H), 3.58 (s, 4H), 3.91 (m, 1H), 7.25/7.29 (2d, 2H, Rotamere), 7.57 (m, 1H), 7.73/7.76 (2d, 2H, Rotamere), 7.94 (m, 1H), 8.01 (m, 1H) ppm
  • Beispiel 5
  • 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-cyclopropylamino]-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylbutyramid
    Figure 00280001
  • 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-cyclopropylamino]-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylbutyramid wurde analog zu 1i) aus 0.31 g (0.48 mMol) 2-{4-[2-({4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-cyclopropylamino]-butyryl}-methylamino)-ethyl]-phenyl}-4,5-dihydroimidazol-1-carbonsäure-tert.-butylester und 0.7 ml Trifluoressigsäure in 2 ml Dichlormethan hergestellt.
    C25H30Cl2N4O3S (537.51)
    Ausbeute: 78% der Theorie
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 0.41 (m, 2H), 0.59 (m, 2H), 1.73/1.82 (2m, 2H, Rotamere), 2.15/2.30 (2t, 2H, Rotamere), 2.45/2.50 (2m, 2H, Rotamere), 2.77/2.86 (2t, 2H, Rotamere), 2.82/2.89 (2s, 3H Rotamere), 3.28/3.39 (2t, 2H, Rotamere), 3.50 (m, 2H), 3.58 (s, 4H), 7.26/7.30 (2d, 2H, Rotamere), 7.59 (m, 1H), 7.73/7.75 (2d, 2H, Rotamere), 7.94-8.03 (m, 2H) ppm
  • Beispiel 6
  • 2-(Benzolsulfonylmethylamino)-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylacetamid-Hydrochlorid
    Figure 00280002
  • 2-(Benzolsulfonylmethylamino)-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methyl-acetamid-Hydrochlorid wurde analog zu 1 i) aus 0.5 g (0.97 mMol) 2-[4-(2-{[2-(Benzolsulfonylmethylamino)-acetyl]-methylamino}-ethyl)-phenyl]-4,5-dihydroimidazol-1-carbonsäure-tert.-butylester und 5 ml Trifluoressigsäure in 15 ml Dichlormethan hergestellt.
    C21H26N4O3S × HCl (450.98)
    Ausbeute: 57% der Theorie
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.55/2.64 (2s, 3H, Rotamere), 2.77-3.03 (m, 5H), 3.55 (m, 2H), 3.68/3.99 (2s, 2H, Rotamere), 4.00 (s br, 4H), 7.52 (dd, 2H), 7.57-7.76 (m, 4H), 7.80 (d, 1H), 8.02 (m, 2H), 10.80/10.85 (2s, 2H, Rotamere) ppm
  • Beispiel 7
  • 3-(Benzolsulfonylmethylamino)-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylpropionamid-Hydrochlorid
    Figure 00290001
  • 3-(Benzolsulfonylmethylamino)-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylpropionamid-Hydrochlorid wurde analog zu 1 i) aus 0.52 g (0.98 mMol) 2-[4-(2-{[3-(Benzolsulfonylmethylamino)-propionyl]-methylamino}-ethyl)-phenyl]-4,5-dihydroimidazol-1-carbonsäure-tert.-butylester und 5 ml Trifluoressigsäure in 25 ml Dichlormethan hergestellt.
    C22H28N4O3S × HCl (465.01)
    Ausbeute: 35% der Theorie
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.35/2.54 (2t, 2H, Rotamere), 2.62/2.70 (2s, 3H, Rotamere), 2.78-2.98 (m, 5H), 3.07/3.15 (2t, 2H, Rotamere), 3.54 (m, 2H), 3.99 (s, 4H), 7.51 (t, 2H), 7.60-7.80 (m, 5H), 8.02 (dd, 2H), 10.75/10.79 (2s, 2H, Rotamere) ppm
  • Beispiel 8
  • 3-[1-(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-piperidin-2-yl]-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylpropionamid-Hydrochlorid
    Figure 00300001
  • 3-[1-(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-piperidin-2-yl]-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylpropionamid-Hydrochlorid wurde analog zu 1 i) aus 0.44 g (0.68 mMol) 2-(4-[2-({3-[1-(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-piperidin-2-yl]-propionyl}-methylamino)-ethyl]-phenyl}-4,5-dihydroimidazol-1-carbonsäure-tert.-butylester und 5 ml Trifluoressigsäure in 15 ml Dichlormethan hergestellt.
