KR0182610B1 - 녹내장 치료제로서의 치환된 방향족 설폰아미드 - Google Patents

Abstract

티오피란 황에 인접한 친수성 치환된-알킬 그룹을 갖는 티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드 및 환 동족체는 안내압을 저하시키는데 있어서 국소적으로 유효한 탄산 탈수효소 억제제이다.

Description

녹내장 치료제로서의 치환된 방향족 설폰아미드

본 발명은 상승된 안내압의 치료에 유용한 신규한 방향족 설폰아미드에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 하기 일반식의 화합물 및 이의 약제학 및 안과학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한 특히 녹내장으로 알려진 질환에서와 같은 병리학적 손상에 의해 수반되는 상승된 안내압 치료용 활성 성분으로서 본 발명의 신규한 화합물을 사용하는 약제학적 조성물 및 이의 전신용 및 안용 용도에 관한 것이다.

녹내장은 정상적인 기능을 발휘하기에는 너무 높으며, 돌이킬 수 없는 시각 기능 상실을 초래할 수 있는 상승된 내압과 관련된 안질환이다. 치료하지 않을 경우, 녹내장은 결국 실명을 초래한다. 안 고혈압증, 즉 시신경두 손상 또는 특징적인 녹내장성 시야 결함을 수반하지 않는 상승된 안내압 질환은 현재 많은 안과의학자들에 의해 녹내장의 초기 단계를 나타내는 것으로 생각되고 있다.

녹내장을 치료하기 위해 이전에 사용된 많은 약물은 완전히 만족스럽지 못했다. 실제로, 필로카르핀 및 피소스티그민이 도입된 이후로 녹내장 치료에 있어서 약간의 발전이 있었다. 단지 최근 들어서, 임상 의학자들은 다수의 β-아드레날린성 차단제가 안내압을 감소시키는데 유효하다는 것을 알게 되었다. 이러한 약물중 다수가 안내압 감소에 유효할 지라도, 이들은 또한 기타의 특징, 예를 들면, 막 안정화 활성을 가짐으로써 만성적으로 눈에 사용하기에는 적합하지 않다. β-아드레날린성 차단제인 (S)-1-t-부틸아미노-[(4-모르폴리노-1,2,5-티아디아졸-3-일)옥시]-2-프로판올은 안내압을 감소시키고, 필로카르핀과 관련된 원하지 않는 많은 부작용을 발생시키지 않으며, 또한 많은 다른 β-아드레날린성 차단제를 능가하는 잇점을 가짐으로써, 예를 들면, 국소 마취 특성이 없고, 활성 지속 기간이 길며 최소한의 내성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.

필로카르핀, 피소스티그민 및 상기한 β-차단제가 안내압을 감소시키더라도, 이들 약물중 어느 것도 효소 탄산 탈수효소를 억제시켜 탄산 탈수효소 경로에 의한 수성 체액 생성에 대한 기여를 방해하는 작용을 나타내지 않는다.

탄산 탈수효소 억제제로서 언급된 제제는 효소 탄산 탈수 효소를 억제함으로써 이의 유입 경로를 차단 또는 방해한다. 이러한 탄산 탈수효소 억제제는 현재 경구, 정맥내 또는 기타의 전신계 경로에 의해 안내압을 치료하기 위해 사용되고 있지만, 이들은 전신을 통해 탄산 탈수효소를 억제시키는 명백한 단점을 갖는다. 기본적인 효소계의 이와 같은 커다란 파괴는, 단지 놀라울 정도로 상승된 안내압의 급성 작용이 있는 동안 또는 다른 약물이 효과적이지 않을 때만 정당화된다. 탄산 탈수효소 억제제가 단지 목적하는 표적 안조직으로 향하는 것이 바람직함에도 불구하고, 어떠한 국소적으로 유효한 탄산 탈수효소 억제제도 임상용으로 입수할 수 없다.

그러나, 국소적으로 유효한 탄산 탈수효소 억제제는 미합중국 특허 제4,386,098호, 제4,416,890호 및 제4,426,388호에 보고되어 있다. 상기 문헌에 보고된 화합물은 5(및 6)-하이드록시-2-벤조티아졸설폰아미드 및 이의 아실 에스테르이다.

보다 최근에는, 미합중국 특허 제4,677,115호 및 제4,797,413호에는 황원자에 인접한 티오피란 잔기 상의 치환체가 본원의 화합물과 다른 티에노티오피란-2-설폰아미드인 국소적으로 유효한 탄산 탈수효소 억제제가 기술되어 있다.

본 발명의 신규한 화합물은 하기 일반식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

상기식에서 X는 -S- 또는 -O-이고; m은 1 또는 2이며; n은 0, 1 또는 2이고; Z는 1)수소,

2)-OR⁴[여기서, R⁴는 a) 수소 또는 b) 비치환되거나, (ⅰ) OH 또는 (ⅱ) -NR⁶R⁷(여기서, R⁶및 R⁷은 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬 또는 -CO-C_1-3알킬이거나, R⁶및 R⁷은 이들이 결합된 질소원자와 함께 O, S, SO 또는 SO₂로부터 선택된 제2의 헤테로 그룹을 포함할 수 있는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클, 예를 들어 피롤-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴리-1-일 및 이의 옥사이드 및 디옥사이드를 나타낸다)로 치환된 C_1-5알킬이다.

3) =O 또는

4) -NRR¹이며;

R은 수소 또는 R¹이고;

R¹은 1)C_2-7알케닐,

2)C_2-7알키닐 또는

3) 비치환되거나, 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 C_1-6알킬[여기서, 치환체는 각각 독립적으로:

a) 불소, 염소 또는 브롬을 포함하는 할로겐,

b) 하이드록시,

c)C_1-3알콕시,

d) -NR⁶R⁷,

e)

알킬, 또는

f) -CN이다]이거나;

R 및 R¹은 이들이 결합된 질소원자와 함께 O, S, SO 또는 SO₂로부터 선택된 제2의 헤테로 그룹을 포함할 수 있는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클 예를 들어 피롤-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-1-일, 및 이의 옥사이드 또는 디옥사이드이며;

R²는 수소 또는 C_1-5알킬이고;

R³은 1) 하나 이상의 치환체로 치환된 -C_1-5알킬(여기서, 치환체는

a) 하이드록시,

b) -NR⁸R⁹[여기서, R⁸은 (ⅰ) 수소 또는 (ⅱ) C_1-3알킬이고, R⁹는 (ⅰ) C_1-3알콕시-C_1-3알킬, (ⅱ) 하이드록시-C_1-3알킬, (ⅲ) 비치환되거나, 할로, 하이드록시, C_1-3알킬, C_1-3알콕시, -CH₂NR¹⁰R¹¹또는 -NR¹⁰R¹¹(여기서, R¹⁰및 R¹¹은 각각 독립적으로 수소, C_1-3알킬 또는 C_1-3알콕시-C_1-3알킬이다) 중 3개 이하의 치환체로 페닐 그룹 상에서 치환된 벤질, (ⅳ) -CO-C_1-3알킬 또는 (ⅴ) -(CH₂)n-헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 N, S 및 O로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클, 특히 푸란이며, 이 헤테로사이클은 비치환되거나 -CH₂NR¹⁰R¹¹로 치환될 수 있다)이거나, R⁸및 R⁹는 이들이 결합된 질소원자와 함께 O, N, S, SO 또는 SO₂로부터 선택된 제2의 헤테로 그룹을 포함할 수 있는 5 내지 7원 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 나타낸다],

c) 비치환되거나 하나 이상의 치환체로 치환된 C_1-5알콕시(여기서, 치환체는 (ⅰ) 하이드록시, (ⅱ) C_1-3알콕시, (ⅲ) NR¹⁰R¹¹, (ⅳ) -CN, (ⅴ) 비치환되거나 하나 이상의 (A) 하이드록시, (B) C_1-3알콕시, (C) C_1-5알킬-NR¹⁰R¹¹또는 (D) 할로, 예를 들어 클로로, 플루오로 또는 브로모로 치환된 페닐, (ⅵ) -CH₂NR¹⁰R¹¹로 치환되거나 비치환되고, O, N 및 S로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 5 내지 6원 헤테로사이클, (ⅶ)

알킬, (ⅷ) -SH이다),

d) 비치환되거나, N, S 및 O로부터 선택된 하나의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원 헤테로사이클로 치환된

알킬,

e) -SH

f) -CN

g)

알킬-OH,

h) 비치환되거나, 3개 이하의 (ⅰ) 하이드록시 (ⅱ)C_1-3알콕시 또는 (ⅲ) C_1-5알킬-NR¹⁰R¹¹로 치환된 페닐,

i) O, S, SO 또는 SO₂로부터 선택된 제2의 헤테로 그룹을 포함할 수 있는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클,

j) COR¹⁴(여기서, R¹⁴는 (ⅰ) 하이드록시, (ⅱ) -NH₂, (ⅲ) C_1-5알콕시 또는 (ⅳ) -NR¹²R¹³이다) 또는

k) C_2-5알케닐옥시이다}이거나;

R²및 R³은 함께 결합하여 5 내지 7원 스피로헤테로사이클(여기서 헤테로 원자는 질소, 산소 또는 황이다), 예를 들어, 피페리딘, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오피란, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 헥사하이드로아제핀, 티에판 또는 옥세판을 형성할 수 있으며, 헤테로 원자가 질소인 경우, 헤테로 원자는 (ⅰ) -C_1-3알킬 (ⅱ) -C_1-3알콕시-C_1-3-D알킬로 치환될 수 있고;

Q는

(여기서, R¹²및 R¹³은 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬이다)이다.

디하이드로티오피란 환 상에 치환체가 존재하면 비대칭 탄소를 가진 화합물이 생성된다. 본 발명은 모든 에난티오머 및 부분입체 이성체 및 이의 혼합물을 포함한다.

화합물의 절대 배위가 시스(S, R)-로 표현되는 하기의 명세서 및 청구범위에서, (S)는 4-위치에서의 배위를 의미하며 (R)은 티오피란 환의 -S(O)_n-에 인접한 탄소에서, 즉 6-위치에서의 배위를 의미한다.

신규한 화합물의 바람직한 실시 양태에 있어서, X는 S이며, m은 1이고, n은 2이며, Z는 -NRR¹이고, R¹²및 R¹³은 수소이다.

R이 수소이고, R¹이 C_1-6알킬, 특히 C_2-4알킬인 화합물이 바람직하다. 또한, R²가 수소 또는 C_1-3알킬이고, R³이 (ⅰ) C_1-5-알콕시-C_1-5알킬, 특히 에톡시에틸 또는 메톡시프로필, (ⅱ)하이드록시-C_1-5알콕시-C_1-5알킬, 특히 하이드록시에톡시에틸, (ⅲ) C_2-5알케닐옥시-C_1-5알킬, 특히 알릴옥시메틸 또는 알릴옥시즈로필, 또는 (ⅳ) C_1-3알콕시-C_1-5-알콕시-C_1-5알킬, 특히 메톡시에톡시프로필, 에톡시에톡시프로필 또는 메톡시프로폭시프로필인 화합물이 바람직하다. 본 발명의 범위에 속하는 안과학적으로 허용되는 염은 안과학적으로 허용되는 산부가염을 포함한다. 이들 산부가염을 제조하는데 유용한 산은 특히, 무기산, 예를 들면, 할로겐화 수소산(예; 염산, 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산 및 유기산, 예를 들면, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아세트산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 살리실산, 석신산, p-아미노벤조산, 이세티온산, 락트산, p-아세트아미도벤조산, 메탄설폰산 또는 에탄디설폰산을 포함한다.

본 발명의 신규한 화합물을 제조하는 신규한 방법은 일반적으로 최종 단계로서, -NRR¹치환체의 형성을 포함한다.

하기에서 예시한 바와 같이 아세트아미도의 에틸아미노로의 환원에 의해 에테르성 용매(예: THF, 디에틸에테르, 또는 1,2-디메톡시에탄) 중에서 N-아실 그룹을 보란-디메틸설파이드 복합체로 환원시키면 알킬아미노가 생성된다. 아미드 출발 물질은 4-아미노 화합물을 아실화시킴으로써 제조할 수 있다.

알킬아미노 그룹은 또한 하기의 반응도식에 나타낸 바와 같이 4-하이드록시 화합물을 피리딘 중에서 약 -20℃ 내지 5℃에서 약 3 내지 10시간 동안 처리한 다음, 알킬아민을 약 15℃ 미만의 온도에서 첨가한 후, 약 30℃ 내지 60℃로 약 5 내지 16시간 동안 가온함으로써 상응하는 4-하이드록시 화합물로부터 수득할 수 있다:

4-알킬아민은 또한 하기 반응도식에 의해 4-옥소 화합물로부터 제조한다:

본 방법에서, 디에틸에테르, THF, 1,2-디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔 또는 이의 혼합물과 같은 용매 중의 케토 화합물 용액을 약 -20 내지 0℃에서 일반식 R¹NH₂의 아민 약 1몰 과량으로 재빨리 처리한 뒤 사염화티탄을 적가한다. 약 1 내지 5시간 후에 혼합물을 여과하고 증발시킨다. 잔사를 실온에서 24시간 이하의 시간 동안, 과량의 C_1-3알칸올, 바람직하게는 메탄올 중에서 수소화붕소나트륨과 같은 복합 금속 하이드라이드로 처리한다. 과량의 하이드라이드를 수성 산으로 제거하고 생성물을 표준 기술로 분리한다.

본 발명은 특히 녹내장 및 증가된 안내압에 의한 기타 질환을 치료하기 위한 국소적 안 투여에 적합한, 용제, 연고, 고체 수용성 삽입물 또는 겔 형태의 제형에 관한 것이며, 이 제형은 약제를 약 0.1 내지 15중량%, 특히 약 0.5 내지 2중량%의 양으로 포함하며, 나머지는 당해 기술분야에 널리 공지되어 있는 담체 및 기타 부형제로 이루어진다. 또한, 본 발명의 화합물은 건선 치료에도 유용하며, 따라서, 본 발명은 또한 상기 제형의 건선 치료를 위한 국소적 용도에 관한 것이기도 하다.

녹내장 및 증가된 안내 압력에 의한 기타 질환을 치료하는데 사용되는 신규한 국소적 안용 제형 형태의 약제는 본 발명에 따른 신규한 화합물을 단독 또는 β-아드레날린성 차단제(예: 티몰롤 말레에이트), 파라-교감신경 흥분제(예, 필로카프린) 또는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제(예, 에날라프릴)와의 배합물 형태를 포함한다. 약제 배합물은 또한, 안내 압력을 감소시키는 다른 약제, 예를 들어, 칼륨 채널 효능제(예; 크로모칼린), 칸나비노이드 수용체에서의 효능제(예; 테트라 하이드로칸나비노이드 또는 WIN 55212-2), 2-에틸-2,3-디하이드로-5-메틸피롤로[1,2,3-데]-1,4-벤즈옥사진-6-에탄아민, 도파민 효능제, ANF 또는 프로스토글란딘을 포함할 수 있다. 이들 배합물 중에, 2개의 활성제는 거의 동량으로 존재한다.

건선 치료에 사용되는 신규한 국소 제형 중의 약제는 본 발명의 신규한 화합물 중 하나를 유리-염기 형태로 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 정제, 캡슐 또는 엘릭시르와 같은 통상적인 약제학적 제형으로서 건선 치료를 요하는 환자에게 경구적으로 투여할 수 있다. 투여량은 환자의 특성, 질병의 중증도, 체중 및 기타 당해 기술분야의 공지되어 있는 요인들에 따라 달라지겠지만, 통상적으로 일일 환자당 약 1 내지 500㎎이며, 이들 양을 일일 1회 내지 3회에 걸쳐 투여할 수 있다. 바람직하게는 투여량의 범위는 일일 환자당 약 2 내지 100㎎이다.

본 발명의 신규한 치료 방법은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 제형물 투여함으로써 증가된 안내 압력의 치료를 특징으로 한다. 주요한 관심사중의 하나는 일일 이들 화합물 약 0.1 내지 25㎎ 및 특히 0.1 내지 10㎎을 단일 투여 또는 2 내지 4회로 분할하여 국소적으로 안내 투여함으로써 질환을 치료하는 것이다.

본 발명의 또 다른 신규한 치료 방법은 본 발명의 신규한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 경구 또는 국소 투여함으로써 건선을 치료함을 특징으로 한다.

본원에서 사용되는 표시 α는 트란스 배위를 나타내고, β는 시스 배열을 나타내되 단 실시예 42에서 사용된 α는 크로마토그래피 컬럼으로부터 용출시키기 위한 제1 화합물을 나타낸다.

[실시예 1]

5,6-디하이드로-4-N-에틸아미노-스피로[테트라하이드로피란-4'-6(6'H)-티에노[2,3-b]티오피란]-2-설폰아미드-7,7'-디옥사이드 하이드로클로라이드

[단계 A:]

N₂하에. 광유 중의 25% KH(5.4g, 0.14㏖)을 THF(150㎖)에 가한다. 현탁액을 빙욕(0.4℃) 중에서 냉각시키고, THF(45㎖) 중의 트리메틸 포스포아세테이트(25.2g, 0.14㏖) 용액을 기계적 교반하에 적가한다. 15분 후, THF(50㏖) 중의 테트라하이드로피란-4-온(4.5g, 0.045㏖)을 진한 현탄액에 적가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 교반한다. 밤새 교반한 후, 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2X)로 추출한다. 유기 추출물을 H₂O(2X), 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고 여과한 후, 농축 건고시켜 에스테르 1을 정량적 수율로 수득한다.

[단계 B:]

무수 에탄올(150㏖) 및 30% NaOH(70㏖) 중의 1(19.8g, 0.13㏖)의 용액을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용액을 6N HCl로 산성화시키고 수상을 에틸 아세테이트(3X)로 추출한다. 유기 추출물을 포화된 NaCl로 역세척하고, 건조시킨 후 여과하고 농축 건고시킨다. 잔사를 헥산으로 연마하여 2(18g, 100%)를 수득한다. 분석 샘플을 CH₂C1₂-헥산으로부터 결정화시켜 화합물 2를 수득한다:

융점 95 내지 97℃

C₇H₁₀O₃에 대한 분석

이론치: C, 59.14; H, 7.09

실측치: C, 59.32; H, 6.81

[단계 C:]

THF(200㎖), 2-머캅토티오펜(15.0g, 0.13㏖) 및 (C₂H₅)3N(8㎖) 중의 2의 혼합물(18g 0.13㏖)을 환류하에 가열한다. 20시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 산성화시킨다. 수층을 에틸 아세테이트(3X)로 추출한다. 유기 추출물을 건조시키고 여과한 후 농축 건고시켜 혼합물 3을 정량적 수율로 수득한다.

[단계 D:]

N₂하에 3(32.7g, 0.13㏖), CH₂Cl₂(200㎖) 및 DMF(1㎖)의 혼합물에 CH₂Cl₂(20㎖) 중의 옥살릴 클로라이드(12㎖, 17.4g, 0.14㏖)를 적가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용액을 -25℃로 냉각시키고, CH₂Cl₂(25㎖) 중의 SnCl₄(7.5㎖, 12.9g, 0.068㏖)용액을 적가한다. 용액을 실온에서 교반하고, 2.5시간 후, 물을 가하고 분리한다. 수상을 CH₂Cl₂(2X)로 세척한다. 유기 추출물을 H₂O, 포화 NaHCO₃로 세척하고, 건조시키고, 여과한 후 농축 건고시킨다. 잔사를 스틸(Still) 컬럼 상의 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고 생성물을 15% 케틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 화합물 4를 11.6g(38%) 수득한다.

[단계 E:]

화합물 4(2.4g, 0.01㏖), CH₂Cl₂(20㎖) 및 아세트산 무수물(2.8㎖, 3.0g, 0.03㏖)의 혼합물을 빙욕조 중에서 냉각시키고 H₂SO₄(0.6㎖, 1.1g, 0.01㏖)를 적가한다. 0 내지 4℃에서 0.5시간 후, 혼합물을 실온에서 교반시킨다. 2시간 후, 고체를 여과하여 화합물 5를 2.79g(85%) 수득한다.

[단계 F:]

CH₂Cl₂(55㎖) 중의 화합물 5(13.5g, 0.042㏖)의 냉각(-20℃)된 용액에 질소하에 CH₂Cl₂(275㎖) 중의 PCl₅용액(13.8g, 0.066㏖)을 적가한다. -20℃에서 0.5시간 후, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시킨다. 이어서, 반응물을 물(0 내지 4℃)에 붓고 분리하여 추가로 수층을 CH₂Cl₂(2X)로 추출한다. 유기 추출물을 건조, 여과시키고 농축 건고시킨다. 잔사를 아세톤에 용해시키고 농축된 암모니아 수용액에 가한다. 1시간 후에 아세톤을 감압하에 제거하고, 남아 있는 수상을 산성화시키고 에틸 아세테이트(5X)로 추출한다. 유기 추출물을 건조, 여과하고 농축 건고시킨다. 잔사를 스틸 컬럼상의 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고 생성물을 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 화합물 6을 5.6g(42%) 수득한다.

