JP2001509505A - アミンの分割 - Google Patents

アミンの分割

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JP2001509505A
JP2001509505A JP2000502028A JP2000502028A JP2001509505A JP 2001509505 A JP2001509505 A JP 2001509505A JP 2000502028 A JP2000502028 A JP 2000502028A JP 2000502028 A JP2000502028 A JP 2000502028A JP 2001509505 A JP2001509505 A JP 2001509505A
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JP2000502028A
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トレンス、ヨベル・アントニ
フリゴラ、コンスタンサ・ヨルディ
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ラボラトリオス デル ドクトール エステベ，エス．アー．
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

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Abstract

(57)【要約】 本方法は、2-[フェニル-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ]-N,N-ジメチル-エタンアミン(I)と光学的に活性な酸の鏡像異性体とを含む混合物を反応し、ジアステレオ性の塩を形成することと、前記塩を分離することと、および前記化合物(I)から該鏡像異性体を放出することとを具備する。(I)の右旋性鏡像異性体は、(I)のラセミまたは非ラセミ混合物と、任意にp-トルエンスルホン酸と混合された(+)-ジトルオイル-L-酒石酸とを反応することにより得ることが可能である。化合物(I)は鎮痛作用を有し、且つその最も活性な鏡像異性体は右旋性鏡像異性体である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、2-[フェニル(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ]-N,N-ジメ
チルエタンアミンを含有する混合物をその鏡像異性体にまで光学的に分割するた
めの新規方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
式Iの化合物；
【化２】 である2-[フェニル(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ]-N,N-ジメチルエ
タンアミンは、また、5-[α-(2-ジメチルアミノエトキシ)ベンジル]-1-メチル-1
H-ピラゾール若しくは5-{[N,N-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]メチル}-1-メ
チル-1H-ピラゾール)の名称も有しており、欧州特許EP 289 380号に記載される 鎮痛作用を有する化合物である。
【０００３】 式Iの化合物の２つの鏡像異性体は合成され、その鎮痛剤としての性質が評価 されている［J.A. Hueso, J. Berrocal, B.Gutierrez, A.J. Farre and J. Frig
ola, Biorg. Med. Chem. Lett.1993,3,269］。右旋性鏡像体が最も活性であるこ
とが明らかにされている。
【０００４】 式Iの化合物の鏡像異性体は、式II；
【化３】 の［フェニル-ヒドロキシ-(1-メチル-１H-ピラゾール-5-イル］メタンの対応す る鏡像異性体のO-アルキル化により得られる。
【０００５】 式(II)の化合物の右旋性鏡像異性体[以降、(+)-IIと称する]は、鏡像的に純粋
な化合物(EPC)の合成から非常に低収率で得られてきた。その出発化合物は、鏡 像異性体(+)-IIが与えられるための絶対配置(R)を可能にする(-)-エチルマデレ ート((-)ethyl madelate)である。
【０００６】 式(II)の化合物の鏡像異性体は、また、(+)-IIと(+)-O-アセチルマンデル酸と
の反応により形成されたジアステレオ性のエステルをカラムクロマトグラフィま
たは分別晶出によって分離する困難な方法により得られてきた。得られる収率は
、鏡像異性体(+)-IIで25%、式(II)の化合物の左旋性鏡像異性体［以降、(-)-II と称する］で22%である［J.A: Hueso, J.Berrocal, B.Gutierrez, A.J.Farre an
d J.Frigola, Bioorg.Med.Chem.Lett.1993,3,269］。
【０００７】 ラセミ混合物の分割方法は非常に豊富にあり、広く記述されている[ラセミ化 合物の性質とそれらの分割についてのモノグラフは以下を参照されたい：Jacque
s, Collet,Wilen,「鏡像異性体、ラセミ混合物および分割」、Wiley: New York,
1981; 概要は以下を参照されたい：Wilen,Top.Stereochem.,1971,6,107;Boyle,
Q.Rev.Chem.Soc.,1971,25; Buss,Vermeulen, Industrial.Eng.Chem.,1968,60,12
]。