    C26H32Cl2N4O3S × HCl (587.99)
    Ausbeute: 64% der Theorie
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.08-1.30 (m, 1H), 1.45-1.72 (m, 6H), 1.73-2.13 (m, 3H), 2.70/2.75 (2s, 3H, Rotamere), 2.83/2.90 (2t, 2H, Rotamere), 2.98-3.13 (m, 1H), 3.33-3.57 (m, 2H), 3.58-3.73 (m, 1H), 3.80-3.93 (m, 1H), 3.99 (s, 4H), 7.49 (t, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.88-8.07 (m, 4H), 10.73/10.79 (2s, 2H, Rotamere) ppm
  • Beispiel 9
  • 3-[1-(4-Chlor-2,5-dimethylbenzolsulfonyl)-piperidin-2-yl]-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylpropionamid-Hydrochlorid
    Figure 00300002
  • 3-[1-(4-Chlor-2,5-dimethylbenzolsulfonyl)-piperidin-2-yl]-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylpropionamid-Hydrochlorid wurde analog zu 1i) aus 0.39 g (0.60 mMol) 2-{4-[2-({3-[1-(4-Chlor-2,5-dimethylbenzolsulfonyl)-piperidin-2-yl]-propionyl}-methylamino)-ethyl]-phenyl}-4,5-dihydroimidazol-1-carbonsäure-tert.-butylester und 4 ml Trifluoressigsäure in 40 ml Dichlormethan hergestellt.
    C28H37ClN4O3S × HCl (581.60)
    Ausbeute: 46% der Theorie
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.08-1.25 (m, 1H), 1.43-1.71 (m, 6H), 1.73-2.10 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.68-3.10 (m, 6H), 3.33-3.62 (m, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.99 (s, 4H), 7.50 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.94-8.03 (m, 2H), 10.70/10.74 (2s, 2H, Rotamere) ppm
  • Beispiel 10
  • 3-(1-Benzolsulfonylpiperidin-2-yl)-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylpropionamid-Hydrochlorid
    Figure 00310001
  • 3-(1-Benzolsulfonylpiperidin-2-yl)-N-{2-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylpropionamid-Hydrochlorid wurde analog zu 1i) aus 0.28 g (0.48 mMol) 2-{4-[2-({3-[1-Benzolsulfonylpiperidin-2-yl]-propionyl}-methylamino)-ethyl]-phenyl}-4,5-dihydroimidazol-1-carbonsäure-tert.-butylester und 3 ml Trifluoressigsäure in 40 ml Dichlormethan hergestellt.
    C26H34N4O3S × HCl (519.10)
    Ausbeute: 24% der Theorie
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.06-1.25 (m, 1H), 1.27-1.63 (m, 6H), 1.74-1.93 (m, 1H), 2.04-2.24 (m, 2H), 2.28-3.08 (m, 6H), 3.52 (m, 2H), 3.58-3.72 (m, 1H), 3.83-4.02 (m, 1H), 3.99 (s, 4H), 7.48-7.70 (m, 5H), 7.82 (d, 2H), 8.00 (dd, 2H), 10.68/10.71 (2s, 2H, Rotamere) ppm
  • Beispiel 11
  • 3-[1-(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-pyrrolidin-2(S)-yl]-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl)-ethyl}-N-methylpropionamid-Hydrochlorid
    Figure 00320001
  • 3-[1-(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-pyrrolidin-2(S)-yl]-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylpropionamid-Hydrochlorid wurde analog zu 1i) aus 0.24 g (0.38 mMol) 2-{4-[2-({3-[1-(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-pyrrolidin-2(S)-yl]-propionyl}-methylamino)-ethyl]-phenyl}-4,5-dihydroimidazol-1-carbonsäure-tert.-butylester und 2 ml Trifluoressigsäure in 30 ml Dichlormethan hergestellt.