[단계 G:]

무수 에탄올(200㎖) 중의 NaBH₄(1g, 0.026㏖) 및 화합물 5(5.6g, 0.018㏖)의 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열한다. 실온에서 밤새도록 교반시킨 후, 에탄올을 감압하에 제거한다. 잔사를 물로 처리하고 용액의 pH 를 8.5로 조정한다. 수상을 에틸 아세테이트(3X)로 추출하고 유기 추출물을 건조, 여과하고 농축 건고시킨다. 잔사를 CH₃OH(100㎖)로 처리하고 물(100㎖) 중의 옥손(19g, 0.031㏖) 용액을 적가한다. 실온에서 밤새도록 교반시킨 후, 감압하에 CH₃OH를 제거한다. 생성된 수상을 에틸 아세테이트(4X)로 추출하고 유기 우출물을 건조, 여과하고 농축시켜 건조되도록 한다. 잔사를 n-C₄H₉Cl-CHCl₃로 결정화시켜 융점이 180 내지 182℃인 화합물 7을 4.8g(78%) 수득한다.

C₁₁H₁₅NO₆S₃에 대한 분석

이론치 N, 3.96; C, 37.38; H, 4.28;

실측치 N, 3.94; C, 37.60; H, 4.61.

[단계 H:]

질소하에 CH₃CN(50㎖) 중의 화합물 7(4.5g, 0.013㏖)의 용액을 -20℃로 냉각시키면서 농축 황산(7.7㎖, 14.2g, 0.19㏖)을 적가한다. 첨가 후, 용액을 실온에서 교반시킨다. 18시간 후, 반응물을 얼음에 붓고, 15분 후에 pH를 8.5로 조정한다. 수상을 에틸 아세테이트(4X)로 추출하고 유기 추출물을 건조, 여과하고 농축 건고시켜 화합물 8을 1.2g(25%) 수득한다.

[단계 I:]

질소하에 THF(50㎖) 중의 화합물 8(1.2g, 0.003㏖)의 현탄액을 보란 디메틸 설파이드(10M, 105㏖, 0.015㏖)에 적가한다. 첨가 후, 혼합물을 단경 증류 헤드로 60℃에서 가열하여 디메틸 설파이드를 수집한다. 1.5시간 후, 혼합물을 농축 건고시킨다. 잔사를 12N 염산(40㎖)으로 조심스럽게 처리한 후, 환류하에 가열한다. 1.5시간 후, 용액을 실온에서 밤새도록 교반시킨 다음, 농축 건고시킨다. 잔사를 스틸 컬럼(60㎜) 상의 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고 생성물을 10% CH₃OH-CHCl₃-1% 수성 NH₃로 용출시켜 조 생성물 0.9g을 수득한다. 이를 CH₃OH-i-C₃H₇OH로 하이드로클로라이드 염으로서 결정화시켜 융점이 280 내지 282℃인 화합물 9를 0.7g(56%) 수득한다.

C₁₃H₁₂N2O₅S₃·HCl에 대한 분석

이론치 N 6.72; C, 37.44; H, 5.08;

실측치 N 6.42; C, 37.80; H, 4.91.

[실시예 2]

5,6-디하이드로-6-(2-에톡시에틸)-4-에틸아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드

[단계 A]

[3-(2-티에닐티오)글루타르산 제조]

질소하에 무수 테트라하이드로푸란(500㎖) 중의 교반된 글루타콘산(50.0g, 0.43㏖) 용액에 트리에틸아민(130㎖, 0.90㏖)을 가한 후, 2-티오펜티올(50.0g, 0.43㏖)을 가한다. 혼합물을 주말에 걸쳐 실온에서 교반시킨다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고 잔류 오일을 냉각 6N 염산(600㎖)에 붓는다. 이를 에틸 아세테이트(200 및 100㎖×4)로 추출한다. 포화 염화나트륨을 사용하여 합한 추출물을 세척, 강산을 제거하고, 건조, 여과하고 진공하에 농축시킨다. 융점이 119 내지 123℃인 생성물 10을 베이지색 고체로서 103.4g(수율 98%) 수득한다.

[단계 B]

[5,6-디하이드로-4H-4-옥소티에노[2,3-b]티오피란-6-아세트산 하이드로클로라이드 제조]

무수 메틸렌 클로라이드(400㎖) 중의 교반된 3-(2-티에닐티오)글루타르산(103,4g, 0.42㏖)의 현탁액에 디메틸포름 아미드(3㎖)를 가한 다음, 옥살릴 클로라이드(38㎖, 1.0㏖)를 1.25시간에 걸쳐 적가한다. 생성된 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반시킨 후, 진공하에 농축시킨다. 잔류 오일을 무수 메틸렌 클로라이드(350㎖)에 용해시키고 용액을 -78℃로 냉각시킨다. 트리플루오로메탄설폰산(74.3㎖, 0.84㏖)을 0.5시간에 걸쳐 적가하고 0.25시간 동안 -78℃에서 교반시킨다. 이어서, 1.25시간에 걸쳐 온도를 15℃로 상승시키고 혼합물을 빙수(1500㎖)에 붓는다. 혼합물을 질소하에 개방된 비이커 중에서 교반시킨다. 수용액을 따라내어 생성된 반고체를 분리한다. 잔류하는 고체를 에테르(800㎖) 중에서 교반시켜 황갈색 고체를 생성시킨다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고 합한 에테르-에틸 아세테이트 용액을 포화 염화나트륨으로 세척하여 강산을 제거시키고, 건조, 여과시키고 진공하에 농축시킨다. 융점이 112℃ 내지 117℃인 생성물 11은 황갈색 고체(93.8g)이다. 수율은 98%이다.

[단계 C]

[에틸 5,6-디하이드로-4-옥소-4H-티에노[2,3-b]티오피란-6-아세테이트 제조]

5,6-디하이드로-4-옥소-4H-티에노(2,3-b)티오피란-6-아세트산(78.0g, 0.34㏖)을 디메틸포름아디드(0.5㎖)를 함유하는 메틸렌 클로라이드(450㎖) 중에 교반시키고 옥살릴 클로라이드(45㎖, 0.51㏖)를 20분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 진공하에 농축시킨다. 잔류 오일을 빙-냉각된 에탄올(200㎖)에 용해시킨다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 진공하에 농축시킨다. 잔류 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고 포화 중탄산나트륨 및 포화 염산 나트륨으로 세척하고, 건조, 여과하고 진공하에 농축시켜 액체 에스테르 72.2g(조수율 83%)을 수득한다.

[단계 D]

[에틸 5,6-디하이드로-4-하이드록시-4H-티에노[2,3-b]티오피란-6-아세테이트의 제조]

질소하에 0℃로 냉각시킨 에탄올(300㎖) 중의 에틸 5,6-디하이드로-4-옥소-4H-티에노[2,3-bl티오피란-6-아세테이트(72.2g, 0.28㏖)의 교반 용액에 수소화붕소나트륨(2.65g, 0.07㏖)을 가한다. 혼합물을 0℃ 에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 추가의 수소화붕소나트륨(1.32g, 0.035㏖)을 가한다. 교반을 2시간 동안 실온에서 계속한다. 아세톤(25㎖)을 가하고 혼합물을 진공하에 농축한다. 잔류 오일을 에틸 아세테이트(350㎖)에 용해시키고 포화 염화나트륨으로 세척하여 건조하고 여과하여 진공하에 농축한다. 잔류 오일을 70:30 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(300g) 상에서 크로마토그래피로 정제한다. 알코올을 황색 고체(48g)로서 회수한다. 수율은 66%이다.

[단계 E]

[에틸 5,6-디하이드로-4-메톡시-에톡시메톡시-4H-티에노[2,3-b]티오피란-6-아세테이트의 제조]

에틸 5,6-디하이드로-4-하이드록시-4H-티에노(2,3-b)티오피란-6-아세테이트(38.6g, 0.15㏖)를 무수 메틸렌 클로라이드(200㎖)에 용해시키고 디이소프로필에틸아민(21.3g, 0.165㏖)을 냉각시키면서 가한 후, MEM 클로라이드(20.6g, 0.165㏖)를 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다 이어서, 물(300㎖)을 가한다. 수층을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 합하고, 포화 중탄산 나트륨 및 물로 세척하고, 건조하며, 여과하고 진공하에 농축한다. MEM 에테르를 액체(48.6g)로서 수득한다. 수율은 93%이다.

[단계 F]

[5.6-디하이드로-6-(2-하이드록시에틸)-4-메톡시에톡시메톡시-4H-티에노[2,3-b]티오피란의 제조]

0℃로 냉각시킨 무수 에테르(300㎖) 중의 질소하에 리튬 알루미늄 하이드라이드(7.9g, 0.21㏖)의 교반 현탁액에 0.75시간에 걸쳐서 무수 테트라하이드로푸란(150㎖) 중의 에틸 5,6-디하이드로-4-메톡시에톡시메톡시-4H-티에노(2,3-b)티오피란-6-아세테이트(48.6g, 0.14㏖)를 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서, 2시간 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 0℃로 냉각하고 조심스럽게 물(6㎖), 10% 수산화나트룸(8㎖) 및 물(16㎖)을 적가하여 분해시킨다. 혼합물을 여과하고 고체를 에테르 및 테트라하이드로푸란으로 세척한다. 여액 및 세척물을 합하고, 건조하고, 여과하고 진공하에 농축한다. 생성물은 황색 액체(40,3g)이다 수율은 95%이다.

[단계 G]

[5.6-디하이드로-6-(2-에톡시에틸)-4-메톡시에톡시메톡시-4H-티에노[2,3-b]티오피란의 제조]

수소화나트륨(7.8g, 광유 중 50% 분산액 0.163㏖)을 질소하에 석유 에테르를 사용하여 광유를 제거시키고 무수 테트라하이드로푸란(50㎖)에 현탁시킨다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고 무수 테트라하이드로푸란(150㎖)에 용해시킨 5,6-디하이드로-6-(2-하이드록시에틸)-4-메톡시에톡시메톡시-4H-티에노[2,3-b]티오피란(40.0g, 0.13㏖)을 0.5시간에 걸쳐서 가하면서 교반한다. 혼합물을 0℃에서 추가 0.5시간 동안, 이어서 35℃에서 0.75시간 동안 교반한다. 에틸 요오다이드(20.8㎖, 0.26㏖)를 가하고 혼합물을 65℃ 에서 밤새 교반한다. 추가 에틸 요오다이드(20㎖ 및 10㎖)를 12시간의 환류 기간에 걸쳐서 가하여 반응을 종료한다. 혼합물을 진공하에 농축한다. 오일-고체 잔사를 에테르(200㎖)에 용해시키고 물로 세척하고, 건조하고, 여과시키고 진공하에 농축시켜, 호박색 오일(40.0g)을 수득한다.

조수율 93%.

[단계 H]

[5.6-디하이드로-6-(2-에톡시에틸)-4-메톡시에톡시메톡시-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드의 제조]

5,6-디하이드로-6-(2-에톡시에틸)-4-메톡시에톡시메톡시-4H-티에노(2,3-b)티오피란(13 9g, 0.042㏖)을 무수 테트라하이드로푸란(100㎖)에 용해시키고 용액을 질소하에 -78℃로 냉각한다. 이어서, n-부틸 리튬(20㎖, 헥산 중 2.5M의 0.05㎖)을 0.5시간에 걸쳐서 적가한다. 용액을 -78℃에서 추가 시간 동안 교반한다. 이어서, 무수 SO₂를 혼합물이 산성이 될 때까지 -78℃ 내지 -40℃에서 표면상에서 통과시킨다. -40℃ 내지 -78℃에서의 교반을 2.25시간 동안, 이어서, 실온에서 0.5시간에 걸쳐서 계속한다. 이어서, 용액을 진공하에 농축한다. 잔류 리튬 염을 나트륨 아세테이트(9.8g, 0.12㏖)를 함유하는 물(75㎖)에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시킨다. 하이드록실아민-O-설폰산(11.3g, 0.10㏖)을 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(100㎖) 및 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석한다. 수층을 분리하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 합하고, 물로 세척하고, 건조하고, 여과시키고 진공하에 농축시켜, 담황색 고체(15.8g)를 수득한다. 수율 91%. 에탄올로부터 재결정화시켜 융점이 99 내지 101℃인 물질을 수득한다.

[단계 I]

[5.6-아세트아미도-6-(2-에톡시에틸)-4-메톡시에톡시메톡시-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드의 제조]

5,6-디하이드로-6-(2-에톡시에틸)-4-메톡시에톡시메톡시-4H-티에노(2,3-b)티오피란-2-설폰아미드(28,3g, 0.069㏖)를 에탄올(300㎖)에 가온하면서 용해시키고 물(150㎖)을 가한다. 옥손(Oxone

)(6.79g, 0.11㏖)을 가하고 혼합물을 실온에서 4.75시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 얼음으로 냉각시키고 중탄산나트륨을 혼합물이 염기성이 될 때까지 나누어 가한다. 혼합물을 여과하고 고체를 에탄올 및 에틸 아세테이트로 세척한다. 합한 여액 및 세척물을 진공하에 농축한다. 에틸 아세테이트(400㎖)를 최소량의 물과 함께 잔사에 가하여 잔류하는 염을 용해한다. 에틸 아세테이트를 분리하고, 건조하고, 여과하고 진공하에 농축시켜, 담황색 오일(28.5g)을 수득한다. 수율은 93%이다.

[단계 J]

[5.6-디하이드로-6-(2-에톡시에틸)-4-하이드록시-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드의 제조]

5,6-디하이드로-6-(2-에톡시에틸)-4-메톡시에톡시메톡시-4H-티에노(2,3-b)티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드(28.4g, 0.064㏖)를 테트라하이드로푸란(50㎖)에 용해시키고 황산/물의 50/50(용적/용적) 용액(100㎖)을 가한다. 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 다음, 용액을 조심스럽게 중탄산나트름(200g), 얼음 및 물(100㎖)에 붓는다. 이어서, 에틸 아세테이트(300㎖)를 가하고 혼합물을 여과한다. 고체를 에틸 아세테이트로 세척한다. 수층을 분리하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 합하여 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조하고, 여과하고 진공하 농축시켜 호박색 오일(23.0g)을 수득한다. 이 물질을 순수하지는 않지만 추가의 정제없이 사용한다.

[단계 K]

[4-디하이드로-5,6-디하이드로-6-(2-에톡시에틸)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드의 제조]

질소하에 -10℃로 냉각시킨 무수 아세토니트릴(100㎖) 중의 5,6-디하이드로-6-(2-에톡시 에틸)-4-하이드록시-4H-티에노[2,3-b]티오피란-7,7-디옥사이드(12.3g, 0.035㏖)의 교반 용액에 농축 황산(9.3㎖, 0.175㏖)을 0.25시간에 걸쳐 적가한다. 용액을 -10℃에서 3시간 동안 교반한 다음, -10℃ 내지 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 황산 9.3㎖를 추가로 가한 다음, 실온에서 밤새 교반하여 반응을 종결시킨다. 용액을 빙수(200㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(150 및 2×50㎖)로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 포화 염화나트륨, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 포화 염화나트륨으로 다시 세척한 다음, 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 황갈색 발포체(6.8g)로 농축시킨다. 수율은 49%이다.

[단계 L]

[5.6-디하이드로-6-(2-에톡시에틸)-4-에틸아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드의 제조]

질소하에 환류 가열시킨 테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 4-아세트아미도-5,6-디하이드로-6-(2-에톡시에틸)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드(6.8g,0.017㏖)의 교반 용액에 보란-메틸 설파이드(17㎖, 0.170㏖)를 0.5시간에 걸쳐 적가한다. 메틸 설파이드를 증류 제거하면서 반응물을 환류에서 2시간 동안 가열한다. 이어서, 혼합물을 진공하에 황색 검으로 농축시킨다. 이어서, 6N HCl(30㎖)을 가한 다음, 물(30㎖)을 가하고 혼합물을 증기욕에서 0.25시간동안 가열한다. 용액을 과량의 중탄산나트륨으로 염기성화시키고 에틸 아세테이트(300㎖)로 추출한다. 수용액을 에틸 아세테이트로 다시 추출한다. 합한 추출물을 포화 염화나트륨으로 세척하고 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에 농축시켜 시스 및 트란스 이성체의 백색 발포체(5.3g) 혼합물을 수득한다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 α-이성체 2.28g 및 β-이성체 0.17g을 수득한다.

α-이성체(트란스)

α-이성체의 하이드로클로라이드는 α-이성체 0.19g을 에탄올(3㎖)에 용해시키고 6N 에탄올성 HCl(0.1㎖)을 가함으로써 제조한다. 여과에 의해 융점이 135 내지 138℃인 백색 HCl 염(0.21g)을 수집한다.

β-이성체(시스)

β-이성체의 하이드로클로라이드는 β-이성체 2.44g을 에탄올(15㎖)에 용해시키고 6N 에탄올성 HCl(1.2㎖)을 가함으로써 제조한다. 여과에 의해 융점이 128℃(분해) 초과인 백색 고체(2.0g)를 수집한다.

[실시예 3]

5,6-디하이드로-6-(2-에톡시에틸)-4-에틸아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드의 에난티오머

[단계 A]

[트란스 (-)회전 에난티오머의 제조]

트란스-이성체 라세미체(3.37g, 0.009㏖)를 환류에서 아세토니트릴(50㎖)에 용해시키고 디-p-톨루오일-D-타르타르산 모노하이드레이트(0.88g, 0.002㏖)를 가한다. 용액을 밤새 정치시킨다. 이어서, 이를 냉각시키고 여과하여 1.4g을 수득한다. 이 물질을 아세토니트릴로부터 재결정화시키고 융점이 179 내지 181℃(분해)인 순수한 염 1.16g을 회수한다.

[a]_D ²⁵=(+)34.8(CH₃OH)

유리 염기는 염을 에틸 아세테이트(25㎖) 및 포화 중탄산나트륨(10㎖)과 진탕시킴으로써 제조한다. 에틸 아세테이트 용액을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에 농축시켜 백색 고체로 고체화되는 융점이 123 내지 125℃ 인 무색 오일 0.78g을 수득한다[a]_D ²⁵=(-)23.4(CH₃OH)

하이드로클로라이드 염은 유리 염기 0.74g을 가온 에탄올(10㎖)에 용해시키고 6N 에탄올성 HCl 0.33㎖를 가함으로써 제조한다. 이어서, 용액을 등용적의 에테르로 희석한다. 냉각 후, 혼합물을 여과하여 융점이 185 내지 187.5℃(분해)인 백색 고체 0.74g을 수득한다[a]_D ²⁵=(-)5.5(CH₃OH)

[단계 B]

[트란스 (+)회전 에난티오머의 제조]

(+)회전 에난티오머에 농축된 트란스-이성체(1.0g, 0.0026㏖)를 뜨거운 아세토니트릴(10㎖)에 용해시키고 디-p-톨루오일-L-타르타르산 모노하이드레이트(0.48g, 0.0012㏖)를 가한다. 용액을 실온에서 밤새 정치시킨다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고 여과하여 융점이 175 내지 177℃인 염 0.8g을 수득하고, 이를 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 융점이 178 내지 180℃인 물질 0.57g을 수득한다.

[a]_D ²⁵=(-)34.8(CH₃OH)

유리 염기는 이 물질을 에틸 아세테이트(25㎖) 및 포화 중탄산나트륨과 진탕함으로써 제조한다. 에틸 아세테이트 추출물을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에 농축시켜, 백색 고체(0.42g)로 고체화되는, 융점이 123 내지 125℃인 점성 오일을 수득한다.

[a]_D ²⁵=(+)23.4(CH₃OH)

하이드로클로라이드 염은 유리 염기 0.35g을 에탄올(7㎖)에 용해시키고 6N 에탄올성 HCl(0.16㎖)을 가함으로써 제조한다. 등용적의 에테르로 희석하고 냉각시켜 융점이 185 내지 188℃(분해)인 백색 고체(0.39g)을 수득한다.

[a]_D ²⁵=(+)5.2(CH₃OH)

[단계 C]

[시스(+)회전 에난티오머의 제조]

시스-이성체 라세미체(1.3g, 0.0034㏖)를 아세토니트릴(10㎖)에 용해시키고 디-p-톨루오일-D-타르타르산(0.34g, 0.00084㏖)을 가한다. 고체가 즉시 침전된다. 염을 아세토니트릴 40㎖ 및 에탄올 10㎖로 환류함으로써 재용해시키고 밤새 정치시켜 서서히 결정화시킨다. 여과로 염 0.6g을 수득한다. 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 융점이 209 내지 209.5℃(분해)인 순수한 염 0.46g을 수득한다. 유리 염기는 염 0.38g(0.667㏖)을 포화 중탄산나트륨 10㎖와 혼합하고 에틸 아세테이트 25㎖ 및 15㎖(x2)로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 포화 NaCl 용액으로 세척하고 건조시킨 다음, 여과하고 진공하 실온에서 농축시킨다. 무색 오일로서 유리 염기 0.52g을 회수한다.

하이드로클로라이드 염은 에탄올(7㎖) 중의 에탄을성 염화수소를 사용하여 제조하고 융점이 198 내지 202℃인 백색 고체 0.44g을 수득한다.

[a]_D ²⁵=(+)57.64(CH₃OH)

[단계 D]

[시스 (-)회전 에난티오머의 제조]

(-)회전 에난티오머에 농축된 시스-이성체(0.82g, (-)회전 에난티오머 0.0017㏖ 포함)를 아세토니트릴(10㎖)에 용해시키고 디-p-톨루오일-L-타르타르산(0.34g, 0.00085㏖)을 가한다. 즉시 침전이 발생한다. 혼합물을 아세토니트릴 40㎖ 및 에탄올 15㎖와 함께 가열하고 용액을 정치시켜 밤새 서서히 결정화시킨다. 혼합물을 여과하고 융점이 214 내지 215.5℃(분해)인 백색 고체 0.47g을 회수한다. 제2 생성물 0.38g을 수득하고 이를 아세토니트릴 -H₂O (1:1) 10㎖로부터 재결정화시켜 융점이 212 내지 213℃인 물질 0.24g을 수득한다.

