NO309813B1 - Nye 1-acylpiperidinforbindelser, farmasøytiske preparater inneholdende disse, samt anvendelse derav til behandling av sykdommer som viser respons pÕ antagonisering av NK1-reseptoren - Google Patents

Nye 1-acylpiperidinforbindelser, farmasøytiske preparater inneholdende disse, samt anvendelse derav til behandling av sykdommer som viser respons pÕ antagonisering av NK1-reseptoren Download PDF

Info

Publication number
NO309813B1
NO309813B1 NO961616A NO961616A NO309813B1 NO 309813 B1 NO309813 B1 NO 309813B1 NO 961616 A NO961616 A NO 961616A NO 961616 A NO961616 A NO 961616A NO 309813 B1 NO309813 B1 NO 309813B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
compounds
ring
unsubstituted
Prior art date
Application number
NO961616A
Other languages
English (en)
Other versions
NO961616D0 (no
NO961616L (no
Inventor
Andreas Von Sprecher
Marc Gerspacher
Robert Mah
Silvio Roggo
Walter Schilling
Silvio Ofner
Siem Jacob Veenstra
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO961616D0 publication Critical patent/NO961616D0/no
Publication of NO961616L publication Critical patent/NO961616L/no
Publication of NO309813B1 publication Critical patent/NO309813B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Denne oppfinnelsen vedrører 1-acylpiperidinforbindelser og deres anvendelse som stoff-P-antagonister.
1-Acylpiperidin-stoff-P-antagonister er beskrevet 1 publisert europeisk patentsøknad EP-A-0 532 456. vi har nå funnet ytterligere 1-acylpiperidin-stoff-P-antagonister med ønsede egenskaper.
Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen forbindelser med formel I
hvori ring A er usubstituert eller substituert og ring B er usubstituert eller substituert. Disse forbindelsene oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper og er spesielt virksomme som neurokinin-l-antagonister henholdsvis stoff-P-antagonister.
Spesielt vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel I, hvori ring A er usubstituert eller er monosubstituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen, nitro eller trifluormetyl, og hvori ring B er usubstituert eller er substituert med 1-4 substituenter valgt fra gruppen bestående av laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, laverealkyltio, halogen, nitro, cyano og trifluormetyl, og salter derav, fremgangsmåter for fremstilling av disse forbindelsene, farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelsene, anvendelsen av disse forbindelsene for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av sykdommer som viser respons på antagonisering av NKl-reseptoren.
Idet forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviser minst to optisk aktive karbonatomer, kan de følgelig foreligge i form av stereoisomerer, stereoisomerblandinger samt i form av (i det vesentlige) rene diastereomerer. Tilsvarende stereoisomerer er likeledes omfattet av foreliggende oppfinnelse. Fortrinnsvis foreligger forbindelsene med formel I i diastereomer form, som er angitt i formel Ia:
De ovenfor og følgende anvendte generelle begrepene har, såfremt de ikke er avvikende definert, de nedenfor angitte betydningene.
Uttrykket "lavere" betyr at tilsvarende grupper og forbindelser i ethvert tilfelle inneholder 1 til og med 7, fortrinnsvis 1 til og med 4 C-atomer.
Laverealkyl er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n—butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl eller en tilsvarende pentyl-, heksyl- eller heptylrest. Foretrukket er C^- C^-alkyl.
Laverealkoksy er f.eks. metoksy, etoksy, n-propyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy, sek-butyloksy, tert-butyloksy eller en tilsvarende pentyloksy-, heksyloksy-eller heptyloksyrest. Foretrukket er C-j— C^alkoksy.
Halogen er f.eks. fluor, klor eller brom, men kan også bety jod. Foretrukket er klor.
Forbindelsene med formel I kan foreligge som, spesielt farmasøytisk anvendbare, salter. Med det basiske senteret av piperidinringen kan det dannes syreaddisjonssalter. Som syrekomponenter kommer eksempelvis sterke uorganiske syrer, som mineralsyre, f.eks. svovelsyre, fosforsyrer, f.eks. ortofosforsyre, halogenhydrogensyrer, f.eks. saltsyre eller sterke organiske karboksylsyrer, som eventuelt f.eks. med halogen substituerte laverealkankarboksylsyrer, f.eks. eddiksyre eller trifluoreddiksyre, eventuelt umettede dikarboksylsyrer, f.eks. oksal-, malon-, rav-, malein-, fumar-, ftal- eller tereftalsyre, hydroksykarboksylsyrer, som f.eks. askorbin-, glykol-, melke-, eple-, vin- eller sitronsyre, aminosyrer, f.eks. asparagin- eller glutaminsyre, eller benzosyre, eller organiske sulfonsyrer, som eventuelt, f.eks. med halogen substituerte laverealkansulfonsyrer, f.eks. metansulfonsyre, eller eventuelt, f.eks. med laverealkyl substituerte arylsulfonsyrer, f.eks. p-toluensulfonsyre i betraktning. Omfattet er videre salter som ikke er egnet for den terapeutiske anvendelsen, som f.eks. kan anvendes for isolering henholdsvis rensing av frie forbindelser med formel I eller deres farmasøytisk anvendbare salter. For terapeutisk anvendelse anvendes bare de farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske saltene som derfor er foretrukket.
Forbindelsene med formel I - innbefattet deres farmasøytisk anvendbare salter, som i det følgende i ethvert tilfelle er omfattet - har verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt virker de som neurokinin-l-antagonister (NKl-antagonister) og er følgelig i stand til å forhindre sykdomsfenomener som blant annet utløses ved utslusing av stoff-p.
Luftveiene er utstyrt med sensoriske nerver som inneholder en rekke neuropeptider, spesielt tachykininer og CGRP (= Calci-tonin gene-related peptide). Aktiveringen av de sensoriske nervene fører til en lokal frigivelse av neuropeptider innenfor lungen. Utsluses blir fremfor alt stoff-p og neurokinin-A, som utløser en akutt betennelsesformig reaksjon, som betegnes som "neurogenic inflammation". Denne betennelsesformige reaksjonen forløper hovedsakelig via NK1-reseptor-aktivering og omfatter spesielt vasodilatering, mikrovaskulære lekkasjer, rekruttering av inflammatoriske leukocytter og overdreven slimavsondring. Disse stoff-P-effektene er typiske tegn på astma.
Den farmakologiske virkningen av forbindelsene med formel I beror spesielt på antagoniseringen av NKl-reseptoren. Forbindelsene med formel I er følgelig i stand til å hemme den "neurogeniske inflammasjonen" samt den tachykinin-induserte bronchokonstriksjonen.
De fordelaktige virkningene av forbindelsene med formel I kan påvises ved forskjellige in vitro eller in vivo forsøks-metoder. Følgelig er de f.eks. virksomme in vivo i NK1-bronchospasmetest på marsvin med ED5Q-verdier fra ca. 0,03 mg/kg p.o., hvorved forsøksstoffene administreres 2, 4 eller 24 timer før den intravenøse tilførselen av 3,0 pg/kg [Sar9,Met(02 )ll]-stoff-P [= SarSP]. Ved "Challenge" med SarSP induseres det hos marsvin en forhøyelse av det intratrakeale trykket. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utmerker seg ved en ekstremt god oral virksomhet samt en uvanlig lang virkningsvarighet.