    C25H30Cl2N4O3S × HCl (573.96)
    Ausbeute: 37% der Theorie
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.45-1.93 (m, 6H), 2.06/2.21 (2t, 2H, Rotamere), 2.80/2.88 (2s, 3H, Rotamere), 2.82-2.97 (m 2H), 3.36 (m, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.79-3.99 (m, 1H), 4.00 (s, 4H), 7.47-7.62 (m, 3H), 7.90-8.00 (m, 4H), 10.62/10.66 (2s, 2H, Rotamere) ppm
  • Beispiel 12
  • 1-(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-piperidin-3-carbonsäure-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-methylamid
    Figure 00320002
  • 1-(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-piperidin-3-carbonsäure-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-methylamid wurde analog zu 1i) aus 0.27 g (0.43 mMol) 2-[4-(2-{[1-(2,3-Dichloro-benzolsulfonyl)-piperidine-3-carbonyl]-methyl-amino}-ethyl)-phenyl]-4,5-dihydroimidazol-1-carbonsäure-tert.-butylester und 1 ml Trifluoressigsäure in 5 ml Dichlormethan hergestellt.
    C24H28Cl2N4O3S (523.48)
    Ausbeute: 29% der Theorie
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.08-1.84 (m, 4H), 2.65-2.95 (m, 8H), 3.43-3.75 (m, 4H), 3.60 (s, 4H), 7.25 (dd, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.72 (dd, 2H), 7.96 (m, 2H), (Imidazolin-NH nicht sichtbar) ppm
  • Beispiel 13
  • N-{3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-propyl}-3-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-propionamid
    Figure 00330001
  • 13a) 3-(4-Cyanphenyl)-N-{3-[(2,3-dichlorbenzolsulfonyl)-methylaminol-propyl}-propionamid
    Figure 00330002
  • Eine Lösung von 1.47 g (8.41 mMol) 4-Cyanphenylpropionsäure, 3.1 g (9.65 mMol) TBTU und 5.0 ml Triethylamin in 150 ml Tetrahydrofuran wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden 2.5 g (8.41 mMol) N-(3-Aminopropyl)-2,3-dichlor-N-methylbenzolsulfonamid hinzugefügt und über Nacht weitergerührt. Das Gemisch wurde bis zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit Kaliumcarbonatlösung (10%) versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan / Methanol 150 : 1 bis 100:1) gereinigt.
    C20H21Cl2N3O3S (454.37)
    Ausbeute: 42% der Theorie
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.61 (m, 2H), 2.36 (t, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.89 (t, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.57 (t, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.80 (t br, NH), 7.94 (m, 2H) ppm
  • 13b) N-{3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-propyl}-3-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-propionamid
    Figure 00340001
  • Eine Lösung von 0.7 g (1.54 mMol) 3-(4-Cyanphenyl)-N-{3-[(2,3-dichlor-benzolsulfonyl)-methylamino]-propyl}-propionamid, 3 ml Ethylendiamin und 0.10 g (3.12 mMol) Schwefel wurde 15 Minuten bei 100°C gerührt. Das Gemisch wurde danach mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Aluminiumoxid (Elutionsmittel: Dichlormethan / Methanol 100 : 1) gereinigt und anschließend aus Essigsäureethylester/Diethylether auskristallisiert.
    C22H26Cl2N4O3S (497.44)
    Ausbeute: 47% der Theorie
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.62 (p, 2H), 2.37 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.02 (dt, 2H), 3.20 (t, 2H), 3.59 (s br, 4H), 6.80 (s br, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.57 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.80 (t, 1H), 7.95 (m, 2H) ppm
  • Beispiel 14
  • N-{3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-propyl}-3-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-N-methylpropionamid-Hydrochlorid
    Figure 00350001
  • N-{3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-propyl}-3-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-N-methylpropionamid wurde analog zu 13b) aus 0.7 g (1.49 mMol) 3-(4-Cyanphenyl)-N-{3-[(2,3-dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-propyl}-N-methylpropionamid, 0.1 g (3.12 mMol) Schwefel und 3 ml Ethylendiamin hergestellt.
    C23H28Cl2N4O3S × HCl (547.93)
    Ausbeute: 51 % der Theorie
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.71 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.75-2.93 (m, 8H), 3.15-3.85 (m, 8H), 6.80 (s br, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.95 (dd, 2H) ppm
  • Beispiel 15
  • 3-[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-N-methyl-N-{3-[phenyl-(toluol-4-sulfonyl)-amino]-propyl}-propionamid
    Figure 00350002
  • 3-[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-N-methyl-N-{3-[phenyl-(toluol-4-sulfonyl)-amino]-propyl}-propionamid wurde analog zu 13b) aus 1.82 g (3.83 mMol) 3-(4-Cyanphenyl)-N-methyl-N-{3-[phenyl-(toluol-4-sulfonyl)-amino]-propyl}-propionamid, 122 mg (3.83 mMol) Schwefel und 7 ml Ethylendiamin hergestellt.