유리 염기는 부분입체이성체염 0.71g을 포화 중탄산 나트륨 15㎖ 및 에틸 아세테이트 15㎖에 용해시킴으로써 제조한다. 에틸 아세테이트를 분리하고 수상을 에틸 아세테이트 15㎖로 2회 재추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하고 포화 NaCl로 세척하며, 건조시키고, 여과시키며 실온에서 진공하에 농축시킨다. 백색고체로서 유리 염기 0.45g을 수득한다.

하이드로클로라이드 염은 유리 염기 0.45g을 뜨거운 에탄올 7㎖에 용해시키고 다소 과량의 에탄올성 염화수소를 가함으로써 제조하고 에테르(10㎖)을 가하여 백색 고체를 수집한다: 0.39g, 융점 198 내지 202℃ [a]_D ²⁵=(-)58.3(CH₃OH)

[실시예 4]

트란스 및 시스-5,6-디하이드로-6-에톡시메틸-4-에틸아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드

[단계 A]

[2-(2-티에닐티오)석신산의 제조]

질소 대기하에 테트라하이드로푸란(50㎖) 중의 말레산(6.38g, 0.055㏖)의 교반된 용액에 2-티오펜티올(5.0㎖, 0.055㏖) 및 트리에틸아민(14.2g, 0.14㏖)을 가한다. 혼합물을 온화한 환류하에 16시간동안 밤새 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류 오일을 3N HCl(200㎖)에 붓는다. 생성물을 3부분의 에틸 아세테이트(125㎖)로 추출하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 진공하에 농축시켜, 밝은 베이지색 고체로서 생성물 11.9g을 수득한다(융점 136 내지 138.5℃, HPLC에 의한 95% 순도). 수율 93%.

[단계 B]

[5,6-디하이드로-4-옥소-4H-티에노[2,3-b]티오펜-6-카복실산의 제조]

질소 대기하에 메틸렌 클로라이드(500㎖) 중의 2-(2-티에닐티오)석신산(75.5g, 0.325㏖)의 교반된 현탄액에 디메틸포름아미드(3㎖)를 가하고 0.5시간에 걸쳐 옥살릴 클로라이드(70.7㎖. 0.81㏖)를 적가한다. 혼합물을 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반하고 생성된 용액을 진공하에 갈색 오일로 농축시킨다. 다음, 상기 오일의 1/2을 메틸렌 클로라이드(200㎖)에 용해시키고, 약 -78℃로 냉각시키며 트리플루오로메탄설폰산(50g, 0.33㏖)을 5분에 걸쳐 적가하면서 교반시킨다. -78℃에서 0.25시간 후에, 냉각 욕을 제거하고, 온도를 실온으로 상승시킨다. 4.75시간 후에, 혼합물을 빙수에 붓는다. 메틸렌 클로라이드(400㎖)를 가하고 여과하여 담회색 고체(4.1g)로서 생성물을 수득한다. 메틸렌 클로라이드 층을 분리하고, H₂O로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고 진공하에 흑색 검으로 농축시킨다. 검을 에틸 아세테이트(150㎖)에 용해시킨다. 상기 용액을 0.25N KOH 50㎖(x10)로 추출한다. 각각의 추출물을 산성화시키고 고체를 여과시키고 건조시킨다. 수득된 총 생성물은 19g 또는 55% 수율이다. 순수한 생성물은 182.5 내지 184℃에서 용융된다.

[단계 C]

[N,N-디메틸-4-옥소-4H-티에노[2,3-b]티오피란-6-카복스아미드의 제조]

반응은 질소 대기하에 수행한다. 테트라하이드로푸란(50㎖) 중의 4-옥소-4H-티에노[2,3-b]티오피란-6-카복실산(10.7g, 0.05㏖)의 교반 용액에 카보닐디이미다졸(8.9g, 0.055㏖)을 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 0.75시간 동안 교반한다. 무수 디메틸아민을 과량이 존재할때까지 0℃에서 농축 현탁액내에 버블링시킨다. 생성된 용액을 0℃에서 0.75시간 동안 교반하고 용매를 진공하에 제거한다. 잔류 오일을 H₂O(50㎖)로 희석하고 분리된 고체를 여과하며 건조시켜 생성물 7.14g을 수득한다. 융점 126.5 내지 128℃. HPLC에 의한 순도 97%. 수성 여액을 진공하에 농축시키고 잔류 검을 클로로포름 중의 10% 메탄올을 사용하여 실리카 겔(200g) 상에서 크로마토그래피한다. 추가의 불순한 생성물 3.15g을 회수한다. 수율은 약 80%이다.

[단계 D]

[5,6-디하이드로-N,N-디메틸-4-하이드록시-4H-티에노[2,3-b]티오피란-6-카복스아미드의 제조]

질소하의 실온에서 5,6-디하이드로-N,N-디메틸-4-옥소-4H-티에노[2,3-b]티오피란-6-카복스아미드(26.2g, 0.109㏖)을 테트라하이드로푸란(250㎖) 중에서 교반시키고, 수소화붕소나트륨(8,25g, 0.218㏖)을 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 다음 얼음 중에서 냉각시키고 에틸 아세테이트(100㎖)를 가한 후, 3N HCl(100㎖)을 적가한다. 수층을 분리하고 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출한다. 합한 유기 용액을 포화 염화나트륨 및 포화 중탄산나트륨으로 세척하며, NaSO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 실온에서 진공하에 농축시킨다. 생성물 25는 TLC에 의해 실질적으로 순수함이 밝혀졌다. 수율은 정량적이다.

[단계 E]

[5,6-디하이드로-N,N-디메틸-4-메톡시에톡시메톡시-4H-티에노[2,3-b]티오피란-6-카복스아미드의 제조]

메틸렌 클로라이드(500㎖) 중의 5,6-디하이드로-N,N-디메틸-4-하이드록시-4H-티에노[2.3-b]티오피란-5-카복스아미드인 25(63.4g, 0.26㏖)의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민(40.3g, 0.312㏖), 이어서 MEM 클로라이드(38.9g, 0.312㏖)를 가한다. 혼합물을 주위온도에서 밤새 교반한다. 거무스름한 용액을 빙수(500㎖)에 붓는다. 수층을 분리하고 메틸렌 클로라이드(100㎖)로 추출한다. 메틸렌 를로라이드 용액을 합하고, 냉 1.5N HCl, 포화 NaHCO₃및 물로 세척하고, 건조하고, 여과시키고 실온에서 진공하에 농축시킨다. 어두운 호박색 오일을 수득하고 이를 방치하여 갈색 고체로 고형화시킨다. 화합물 26의 조수율은 79.7g(92%)이다.

[단계 F]

[5,6-디하이드로-6-디메틸아미노메틸-4-메톡시에톡시메톡시-4H-티에노[2,3-b]티오피란의 제조]

질소하에 0℃로 냉각시킨 무수 에테르(200㎖) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(11.4g, 0.20㏖)의 교반 현탁액에 무수 테트라하이드로푸란(150㎖) 중의 5,6-디하이드로-N,N-디메틸-4-메톡시에톡시메톡시-4H-티에노[2,3-b]티오피란-6-카복스 아미드인 26(80g, 0.28㏖)을 1.5시간에 걸쳐 적가한다. 빙욕 온도에서 밤새 교반한다. 현탁액을 얼음 중에서 냉각시키고 물(12㎖), 20% 수산화나트륨(9㎖) 및 물(42㎖)을 적가하여 질소하에 급냉시킨다. 다음, 추가의 에테르(100㎖)를 가하고 혼합물을 여과한다. 고체를 에테르 및 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액 및 세척물을 포화 염화나트륨(3×50㎖)으로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고 실온 진공하에 농축시킨다. 점성 오일(66.9g)을 수득한다. 화합물 27의 조수율은 88%이다.

[단계 G]

[5,6-디하이드로-6디메틸아미노메틸-4-메톡시에톡시메톡시-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드의 제조]

5,6-디하이드로-6-디메틸아미노메틸-4-메톡티에톡시메톡시-4H-티에노[2,3-b]티오피란인 27(66.9g. 0.21㏖)을 질소하에 무수 테트라하이드로푸란(400㎖)에 용해시키고 이 용액을 -78℃로 냉각한다. 다음, n-부틸 리튬(100.8㎖) 0.252㏖(헥산 중의 2.5M)을 1.5시간 동안 교반하면서 적가한다. 추가로 1.5시간 동안 -78℃ 에서 교반을 계속한 다음, 무수 SO₂를 혼합물이 산성이 될 때까지(약 1시간) 용액 표면상에 버블링시킨다. 이 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반한 다음, 30분에 걸쳐 실온으로 승온시킨다. 수득된 용액을 진공하에서 농축하여 과량의 SO₂및 테트라하이드로푸란을 제거한다. 잔류 리튬 염을 나트륨 아세테이트(58.4g, 0.59㏖)가 함유된 물(300㎖)에 용해시킨다. 하이드록실아민-O-설폰산(59.4g, 0.525㏖)을 가한 다음, 나트륨 아세테이트(16g, 0.2㏖)을 추가로 가하여 pH를 5.0으로 조정한다. 이 혼합물을 밤새 교반한 다음, 얼음 중에서 냉각시키고, 중탄산나트륨으로 염기성화시키고 여과한다. 이 여액을 20%의 메탄올-클로로포름(500 및 2×200㎖)으로 추출하고 고체를 20% 메탄올-클로로포름으로 세척하여 생성물을 유리시킨다. 이 용액을 혼합하고, 포화된 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시킨다. 이 생성물을 오일(70.9g)로서 수득한다. 화합물 28의 수율은 85%이다. 에탄올로부터 재결정화시켜 융점 132 내지 134℃의 물질을 수득한다.

[단계 H]

[5,6-디하이드로-6-메틸렌-4-메톡시에톡시메톡시-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드의 제조]

5,6-디하이드로-6-디메틸아미노메틸-4-메톡시에톡시메톡시-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드(39.7g, 0.10㏖)을 가온하면서 에탄올(300㎖)에 용해시킨다. 이 용액을 물(150㎖)로 희석하고, 20℃로 냉각하여 옥손(Oxone

; 92.2g. 0.15㏖)을 가한다. 이 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한다. 추가로 옥손(25g, 0.04㏖)을 가하고 1.5시간 동안 교반을 계속한다. 다음, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(300㎖) 및 중탄산나트륨(82g, 1.0㏖)에 부어 중화시킨다. 이 혼합물을 여과하고 고체를 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액 및 세척물을 진공하의 실온에서 농축한다. 오일성 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 이 용액을 포화 중탄산나트륨 및 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 실온에서 진공하에 농축시킨다. 생성물은 점성의 호박색 오일(31.4g)이다. 화합물 30의 수율은 82%이다.

[단계 I]

[5,6-디하이드로-6-에톡시메틸-4-메톡시에톡시메톡시-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드의 제조]

구형의 나트륨(2.0g, 0.088㏖)을 질소하에 무수 에탄올(100㎖)에 가한다. 이 혼합물을 나트륨이 완전히 반응할 때까지(30분) 교반한다. 이 나트륨 에톡사이드 용액을 수분간에 거쳐 테트라하이드로푸란(50㎖) 중의 5,6-디하이드로-6-메틸렌-4-메톡시에톡시메톡시-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드인 30(15.3g, 0.04㏖)의 냉각된 용액에 가한다. 수득된 용액을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 다음, 이 혼합물을 6N HCl(15㎖, 0.09㏖)로 산성화시키고 포화 중탄산나트륨(25㎖)을 조심스럽게 가한다. 이 염기성 용액을 진공하에 농축시키고 오일성 잔사를 클로로포름(150㎖) 및 물(50㎖)에 용해시킨다. 이 수층을 분리시켜 클로로포롬(2×40㎖)으로 추출한다. 합한 클로로포름 용액을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고 진공하에 농축시킨다. 호박색 검(15.5g)을 수득한다. 화합물 31의 수율은 89%이다.

[단계 J]

[5,6-디하이드로-6-에톡시메틸-4-하이드록시-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드의 제조]

5,6-디하이드로-6-에톡시메틸-4-메톡시에톡시메톡시-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드인 31(15.5g, 0.036㏖)를 테트라하이드로푸란(100㎖)에 용해시키고 이 용액을 황산-물(용적비 1:1, 200㎖)을 0.75시간에 걸쳐 적가하면서 0℃에서 교반한다. 이 혼합물을 2.75시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 다음, 이를 교반하면서 에틸 아세테이트(300㎖), 얼음 및 중탄산나트륨(336g, 4.0㏖)에 붓는다. 중화된 혼합물을 여과하고 이 고체를 에틸 아세테이트(500㎖)로 세척한다. 수층을 분리하고 에틸 아세테이트(2×75㎖)로 추출한다. 합한 에틸아세테이트 용액을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조하고, 여과시키고 진공하에 농축시킨다. 이 생성물은 담황갈색 고체 발포체(10.9g)이다. 화합물 32의 수율은 39%이다.

[단계 K]

[5,6-디하이드로-6-에톡시메틸-4-에틸아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드(시스 및 트란스 이성체)의 제조]

5,6-디하이드로-6-에톡시메틸-4-하이드록시-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드(4.25g, 0.0123㏖)를 무수 피리딘(25㎖)에 용해시키고 이 용액을 -10℃로 냉각시킨다. p-톨루엔설포닐 클로라이드(5.14g, 0.027㏖)을 가하고, 이 혼합물을 5시간 동안 -10℃에서 교반한다. 무수 에틸아민(26㎖, 0.4㏖)을 가하고 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 최종적으로, 70% 에틸아민(32㎖, 0.40㏖)을 가하고 이 혼합물을 50℃에서 밤새 가열한다. 거무스름한 혼합물을 진공하에 농축시켜 잔류 오일을 에틸 아세테이트(100㎖) 및 포화 중탄산나트륨(100㎖)에 용해시킨다. 수층을 분리하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 및 진공하에 농축시킨다. 수득된 오일은 7.5% 메탄올-클로로포름을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 분리되는 시스 및 트란스 이성체의 2:1 혼합물이다. 총 회수량은 2.43g이다. 화합물 33의 수율은 54%이다.

α-이성체

덜 극성인 트란스 이성체는 밀랍 고체이다. 이의 HCl 염은 145 내지 148℃(분해)에서 용융된다.

β-이성체

보다 극성인 시스 이성체는 융점이 154 내지 157℃인 백색 고체이다. 이의 HCl 염은 229 내지 231℃(분해)에서 용융된다.

[실시예 5]

5,6-디하이드로-6-에톡시메틸-4-에틸아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-설폰아미드-7,7-디옥사이드의 에난티오머

[단계 A]

[트란스 (-)회전 에난티오머의 제조]

라세미 트란스(α-이성체)-5,6-디하이드로-6-에톡시메틸-4-에틸아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드(1.15g, 3.12m㏖)를 뜨거운 아세토니트릴(10㎖)에 용해시키고 디-P-톨루오일-L-타르타르산 모노하이드레이트(0.325g, 0.78m㏖)을 가한다. 이 용액을 실온에서 밤새 정치시킨다. 여과하여 백색 고체 염(0.83g)을 수득한다. 아세토니트릴로부터 3회 재결정화시켜 [α]_D ²⁵=(-)57.5(CH₃OH)인 순수한 염 0.32g을 수득한다.

염 0.76g과 에틸 아세테이트(25㎖) 및 포화 중탄산나트륨(10㎖)을 진탕시켜 유리 염기를 제조한다. 이 수층을 분리하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜[α]_D ²⁵=(-)25.2(CH₃OH)인 무색 오일(0.5g)을 수득한다.

이 오일을 에탄올(5㎖)에 용해시키고 6N 에탄올성 HCl(0.22㎖)을 가하여 하이드로클로라이드로 전환시킨다. 이 혼합물을 냉각시키고 여과하여 융점이 202.5 내지 204℃이고[α]_D ²⁵=(-)1.7(CH₃OH)인 백색 고체로서의 하이드로클로라이드(0.43g)를 수득한다.

[단계 B]

[트린스, (+)회전 에난티오머의 제조]

(+)-회전 에난티오머에 첨가된 5,6-디하이드로-6-에톡시메틸-4-에틸아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드의 트란스-이성체(0.87g, 24m㏖)를 뜨거운 아세토니트릴(10㎖)에 용해시키고 디-P-톨루오일-D-타르타르산(0.48g, 1.2m㏖)을 가한다. 이 용액을 실온에서 밤새 정치시킨다. 여과시켜 백색 고체 염(0.65g)을 수득한다. 아세토니트릴로부터 재결정화시켜[α]_D ²⁵=(+)58.5(CH₃OH)인 순수한 염 0.56g을 수득한다.

유리 염기를 에틸 아세테이트(25㎖) 및 포화 중탄산나트륨(10㎖) 중에서 염을 진탕시켜 제조한다. 수층을 분리하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시켜 무색 오일(0.42g)을 수득한다.

이 오일을 에탄올(7㎖)에 용해시키고 6N 에탄올성 HCl(0.20㎖)을 가함으로써 하이드로클로라이드로 전환시킨다. 이 혼합물을 냉각시키고 에테르(40㎖)로 희석시키고 여과하여 [α]_D ²⁵=(+)1.2(CH₃OH)인 백색 고체로서 하이드로클로라이드(0.36g, 융점 202 내지 204℃)를 수득한다.

[실시예 6]

5,6-디하이드로-6-메톡시메틸-4-(n-프로필아미노)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드(트란스-이성체 및 시스-이성체)

[단계 A]

[5,6-디하이드로-6-메톡시에톡시메톡시-6-메톡시메틸-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드의 제조]

나트륨(1.7g, 0.075㏖)을 질소하에 교반하면서 무수 메탄올(150㎖)에 소량씩 가한다. 용액이 생성된 후, 이 용액을 질소하에 교반하면서., 메탄올(55㎖)에 용해된 5.6-디하이드로-4-메톡시에톡시메톡시-6-메틸렌-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7.7-디옥사이드(12.43g, 0.032㏖)에 가한다. 20시간 후, 반응 혼합물을 얼음 중에서 냉각시키고, 6N 염산(19㎖)으로 산성화시킨 다음, 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기성화시킨다. 이 혼합물을 진공하에 농축시켜 메탄올을 제거하고 수성 오일 현탁액을 에틸 아세테이트(2×150㎖)로 추출한다. 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후, 이 용액을 진공하에 증발시켜 추가의 정제없이 다음 단계에 사용되는 중량12.40g(93%)의 점성 오일성 생성물을 수득한다.

[단계 B]

[5,6-디하이드로-4-하이드록시-6-메톡시메틸-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드의 제조]

테트라하이드로푸란(90㎖) 중의 5,6-디하이드로-4-메톡시에톡시메톡시-6-메톡시메틸-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드(12.4g, 0.030㏖)의 용액을 -5℃로 냉각시키고 온도를 5℃ 이하로 유지시키면서 물(90㎖)중의 농축 황산 용액(90㎖)을 45분간에 걸쳐서 적가하면서 교반한다. -5℃에서 1시간 및 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 후에 혼합물을 에틸 아세테이트(360㎖) 및 얼음 중의 중탄산나트름(300g)의 교반 현탁액에 가한다. 혼합물이 염기성이 되도록 중탄산나트륨 포화 용액을 주기적으로 가하면서 30분 경과 후에 이를 여과하고 고체를 에틸 아세테이트로 3회 세척한다. 합한 여액 및 세척물을 물로 세척하여 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공하에서 증발시켜 7.79g(79%)의 무정형 생성물을 수득하고 추가의 정제없이 후속 단계에 사용한다.

[단계 C]

[트란스 및 시스-5,6-디하이드로-6-메톡시메틸-4-(n-프로필아미노)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드(α-이성체 및 β-이성체)의 제조]

무수 피리딘(25㎖) 중의 5,6-디하이드로-4-하이드록시-6-메톡시메틸-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드(3.50g, 0.011㏖)의 교반 용액을 p-톨루엔설포닐 클로라이드(4.77g, 0.025㏖)를 소량씩 가하면서 질소하에서 -10℃로 냉각시킨다 -10℃에서 5시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 -20℃로 추가로 냉각시키고 온도를 0℃ 이하로 유지하면서 n-프로필아민(18.3g, 0.31㏖)을 적가한다. 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간, 이어서 50℃에서 19시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트(200㎖)와 중탄산나트륨 포화 용액(100㎖) 사이에 분배한다. 수층을 분리하여 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물로 2회 세척하고 진공하에서 약 75㎖가 되게 농축한다. 용액을 3N 염산(2×50㎖)으로 추출하고 물(50㎖)로 세척한다. 합한 산 추출물 및 물 세척물을 중탄산나트륨으로 염기성이 되게 한 다음, 에틸아세테이트(3×250㎖)로 추출한다. 합한 추출물을 물로 3회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공하에 증발시켜 중량 2.20g(54%)의 이성체 혼합물의 황갈색 고체 잔사를 수득한다.

