JP2019537603A - アルファvインテグリン阻害剤としてのアゾールアミドおよびアミン - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2016年11月8日付け出願の米国仮特許出願番号62/418,838(出典明示により本明細書の一部とする)の優先権を主張する。
本発明は、αvインテグリン阻害剤として有用な置換アゾールアミドおよびアミンに、かかる化合物を含む医薬組成物に、およびそれらの療法における、特にαvインテグリン阻害剤がヒトにて示唆される疾患、障害および症状の治療または予防における使用に関する。
1の実施態様において、本発明は、とりわけ、式(I):
A、E、およびGは、独立して、NまたはCR6であり;
R1は
各アルギニン模倣部分にある星印の1つはXとの結合点であって、他の2つの星印は水素であり;
Rfは、H、Me、Et、COOEtであり;
Rgは、CH3、CH2CH3、CH2CCl3、フェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシフェニル、ベンジル、
Reは、OH、C1−4アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはC1−4シクロアルキルであり;
rは、0、1、2、または3の整数であり;
Zは、共有結合、O、S、NH、−O−(C1−3アルキレン)−、−S−(C1−3アルキレン)−、または−NH−(C1−3アルキレン)−であり、ここで該C1−3アルキレンは、各々独立して、0、1、または2個のR7aで置換され;
Xは、0、1、または2個のR7bで置換されるC1−6アルキレンであり;
Yは、C(O)またはCH2であり;
R2は、水素またはC1−6アルキルであり;
R3は、水素、3〜10員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、6〜10員のアリール、アリールアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、5〜14員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、0、1、2、または3個のR8で置換され;
R3Xは水素であるか;あるいはまた、R3とR3Xは、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々独立して、0、1、2、または3個のR12で置換され;
R4は、水素、C1−10アルキル、3〜10員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、3〜10員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、6〜10員のアリール、アリールアルキル、5〜14員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、NRaRb、OH、ORa、S(O)nR10、C(O)NRaRb、NHC(O)ORa、NHC(O)NRaRb、NHC(O)R10、OC(O)NRaRb、OC(O)R10、NHS(O)nNRaRb、またはNHS(O)nR10であり;ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、0、1、2、または3個のR15で置換され;
nは1または2の整数であり;
R5は、H、R5a、または
L1およびL2は、各々独立して、C1−4アルキレンであり;
R5aおよびR5bは、各々独立して、C1−6アルキル、フェニル、または5〜7員のヘテロシクリルであり;ここで該アルキル、フェニル、およびヘテロシクリルは、各々独立して、0〜3個のR5dで置換され;
R5cは、C1−6アルキルまたは5〜7員のカルボシクリルであり;ここで該アルキルおよびカルボシクリルは、各々独立して、0〜3個のR5dで置換され;
R5dは、各場合で、独立して、ハロ、OH、アルコキシ、オキソ、またはアルキルであるか;あるいはまた、隣接する2個のR5dが、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリル部分を形成し;
R6は、水素、C1−6アルキル、C3−5シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々独立して、0、1、2、または3個のR9で置換され;
R7aおよびR7bは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、NRaRb、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アミド、カルバメート、またはスルホンアミドであり;ここで該アリールおよびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で置換され;該シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で置換され;
R8は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、OH、NRaRb、C1−6アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、3〜6員のカルボシクリル、3〜6員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール、または5〜10員のヘテロアリールであるか;あるいはまた、隣接する位置にある2個のR8が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し;ここで該アリールおよびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で置換され;該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で置換され;
R12は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、OH、アルコキシ、NRaRb、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルであるか;あるいはまた、隣接する位置にある2個のR12が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し;ここで該アリールおよびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で置換され;該シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で置換され;
R9は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、OH、アルコキシ、NRaRb、C1−6アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルであり;ここで該アリールおよびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で置換され;該シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で置換され;
R10は、C1−6アルキル、3〜10員のカルボシクリル、または3〜10員のヘテロシクリルであり、ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルは、各々独立して、0、1、2、または3個のR11で置換され;
R11は、ハロ、シアノ、ニトロ、OH、アルコキシ、NRaRb、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、またはS(O)g(アリール)であり;ここで該アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびシクロヘテロアルキルは、各々独立して、0、1、2、または3個のR13で置換され;
gは1または2の整数であり;
RaおよびRbは、各場合で、独立して、水素、C1−10アルキル、3〜10員のカルボシクリル、または3〜10員のヘテロシクリルであり;ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルは、各々独立して、0、1、2、または3個のR14で置換され;
R13およびR14は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、OH、アルコキシ、NRaRb、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルであり;ここで該アリールおよびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で置換され;該シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で置換され;および
R15は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、OH、NRaRb、C1−6アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、3〜6員のカルボシクリル、3〜6員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール、または5〜10員のヘテロアリールであるか;あるいはまた、隣接する位置にある2個のR9が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し;ここで該アリールおよびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で置換され;該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で置換される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
式(I)の1の実施態様において、RaおよびRbは、1または複数の場合で、その両方が水素である。もう一つ別の実施態様において、RaおよびRbの一方は、1または複数の場合で、水素であるのに対して、他方は水素以外の基である。
tは0、1、2、または3の整数である]
より選択される環部分を形成する。
R6は、各場合で、独立して、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アミノアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシアルキル、C1−6ハロアルキル、またはフェニルである]
より選択される環部分を形成する。
より選択される環部分を形成する。
ここで、各アルギニン模倣部分にある星印の1つはXとの結合点であって、他の2つの星印は水素であり;
Rfは、H、Me、Et、COOEtであり;
Rgは、CH3、CH2CH3、CH2CCl3、エチル、フェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシフェニル、ベンジル、
Reは、OH、C1−4アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはC1−4シクロアルキルであり;および
rは0、1、2、または3の整数である。
A、E、およびGは、独立して、NまたはCR6であり;
R1は
各アルギニン模倣部分にある星印の1つはXとの結合点であって、他の2つの星印は水素であり;
Rfは、H、Me、Et、COOEtであり;
Rgは、CH3、CH2CCl3、フェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシフェニル、ベンジル、
Reは、OH、C1−4アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはC1−4シクロアルキルであり;
rは、0、1、2、または3の整数であり;
Xは、0、1、または2個のR7bで置換されるC1−3アルキレンであり;
Yは、C(O)またはCH2であり;
R2は、水素またはC1−6アルキルであり;
R3は、水素、C1−10アルキル、3〜10員のカルボシクリル、または3〜10員のヘテロシクリルであって、ここで該アルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、各々独立して、0、1、2、または3個のR8で置換され;
R3Xは、水素であるか;あるいはまた、R3およびR3Xは、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリル(例、シクロアルキル)またはヘテロシクリル(例、シクロヘテロアルキル)を形成し、該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々独立して、0、1、2、または3個のR12で置換され;
R4は、水素、C1−10アルキル、3〜10員のカルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、NRaRb、OH、ORa、S(O)nR10、C(O)NRaRb、NHC(O)ORa、NHC(O)NRaRb、NHC(O)R10、OC(O)NRaRb、OC(O)R10、NHS(O)nNRaRb、またはNHS(O)nR10であり;
nは1または2の整数であり;
R5は、H、R5a、または
L1およびL2は、各々独立して、C1−4アルキレンであり;
R5aおよびR5bは、各々独立して、C1−6アルキル、フェニル、または5〜7員のヘテロシクリルであり;ここで該アルキル、フェニル、およびヘテロシクリルは、各々独立して、0〜3個のR5dで置換され;
R5cは、C1−6アルキルまたは5〜7員のカルボシクリルであり;ここで該アルキルおよびカルボシクリルは、各々独立して、0〜3個のR5dで置換され;
R5dは、各場合で、独立して、ハロ、OH、アルコキシ、オキソ、またはアルキルであるか;あるいはまた、隣接する2個のR5dが、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリル部分を形成し;
R6は、水素、C1−6アルキル、C3−5シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々独立して、0、1、2、または3個のR9で置換され;
R7bは、ハロ、シアノ、ニトロ、OH、アルコキシ、NRaRb、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルであり;
R8およびR12は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、OH、アルコキシ、NRaRb、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルであるか;あるいはまた、隣接する位置にある2個のR8が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成するか;あるいは隣接する位置にある2個のR12が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し;
R9は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、OH、アルコキシ、NRaRb、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルであり;
R10は、C1−6アルキル、3〜10員のカルボシクリル、または3〜10員のヘテロシクリルであり、ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルは、各々独立して、0、1、2、または3個のR11で置換され;
R11は、ハロ、シアノ、ニトロ、OH、アルコキシ、NRaRb、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、またはS(O)g(アリール)であり;ここで該アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびシクロヘテロアルキルは、各々独立して、0、1、2、または3個のR13で置換され;
gは1または2の整数であり;
RaおよびRbは、各場合で、独立して、水素、C1−10アルキル、3〜10員のカルボシクリル、または3〜10員のヘテロシクリルであり;ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルは、各々独立して、0、1、2、または3個のR14で置換され;および
R13およびR14は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、OH、アルコキシ、NRaRb、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルである]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
式(I)、(II)、または(III)の1の実施態様において、R2はH、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式(I)、(II)、または(III)の1の実施態様において、R3およびR3Xの両方が水素であることはない。
式(I)、(II)、または(III)の1の実施態様において、R10は、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、または3〜10員のヘテロシクロアルキルであり、ここで該アルキル、フェニル、ベンジル、およびヘテロシクロアルキルは、各々独立して、0〜3個のR11で置換され;R11は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはS(O)g(フェニル)である。式(I)、(II)、または(III)の化合物のもう一つ別の実施態様において、R4は、H、NRaRb、および以下の構造的部分
式(I)、(II)、または(III)の1の実施態様において、R5はHまたはR5aであり;R5aはメチル、エチル、イソプロピル、n−ブチル、イソペンチル、または
で示される。
式(IIa)または(IIb)の1の実施態様において、R3は水素であり;R4は、C1−10アルキル、3〜10員のカルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、NRaRb、OH、ORa、S(O)nR10、C(O)NRaRb、NHC(O)ORa、NHC(O)NRaRb、NHC(O)R10、OC(O)NRaRb、OC(O)R10、NHS(O)nNRaRb、またはNHS(O)nR10である。
1の実施態様において、本発明は、本発明の少なくとも1つの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、1または複数のさらなる治療剤をさらに含む、上記した医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、その線維性障害、炎症性障害、または細胞増殖性障害の治療用の療法にて用いるための本発明の化合物を提供する。
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体は本発明の範囲内にある。C=C二重結合、C=N二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物において存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシス−およびトランス−(あるいはE−およびZ−)幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発材料より合成することにより、製造されてもよい。本発明の化合物を製造するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離(中性)または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩の両方が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく;塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく;本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された、複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。本明細書にて使用されるように、「本発明の化合物」は、式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)または(III)により包含される1または複数の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を意味する。
本明細書で用いられる時の「ポリハロアルキルオキシ」なる語は、2ないし9個の、好ましくは2ないし5個のFまたはCl、好ましくはFなどのハロ置換基を含む、ポリフルオロアルコキシ、例えばCF3CH2O、CF3OまたはCF3CF2CH2Oなどの上記される「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基をいう。