Til sammenligning hemmer forbindelsene ifølge EP-A-0 532 456 svakt induserte bronkospasmer i marsvin av en dose på omtrent 1,0 mg/kg i.v. når det måles i et forsøk ifølge det eks-perimentelle oppsettet av Lundberg m.fl. (PNAS (VSA) 80, 1120-1124 ).
Den rene enantiomeren av forbindelsen ifølge eksempel 4 i EP-A-0 532 456, ([2R* , 4S*]-2-benzyl-1-(3,5-bis-(trifluormetyl)-benzoyl )-N-(4-kinolyl-metyl)-4-piperidinamin) og forbindelsen ifølge eksempel 3/7 i foreliggende søknad, (2R,4S)-N-[l-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl )-2-(4-klorbenzyl )-piperidin-4-yl]6-fluor-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksamid, ble undersøkt ved marsvin-bronkospasmetesten beskrevet over. Forbindelsen ifølge eksempel 4 i EP-A-0- 532 456 ble funnet å ha en ED50 på 0,12 mg/kg når den ble dosert p.o. 2 timer før behandling; forbindelsen ifølge eksempel 3/7 ifølge foreliggende søknad hadde en ED50 på 0,0006 mg/kg når den ble undersøkt på samme måte.
Som antagonister av NKl-reseptorer er forbindelser med formel I terapeutisk nyttige ved forebyggelse, behandling eller diagnose av et antall sykdommer, f.eks., sykdommer i øvre og nedre luftveier, som f.eks. bronchial astma, allergisk astma, ikke-allergisk astma, allergiske overfølsomheter og hyper-sekresjonstilstander såsom kronisk bronkitt og cystisk fibrose; lungefibrose av forskjellige etiologi; sykdommer i lunge- og bronchial-kretsløpet, som lunge-høyt-blodtrykk, angiogenese, metastaser; sykdommer i mage-tarm-kanalen som morbus Crohn, morbus Hirsprung, diaré, malabsorpsjons-tilstander, betennelsestilstander; ved affektive, traumatiske eller betennelsesformige forstyrrelser av det sentrale og perifere nervesystemet som depresjoner, angsttilstander, migrene og andre former for kraniesmerter, slaganfall, emesis; sykdommer i blodkarene, som kraniekarene; sykdommer som vedrører mikrosirkulasjonen i diverse vev som hud og øyne; sykdommer i immun- og det retikulohistiocytære systemet som i milt- og lymfatisk vev; smertetilstander og andre sykdommer hvorved virkningen av neurokininer, tachykininer eller andre beslektede stoffer er deltagende ved patogenesen, patologien og etiologien.
Stoff-P er et naturlig forekommende undekapeptid fra tachykininfamilien. Det frembringes i pattedyrorganismen og virker farmakologisk som neuropeptid. Stoff-P spiller en vesentlig rolle ved forskjellige sykdommer, eksempelvis ved smertetilstander, ved migrene og ved noen forstyrrelser i sentralnervesystemet, som ved angsttilstander, emesis, schizofreni og depresjoner samt ved bestemte motoriske forstyrrelser, som ved morbus Parkinson, men også ved betennelsesformige sykdommer som ved reumatoid artritt, iritis og konjunktivitis, ved sykdommer i åndedrettsorganene som ved astma og kronisk bronkitt, ved sykdommer i gastro-intestinalsystemet, som ved ulcerus colitt og morbus Crohn, og ved hypertensjon.
Målet for omfattende bestrebelser er å videreføre utviklingen på området stoff-P-antagonister og finne egnede stoff-P-antagonister med et bredt virkningsspektrum som oppviser en forhøyet aktivitet.
Omfattende farmakologiske undersøkelser har vist at forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres salter i spesielt foretrukket grad antagoniserer stoff-P og dermed på spesiell måte er egnede for behandling av de ved stoff-P utløste sykdomsprosessene.
Stoff-P-antagoniserende effekter kan påvises - f.eks. som angitt nedenfor - under anvendelse av forsøksmetoder som er kjente for fagmannen. Slike effekter er så vel funnet in vitro som også in vivo. Følgelig hemmes ved forbindelser med formel I f.eks. bindingen av <3>H-stoff-p til okse-retina i radioreseptoranalysen ifølge H. Bittiger, Ciba Foundation Symposium 91 (1982) 196-199 på uventet sterk måte med IC5Ø-verdier fra ca. 5 nM.
Videre antagoniseres f.eks. in vitro den ved stoff-p induserte dannelsen av fosfoinositol i menneskelige astro-cytoma-celler. Derved oppnås IC5Q-verdier fra ca. 1 nM. Som forsøksmodell for påvisning av denne hemmingen egner seg eksempelvis forsøksmetoden til CM. Lee et al., som beskrevet i J. Neurochem., 59 (1992) 406-414.
Ved i.c.v.-administrering av stoff-P-metylester ved ørken-springmus (gerbil) fremkalles en oppførselsendring. Denne effekten kan hemmes ved peroral administrering av forbindelser med formel I in vivo. Som forsøksmetodikk anvendes fremgangsmåten til A. Vassout et al. som ble presentert på kongressen "Substance P and Related Peptides: Cellular and Molecular Physiology" i V/orchester, Mass. 1990. Derved bestemmes EDsg-verdier fra ca. 0,1 mg/kg p.o. Fra disse data fremgår den fremragende egnetheten for forbindelsene med formel I for behandlingen av sykdommer i det sentrale nervesystemet.
Sammenlignet med de hittil kjente NK1- hhv. stoff-P-antagonistene har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse en tydelig høyere aktivitet.
De ifølge oppfinnelsen fremstilte stoff-P-antagonistene med formel I egner seg følgelig fremragende for terapeutisk behandling av de ovenfor angitte patologiske fenomenene.
Helt spesielt vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel I, hvori ring A er usubstituert eller er monosubstituert med halogen, og hvori ring B er usubstituert eller er substituert med 1-2 substituenter valgt fra gruppen bestående av laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, laverealkyltio, halogen, nitro og cyano, og farmasøytisk anvendbare salter derav.
I første rekke vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel I, hvori ring A er usubstituert eller er monosubstituert med klor og hvori ring B er usubstituert eller er substituert med 1-2 substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, laverealkoksy, klor og brom, og farmasøytisk anvendbare salter derav.
Fremfor alt vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel I, hvori ring A er usubstituert eller er monosubstituert med klor, og hvori ring B er usubstituert eller er monosubstituert med klor eller fluor, og farmasøytisk anvendbare salter derav.
Som undergrupper for en gruppe av forbindelser med formel I skal i hvert tilfelle fremheves: (a) forbindelser med formel I, hvori ring A er usubstituert eller er substituert i 4-stilling med klor; (b) forbindelser med formel I, hvori ring A er substituert i 4-stilling med klor; (c) forbindelser med formel I, hvori ring B er monosubstituert med klor eller fluor; (d) forbindelser med formel I, hvori ring B er usubstituert.
Oppfinnelsen vedrører fremfor alt de i eksemplene omtalte spesifikke forbindelsene og salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter, derav.