잔사를 용출제로서 처음에는 2900㎖ 클로로포름/메탄올/수산화암모늄(95:5:0.5), 이어서 클로로포름/메탄올/수산화암모늄(90:10:1)을 사용하여 직경 100㎜의 스틸 컬럼상의 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 0.39g의 α-이성체(트란스) 및 1.00g의 β-이성체(시스)를 수득한다. 트란스-이성체(0.39g, 0.0011㏖)를 무수 에탄올(10㎖)에 용해시키고 4.8N 에탄올성 염산(0.3㎖)을 가한 다음, 용액을 무수 에테르를 사용하여 초기의 탁도로 희석하여 융점이 약 150℃(분해)인 0.26g의 하이드로클로라이드 염을 수득한다.

C₁₂H₂₀N₂O₅S₃·HCl에 대한 분석

이론치 : C, 35.39; H, 5.23; N, 6.92;

실측치 : C, 35.70; H, 5.28; N, 6.64.

시스-이성체(1.00g, 0.0027㏖)를 무수 에탄올(25㎖) 및 무수 메탄올(10㎖)에 가온하에 용해시키고, 용액을 농축시켜 약 15㎖가 되게 한다. 4.8N 에탄올성 염산(0.8㎖)을 가하고 용액을 무수 에테르를 사용하여 초기의 탁도로 희석하여 융점이 218 내지 221℃인 0.81g의 하이드로클로라이드 염을 수득한다.

C₁₂H₂₀N₂O₅S₃·HCl에 대한 분석

이론치 : C, 35.39; H, 5.23; N, 6.92;

실측치 : C, 35.25; H, 5.26; N, 6.90.

PMR 연구 결과 α-이성체는 트란스 배위이고 β-이성체는 시스 배위인 것으로 나타났다.

[실시예 7]

5,6-디하이드로-6-에톡시메틸-4-(n-프로필아미노)-4H-티에노[2,3,b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드(트란스-이성체 및 시스-이성체)

무수 피리딘(25㎖) 중의 상응하는 6-메톡시메틸 동족체(4.00g, 0.0017㏖)의 제조를 위해 실시예 6에서 기술한 바와 같이 제조한 5,6-디하이드로-6-에톡시메틸-4-하이드록시-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드의 교반 용액을 p-톨루엔설포닐 클로라이드(4.96g, 0.026㏖)를 소량씩 가하면서 질소하에 -10℃로 냉각한다. -10℃에서 5시간 교반한 후에, 혼합물을 -20℃로 더 냉각시키고 온도를 0℃ 이하로 유지하면서 n-프로필아민(19.6g, 0.33㏖)을 적가한다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간, 이어서 50℃에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트(200㎖)와 중탄산나트륨 포화 용액(100㎖) 사이에 분배한다. 수층을 분리하여 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고 진공하에 농축하여 약 75㎖가 되게 한다. 용액을 3N 염산(2×50㎖)으로 추출하고 물로 1회 세척한다. 합한 산 추출물 및 물 세척물을 중탄산나트륨으로 염기성이 되게 하고 에틸 아세테이트(3×250㎖)로 추출한다. 물로 3회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후에 용매를 진공 증발시켜 중량 3.18g(71%)의 이성체 혼합물의 적색 오일성 잔사를 수득한다.

오일성 잔사를 용출제로서 처음에는 2600㎖의 클로로포름/메탄올/수산화암모늄(95:5:0.5), 이어서 클로로포름/메탄올/수산화암모늄(90:10:1)을 사용하여 직경 100㎜의 스틸 컬럼 상의 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 이성체 혼합물을 함유한 분획을 용출제로 클로로포름/메탄올/수산화암모늄(95:5:0.5)를 사용하여 직경 80㎜의 스틸 컬럼 상에서 재크로마토그래피하여 최종적으로 0.69g의 α-이성체 및 1.53g의 β-이성체를 수득한다.

α-이성체(0.69g, 0.0018㏖)를 무수 에탄올(5㎖)에 용해시키고 4.8N 에탄올성 염산(0.5㎖)을 가한 다음, 용액을 무수 에테르를 사용하여 초기의 탁도로 희석하여 융점이 123℃(분해)인 0.32g의 하이드로클로라이드 염을 수득한다.

C₁₃H₂₂N₂O₅S₃·HCl에 대한 분석

이론치: C, 37.27; H, 5.53; N, 6.69;

실측치: C, 37.19; H, 5.68; N, 6.57.

β-이성체(1,53g, 0.0040㏖)를 무수 에탄올(10㎖)에 용해시키고, 4.8N 에탄올성 염산(1.3㎖)을 가한 다음, 용액을 무수 에테르를 사용하여 초기의 탁도로 희석하여 융점이 110℃(분해)인 1.52g의 하이드로클로라이드 염을 수득한다.

C₁₃H₂₂N₂O₅S₃·HCl에 대한 분석

이론치: C, 37.27; H, 5.53; N, 6.69;

실측치: C, 36.95; H, 5.63; N, 6.59.

PMR 연구 결과 α-이성체는 트란스-배위이고 β-이성체는 시스 배위인 것으로 나타났다.

표 1의 하기 화합물은 표 1에 지시된 실시예에서 기술한 바와 같은 근본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조한다.

(1) 나트륨 메타페리오데이트 및 옥손으로 상기 화합물을 산화시켜 각각 상응하는 설폭사이드 및 설폰을 제공한다.

[실시예 8]

시스-5,6-디하이드로-6-에톡시메틸-4-(N-프로필아민)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드의 에난티오머

[단계 A]

[시스 (+) 에난티오머의 제조]

아세토니트릴(60㎖) 중의 5,6-디하이드로-6-에톡시메틸-4-(n-프로필아미노)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드(시스, β-이성체), (3.5g, 0.0092㏖)의 용액에 디-P-톨루오일-D-타르타르산 모노하이드레이트(0.93g, 0.0023㏖)를 가한다. 밤새 주위 온도에서 정치시킨 후, 백색 고체 생성물을 회수하여, 건조시키고 아세토니트릴-메탄올로부터 2회 이상 재결정화시켜 2.1g의 용해된 염을 수득한다. 중탄산염 포화 용액으로 처리하고 에틸 아세테이트로 4회 추출하여 생성물을 유리 염기로 전환시킨다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 염기 1.8g을 수득한다. 에탄올성 염화수소를 사용해 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 융점이 160 내지 161℃(분해)인 결정상 분석용 샘플을 수득한다.

CHNOS·HCl에 대한 분석

이론비 : C, 37.27; H, 5.53; N, 6.69;

실측치 : C, 37.48; H, 5.60; N, 6.71.

메탄올중 하이드로클로라이드 염에 대한 [α] =+59.24°

[단계 B]

[시스 (-) 에난티오머의 제조]

우회전 에난티오머의 분리로부터 합한 모액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 중탄산나트륨 포화 용액으로 처리하고 에틸 아세테이트로 5회 추출한다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키며 진공 증발시켜 유리 염기 1.9g을 수득한다. 아세토니트릴(60㎖) 중의 염기 용액을 디-p-톨루오일-L-타르타르산(0.93g, 0.0024㏖)으로 처리한다. 밤새 주위 온도에서 정치시킨 후, 백색 고체 생성물을 회수해, 건조시키고, 아세토니트릴-메탄올로부터 2회 이상 재결정화시켜 2.0g의 용해된 염을 수득한다. 중탄산나트륨 포화 용액으로 처리하고 에틸 아세테이트로 4회 추출하여 염을 유리 염기로 전환시킨다. 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 진공하에 증발시켜 염기 1.2g을 수득한다. 에탄올성 염화수소를 사용해 결정상 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 융점이 157 내지 190℃(분해)인 분석용 샘플을 수득한다.

CHNOS·HCl에 대한 분석

이론치 : C, 37.27; H, 5.53; N, 6.69;

실측치 : C, 37.41; H, 5.86; N, 6.34.

메탄올 중의 하이드로클로라이드 염에 대한 [α] =-65.23°.

[실시예 9]

5,6-디하이드로-4-에틸아미노-6-(2-메톡시에틸)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드

[단계 A]

[5,6-디하이드로-4-(메톡시에톡시메톡시)-6-(2-메톡시에틸)-4H-티에노[2,3-b]티오피란의 제조]

수소화나트륨(2.4g, 광유 중의 50% 분산액 0.05㏖)을, 질소하에 석유 에테르를 사용해 세척하여 광유를 유리시키고 두수 테트라하이드로푸란(25㎖) 중에 현탁시킨다. 현탄액을 0℃로 냉각시키고 무수 테트라하이드로푸란(25㎖)에 용해된 5,6-디하이드로-6-(2-하이드록시에틸)-4-(메톡시에톡시메톡시)-4H-티에노[2,3-b]티오피란 11.2g(0.037㏖)을 신속히 가하면서 교반시킨다. 최종적으로 메틸 요오다이드 14.2g(0.10㏖)을 가하고 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 생성된 백색 현탄액을 실온에서 진공 농축시켜 테트라하이드로푸란을 제거한다. 담황색 잔사를 에틸 아세테이트(150㎖) 및 물(50㎖)에 용해시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 분리하고 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 담황색 오일로서 생성물을 수득한다(11.2g, 95% 수율).

[단계 B]

[5,6-디하이드로-4-(메톡시에톡시메톡시)-6-(2-메톡시에틸)-4H-티에노[2,3-b]-티오피란-2-설폰아미드의 제조]

5,6-디하이드로-4-(메톡시에톡시메톡시)-6-(2-메톡시에틸)-4H-티에노[2,3-b]티오피란(11.2g, 0.035㏖)을 무수 테트라하이드로푸란(100㎖)에 용해시키고, 용액을 질소하에 -78℃로 냉각시킨다. 이어서, n-부틸 리튬(16.8㏖, 헥산 중의 2.5㎖, 0.042㏖)을 0.5시간에 걸쳐 적가한다. 용액을 추가의 1시간 동안 -78℃에서 교반시킨다. 혼합물이 산성이 될 때까지 무수 이산화황을 -78℃ 내지 -40℃에서 용액의 표면상에 버블링시킨다. -40 내지 -78℃에서의 교반을 2.25시간 동안 연속 수행한 후, 0.5시간 동안 실온에서 교반시킨다. 용액을 진공하에 농축시킨다. 잔류하는 리튬염을 나트륨 아세테이트(8.2g, 0.10㏖)를 함유하는 물(75㎖)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시킨다. 하이드록실아민-O-설폰산(9.5g, 0.084㏖)을 가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(100㎖) 및 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시킨다. 수층을 분리시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 합하여, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고 진공하에 농축시켜 호박색 액체(13.1g, 94%)를 수득한다.

[단계 C]

[5,6-디하이드로-4-(메톡시에톡시메톡시)-6-(2-메톡시에틸)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드의 제조]

5,6-디하이드로-4-(메톡시에톡시메톡시)-6-(2-메톡시에틸)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드(13.1g, 0.033㏖)를 에탄올(150㎖)에 용해시키고, 물(75㎖)을 가한다. 이 교반된 탁한 용액에 옥손(30.7g, 0.05㏖)을 가한다. 3시간 동안 주위 온도에서 교반시킨 후, 추가의 옥손 7.7g을 가한다. 추가로 1.5시간 동안 계속 교반시키고, 과량의 중탄산나트륨을 소량씩 가하여 혼합물을 염기성화시킨다. 혼합물을 여과시키고, 고체를 에틸 아세테이트 및 에탄올로 세척한다. 여액 및 세척물을 실온에서 진공하에 농축시킨다. 잔류하는 황색 검을 에틸 아세테이트(250㎖) 및 물(50㎖)에 용해시키고, 에틸 아세테이트 용액을 분리시킨 후, 포화된 NaCl로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 실온에서 진공하에 농축시켜 담황색 오일 12.3g(86%)을 수득한다.

[단계 D]

[5,6-디하이드로-4-하이드록시-6-(2-메톡시에틸)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드의 제조]

5,6-디하이드로-4-(메톡시에톡시메톡시)-6-(2-메톡시에틸)-4H-티에노[2,3-b] 티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드(12.0g,. 0.028㏖)를 테트라하이드로푸란 25㎖에 용해시키고, 황산-물(50-50, 용적-용적) 50㎖를 가한다. 용액을 4시간 동안 주위 온도에서 교반시킨다. 이어서, 용액을 에틸 아세테이트(300㎖) 중의 중탄산나트륨(200g)의 현탁액에 붓는다. 혼합물을 중화시킨 후, 여과시킨다. 고체를 에틸 아세테이트 및 테트라하이드로푸란으로 세척하고, 여액 및 세척물을 실온에서 진공하에 농축시킨다. 잔류하는 오일을 에틸 아세테이트(150㎖)에 용해시키고, 포화된 NaCl로 세척한 후, 건조시키고, 여과시키고, 실온에서 진공하에 농축시켜 백색 고체 발포체 9.16g(95%)을 수득한다

[단계 E]

[4-아세트아미도-5,6-디하이드로-6-(2-메톡시에틸)-4H-티에노[2,3-b]-티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드의 제조]

5,6-디하이드로-4-하이드록시-6-(2-메톡시에틸)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드(8,86g, 0.026㏖)을 무수 아세토니트릴(85㎖) 및 메틸렌 클로라이드(40㎖)에 용해시킨다. 농축된 황산(24㎖, 0.45㏖)을 -5 내지 -10℃에서 1시간 동안 적가한다. 얼음을 냉각욕 중에서 용응시키고 온도를 실온으로 상승시키면서 용액을 밤새 교반시킨다. 24시간 후, 반응 용액을 빙수 300㎖에 붓는다. 이어서, 고체 중탄산나트륨을 혼합물이 약간 염기성이 될 때까지 가한다. 물 300㎖을 가하여 염을 용해시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 150 및 3×100㎖로 추출한다. 합한 추출물을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 실온에서 진공하에 농축시켜 담황색 고체 4.4g(44%)을 수득한다.

[단계 F]

[5,6-디하이드로-4-에틸아미노-6-(2-메톡시에틸)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드(시스 및 트란스 이성체)의 제조]

질소하에 환류 가열시킨 테트라하이드로푸란(45㎖) 중의 4-아세트아미도-5,6-디하이드로-6-(2-메톡시에틸)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드(4.4g,0.0115㏖)의 교반 용액에 약 20분에 걸쳐 보란 디메틸설파이드 복합체(5㎖, 0.05㏖의 10M 복합체)을 가한다. 환류하에 3시간 동안 계속 교반한다음, 실온에서 밤새 교반하고 다시 5시간 동안 교반한 다음 실온에서 진공하에 농축한다. 백색 잔사에 메탄올(50㎖)을 조심스럽게 가한다. 생성된 용액을 무수 HCl 기체로 포화시킨 후, 환류하에 1시간 동안 교반한다. 이 용액을 진공하에 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트(50㎖) 및 포화 중탄산나트륨(20㎖)에 용해시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 분리시키고 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고 진공하에 농축시킨다. 이 과정에서 백색의 점착성 발포체로서 시스 및 트란스이성체(3.2g)가 생성되며 이를 7.5% 메탄올-클로로포름을 사용하여 실리카겔(300g) 상에서 크로마토그래피한다. 5% 메탄올-에테르를 사용하여 혼합 분획물(0.87g)을 재크로마토그래피한다. 융점이 132 내지 134℃인 1.62g의 α-이성체와 융점이 167 내지 169℃인 0.35g의 β-이성체가 수득된다. α(트란스) 및 β-이성체(시스) 라세미체의 하이드로클로라이드 염을 에탄올성-HCl을 사용하고 에테르로 희석시켜 제조한다. 융점은 각각 173 내지 175℃ 및 264.5 내지 266℃이다.

[실시예 10]

5,6-디하이드로-4-에틸아미노-6-(3-메톡시프로필)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드

[단계 A]

[5-카보메톡시-3-티에닐티오펜탄산의 제조]

무수 THF(430㎖) 중의 2-머캅토티오펜(29g, 0.25㏖), 5-카보메톡시펜트-2-에논산(40g, 0.25㏖) 및 트리에틸아민(18.6㎖, 0.134㏖)의 용액을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 감압하에서 THF를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키며, 냉 2N HCl, H₂O, 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며, 감압하에서 증발시켜 63g의 표제 화합물을 수득하고 추가의 정제없이 이를 단계 B에서 사용한다.

[단계 B]

[6-(2-카보메톡시에틸)-5,6-디하이드로-4-옥소-4H-티에노[2,3-b]티오피란의 제조]

N²대기하의 CH₂Cl₂(600㎖) 및 디메틸포름아미드(1㎖) 중의 단계 A로부터의 화합물(63g, 0.252㏖)의 용액을 20분에 걸쳐 CH₂C1₂(50㎖) 중의 옥살릴 클로라이드(22.4㎖, 0.26㏖)로 처리한다. 당해 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시키고, -10℃로 냉각시키며, CH₂Cl₂(50㎖) 중의 SnCl₄₍14.5㎖, 0.125㏖)로 20분에 걸쳐 처리한다. 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 300㎖의 격렬하게 교반시킨 빙수에 붓는다. CH₂Cl₂층을 포화 NaHCO₃와 염수로 세척한 후, Na₂SO₄로 건조시키고 감압하에서 증발시킨다. 에틸 아세테이트-헥산(1:S v/v)을 용출제로 사용하여 SiO₂상에서 섬광 크로마토그래피로 정제를 수행한다.

[단계 C]

[6-(2-카보에톡시에틸)-5,6-디하이드로-4-하이드록시-4H-티에노[2,3-b]티오피란의 제조]

에탄올(460㎖) 중의 단계 B 로부터의 화합물(40.0g, 0.156㏖) 용액을 N²대기하에서 0℃로 냉각시키고 수소화붕소나트름(1.90g, 0.05㏖)으로 처리한다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반시키고 감압하에서 에탄올을 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 빙수, 포화 NaHCO₃, 염수로 세척한 후, Na₂SO₄로 건조시킨다. 에틸아세테이트를 증발시키면 오일로서 42g의 표제 화합물이 남는다.

[단계 D]

[6-(2-카보에톡시에틸)-5,6-디하이드로-4-메톡시에톡시메톡시-4H-티에노-[2,3-b]티오피란의 제조]

CH₂Cl₂(350㎖) 중의 단계 C 로부터의 생성물(46.8g, 0.172㏖) 교반 용액을 빙욕중에서 냉각시키고 N,N-디이소프로필 에틸아민(47.4㎖, 0.273㏖)과 메톡시에 톡시메틸 클로라이드(31.2㎖, 0.273㏖)로 처리한다. 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하고, 빙수, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하고 Na₂SO₂상에서 건조시킨다. CH₂Cl₂를 증발시켜 오일로서 58.6g의 표제 화합물을 수득한다.

[단계 E]

[5,6-디하이드로-6-(3-하이드록시프로필)-4-메톡시에톡시메톡시-4H-티에노-[2,3-b]티오피란의 제조]

N₂대기하에서 디에틸 에테르(55㎖)를 빙욕 중에서 냉각시킨다. 리튬 알루미늄 하이드라이드(3.93g, 0.104㏖)를 교반시키면서 현탁시키고. THF(78㎖) 중의 단계 D로부터의 생성물(29.3g, 0.0814㏖) 용액을 0 내지 3℃에서 1.5시간에 걸쳐 가한다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반시키고 얼음 중에서 냉각시킨 후, 0.5시간에 걸쳐 H₂O(4.15㎖)로 조심스럽게 적가 처리한 후, 20% NaOH(3.1㎖)로 처리하며 최종적으로 좀더 많은 양의 H₂O(14.5㎖)로 처리한다. 0.5시간 동안 교반을 지속시키고 침전된 염을 여과하여 에테르로 세척한다. 합한 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고 감압하에서 증발시켜 황색 오일로서 25g의 생성물을 수득한다.

[단계 F]

[5,6-디하이드로-4-메톡시에톡시메톡시-6-(3-메톡시프로필)-4H-티에노[2,3-b]티오피란의 제조]

수소화나트륨(광유 중의 50%, 4,8g, 0.10㏖)을 석유 에테르로 세정한 후, 질소하에 THF를 담은 500㎖ 플라스크에 옮긴다. 현탁액을 교반시키면서 얼음 중에서 냉각시키고 THF(80㎖) 중의 단계 E로부터의 화합물(25g, 0.079㏖)을 20분에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반시킨 후, 메틸 요오다이드(30.2g, 0.21㏖)를 가하고 25℃에서 18시간 동안 교반을 지속시킨다. 대부분의 THF를 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세체이트에 용해시키고 H₂O, 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 황색 오일로서 25g의 생성물을 수득한다.

단계 G : 5,6-디하이드로-4-메톡시에톡시메톡시-6-(3-메톡시프로필)-4H-티에노[2,3-b]티오파란-2-설폰아미드의 제조

N²하에 THF(220㎖) 중의 단계 F로부터의 화합물(25g, 0.075㏖) 용액을 교반시키면서 -78℃로 냉각시킨다. 부틸 리튬(헥산 중의 2.5M, 39㎖, 0.098㏖) 용액을 15분에 걸쳐 가한 후, -78℃에서 1시간 동안 교반을 지속한다. 질소 유입을 SO₂가스 유입으로 대체시켜 반응물 표면상에 15분 동안 가스를 유입시키고 이 시간 동안에 온도를 -55℃까지 상승시킨 후, 다시 -78℃로 하강시킨다. 교반을 -78℃에서 2시간 지속시킨 후, 20℃에서 0.5시간 동안 지속시킨다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔사를 얼음 중에서 교반시키는 한편, 물(175㎖) 중의 나트륨 아세테이트(19.2g, 0.234㏖)를 가한 다음, 하이드록실아민-O-설폰산(22.2g, 0.197㏖)을 가한다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 약간 염기성이 될 때까지 포화 NaHCO₃로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하며 Na₂SO₄로 건조시키고 감압에서 증발시켜, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시킨 후, 융점이 114℃인 28g의 생성물을 수득한다.