酸性基を含有する式Iの化合物の好ましい塩として、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩および医薬的に許容される有機アミンが挙げられる。
Bundgaard,H.編, Design of Prodrugs, Elsevier(1985)、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press(1985);
Bundgaard,H.、第5章, 「プロドラッグの設計および用途(Design and Application of Prodrugs)」, Krosgaard-Larsen,P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers(1991);
Bundgaard,H.、Adv. Drug Deliv Rev., 8:1-38(1992);
Bundgaard,H.ら、J. Pharm. Sci., 77:285(1988);および
Kakeya,N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984)
次の略語が本明細書にて利用される:
移動相A:水中0.05%TFA:CH3CN(95:5)
移動相B:CH3CN中0.05%TFA:水(95:5)
TFA緩衝液のpH=2.5;流速:1mL/分;波長:254nm、220nm
移動相A:水中0.05%TFA:CH3CN(95:5)
移動相B:CH3CN中0.05%TFA:水(95:5)
TFA緩衝液のpH=2.5;流速:1mL/分;波長:254nm、220nm
本発明の化合物は、下記の方法を合成有機化学の分野にて公知の合成方法と一緒に用いるか、あるいは当業者が適宜それに変形を加えて、有機合成の分野における当業者に周知の多数の方法にて製造され得る。好ましい方法として、下記の方法が挙げられるが、これに限定されない。本明細書にて引用されるすべての文献は出典明示によりその内容を本明細書の一部とする。反応は、利用する試剤および材料に適し、変形を行うのに適する溶媒または混合溶媒中で行われる。分子上に存在する官能基が提案される変形と整合する必要のあることは有機合成の分野における当業者であれば理解するであろう。このことは、時に、本発明の所望の化合物を得るために、合成工程の順序を修飾するように、あるいは1の特定のプロセススキームを他のプロセススキームに優先して選択するように判断することを要求する。反応条件に適合する置換基に対する制限は当業者に自明であり、その場合には別法を使用しなければならない。この分野でいずれの合成経路を計画する際においても考慮すべきもう一つ別の大きな要因が、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基を保護するのに使用される保護基の賢明な選択であることも理解されよう。本発明の化合物の製造に適用できる合成方法の特に有用な概要が、Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York (1989) に記載されているかもしれない。
式(I’)のアゾール類似体は、文献にて公知の方法を用い、スキーム1〜4において示される一般的経路に従って製造され得る。スキーム1に示されるように、アゾール1は、適切なアルキル化剤を用いるアルキル化、R1とする官能基付与、およびエステルの脱保護を通してN−アルキル化したアゾール−酸2に変換され、カルボン酸2を得ることができる。上記した合成経路における適切な工程で、構造体1または2にて示されるカルボン酸エステルまたはカルボン酸部分は、各々、アルコールに還元され、ついで3で示されるメシレート、トリレート、またはハライドなどの脱離基に変換され得る。
以下の実施例は、本願の好ましい実施態様のいくつかをさらに詳しく説明するのに供するが、発明を限定するものではない。
中間体1. 1−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
市販のエチル 1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(1.7g、12.13ミリモル)、2−(2−ブロモエチル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン(2.8g、14.35ミリモル)、およびCs2CO3(5.93g、18.20ミリモル)のアセトニトリル(15mL)中混合物を密封した管中にて65℃で2時間攪拌した。固体を濾過で除去した。濾液を真空下で濃縮し、EtOAc(100mL)に溶かし、有機層をH2O(15mL)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc、100:0〜40:60)に付して精製し、3.0g(収率97%)の中間体1Aを黄色の油として得た。LCMS(ES):m/z 255.1 [M+H]+
エチル 1−(2−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(3.0g、11.80ミリモル)のTHF(15mL)およびHCl(25mL、25.00ミリモル)(1N水溶液)中混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物をH2O(30mL)で希釈し、EtOAc(250mL)で抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して2.5g(収率100%)の粗中間体1Bを油として得た。LCMS(ES):m/z 211.0 [M+H]+
エチル 1−(3−オキソブチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(2.5g、11.89ミリモル、中間体1B)、2−アミノニコチンアルデヒド(1.89g、15.46ミリモル)およびL−プロリン(1.37g、11.89ミリモル)のEtOH(70mL)中混合物を78℃で24時間加熱した。室温にクールダウンさせた後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を最少量のCH2Cl2に溶かした。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、100:0〜0:100、ついでMeOH/EtOAc、0:100〜15:85)に付して精製し、中間体1C−1(1.5 g、収率43%)を橙色油として得た。1H NMR(500 MHz、クロロホルム−d) δ 9.12(dd,J=4.2、2.0Hz,1H)、8.18(dd,J=8.2、2.0Hz,1H)、8.08(d,J=8.2Hz,1H)、7.91(d,J=0.6Hz,1H)、7.81(d,J=0.6Hz,1H)、7.49(dd,J=8.2、4.2Hz,1H)、7.23(d,J=8.2Hz,1H)、4.82(t,J=6.9Hz,2H)、4.23(q,J=7.1Hz,2H)、3.64(t,J=6.9Hz,2H)、1.29(t,J=7.1Hz,3H);LCMS(ES):m/z 297.2 [M+H]+
エチル 1−(2−(1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(1.5g、5.06ミリモル、中間体1C−1)のEtOH(150mL)中溶液に、PtO2(230mg、1.013ミリモル)を添加した。該懸濁液を室温で20時間水素添加(1atmのH2、バルーン)した。該反応混合物をセライト(Celite)(登録商標)パッドを通してろ過し、その後で該ケーキをEtOHで洗浄し、その後で該ケーキをEtOHで洗浄した後、濾液を真空下で濃縮し、真空下で風乾させ、1.42g(収率93%)の中間体1Dを乳白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 7.89(s,1H)、7.75(s,1H)、7.00(d,J=7.2Hz,1H)、6.19(d,J=7.2Hz,1H)、4.47(t,J=7.1Hz,2H)、4.26(q,J=7.2Hz,2H)、3.45−3.35(m,2H)、3.07(t,J=7.1Hz,2H)、2.68(t,J=6.3Hz,2H)、1.96−1.84(m,2H)、1.32(t,J=7.1Hz,3H);LCMS(ES):m/z 301.2 [M+H]+
エチル 1−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(2.0g、6.66ミリモル、中間体1D)、水酸化リチウム(1.8g、75ミリモル)のTHF(30ml)、H2O(15mL)およびMeOH(3mL)中混合物を室温で26時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。水性残渣を濃HClで酸性にして固体を得、それを濾過し、真空下でさらに乾燥させて1.8g(収率91%)の粗中間体1を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.12(s,1H)、7.76(s,1H)、7.02(d,J=7.3Hz,1H)、6.35(bs,1H)、6.21(d,J=7.3Hz,1H)、4.41(t,J=7.3Hz,2H)、3.25(td,J=5.8、2.7Hz,2H)、2.97(t,J=7.4Hz,2H)、2.61(t,J=6.3Hz,2H)、1.83−1.66(m,2H);LCMS(ES):m/z 273.2 [M+H]+
エチル 1−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(0.369g、1.229ミリモル)、Boc2O(0.371mL、1.597ミリモル)のTHF(6.5mL)中混合物に、LiHMDS(1.597mL、1.597ミリモル、THF中1M)を0℃で滴下して加えた。該反応混合物を室温で30分間撹拌し、その時点でそれを飽和NH4Clでクエンチさせ、EtOAc(3x15mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc、100:0〜0:100)に付して精製し、278mg(収率57%)の中間体2Aを黄色の油として得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 7.89(s,1H)、7.83(s,1H)、7.24(d,J=7.5Hz,1H)、6.63(d,J=7.5Hz,1H)、4.59(t,J=6.9Hz,2H)、4.25(q,J=7.1Hz,2H)、3.83−3.62(m,2H)、3.26(t,J=6.9Hz,2H)、2.72(t,J=6.7Hz,2H)、1.98−1.88(m,2H)、1.55(s,9H)、1.31(t,J=7.1Hz,3H);LCMS(ES):m/z 401.3 [M+H]+
中間体2A(278mg、0.694ミリモル)、水酸化リチウム(225mg、9.40ミリモル)のTHF(4mL)、H2O(3mL)およびMeOH(2ml)中混合物を室温で16時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、水性残渣を1N水性HClで酸性にした。該混合物をCHCl3(3x10mL)で抽出し、有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して230mg(収率89%)の粗中間体2を泡沫の固体として得た。LCMS(ES):m/z 373.2 [M+H]+
エチル 3−(tert−ブトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート
中間体3AはWO 2014/064134にて記載される操作に従って製造された。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.95(s,1H)、4.85(s,2H)、4.32(q,J=7.1Hz,2H)、1.38(t,J=7.2Hz,3H)、1.32(s,9H);LCMS(ES):m/z 227.2 [M+H]+
エチル 3−(tert−ブトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(75mg、0.331ミリモル)、2−(2−ブロモエチル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン(97mg、0.497ミリモル)、およびCs2CO3(162mg、0.497ミリモル)のアセトニトリル(2mL)中混合物を密封した管中にて65℃で2時間加熱した。固体を濾過で除去した。濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、それをEtOAc(10mL)に溶かした。有機層をH2O(2mL)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc、75:25〜34:66)に付して精製し、21mg(収率18%)の中間体3B−1を黄色の油(より早く溶出する生成物)として得た:1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.78(s,1H)、4.76(s,2H)、4.31−4.12(m,4H)、4.01−3.79(m,4H)、2.31−2.12(m,2H)、1.28(s,3H)、1.27(t,J=7.3Hz,3H)、1.23(s,9H);LCMS(ES):m/z 341.3 [M+H]+
その反応によりまた、16mg(収率14%)の中間体3B−2(より遅く溶出する生成物)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.78(s,1H)、4.61(s,2H)、4.21(q,J=7.1Hz,2H)、4.17−4.11(m,2H)、3.94−3.80(m,4H)、2.26−2.15(m,2H)、1.26(t,J=7.3Hz,3H)、1.25(s,3H)、1.24(s,9H);LCMS(ES):m/z 341.3 [M+H]+
エチル 5−(tert−ブトキシメチル)−1−(2−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(1.82g、5.35ミリモル、Int−3B−2)のTHF(7mL)およびHCl(6mL、6.00ミリモル)(1N水溶液)中混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、該粗生成物をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して1.58g(収率100%)の粗中間体3Cを油として得た。LCMS(ES):m/z 297.5 [M+H]+
エチル 5−(tert−ブトキシメチル)−1−(3−オキソブチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(1.58g、5.33ミリモル)、2−アミノニコチンアルデヒド(846mg、6.93ミリモル)およびL−プロリン(614mg、5.33ミリモル)のEtOH(70mL)中混合物を密封した管中にて78℃で24時間加熱した。室温にクールダウンさせた後、溶媒を蒸発させた。粗生成物を最少量のCH2Cl2に溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、100:0〜0:100、ついでMeOH/EtOAc、0:100〜10:90)に付し、Int−3D−1およびInt−3D−2の混合物(1.85g、収率91%)を橙色油として得た。LCMS(ES):m/z 383.4 [M+H]+
中間体の混合物[3D−1+3D−2](1.85g、4.84ミリモル)のEtOH(200mL)中溶液に、PtO2(296mg、0.863ミリモル)を添加した。該懸濁液を室温で22時間水素添加(1atmのH2、バルーン)した。該反応混合物をセライト(登録商標)パッドを通してろ過し、その後で該ケーキをEtOHで洗浄した後、濾液を真空下で濃縮し、真空下で風乾させて粗生成物を得、それを分取性HPLC(カラム:サンファイア・プレパ(Sunfire Prep)C18、30x100mm、5μm粒子;移動相A:100%H2O+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:100%アセトニトリル+10mM酢酸アンモニウム;勾配:10分間にわたって25−100%Bとする;流速:40mL/分)に付して精製し、中間体3E(621mg、収率33%)を白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 7.84(s,1H)、7.07(d,J=7.2Hz,1H)、6.12(d,J=7.2Hz,1H)、4.67(s,2H)、4.54(t,J=6.8Hz,2H)、4.27(q,J=7.1Hz,2H)、3.44(t,J=5.8Hz,2H)、3.21(t,J=6.8Hz,2H)、2.70(t,J=6.3Hz,2H)、1.99−1.80(m,2H)、1.34(t,J=7.1Hz,3H)、1.26(s,9 H);LCMS(ES):m/z 387.5 [M+H]+
エチル 5−(tert−ブトキシメチル)−1−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(560mg、1.449ミリモル、Int−3E)、水酸化リチウム(318mg、13.28ミリモル)のTHF(27mL)、H2O(8.6mL)およびMeOH(2.7mL)中混合物を室温で15時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。水性残渣を濃HClで酸性にし、該混合物をEtOAc(2x50mL)およびCHCl3(2x50mL)で抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して520mg(収率100%)の粗中間体3を泡沫状の固体として得た。LCMS(ES):m/z 359.4 [M+H]+
メチル 1−(2−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート(0.7g、2.91ミリモル)のTHF(1mL)およびHCl(4mL、4.00ミリモル)(1N水溶液)中混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、該粗生成物をH2O(30mL)で希釈し、EtOAc(250mL)で抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して0.572g(収率100%)の粗中間体6Bを油として得た。LCMS(ES):m/z 197.1 [M+H]+
メチル 1−(3−オキソブチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート(286mg、1.458ミリモル、中間体6B)、2−アミノニコチンアルデヒド(231mg、1.89ミリモル)およびピロリジン(0.265mL、3.21ミリモル)のEtOH(5mL)中混合物を密封した管中にて78℃で7時間加熱した。室温にクールダウンさせた後、溶媒を蒸発させ、粗製物を最少量のCH2Cl2に溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/EtOAc、10:90〜50:50)に供して中間体6C(600mg、収率146%、1H NMRによればピロリジンを含有する)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 9.05(dd,J=4.3、2.0Hz,1H)、8.14(dd,J=8.1、2.0Hz,1H)、8.07(d,J=8.3Hz,1H)、7.58(d,J=1.4Hz,1H)、7.54(d,J=1.4Hz,1H)、7.45(dd,J=8.1、4.2Hz,1H)、7.22(d,J=8.3Hz,1H)、4.67(t,J=6.9Hz,2H)、3.76(s,3H)、3.47(t,J=6.9Hz,2H);LCMS(ES):m/z 283.1 [M+H]+
中間体6C(600mg)のEtOH(30mL)中溶液に、PtO2(97mg、0.425ミリモル)を添加した。該懸濁液を室温で7時間水素添加(1atmのH2、バルーン)した。該反応混合物をセライト(登録商標)パッドを通してろ過し、その後で該ケーキをEtOHで洗浄した後、濾液を真空下で濃縮し、真空下で風乾させて粗生成物を得、それを分取性HPLC(カラム:サンファイア・プレパ C18、30x100mm、5μm粒子;移動相A:100%水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:100%アセトニトリル+10mM酢酸アンモニウム;勾配:10分間にわたって5−100%Bとする;流速:40mL/分)に付して精製し、中間体6D(175mg、収率29%)を黄色の油として得た。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 7.81(bs,1H)、7.64(bs,1H)、7.20(d,J=7.3Hz,1H)、6.30(d,J=7.3Hz,1H)、4.40(t,J=6.9Hz,2H)、3.84(s,3H)、3.42(t,J=6.3Hz,2H)、3.05(t,J=6.9Hz,2H)、2.73(t,J=6.3Hz,2H)、1.95−1.83(m,2H);LCMS(ES):m/z 287.2 [M+H]+