Forbindelser med formel I kan fremstilles på i og for seg kjent måte ved at man f.eks.
a) omsetter en forbindelse med formel Ila
hvori ringene A og B er som definert under formel I, med en forbindelse med formel Ilb hvori Q^ eventuelt betyr foretret hydroksy, som hydroksy, laverealkoksy eller eventuelt substituert fenoksy, eller reaktivt forestret hydroksy, som halogen, spesielt klor, eller en rest med formelen
eller et salt derav, eller
b) omsetter en forbindelse med formel Illa
hvori ring A er definert som under formel I, med en
forbindelse med formel Illb
hvori ring B er definert som angitt under formel I og Q^ betyr eventuelt foretret hydroksy, som hydroksy, laverealkoksy eller eventuelt substituert fenoksy, eller reaktivt forestret hydroksy, som halogen, spesielt klor, eller en rest med formelen
eller et salt derav;
og, om ønsket, omdanner en forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I, og/eller, om ønsket, omdanner et oppnådd salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt, og/eller, om ønsket, omdanner en oppnådd fri forbindelse med formel I med saltdannende egenskaper til et salt, og/eller, om ønsket, oppdeler en oppnådd blanding av stereoisomerer eller diastereomerer i de enkelte stereo-isomerene henholdsvis diastereomerene.
Salter av utgangsmaterialer som oppviser minst et basisk sentrum, eksempelvis med formel Ila eller Illa, er tilsvarende syreaddisjonssalter, mens salter av utgangsstoffer som oppviser en sur gruppe, eksempelvis med formel Hb eller Illb, foreligger som salter med baser.
I den følgende nærmere "beskrivelsen av fremgangsmåten har ringene A og B i ethvert tilfelle den under formel I angitte betydningen, såfremt ikke annet er angitt.
De ovenfor og i det følgende i variantene beskrevne om-setningene gjennomføres på i og for seg kjent måte, f.eks. i fravær eller vanligvis i nærvær av et egnet oppløsnings-eller fortynningsmiddel eller en blanding av slike, hvorved man etter behov arbeider under avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra ca. —80°C til koketemperaturen for reaksjonsmediet, fortrinnsvis fra ca. -10°C til ca. +200°C, og, om nødvendig, i en lukket beholder, under trykk, i en inert gassatmosfære og/eller under vannfrie betingelser.
Fremgangsmåtevarianter a) og b): Kondensasjonen for fremstilling av den aktuelle amidbindingen kan gjennomføres på i og for seg kjent måte, eksempelvis som beskrevet i standard-verker som "Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie", 4. opplag, bind 15/11, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, "The Peptides" (Utgiver E. Gross og J. Meienhofer), bind 1 og 2, Academic Press, London og New York, 1979/1980 eller M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlin 1984.
Kondensasjonen kan gjennomføres i nærvær av et av de vanlige kondensasjonsmidlene. Vanlige kondensasjonsmidler er f.eks. karbodiimider, eksempelvis dietyl-, dipropyl-, N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid eller spesielt dicykloheksyl-karbodiimid, videre egnede karbonylforbindelser, eksempelvis karbonyldiimidazol, 1,2-oksazoliumforbindelser, f.eks. 2-etyl-5-fenyl-1,2-oksazolium-3'-sulfonat og 2-tert-butyl-5-metylisoksazoliumperklorat, eller en egnet acylaminoforbin-delse, f.eks. 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydrokinolin, videre aktiverte fosforsyrederivater, f.eks. difenyl-fosforylazid, dietylfosforylcyanid, fenyl-N-fenylfosforamid-kloridat, bis-(2-okso-3-oksazolidinyl)-fosfinsyreklorid eller 1—benzot r iazolyl oksy-tr i s- ( d ime ty 1 am i no ) - f osf onium-heksa-fluorfosfat.
Om ønsket tilsettes en organisk base, f.eks. et trilavere-alkylamin med voluminøse rester, f.eks. etyldiisopropylamin, eller en heterocyklisk base, f.eks. pyridin, 4-dimetylaminopyridin eller fortrinnsvis N-metylmorfolin.
Kondensasjonen av et karboksylsyrehalogenid, eksempelvis med et tilsvarende amin kan også foregå i nærvær av en egnet base uten tilsats av en egnet koblingskomponent.
Kondensasjonen gjennomføres fortrinnsvis i et inert, polart, aprotisk, fortrinnsvis vannfritt oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding, eksempelvis i et karboksylsyre-amid, f.eks. formamid eller dimetylformamid, et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, karbontetraklorid eller klorbenzen, et keton, f.eks. aceton, en cyklisk eter, f.eks. tetrahydrofuran, en ester, f.eks. eddiksyreetylester, eller et nitril , f.eks. acetonitril, eller i blandinger derav, eventuelt ved redusert eller forhøyet temperatur, f.eks. i et temperaturområde fra ca. —40°C til ca. +100°C, fortrinnsvis fra ca. -10°C til ca. +50°C, og eventuelt under inertgass-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Reaktive syrederivater kan også dannes in situ.
Utgangsmaterialene med formel Ilb og Illb er kjente eller kan fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter.
Forbindelser med formel Illa kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Eksempelvis går man ut fra en forbindelse med formel Ille
hvor Q3 f.eks. betyr laverealkyl eller fenyllaverealkyl. Denne N-alkyleres f.eks. ved omsetning med laverealkoksy-halogen-metan, som etoksy-klormetan i nærvær av en base. Den derved oppnådde forbindelsen med formel Uld hvori Q4 f.eks. betyr laverealkyl, behandler med et nitril, f.eks. acetonitril, i nærvær av en sterk syre, f.eks. klorsulfonsyre. I den på denne måten resulterende forbindelsen med formel Ille
avspaltes —C(=0)-0Q3~gruppen ved behandling med en sterk styre, f.eks. bromhydrogensyre.
For fremstilling av en enantiomerren forbindelse acyleres i en på denne måten oppnåelig forbindelse med formel Ulf den sekundære aminogruppen med en optisk aktiv forbindelse, som en tilsvarende O-acylert a—hydroksykarboksylsyre eller et reaktivt derivat derav, f.eks. 0-acetyl-(+)-mandelsyreklorid, og den på denne måten tilgjengelige diastereomerblandingen oppspaltes på i og for seg kjent måte, f.eks. kromatografisk. Etter avspaltning av begge N-acylgruppene, eksempelvis ved sur hydrolyse, f.eks. med saltsyre, oppnår man en forbindelse med formel Hig:
4-aminogruppen av forbindelser med formel Hig beskyttes forbigående på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved omsetning med benzaldehyd. Deretter innfører man 3,5-bistrifluormetylbenzoylgruppen, eksempelvis som beskrevet for fremgangsmåtevariant a) ved kobling med en forbindelse med formel Ilb, og avspalter beskyttelsesgruppene fra 4-aminogruppen, eksempelvis ved behandling med en syre, som saltsyre, og når derved frem til en tilsvarende forbindelse med formel Illa.
Forbindelser med formel Ila kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Eksempelvis går man ut fra en forbindelse med formel Hig og kobler denne, eksempelvis som beskrevet for fremgangsmåtevariant b), med en forbindelse med formel Illb i nærvær av en koblingsreagens og innfører så den tilsvarende acylgruppen. Man oppnår på denne måten en tilsvarende forbindelse med formel Ila.