C_l6H₂₅NO₆S₃에 대한 분석

이론치: C, 43.78; H. 6.12; N, 3.40;

실측치: C, 43.35; H, 5.88; N 3.45.

[단계 H]

[4-아세트아미도-5,6-디하이드로-6-(3-메톡시프로필)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드의 제조]

아세토니트릴(125㎖) 중의 단계 G로부터의 생성물(14.0g, 0.034㏖)의 현탁액을 15℃로 냉각시키고 농축 황산(18.1㎖)으로 15분에 걸쳐 처리한다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반시킨 후, 빙수(500㎖)에 붓고 고체 NaHCO₃를 가하여 염기성으로 만든다. 에틸 아세테이트(700㎖)를 가하고, 여과에 의해 침전된 염을 제거하고, 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 감압하에서 증발시켜 적갈색 검으로서 13g의 생성물을 수득한다.

[단계 I]

[4-아세트아미도-5,6-디하이드로-6-(3-메톡시프로필)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드의 제조]

따뜻한 에탄올(130㎖) 중의 단계 H로부터의 생성물(13g, 0.035㏖) 용액에 물(66㎖)을 가한다. 옥손(32.8g, 0.053㏖)을 가하고 이 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반한다. 중화될 때까지 고체 NaHCO₃를 가하고, 염을 여과하고, 에탄올로 세척하고 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트(150㎖)에 용해시키고 NaHCO₃및 염수로 세척한 후, Na₂SO₄상에서 건조시키며 감압하에서 증발시킨다. CHCl₃-CH₃OH(10:1)로 용출시키는 SiO₂상에서 크로마토그래피하여 8.7g의 생성물을 수득한다.

[단계 J]

[5,6-디하이드로-4-에틸아미노-6-(3-메톡시프로필)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드의 제조]

THF(45㎖) 중의 단계 I로부터의 생성물(8.7g, 0.022㏖)의 교반 용액을 N²대기하에 환류 가열한다. 15분에 걸쳐 보란-메틸설파이드 복합체(22㎖, 0.22㏖)을 가하고 4시간 동안 반응물을 환류시킨 후, 빙욕 중에서 냉각시킨다. 메탄올(22㎖)을 30분에 걸쳐 적가한 다음, 용매를 감압하에서 증발시킨다. 플라스크를 다시 빙냉시키고 6N HCl(82㎖)을 서서히 가한다. 산성 용액을 30분 동안 증기욕상에서 가열하고, 증발 건고시키고, 에틸 아세테이트(700㎖)에 용해시키고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켜, CHCl₃-CH₃OH(10:1)로 용출시키는 크로마토그래피에 의해 분리되는 시스 및 트란스 생성물의 혼합물 8g을 수득한다. 각 이성체를 에탄올성 HCl을 사용하여 이의 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다.

융점(트란스·HCl): 212 내지 214℃.

융점(시스·HCl): 251 내지 252℃.

C₁₃H₂₂N₂O₅S₃·HCO에 대한 분석

이론치 : C, 37.27; H, 5.53; N, 6.69;

실측치: (트란스) C, 37.49; H, 5.63; N, 6.74

(시스) C, 37.58; H, 5.45; N, 6.68.

[단계 K]

[트란스 부분입체이성체의 분해]

아세토니트릴(40㎖) 중의 단계 J로부터 수득한 트란스 생성물의 교반된 따뜻한 용액(3.67g, 9.6mM)에 디-p-톨루오일-D-타르타르산 하이드레이트(960mg, 2.4mM)를 가한다. 혼합물을 냉각시키고, 염을 여과하고, 추가의 따뜻한 아세토니트릴(40㎖) 중에서 슬러리화시킨 다음, 냉각시키고 여과한다. 이렇게 수득된 염을 포화 NaHCO₃및 에틸 아세테이트로 처리한다. 에틸 아세테이트를 물 및 염수로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키고 감압하에서 증발시킨다. 잔류하는 염기를 뜨거운 에탄올(50㎖)에 용해시키고 과량의 에탄올성 HCl로 처리한다. 용액을 냉각시키고 여과하여 세미-하이드레이트로서 트란스 (+) 생성물 하이드로클로라이드(융점 : 233 내지 235℃) 1.3g을 수득한다.

C₁₃H₂₂N₂O₅S₃·HCl·1/2H₂O에 대한 분석

이론치: C, 36.48, H, 5,65; N, 6.35;

실측치: C, 36.67; H, 5.56; N, 6.56

[α]_D ²⁵=+12.1°(CH₃OH).

트란스 (+) 이성체의 분리로부터 수득된 아세토니트릴 여액을 증발 건고시키고 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO₃사이에 분배한다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조하고, 진공하에서 증발시켜 2.3g(6mM)의 유리 염기를 수득한다. 염기를 50㎖의 뜨거운 아세토니트릴에 용해시키고 디-p-톨루오일-L-타르타르산 하이드레이트(1.21g, 3mM)로 처리한 다음, 밤새 냉각시킨다. 염을 여과하고 따뜻한 아세토니트릴(30㎖) 중에서 슬러리화시키고, 냉각시키고, 여과하고 건조시킨다. 생성된 염을 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO₃사이에 분배하고, 에틸 아세테이트를 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 증발시킨다. 생성된 염기를 에탄올(50㎖)에 용해시키고 과량의 에탄올성 염산으로 처리하고 여과시켜 트란스 (-) 에난티오머 하이드로클로라이드 헤미에탄올레이트 1.6g을 수득한다.

C₁₃H₂₂N₂O₅S₃·HCl·1/2EtOH에 대한 분석

이론치: C, 38.04, H, 5,93; N, 6.34;

실측치: C, 38.26; H, 6.11; N, 6.15

[α]_D ²⁵=-12.1°(CH₃OH).

트란스 (-) 염기의 190㎎ 샘플을 에탄올(5㎖)에 용해시키고 약간 과량의 이세티온산을 가한다. 에테르로 처리하여 트란스 (-) 에난티오머 이센티오네이트를 수득한다.

C₁₃H₂₂N₂O₅S₃·C₂H₆O₄S에 대한 분석

이론치: C, 35.42; H, 5,55; N, 5.51;

실측치: C, 35.51; H, 5.47; N, 5.28.

[실시예 11]

5,6-디하이드로-6-(3-메톡시프로필)-4-프로필아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드

[단계 A]

[5,6-디하이드로-6-(3-메톡시프로필)-4-프로프론아미도-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드의 제조]

프로피온니트릴(125㎖) 중의 5,6-디하이드로-4-(메톡시에톡시메톡시)-6-(3-메톡시프로필)-4H-티에노(2,3-b)티오피란-2-설폰아미드(12.6g, 0.307㏖)의 교반된 현탁액을 15℃로 냉각시키고 5분에 걸쳐 농축 H₂SO₄(16.3㎖)로 처리한다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반시키고, 빙수에 붓고 고체 NaHCO₃를 사용하여 염기성으로 만들고. 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에서 증발시켜 12.4g의 생성물을 수득한다.

[단계 B]

[5,6-디하이드로-6-(3-메톡시프로필)-4-프로폰아미도-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드]

뜨거운 에탄올(120㎖) 중의 단계 A로부터 수득한 생성물의 교반된 용액에 물(60㎖)을 가한 다음, 옥손(30g, 0.049㏖)을 5분에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고 고체 NaHCO₃로 중화시킨다. 염을 여과하고, 에탄올 및 에틸 아세테이트로 세정하고 유기 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 포화 NaHCO₃, 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 진공하에서 증발시키고, 잔사를 CHCl₃-CH₃OH(10:1)로 용출시키는 SiO₂상에서 크로마토그래피하여 9g의 생성물을 수득한다.

[단계 C]

[5,6-디하이드로-6-(3-메톡시프로필)-4-프로필아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드의 제조]

단계 B로부터 수득한 화합물(9.0g, 0.022㏖)을 N₂하에서 THF(45㎖)에 용해시키고, 환류 가열하고 보란-메틸 설파이드 복합체(22㎖, 0.22㏖)을 사용하여 15분에 걸쳐 처리한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 가열하고, 빙욕 중에서 냉각시키고 50분에 걸쳐 CH₃OH(27㎖)로 서서히 처리한다. 1시간 후에, 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔사를 빙상에서 냉각시키고 6N HCl(82㎖)로 서서히 처리한다. HCl 용액을 증기욕 상에서 30분 동안 가열한 다음, 감압하에서 증발 건고시킨다. 잔사를 포화 NaHCO₃를 사용하여 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출시키고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고 진공하에서 증발시킨다. 시스 및 트란스 이성체를 SiO₂상의 크로마토그래피(CHCl₃-CH₃OH(10:1)로 용출)에 의해 분리한 다음, 에탄올성 HCl 및 에테르로 처리하여 이들의 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다.

융점(트란스)=231 내지 232℃, 융점(시스)=274 내지 275℃.

C₁₄H₂₄N₂O₅S₃·HCl에 대한 분석

이론치 : C, 38.83; H, 5.82; N, 6.47;

실측치, (트란스) C, 38,73; H, 5.67; N, 6.38;

(시스) C, 38.92; H, 5.79; N, 6.38.

[단계 D]

[트란스 5,6-디하이드로-6-(3-메톡시프로필)-4-프로필아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드의 분리]

2-프로판올(20㎖) 중의 단계 C로부터의 트란스 생성물(1.4g, 3.54mM)의 따뜻한 용액에 디-p-톨루오일-D-타르타르산 하이드레이트(0.71g, 1.76mM)를 가한다. 용액을 냉각시켜 수득된 염을 2-프로판올(3×30㎖)로부터 3회 재결정화시킨다. 생성된 염을 포화 NaHCO₃로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에서 증발시킨다. 생성된 염기를 에탄올성 HCl 및 에테르로 처리하여 520㎎의 트란스 (+) 생성물 하이드로클로라이드(융점 : 215 내지 217℃)를 수득한다.

C_l4H₂₄N₂O₅S·HCl에 대한 분석

이론치 : C, 38.83, H, 5.82; N, 6.47;

실측치 : C, 38.99; H, 5.71; N, 6.44.

[α]_D ²⁵=+12.2°(CH₃OH).

2-프로판을 여액을 합하고 증발 건고시킨다. 잔사를 포화 NaHCO₃와 에틸 아세테이트 사이에 분배한다. 에틸 아세테이르 중에 분배된 잔사를 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에서 증발시킨다. 염기(3.8g, 7.1mM)를 뜨거운 2-프로판올에 용해시키고 디-p-톨루오일-2-2타르타르산(1.43g, 3.55mM)으로 처리하고 냉각시킨다. 생성된 염을 2-프로판올(3×40㎖)로부터 재결정화시켜 염기로 전환시킨 다음, 상술된 바와 같이 하이드로클로라이드로 전환시켜 트란스 (-) 에난티오머 하이드로클로라이드(융점: 218 내지 220℃) 320㎎을 수득한다.

C₁₄H₂₄N₂O₅S₃·HCl에 대한 분석

이론치: C, 38.83; H, 5.82; N. 6.47;

실측치: (트란스 (-)) C, 38.56; H, 5.71; N, 6.41.

[α]_D ²⁵=-12.3°(CH₃OH).

[실시예 12]

트란스-5,6-디하이드로-4-에틸아미노-6-[3-(2-메톡시에톡시)프로필]-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드의 에난티오머

[단계 A]

[트란스 (+) 회전 에난티오머 하이드로클로라이드의 제조]

표제 화합물의 샘플(2.8g, 6.6mM)을 디-p-톨루오일-D-타르타르산(1.27g, 3.3mM)과 함께 뜨거운 에틸 아세테이트(120㎖)에 용해시킨다. 7일 동안 정치시킨 후, 백색 결정 염을 여과하고 에틸 아세테이트(100㎖)로부터 재결정화시켜 960㎎의 염을 수득하고 그 염을 수성 NaHCO₃와 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 에틸 아세테이트에 분배된 염을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 에탄올(8㎖)에 용해시키고 약간 과량의 6N 에탄올성 HCl을 사용하여 처리한 다음, 에테르로 불투명해질 때까지 처리한 후 밤새 냉각시킨다. 백색 결정을 여과하고, 에테르로 세정하고 건조시켜 (+) 표제 화합물(융점: 117 내지 119℃) 530㎎을 수득한다.

C₁₅H₂₆N₂O₆S₃·HCl에 대한 분석

이론치: C, 38.91; H, 5.88, N, 6.05;

실측치: C, 38.90; H, 5.96; N, 6.39.

[단계 B]

[트란스 (-) 회전 에난티오머 하이드로클로라이드의 제조]

(+) 염으로부터의 에틸 아세테이트 여액을 혼합하고, 수성 NaHCO₃및 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에서 증발시켜 2.0g의 (-) 풍부한 유리 염기를 제공하고, 이것을 디-p-톨루오일-L-타르타르산(953㎎)과 함께 뜨거운 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 냉각시킨 후, 결정을 여과한 다음, EtOAc(70㎖)로부터 재결정화시킨다. 염을 수성 중탄산나트륨과 EtOAc 사이에 분배하고 EtOAc에 분배된 염을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발시킨다. 잔사를 에탄올(5㎖)에 용해시키고 약간 과량의 6N 에탄올성 HCl로 처리하고, 에테르로 불투명해질 때까지 처리한 다음 냉각시킨다. 백색 결정을 여과하고, 에테르로 세정하고 건조시켜 (-) 표제 화합물(융점: 117 내지 119℃) 380㎎을 수득한다.

C₁₅H₂₆N₂O₆S₃·HCl에 대한 분석

이론치: C, 38.91; H, 5.88; N, 6.05;

실측치: C, 38.83; H, 5.94; N. 5.93.

[실시예 13]

5,6-디하이드로-4-에틸아미노-6-(2-하이드록시에톡시)-메틸-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 하이드로클로라이드, 트란스 이성체

N₂하에서, CH₂Cl₂(50㎖) 및 NaI(5g, 0.033㏖) 중의 18-크라운 6(7.92g, 0.03㏖)을 실온에서 교반시킨다. 5분 후, 반응물을 0 내지 4℃로 냉각시키고 트란스-5,6-디하이드로-4-에틸아미노-6-(2-메톡시에톡시)메틸-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드(2.1g, 0.005㏖)의 에테르 용액을 가한다. 첨가 후. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨 다음, -78℃로 냉각시키고 CH₂Cl₂중의 BBr₃(1M, 25㎖, 0.025㏖)를 가한다. 첨가 후, 반응물을 3시간에 걸쳐 0℃로 가온한다. 혼합물을 농축 건고시킨 다음, 잔사를 6N HCl(40㎖)로 처리한다. 증기욕 중에서 5분 동안 가열시킨 후, 반응물을 냉각시키고 NaHCO₃로 pH 8.5로 중화시킨다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출하고 유기 추출물을 건조시키고, 여과하고 농축 건고시킨다. 잔사를 스틸 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피하고 생성물을 2.5 내지 5.0% 수성 NH₃와 함께 25 내지 50% 메탄올-플로로포름으로 용출시켜 조 생성물을 수득한다. 이 물질을 EtOH로부터 HCl 염으로서 결정화시켜 표제 화합물(융점: 157 내지 159℃) 280㎎(13%)을 수득한다.

C₁₂H₂₀N₂O₆S₃·HCl에 대한 분석

이론치: C, 34.24; H, 5.03; N, 6.66;

실측치: C, 34,57; H, 5.25; N, 6.49.

[실시예 14]

(-) 5,6-디하이드로-6-(3-하이드록시프로필)-4-프로필아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 하이드로클로라이드, 트란스 이성체

에틸 아세테이트와 수성 중탄산나트륨 사이로의 분배에 의해 (-) 5,6-디하이드로-6-(3-메톡시프로필)-4-프로필아미도-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 하이드로클로라이드, 트란스 이성체(2.6g, 6.0mM)(실시예 11에서 기술한 바와 같이 제조)를 유리 염기로 전환시킨다. 에틸 아세테이트를 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 증발시킨다. 질소하에, 18 크라운 6(11.7g, 42mM)을 메틸렌 클로라이드(30㎖)에 용해시킨다. 요오드화나트륨(7.05g, 47mM)을 교반하면서 가하고 메틸렌 클로라이드(60㎖) 중의 유리 염기 용액을 가한다. 반응 혼합물을 -50℃로 냉각시킨 다음, 메틸렌 클로라이드(35㎖) 중의 1M 삼브롬화붕소로 15분 동안 처리한다. 반응 혼합물을 3시간에 걸쳐 +5℃로 승온시킨 다음, 용매를 진공하에 증발시킨다. 잔사를 6N HCl(30㎖)로 처리한 다음, 5 분 동안 증기욕 상에서 가열한다. 반응 혼합물을 빙냉시키고, H₂O(30㎖)로 처리하고, 고체 중탄산나트륨으로 처리한 다음, 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출한다. 에틸 아세테이트를 염수로 처리하고, Na₂SO₄로 건조시키고 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카(CHCl₃-CH₃OH-10:1)에서 크로마토그래피한다. 적절한 분획물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 에탄올(20㎖)에 용해시키고, 6N 에탄올성 HCl로 산성화시키고, 혼탁하게 될 때까지 에테르로 처리한 다음, 밤새 냉각시킨다. 백색 고체를 여과하고, 에테르로 세정하고 건조시킨다. 이렇게 하여 표제 화합물 800㎎(33%)을 수득한다.

융점 257 내지 259℃

C₁₃H₂₂N₂O₅S₃·HCl에 대한 분석

이론치: C, 37.26, H, 5.53, N, 6.69;

실측치: C, 37.03, H, 5.40: N, 6.63.

[실시예 15]

(+) 5,6-디하이드로-6-(3-하이드록시프로필)-4-에틸아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 하이드로클로라이드, 트란스 이성체

출발 물질로서 (실시예 10에서 기술한 바와 같이 제조한) 트란스 (+)-5,6-디하이드로-4-에틸아미노-6-(3-메톡시프로필)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 하이드로클로라이드 0.56g(1.3mM)으로 대체하는 것을 제외하고는, 실질적으로 실시예 14에서 설명한 것과 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조한다. 이렇게 하여 263 내지 264℃에서 용융하는 표제 화합물 263㎎(48%)을 수득한다.

C₁₂H₂₀N₂O₅S₃·HCl에 대한 분석

이론치: C. 35.59; H, 5.23; N, 6.92;

실측치: C. 35.56: H, 4.97; N. 6.53.

[실시예 16]

(-) 5,6-디하이드로-6-(3-하이드록시프로필)-4-에틸아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 하이드로클로라이드, 트란스 이성체

출발 물질로서 (실시예 10에서 기술한 바와 같이 제조한) 트란스 (-)-5,6-디하이드로-4-에틸아미노-6-(3-메톡시프로필)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 하이드로클로라이드 0.85g(2.0mM)으로 대체하는 것을 제외하고는, 실질적으로 실시예 14에서 설명한 것과 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조한다. 이렇게 하여 263℃에서 용융하는 표제 화합물 240㎎(29%)을 수득한다.

C₁₂H₂₀N₂O₅S₃·HCl·0.5 H₂O에 대한 분석

이론치; C, 34.82, H, 5.36; N, 6.76;

실측치; C, 34.59; H, 5.36; N, 6.37.

[실시예 17]

5,6-디하이드로-4-에틸아미노-6-(2-푸르푸릴티오에틸)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 하이드로클로라이드, 트란스 이성체

[단계 A]

[6-브로모에틸-5,6-디하이드로-4-에틸아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 하이드로브로마이드, 트란스 이성체]

(실시예 2에서와 같이 제조한) 5,6-디하이드로-6-(2-에톡시에틸)-4-에틸아미노-4H-티에노[2.3-b]-티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드의 트란스 이성체(5.9g, 0.0154㏖)를 중간체 6-(2-하이드록시에틸) 화합물이 박층 크로마토그래피에 의해 나타나는 바와 같이 6-(2-브로모에틸) 생성물로 완전히 전환될 때까지 (3 내지 5일) 48% 브롬화수소산(100㎖)과 함께 증기욕 온도에서 교반한다. 반응 혼합물을 60℃ 욕 온도에서 진공하에서 농축한다. 표제 화합물의 정량적인 수율을 담 황갈색 고체(7.7g)로서 수득한다.

[단계 B]

[5,6-디하이드로-4-에틸아미노-6-(2-푸르푸릴티오에틸)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 하이드로클로라이드, 트란스 이성체]

질소 대기하에서 반응을 수행한다. 수소화나트륨(광유중 50% 분산액 0.01㏖, 0.48g)을 무수 석유 에테르로 세척한다. 디메틸포름아미드(10㎖)를 가하고 현탁액을 실온에서 교반하며 푸르푸릴 머캅탄(1.0㎖, 0.01㏖)을 가한다. 즉각적인 반응이 발생하며 갈색 용액이 수득된다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고 6-(2-브로모에틸)-5,6-디하이드로-4-에틸아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 하이드로브로마이드, 트란스 이성체(1.0g, 0.002㏖)를 가하고 실온에서 45분 동안 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 6N HCl(2㎖)로 산성화시키고 과량의 중탄산나트륨으로 염기성화시킨다. 혼합물을 50℃ 욕 온도에서 고진공하에 증발 건고시킨다. 잔여 검을 에틸 아세테이트(25㎖)와 함께 진탕한다. 혼합물을 여과하고 고체를 에틸 아세테이르로 세척한다. 합한 에틸 아세테이르 용액을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고 진공하에 농축시켜 점성 호박색 오일(1.0g)을 수득한다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 순수한 생성물을 오일(700㎎)로서 수득한다. 에탄올성 염화수소를 사용하여 하이드로클로라이드 염을 제조함으로써 백색 고체 570㎎을 제공한다. 메탄올-에테르로부터 재결정화시켜 424㎎을 수득한다,

융점 196 내지 198.5℃.