【０００８】 1組の鏡像異性体を、異なる方法により分割することが可能である。最も一般 的に使用される方法は、分別晶出による分離である。仮に、該ラセミ化合物が、
その構造中にアミン基を含む場合には、光学的に活性な酸でジアステレオ性の塩
を形成することが可能である。酒石酸およびその誘導体、例えば、ジベンゾイル
酒石酸、ジトルオイル酒石酸、o-ニトロ酒石酸等、リンゴ酸、マンデル酸および
その誘導体、2-フェノキシプロピオン酸、キナ酸およびカンフルスルホン酸(can
phorsulphonic acid)およびその誘導体が、特に、最も一般的に使用される。一 旦、ジアステレオ性の塩が得られ、且つ分離されたならば、鏡像異性体のアミン
は簡単に単体分離され、該キラル酸が回収できる。このシンプル且つ経済的な方
法は、広く工業規模で利用されている。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、式Iの化合物の２つの鏡像異性体を、特に、高収率且つ適切 な鏡像的純度で得るために適切な、商業的に有益な方法を提供することを含む。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明は、2-[フェニル(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ]-N,N-ジメ
チル-エタンアミン(I)を含有する混合物からその鏡像異性体にまでにアミンを分
割する方法であって、前記混合物と溶媒または溶媒の混合物中の光学的に活性な
酸の鏡像異性体とを反応し、化合物(I)の鏡像異性体の一方と該光学的に活性な 酸の鏡像異性体との間でジアステレオ性の塩を形成すことと、そのように形成さ
れた前記ジアステレオ性の塩を分離することと、前記化合物(I)の鏡像異性体を 単体分離することとを具備する方法である。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明は、2-[フェニル(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ]-N,N-ジメ
チルエタンアミン(I)を含有する混合物を、その右旋性鏡像異性体[以降、(+)-I と称す]と左旋性鏡像異性体[以降、(-)-Iと称す]とに分割するための方法を提供
する。鏡像異性体(+)-Iの絶対配置は(R)であり、それに対して、鏡像異性体(-)-
Iの絶対配置は(S)である。
【００１２】 本発明の目的とする方法は、式(I)の化合物の鏡像異性体と光学的に活性な酸 の鏡像異性体とのジアステレオ性の塩を形成するステップと、前記ジアステレオ
性の塩と化合物(I)の左旋性鏡像異性体を分離するステップとを具備する。
【００１３】 該方法は、その鏡像異性体の少なくとも１が式(I)の化合物の鏡像異性体の１ を有するジアステレオ性の塩を形成することが可能である光学的に活性な酸を使
用する手段による、アミン(式Iの化合物)の光学的な分割に基づく。特に、本発 明の方法は、式(I)の化合物の鏡像異性体と一般式IIIのキラル酸の鏡像異性体と
の間のジアステレオ性の塩の形成を具備する； Ｒ−ＣＯＯＨ (III) ［ここで、Ｒは、少なくとも１の不斉中心を含むラジカルを示す］。
【００１４】 式IIIの酸の例は、特に、酒石酸その誘導体、例えば、ジベンゾイル酒石酸、 ジトルオイル酒石酸等、リンゴ酸、マンデル酸およびそれらの誘導体、カンフル
スルホン酸およびその誘導体である。式IIIの酸は、単独でも、または塩酸、p- トルエンスルホン酸若しくはメタノスルホン酸等の他の有機または無機の酸(ア ジュバント酸)と、0.5%から50％までの間で変更可能なモル比［このモル比は、 式(III)のキラル酸とアジュバント酸との混合物の総量に対して用いている］で 混合して使用することも可能である。好ましくは、式IIIのキラル酸は、単独ま たは個々にp-トルエンスルホン酸との混合物の何れかの状態の、(+)-ジトルオイ
ル-L-酒石酸および(-)-ジトルオイル-D-酒石酸から選択される。
【００１５】 本方法は、適切な溶媒または適切な溶媒の混合物中で実施される。適切な溶媒
は、水、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、tert-ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジメチル ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、トルエン、キシレン、ペン
タン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、エチルエーテル、イソプロピルエー
テル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、エチレングリコール、1,2-ジメト
キシエタン、および一般的に化学過程で使用することが可能な何れかの溶媒であ
る。好ましく使用される溶媒はイソプロパノールである。
【００１６】 本方法は、-20℃から該反応混合物の還流温度までの間の温度において実施さ れる。
【００１７】 一旦、ジアステレオ性の塩が形成されたならば、特に、クロマトグラフィおよ
び分別晶出等の従来の方法により分離することが可能である。
【００１８】 式Iの化合物の鏡像異性体の単体分離は、例えば、形成されたジアステレオ性 の塩をアルカリ溶液で中和することにより、式Iの化合物の鏡像異性体と、使用 された式IIIのキラル酸の鏡像異性体［所望であれば、他の反応サイクルに使用 するために回収することが可能である］とに分離することにより実施することが
可能である。
【００１９】 本発明の分割方法は、式Iの化合物の両方の鏡像異性体を何れの割合かで含有 する混合物を分解するために使用される。従って、この方法は、何れかの物理学