中間体6D(175mg、0.611ミリモル)、水酸化リチウム(80mg、3.34ミリモル)のTHF(4mL)、H2O(2mL)およびMeOH(0.2mL)中混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。水性残渣を水性1M HClで酸性にし、該混合物をCHCl3(3x50ml)で抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して167mg(収率100%)の粗中間体6を泡沫状の固体として得た。LCMS(ES):m/z 287.2 [M+H]+
商業的に入手可能なエチル 1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(1.5g、10.70ミリモル)、1−クロロプロパン−2−オン(1.45g、15.67ミリモル)およびCs2CO3(4.5g、13.80ミリモル)のアセトニトリル(30mL)中混合物を密封した管中にて65℃で5時間撹拌した。該混合物を室温で別途15時間撹拌させた。固体を濾過で除去した。濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、それをEtOAc(100mL)に溶かした。有機層をH2O(15mL)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc、100:0〜0:100)に付して精製し、中間体7A(600mg、収率29%)を明褐色の油として得た。LCMS(ES):m/z 197.1 [M+H]+
中間体7A(600mg、3.06ミリモル)、2−アミノニコチンアルデヒド(486mg、3.98ミリモル)およびL−プロリン(352mg、3.06ミリモル)のEtOH(5mL)中混合物を密封した管中にて78℃で24時間加熱した。室温にクールダウンさせた後、溶媒を蒸発させ、粗残渣を最少量のCH2Cl2に溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/EtOAc、10:90)に供して中間体7B(140mg、収率16%)を橙色油として得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 9.35(bs,1H)、8.60(d,J=8.3Hz,1H)、8.35(d,J=8.3Hz,1H)、8.13(s,1H)、7.96(s,1H)、7.83(bt,J=6.4Hz,1H)、7.47(d,J=8.5Hz,1H)、5.71(s,2H)、4.23(q,J=7.1Hz,2H)、1.27(t,J=7.1Hz,3H);LCMS(ES):m/z 283.2 [M+H]+
中間体7B(140mg、0.946ミリモル)のEtOH(15mL)中溶液に、PtO2(16mg、0.070ミリモル)を添加した。該懸濁液を室温で1時間水素添加(1atmのH2、バルーン)した。該反応混合物をセライト(登録商標)パッドを通してろ過し、その後で該ケーキをEtOHで洗浄した後、濾液を真空下で濃縮し、真空下で風乾させ、中間体7C(142mg、収率100%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 7.92(s,1H)、7.84(s,1H)、7.02(d,J=7.3Hz,1H)、6.23(d,J=7.3Hz,1H)、5.08(s,2H)、4.20(q,J=7.1Hz,2H)、3.39−3.22(m,2H)、2.62(t,J=6.3Hz,2H)、1.87−1.76(m,2H)、1.26(t,J=7.1Hz,3H);LCMS(ES):m/z 287.3 [M+H]+
中間体7C(142mg、0.496ミリモル)、水酸化リチウム(80mg、3.34ミリモル)のTHF(2mL)、H2O(1mL)およびMeOH(0.4mL)中混合物を室温で16時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、その水性残渣を濃HClで酸性にした。該混合物をCH2Cl2(2x30mL)およびCHCl3(50ml)で抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して128mg(収率100%)の粗中間体7を白色の固体として得た。LCMS(ES):m/z 259.2 [M+H]+
中間体9. メチル 1−(2−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート(Int−9)
メチル 1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート(780mg、6.14ミリモル)、2−(2−ブロモエチル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン(1.55g、7.95ミリモル)およびCs2CO3(3.0g、9.21ミリモル)のアセトニトリル(18mL)中混合物を密封した管中にて65℃で2時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。2−(2−ブロモエチル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン(1.0g、5.12ミリモル)、Cs2CO3(2.0g、6.14ミリモル)およびDMF(10mL)を添加した。得られた混合物を密封した管中にて65℃で3時間撹拌した。固体を濾過で除去した。濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、それをEtOAc(80mL)に溶かした。有機層をH2O(15mL)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。該残渣を分取性HPLC(カラム:フェノメネクス・アキシア(Phenomenex Axia)C18、30x100mm、5μm粒子;移動相A:5:95 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:95:5 MeOH:水+0.1%TFA;勾配:10分間にわたって20−100%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:40mL/分)に付して精製し、中間体8(600mg、収率41%)を無色の油として得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 8.06(s,1H)、4.69−4.55(m,2H)、4.05−3.91(m,4H)、3.97(s,J=1.4Hz,3H)、2.52−2.38(m,2H)、1.36(s,3H);LCMS(ES):m/z 242.1 [M+H]+
上記した分離により、中間体9(360mg、収率24%、保持時間:4.4分間)も無色の油として得られた。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 8.16(s,1H)、4.61−4.49(m,2H)、4.06−3.91(m,4H)、3.97(s,3H)、2.49−2.29(m,2H)、1.36(s,3H);LCMS(ES):m/z 242.1 [M+H]+
中間体10A(40mg、0.139ミリモル)、水酸化リチウム(6.67mg、0.278ミリモル)のTHF(1mL)およびH2O(0.5mL)中混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。水性残渣を1N水性HClで酸性にした。該混合物をCHCl3(3x10mL)で抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して中間体10(38mg、100%)を白色の固体として得た。LCMS(ES):m/z 274.2 [M+H]+
中間体11C(120mg、0.419ミリモル)、水酸化リチウム(20.1mg、0.838ミリモル)のTHF(2mL)およびH2O(1mL)中混合物を室温で18時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、水性残渣を1N水性HClで酸性にした。該混合物をCHCl3(3x20mL)で抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して粗中間体11(110mg、収率96%)を白色の固体として得た。LCMS(ES):m/z 273.2 [M+H]+
中間体12A(45mg、0.157ミリモル)、水酸化リチウム(10.0mg、0.418ミリモル)のTHF(1mL)およびH2O(0.5mL)中混合物を室温で24時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、水性残渣を1N水性HClで酸性にした。該混合物をCHCl3(3x10mL)で抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して中間体12(42mg、100%)を白色の固体として得た。LCMS(ES):m/z 273.2 [M+H]+
中間体13B(22mg、0.077ミリモル)、水酸化リチウム(4.58mg、0.191ミリモル)のTHF(1mL)およびH2O(0.5mL)中混合物を室温で24時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、水性残渣を1N水性HClで酸性にした。該混合物をCHCl3(3x8mL)で抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して中間体13(21mg、100%)を白色の固体として得た。LCMS(ES):m/z 274.1 [M+H]+
中間体14B(128mg、0.347ミリモル)、水酸化リチウム(80mg、3.34ミリモル)のTHF(2mL)、MeOH(0.4mL)およびH2O(1mL)中混合物を室温で6時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、水性残渣を1N水性HClで酸性にした。該混合物をCHCl3(3x15mL)で抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して中間体14(108mg、収率91%)を白色の固体として得た。LCMS(ES):m/z 341.2 [M+H]+
中間体16. エチル 5−(tert−ブトキシメチル)−1−(4−オキソペンチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート
エチル 3−(tert−ブトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(300mg、1.326ミリモル、Int−3A)、5−ブロモペンタン−2−オン(390mg、2.363ミリモル)およびCs2CO3(800mg、2.46ミリモル)のアセトニトリル(8mL)中混合物を密封した管中にて65℃で20時間撹拌した。固体を濾過で除去した。濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、それをEtOAc(30mL)に溶かした。有機層をH2O(10mL)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。該残渣を分取性HPLC(カラム:フェノメネクス・アキシア C18、30x100mm、5μm粒子;移動相A:5:95 MeOH:H2O+0.1%TFA;移動相B:95:5 MeOH:水+0.1%TFA;勾配:10分間にわたって20−100%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:40mL/分)に付して精製し、中間体15(106mg、収率26%)を無色の油として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.83(s,1H)、4.69(s,2H)、4.28(q,J=7.1Hz,2H)、4.14(t,J=7.0Hz,2H)、2.45(t,J=6.9Hz,2H)、2.14(s,3H)、2.11(t,J=6.9Hz,2H)、1.34(t,J=7.1Hz,3H)、1.31(s,9H);LCMS(ES):m/z 311.5 [M+H]+
上記の分取性HPLC精製により、中間体16(100mg、収率24%、より早く溶出するフラクション)も無色の油として得られた。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.86(s,1H)、4.82(s,2H)、4.29(q,J=7.1Hz,2H)、4.23(t,J=6.8Hz,2H)、2.49(t,J=7.1Hz,2H)、2.20−2.14(m,2H)、2.13(s,3H)、1.35(t,J=7.1Hz,3H)、1.29(s,9H);LCMS(ES):m/z 311.5 [M+H]+
商業的に入手可能なエチル 1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(50mg、0.357ミリモル)、tert−ブチル(3−ブロモプロピル)カルバメート(70mg、0.294ミリモル)およびCs2CO3(240mg、0.737ミリモル)のアセトニトリル(3mL)中混合物を密封した管中にて65℃で2時間撹拌した。固体を濾過で除去した。濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc、100:0〜50:50)に付して精製し、中間体17A(100mg、収率94%)を黄色の油として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.84(s,1H)、7.83(s,1H)、4.22(q,J=7.1Hz,2H)、4.13(t,J=6.7Hz,2H)、3.04(bt,J=6.5Hz,2H)、2.02−1.94(m,2H)、1.37(s,9H)、1.27(t,J=7.2Hz,3H);LCMS(ES):m/z 298.3 [M+H]+
中間体17A(100mg、0.336ミリモル)、水酸化リチウム(18mg、0.752ミリモル)のTHF(3mL)、H2O(1mL)およびMeOH(0.2mL)中混合物を室温で15時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、その水性残渣を1N水性HClで酸性にした。該混合物をCHCl3(3x10mL)で抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して粗中間体17(91mg、収率100%)を白色の固体として得た。LCMS(ES):m/z 270.3 [M+H]+
中間体19. エチル 5−メチル−1−(2−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート
エチル 3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(79.3mg、0.514ミリモル)、2−(2−ブロモエチル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン(140mg、0.718ミリモルおよびCs2CO3(251mg、0.772ミリモル)のアセトニトリル(8mL)中混合物を密封した管中にて65℃で2時間撹拌した。固体を濾過で除去した。濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、それをEtOAc(30mL)に溶かした。有機層をH2O(10mL)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc、100:0〜50:50)に付して精製し、中間体18(60mg、収率43%)を黄色の油として得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 7.75(s,1H)、4.19(q,J=7.1Hz,2H)、4.12−4.05(m,2H)、3.95−3.82(m,4H)、2.38(s,3H)、2.21−2.15(m,2H)、1.26(t,J=7.1Hz,3H)、1.25(s,3H);LCMS(ES):m/z 269.4[M+H]+
上記したクロマトグラフィーによって、中間体19(25mg、収率18%)も得られた。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 7.75(s,1H)、4.19(q,J=7.1Hz,2H)、4.12−4.05(m,2H)、3.94−3.83(m,4H)、2.37(s,3H)、2.22−2.14(m,2H)、1.26(t,J=7.1Hz,3H)、1.25(s,3H);LCMS(ES):m/z 269.4 [M+H]+
エチル 3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(200mg、1.189ミリモル)、2−(2−ブロモエチル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン(300mg、1.53ミリモル)およびCs2CO3(581mg、1.78ミリモル)のアセトニトリル(3mL)中混合物を密封した管中にて65℃で4時間撹拌した。固体を濾過で除去した。濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、それをEtOAc(30mL)に溶かした。有機層をH2O(10mL)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc、100:0〜50:50)に付して精製し、中間体20(330mg、収率98%)を黄色の油として得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 4.30(qd,J=7.2、1.4Hz,2H)、4.18−4.10(m,2H)、4.05−3.92(m,4H)、2.52(s,3H)、2.42(s,3H)、2.25−2.14(m,2H)、1.37(t,J=7.2Hz,3H)、1.34(s,3H);LCMS(ES):m/z 283.4 [M+H]+
中間体22. メチル 1−(2−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート
メチル 3−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(200mg、0.989ミリモル)、2−(2−ブロモエチル)−2−メチル−1,3−ジオキソラン(300mg、1.53ミリモル)およびCs2CO3(483mg、1.48ミリモル)のアセトニトリル(5mL)中混合物を密封した管中にて65℃で2時間撹拌した。固体を濾過で除去した。濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、それをEtOAc(30mL)に溶かした。有機層をH2O(10mL)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。該残渣を分取性HPLC(カラム:サンファイア・プレパ C18、30x100mm、5μm粒子;移動相A:100%水+0.1%TFA;移動相B:100%アセトニトリル+0.1%TFA;勾配:10分間にわたって10−100%Bとする;流速:40mL/分)に付して精製し、中間体21(100mg、収率32%)を黄色の油として得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 7.98(s,1H)、7.80−7.72(m,2H)、7.43−7.37(m,3H)、4.33−4.21(m,2H)、4.04−3.89(m,4H)、3.76(s,3H)、2.38−2.28(m,2H)、1.34(s,3H);LCMS(ES):m/z 317.05 [M+H]+
上記した分取性HPLC精製によって、中間体21(85mg、収率27%)も得られた。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 7.99(s,1H)、7.52−7.46(m,2H)、7.40−7.33(m,2H)、4.13−4.03(m,2H)、3.90−3.83(m,2H)、3.80−3.72(m,2H)、3.68(s,3H)、2.21−2.04(m,2H)、1.21(s,3H);LCMS(ES):m/z 317.05 [M+H]+
1−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(中間体1、589mg、2.16ミリモル)および(S)−tert−ブチル 3−アミノ−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート(667mg、2.266ミリモル)のDMF(10ml)中溶液に、BOP(1435mg、3.24ミリモル)およびDIPEA(1.51mL、8.65ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性HPLC(カラム:サンファイア(Sunfire)C18 OBD、30x100mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%TFA;勾配:10分間にわたって25−100%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:40mL/分)に付して精製し、1.08g(収率75%)の中間体23Aを泡沫の固体として得た。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.01(s,1H)、7.88(s,1H)、7.50(d,J=7.3Hz,1H)、7.41−7.23(m,5H)、6.43(d,J=7.3Hz,1H)、5.17−5.04(m,2H)、4.54(t,J=6.6Hz,2H)、4.34(dd,J=7.4、5.3Hz,1H)、3.75−3.62(m,2H)、3.50(t,J=6.6、4.8Hz,2H)、3.27(t,J=6.6Hz,2H)、2.80(t,J=6.2Hz,2H)、2.00−1.87(m,2H)、1.44(s,9H);LCMS(ES):m/z 549.5 [M+H]+