    C29H34N4O3S (518.67)
    Ausbeute: 68% der Theorie
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 1.48 (p, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.46-2.59 (m, 2H), 2.69/2.83 (2s, 3H, Rotamere), 2.74-2.84 (m, 2H), 3.20-3.35 (m, 2H), 3.50/3.55 (2t, 2H, Rotamere), 3.59 (s br, 4H), 6.82 (s br, 1H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.18-7.47 (m, 9H), 7.72 (t, 2H) ppm
  • Beispiel 16
  • N-{2-[(4-Chlor-2,5-dimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethyl}-3-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-propionamid
    Figure 00360001
  • N-{2-[(4-Chlor-2,5-dimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethyl}-3-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-propionamid wurde analog zu 13b) aus 1.15 g (2.65 mMol) N-{2-[(4-Chlor-2,5-dimethyl-benzolsulfonyl)-methylamino]-ethyl}-3-(4-cyanphenyl)-propionamid, 85 mg (2.65 mMol) Schwefel und 4 ml Ethylendiamin hergestellt.
    C23H29ClN4O3S (477.02)
    Ausbeute: 67% der Theorie
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.35 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 3.10-3.26 (m, 4H), 3.58 (s, 4H), 7.22 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.89 (t, 1H), (Imidazolin-NH nicht sichtbar) ppm
  • Beispiel 17
  • 2,3-Dichlor-N-[2-(3-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
    Figure 00360002
  • 17a) 2,3-Dichlor-N-[2-(2-oxo-imidazolidin-1-yl)-ethyl]-benzolsulfonamid
    Figure 00370001
  • Eine Lösung von 0.5 g (2.04 mMol) 2,3-Dichlorbenzolsulfonsäurechlorid, 0.26 g (2.04 mMol) 1-(2-Aminoethyl)-2-imidazolidon und 1 ml (7.18 mMol) Triethylamin in 10 ml Tetrahydrofuran wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 1H HCl und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Produkt wurde ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt.
    C11H13Cl2N3O3S (338.21)
    Ausbeute: 87% der Theorie
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.99 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 6.27 (s br, NH), 7.56 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.13 (t br, NH) ppm
  • 17b) 2,3-Dichlor-N-methyl-N-[2-(2-oxo-imidazolidin-1-yl)-ethyl]-benzolsulfonamid
    Figure 00370002
  • Eine Lösung von 0.57 g (1.69 mMol) 2,3-Dichlor-N-[2-(2-oxo-imidazolidin-1-yl)-ethyl]-benzolsulfonamid und 0.23 g (1.7 mMol) Kaliumcarbonat in 10 ml Dimethylformamid wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 0.16 ml (1.69 mMol) Dimethylsulfat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Produkt wurde mit Diethylether auskristallisiert.
    C12H15Cl2N3O3S (352.24)
    Ausbeute: 72% der Theorie
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.88 (s, 3H), 3.17 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.26-3.38 (m, 4H), 6.28 (s br, NH), 7.56 (t, 1H), 7.95 (m, 2H) ppm
  • 17c) 2,3-Dichlor-N-(2-{3-[2-(4-cyanphenyl)-ethyl]-2-oxo-imidazolidin-1-yl}-ethyl)-N-methylbenzolsulfonamid
    Figure 00380001
  • Eine Lösung von 290 mg (0.82 mMol) 2,3-Dichlor-N-methyl-N-[2-(2-oxo-imidazolidin-1-yl)-ethyl]-benzolsulfonamid in 10 ml Dimethylformamid wurde mit 34 mg (0.84 mMol) NaH 60%ig versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 177 mg (0.84 mMol) 4-(2-Bromethyl)-benzonitril hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 50°C gerührt. Anschließend wurde auf Wasser gegeben, 1H HCl zugesetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan / Methanol 0-3 %) gereinigt.