的または化学的方法により得られた、式Iの化合物のラセミ混合物（所謂、２つ の鏡像異性体が1:1の割合で存在する）に対する光学的な分割にも、また、式Iの
化合物の非ラセミ混合物（鏡像異性体の１つが他方よりも大きな割合で存在する
）の光学的な分割に対しても、その両方に対して適用される。
【００２０】 以下に、例として示される方法は、式Iの化合物の鏡像異性体とその対応する クエン酸塩とを得るための方法である。これらの例は、本発明の方法を説明する
ためにだけ示されるものであり、従って、本発明の範囲を何ら制限するものでは
ないと見なされるべきである。
【００２１】
【実施例】
(±)2-[フェニル(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ]-N,N-ジメチルエタ
ンアミン[(±)-I]の分割 (-)-ジトルオイル-L-酒石酸(12.85g、33.3mmol)を、イソプロパノール(90ml) 中の17.25g(66.6mmol)の(±)-Iの混合物に添加し、固体が溶解するまで穏やかに
加熱する。次に、p-トルエンスルホン酸(33.3ml)を添加し、ジアステレオ性の塩
をジエチルエーテル(240ml)を添加することにより溶液から沈澱させ、16.8gの白
色固体を得る。そのジアステレオ性の純度はNMRにより測定することが可能であ る。この固体をP-トルエンスルホン酸(0.32当量)で処理し、イソプロパノール(8
5ml)中で２回目の再結晶を行なって10.85gの塩を得る。p-トルエンスルホン酸(0
.31当量)を含むイソプロパノール(55ml)の中での２回目の再結晶化により、8.76
gの(R)-(+)-2-[フェニル(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ]-N,N-ジメ チルエタンアミンのジトルオイル-L-タートレートを得た；m.p.132-133° c;[ α]D=-77.1(c=1.0 MeOH)。次に、該塩基を、10%でNaOHを用いて処理することに より遊離してクロロホルムで抽出し、エタノールに溶解し、更にクエン酸・１水
和物で処理して油状物質を得て、HPLCの測定では95.2%の鏡像的な純度を有する 対応する(R)-(+)-Iのクエン酸塩(5.42g)を結晶化した。
【００２２】 上述した方法からの母液体を合わせて、前述と同様な、しかし、(+)-ジトルオ
イル-D-酒石酸を使用する方法を実施し、式I[(-)-I]の化合物の左旋性鏡像異性 体を、母液中に残る再び同様な工程に供することが可能な事実上のラセミ生成物
の残渣と共に得ることが可能である。
【００２３】 (-)-Iを鏡像的に分離するために、該母液の塩基を遊離し(13.7g、52.9mmol)前
述と同様な、しかし、イソプロパノール(60ml)中の(+)-ジトルオイル-D-酒石酸(
11.64g、30.15mmol)およびp-トルエンスルホン酸(4.33g、27.75mmol)の混合物を
使用して実施し、ジエチルエテールで沈澱して、14.8gのジアステレオ性の塩を 回収し、イソプロパノール中で4回の再結晶を行ない、8.7gの(S)-2-[フェニル(1
-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ]-N,N-ジメチルメタンアミンのジトル オイル-D-酒石酸塩を得た；m.p.134-136℃；[α]D=+77.0(c=1.0 MeOH)。次に、 該塩基を遊離し、クエン酸塩を形成し、これをエタノール中で再結晶化して5.3g
の(S)-(-)-Iクエン酸塩を、HPLCによる測定による98.9％の鏡像的な純度で得る ；m.p.128-129℃；[α]D=-12.0(c=1.0 MeOH)。
【００２４】 続いて、もう１つのサイクルが、該母液から遊離された10.1gの塩基、(-)-ジ トルオイル-L-酒石酸およびp-トルエンスルホン酸から開始され、４回の再結晶 のステップと(R)-(+)-Iの形成の後に、4.15gの所望する最終産物が鏡像的に98.5
%の純度(HPLCで測定した場合)を得る；m.p.128-129℃ C;[α]D=+12.2(c=1.0 MeO
H)。
【００２５】 上述には、例として、実施するための確かな方法を示している。鏡像的により
高純度の鏡像異性体を所望する場合には、所望される純度の程度に応じて、１回
以上の再結晶を実施することが可能である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１月１１日（２０００．１．１１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１９】 本発明の分割方法は、式Iの化合物の両方の鏡像異性体を何れの割合かで含有 する混合物を分解するために使用される。従って、この方法は、何れかの物理学
的または化学的方法により得られた、式Iの化合物のラセミ混合物（所謂、２つ の鏡像異性体が1:1の割合で存在する）に対する光学的な分割にも、また、式Iの
化合物の非ラセミ混合物（鏡像異性体の１つが他方よりも大きな割合で存在する
）の光学的な分割に対しても、その両方に対して適用される。本分離方法は、99
.5%以上の鏡像的純度で生成物を得ることを可能にする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 フリゴラ、コンスタンサ・ヨルディ スペイン国、イー − 08041 バルセロ ナ、アベニダ・マレ・デ・デゥ・デ・モン トセラート 221 Ｆターム(参考） 4C086 AA04 BC36 GA14 GA16 NA05 NA06 ZA08