Oppnådde salter kan på i og for seg kjent måte omdannes til de frie forbindelsene, f.eks. ved behandling med en base, som et alkalimetallhydroksyd, et metallkarbonat eller —hydrogen-karbonat, eller ammoniakk, eller en annen innledningsvis nevnt sal tdannende base henholdsvis med en syre, som en mineralsyre, f.eks. med hydrogenklorid, eller en annen innledningsvis nevnt saltdannende syre.
Oppnådde salter kan på i og for seg kjent måte overføres til andre salter, syreaddisjonssalter f.eks. ved behandling med et egnet metallsalt, som et natrium-, barium- eller sølvsalt, en annen syre i et egnet oppløsningsmiddel, hvori et uorganisk salt som dannes er uoppløselig og dermed utskilles fra reaksjonslikevekten, og basesalter ved frigivelse av den frie syren og fornyet saltdannelse.
Forbindelsene med formel I, innbefattende deres salter, kan også oppnås i form av hydrater eller innesluttet det for krystallisasjon anvendte oppløsningsmidlet.
På grunn av den nære relasjonen mellom de nye forbindelsene i fri form og i form av salter forstås i det ovenstående og etterfølgende under de frie forbindelsene og deres salter når det er hensiktsmessig eventuelt også de tilsvarende saltene henholdsvis frie forbindelsene.
Oppnådde diastereomerblandinger og racematblandinger kan oppdeles på grunnlag av de fysikalsk-kjemiske forskjellene mellom bestanddelene på kjent måte i de rene diastereomerene henholdsvis racematene, eksempelvis ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon.
Oppnådde racemater lar seg videre dekomponere ved kjente fremgangsmåter til de optiske antipodene, eksempelvis ved omkrystallisasjon fra et optisk, aktivt oppløsningsmiddel, ved hjelp av mikroorganismer eller ved omsetning av den oppnådde diastereomerblandingen henholdsvis racematet med en optisk aktiv hjelpeforbindelse, f.eks. tilsvarende de i forbindelser med formel I inneholdte sure, basiske eller funksjonelt avledbare gruppene med en optisk aktiv syre, base eller en optisk aktiv alkohol, i blandinger av diastereomere salter henholdsvis funksjonelle derivater, som estere, atskillelse av disse i diastereomerene, hvorfra den i ethvert tilfelle ønskede enantiomeren kan settes fri på i ethvert tilfelle vanlig måte. For formålet egnede baser, syrer hhv. alkoholer er eksempelvis optisk aktive alkaloidbaser, som stryknin, kinkonin eller brucin, eller D- eller L-(l—fenyl)-etylamin, 3-pipekolin, efedrin, amfetamin og lignende syntetisk tilgjengelige baser, optisk aktive karboksyl- eller sulfonsyrer, som kinasyre eller D- eller L-vinsyre, D— eller L—di-o-toluylvinsyre, D- eller L-eplesyre, D- eller L—mandel-syre, eller D- eller L-kamfersulfonsyre, hhv. optisk aktive alkoholer, som borneol eller D- eller L-(1-fenyl)etanol.
Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformene av fremgangsmåten ifølge hvilke man går ut fra en på et hvilket som helst trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt oppnåelig forbindelse og gjennomfører de manglende trinnene eller anvender et utgangsstoff i form av et salt eller spesielt danner dette under reaksjonsbetingelsene.
De nye utgangsstoffene, som er utviklet spesielt for fremstillingen av forbindelser ifølge oppfinnelsen, spesielt det valget av utgangsstoffer som fører til de forbindelsene med formel I som innledningsvis er angitt som foretrukne, fremgangsmåter for deres fremstilling og deres anvendelse som mellomprodukter utgjør likeledes en gjenstand for oppfinnelsen.
De nye forbindelsene med formel I kan f.eks. finne anvendelse i form av farmasøytiske preparater som inneholder en terapeutisk virksom mengde av det aktive stoffet, eventuelt sammen med uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk anvendbare bærestoffer, som egner seg som enteral, f.eks. oral eller parenteral administrering. Følgelig anvender man tabletter eller gelatinkapsler som oppviser det virksomme stoffet sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sakkarose, mannitt, sorbitt, cellulose og/eller smøremidler, f.eks. kiseljord, talk, stearinsyre eller salter derav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Tabletter kan likeledes inneholde bindemidler, f.eks. magnesiumaluminium-silikat, stivelser, som mais-, hvete-, ris- eller pil-rotstivelse, gelatiner, tragant, metylcellulose, natrium-karboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og, om ønsket, sprengmidler, f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller et salt derav, f.eks. natriumalginat og/eller bruse-blandinger, eller absorpsjonsmidler, fargestoffer, smaks-stoffer og søtningsmidler. Videre kan man anvende de nye forbindelsene med, formel I i form av parenteralt admini-strerbare preparater eller av infusjonsoppløsninger. Slike oppløsninger er fortrinnsvis isotoniske, vandige oppløsninger eller suspensjoner, hvorved disse f.eks. ved lyofiliserte preparater, som inneholder det virksomme stoffet alene eller sammen med et bæremateriale, f.eks. mannitt, kan fremstilles før bruk. De farmasøytiske preparatene kan være steriliserte og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fukte- og/eller emulgeringsmidler, oppløse-lighetsformidlere, salter for regulering av det osmotiske trykket og/eller buffere. De foreliggende farmasøytiske preparatene, som om ønsket kan inneholde ytterligere farmakologisk virksomme stoffer, fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blande-, granulerings-, dragéerings-, oppløsnings- eller lyofili-seringsfremgangsmåter og inneholder fra ca. 0,1$ til 100$, spesielt fra ca. 1$ til ca. 50$, lyofilisater inntil ca. 100$ av det aktive stoffet.
Oppfinnelsen vedrører likeledes anvendelsen av forbindelser med formel I, fortrinnsvis i form av farmasøytiske preparater. Doseringen kan avhenge av forskjellige faktorer, som tilførselsmåte, spesies, alder og/eller individuell tilstand. Dosen som daglig skal administreres ligger ved oral tilførsel mellom ca. 0,25 og ca. 10 mg/kg og for varmblodige dyr med en kroppsvekt på ca. 70 kg fortrinnsvis mellom ca. 20 mg og ca. 500 mg.
De etterfølgende eksemplene tjener til illustrasjon av oppfinnelsen. Temperaturer er angitt i °C, trykk i mbar. FD-MS = "Field Desorption Mass Spectroscopy".
Eksempel 1; ( 2R. 4S)- N- Tl-( 3. 5- bistrifluormetyl- benzovl)- 2-( 4- klorbenzyl )- piperidin- 4- yl~]- 4- okso- 4H- l- benzopyran- 2-karboksamid
En oppløsning av 4,36 g (2R,4S)-4-amino-l-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-2-(4-klorbenzyl)-piperidin i 200 ml metylenklorid blandes med 3,77 ml trietylamin og 2,35 g 4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksylsyreklorid (fremstilt fra den tilsvarende karboksylsyren, f.eks. firma Sigma, ved omsetning med tionylklorid) og omrøres i 4 timer ved 20°C. Reaksjonsblandingen vaskes med IN vandig saltsyre og deretter med soler og vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den oppskummede resten krystalliseres fra tert.butyl-metyl-eter/heksan/metylenklorid. Forbindelsen i overskriften oppnås i form av fargeløse krystaller av smeltepunkt 211-212°C.