中間体23A(1.7g、2.57ミリモル)のMeOH(90mL)中溶液に、10%Pd炭素(342mg、0.321ミリモル)を添加した。該懸濁液を室温で1時間水素添加(1atmのH2バルーン)した。該反応混合物をセライト(登録商標)パッドを通してろ過し、その後で該ケーキをMeOHで洗浄し、濾液を真空下で濃縮し、真空下で風乾させ、1.41g(収率100%)の生成物を白色の泡沫状の固体として得た。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.09(s,1H)、7.91(s,1H)、7.45(d,J=7.3Hz,1H)、6.42(d,J=7.4Hz,1H)、4.55(t,J=6.8Hz,2H)、4.15(dd,J=6.3、4.5Hz,1H)、3.83(dd,J=14.6、4.5Hz,1H)、3.79(dd,J=14.6、6.3Hz,1H)、3.53−3.46(m,2H)、3.25(t,J=6.7Hz,2H)、2.80(t,J=6.3Hz,2H)、2.07−1.87(m,2H)、1.52(s,9H);LCMS(ES):m/z 415.3 [M+H]+
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.59(d,J=16.0Hz,1H)、7.33−7.21(m,2H)、6.96(t,J=8.5Hz,1H)、6.30(d,J=15.7Hz,1H)、4.27(q,J=7.2Hz,2H)、3.93(s,3H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H);LCMS(ES):m/z 225 [M+H]+
1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.59(d,J=16.0Hz,1H)、7.33−7.21(m,2H)、6.96(t,J=8.5Hz,1H)、6.30(d,J=15.7Hz,1H)、4.27(q,J=7.2Hz,2H)、3.93(s,3H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H);LCMS(ES):m/z 436 [M+H]+
中間体24Cは、Hutchinson, J. H.ら、J. Med. Chem. 2003, 46, 4790にて記載される操作に従って製造された。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.12(dd,J=12.4、2.2Hz,1H)、7.07(dd,J=8.4、1.2Hz,1H)、6.92(t,J=8.5Hz,1H)、4.37(t,J=6.7Hz,1H)、4.14(qd,J=7.2、0.8Hz,2H)、3.88(s,3H)、2.66−2.53(m,2H)、1.74−1.62(m,2H)、1.24(t,J=7.2Hz,3H);LCMS(ES):m/z 242 [M+H]+
(S)−エチル 3−アミノ−3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)プロパノエート(中間体24C、31.75g、132ミリモル)のTHF(189mL)中溶液に、0℃でトリエチルアミン(20.18mL、145ミリモル)および(Boc)2O(30.6mL、132ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温までの加温に供し、18.5時間撹拌し、そのすぐ後で該混合物をEtOAcで希釈した。該反応混合物を水、10%クエン酸およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、真空下で風乾させて中間体24Dを得た。
中間体24Dを、分取性キラルSFC(カラム:ウェルク−o(Whelko)−RR(5x50cm、10μM、#4080)、BPR圧:100バール、温度:35℃、流速:300mL/分、移動相:CO2/MeOH(70/30)、検出器波長:220nm;分離プログラム:スタック注入;注入量:サイクル時間:2分間で4mL;サンプル調製:44.4g/310mL MeOH:DCM(9:1)、143.2mg/mL;スループット:16.3g/時間)に付して精製し、41.1g(91%)の中間体24Eを白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.09−6.97(m,2H)、6.94−6.87(m,1H)、5.47(brs,1H)、5.03(brs,1H)、4.09(q,J=7.2Hz,2H)、3.88(s,3H)、2.92−2.70(m,2H)、1.44(s,9H)、1.20(t,J=7.2Hz,3H);LCMS(ES):m/z 364 [M+Na]+ >99%ee
[α]D 20 −27.36°(c2.09、CHCl3)
上記した分取性キラルSFC分離によって、(R)−エナンチオマー(中間体24F、1.5g、3%)を白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 7.10−6.97(m,2H)、6.95−6.86(m,1H)、5.47(brs,1H)、5.02(d,J=8.0Hz,1H)、4.09(q,J=7.0Hz,2H)、3.88(s,3H)、2.91−2.69(m,2H)、1.47−1.37(m,9H)、1.20(t,J=7.2Hz,3H);LCMS(ES):m/z 364 [M+Na]+ 96.4%ee
[α]D 20 +20.76°(c2.08、CHCl3)
(S)−エチル 3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)プロパノエート(中間体24E、1.0g、2.93ミリモル)のジオキサン中4M HCl(48mL)中溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、該残渣を真空下で風乾させた。次に該残渣をEtOH(10mL)に溶かし、真空下で濃縮し、真空下で乾燥させて0.801g(98%)の中間体24Eを白色の固体として、そのHCl塩として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.80(brs,3H)、7.37−7.28(m,2H)、6.95(t,J=8.5Hz,1H)、4.68(t,J=6.9Hz,1H)、4.08(q,J=7.1Hz,2H)、3.88(s,3H)、3.22(dd,J=16.6、6.2Hz,1H)、3.00(dd,J=16.5、7.7Hz,1H)、1.18(t,J=7.2Hz,3H);LCMS(ES):m/z 242 [M+H]+ >99%ee
[α]D 20 +11.82°(c1.54、CHCl3)
中間体24の合成について記載される操作、(R)−エチル 3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)プロパノエート(Int−24F、1.5g、4.39ミリモル)およびジオキサン中4M HCl(48mL)を用いて、中間体25・HCl塩(1.16g、収率95%)を白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 8.81(brs,3H)、7.37−7.27(m,2H)、7.01−6.88(m,1H)、4.68(brs,1H)、4.08(q,J=7.1Hz,2H)、3.88(s,3H)、3.23(dd,J=16.6、6.2Hz,1H)、3.01(dd,J=16.6、7.6Hz,1H)、1.18(t,J=7.0Hz,3H);LCMS(ES):m/z 242 [M+H]+ 96.4%ee
[α]D 20 −11.26°(c2.45、CHCl3)
中間体27. エチル (S)−3−アミノ−3−(3−ブロモ−5−(tert−ブチル)フェニル)プロパノエート
中間体29. メチル (R)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−(メチルアミノ)プロパノエート
メチルアミン塩酸塩(2.0g、29.6ミリモル)および酢酸ナトリウム(2.46g、30.0ミリモル)のEtOH(4mL)中混合物を室温で30分間撹拌した。3,5−ジクロロベンズアルデヒド(1.06g、6.06ミリモル)、マロン酸(1.04g、9.99ミリモル)を添加した。該混合物を還流温度で3.5時間加熱した。固体を濾過で除去した。濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、それを分取性HPLC(カラム:フェノメネクス・アキシア C18、30x100mm、5μm粒子;移動相A:5:95 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:95:5 MeOH:水+0.1%TFA;勾配:10分間にわたって20−100%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:40mL/分)に付して精製し、中間体28A(910mg、収率42%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 7.60(t,J=1.8Hz,1H)、7.53(d,J=1.8Hz,2H)、4.63(t,J=6.9Hz,1H)、3.14(dd,J=17.2、6.9Hz,1H)、3.03(dd,J=17.2、6.9Hz,1H)、2.62(s,3H);LCMS(ES):m/z 248.3 [M+H]+
中間体28A(910mg、2.51ミリモル)のMeOH(15mL)中混合物に、SOCl2(0.7mL、9.59ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させて0.75g(収率100%)の粗中間体28Bを白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 7.60(t,J=1.9Hz,1H)、7.55(d,J=1.9Hz,2H)、4.68(dd,J=7.5、6.4Hz,1H)、3.69(s,3H)、3.25(dd,J=17.1、6.4Hz,1H)、3.13(dd,J=17.1、7.5Hz,1H)、2.63(s,3H);LCMS(ES):m/z 262.1 [M+H]+
中間体28Bを分取性キラルSFC(カラム:キラルパック(Chiralpak)ID、21x250mm、5ミクロン、BPR圧:100バール、温度:40℃、流速:45mL/分、移動相:CO2/MeOH(95/5)+0.1%DEA、検出器波長:220nm)に付して精製し、中間体28(60mg、収率16%)を黄色の油として得た。
上記したキラルSFC分離によって、中間体29(350mg、収率93%)も黄色の油として得られた。
中間体31. メチル (S)−3−アミノ−3−(3,5−ジクロロフェニル)プロパノエート、および
中間体32. メチル (R)−3−アミノ−3−(3,5−ジクロロフェニル)プロパノエート
酢酸アンモニウム(14.09g、183ミリモル)、3,5−ジクロロベンズアルデヒド(8.0g、45.7ミリモル)、マロン酸(5.23g、50.3ミリモル)のEtOH(90mL)中混合物を還流温度で16時間加熱した。室温にクールダウンさせた後、該固体を濾過で集め、EtOH(15mL)で洗浄し、乾燥させて粗中間体30A(7.0g、収率66%)を白色の固体として得た。LCMS(ES):m/z 234.3 [M+H]+
中間体30A(7.0mg、29.9ミリモル)のMeOH(50mL)中混合物に、SOCl2(5.02mL、68.8ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で6時間撹拌した。固体を濾過で除去した。濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、それをEtOAc(150mL)に溶かした。有機層をNaHCO3飽和溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2:MeOH、100:0〜95:5)に付して精製し、中間体30(3.3g、収率46%)を黄色の油として得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 7.31(d,J=1.9Hz,2H)、7.28(t,J=1.9Hz,1H)、4.44(t,J=6.7Hz,1H)、3.69(s,3H)、2.81−2.63(m,2H);LCMS(ES):m/z 248.3 [M+H]+
中間体30(3.3g)を分取性キラルSFC(カラム:キラルパックAD、30x250mm、5ミクロン、BPR圧:150バール、温度:40℃、流速:80mL/分、移動相:CO2/MeOH(95/5)+0.1%DEA、検出器波長:220nm)に付して精製し、中間体31(2.3g)を黄色の油として得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 7.28(d,J=1.9Hz,1H)、7.26(t,J=1.9Hz,1H)、4.43−4.34(m,1H)、3.70(s,3H)、2.76−2.56(m,2H)
中間体30(3.3g)を分取性キラルSFC(カラム:キラルパックAD、30x250mm、5ミクロン、BPR圧:150バール、温度:40℃、流速:80mL/分、移動相:CO2/MeOH(95/5)+0.1%DEA、検出器波長:220nm)に付して精製し、中間体32(1.31g)を黄色の油として得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 7.27(d,J=1.9Hz,1H)、7.26(t,J=1.9Hz,1H)、4.38(dd,J=8.7、4.8Hz,1H)、3.70(s,3H)、2.65(dd,J=16.0、4.8Hz,1H)、2.60(dd,J=16.0、8.7Hz,1H)
tert−ブチル 7−(2−(4−(エトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート(Int−2A、276mg、0.689ミリモル)のTHF(10mL)中溶液に、DIBAL−H溶液(3.45mL、3.45ミリモル、THF中1M)を−78℃で添加した。該反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。得られた混合物をNH4Cl飽和水溶液(2mL)でクエンチさせた。濾過した後、そのろ液をMgSO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーに付してさらに精製し、中間体34A(0.19g、収率77%)を白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 7.48(s,1H)、7.39(s,1H)、7.27(d,J=7.7Hz,1H)、6.70(d,J=7.5Hz,1H)、4.56−4.50(m,4H)、3.83−3.70(m,2H)、3.25(t,J=7.1Hz,2H)、2.73(t,J=6.7Hz,2H)、1.93(p,J=6.5Hz,2H)、1.56(s,9H);LCMS(ES):m/z 359.3 [M+H]+
tert−ブチル 7−(2−(4−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート(0.154g、0.363ミリモル、Int−34A)のCH2Cl2(5mL)中溶液に、デス−マーチン・ペルヨージナン(Dess-Martin Periodinane)(154mg、0.363ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。該反応混合物をセライト(登録商標)パッドを通してろ過し、該ケーキをEtOAcで洗浄し、濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得、それをさらにシリカゲルクロマトグラフィーに付して中間体34(0.1g、収率77%)を粘性の油として得た。LCMS(ES):m/z 357.2 [M+H]+
エチル 3−(tert−ブトキシメチル)−1−(2−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(367mg、1.08ミリモル、Int−3B−1)のTHF(3mL)および1N HCl(2mL)中混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、該粗生成物をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して0.32g(収率100%)の粗生成物を油として得た。該粗生成物を次の工程にさらに精製することなく用いた。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.82(s,1H)、4.60(s,2H)、4.28(t,J=6.3Hz,2H)、4.20(q,J=7.1Hz,2H)、2.99(t,J=6.3Hz,2H)、2.09(s,3H)、1.26(t,J=6.3Hz,3H)、1.24(s,9H);LCMS(ES):m/z 297.3 [M+H]+
エチル 3−(tert−ブトキシメチル)−1−(3−オキソブチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(320mg、1.080ミリモル)、2−アミノニコチンアルデヒド(171mg、1.40ミリモル)およびL−プロリン(124mg、1.08ミリモル)のEtOH(5mL)中混合物を密封した管中にて78℃で24時間加熱した。室温にクールダウンさせた後、溶媒を蒸発させ、その粗残渣を最少量のCH2Cl2に溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、100:0〜0:100)に、ついで(MeOH/EtOAc、0:100〜10:90)に供してE1B−1およびE1B−2の混合物(280mg、収率68%)を約2.2:1の割合(1H NMRによる)で橙色油として得た。LCMS(ES):m/z 383.3 [M+H]+
実施例[E1B−1+E1B−2](100mg、0.26ミリモル)、水酸化リチウム(20mg、0.8ミリモル)のTHF(1mL)、H2O(0.6mL)およびMeOH(0.4mL)中混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。水性残渣を水性HCl(1N)で酸性にした。溶媒を蒸発させ、その粗残渣を最少量のCH2Cl2に溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、20:80)に供してE1C−1およびE1C−2の混合物(93mg、収率100%)を黄色の泡沫状の固体として得た。LCMS(ES):m/z 355.5 [M+H]+
実施例[E1C−1+E1C−2](93mg、0.262ミリモル)、エチル (S)−3−アミノ−3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)プロパノエート(63.3mg、0.262ミリモル)のCH2Cl2(1.2mL)およびDMF(0.5ml)中溶液に、EDC(78mg、0.407ミリモル)、HOBT(48.2mg、0.315ミリモル)およびEt3N(0.070mL、0.500ミリモル)を添加した。 該反応混合物を室温で23時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc100%、ついでMeOH/EtOAc、20:80)に供し、E1D−1およびE1D−2の混合物(100mg、収率66%)を桃色の泡沫体として得た。LCMS(ES):m/z 578.6 [M+H]+
実施例[E1D−1+E1D−2](60mg、0.104ミリモル)のEtOH(3.5mL)中溶液に、PtO2(4.72mg、0.021ミリモル)を添加した。該懸濁液を室温で16時間水素添加(1atm、H2バルーン)した。該反応混合物をセライト(登録商標)パッドを通してろ過し、その後で該ケーキをEtOHで洗浄した後、濾液を真空下で濃縮し、真空下で風乾させて(60mg、収率100%)のE1E−1およびE1E−2の混合物を灰色の油として得た。LCMS(ES):m/z 582.7 [M+H]+
実施例[E1E−1+E1E−2](20mg、0.053ミリモル)のTHF(1.0mL)およびMeOH(1ml)中混合物に、室温で1M水性NaOH(0.103mL、0.103ミリモル)を添加し、その反応混合物を8時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。該残渣を1M HClでpHを約5の酸性にした。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ(XBridge)C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:25分間にわたって5−50%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、実施例1(4.3mg、収率22%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.27(d,J=8.0Hz,1H)、8.12(s,1H)、7.50(bs,1H)、7.26−7.00(m,4H)、6.49(d,J=7.1Hz,1H)、5.30(q,J=8.1Hz,1H)、4.51(d,J=12.0Hz,1H)、4.48(d,J=12.0Hz,1H)、4.41(t,J=7.4Hz,2H)、3.81(s,3H)、3.38−3.11(m,1H、H2Oのサプレッションにより3個のプロトンが不明)、2.82−2.74(m,2H)、2.73−2.67(m,2H)、1.87−1.75(m,2H)、1.13(s,9H);LCMS(ES):m/z 554.5 [M+H]+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=771