C_l6H₂₂N₂O₅S₄·HCl에 대한 분석

이론치; C, 39.45; H, 4.76; N, 5.75,

실측치; C, 39.45; H, 4.70; N, 5.77.

[실시예 18]

5,6-디하이드로-4-에틸아미노-6-(2-하이드록시에틸티오에틸)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 하이드로클로라이드, 트란스 이성체

푸르푸릴 머캅탄 대신에 머캅토에탄올(0.84㎖, 0.012㏖)로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 17의 단계 B에서 기술한 것과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조한다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 순수한 생성물 400㎖을 백색 고체로 고형화된 오일로서 수득한다. 융점 140 내지 142℃. 에탄올성 염화수소를 사용하여 하이드로클로라이드 염을 제조하고 메탄올-에테르로부터 재결정화시킨다.

융점 130 내지 140℃(분해).

C₁₃H₂₂N₂O₅S₄·HCl에 대한 분석

이론치: C, 34.62; H, 5.14; N, 6.21;

실측치: C, 35.04; H, 5.44; N, 6.00.

[실시예 19]

5,6-디하이드로-4-프로필아미노-6-(3-브로모프로필)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 하이드로브로마이드, 트란스 이성체

출발 물질로서 트란스 5,6-디하이드로-6-(3-메톡시프로필)-4-프로필아미도-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드로 대체하는 것을 제외하고는, 실질적으로 실시예 17의 단계 4에서 기술한 바와 같은 방법을 사용하여 표제 화합물을 정량적인 수율로 제조한다.

융점 223 내지 225℃

C_l3H₂₁N₂BrO₄S₃·HBr에 대한 분석

이론치: C, 32 40; H, 4.60; N, 5.81;

실측치: C, 32.50; H, 3.73; N, 5.71.

[실시예 20]

상기에서 사용된 6-브로모에틸 화합물을 (실시예 19에서 기술한 바와 같이 제조한) 트란스(S,S) 5,6-디하이드로-4-프로필아미노-6-(3-브로모프로필)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 하이드로브로마이드로 대체하고, 상기에서 사용된 푸르푸릴 머캅탄을 표 Ⅱ에서 기술한 화합물로 대체하는 것을 제외하고는, 실질적으로 실시예 17의 단계 B에서 기술한 방법을 사용하여, 또한 표 Ⅱ에서 기술한 상응하는 (S,S) 6-(3-치환된-프로필) 화합물을 제조한다:

[실시예 21]

5,6-디하이드로-(S)-4-프로필아미노-(S)-6-(3-메탄설피닐프로필)-4H-티에노[2,3-b]-티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 하이드로클로라이드, 트란스 이성체

메탄올 50㎖ 중의 5,6-디하이드로-(S)-4-프로필아미노-(S)-6-(3-티오메톡시프로필)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 하이드로클로라이드(1.19g, 265m㏖) 용액을 물 50㎖ 중의 NaIO₄(0.49g, 2.32m㏖) 용액으로 적가 처리한다. 이 용액을 5분 동안 교반한 후, 진공하에서 농축시켜 메탄올을 제거한다. 생성된 수용액을 이산화황 기체중에서 4분 동안 버블링시킴으로써 처리한다. 진공하에서 회전 증발시켜 용액의 용적을 1/2로 감소시키고, NaHCO₃를 사용하여 잔류 혼합물의 pH를 8로 조정한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 총 125㎖로 추출하고, 포화 수성 NaCl 20㎖로 세척한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO₄), 여과시킨 후, 진공하에서 농축 건고시킨다. 박층 분석(실리카, 클로로포름 중의 15% 메탄올)으로 부터 혼합물임이 나타나고, 이를 섬광 크로마토그래피(실리카, 클로로포름 중의 15% 메탄올)를 이용하여 분리한다. 목적하는 생성물을 에탄올 중에서 하이드로클로라이드로 전환시키고, 용매를 진공하에서 제거하여, 융점이 110℃(분해)이고, [α]_D ²⁵=-13.7°(CH₃OH)인 안정한 백색 발포체 0.55g(48%)을 수득한다.

C₁₄H₂₄N₂O₅S₄·HCl·H₂O·C₂H₅OH에 대한 분석

이론치: C, 36.39, H, 6.11, N, 5.30

실측치: C, 36.17, H, 5.84, N, 5.31

[실시예 22]

5,6-디하이드로-(S)-4-프로필아미노-(S)-6-(3-메탄설포닐프로필)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 하이드로클로라이드, 트란스 이성체

메탄올 25㎖ 중의 5,6-디하이드로-(S)-4-프로필아미노-(S)-6-(3-티오메톡시프로필)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 하이드로클로라이드(1.17g, 2.61m㏖)를 물 1.0㎖ 중의 Na₂WO₄(0.086g, 0.26m㏖)의 용액으로 처리한 후, 30% H₂O₂800㎕를 가한다. 생성된 혼합물을 45℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 혼합 생성물을 25℃로 냉각시킨 후, 과량의 NaHSO₃로 처리하고 15분 동안 교반한다. 이산화황 기체를 용액에 2분 동안 버블링시키고, NaHCO₃를 사용하여 용액의 pH를 pH 8로 조정한다. 용액을 에틸 아세테이트 총 75㎖로 추출한다. 유기 상을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시킨 후, 진공하에서 농축 건고시킨다. 박층 분석(실리카, 클로로포름 중의 10% 메탄올)로부터 1가지 성분이라는 것이 나타난다. 생성물을 에탄올 중에서 하이드로클로라이드로 전환시키고, 용매를 진공하에서 제거하여, 융점이 140℃(분해)이고, [α]_D ²⁵=-14.3°(CH₃OH)인 안정한 백색 발포체 0.70g(56%)을 수득한다.

C₁₄H₂₄N₂O₆S₄·HCl·2/3C₂H₅OH에 대한 분석

이론치: C, 35.99, H, 5.71, N, 5.48

실측치: C, 36.36, H, 5.56, N, 5.39

[실시예 23]

5,6-디하이드로-4-프로필아미노-6-(3-(4-(1-옥소)-티오모르폴리닐)프로필)4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미도-7,7-디옥사이드 디하이드로클로라이드, 트란스(-) 이성체

출발 물질로서 트란스(S,S) 5,6-디하이드로-4-프로필아미노-6-(3-(4-티오모르폴리닐)-프로필)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드를 사용함을 제외하고, 실질적으로 실시예 21에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여, 표제 화합물을 수득한다.

융점 = 227℃

[실시예 24]

5,6-디하이드로-4-프로필아미노-6-(3-(4-(1-디옥소)-티오모르폴리닐)프로필)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 디하이드로클로라이드

출발 물질로서 트란스(S,S)-5,6-디하이드로-4-프로필아미노-6-(3-(4-티오모르폴리닐)프로필)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드를 사용함을 제외하고는, 실질적으로 실시예 22에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여, 표제 화합물을 제조한다.

융점=200℃

[실시예 25]

5,6-디하이드로-(S)-4-프로필아미노-(S)-6-(3-(2-하이드록시에틸설피닐)프로필)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 하이드로클로라이드, 트란스 이성체

출발 물질로서 트란스(S,S) 5.6-디하이드로-4-프로필아미노-6-(3-(2-하이드록시에틸티오)프로필)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드를 사용함을 제외하고는, 실시예 21의 방법과 사실상 같은 방법을 사용하여, 표제 화합물을 제조한다. 융점: 120℃

[실시예 26]

5,6-디하이드로-(S)-4-프로필아미노-(S)-6-(4-부티르아미드)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 하이드로클로라이드, 트란스 이성체

1:1 THF/MeOH 40㎖ 중의 트란스(S,S) 5,6-디하이드로-4-프로필아미노-6-(4-부티로니트릴)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드(1.4g, 3.5m㏖)를 6N NaOH 2㎖ 및 30% H₂O₂400㎕로 한다. 실온에서 1시간 동안 방치한 후, 추가의 6N NaOH 2㎖ 및 30% H₂O₂400㎕를 가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시키고 포화 중탄산나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, MgSO₄상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 용출제로 10% MeOH/CHCl₃를 사용하여 실리카 겔 상에서, 크로마토그래피하여, 유리 염기 480㎎을 수득한다. EtOH 중에서 하이드로클로라이드 염을 생성시키고, 고체를 모은 후, 진공하에서 건조시킨다. 융점: 246 내지 250℃

C₁₄H₂₃N₃O₅S₃·HCl에 대한 분석

이론치 : C 37.70, H, 5.42, N, 9.43

실측치 : C, 37.66, H, 5.35, N, 9.09

[실시예 27]

1-(2-메톡시에틸)-스피로피페리딘-4,6'-(6'H)-티에노[2.3-b]티오피란-4'-(5'H)-하이드록시-7,7'-디옥사이드-2'-설폰아미드

[단계 A]

[ N-벤조일-4-카복시메틸-4-(2-티에노피오)피페리딘의 제조]

THF(400㎖) 중의 2-머캅토티오펜 21.2g(182m㏖)과 N-벤조일-4-(카복시메틸리덴)피페리딘 40g(163m㏖)을 트리에틸아민 8.4g(11.6㎖, 83m㏖)로 처리하고, 5시간 동안 환류 가열한다.

반응 혼합물을 농축 건조시키고 에틸 아세테이트와 0.5N HCl 사이에 분배시킨다. 다음 수상을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 합한 유기물을 NgSO₄상에서 건조시킨 후, 여과시키고, 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 융점이 185 내지 187℃인 생성물 55g(93%)를 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.4 (d, 5H), 7.38 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.45(m, 1H), 3.6(m, 3H), 2.6 (s, 2H), 1.8 (m, 4H)

C₁₈H₁₉NO₃S₂에 대한 분석

이론치 : C, 3.87, H, 59.80, N, 5.29

실측치 : C, 3.84, H, 60.07, N, 5.17

[단계 B]

[1-(벤조일)-스피로(피페리딘-4,6'-(6'H)-티에노[2, 3-b]티오피린)-4'-(5'H)-온의 제조]

10℃에서 CH₂Cl₂800㎖ 중의 N-벤조일-4-(아세트산)-4-(2-머캅토티오펜) 42g(110m㏖)의 교반 현탁액을 디메티포름아미드 2㎖ 및 옥살릴 클로라이드 16.6g(127m㏖)으로 차례로 처리한다. 다음, 생성 용액을 트리플루오로메탄설폰산 52.2g(348m㏖)으로 처리하고, 실온으로 서시히 가온한다. 반응물이 균질해지면, 교반하기 쉽도록 CH₂Cl₂700㎖로 희석시킨다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, H₂O 2ℓ에 물을 붓는다. 층을 분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 합한 유기물을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시킨다.

잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜, 융점이 145 내지 147℃인 생성물 38.4g을 수득한다 :

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.45 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.05(d, 1H),4.6-4.4 (m, 1H), 3.7-3.65 (m, 1H), 3.5-3.25 (m, 2H), 2.9-2.8 (m, 2H), 2.3-1.6 (m, 4H).

[단계 C]

[1-벤조일-스피로(피페리딘-4,6'-(6'H)-티에노[2,3-b]티오피란)-4'-(5'H)-온-7',7'-디옥사이드의 제조]

10℃에서 THF 50㎖ 중의 1-벤조일-스피로(피페리딘-4,6'-(6'H)-티에노[2,3-b]티오피란)-4'-(5'H)-온 4g(11.7m㏖) 용액을 H₂O중의 옥손 용액(10.82g; H2O 50ml 중의 17.6mmol)으로 처리하고, 실온으로 서서히 가온한다. 실온에서 4시간 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃200㎖에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 합한 유기물을 무수 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과시킨 후, 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(1:1의 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 크로마토그래피시켜, 융점이 170 내지 172℃인 생성물 2.2g을 수득한다 :

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.60 (d, J=5㎐, 1H), 7.05 (d, J=5㎐, 1H), 7.41 (m, 5H), 4.45-4.2 (m, 1H), 4.10-3.80 (m, 1H), 3.6-3.35 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.50-2.20 (m, 2H), 2.0-1.65 (m, 2H).

[단계 D]

[스피로(피페리딘-4,6'-(6'H)-티에노[2,3-b]티오피란)-4-(5'H)-온-7',7'-디옥사이드 하이드로클로라이드의 제조]

에탄올(200㎖) 중의 1-벤조일-스피로(피페리딘-4,6'-(6'H)-티에노[2,3-b]티오피란)-4'-(5H)-온-7',7'-디옥사이드(10g, 26.6㏖) 용액을 6N HCl 100㎖로 처리하고, 24시간 동안 환류 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 고체를 수집하여, 융점이 110℃인 표제 화합물 4.4g을 수득한다.

¹H NMR (DMSO) δ 9.4 (m, 1H), 8.18 (d, J=5㎐, 1H), 7.55 (d, J=5㎐, 1H), 3.70-3.6 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.4-3.0(m, 4H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.09-1.95 (m, 2H).

[단계 E]

[1-(2-메톡시에틸)-스피로-피페리딘-4,6'-(6'H)-티에노[2, 3-b]티오피란-4'-(5'H)-온-7',7'-디옥사이드의 제조]

아세토니트릴(100㎖) 중의 스피로피페리딘-4,6'-(6'H)-티에노[2,3-b]티오피란-4'-(5'H)-온-7',7'-디옥사이드 하이드로클로라이드(300g, 9.75mM) 혼합물에 중탄산나트륨(1.0g, 12mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르(1.6g, 15mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 65℃에서 40시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 중성이 될 때까지 물 및 묽은 HCl로 희석시킨다. 수성물을 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출시키고, 합한 추출물을 수성 염화암모늄으로 세척한 후, MgSO₄/NaHCO₃상에서 건조시킨다. 진공하에서 증발시킴으로써 용매를 제거하여 생성물 2.2g(68%)을 오렌지색 오일로서 수득한다 :

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.81 (d, J=5㎐, 1H), 3.50 (d, J=5㎐, 1H), 3.52 (t, J=6㎐, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.30(s, 2H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.65 (t, J=6㎐, 2H), 2.50-2.30 (m, 4H), 1.90-1.80(m, 2H).

[단계 F]

[1-(2-메톡시에틸)-스피로-피페리딘-4,6'-(6'H)-티에노[2, 3-b]티오피란-4'-(5'H)-하이드록시-7',7'-디옥사이드의 제조]

실온에서 무수 에탄올(50㎖) 및 테트라하이드로푸란(30㎖) 중의 1-(2-메톡시)-스피로피페리딘-4,6'-(6'H)-티에노[2,3-b]티오피란-4'-(5'H)-온-7',7'-디옥사이드(2.2g, 6.7mmol) 용액에 수소화붕소나트륨(0.42g, 11mmol)를 서서히 가하고, 생성된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 얼음 및 묽은 HCl로 급냉시킨다. 수성물을 10N NaOH 및 수성 NaHCO₃로 중성으로 만들고, 에틸 아세테이트(5×30㎖)로 추출시킨다. 합한 추출물을 MgSO₄/NaHCO₃상에서 건조시킨다.

진공하에서 증발시킴으로써 용매를 제거하여, 융점이 114 내지 117℃인 생성물 2.0g(90%)을 황색 발포체로서 수득한다.

¹H NMR (δ, DMSO 중의 TMS로부터) : 7.98 (d, 1H, J=5.1㎐), 7.20 (d, 1H, J=5㎐), 5.86 (d, 1H, J=6.6㎐), 4.79-4.76 (m, 1H), 3.43 (t, 2H, J=5.6㎐), 3.23 (s, 3H), 2.88-2.82 (bm, 2H), 2.68-2.50 (m, 4H), 2.36-2.28 (m, 4H), 1.98 (bt, 2H, J=13㎐), 1.72(bt, 2H, J=13㎐).

[단계 G]

[1-(2-메톡시에틸)-스피로-피페리딘-4,6'-(6'H)-티에노[2, 3-b]티오피란-4'-(5'H)-하이드록시-7',7'-디옥사이드-2'-설폰아미드의 제조]

-78℃에서 테트라하이드로푸란(50㎖) 중의 1-(2-메톡시에틸)-스피로-피페리딘-4,6'-(6'H)-티에노[2,3-b]티오피란-4'-(5'H)-하이드록시-7',7'-디옥사이드(1.61g, 4.85mM) 용액에, n-부틸 리튬(7.0㎖, 10.0mmol)을 헥산 중의 1.5M 용액으로서 가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 10분동안 교반시킨다. 상기 용액에, 반응 혼합물의 pH가 1이 될 때까지, 무수 SO₂기체를 액체 표면상에 취입시킴으로써 기체를 가한다. 다음, 용액을 실온으로 가온시키고, 진공하에서 증발시킴으로서 용매를 제거하여, 오렌지색 반고체를 수득한다. 잔사를 물에 용해시키고, 이 용액에 하이드록실아민-0-설폰산(2.84g, 25.1mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 수성의 포화 NaHCO₃로 희석시키고, 에틸 아세테이트(4×50㎖)로 추출시킨다. 합한 추출물을 MgSO₄상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시킴으로써 용매를 제거한다. 생성물을 용출제로서 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실라카 겔(0.040 내지 0.063㎜) 상에서 정제시켜, 융점이 181 내지 184℃(분해)인 회백색 고체 1.42g(88%)을 수득한다.

¹H NMR (δ, DMSO 중의 TMS로부터) : 8.07 (S, 2H), 7.59 (s, 1H), 6.05 (d, 1H, J=6.6㎐), 4.80 (m, 1H), 3.43 (t, 2H, J=5.7㎐), 3.23 (s, 3H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.52 (t, 2H, J=5.6㎐), 2.42-2.24 (m, 3H), 2.-1.94(m, 2H), 1.78-1.73 (m, 2H).

C₁₄H₂₂N₂O₃S₆에 대한 분석

이론치 : C, 40.96, H, 5.40, N, 6.83

실측치 : C, 40.86, H, 5.30, N, 6.75

[실시예 28]

1-프로필-스피로피페리딘-4,6'-(6'H)-티에노[2,3-b]티오피란-4'-(5'H)-하이드록시-7',7'-디옥사이드-2'-설폰아미드

단계 A : 1-프로필-스피로피페리딘-4,6'-(6'H)-티에노[2,3-b]티오피란-4'-(5'H)-온-7',7'-디옥사이드의 제조

아세토니트릴 125㎖ 중의 스피로피페리딘-4,6'-(6'H)-티에노[2,3-b]티오피란-4'-(5'H)-온-7',7'-디옥사이드 하이드로클로라이드(3.00g, 9.75m㏖)(실시예 27, 단계 A 내지 D에 기술된 공정을 사용하여 제조) 및 NaHCO₃(2.46g, 29.2m㏖)의 현탁액에서 아르곤을 블랭킷시키고 1-브로모프로판(1.4㎖, 14.62m㏖)으로 처리한다. 혼합물을 50℃에서 가열한 후, 24시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고 진공하에 농축 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 200㎖와 물 100㎖에 분배시킨다. 유기 상을 포화된 수성 NaCl 50㎖를 사용하여 세척한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO₄), 여과시킨 다음, 진공하에 농축시켜 황색 오일로서 생성물 2.43g(79.5%)을 수득한다.

¹H NMR (CDCl₃) : δ, 7.60 (1H, d, J=5.1㎐), 7.48 (1H, d, J=5.1㎐), 3.33 (2H, s), 2.86-2.93 (2H, m), 2.22-2.47 (6H, m), 1.85 (2H, d, J=13.5㎐), 1.46-1.54 (2H, m), 0.90 (3H, t, J=7.32㎐).

[단계 B]

[1-프로필-스피로피페리딘-4,6'-(6'H)-티에노[2, 3-b]티오피란-4'-(5'H)-하이드록시-7',7'-디옥사이드-2'-설폰아미드의 제조]

실시예 27, 단계 F 및 G에 기술된 바와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여, 중간체 화합물 90의 분리 없이 융점이 184℃(HCl 염의 경우)인 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 29]

1-(2-메톡시에틸)-스피로피페리딘-4,6'-(6'H)-티에노[2,3-b]티오피란-4'-(5'H)-프로필아미노-7',7'-디옥사이드-2'-설폰아미드 디하이드로클로라이드

[단계 A]

[1-(2-메톡시에틸)-스피로피페리딘-4,6'-(6'H)-티에노[2,3-b]티오피란-4'-(5'H)-메탄설포닐옥시-7',7'-디옥사이드-2-설폰아미드의 제조]

무수 테트라하이드로푸란(3.5㎖) 중의 1-(2-메톡시에틸)-스피로피페리딘-4,6'-(6'H)-티에노[2,3-b]티오피란-4'-(5'H)-하이드록시-7',7'-디옥사이드-2'-설폰아미드(0.158g, 0.385m㏖) 용액에 트리에틸아민(0.12㎖, 0.087g, 0.86m㏖) 및 메탄설폰산 무수물(0.14g, 0.78m㏖)을 소량씩 가하고 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO₃로 희석시키고 에틸 아세테이트(4×25㎖)를 사용하여 추출시킨다. 합한 추출물을 MgSO₄/NaHCO₃상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켜 제거한다. 생성물을 실리카 겔(0.040 내지 0.063㎜)과 용출제로서 4 내지 20% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하는 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 생성물 80.3㎎(43%)를 수득한다.