[a]jj° = 3,7 ± 2,6 (c = 0,382, metanol).
Utgangsforbindelsen kan fremstilles som følger:
a) N- fl- ( 4- klorbenzyl )- but- 3- enyl 1 - N- etoksymetyl- karbamin- syremetylester: En suspensjon av 10,0 g natriumhydrid (80$ i mineralolje, 333 mmol) i tørr tetrahydrofuran (THF) oppvarmes under argon til tilbakeløp. En oppløsning av 60,5 g (238 mmol) [l-(4-klorbenzyl )-but-3-enyl]-karbaminsyremetylester [McCarty F.J. et al., J. Med. Chem., 1968, 11(3), 534] i 50 ml tørr THF tildryppes i løpet av 1 time. Deretter kokes blandingen ytterligere 2 timer under tilbakeløp inntil gassutviklingen avtar. Blandingen avkjøles til 0°C og klormetyletyleter tildryppes slik at reaksjonstemperaturen ikke overskrider 5°C. Deretter oppvarmes det langsomt til 25°C og utrøres i 12 timer. Overskytende natriumhydrid avhendes forsiktig med 1 ml vann før man tilsetter mer vann. Fasene atskilles og vannfasen ekstraheres med tert-hutylmetyleter. De kombinerte, organiske fasene vaskes med soler, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Råproduktet destilleres ved 0,1 mbar og har et kokeområde på 120-125<0>C.
DC: Etylacetat/heksan (1:6). Rf = 0,34, FD-MS: M<+> = 311(313)
b ) ( 2R». 4S«)- 4- acetylamino- 2-( 4- klorbenzyll- piperidin- l-karboksylsyre- metylester: Ved 40°C fremlegges 20,6 ml (308 mmol) klorsulfonsyre i 500 ml acetonitril. En oppløsning av 48,0 g (154 mmol) N-[l-(4-klorbenzyl)-but-3-enyl]-N-etoksymetyl-karbaminsyremetylester i 50 ml acetonitril tildryppes, slik at reaksjonstemperaturen ikke stiger over —10°C. Deretter omrøres det ytterligere 20 minutter ved —15° C før reaksjonen blandes med 370 ml 2N natronlut og 100 ml 10$ vandig natriumhydrogenkarbonatoppløs-ning. Fasene atskilles og den vandige fasen ekstraheres ytterligere 2 ganger med toluen. De kombinerte, organiske fasene tørkes over natriumsulfat. Råproduktet krystalliseres fra toluen og gir forbindelsen i overskriften som hvite krystaller. Smeltepunkt 169-170°C.
DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniakk (90:9:1)
Rf = 0,42, FD-MS: M<+> = 325
c) ( 2R*. 4S*)- N- f2-( 4- klorbenzyl)- piperidin- 4- yll- acetamid: (2R*,4S*)-4-acetylamino-2-(4-klorbenzyl )-piperidin-l-karboksylsyre-metylester (30,0 g, 92,3 mmol) blandes med 51,8 ml 33% hydrogenbromid i eddiksyre. Etter 16 timer blandes blandingen med 200 ml vann og vaskes 2 ganger med toluen. Vannfasen gjøres basisk og ekstraheres 2 ganger med eddiksyreetylester. De organiske fasene tørkes på kaliumkarbonat og inndampes på rotasjonsfordamper. Forbindelsen i overskriften krystalliseres som hydroklorid fra etanol/etyl-acetat. Smeltepunkt 2882-89°C.
DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniakk (90:9:1)
Rf = 0,17, FD-MS: (M+l)<+> = 267.
d) ( 2 ' S . 2R . 4S ) - eddiksyre- 2- r4- acetylamino- 2-( 4- kIorbenzyl )- piperidin- l- yll- 2- okso- l- fenyletylester: Racemisk N-[2-(4-klorbenzyl)-piperidin-4-yl]-acetamid-hydroklorid (20,5 g, 67,6 mmol) innføres under kraftig omrøring ved 0°C i 34 ml 2N natronlut, 150 ml av en 10$ vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og 50 ml metylen-klorld. Man tildrypper i løpet av 1 time S( + )-0-acetyl-mandelsyreklorid [Pracejus G. , Ann., 1959, 622, 10] (14,9 g, 70 mmol). Deretter etteromrøres det i 1 time ved +4°C. Fasene skilles, den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og inndampes på rotasjonsfordamper. Forbindelsen i overskriften isoleres som ren diastereomer etter to ganger krystallisasjon fra metylenklorid/tert-butylmetyleter. Smeltepunkt 209-211°C. DC: metylenklorid/isopropyl (9:1). Rf = 0,65, FD-MS: M<+> = 443. [a]<D> = + 77,5° (c=l, metylenklorid).
Moderluten inneholder hovedsakelig den ikke-krystallinske diastereomeren (2'S,2S,4R )-N-[2-(4-klorbenzyl)-l-(acetoksy-fenyl-acetyl)piperidin-4-yl]acetamid,
DC: metylenklorid/isopropanol (9:1). Rf = 0,70.
e) ( 2R, 4S)- 4- amino- l-( 3. 5- b i str i fluormetyl- benzoyl ) - 2-( 4-klorbenzyl )- piperidin: ( 2 ' S,2R,4S )-eddiksyre-2-[4-acetylamlno-2-(4-klorbenzyl)-piperidin-l-yl]-2-okso-l-fenyletylester (37,4 g, 84,5 mmol) kokes i 2 dager i 370 ml 6N saltsyre under tilbakeløp. Etter avkjøling gjøres blandingen basisk med fast natriumhydroksyd og ekstraheres med metylenklorid. De kombinerte, organiske fasene tørkes over kaliumkarbonat og inndampes på rotasjonsfordamper. Resten, bestående av tilnærmet rent (2R,4S)-2-(4-klorbenzyl )-piperidin-4-amin (19,0 g, 84,5 mmol, 100$) blandes med 8,5 ml (84,5 mmol) benzaldehyd og inndampes 2 ganger med 150 ml toluen på rotasjonsfordamper. Den olje-formige resten opptas i 180 ml metylenklorid og 15,3 ml (110 mmol) trietylamin og avkjøles til 10°C. Bistrifluormetyl-benzoylklorid (25,7 g, 92,9 mmol) tildryppes i løpet av 15 minutter og utrøres deretter i 1 time ved 25°C. Reaksjonsblandingen blandes med 250 ml IN saltsyre og metylenkloridet fjernes under redusert trykk på rotasjonsfordamper. Heksan og etanol tilsettes inntil to homogene faser oppstår. Etter fraskillelse av den organiske fasen vaskes det videre med heksan inntil alt benzaldehydet er fjernet. Blandingen gjøres basisk med fast natriumhydroksyd og ekstraheres gjentatte ganger med metylenklorid. De organiske fasene tørkes over natriumsulfat og inndampes på rotasjonsfordamper. Krystallisasjon fra tert-butylmetyleter/heksan gir forbindelsen i overskriften som hvite krystaller. Smeltepunkt 79-81<0>C.
DC: metylenklorid/metanol/kons. ammoniakk (90:9:1).