実施例[E1E−1+E1E−2](20mg、0.034ミリモル)のTFA(0.8mL)およびCH2Cl2(0.5mL)中混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物(20mg、TFAを含有する)を粘性の油として得、それを次の工程にさらに精製することなく用いた。LCMS(ES):m/z 526.6 [M+H]+
工程1から由来の生成物(28mg、0.053ミリモル)のTHF(1.0mL)およびMeOH(0.2ml)中混合物に、室温で1M水性NaOH(0.230mL、0.230ミリモル)を添加し、該反応混合物を3時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。該残渣を1M HClでpHを約5の酸性にした。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:22分間にわたって0−45%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、実施例2(20.2mg、100%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.73(d,J=8.1Hz,1H)、8.16(s,1H)、7.41−7.06(m,4H)、6.38(bs,1H)、5.35−5.24(m,1H)、4.53(s,2H)、4.36(t,J=7.5Hz,2H)、3.82(s,3H)、3.38−3.06(m,1H、H2Oのサプレッションにより3個のプロトンが不明)、2.86−2.61(m,4H)、1.85−1.73(m,2H);LCMS(ES):m/z 498.4 [M+H]+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=349
実施例[E1C−1+E1C−2](148mg、0.418ミリモル)およびメチル 3−アミノ−3−(3,5−ジクロロフェニル)プロパノエート・TFA(151mg、0.418ミリモル)のCH2Cl2(4.5mL)およびDMF(0.5ml)中溶液に、EDC(125mg、0.65ミリモル)、HOBT(77mg、0.501ミリモル)およびEt3N(0.058mL、0.418ミリモル)を添加した。 該反応混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、0:100〜5:95)に供し、その生成物(168mg、69%)を桃色の泡沫体として得た。LCMS(ES):m/z 584.5 [M+H]+
実施例[E3A−1+E3A−2](168mg、0.287ミリモル)のEtOH(10mL)中溶液に、PtO2(13.1mg、0.057ミリモル)を添加した。該懸濁液を室温で16時間水素添加(1atmのH2、バルーン)した。該反応混合物をセライト(登録商標)パッドを通してろ過し、その後で該ケーキをEtOHで洗浄した後、濾液を真空下で濃縮し、真空下で乾燥させて粗生成物を得、それを分取性HPLC(カラム:サンファイア・プレパ C18、30x100mm、5μm粒子;移動相A:100%水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:100%アセトニトリル+10mM酢酸アンモニウム;勾配:10分間にわたって20−100%Bとする;流速:40mL/分)に付して精製し、E3A−1(36mg、収率21%)を泡沫状の固体として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 7.90(s,1H)、7.41−7.37(m,3H)、7.13(d,J=7.3Hz,1H)、6.26(d,J=7.3Hz,1H)、5.48(dd,J=8.1、6.6Hz,1H)、4.66(s,2H)、4.43(t,J=6.9Hz,2H)、3.67(s,3H)、3.43−3.47(m,2H)、3.07(t,J=6.9Hz,2H)、2.99(dd,J=16.0、6.6Hz,1H)、2.94(dd,J=16.0、8.1Hz,1H)、2.70(t,J=6.3Hz,2H)、1.93−1.81(m,2H)、1.25(s,9H);LCMS(ES):m/z 588.5 [M+H]+
上記した分取性HPLC精製操作により、E3B−2(20mg、収率12%)も泡沫状の固体として得られた。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 7.98(s,1H)、7.38(s,3H)、7.23(s,1H)、5.51(s,2H)、5.49(t,J=7.2Hz,1H)、4.66(s,2H)、3.67(s,3H)、3.54−3.35(m,2H)、2.99(dd,J=16.0、6.7Hz,1H)、2.95(dd,J=16.0、8.2Hz,1H)、2.74(t,J=6.2Hz,2H)、2.35(s,3H)、1.95−1.84(m,2H)、1.25(s,9H);LCMS(ES):m/z 588.5 [M+H]+
実施例E3B−1(17mg、0.029ミリモル)のTHF(1.0mL)およびMeOH(0.1mL)中混合物に、室温で1M水性NaOH(0.087mL、0.087ミリモル)を添加し、その反応混合物を8時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。該残渣を1M HClでpHが約5の酸性にした。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって20−60%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、実施例3(12.2mg、74%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.37(d,J=6.5Hz,1H)、8.05(s,1H)、7.49(s,1H)、7.38(s,2H)、7.04(d,J=7.3Hz,1H)、6.25(d,J=7.3Hz,1H)、5.30(q,J=8.3Hz,1H)、4.50(s,2H)、4.33(t,J=8.5Hz,2H)、3.25(t,J=6.2Hz,2H)、2.96(t,J=8.2Hz,2H)、2.91−2.67(m,2H)、2.63−2.75(m,2H)、1.80−1.67(m,2H)、1.14(s,9H);LCMS(ES):m/z 574.5 [M+H]+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=312
5−(3−(tert−ブトキシメチル)−4−(エトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−オキソペンタン−1−イリウム(中間体15、106mg、0.343ミリモル)、2−アミノニコチンアルデヒド(54.4mg、0.445ミリモル)およびL−プロリン(39.4mg、0.343ミリモル)のEtOH(2.5mL)を密封した管中にて78℃で24時間加熱した。室温にクールダウンさせた後、溶媒を蒸発させ、該粗生成物を最少量のCH2Cl2に溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、100:0〜0:100)、ついで(MeOH/EtOAc、0:100〜10:90)に供し、その生成物の混合物(91mg、67%、約1:1の割合、HPLCによる)を橙色の油として得た。LCMS(ES):m/z 397.5 [M+H]+
実施例[E5A−1+E5A−2](91mg、0.232ミリモル)、水酸化リチウム(19mg、0.793ミリモル)のTHF(1mL)、H2O(0.6mL)およびMeOH(0.6ml)中混合物を室温で60時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。水性残渣を水性HCl(1N)で酸性にした。揮発物を蒸発させ、該粗生成物を最少量のCH2Cl2に溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、20:80)に供し、該生成物(85mg、99%)を黄色の泡沫の固体として得た。LCMS(ES):m/z 369.5 [M+H]+
実施例[E5B−1+E5B−2](85mg、0.231ミリモル)およびメチル 3−アミノ−3−(3,5−ジクロロフェニル)プロパノエート・TFA(84mg、0.231ミリモル)のCH2Cl2(4.5mL)およびDMF(0.5ml)中溶液に、EDC(80mg、0.417ミリモル)、HOBT(42.4mg、0.277ミリモル)およびEt3N(0.032mL、0.231ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で23時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2 100%)に、ついで(MeOH:CH2Cl2、5:95)に供し、その生成物の混合物(168mg、122%、不純物を含有する)を明黄色の泡沫体として得た。LCMS(ES):m/z 598.5 [M+H]+
実施例[E5C−1+E5C−2](168mg、0.287ミリモル)のEtOH(10mL)中溶液に、PtO2(12.75mg、0.056ミリモル)を添加した。該懸濁液を室温で16時間水素添加(1atmのH2、バルーン)した。該反応混合物をセライト(登録商標)パッドを通してろ過し、その後で該ケーキをEtOHで洗浄した後、濾液を真空下で濃縮し、真空下で乾燥させて粗生成物を得、それを分取性HPLC(カラム:サンファイア・プレパ C18、30x100mm、5μm粒子;移動相A:100%水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:100%アセトニトリル+10mM酢酸アンモニウム;勾配:10分間にわたって25−100%Bとする;流速:40mL/分)に付して精製し、E5D−1(44mg、収率26%)を泡沫状の固体として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.03(s,1H)、7.40(s,4H)、7.25(d,J=7.3Hz,1H)、6.42(d,J=7.3Hz,1H)、5.50(dd,J=8.2、6.5Hz,1H)、4.65(s,2H)、4.18(t,J=6.8Hz,2H)、3.68(s,3H)、3.44−3.36(m,2H)、3.01(dd,J=16.0、6.5Hz,1H)、2.96(dd,J=16.0、8.2Hz,1H)、2.71(t,J=6.3Hz,2H)、2.59(t,J=7.4Hz,2H)、2.31−2.16(m,2H)、1.95−1.81(m,2H)、1.27(s,9H);LCMS(ES):m/z 602.6 [M+H]+
上記した分取性HPLC精製により、E5D−2(34mg、収率20%)も泡沫状の固体として得られた。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 7.85(s,1H)、7.43−7.33(m,3H)、7.01(s,1H)、5.49(dd,J=8.4、6.4Hz,1H)、4.67(s,2H)、4.30(t,J=6.7Hz,2H)、3.67(s,3H)、3.40(dd,J=6.5、4.8Hz,2H)、3.10−2.89(m,4H)、2.66(t,J=6.4Hz,2H)、2.24(s,3H)、1.87(p,J=6.1Hz,2H)、1.28(s,9H);LCMS(ES):m/z 602.6 [M+H]+
実施例E5D−1(22mg、0.053ミリモル)のTHF(1.0mL)およびMeOH(0.1mL)中混合物に、室温で1M水性NaOH(0.110mL、0.110ミリモル)を添加し、該反応混合物を16時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。該残渣を1M HClを用いてpHを約5の酸性にした。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって20−60%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、実施例5(15.0mg、69%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.39(d,J=7.8Hz,1H)、8.14(s,1H)、7.50(d,J=1.8Hz,1H)、7.41(d,J=1.8Hz,2H)、7.04(d,J=7.2Hz,1H)、6.26(d,J=7.2Hz,1H)、5.32(dd,J=8.9、6.4Hz,1H)、4.53(d,J=12.0Hz,1H)、4.50(d,J=12.0Hz,1H)、4.10(t,J=7.1Hz,2H)、3.27−3.20(t,J=5.9Hz,1H、H2Oのサプレッションにより1個のプロトンが不明)、2.84(dd,J=15.5、8.9Hz,1H)、2.79(dd,J=15.9、6.4Hz,1H)、2.61(t,J=6.3Hz,2H)、2.42(t,J=7.6Hz,2H)、2.07(p,J=7.4Hz,2H)、1.75(p,J=6.1Hz,2H)、1.16(s,9H);LCMS(ES):m/z 588.6 [M+H]+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=159
1−(3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(45mg、0.167ミリモル、中間体17)および(S)−メチル 3−アミノ−3−(3,5−ジクロロフェニル)プロパノエート・2HCl(60mg、0.187ミリモル)のCH2Cl2(2mL)中溶液に、EDC(50mg、0.261ミリモル)、HOBT(30.7mg、0.201ミリモル)およびEt3N(0.028mL、0.198ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、該粗生成物を分取性HPLCに付して精製し、実施例E7A(100mg、収率96%)を黄色の泡沫体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.95(s,1H)、7.85(s,1H)、7.41(d,J=8.3Hz,1H)、7.28(t,J=1.9Hz,1H)、7.25(d,J=1.8Hz,2H)、5.52(dt,J=8.2、5.6Hz,1H)、4.22(t,J=6.7Hz,2H)、3.70(s,3H)、3.13(q,J=6.3Hz,2H)、2.96(dd,J=16.0、5.8Hz,1H)、2.92(dd,J=16.0、5.6Hz,1H)、2.06(p,J=6.6Hz,2H)、1.47(s,9H);LCMS(ES):m/z 499.4 [M+H]+
工程1:
中間体E7A(80mg、0.16ミリモル)のTFA(1mL)およびCH2Cl2(1mL)中混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、(63mg、収率100%) の粗生成物を粘性の油として得た。該生成物を次の工程にさらに精製することなく用いた。LCMS(ES):m/z 399.3 [M+H]+
工程1より得られた生成物(63mg、0.158ミリモル)、2−クロロピリジン N−オキシド塩酸塩(33.2mg、0.2ミリモル)および炭酸水素ナトリウム(66.3mg、0.789ミリモル)のtert−アミルアルコール(1mL)中混合物を密封した管中にて還流温度で3日間加熱した。該混合物を室温にクールダウンし、CH2Cl2(5mL)で希釈した。該反応混合物をセライト(登録商標)パッドを通してろ過し、その後で該ケーキをEtOHで洗浄した後、濾液を真空下で濃縮し、真空下で風乾させて粗生成物を得、それを分取性HPLCに付して精製し、E7B(29.1mg、収率38%)を泡沫状の固体として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.13(dd,J=6.7、1.5Hz,1H)、8.00(s,1H)、7.95(s,1H)、7.62(t,J=8.1Hz,1H)、7.47(bs,1H)、7.37(bt,J=5.9Hz,1H)、7.29−7.27(m,2H)、7.26−7.24(m,2H)、6.80−6.70(m,2H)、5.52(dt,J=8.1、6.0Hz,1H)、4.35(t,J=6.2Hz,2H)、3.69(s,3H)、3.46−3.31(m,2H)、2.96(dd,J=16.1、6.1Hz,1H)、2.90(dd,J=16.1、6.0Hz,1H)、2.34(p,J=6.3Hz,2H);LCMS(ES):m/z 492.4 [M+H]+
E7B(30mg、0.061ミリモル)のEtOH(1mL)中溶液に、シクロヘキセン(0.037mL、0.366ミリモル)および10%Pd炭素(3.24mg、3.05マイクロモル)を添加した。懸濁液を密封した管中にて78℃で8時間加熱した。該反応混合物をセライト(登録商標)パッドを通してろ過し、その後に該ケーキをMeOHで洗浄し、濾液を真空下で濃縮し、真空下で風乾させて実施例E7C(29mg、100%)を泡沫状の固体として得た。LCMS(ES):m/z 476.4 [M+H]+
E7C(29mg、0.061ミリモル)のTHF(1.0mL)中混合物に、室温で1M水性NaOH(0.091mL、0.091ミリモル)を加え、該反応混合物を6時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。該残渣を1M水性HClを用いてpHを約5の酸性にした。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって10−50%Bとし、次に100%Bで4分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、実施例7(14.7mg、51%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.64(d,J=8.0Hz,1H)、8.17(s,1H)、7.91(d,J=5.3Hz,1H)、7.87(s,1H)、7.46(d,J=1.9Hz,1H)、7.38(d,J=1.9Hz,2H)、7.35(t,J=7.6Hz,1H)、6.52−6.44(m,1H)、6.43(d,J=8.5Hz,1H)、5.28(q,J=7.6Hz,1H)、4.18(t,J=7.0Hz,2H)、3.16(q,J=6.8、6.3Hz,2H)、2.83−2.70(m,2H)、2.05−1.96(m,2H);LCMS(ES):m/z 462.3 [M+H]+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=63
実施例E7B、工程1の生成物(39mg、0.098ミリモル)、2−(メチルチオ)−2−イミダゾリン(17.02mg、0.147ミリモル)およびDIPEA(0.068mL、0.391ミリモル)のEtOH(4mL)中混合物を密封したバイアル中にてマイクロ波の下で150℃で25分間加熱した。混合物を室温にクールダウンした。揮発物を真空下で除去し、粗生成物を得、それを分取性HPLCに付して精製し、E8A(38mg、83%)を粘性の油として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.13(s,1H)、7.98(s,1H)、7.39(d,J=1.8Hz,2H)、7.36(t,J=1.9Hz,1H)、5.54−5.45(m,1H)、4.28(t,J=6.6Hz,2H)、3.71(s,4H)、3.68(s,3H)、3.25−3.18(m,2H)、3.00(dd,J=16.0、8.6Hz,1H)、2.93(dd,J=16.0、6.4Hz,1H)、2.15(p,J=6.7Hz,2H);LCMS(ES):m/z 467.4 [M+H]+
E8A(38mg、0.081ミリモル)のTHF(1.0mL)中混合物に、室温で1M水性NaOH(0.25mL、0.25ミリモル)を添加し、該反応混合物を15時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。該残渣を1M水性HClでpHを約5の酸性にした。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって10−50%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、実施例8(8.6mg、23%)を得た。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.14(d,J=0.8Hz,1H)、7.97(d,J=0.7Hz,1H)、7.40(d,J=1.9Hz,2H)、7.30(t,J=1.9Hz,1H)、5.38(t,J=6.8Hz,1H)、4.27(t,J=6.5Hz,2H)、3.70(s,4H)、3.20(t,J=6.7Hz,2H)、2.72(d,J=6.7Hz,2H)、2.15(p,J=6.6Hz,2H);LCMS(ES):m/z 453.4 [M+H]+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=41