¹H NMR (δ, DMSO 중의 TMS로부터) : 8.17 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 6.05 (t, 1H, J=5.7㎐), 3.47 (s, 3H), 3.43 (t, 2H, J=5.6㎐), 3.22 (s, 3H), 2.94-2.72 (m, 4H), 2.55 (bm, 2H), 2.36 (bm, 2H), 2.03 (bm, 2H) bm (2H).

[단계 B]

[1-(2-메톡시에틸)-스피로피페리딘-4,6'-(6'H)-티에노[2, 3-b]티오피란-4'-(5'H)-프로필아미노-7',7'-디옥사이드-2'-설폰아미드 디하이드로클로라이드의 제조]

아세토니트릴(4.0㎖) 중의 1-(2-메톡시에틸)-스피로피페리딘-4,6'-(6'H)-티에노[2,3-b]티오피란-4'-(5'H)-메탄설포닐옥시-7',7'-디옥사이드-2'-설폰아미드(0.213g, 0.436m㏖) 용액에 프로필아민(1.5㎖, 1.1g, 18m㏖)을 가하고 생성 용액을 24시간 동안 65℃로 가열한다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO₃로 희석시키고 에틸 아세테이트(4×30㎖)를 사용하여 추출시킨다. 합한 추출물을 MgSO₄/NaHCO₃상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시킴으로써 제거하여 오렌지색 오일을 수득한다. 생성물을 실리카 겔(0.040 내지 0.063㎜)과 용출제로서 8 내지 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하는 섬광 크로마토그래피에 의해 정제시켜 희백색 발포제로서 생성물0.101g(0.223mmol, 51%)을 수득한다. HCl 염으로써 에탄올/에틸에테르로부터 생성물을 결정화시켜 융점이 265 내지 268℃(분해)인 백색 고체로서 표제 화합물 89㎎을 제공한다.

¹H NMR (δ, DMSO 중의 TMS로부터) : 10.56 (bs, 1H), 10.17 (bs, 1H), 9.80 (bs, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.26 (s, 2H), 4.89 (bm, 1H), 3.76-3.73 (bm, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.50-3.30 (m, 8H), 3.07-3.05 (m, 2H) 2.75-2.30(m, 4H), 2.08-1.98(m, 2H), 1.90-1.60(m, 2H), 0.96(t, 3H, J=7.4㎐).

C₁₇H₂₉N₃O₅S₃·2HCl·0.1C₂H₆O·0.6H₂O에 대한 분석

이론치 : C, 38.26, H, 6.12, N, 7.78

실측치 : C, 38.28, H, 5.93, N, 7.77

[실시예 30]

4-에틸아미노-(6-메톡시벤질)-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 하이드로클로라이드, 트란스 이성체

[단계 A]

[티에노[2,3-b]티오피란-4-온-7,7-디옥사이드-에틸렌-케탈의 제조]

티에노[2,3-b]티오피란-4-온(50g), 에틸렌 글리콜(100㎖), p-톨루엔설폰산(1g) 및 톨루엔(1.5ℓ)의 혼합물을 디안-스타크(Dean-Stark) 장치에서 6시간 동안 환류시켜 물을 일정하게 제거한다. 냉각된 반응 혼합물에 포화된 NaHCO₃를 가하고 층을 분리시킨다. 유기 상을 NaHCO₃용액(500㎖)을 사용하여 2회 추출시키고 수층을 EtOAc(2×500㎖)을 사용하여 역추출시킨다. 합한 유기상을 포화된 NaCl 용액(3x300ml)을 사용하여 세척하고 무수 황산나트륨상에 건조시킨다. 여과시켜 용매를 제거하고, 1-클로로부탄으로부터 잔사를 재결정화시켜 융점이 134 내지 137℃인 회백색 고체로서 표제 화합물 46g을 수득한다.

[단계 B]

[6-(4-메톡시벤질)티에노[2,3-b]티오피란-4-온-7,7-디옥사이드-에틸렌-케탈의 제조]

THF 중의 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드의 용액(1M, 220㎖, 0.22㏖)을 -60℃로 냉각된 THF(750㎖) 중의 단계 A로부터의 생성물(50g, 0.20㏖)의 용액에 가한다. -60℃에서 1시간 동안 용액을 교반하고 THF(250㎖) 중의 4-메톡시벤질 클로라이드(29.8mmol, 0.22mmol)의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 -60℃에서 추가로 2시간 동안 교반하고 온도를 25℃로 상승시키면서 H₂O(65㎖)를 가한다. 감압하에 THF를 제거하고 헥산을 잔사에 가하고 생성된 백색 고체를 여과하여 수집하고 40℃ 진공하에 건조시켜 62.7g을 수득한다. 샘플을 1-클로로부탄으로부터 재경정화시켜 융점이 160℃인 표제 화합물을 수득한다.

C₁₇H₁₈O₅S₂(366.44)에 대한 분석

이론치 : C, 55.72; H, 4.95.

실측치 : C, 55.83, H, 4.91.

[단계 C]

[6-(4-메톡시벤질)-2-설파모일-티에노[2,3-b]티오피란-4-온-7,7-디옥사이드-에틸렌-케탈의 제조]

부틸 리튬 용액(69.2㎖, 헥산 중 2.5M, 0.173㏖)을 -78℃로 유지된 무수 THF(1500㎖) 중의 단계 B로부터의 생성물(62.7g, 0.17㏖)의 교반된 용액에 가한다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 추가의 1시간 동안 교반한 후, 혼합물의 표면에 기체상 이산화황을 0.25시간 동안 유입한다. 주위 온도로 가온한 후, 진공하에 THF를 제거하고 잔사를 10% 나트륨 아세테이트 수용액(250㎖)에 용해시킨다. 하이드록실아민-0-설폰산(28.8g)을 가하고 용액을 밤새 교반한다. 분리된 고체를 여과하여 수집하고 1-클로로부탄으로 연마하고 공기 건조시켜 회색 고체 19.2g을 수득한다. 샘플을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산, 1:1)하고 디클로로에탄으로부터 재결정화시켜 융점이 220 내지 222℃인 물질을 수득한다.

C₁₇H₁₉NO₇S₃(445.528)에 대한 분석

이론치 : C, 45.83; H, 4.30; N, 3.14

실측치 : C, 45.87; H, 4.19; N, 3.12

[단계 D]

[6-(4-메톡시벤질)-4-옥소-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드의 제조]

단계 C로부터의 생성물(11.6g, 0.026㏖), 6N 염산 200㎖ 및 THF 200㎖의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. THF를 진공하에 제거하고 잔류 수성 혼합물을 H₂O(200㎖)로 희석하고 EtOAc(3×300㎖)로 추출한다. 합한 유기 상을 H₂O, 염수로 세척하고 무수 MgSO₄로 건조시킨다. 여과하고 용매를 제거한 후, 조 물질을 1-클로로부탄으로 처리하고 디클로로에탄으로 연마하여 회백색 결정 9.0g을 수득한다. 샘플을 95% EtOH로부터 재결정화시켜 융점이 216 내지 218℃인 표제 화합물을 수득한다.

C₁₅H₁₅NO₆S₂(401.48)에 대한 분석

이론치 : C, 44.87; H, 3.77; N, 3.49

실측치 : C, 44.81; H, 3.65; N, 3.47

[단계 E]

[시스-4-하이드록시-6-(4-메톡시벤질)-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드의 제조]

수소화붕소나트륨(0.83g, 0.022㏖)을 CH3OH(500㎖) 중의 단계 D로부터 생성물(8.85g, 0.022㏖)의 교반된 현탁액에 소량씩 적가한다. 적가가 완결된 후, 반응 혼합물을 추가로 0.75시간 동안 교반하고 H₂O 50㎖로 처리한다. CH₃OH를 진공하에 제거하고 잔사를 3N 염산(150㎖)과 EtOAc(200㎖)로 처리한다. 유기 상을 3N 염산과 염수로 세척하고 무수 MgSO₄상에서 건조시킨다. 여과하고 용매를 진공하에 제거하여 베이지색 고체 9.2g을 수득한다. 샘플을 디클로로에탄으로부터 재결정화시켜 융점이 175 내지 177℃인 표제 화합물을 수득한다.

C₁₅H₁₇NO₆S₃(403.498)에 대한 분석

이론치 : C, 44.65; H, 4.25; N, 3.47

실측치 : C, 44.51; H, 3.94; N, 3.44

[단계 F]

[N, N-디메틸-N'-[시스-4-하이드록시-6-(4-메톡시벤질)-티에노[2,3-b]-티오피란-2-설포닐]-설폰아미딘의 제조]

CH₃CN(200㎖) 중의 단계 E로부터 생성물(9.0g, 0.022㏖) 및 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(4.1㎖. 0.031㏖)의 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 1N 염산과 EtOAc 사이에 분배시킨다. EtOAc층을 H₂O 및 염수로 세척하고 무수 MgSO₄상에서 건조시킨다. 여과하고 용매를 제거하여 황색 발포체를 수득하고, 이를 1-클로로부탄으로 연마하고 생성된 담황색 고체를 50℃에서 건조시켜 표제 화합물 9.0g을 수득한다. 융점 : 170 내지 172℃

C₁₈H₂₂N₂O₆S₃(458.58)에 대한 분석

이론치 : C, 47.14; H, 4.84; N, 6.11

실측치 : C, 47.12; H, 4.82; N, 6.03

[단계 G]

[N, N-디메틸-N'-[시스-4-메탄설포닐옥시-6-(4-메톡시벤질)-티에노[2,3-b]-티오피란-2-설포닐]-포름아미딘의 제조]

메탄설폰산 무수물(3.97g, 0.023㏖)을 THF(150㎖) 중의 단계 F로부터의 생성물(8.6g, 0.019㏖) 및 Et₃N(3.3㎖, 0.024㏖)의 교반된 용액에 소량씩 가한다. 6시간 후에 추가의 Et₃N(1㎖) 및 메탄설폰산 무수물(2g)을 가하고 혼합물을 밤새 교반한다. 추가의 Et₃N(2㎖)을 가하고 반응 혼합물을 추가의 24시간 동안 교반한다.

용매를 진공하에 제거하고 잔사를 H₂O(350ml) 및 EtOAc(350ml) 사이에 분배시킨다.

EtOAc 층을 H₂O 및 염수로 세척하고 무수 MgSO₄상에서 건조시킨다. 여과된 용매를 증발시켜 베이지색 발포제를 10.7g 수득한다. 1-클로로부탄과 디클로로에탄으로부터 샘플을 재결정화시켜 순수한 물질을 수득한다. 융점 : 155 내지 156℃

C₁₉H₂₄N₂O₈S₄에 대한 분석

이론치 : C, 42.52; H, 4.51; N, 5.22

실측치 : C, 42.51; H, 4.46; N, 5.14

[단계 H]

[N, N-디메틸-N'-[트란스-4-아지도-6-(4-메톡시벤질)-티에노[2,3-b]-티오피란-2-설포닐]-포름아미딘의 제조]

DMSO(250㎖) 중의 단계 G로부터의 생성물(10.6g, 0.019㏖)과 아지드화나트륨(1.72g, 0.026㏖)의 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 H₂O(200㎖)로 희석시킨 다음, EtOAc(2×400㎖)를 사용하여 추출시킨다. 유기 추출물을 H₂O 및 염수로 세척하여 건조시킨다(MgSO₄). 건조시킨 용매를 여과 및 증발시킨 후에, 융점이 252℃인 9.1g의 베이지색 발포체를 수득한다.

[단계 I]

[트란스 4-에틸아미노-6-(4-메톡시벤질)-티에노[2,3-b]-티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 하이드로 클로라이드의 제조]

트리페닐포스핀(4.8g, 0.018㏖)을 THF(650㎖) 중의 단계 H로부터 생성물(8.9g, 0.018㏖)의 교반 용액에 소량씩 가한다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한다. 아세트알데히드(20㎖, 0.36㏖)를 가하여 밤새 교반시킨다. 수득한 용액을 EtOH(150㎖) 중의 NaBH₄(13.6g, 0.36㏖)의 교반된 혼합물에 가한 다음, 추가의 시간 동안 계속 교반한다. 과량의 NaBH₄는 5㎖의 3N 염산을 가함으로써 중화시키고, THF와 EtOH는 진공하에 제거한다. 수득한 수용액은 EtOAc을 사용하여 추출시킨다. EtOAc 추출물은 H₂O, 염수로 세척하고 건조시킨다(Na₂SO₄). 여과된 용매를 진공하에서 제거한 다음, 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, CHCl₃/NeOH, 95:5) 시킴으로써 1.03g의 회백색 고체를 수득한다. 당해 물질은 메탄올성 염화수소를 사용하여 융점이 252℃인 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다.

C₁₇H₂₂N₂O₅S₃+ HCl(467.027)에 대한 분석

이론치 : C, 43.72; H, 4.96; N, 5.99

실측치 : C, 43.37; H, 5.04; N, 5.85

[실시예 31]

트란스-4-에틸아미노-6-(4-메톡시벤질)-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드의 분리

아세톤(400㎖) 중의 표제 화합물(22.2g, 0.051㏖)의 용액을 아세톤(400㎖) 중의 디-p-톨루오일-D-(+)-타르타르산(19.7g, 0.051㏖)의 따뜻한 용액에 가한다. 수득한 따뜻한 용액을 여과시킨 다음, 점차적으로 주위 온도로 냉각시킨다. 수득한 고체를 회수하여 아세톤으로부터 2회 재결정화시켜 융점이 199℃인 8.09g의 백색 고체를 수득한다. HPCL 분석한 결과 하나의 에난티오머성 염이 나타났다. 아세톤 여과물을 다시 처리하여 또다른 5.42g의 비교할 만한 에난티오머성 순도를 수득한다. 합한 고체를 NaHCO₃용액과 EtOAc 사이에 분배한다. EtOAc 층은 H₂O, 염수로 세척하여 건조시킨다(Na₂SO₄). 건조시킨 후에, 여과된 용액을 감압하에 증발시켜 융점이 161 내지 163℃이고 [α]=-30.0。인 화합물을 6.65g을 수득한다.

[실시예 32]

4-메틸아미노-6-(4-하이드록시벤질)-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 하이드로클로라이드, 트란스, (-)이성체

CH₂Cl₂(45㎖, 1M, 0.045㏖) 중의 BBr₃용액을 0℃에서 CH₂Cl₂(200㎖) 중의 (-) 트란스-4-에틸아미노-6-(4-메톡시벤질)-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드(6.65g, 0.015㏖)의 교반 용액에 적가한다. 주위온도에서 1시간 동안 방치한 후에, CH₂Cl₂중의 5㎖의 1M BBr₃를 추가로 가하여 추가의 시간 동안 계속 교반시킨다. 물(100㎖)을 적가한 다음, 10% NaOH 수용액을 사용하여 수층의 pH를 7.5로 조정한다. 수득한 혼합물은 EtOAc(3×400㎖)를 사용하여 추출하고 합한 유기층은 물, 염수로 세척하여 건조시킨다(Na₂SO₄). 여과 건조된 용매를 진공하에서 증발시켜 6.6g의 회백색 고체를 수득한다. 당해 물질을 메탄올성 염화수소로 처리한 다음, EtOH-에테르로부터 재결정화시켜 융점이 185 내지 190℃인 하이드로클로라이드 염을 수득한다.

C₁₆H₂₀N₂O₅S₃+HCl(453.001)에 대한 분석

이론치 : C, 42.42; H, 4.67; N, 6.18

실측치 : C, 42.49; H, 4.90; N, 6.13

[α]_D ²⁵=-11.7°(c=1.075, CH₃OH)

[실시예 33]

4-메틸아미노-6-(4-하이드록시벤질)-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 하이드로클로라이드, 트란스 이성체

트란스(-) 대신에 출발 물질의 트란스 이성체의 에난티오머성 라세미체를 사용하여 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 32에 기술된 방법과 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 융점이 265℃ 이상인 표제 화합물을 수득한다.

C₁₆H₂₀N₂O₅S₃+HCl(453.001)에 대한 분석

이론치 : C, 42.42; H, 4.67; N, 6.18

실측치 : C, 42.08; H, 4.59; N, 5.86

[실시예 34]

6-(3-디메틸아미노메틸-4-하이드록시벤질)-4-에틸아미노-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드 디하이드로클로라이드, 트란스 (-) 이성체

EtHO(50㎖) 중의 (-) 트란스 4-에틸아미노-6-(4-하이드록시벤질)-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드(6.63g, 0.016㏖), 포름알데히드(0.6㎖, 0.008㏖) 및 40% 수성 디메틸 아민(2.7㎖, 0.024㏖)의 혼합물을 환류하에 밤새 가열한다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 잔사를 H₂O(200㎖)로 희석한다. 생성된 수용액(pH8)을 EtOAc(5×200㎖)로 추출한다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 건조시킨다(Na₂SO₄). 여과되고, 건조된 용매를 진공하에 제거하여 잔사를 6.9g 수득한다. 이러한 물질을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, CHCl₃/MeOH/NH₄OH; 90:9:1)하여 표제 화합물 3.69g을 유리 염기([α]_D ²⁵=-21.8°(c=0.84; MeOH)로서 수득하고 복귀된 출발 물질을 3.38g을 수득한다. 메탄올성 염화수소를 사용하여 표제 유리 염기를 디하이드로클로라이드로 전환시킨 다음, EtOH로부터 재결정화 시켜 융점이 188 내지 193℃인 물질을 수득한다.

C₁₉H₂₇N₃O₅S₃+2HCl+H₂O(564.47)에 대한 분석

이론치 : C, 40.42; H, 5.54; N, 7.44

실측치 : C, 40.13; H, 5.20; N, 7.46

[α]_D ²⁵=+1.32°(c=1.35, MeOH)

[실시예 35]

6-(3-디메틸아미노메틸-4-하이드록시벤질)-4-에틸아미노-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드 디하이드로클로라이드, 트란스 이성체

트란스(-) 대신 출발물질의 트랜스 이성체의 에난티오머성 라세미체를 사용하여 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 34에 기재된 바와 실질적으로 동일한 방법으로 융점이 275℃인 표제 화합물을 수득한다.

C₁₉H₂₇N₃O₅S₃+2HCl(564.55)에 대한 분석

이론치 : C, 41.75; H, 5.35; N, 7.69

실측치 : C, 41.73; H, 5.57; N, 7.31

[실시예 36]

4-에틸아미노-6-테트라하이드로푸르푸릴-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 수소 말레에이트, 트란스 이성체

단계 B에서 사용된 4-메톡시벤질 클로라이드를 테트라하이드로푸릴 트리플루오로메탄설포네이트로 대체하고 단계 H에서의 최종 생성물을 HCl 염 대신 말레산 염으로 전환시키는 것을 제외하고는, 실시예 30에서 기재된 바와 실질적으로 동일한 방법으로 융점이 198 내지 199℃인 표제 화합물을 수득한다.

C₁₄H₂₂N₂O₅S₃·C₄H₄O₄에 대한 분석

이론치 : C, 42.34; H, 5.13; N, 5.49

실측치 : C, 42.32; H, 5.11; N, 5.34

[실시예 37]

5,6-디하이드로-4-에틸아미노-6-[3-(이미다졸-1-일)프로필]-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 디하이드로 클로라이드, 트란스 이성체

[단계 A]

[5,6-디하이드로-4-프로필아미노-6-(3-브로모프로필)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드 7,7-디옥사이드 하이드로브로마이드, 트란스 이성체]

출발 물질로서 트란스 5,6-디하이드로-6-메톡시프로필-4-에틸아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 17의 단계 A에 기재된 바와 실질적으로 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득한다.

[단계 B]

[5,6-디하이드로-4-에틸아미노-6-[3-(이미다졸-1-일)프로필]-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 디하이드로클로라이드, 트란스 이성체]

6-브로모에틸 화합물을 상기 단계 A의 생성물로 치환하고 푸르푸릴 머캅탄을 이미다졸로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 17의 단계 B에 기재된 바와 실질적으로 동일한 방법으로 융점이 200℃(분해) 초과인 표제 화합물을 수득한다.

C₁₅H₂₂N₄O₄S₃·2HCl·0.5H₂O에 대한 분석

이론치 : C, 35.99; H, 5.03; N, 11.20

실측치 : C, 35.74; H, 4.81; N, 10.92

[실시예 38]

5,6-디하이드로-(S)-4-에틸아미노-(S)-6-(3-시아노프로필)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 하이드로 클로라이드, 트란스 이성체

본원에서 사용된 6-브로모프로필 화합물의 트란스 라세미체를 트란스(S, S) 이성체로 치환하고 본원에서 사용된 이미다졸을 시안화나트륨으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 37의 단계 B에서 기재된 바와 실질적으로 동일한 방법으로 융점이 213 내지 215℃인 표제 화합물을 수득한다.