Rf = 0,21, FD-MS: (M+l)<+> = 465.
[a]<D> = -12,7° (c=l, metylenklorid).
På tilsvarende måte som beskrevet under eksempel 1 kan også følgende forbindelser fremstilles. Fremstillingen av den tilsvarende utgangsforbindelsen, (2R,4S)-4-amino-l-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-2-benzyl-piperidin , er beskrevet i EP-A-532 456, eksempel 38f: Eksempel 1/ 1: (2R ,4S)-N-[l-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl )-2-benzyl - piper i din-4-yl] -4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksamid , smp. 107-108°C, [a]§° = 18,3 ± 2,6 (c=0,388, metanol).
Eksempel 1/ 2: (2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl )-2-benzyl-piperidin-4-yl]-7-klor-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksamid, smp. 224-226°C, [cx]g° = 21,5 ± 2,5 (c-0,40, metanol).
Eksempel 1/ 3: (2R,4S)-N-[l-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-2-benzyl - piperidin-4-yl] -7-me tok sy-4 -okso-4H-l-benzopyran-2-karboksamid, sm<p>. 190-192°C, [a]g° = 25,7 ± 2,3 (c=0,44, metanol).
Eksempel 1/ 4: (2R,4S)~N-[l-(3,5-bi strifluormetyl-benzoyl)-2-benzyl-piperidin-4-yl] -7-metyltio-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksamid.
Eksempel 1/ 5: (2R,4S )-N-[1-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl )-2-benzy 1 - piper i din-4 -yl ] -6-me tok sy-4 - okso-4H-l-benzopyr an-2-karboksamid.
Eksempel 1/ 6: (2R,4S)-N-[l-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-2-benzyl-piperidin-4-yl]-6-klor-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksamid.
Eksempel 1/ 7: (2R,4S)-N-[l-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-2-benzyl-piperidin-4-yl]-6-brom-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksamid.
Eksempel 1/ 8: (2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-2-benzyl-piperidin-4-yl]-6-fluor-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksamid.
Eksempel 1/ 9: (2R,4S)-N-[l-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-2-benzyl-piperidin-4-yl]-6-metyl-4-okso-4H-l-benzopyran-2 - karboksamid.
Eksempel 1/ 10: (2R,4S)-N-[1-(3,5-b i str i fluormetyl-benzoyl)-2-benzyl-piperidin-4-yl]-6-cyano-4-okso-4H-l-benzopyran-2 - karboksamid.
Eksempel 1/ 11: (2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-2-benzyl-piperidin-4-yl]-6-nitro-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksamid.
Eksempel 1/ 12: (2R,4S)-N-[l-(3,5-bistri fluormetyl-benzoyl)-2-benzyl-piperidin-4-yl]-7-fluor-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksamid.
Eksempel 1/ 13: (2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-2-benzyl-piperidin-4-yl]-7-brom-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksamid.
Eksempel 1/ 14: (2R , 4S)-N-[1-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-2-benzyl-piperidin-4-yl]-7-metyl-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksamid.
Eksempel 1/ 15: (2R,4S)-N-[l-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-2-benzyl-piperidin-4-yl]-7-nitro-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksamid.
Eksempel 1/ 16: (2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-2-benzyl - piper idin-4-yl]-6,7-dimetoksy-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksamid.
Eksempel 2: ( 2R, 4S)- N- fl-( 3. 5- bistrifluormetyl- benzoyl1- 2-benzyl- piperidin- 4- yll - 7- hydroksy- 4- okso- 4H- 1- benzopyran- 2-karboksamid
En oppløsning av 0,127 g (2R,4S )-4-amino-l-(3,5-trifluormetyl-benzoyl )-2-benzyl-piperidin i 3,1 ml metylenklorid blandes med 0,038 g 4-dimetylaminopyridin, 0,059 g N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etyl-karbodiimid-hydroklorid og 0,064 g 7-hydroksy-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksylsyre i 2 ml metylenklorid/dimetylformamid (1:1) og omrøres i 24 timer ved 20°C. Reaksjonsblandingen inndampes og resten kromatograferes på kiselgel med metylenklorid og metylenklorid/metanol (19:1). Forbindelsen i overskriften oppnås på denne måten som klart, gult pulver av smeltepunkt 224-225°C;
[a]§° = 23,3 ± 3,5 (c=0,288, metanol).
På tilsvarende måte som beskrevet under eksempel 2 kan også følgende forbindelser fremstilles: Eksempel 2/ 1: (2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-2-benzyl-piperidin-4-yl]-6-brom-7-hydroksy-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksamid, smp. 173-174°C.
Eksempel 3;
På tilsvarende måte som beskrevet under eksempel 1 kan, med utgangspunkt fra (2R,4S)-4-amino-l-(3,5-trifluormetyl-benzoyl )-2-(4-klorbenzyl)-piperidin [eksempel le)], også følgende forbindelser fremstilles: Eksempel 3/ 1: (2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-2-(4-klorbenzyl)-piperidin-4-yl]-7-klor-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksamid. Smp. 218-220°C,
[a]g° = 31,5 ± 2,0 (c=0,50, metanol).
Eksempel 3/ 2: (2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-2-(4-klorbenzyl)-piperidin-4-yl]-7-metoksy-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksamid. Smp. 198-200°C,
[a]§° = 29,7 ± 2,2 (c-0,45, metanol).
Eksempel 3/ 3: (2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-2-( 4-klorbenzyl )-piperidin-4-yl] - 7-metyl t io-4 -okso-4H-l - benzopyran-2-karboksamid. Smp. 137-140°C,
[a]<g>° = 20,8 ± 2,8 (c=0,355, metanol).
Eksempel 3/ 4: (2R,4S)-N-[l-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-2-(4-klorbenzyl)-piperidin-4-yl]-6-metoksy-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksamid.
Eksempel 3/ 5: (2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-2-(4-klorbenzyl)-piperidin-4-yl]-6-klor-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksamid.
Eksempel 3/ 6: (2R,4S)-N-[l-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-2-(4-klorbenzyl)-piperidin-4-yl]-6-brom-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksamid.
Eksempel 3/ 7: (2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-2-(4-klorbenzyl)-piperidin-4-yl]-6-fluor-4-okso-4H-l-benzo-pyran-2-karboksamid. Smp. 215-218°C; Rf (etylacetat/heksan 4:1) = 0,58. Det som utgangsmaterlale nødvendige syrekloridet 6-f luor-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksylsyreklor id er f.eks. beskrevet i Chemical Abstracts: 96:52132w eller 88:106066w og har CAS reg. nr. 65843-87-0.
Eksempel 3/ 8: (2R.4S)-N-[l-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-2-(4-klorbenzyl )-piperidin-4-yl]-6-metyl-4-okso-4H-l-benzo-pyran-2-karboksamid. Smp. 240-241°C;
Ef (etylacetat/heksan 4:1) = 0,65.
Eksempel 3/ 9: (2R,4S)-N-[l-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-2-( 4-klorbenzyl )-piperidin-4-yl] -6-cyano-4-okso-4H-l-benzo-pyran-2-karboksamid.