5−(tert−ブトキシメチル)−1−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(中間体3、20mg、0.056ミリモル)およびメチル 3−アミノ−3−(3−クロロフェニル)プロパノエート・HCl(25mg、0.100ミリモル)のDMF(1.5ml)中溶液に、EDC(20mg、0.104ミリモル)、HOBT(10.3mg、0.067ミリモル)およびEt3N(0.028mL、0.198ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で24時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性HPLCに付して精製し、実施例E9A(22.2mg、収率60%)を泡沫状の固体として得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 9.68(bs,1H)、7.86(s,1H)、7.36−7.33(m,1H)、7.32−7.19(m,4H)、6.22(d,J=7.3Hz,1H)、5.57(dd,J=6.7、6.1Hz,1H)、4.70(d,J=12.5Hz,1H)、4.64(d,J=12.5Hz,1H)、4.59(t,J=6.7Hz,2H)、3.67(s,3H)、3.54(t,J=5.7Hz,2H)、3.29(t,J=6.7Hz,2H)、2.98(dd,J=15.8、6.7Hz,1H)、2.93(dd,J=15.8、6.1Hz,1H)、2.77(t,J=6.2Hz,2H)、2.04−1.89(m,2H)、1.23(s,9H);LCMS(ES):m/z 554.3 [M+H]+
実施例E9A(22.2mg、0.036ミリモル)のTHF(1.0mL)およびMeOH(0.1mL)中混合物に、室温にて1M NaOH水溶液(0.25mL、0.25ミリモル)を添加し、該反応混合物を2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、18mg(100%)の粗生成物をガム状の固体として得た。該生成物を次の工程にさらに精製することなく用いた。LCMS(ES):m/z 526.6 [M+H]+
実施例E9B(18mg、0.034ミリモル)およびTFA(1mL)およびCH2Cl2(0.5mL)中混合物を室温で4時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって10−50%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、実施例9(15mg、93%)を得た。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 7.80(s,1H)、7.31(s,1H)、7.23(d,J=7.7Hz,1H)、7.19(t,J=7.7Hz,1H)、7.12(d,J=7.7Hz,1H)、7.01(d,J=7.3Hz,1H)、6.06(d,J=7.3Hz,1H)、5.32(t,J=6.9Hz,1H)、4.53(d,J=13.8Hz,1H)、4.49(d,J=13.8Hz,1H)、4.38(t,J=6.9Hz,2H)、3.28(t,J=5.6Hz,2H)、2.94(t,J=6.7Hz,2H)、2.70−2.62(m,2H)、2.59(t,J=6.3Hz,2H)、1.76(p,J=6.0Hz,2H);LCMS(ES):m/z 484.2 [M+H]+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=22
1−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(中間体1、70 mg、0.257ミリモル)および(S)−エチル 3−アミノ−2−(2,4,6−トリメチルフェニルスルホンアミド)プロパノエート・HCl(95 mg、0.271ミリモル)のDMF(3.5mL)中溶液に、BOP(171mg、0.386ミリモル)およびEt3N(0.18mL、1.028ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性HPLC(カラム:サンファイア C18 OBD、30x100mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%TFA;勾配:10分間にわたって20−100%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:40mL/分)に付して精製し、実施例E10A(108mg、74%)を泡沫状の固体として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 7.97(s,1H)、7.82(s,1H)、7.52(d,J=7.2Hz,1H)、6.95(s,2H)、6.44(d,J=7.3Hz,1H)、4.55(t,J=6.6Hz,2H)、4.08(dd,J=8.2、5.7Hz,1H)、3.89(q,J=7.1Hz,2H)、3.66(dd,J=13.6、5.7Hz,1H)、3.53−3.48(m,2H)、3.44(dd,J=13.7、8.2Hz,1H)、3.27(t,J=6.6Hz,2H)、2.80(t,J=6.2Hz,2H)、2.61(s,6H)、2.27(s,3H)、1.94(dq,J=7.0、5.6Hz,2H)、1.06(t,J=7.1Hz,3H);LCMS(ES):m/z 569.4 [M+H]+
実施例10A(75mg、0.132ミリモル)のTHF(2.5mL)中混合物に、室温で1M水性NaOH(0.330mL、0.330ミリモル)を添加し、該反応混合物を15時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。該残渣を1M水性HClでpHを約5の酸性にした。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって10−50%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、実施例10(41.3mg、57%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 12.63(bs,1H)、8.01−7.95(m,2H)、7.91(d,J=9.1Hz,1H)、7.69(s,1H)、7.04(d,J=7.3Hz,1H)、6.87(s,2H)、6.39(bs,1H)、6.24(d,J=7.2Hz,1H)、4.38(t,J=7.3Hz,2H)、3.96−3.78(m,1H)、3.48−3.35(m,1H)、3.35−3.26(m,3H)、2.97(t,J=7.3Hz,2H)、2.61(t,J=6.2Hz,2H)、2.52(s,6H)、2.19(s,3H)、1.84−1.65(m,2H);LCMS(ES):m/z 541.3 [M+H]+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=0.5;ヒトαVβ1 IC50(nM)=6.3;ヒトαVβ3 IC50(nM)=1.9;ヒトαVβ5 IC50(nM)=0.2;およびヒトαVβ8 IC50(nM)=14
中間体23(15mg、0.036ミリモル)のTFA(0.5mL)およびCH2Cl2(0.5mL)中混合物を室温で4時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって0−30%Bとし、次に100%Bで3分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、実施例11(9.8 mg、76%)を得た。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.04(s,1H)、7.87(s,1H)、7.48(d,J=7.3Hz,1H)、6.44(d,J=7.3Hz,1H)、4.48(t,J=6.9Hz,2H)、3.92−3.80(m,2H)、3.74(dd,J=15.3、7.0Hz,1H)、3.48(t,J=5.7Hz,2H)、3.26−3.22(m,2H)、2.79(t,J=6.3Hz,2H)、1.98−1.87(m,2H);LCMS(ES):m/z 359.2 [M+H]+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=121
中間体23A(9mg、0.016ミリモル)のTFA(1mL)およびCH2Cl2(0.5mL)中混合物を室温で4時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって20−50%Bとし、次に100%Bで3分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、実施例12(5.5mg、64%)を得た。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.02(s,1H)、7.83(s,1H)、7.39−7.12(m,6H)、6.35(d,J=7.3Hz,1H)、5.08(d,J=13.0Hz,1H)、5.03(d,J=13.0Hz,1H)、4.39(td,J=7.1、1.8Hz,2H)、4.34−4.29(m,1H)、3.79−3.68(m,2H)、3.43(t,J=5.7Hz,2H)、3.14−3.03(m,2H)、2.74(t,J=6.3Hz,2H)、1.89(p,J=6.1Hz,2H);LCMS(ES):m/z 493.4 [M+H]+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=1.1;ヒトαVβ1 IC50(nM)=TBD;ヒトαVβ3 IC50(nM)=2.1;ヒトαVβ5 IC50(nM)=0.2;およびヒトαVβ8 IC50(nM)=49
実施例14. (S)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−3−(2−((2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−3−イル)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシアミド)プロパン酸
メチル 2−(2−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート(中間体8、600mg、2.487ミリモル)のTHF(3mL)および1N HCl水溶液(1.5mL、1.5ミリモル)中混合物を室温で撹拌した。4時間後、水性1N HCl(1.5mL、1.5ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、該粗生成物を真空下で乾燥させて実施例13A(0.49g、100%)を油として得た。この生成物を次の工程にさらに精製することなく用いた。
メチル 2−(3−オキソブチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート(490mg、2.485ミリモル)、2−アミノニコチンアルデヒド(395mg、3.23ミリモル)およびL−プロリン(315mg、2.73ミリモル)のEtOH(1mL)中混合物を密封した管中にて78℃で48時間加熱した。室温にクールダウンさせた後、溶媒を蒸発させ、その粗残渣を最少量のCH2Cl2に溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、100:0〜0:100、ついでMeOH/EtOAc、0:100〜10:90)に供し、実施例[E13B−1+E13B−2](220mg、収率31%、1H NMRによれば約1:1の割合)を黄色の固体として得た。LCMS(ES):m/z 284.2 [M+H]+
実施例[E13B−1+E13B−2](192mg、0.104ミリモル)のEtOH(20mL)中溶液に、PtO2(30.8mg、0.136ミリモル)を添加した。該懸濁液を室温で18時間水素添加(1atmのH2、バルーン)した。該反応混合物をセライト(登録商標)パッドを通してろ過し、その後で該ケーキをEtOHで洗浄した後、濾液を真空下で濃縮し、真空下で風乾させて粗生成物を得、それを分取性HPLC(カラム:サンファイア・プレパ(Sunfire Prep)C18、30x100mm、5μm粒子;移動相A:100%水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:100%アセトニトリル+10mM酢酸アンモニウム;勾配:10分間にわたって15−100%Bとする;流速:40mL/分)に付して精製し、実施例[E13C−1+E13C−2](104mg、収率53%)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 8.08(s,1H)、7.25(d,J=7.3Hz,1H)、6.33(d,J=7.3Hz,1H)、4.85−4.81(m,2H)、3.92(s,3H)、3.50−3.41(m,2H)、3.28(t,J=6.9Hz,2H)、2.74(t,J=6.2Hz,2H)、1.95−1.86(m,2H);1H NMRは混合物中に約30%E13C−2の存在を示した;LCMS(ES):m/z 288.7 [M+H]+
実施例[E13C−1+E13C−2](104mg、0.362ミリモル)、水酸化リチウム(30mg、1.25ミリモル)のTHF(2mL)、H2O(1mL)およびMeOH(0.06ml)中混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。水性残渣を1N水性HClで酸性にした。該混合物をCHCl3(3x10ml)で抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して粗製[E13D−1+E13D−2](99mg、収率100%)を泡沫状の固体として得た。LCMS(ES):m/z 274.2 [M+H]+
[E13D−1+E13D−2](35mg、0.128ミリモル)および(S)−エチル 3−アミノ−3−(3,5−ジクロロフェニル)プロパノエート(33.6mg、0.128ミリモル)のDMF(2mL)中溶液に、BOP(88mg、0.119ミリモル)およびEt3N(0.122mL、0.696ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で24時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性HPLC(カラム:サンファイア C18 OBD、30x100mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%TFA;勾配:10分間にわたって30−100%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:40mL/分)に付して精製し、実施例[E13E−1+E13E−2](23mg、35%)を泡沫状の固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.02(s,1H)、7.98(d,J=8.5Hz,1H)、7.35−7.17(m,4H)、6.16(d,J=7.2Hz,1H)、5.57−5.46(m,1H)、4.87(t,J=6.3Hz,2H)、4.15(q,J=7.1Hz,3H)、3.63−3.50(m,2H)、3.43(t,J=6.4Hz,2H)、2.99(dd,J=16.2、6.2Hz,1H)、2.93(dd,J=16.2、5.6Hz,1H)、2.76(t,J=6.3Hz,2H)、2.08−1.79(m,2H)、1.23(t,J=7.1Hz,3H);1H NMRは、混合物中に約30%E13E−2の存在を示した。LCMS(ES):m/z 517.3.4 [M+H]+
実施例[E13E−1+E13E−2](23mg、0.044ミリモル)のTHF(1mL)中混合物に、室温で1M水性NaOH(0.1mL、0.1ミリモル)を添加し、該反応混合物を16時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。該残渣を1M HClでpHを約5の酸性にした。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:19分間にわたって10−50%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、実施例13(8.6mg、39%)を得た。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 7.97(s,1H)、7.42(d,J=1.9Hz,2H)、7.34(t,J=1.9Hz,1H)、7.29(d,J=7.3Hz,1H)、6.38(d,J=7.3Hz,1H)、5.44(dd,J=7.0. 5.8Hz,1H)、4.88−4.78(m,2H)、3.42(dd,J=6.4、4.9Hz,2H)、3.34−3.29(m,2H)、2.90(dd,J=15.9、7.0Hz,1H)、2.86(dd,J=15.9、5.8Hz,1H)、2.74(t,J=6.3Hz,2H)、1.89(ddd,J=11.1、6.9、5.7Hz,2H);LCMS(ES):m/z 489.3 [M+H]+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=7.1
上記した分取性HPLC精製により、実施例14(3.4mg、16%)も得られた。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.04(s,1H)、7.43(s,1H)、7.40(d,J=1.9Hz,2H)、7.31(t,J=1.9Hz,1H)、5.60(d,J=14.9Hz,1H)、5.57(d,J=14.9Hz,1H)、5.45(t,J=6.4Hz,1H)、3.46−3.30(m,2H)、2.93−2.86(m,2H)、2.76(t,J=6.2Hz,2H)、2.48(s,3H)、1.96−1.83(m,2H);LCMS(ES):m/z 489.3 [M+H]+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=2211
(S)−tert−ブチル 2−アミノ−3−(1−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシアミド)プロパノエート(中間体23、25.2mg、0.061ミリモル)および2,4,6−トリメチル安息香酸(10mg、0.061ミリモル)のDMF(1.5ml)中溶液に、HATU(23.2mg、0.061ミリモル)およびDIPEA(10.7μL、0.061ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で4時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性HPLC(カラム:サンファイア C18 OBD、30x100mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%TFA;勾配:10分間にわたって25−100%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:40mL/分)に付して精製し、実施例15A(7.0mg、21%)を泡沫状の固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 8.67(bs,1H)、8.11(s,1H)、7.95(s,1H)、7.63(t,J=5.4Hz,1H)、7.32(d,J=7.3Hz,1H)、7.14(d,J=7.4Hz,1H)、6.85(s,2H)、6.32(d,J=7.3Hz,1H)、4.94−4.85(m,1H)、4.56(t,J=6.8Hz,2H)、3.98−3.74(m,2H)、3.53(t,J=5.7Hz,2H)、3.27(t,J=6.9Hz,2H)、2.76(t,J=6.2Hz,2H)、2.29(s,3H)、2.21(s,6H)、2.03−1.87(m,2H)、1.53(s,9H);LCMS(ES):m/z 561.5 [M+H]+
実施例15A(7mg、0.012ミリモル)のTFA(1mL)およびCH2Cl2(0.5mL)中混合物を室温で5時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:19分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、実施例15(2.9mg、71%)を得た。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.04(s,1H)、7.81(d,J=0.7Hz,1H)、7.30(d,J=7.3Hz,1H)、6.83(s,2H)、6.36(d,J=7.2Hz,1H)、4.73(dd,J=7.6、4.3Hz,1H)、4.44−4.37(m,2H)、3.86(dd,J=13.9、7.6Hz,1H)、3.65(dd,J=13.8、4.3Hz,1H)、3.46−3.42(m,2H)、3.06(t,J=7.2Hz,2H)、2.75(t,J=6.2Hz,2H)、2.27(s,3H)、2.20(s,6H)、1.95−1.85(m,2H);LCMS(ES):m/z 505.4 [M+H]+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=0.9