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 2-[フェニル(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ]-N,
    N-ジメチル-エタンアミン(I)を含有する混合物からその鏡像異性体にまでにアミ
    ンを分割する方法であって、前記混合物と溶媒または溶媒の混合物中の光学的に
    活性な酸の鏡像異性体とを反応し、化合物(I)の鏡像異性体の一方と該光学的に 活性な酸の鏡像異性体との間でジアステレオ性の塩を形成すことと、そのように
    形成された前記ジアステレオ性の塩を分離することと、前記化合物(I)； 【化１】 の鏡像異性体を単体分離することとを具備する方法。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の方法であって、前記光学的に活性な酸が一
    般式(III)； Ｒ−ＣＯＯＨ (III) ［ここで、Rは、少なくとも１の不斉中心を含むラジカルを示す］ のキラル酸である方法。
  3. 【請求項３】 請求項２に記載の方法であって、前記キラル酸が、酒石酸お
    よびそれらの誘導体、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、リンゴ酸、マ
    ンデル酸、カンフルスルホン酸およびそれらの誘導体により形成される群から選
    択される方法。
  4. 【請求項４】 請求項２に記載の方法であって、前記光学的に活性な酸が単
    独で使用される方法。
  5. 【請求項５】 請求項２に記載の方法であって、前記光学的に活性な酸が1 以上のアジュバント酸との混合物中で使用される方法。
  6. 【請求項６】 請求項５に記載の方法であって、前記アジュバント酸が、塩
    酸、p-トルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸により形成される群から選択
    される方法。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の方法であって、前記溶媒が、水、アセトン
    、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノ ール、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジメチルホルムアミド、ジ
    メチルスルホキシド、酢酸エチル、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、
    ヘプタン、石油エーテル、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒド
    ロフラン、1,4-ジオキサン、エチレングリコール、1,2-ジメトキシエタンおよび
    その混合物により形成される群から選択される方法。
  8. 【請求項８】 請求項1に記載の方法であって、該温度が、-20℃から該反応
    混合物の還流温度までの温度である方法。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の方法であって、前記ジアステレオ性の塩の
    分離を分別晶出またはクロマトグラフィにより行なう方法。
  10. 【請求項１０】 請求項１に記載の方法であって、前記分離されたジアステ
    レオ性の塩がアルカリ溶液により中和され、該鏡像異性体が化合物(I)から分離 される方法。
  11. 【請求項１１】 請求項１に記載の方法であって、化合物(I)を含有する前 記混合物がラセミ混合物である方法。
  12. 【請求項１２】 請求項１に記載の方法であって、化合物(I)を含有する前 記混合物が非ラセミ混合物である方法。
  13. 【請求項１３】 請求項１に記載の方法であって、得られた鏡像異性体が(R
    )-(+)-2-[フェニル(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ]-N,N-ジメチルエ
    タンアミンである方法。
  14. 【請求項１４】 請求項13に記載の方法であって、式IIIの光学的に活性な 酸が(+)-ジトルオイル-L-酒石酸である方法。
  15. 【請求項１５】 請求項14に記載の方法であって、前記(+)-ジトルオイル-L
    -酒石酸が単独で使用される方法。
  16. 【請求項１６】 請求項14に記載の方法であって、前記(+)-ジトルオイル-L
    -酒石酸がp-トルエンスルホン酸との混合物として使用される方法。
  17. 【請求項１７】 請求項１３に記載の方法であって、前記溶媒がイソプロパ
    ノールである方法。
  18. 【請求項１８】 請求項１に記載の方法であって、得られた鏡像異性体が(s
    )-(-)-2-[フェニル(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ]-N,N-ジメチルエ
    タンアミンである方法。
  19. 【請求項１９】 請求項18に記載の方法であって、式IIIの光学的に活性な 酸が(-)-ジトルオイル-D-酒石酸である方法。
  20. 【請求項２０】 請求項19に記載の方法であって、前記(-)-ジトルオイル-D
    -酒石酸が単独で使用される方法。
  21. 【請求項２１】 請求項19に記載の方法であって、前記(-)-ジトルオイル-D
    -酒石酸がp-トルエンスルホン酸との混合物として使用される方法。
  22. 【請求項２２】 請求項18に記載の方法であって、該溶媒がイソプロパノー
    ルである方法。
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