Eksempel 3/ 10: (2R ,4S )-N-[l-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-2-(4-klorbenzyl )-piperidin-4-yl]-6-nitro-4-okso-4H-l-benzo-pyran-2-karboksamid.
Eksempel 3/ 11: (2R , 4S )-N-[1-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-2-(4-klorbenzyl)-piperidin-4-yl]-7-fluor-4-okso-4H-l-benzo-pyran-2-karboksamid.
Eksempel 3/ 12: (2R ,4S )-N-[l-(3,5-bistrifluormétyl-benzoyl)-2-( 4-klorbenzyl )-piperidin-4-yl]-7-brom-4-okso-4H-l-benzo-pyran-2-karboksamid.
Eksempel 3/ 13: (2R,4S)-N-[l-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-2-(4-klorbenzyl )-piperidin-4-yl]-7-metyl-4-okso-4H-l-benzo-pyran-2-karboksamid.
Eksempel 3/ 14: (2R , 4S )-N-[1-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-2-(4-klorbenzyl )-piperidin-4-yl]-7-nitro-4-okso-4H-l-benzo-pyran-2-karboksamid.
Eksempel 3/ 15: (2R,4S)-N-[1-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-2-(4-klorbenzyl )-piperidin-4-yl]-6,7-dimetoksy-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksamid.
Eksempel 4: Tabletter, hver inneholdende 50 mg virksomt stoff kan fremstilles som følger:
Sammensetning ( 10000 tabletter)
Det virksomme stoffet blandes med laktosen og 292 g potet-stivelse, blandingen fuktes med en etanolisk oppløsning av gelatin og granuleres gjennom en sikt. Etter tørking tilblander man resten av potetstivel sen, magnesiumstearatet, talk og silisiumdioksyd og presser blandingen til tabletter, hver av vekt 145,0 mg og 50,0 mg virkestof f innhold, som om ønsket kan være utstyrt med delelinje for finere tilpasning av doseringen.
Eksempel 5: Lakktabletter, hver inneholdende 100 mg virksomt stoff kan fremstilles som følger:
Sammensetning ( for 1000 lakktabletter)
Det virksomme stoffet, laksen og 40 g av maisstivelsen blandes og fuktes med et klister, fremstilt av 15 g mais-stivelse og vann (under oppvarming), og granuleres. Granulatet tørkes, resten av maisstivelsen, talk og kalsiumstearat tilsettes og blandes med granulatet. Blandingen presses til tabletter (vekt: 280 mg) og disse lakkeres med en oppløsning av hydroksypropyl-metylcellulose og skjellakk i metylenklorid. Sluttvekt for lakktablettene: 283 mg.
Eksempel 6: Gelatinstikkapsler inneholdende 100 mg virksomt stoff kan f.eks. fremstilles som følger:
Sammensetning ( for 1000 kapsler)
Natriumlaurylsulfatet siktes gjennom en sikt med maskevidde på 0,2 mm til det lyofiliserte virksomme stoffet. Begge komponentene blandes grundig. Deretter tilsiktes først laktosen gjennom en sikt med en maskevidde på 0,6 mm og deretter den mikrokrystallinske cellulosen gjennom en sikt med en maskevidde på 0,9 mm. Deretter blandes det på nytt grundig i 10 minutter. Til sist tilsiktes magnesiumstearatet gjennom en sikt med maskevidde på 0,8 mm. Etter 3 minutters ytterligere blanding fylles i ethvert tilfelle 390 mg av den oppnådde formuleringen i gelatinstikkapsler av størrelse 0.
Eksempel 7: En drivmiddelholdig inhaleringssuspensjon inneholdende 0,1 vekt-# virksomt stoff:
Det virksomme stoffet blir under fuktighetsutelukkelse ved hjelp av en vanlig homogenisator suspendert under tilsats av sorbitantrioleatet i triklortrifluoretan og suspensjonen fylles i en aerosolbeholder utstyrt med en doseringsventil. Beholderen lukkes og fylles under trykk med drivmidlet B.

Claims (13)

1. Forbindelser, karakterisert ved formel (I) hvori ring A er usubstituert eller er monosubstituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen, nitro eller trifluormetyl, og hvori ring B er usubstituert eller er substituert med 1-4 substituenter valgt fra gruppen bestående av laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, laverealkyltio, halogen, nitro, cyano og trifluormetyl, og salter derav.
2. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at ring A er usubstituert eller er monosubstituert med halogen, og hvori ring B er usubstituert eller er substituert med 1-2 substituenter valgt fra gruppen bestående av laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, laverealkyltio, halogen, nitro og cyano, og farmasøytisk anvendbare salter derav.
3. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at ring A er usubstituert eller er monosubstituert med klor og hvori ring B er usubstituert eller er substituert med 1-2 substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, laverealkoksy, klor og brom, og farmasøytisk anvendbare salter derav.
4 . Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at ring A er usubstituert eller er monosubstituert med klor, og hvori ring B er usubstituert eller er monosubstituert med klor eller fluor, og farmasøy-tisk anvendbare salter derav.
5 . Forbindelser med formel (I) ifølge et av kravene 1-4, karakterisert ved at forbindelsene med formel (I) foreligger i den diastereomere formen, som angitt ved formel (Ia):
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av (2R,4S)-N-[l-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl )-2-(4-klorbenzyl )-piperidin-4-yl]-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksamid eller et farmasøytisk anvendbart salt derav.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av (2R,4S)-N-[l-(3,5-bistrifluormetyl -benzoyl ) - 2-benzyl -pl per Id in-4 -yl] -4-okso-4H-l-benzo-pyran-2-karboksamid eller et farmasøytisk anvendbart salt derav.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den utgjøres av (2R,4S)-N-[l-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl )-2-( 4-klorbenzyl )-piperidin-4-yl]-6-f luor-4-okso-4H-l-benzopyran-2-karboksamid eller et farmasøytisk anvendbart salt derav.
9. Farmasøytiske preparater, karakterisert ved at de inneholder en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 8 og minst et farmasøytisk anvendbart bæremateriale.
10. Forbindelse ifølge et av kravene 1 til 8 for anvendelse i en fremgangsmåte for terapeutisk behandling av det animalske eller menneskelige legemet.
11. Forbindelse ifølge et av kravene 1 til 8 for anvendelse ved behandlingen av sykdommer som viser respons på en antagonisering av NKl-reseptoren.
12. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 8 for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av sykdommer som viser respons på antagonisering av NKl-reseptoren .
13. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med formel (Ila) hvori ringene A og B er definert som under formel (I), med en forbindelse med formel (Ilb) hvori 0^ betyr eventuelt foretret hydroksy, som hydroksy, laverealkoksy eller eventuelt substituert fenoksy, eller reaktivt forestret hydroksy, som halogen, spesielt klor, eller en rest med formelen eller et salt derav; eller b) omsetter en forbindelse med formel (Illa) hvori ring A er som definert under formel (I), med en forbindelse med formel (Illb) hvori ring B er definert som angitt under formel (I) og betyr eventuelt foretret hydroksy, som hydroksy, laverealkoksy eller eventuelt substituert fenoksy, eller reaktivt forestret hydroksy, som halogen, spesielt klor, eller en rest med formelen eller et salt derav; og, om ønsket, omdannes en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I), og/eller, om ønsket, omdannes et oppnådd salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt, og/eller, om ønsket, omdannes en oppnådd fri forbindelse med formel (I) med saltdannende egenskaper til et salt, og/eller, om ønsket, oppdeles en oppnådd blanding av stereoisomerer eller diastereomerer i de enkelte stereo-isomerene henholdsvis diastereomerene.