1−(2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(58mg、0.213ミリモル、中間体1)および(S)−エチル 3−アミノ−3−(3,5−ジクロロフェニル)プロパノエート(70mg、0.209ミリモル)のDMF(2.5ml)中溶液に、EDC(60mg、0.313ミリモル)、HOBT(39.1mg、0.256ミリモル)およびEt3N(0.10mL、0.717ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で24時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性HPLC(カラム:サンファイア C18 OBD、30x100mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%TFA;勾配:10分間にわたって25−100%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:40mL/分)に付して精製し、実施例E16A(110mg、82%)を泡沫状の固体として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4) δ 7.94(s,1H)、7.81(s,1H)、7.36(d,J=7.4Hz,1H)、7.25(d,J=1.9Hz,2H)、7.23(t,J=1.9Hz,1H)、6.30(d,J=7.4Hz,1H)、5.35(dd,J=8.5、6.5Hz,1H)、4.42(t,J=6.5Hz,2H)、4.00(qd,J=7.2、1.1Hz,2H)、3.40−3.34(m,2H)、3.15(t,J=6.6Hz,2H)、2.84(dd,J=15.5、8.5Hz,1H)、2.78(dd,J=15.5、6.5Hz,1H)、2.67(t,J=6.2Hz,2H)、1.87−1.73(m,2H)、1.07(t,J=7.1Hz,3H);LCMS(ES):m/z 516.3 [M+H]+
実施例16A(58mg、0.094ミリモル)のTHF(2.5mL)中混合物に、室温で1M水性NaOH(0.235mL、0.235ミリモル)を添加し、該反応混合物を16時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。該残渣を1M水性HClでpHを約5の酸性にした。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって5−100%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、実施例16(39.1mg、85%)を得た。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 7.96(s,1H)、7.91(s,1H)、7.38(d,J=1.8Hz,2H)、7.32(t,J=1.9Hz,1H)、7.22(d,J=7.3Hz,1H)、6.27(d,J=7.3Hz,1H)、5.43(dd,J=7.9、6.4Hz,1H)、4.51−4.39(m,2H)、3.46−3.38(m,2H)、3.11(t,J=6.8Hz,2H)、2.90−2.75(m,2H)、2.72(t,J=6.3Hz,2H)、1.93−1.85(m,2H);LCMS(ES):m/z 488.2 [M+H]+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=4.2
1−(2−(8−(tert−ブトキシカルボニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(25mg、0.067ミリモル、中間体2)のDCM(0.7mL)中混合物に、1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミン(46mg、0.344ミリモル)を添加した。該混合物を室温で20分間撹拌した。次に予め作製したメチル 3−(エチルアミノ)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)プロパノエート・3TFA(38mg、0.065ミリモル)、トリエチルアミン(0.036mL、0.26ミリモル)のTHF(0.5mL)およびDCM(0.5mL)中混合物を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性HPLC(カラム:サンファイア C18 OBD、30x100mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:10分間にわたって25−100%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:40mL/分)に付して精製し、実施例E17A(11mg、28%)を粘性の油として得た。LCMS(ES):m/z 593.5 [M+H]+
実施例17A(19mg、0.030ミリモル)のTFA(1mL)およびCH2Cl2(0.5mL)中混合物を室温で2時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該残渣をTHF(1mL)およびMeOH(0.1mL)に溶かした。次に1M水性NaOH(0.107mL、0.107ミリモル)を加え、該反応混合物を2時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。該残渣を水性1M HClでpHを約5の酸性にした。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって15−55%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、実施例17(9.6mg、51%)を白色の固体として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.28−7.38(m,4H)、6.95(bs,1H)、6.78(d,J=7.3Hz,1H)、6.14(d,J=7.3Hz,1H)、5.67(bs,1H)、4.38(t,J=7.0Hz,2H). 3.87−3.68(m,3H)、3.37−3.25(H2Oのサプレッションにより2個のプロトンが不明)、3.24−3.07(m,4H)、2.98−2.88(m,2H)、2.59−2.52(m,2H)、1.77−1.63(m,2H)、0.85(t,J=7.1Hz,3H);LCMS(ES):m/z 479.5 [M+H]+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=363
1−(2−(8−(tert−ブトキシカルボニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(50mg、0.134ミリモル、中間体2)および(S)−エチル 3−アミノ−3−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)プロパノエート・HCl(48.5mg、0.175ミリモル)のCH2Cl2(3mL)中混合物に、EDC(40mg、0.209ミリモル)、HOBT(24.7mg、0.161ミリモル)およびEt3N(0.028mL、0.201ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で16時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2、5:95)に付して精製し、粗実施例E18A(80mg、100%)を黄色の泡沫状の固体として得た。1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 7.90(s,1H)、7.80(s,1H)、7.24(d,J=7.5Hz,1H)、7.08−6.83(m,3H)、6.63(d,J=7.5Hz,1H)、5.53−5.43(m,1H)、4.60(t,J=6.8Hz,2H)、4.14(qd,J=7.1、0.9Hz,2H)、3.87(s,3H)、3.77(td,J=5.7、2.6Hz,2H)、3.23(t,J=6.8Hz,2H)、2.90(dd,J=15.7、5.9Hz,1H)、2.83(dd,J=15.7、5.9Hz,1H)、2.71(t,J=6.6Hz,2H)、1.92(p,J=6.5Hz,2H)、1.54(s,9H)、1.24(t,J=7.1Hz,3H);LCMS(ES):m/z 596.4 [M+H]+
tert−ブチル (S)−7−(2−(4−((3−エトキシ−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3−オキソプロピル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート(実施例18A、40mg、0.067ミリモル)のTHF(1mL)中混合物に、NaH(2.69mg、0.067ミリモル、鉱油中60%)を0℃で添加した。該反応混合物をこの温度で10分間撹拌し、ヨードメタン(0.013mL、0.201ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温までの加温に供し、この温度で1時間撹拌し、その時点でそれを飽和NH4Clでクエンチさせ、EtOAc(3x8mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。該残渣を分取性HPLC(カラム:フェノメネクス・アキシア、30x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 MeOH:水+0.1%TFA;移動相B:95:5 MeOH:水+0.1%TFA;勾配:10分間にわたって25−100%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:40mL/分)に付して精製し、実施例18(5.0mg、10%)を得た。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 7.96(s,1H)、7.78(s,1H)、7.58−7.26(m,1H)、7.23−6.82(m,3H)、6.53−6.32(m,1H)、6.20(bs,0.66H)、5.32(bs,0.33H)、4.52(t,J=6.5Hz,2H)、3.87(s,3H)、3.54−3.43(m,2H)、3.24(t,J=6.5Hz,2H)、3.20−2.59(m,7H)、1.97−1.82(m,2H);LCMS(ES):m/z 482.3 [M+H]+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=13
中間体23(16mg、0.039ミリモル)、炭酸水素ナトリウム(16mg、0.190ミリモル)のTHF(1mL)およびH2O(0.5mL)中混合物に、4−メトキシベンゼン−1−スルホニルクロリド(16mg、0.077ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性HPLC(カラム:サンファイア C18 OBD、30x100mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%TFA;勾配:10分間にわたって20−100%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:40mL/分)に付して精製し、実施例19A(20.4mg、90%)を泡沫状の固体として得た。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 7.99(s,1H)、7.86(s,1H)、7.79−7.73(m,2H)、7.51(d,J=7.3Hz,1H)、7.03−6.98(m,2H)、6.43(d,J=7.2Hz,1H)、4.55(t,J=6.5Hz,2H)、4.04(dd,J=8.3、5.5Hz,1H)、3.86(s,3H)、3.64(dd,J=13.6、5.5Hz,1H)、3.50(dd,J=6.5、4.9Hz,2H)、3.39(dd,J=13.6、8.3Hz,1H)、3.27(t,J=6.5Hz,2H)、2.80(t,J=6.2Hz,2H)、2.04−1.84(m,2H)、1.27(s,9H);LCMS(ES):m/z 585.2 [M+H]+
実施例19A(16mg、0.027ミリモル)のTFA(1mL)およびCH2Cl2(0.5mL)中混合物を室温で4時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって5−45%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、実施例19(7.1mg、46%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 8.04−7.97(m,2H)、7.90(d,J=8.3Hz,1H)、7.73(s,1H)、7.69−7.62(m,2H)、7.03(d,J=7.3Hz,1H)、7.00−6.91(m,2H)、6.37(bs,1H)、6.23(d,J=7.3Hz,1H)、4.38(t,J=7.4Hz,2H)、3.90−3.82(m,1H)、3.78(s,3H)、3.44−3.36(m,1H)、3.31−3.20(m,3H)、2.97(t,J=7.4Hz,2H)、2.60(t,J=6.3Hz,2H)、1.81−1.60(m,2H);LCMS(ES):m/z 529. [M+H]+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=1.3
中間体23(12mg、0.029ミリモル)、炭酸水素ナトリウム(12mg、0.143ミリモル)のTHF(1mL)およびH2O(0.5mL)中混合物に、カルボノクロリジン酸ブチル(18mg、0.132ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性HPLC(カラム:サンファイア C18 OBD、30x100mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%TFA;勾配:10分間にわたって20−100%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:40mL/分)に付して精製し、実施例20A(13mg、87%)を泡沫状の固体として得た。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.03(s,1H)、7.89(s,1H)、7.53(d,J=7.3Hz,1H)、6.47(d,J=7.3Hz,1H)、4.54(t,J=6.6Hz,2H)、4.30(dd,J=7.2、5.4Hz,1H)、4.09−4.02(m,2H)、3.72−3.60(m,2H)、3.52(t,J=6.4、Hz,2H)、3.27(t,J=6.6Hz,2H)、2.82(t,J=6.3Hz,2H)、2.08−1.87(m,2H)、1.61(p,J=7.0Hz,2H)、1.46(s,9H)、1.45−1.36(m,2H)、0.95(t,J=7.4Hz,3H);LCMS(ES):m/z 515.3 [M+H]+
実施例20A(13mg、0.025ミリモル)のTFA(1mL)およびCH2Cl2(0.5mL)中混合物を室温で4時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該残渣を分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:10分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、実施例20(8.6mg、71%)を得た。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.05(s,1H)、7.87(s,1H)、7.40(d,J=7.3Hz,1H)、6.42(d,J=7.3、1H)、4.46(t,J=7.0Hz,2H)、4.38−4.25(m,1H)、4.04(t,J=6.5Hz,2H)、3.82−3.67(m,2H)、3.60−3.40(m,2H)、3.17(t,J=7.1Hz,2H)、2.78(t,J=6.2Hz,2H)、1.98−1.89(m,2H)、1.63−1.55(m,2H)、1.46−1.35(m,2H)、0.93(t,J=7.4Hz,3H);LCMS(ES):m/z 459.2 [M+H]+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=1.1;ヒトαVβ1 IC50(nM)=27.0;ヒトαVβ3 IC50(nM)=1.8;ヒトαVβ5 IC50(nM)=0.2;およびヒトαVβ8 IC50(nM)=86
tert−ブチル 7−(2−(4−ホルミル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート(20mg、0.079ミリモル、Int−34)および(S)−エチル 3−アミノ−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパノエート(29.9mg、0.079ミリモル)のMeOH(1mL)中混合物を室温で3時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(5mg、0.132ミリモル)を加え、該反応混合物を室温で1時間撹拌した。NH4Cl水溶液(1mL)を加え、有機溶媒を蒸発させた。粗生成物をH2O(5mL)で希釈し、EtOAc(3x7mL)で抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させて濃縮し、粗生成物を得、それを分取性HPLC(カラム:サンファイア C18 OBD、30x100mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%TFA;勾配:10分間にわたって15−100%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:40mL/分)にさらに付して精製し、実施例E174A(20mg、42%)を粘性の油として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4);1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.06(d,J=7.9Hz,1H)、7.83(s,1H)、7.63(s,1H)、7.43−7.27(m,5H)、7.19(d,J=7.9Hz,1H)、5.16(d,J=6.3Hz,1H)、5.14(d,J=6.3Hz,1H)、4.61(t,J=6.5Hz,2H)、4.57−4.47(m,1H)、4.30−4.11(m,4H)、4.02−3.96(m,2H)、3.55(t,J=6.5Hz,2H)、3.54−3.44(m,2H)、2.93(t,J=6.3Hz,2H)、2.05(p,J=6.1Hz,2H)、1.67(s,9H)、1.26(t,J=7.2Hz,3H);LCMS(ES):m/z 607.4 [M+H]+
実施例174A(20mg、0.033ミリモル)およびLiOH(2.76mg、0.115ミリモル)のTHF(1mL)およびH2O(0.5mL)中混合物を室温で3時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。該残渣をTFA(1mL)およびCH2Cl2(0.5mL)に溶かし、該混合物を室温で16時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該粗生成物を分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって15−55%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、実施例174(14mg、89%)を得た。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 7.81(s,1H)、7.57(s,1H)、7.43−7.28(m,6H)、6.40(d,J=7.3Hz,1H)、5.13(s,2H)、4.56−4.39(m,2H)、4.18(t,J=6.4Hz)、4.16−4.10(m,2H)、3.42(t,J=6.5Hz,2H)、3.34−3.22(m,2H)、3.17−3.06(m,2H)、2.75(t,J=6.3Hz,2H)、1.94−1.85(m,2H);LCMS(ES):m/z 479.3 [M+H]+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=6.2