    C21H22Cl2N4O3S (481.40)
    Ausbeute: 38% der Theorie
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.84 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.15-3.26 (m, 6H), 3.26-3.37 (m, 4H), 7.45 (d, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.94 (d, 2H) ppm
  • 17d) 2,3-Dichlor-N-[2-(3-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylbenzolsulfonamid-Hydrochlorid
    Figure 00380002
  • Eine Lösung von 137 mg (0.29 mMol) 2,3-Dichlor-N-(2-{3-[2-(4-cyanphenyl)-ethyl]-2-oxo-imidazolidin-1-yl}-ethyl)-N-methylbenzolsulfonamid, 2 ml Ethylendiamin und 4.6 mg (0.14 mMol) Schwefel wurde zwei Stunden bei 100°C gerührt. Das Gemisch wurde danach mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel: Dichlormethan / Methanol / NH3 13:1:0,1 bis 8:1:0,1) gereinigt. Das Produkt wurde danach mit etherischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt und gefriergetrocknet.
    C23H27Cl2N5O3S (560.92)
    Ausbeute: 31 % der Theorie
    1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.86 (s, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.17-3.27 (m, 6H), 3.29-3.39 (m, 4H), 3.99 (s, 4H), 3.99 (s, 4H), 7.53 (d, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 10.66 (s, NH) ppm

Claims (7)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00400001
    in denen R1 eine Phenyl- oder Heteroarylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe, m die Zahl 2 oder 3, Ar eine Phenylen- oder Heteroarylengruppe, A einen Rest der allgemeinen Formel
    Figure 00400002
    Figure 00410001
    worin n die Zahl 2 oder 3, o die Zahl 1, 2 oder 3, R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder eine Phenylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl-, C2-3-Alkenyl-, C2-3-Alkinyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe bedeutet, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck "Heteroarylgruppe" eine monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-, Amino-C2-3-alkyl-, C1-3-Alkylamino-C2-3-alkyl-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-C2-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-C1-3-alkyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können, wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können und wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Phenylgruppen durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkyloxy- oder Trifluormethyloxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
  2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen R1 eine gegebenenfalls durch Chloratome oder Methylgruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, R4 ein Wasserstoffatom, m die Zahl 2, Ar eine Phenylengruppe, A einen Rest der allgemeinen Formel
    Figure 00430001
    Figure 00440001
    worin n die Zahl 2 oder 3, o die Zahl 1, 2 oder 3, R2 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, Cyclopropyl- oder eine Phenylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
  3. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1: (1) 3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylpropionamid, (2) 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol- 2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylbutyramid, (3) 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-phenylamino]-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylbutyramid, (4) 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-isopropylamino]-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylbutyramid, (5) 4-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-cyclopropylamino]-N-{2-(4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylbutyramid, (6) 2-(Benzolsulfonylmethylamino)-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylacetamid, (7) 3-(Benzolsulfonylmethylamino)-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylpropionamid, (8) 3-[1-(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-piperidin-2-yl]-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylpropionamid, (9) 3-[1-(4-Chlor-2,5-dimethylbenzolsulfonyl)-piperidin-2-yl]-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylpropionamid, (10) 3-(1-Benzolsulfonylpiperidin-2-yl)-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylpropionamid, (11) 3-[1-(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-pyrrolidin-2(S)-yl]-N-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-N-methylpropionamid, (12) 1-(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-piperidin-3-carbonsäure-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-methylamid, (13) N-{3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-propyl}-3-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-propionamid, (14) N-{3-[(2,3-Dichlorbenzolsulfonyl)-methylamino]-propyl}-3-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-N-methylpropionamid, (15) 3-[4-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-N-methyl-N-{3-[phenyl-(toluol-4-sulfonyl)-amino]-propyl}-propionamid, (16) N-{2-[(4-Chlor-2,5-dimethylbenzolsulfonyl)-methylamino]-ethyl}-3-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-propionamid, (17) 2,3-Dichlor-N-[2-(3-{2-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-phenyl]-ethyl}-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-ethyl]-N-methylbenzolsulfonamid, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
  4. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
  5. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 4 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
  6. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von neuropathischen Schmerzen, inflammatorischen Schmerzen, perioperative Schmerzen, Migräne, Schmerzen hervorgerufen durch Osteoarthritis und Rückenschmerzen.
  7. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Weg eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
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