NO961616A 1995-04-24 1996-04-23 Nye 1-acylpiperidinforbindelser, farmasøytiske preparater inneholdende disse, samt anvendelse derav til behandling av sykdommer som viser respons pÕ antagonisering av NK1-reseptoren NO309813B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH115795 1995-04-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO961616D0 NO961616D0 (no) 1996-04-23
NO961616L NO961616L (no) 1996-10-25
NO309813B1 true NO309813B1 (no) 2001-04-02

Family

ID=4203819

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO961616A NO309813B1 (no) 1995-04-24 1996-04-23 Nye 1-acylpiperidinforbindelser, farmasøytiske preparater inneholdende disse, samt anvendelse derav til behandling av sykdommer som viser respons pÕ antagonisering av NK1-reseptoren

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5604247A (no)
EP (1) EP0739892B1 (no)
JP (1) JP3068458B2 (no)
KR (1) KR100416674B1 (no)
CN (1) CN1063176C (no)
AR (1) AR001813A1 (no)
AT (1) ATE224891T1 (no)
AU (1) AU714523B2 (no)
BR (1) BR9602025A (no)
CA (1) CA2174707C (no)
DE (1) DE59609707D1 (no)
DK (1) DK0739892T3 (no)
ES (1) ES2183923T3 (no)
HU (1) HUP9601062A3 (no)
IL (1) IL117989A (no)
NO (1) NO309813B1 (no)
NZ (1) NZ286422A (no)
PT (1) PT739892E (no)
RU (1) RU2156250C2 (no)
TW (1) TW475930B (no)
ZA (1) ZA963211B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2255910A1 (en) * 1996-05-24 1997-11-27 Mitchell Irvin Steinberg Methods of treating hypertension
TW426667B (en) * 1997-11-19 2001-03-21 Pfizer Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance P antagonists
BR9913201A (pt) * 1998-08-25 2001-05-08 Novartis Ag Uso de antagonista da substância p para o tratamento da sìndrome da fadiga crÈnica e/ou fibromialgia e uso de antagonistas do recptor de nk-1 para tratamento da sìndrome da fadiga crÈnica
PT1178984E (pt) * 1999-05-21 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Derivados de 1-trifluorometil-4-hidroxi-7-piperidinilamimometilcromano
GB0220953D0 (en) * 2002-09-10 2002-10-23 Novartis Ag Organic compounds
GB2394417A (en) * 2002-10-24 2004-04-28 Novartis Ag Solid dispersion comprising a piperidine substance P antagonist and a carrier
DE10256182A1 (de) * 2002-12-02 2004-06-24 Merck Patent Gmbh 2-Oxadiazolchromonderivate
DE10256174A1 (de) * 2002-12-02 2004-06-09 Merck Patent Gmbh 2-Benzoylchromonderivate
US20050209274A1 (en) * 2004-02-26 2005-09-22 Lynch John K Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor
CN1300163C (zh) * 2004-06-23 2007-02-14 南京大学 3－羟基色原酮糖苷及其制法和用途
EP2012778A4 (en) * 2006-04-18 2011-08-10 Abbott Lab VANILLOID RECEPTOR (VR1) SUBType 1 ANTAGONISTS AND USES THEREOF
GB0701365D0 (en) * 2007-01-24 2007-03-07 Glaxo Group Ltd Novel pharmaceutical compositions
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3117389A1 (de) * 1981-05-02 1982-11-18 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Benzopyranylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
WO1995011895A1 (en) * 1993-10-26 1995-05-04 Ciba-Geigy Ag N-benzoyl-4-oxy/thio-2-substituted piperidines as substance-p receptor antagonists
EP0783490B1 (en) * 1994-09-30 2002-02-06 Novartis AG 1-acyl-4-aliphatic aminopiperidine compounds
TW397825B (en) * 1994-10-14 2000-07-11 Novartis Ag Aroyl-piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
TW475930B (en) 2002-02-11
ZA963211B (en) 1996-10-24
KR960037680A (ko) 1996-11-19
CN1141921A (zh) 1997-02-05
AR001813A1 (es) 1997-12-10
CA2174707A1 (en) 1996-10-25
NZ286422A (en) 1998-01-26
EP0739892A2 (de) 1996-10-30
BR9602025A (pt) 1998-10-06
DK0739892T3 (da) 2003-01-20
KR100416674B1 (ko) 2004-06-11
HUP9601062A3 (en) 1998-10-28
AU714523B2 (en) 2000-01-06
CA2174707C (en) 2008-03-25
RU2156250C2 (ru) 2000-09-20
IL117989A (en) 2000-01-31
PT739892E (pt) 2003-01-31
JP3068458B2 (ja) 2000-07-24
EP0739892B1 (de) 2002-09-25
ES2183923T3 (es) 2003-04-01
NO961616D0 (no) 1996-04-23
AU5080596A (en) 1996-11-07
NO961616L (no) 1996-10-25
ATE224891T1 (de) 2002-10-15
EP0739892A3 (de) 1997-01-22
JPH093066A (ja) 1997-01-07
HUP9601062A2 (en) 1997-10-28
HU9601062D0 (en) 1996-06-28
US5604247A (en) 1997-02-18
IL117989A0 (en) 1996-08-04
CN1063176C (zh) 2001-03-14
MX9601515A (es) 1997-09-30
DE59609707D1 (de) 2002-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2158731C2 (ru) Производные ароилпиперидина или их соли, фармацевтический препарат на их основе и способ их получения
US5935951A (en) 1-acyl-4-aliphatylaminopiperidine compounds
EP1076055B1 (en) 1- (1-substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
JP2008524276A (ja) ４−アミノピペリジン誘導体
NO309813B1 (no) Nye 1-acylpiperidinforbindelser, farmasøytiske preparater inneholdende disse, samt anvendelse derav til behandling av sykdommer som viser respons pÕ antagonisering av NK1-reseptoren
JP2011500782A (ja) ブラジキニンｂ１拮抗剤としての新規非ペプチド誘導体
JP2004277319A (ja) １−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジニルアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JP2002533338A (ja) 非ペプチドｎｋ１レセプターアンタゴニスト
JP2005082508A (ja) ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−ｎ−（１−置換−４−ピペリジニル）ピリジン−３−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JP2005104896A (ja) ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノピリジン−３−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JP2001122784A (ja) １−［（１−置換−４−ピペリジニル）メチル］−４−ピペリジン誘導体からなる医薬
JP4564846B2 (ja) アロイル−ピペリジン誘導体
US20100227856A1 (en) Novel compounds
KR20060127157A (ko) 인다놀 유도체
GB2282807A (en) Tryptophan esters and amides as tachykinin receptor antagonists
WO1997043292A1 (en) New thiazolopyridines
AU663595B2 (en) Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
MXPA96001515A (en) Chromone derivatives
JP2004522705A (ja) アミジノ−尿素セロトニン受容体リガンドおよび組成物、その医薬的使用およびその合成方法