tert−ブチル 7−(2−(4−ホルミル−1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート(18mg、0.051ミリモル、Int−34)、Et3N(0.011mL、0.080ミリモル)およびメチル 3−アミノプロパノエート・塩酸塩(7.75mg、0.056ミリモル)のMeOH(1mL)中混合物を室温で3時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(1.9mg、0.051ミリモル)を加え、該反応混合物を室温で1時間撹拌した。NH4Cl水溶液(1mL)を加え、有機溶媒を蒸発させた。該粗生成物をH2O(3mL)で希釈し、EtOAc(3x5mL)で抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、それを分取性HPLC(カラム:サンファイア C18 OBD、30x100mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.1%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.1%TFA;勾配:10分間にわたって10−100%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:40mL/分)に付してさらに精製し、実施例E175A(18mg、80%)を粘性の油として得た。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 8.09(dd,J=7.9、1.1Hz,1H)、7.85(s,1H)、7.64(s,1H)、7.23(d,J=7.9Hz,1H)、4.63(t,J=6.5Hz,2H)、4.16(s,2H)、4.05−3.96(m,2H)、3.75(s,3H)、3.57(t,J=6.5Hz,2H)、3.27(t,J=6.7Hz,2H)、2.95(t,J=6.2Hz,2H)、2.80(t,J=6.7Hz,2H)、2.16−2.03(m,2H)、1.67(s,9H)
実施例175A(6.6mg、0.015ミリモル)およびNaOH(100μl、1M水溶液)のTHF(1mL)中混合物を室温で18時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。該残渣をTFA(1mL)およびCH2Cl2(0.5mL)に溶かし、該混合物を室温で2時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、粗生成物を分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって5−45%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、実施例175(2.5mg、47%)を得た。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 7.63(s,1H)、7.60(s,1H)、7.07(d,J=7.3Hz,1H)、6.19(d,J=7.3Hz,1H)、4.46(t,J=6.9Hz,2H)、4.06(s,2H)、3.41−3.38(m,2H)、3.12−2.96(m,4H)、2.78−2.65(m,2H)、2.46(t,J=6.4Hz,2H)、1.91−1.82(m,2H);LCMS(ES):m/z 330.2 [M+H]+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=272
実施例175A(12mg、0.070ミリモル)、炭酸水素ナトリウム(9.5mg、0.113ミリモル)のTHF(1mL)およびH2O(0.5mL)中混合物に、クロロギ酸ベンジル(12mg、0.070ミリモル)を添加した。該反応混合物を室温で1時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させた。該粗生成物をH2O(3mL)で希釈し、EtOAc(3x5mL)で抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。LCMS(ES):m/z 578.3 [M+H]+
実施例176A(13mg、0.023ミリモル)およびNaOH(200μl、1M水溶液)のTHF(1mL)中混合物を室温で6時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。該残渣をTFA(1mL)およびCH2Cl2(0.5mL)に溶かし、該混合物を室温で3時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、該粗生成物を分取性HPLC(カラム:エックスブリッジ C18、19x200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;勾配:20分間にわたって10−50%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分)に付して精製し、実施例176(4.9mg、48%)を得た。1H NMR(500MHz、メタノール−d4) δ 7.63−7.12(m,8H)、6.45−6.29(m,1H)、5.18(s,2H)、4.46−4.30(m,4H)、3.58−3.50(m,2H)、3.45(t,J=5.7Hz,2H)、3.20−3.02(m,2H)、2.77(t,J=6.3Hz,2H)、2.57−2.41(m,2H)、1.92(p,J=6.0Hz,2H);LCMS(ES):m/z 464.3 [M+H]+;ヒトαVβ6 IC50(nM)=249
すべての結合アッセイは、シスビオ・インターナショナル(Cisbio International)から由来のHTRF(均一時間分解蛍光測定)技法を用い、従ってアッセイはすべてHTRF結合アッセイとして記載される。実施例についてのアッセイ結果はその特性データと一緒に上記にて列挙される。HTRF結合アッセイは、次のインテグリン:ヒトαVβ6、ヒトαVβ1、ヒトαVβ3、ヒトαVβ5、およびヒトαVβ8について確立されている。すべてのアッセイは、次のアッセイ緩衝液:20mMトリス(pH7.4)、1mM MgCl2、1mM MnCl2、0.01%ツィーン(Tween)20および0.01%BSAを用いた。別法として、SPAをベースとするアッセイが受容体結合の評価に使用された。
Claims (15)
- 式(I):
A、E、およびGは、独立して、NまたはCR6であり;
L1およびL2は、各々独立して、C1−4アルキレンであり;
Xは、0、1、または2個のR7bで置換されるC1−6アルキレンであり;
Yは、C(O)またはCH2であり;
Zは、共有結合、O、S、NH、−O−(C1−3アルキレン)−、−S−(C1−3アルキレン)−、または−NH−(C1−3アルキレン)−であり;ここで該C1−3アルキレンは、各々独立して、0、1、または2個のR7aで置換され;
gは、1または2の整数であり;
nは、1または2の整数であり;
rは、0、1、2、または3の整数であり;
tは、0、1、2、または3の整数であり;
R1は
各アルギニン模倣部分にある星印の1つはXとの結合点であって、他の2つの星印は水素であり;
R2は、水素またはC1−6アルキルであり;
R3は、水素、3〜10員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、6〜10員のアリール、アリールアルキル、3〜14員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、5〜14員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり;ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、0、1、2、または3個のR8で置換され;
R3Xは、水素であるか;あるいはまた、R3およびR3Xは、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し、該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、各々独立して、0、1、2、または3個のR12で置換され;
R4は、水素、C1−10アルキル、3〜10員のカルボシクリル、カルボシクリルアルキル、3〜10員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、6〜10員のアリール、アリールアルキル、5〜14員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、NRaRb、OH、ORa、S(O)nR10、C(O)NRaRb、NHC(O)ORa、NHC(O)NRaRb、NHC(O)R10、OC(O)NRaRb、OC(O)R10、NHS(O)nNRaRb、またはNHS(O)nR10であり;ここで、該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、0、1、2、または3個のR15で置換され;
R5は、H、R5a、または
R5aおよびR5bは、各々独立して、C1−6アルキル、フェニル、または5〜7員のヘテロシクリルであり;ここで該アルキル、フェニル、およびヘテロシクリルは、各々独立して、0〜3個のR5dで置換され;
R5cは、C1−6アルキルまたは5〜7員のカルボシクリルであり;ここで該アルキルおよびカルボシクリルは、各々独立して、0〜3個のR5dで置換され;
R5dは、各場合で、独立して、ハロ、OH、アルコキシ、オキソ、またはアルキルであるか;あるいはまた、隣接する2個のR5dが、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリル部分を形成し;
R6は、水素、C1−6アルキル、C3−5シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、各々独立して、0、1、2、または3個のR9で置換され;
R7aおよびR7bは、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、NRaRb、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アミド、カルバメート、またはスルホンアミドであり;ここで該アリールおよびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で置換され;および該シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で置換され;
R8は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、OH、NRaRb、C1−6アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、3〜6員のカルボシクリル、3〜6員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール、または5〜10員のヘテロアリールであるか;あるいはまた、隣接する位置にある2個のR8が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し;ここで該アリールおよびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で置換され;および該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で置換され;
R9は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、OH、アルコキシ、NRaRb、C1−6アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルであり;ここで該アリールおよびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で置換され;および該シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で置換され;
R10は、C1−6アルキル、3〜10員のカルボシクリル、または3〜10員のヘテロシクリルであり、ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルは、各々独立して、0、1、2、または3個のR11で置換され;
R11は、ハロ、シアノ、ニトロ、OH、アルコキシ、NRaRb、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、またはS(O)g(アリール)であり;ここで該アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびシクロヘテロアルキルは、各々独立して、0、1、2、または3個のR13で置換され;
R12は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、OH、アルコキシ、NRaRb、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルであるか;あるいはまた、隣接する位置にある2個のR12が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し;ここで該アリールおよびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で置換され;および該シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で置換され;
R13およびR14は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、OH、アルコキシ、NRaRb、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルであり;ここで該アリールおよびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で置換され;および該シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で置換され;
R15は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、OH、NRaRb、C1−6アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、3〜6員のカルボシクリル、3〜6員のヘテロシクリル、6〜10員のアリール、または5〜10員のヘテロアリールであるか;あるいはまた、隣接する位置にある2個のR9が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し;ここで該アリールおよびヘテロアリールは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で置換され;および該カルボシクリルおよびヘテロシクリルは、それ自体が、またはもう一つ別の基の一部として、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、C1−6アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミド、カルバメート、およびスルホンアミドより独立して選択される1または複数の基で置換され;
RaおよびRbは、各場合で、独立して、水素、C1−10アルキル、3〜10員のカルボシクリル、または3〜10員のヘテロシクリルであり;ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルは、各々独立して、0、1、2、または3個のR14で置換され;
Reは、OH、C1−4アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはC1−4シクロアルキルであり;
Rfは、H、Me、Et、COOEtであり;および
Rgは、CH3、CH2CH3、CH2CCl3、フェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシフェニル、ベンジル、
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - A、E、およびGが、窒素および炭素原子と一緒になって、次の構造式:
より選択される環部分を形成する、請求項1に記載の化合物。 - A、E、およびGが、窒素および炭素原子と一緒になって、次の構造式:
より選択される環部分を形成する、請求項1に記載の化合物。 - 式(II):
R3は、水素、C1−10アルキル、3〜10員のカルボシクリル、または3〜10員のヘテロシクリルであり、ここで該アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルは、各々独立して、0、1、2、または3個のR8で置換され;
R4は、水素、C1−10アルキル、3〜10員のカルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、NRaRb、OH、ORa、S(O)nR10、C(O)NRaRb、NHC(O)ORa、NHC(O)NRaRb、NHC(O)R10、OC(O)NRaRb、OC(O)R10、NHS(O)nNRaRb、またはNHS(O)nR10であり;
tは、0、1、または2の整数であり;
R7bは、ハロ、シアノ、ニトロ、OH、アルコキシ、NRaRb、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルであり;
R8およびR12は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、OH、アルコキシ、NRaRb、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルであるか;あるいはまた、隣接する位置にある2個のR8が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成するか;あるいは隣接する位置にある2個のR12が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し;
R9は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、OH、アルコキシ、NRaRb、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルであり;および
R13およびR14は、各場合で、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、OH、アルコキシ、NRaRb、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキルである]
で示される、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - R1が
- R3が、水素、C1−6アルキル、6〜10員のアリール、または5〜10員のヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該アルキル、アリール、ヘテロアリールが、各々独立して、0、1、2、または3個のR8で置換され;R3Xが水素であり;およびR8が、ハロ、シアノ、ニトロ、OH、NRaRb、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシであるか;あるいはまた、隣接する位置にある2個のR8が、それらが結合する原子と一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分を形成する、上記の請求項に記載の化合物。
- R3が、水素、メチル、
- R10が、C1−6アルキル、フェニル、ベンジル、または3〜10員のヘテロシクロアルキルであり;ここで該アルキル、フェニル、ベンジル、およびヘテロシクロアルキルが、各々独立して、0〜3個のR13で置換され;R11が、ハロ、アルコキシ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはS(O)g(フェニル)である、請求項1に記載の化合物。
- R4が、H、NH2、NRaRb、および以下の構造的部分:
- R5がHまたはR5aであり;R5aがメチル、エチル、イソプロピル、n−ブチル、イソペンチル、または
- 請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 病理的線維症、移植片拒絶反応、がん、骨粗しょう症、または炎症性障害の治療方法であって、治療的に効果的な量の請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 病理的線維症が、肺、肝臓、腎臓、心臓、皮膚、眼、または膵臓線維症である、請求項12に記載の方法。
- 病理的線維症が、特発性肺線維症(IPF)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、および全身性硬化症である、請求項12に記載の方法。
- がんが、膀胱がん、血液がん、骨がん、脳がん、乳がん、中枢神経系がん、子宮頸がん、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、胆嚢がん、生殖器がん、泌尿生殖器系がん、頭部がん、腎臓がん、咽頭がん、肝臓がん、肺がん、筋肉組織がん、頸部がん、口腔または鼻腔粘膜がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、皮膚がん、脾臓がん、小腸がん、大腸がん、胃がん、精巣がん、または甲状腺がんである、請求項12に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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