C₁₃H₁₉N₃O₄S₃·HCl에 대한 분석

이론치 : C, 37.72; H, 4.63; N, 10.15

실측치 : C, 37.45; H, 4.77; N, 9.92

[실시예 39]

5,6-디하이드로-6-알릴옥시메틸-4-에틸아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 하이드로 클로라이드

[단계 A]

[5,6-디하이드로-6-알릴옥시메틸-4-메톡시에톡시메톡시-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드]

나트륨 4.6g(0.20㏖)을 질소하에 교반하면서 알릴 알콜 110㎖에 적가한다. 용해시킨 후, 테트라하이드로푸란(75㎖)에 용해된 5,6-디하이드로-4-메톡시에톡시메톡시-6-메틸렌-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드(32.5g, 0.085㏖)에 첨가한다. 주위 온도에서 21시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙냉시키고 6N 염산(90㎖, 0.24㏖)으로 산성화시킨 다음, 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기성화시킨다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트 600㎖ 및 H₂O 250㎖ 사이에 분배시킨다. 수층을 분리시키고 에틸 아세테이트(2×250㎖)로 추출하고 에틸 아세테이트 층을 합쳐 염수로 2회로 세척하고 황산나트륨상에 건조시키고 진공하에 농축시켜 점성 오일 생성물을 33.1g(88%)을 수득한다.

[단계 B]

[5,6-디하이드로-6-알릴옥시메틸-4-하이드록시-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드]

테트라하이드로푸란 230㎖ 중의 5, 6-디하이드로-6-알릴옥시메틸-4-메톡시에톡시메톡시-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드

33.0g(0.075㏖)의 용액을 -5℃로 냉각시키고 교반하면서 물 230㎖ 중의 진한 황산 용액 230㎖를 45분에 걸쳐 적가하고, 이때 온도는 5℃ 이하로 유지시킨다. -5℃에서 1시간 동안 및 주위 온도에서 3시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 900㎖ 및 얼음 중의 중탄산나트륨(750g)의 교반현탁액에 천천히 첨가한다. 혼합물이 염기성으로 되도록 포화 중탄산나트륨을 첨가한지 30분 후 여과시키고 고체를 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액 및 세척물을 합쳐 H₂O로 2회 세척하고 황산 나트륨으로 건조시키고 진공하에 농축시켜 무정형 생성물을 25.9g(98%) 수득한다.

[단계 C]

[5,6-디하이드로-6-알릴옥시메틸-4-하이드록시-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드]

무수 피리딘 65㎖ 중의 5,6-디하이드로-6-알릴옥시메틸-4-하이드록시-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 12.5g(0.035㏖)의 교반용액을 질소하에 -10℃로 냉각시키면서, p-톨루엔설포닐 클로라이드 14.7g(0.077㏖)을 소량씩 첨가한다. -10℃에서 5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 추가로 -20℃로 냉각시키고 70% 수성 에틸아민 150㎖를 45분에 걸쳐 첨가하면서 온도는 -20℃ 내지 -10℃로 유지시킨다. 혼합물을 주위온도에서 1,5시간 동안 및 50℃에서 16.5시간 동안 교반한 후, 이를 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 600㎖ 및 포화중탄산나트륨 용액 300㎖ 사이에 분배시키고, 수층을 분리하고 에틸 아세테이트(2×300㎖)로 추출한 다음, 에틸 아세테이트 추출물을 합쳐 H₂O로 2회 세척하고 진공하에 약 250㎖로 농축시킨다. 용액을 3N 염산(2×150㎖)으로 추출하고 H₂O 150㎖로 세척한 다음, 합한 산 추출물과 H₂O 세척물을 합쳐 중탄산나트륨으로 염기성화시키고 에틸 아세테이트(3×350㎖)로 추출한다. 추출물을 합쳐 H₂O로 2회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 이성체 혼합물로서 생성물을 6.3g(47%) 수득한다.

5,6-디하이드로-6-알릴옥시메틸-4-에틸아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 6.2g의 이성체 혼합물을 직경이 100㎜인 스틸 칼럼상의 실라카 겔 상에서 클로로포름/메탄/수산화암모늄(=95:0:5)으로 용출시켜 크로마토그래피한다. 이성체 혼합물을 함유하는 분획을 재크로마토그래피시킨 후, 전체, 순수한 α-이성체 1,2g 및 순수한 β-이성체 1.6g을 수득한다.

α-이성체 1.2g(0.0032㏖)을 무수 에탄올 10㎖에 용해시키고 5.95N 에탄올성 염화수소 1.0㎖(0.0060㏖)를 첨가하고 용액을 무수 에테르를 사용하여 초기의 혼탁도로 희석시킨다. 생성된 하이드로클로라이드 염을 무수 에탄올 10㎖-무수 에테르 8㎖로부터 재결정화시켜 148 내지 150℃에서 용융되는 α-이성체의 분석용 샘플 0.81g을 수득한다.

C₁₃H₂₀N₂O₅S₃·HCl에 대한 분석

이론치 : C, 37.45; H, 5.08; N, 6.72

실측치 : C, 37.21; H, 5.04; N, 6.69

β-이성체 1.6g(0.0042㏖)를 무수 에탄올 10㎖에 용해시키고 5.95N 에탄올성 염화수소 1,2㎖(0.0071㏖)를 첨가하고, 용액을 무수 에테르로 초기의 현탁도로 희석시킨다. 생성물을 무수 에탄올 10㎖-무수 에테르 12㎖로부터 재결정화시켜 204 내지 205.5℃에서 용융되는 β-이성체의 분석학적으로 순수한 하이드로클로라이드 염 1.13g을 수득한다.

C₁₃H₂₀N₂O₅S₃·HCl

이론치 : C, 37.45; H 5.08; N, 6.72

실측치 : C, 37.75; H, 4.72; N, 6.89

[실시예 40]

5,6-디하이드로-4-에틸아미노-6-(3-하이드록시프로폭시)메틸-4H-티에노[2,3-b]티오파란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 하이드로클로라이드(α-이성체)

[단계 A]

[5,6-디하이드로-6-알릴옥시메틸-4-메톡시에톡시메톡시-4H-티에노[2,3-b]티오피란]

광유 중의 수산화나트륨 50% 현탁액(7.2g, 0.15㏖)을 헥산으로 세척하여 광유를 제거한다. 세척된 고체를 무수 디메틸포름아미드 100㎖에 현탁시키고 무수 디메틸포름아미드 100㎖ 중의 5,6-디하이드로-6-하이드록시메틸-4-메톡시에톡시메톡시-4H-티에노[2,3-b]티오피란 35.0g(0.12㏖)의 용액을 10분에 걸쳐서 가하면서 질소 대기하에 주위 온도에서 교반한다. 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후에 알릴 브로마이드 29.0g(0.24mol)을 15분에 걸쳐서 가한 다음, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축한 후, 잔사를 6N 염산 30㎖를 함유하는 H₂O 250㎖에 현탁시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트 300㎖로 1회, 이어서 250㎖로 2회 추출한 다음, 합한 추출물을 염수, 포화 중탄산나트륨, 10% 중아황산나트륨, 염수로 연속해서 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다.

여과한 후, 여액을 진공하에서 농축시켜 유동성 갈색 오일 생성물 36.94g(93%)을 수득한다.

[단계 B]

[5,6-디하이드로-6-알릴옥시메틸-4-메톡시에톡시메톡시-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드의 제조]

무수 테트라하이드로푸란 75㎖ 중의 5, 6-디하이드로-6-알릴옥시메틸-4-메톡시에톡시메톡시-4H-티에노[2,3-b]티오피란의 용액 13.2g(0.040㏖)을 질소하에서 교반하면서, -78℃로 냉각시키고, 1.6M n-부틸리튬 30㎖(0.048㏖)를, 온도를 -60℃ 이하로 유지하면서 30분에 걸쳐서 가한다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후에 온도를 -45℃ 이하로 유지하면서 이산화황을 반응 혼합물의 표면 위에서 1시간에 걸쳐서 간헐적으로 통과시킨다. 혼합물을 진공하에서 농축하고 잔사를 나트륨 아세테이트 9.0g(0.11㏖)을 함유하는 H₂O로 처리하고, 하이드록실아민-O-설폰산11.3g(0.10mol)을 10분에 걸쳐서 가하면서 빙욕 냉각하에 교반시킨다. 추가의 나트륨 아세테이트 3.1g(0.038㏖)을 가한 다음, 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반한다. 포화 중탄산나트륨 용액 80㎖를 가하고 혼합물을 클로로포름 200㎖로 1회, 이어서 150㎖로 2회 추출한다. 합한 추출물을 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공하에서 농축시켜, 점성의 갈색 오일상 생성물 15.43g(94%)을 수득하는데, 이는 추가의 정제없이 다음 반응에 사용한다.

[단계 C]

[5, 6-디하이드로-4-아세트아미도-6-알릴옥시메틸-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드]

진한 황산 30.4g(0.31㏖)을 30분에 걸쳐서 적가하면서 아세토니트릴 105㎖ 중의 5,6-디하이드로-6-알릴옥시메틸-4-메톡시에톡시메톡시-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드의 용액 12.6g(0.031㏖)을 질소하에 교반하면서 0℃로 냉각시킨다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 및 주위 온도에서 22시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수(225㎖)에 붓고, 중탄산나트륨 135g을 서서히 가하여 염기성으로 만든 다음, 에틸 아세테이트 300㎖로 1회 및 150㎖로 2회 추출한다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켜, 황갈색의 고체 생성물 8.59g(70%)을 수득한다.

[단계 D]

[5, 6-디하이드로-4-아세트아미도-6-하이드록시프로폭시)-메틸-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드]

1.0M 보란-테트라하이드로푸란 복합체 30㎖(0.030㏖)를 5분에 걸쳐서 가하면서 무수 테트라하이드로푸란 125㎖ 중의 5,6-디하이드로-4-아세트아미도-6-알릴옥시메틸-4H-티에노[2,3-b]피오피란-2-설폰아미드의 용액 2.5g(0.0069㏖)을 질소하에 교반하면서 -5℃로 냉각시킨다. 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후에, 추가의 1.0M 보란-테트라하이드로푸란 복합체 6㎖를 소량씩 가하고 주위온도에서의 반응을 30분 동안 추가로 계속한다. 반응 혼합물을 -5℃로 냉각하고, 5N 수산화나트륨 14㎖(0.07㏖)을 적가한 다음, 10% 과산화수소수 3.97g(0.035㏖)을 서서히 가한다. 주위온도에서 16시간 동안 교반한 후에, 10% 아황산나트륨(15㎖)을 가한다. 혼합물을 6N 염산 12㎖를 사용하여 산성으로 만든 다음, 포화 중탄산나트륨을 사용하여 염기성화시킨다. 진공하에서 농축하여 30℃ 이하에서 테트라하이드로푸란을 제거한 후에, 수성 현탁액을 에틸 아세테이트 75㎖로 3회 추출하고, 합한 추출물을 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공하에서 증발시켜, 생성물 1.74g(66%)을 수득한다.

[단계 E]

[5, 6-디하이드로-4-아세트아미도-6-(3-하이드록시프로폭시)-메틸-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드]

에탄올 15㎖ 및 H₂O 6㎖ 중의 5, 6-디하이드로-4-아세트아미도-6-(3-하이드록시프로폭시)메틸-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드의 용액 1.60g(0.0042 ㏖)을 주위 온도에서 육손 3.07g(0.0050㏖)과 함께 3시간 동안 교반한다. 추가의 옥손 0.65g을 가하고 1.5시간 동안 추가로 교반한다. 혼합물을 중탄산나트륨을 사용하여 염기성으로 만든 다음 여과한다. 여액을 진공하에서 농축시켜 에탄올을 제거하여 수성 현탁액만 남게 한다. 여과된 고체를 에틸 아세테이트 100㎖로 세척하고, 세척물을 사용하여 상기의 수성 현탁액을 추출한 다음, 수층을 분리하고 에틸 아세테이트 75㎖로 2회 추출한 다음, 합한 추출물을 염수로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 진공하에서 증발시켜, 생성물 0.77g(45%)을 수득한다.

[단계 F]

[5, 6-디하이드로-4-에틸아미노-6-(3-하이드록시프로폭시)메틸-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드(α-이성체)의 제조]

10M 보란-메틸설파이드 복합체 1.8㎖(0.018m)를 20분에 걸쳐 가하면서 무수 테트라하이드로푸란 10㎖ 중의 5,6-디하이드로-4-아세트아미도-6-(3-하이드록시프로폭시)메틸-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드

0.75g(0.0018㏖)의 용액을 질소하에 주위 온도에서 교반시킨다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 환류시킨 다음, 추가로 2시간 동안 계속 가열하여 Vigreaux 칼럼을 통해 디메틸설파이드를 증류한다. 빙-아세톤욕 중에서 냉각시키면서, 무수 메탄올 2㎖ 및 6N 염산 9㎖를 차례로 적가하여 과량의 보란-메틸설파이드를 분해시킨다. 증기욕 상에서 혼합물을 30분 동안 교반하면서 가열한 다음, 진공하에서 농축시켜 테트라하이드로푸란 및 메탄올을 제거한다. 중탄산나트륨에 의해 염기성으로 조성된 수성 현탁액에 에틸 아세테이트 15㎖를 가한다. 수층을 에틸 아세테이트(2×25㎖)로 재추출하고, 합한 추출물을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 연속 세척하여, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켜 0.56g(78%)의 오일성 생성물을 수득한다.

직경 40㎜ 스틸 칼럼 상의 실리카 겔 상에서 90:10:1의 클로로포름/메탄올/수산화암모늄으로 용출시켜 크로마토그래피하여 0.18g의 α-이성체를 수득한다. 이를 무수 에탄올 3㎖에 용해시키고 5.95N 에탄올성 염화수소 3㎖로 처리한 다음, 무수 에테르로 초기의 탁도로 희석한다. 생성된 결정성 하이드로클로라이드 염은 중량이 0.14g이고 융점이 약 120℃(분해)이다.

C₁₃H₂₂N₂O₆S₃·HCl에 대한 분석

이론치 : C 35.89; H 5.33; N 6.44

실측치 : C 35.63; H 5.40; N 6.26

[실시예 41]

(-)-4-아미노-5,6-디하이드로-6-(3-메톡시프로필)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 하이드로클로라이드, 트란스 이성체

4-아세토아미도-5,6-디하이드로-6-(3-메톡시프로필)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드(7.3g)(실시예 10의 단계 A 내지 I에 기술된 바와 동일한 공정을 사용하여 제조), 메탄올(70㎖) 및 6N HCl(70㎖)의 용액을 18시간 동안 환류 가열한 다음, 감압하에 20㎖의 용적으로 증발시킨다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO₃로 염기성으로 조성하고 에틸 아세테이트(2×80㎖)로 추출한다. 유기 상을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 에탄올(20㎖)로부터 결정화시켜 시스-이성체를 제거하고 수득된 생성물을 뜨거운 에탄올에 재용해시킨 다음, 과량의 에탄올성 HCl 및 에테르로 처리하여 융점이 262℃인 표제 화합물 1.0g을 수득한다.

C₁₁H₁₈N₂O₅S₃·HCl에 대한 분석

이론치 : C 33.79; H 4.90; N 7.17

실측치 : C 34.11; H 4.85; N 7.06

[실시예 42]

5,6-디하이드로-4-에틸아미노-6-메톡시메틸-6-프로필-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 하이드로클로라이드

[단계 A]

[5,6-디하이드로-7,7-디옥소-6-에톡시카보닐-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-온, 에틸렌 케탈]

무수 THF(250㎖) 중의 5,6-디하이드로-7,7-디옥소-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-온, 에틸렌 케탈(12.3g, 50m㏖)의 교반 용액에 헥산(1M, 110㎖, 110m㏖) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액을 질소하에 -30℃에서 5 내지 10분간에 걸쳐 가한다. -30℃에서 0.5시간 후, THF(25㎖) 중의 디에틸 카보네이트(9.8g, 83m㏖)의 용액을 가하고 반응 생성물을 10℃로 가온한다. 반응 혼합물을 10% NH₄Cl 용액(500㎖)와 혼합하고 THF를 감압하에 제거한다. 생성된 수용액을 EtoAc(3×300㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 H₂O(2×100㎖), 염수(2×150㎖)로 세척하며 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 여과된 건조 용매를 제거하고 잔사(11.3g)을 1-클로로 부탄으로부터 재결정화시켜 융점이 131℃인 순수한 표제 화합물을 수득한다.

C₁₂H₁₄O₆S₂에 대한 분석

이론치 : C 45.27; H 4.43

실측치 : C 44.91; H 4.32

[단계 B]

[5,6-디하이드로-7,7-디옥소-6-에톡시카보닐-6-프로필-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-온, 에틸렌 케탈]

DMF(10㎖) 중의 단계 A로부터의 생성물(3.18g, 10m㏖)의 용액을 DMF(30㎖) 중의 수소화나트륨(0.50g, 60% 분산액, 12.5m㏖)의 교반 혼합물에 가한다. 완전히 첨가한 후, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고 프로필 브로마이드(1.35g, 11m㏖)를 피펫으로 가한다. 주위 온도에서 2시간 동안 방치한 후, 추가의 프로필 브로마이드(1.35g, 11m㏖)를 가한다. 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H₂O로 희석하고 에테르(3×75㎖)로 추출한다. 합한 에테르 추출물을 H₂O(2×50㎖) 및 염수(2×50㎖)로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 감압하에서 여과된 무수 용매를 제거하여 불투명한 백색 검을 수득한다. 헥산으로 연마시켜 백색 고체의 표제 화합물 2.6g을 수득하고, 다음 단계에서 바로 사용한다.

[단계 C]

[5, 6-디하이드로-7,7-디옥소-6-하이드록시메틸-6-프로필-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-온, 에틸렌 케탈]

에테르(15㎖) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(356㎎)의 교반된 냉각 현탁액에 THF(15㎖) 중의 단계 B로부터 생성물(2.6g)의 용액을 0.75시간 동안 가한다. 반응 혼합물을 25℃에서 빔새 교반하고, 빙냉시킨 다음, H₂O(0.357㎖), 6N NaOH(0.446㎖) 및 H₂O(1.25㎖)로 차례로 서시히 처리한다. 염을 여과하고, 용액을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 황색 오일로서 1.2g의 표제 화합물을 수득한다.

[단계 D]

[5, 6-디하이드로-7,7-디옥소-6-메톡시메틸-6-프로필-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-온, 에틸렌 케탈]

질소하에, 수소화나트륨(오일 중 50%, 230㎎)을 냉각된 THF(8㎖) 중에 교반시키면서 현탁시킨다. THF(5㎖) 중의 5,6-디하이드로-7,7-디옥소-6-하이드록시메틸-6-프로필-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-온, 에틸렌 케탈(1.3g)의 용액을 30분간에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 25℃에서 30분간 교반시킨 다음, 메틸 요오다이드(1.2g)을 가한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 빙냉시키고 메탄올(1㎖)를 5분간에 걸쳐 가한다. 용매를 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트 중에 용해시키며, H₂O 및 염수로 차례로 세척한 다음 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 증발시킨다. 잔사를 에틸아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 융점이 90 내지 92℃인 1.2g의 표제 화합물을 수득한다.

[단계 E]

[5, 6-디하이드로-7,7-디옥소-6-메톡시메틸-6-프로필-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-온, 에틸렌 케탈]

질소하에, THF(90㎖) 중의 5,6-디하이드로-7,7-디옥소-6-메톡시메틸-6-프로필-4H-티에노[2,3-b]티오피란-4-온, 에틸렌 케탈(10.3g)의 교반 용액을 -78℃로 냉각시킨다. THF(16.2㎖) 중의 2.5N 부틸 리튬 용액을 20분간에 걸쳐 가한다. 20분동안 계속 교반시킨 다음, 질소주입을 SO₂주입으로 대체하고 온도가 -57℃로 올라간 다음, -78℃로 다시 내려가도록 하는 속도로 SO₂를 가한다. 냉각 욕을 제거하고 1시간 동안 계속 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 빙욕 중에서 교반시킨 다음, H₂O(72㎖) 중의 나트륨 아세테이트(7.9g)의 용액 및 하이드록시아민 -0- 설폰산(9.2g)으로 차례로 처리한다. 45분간 계속 교반시키고 수성 NaHCO₃로 용액을 염기성으로 조성하며, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하여, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 증발시켜 11g의 표제 화합물을 수득한다. 이는 다음 단계의 정제 없이 직접 사용한다.

[단계 F]

[5, 6-디하이드로-7,7-디옥소-6-메톡시메틸-6-프로필-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-4-온]

THF(150㎖) 및 6N HCl(150㎖) 중의 5,6-디하이드로-7,7-디옥소-6-하이드록시메틸-6-프로필-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-4-온, 에틸렌 케탈(11g)의 용액을 45분간 환류 가열한다. THF를 진공하에 증발시키고 산 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키며 진공하에 증발시킨다. 잔사를 부틸 클로라이드로 연마시켜 융점이 197℃인 백색 고체의 표제 화합물 8g을 수득한다.

[단계 G]

[5, 6-디하이드로-4-하이드록시-6-메톡시메틸-6-프로필-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드]

메탄올(400㎖) 중의 5,6-디하이드로-7,7-디옥소-6-메톡시메틸-6-프로필-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드4-온(8g)의 교반 현탁액에 수소화붕소나트륨(0.83g)을 5분간에 걸쳐 가한다. 30분 후에 에탄올을 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고, 2N HCl, H₂O, 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 증발시켜 발포체로 8.6g의 표제 화합물을 수득한다.

[단계 H]

[N'-(5,6-디하이드록시-4-하이드록시-6-메톡시메틸-6-프로필-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설포닐]-N N-디메틸포름아미딘-7,7-디옥사이드의 제조]

아세토니트릴(400㎖) 중의 5,6-디하이드록시-6-메톡시메틸-6-프로필-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드(8.6g) 및 디메틸포름 아미드 디메틸아세탈(4.3㎖)의 용액을 1시간 30분 동안 교반시키고 진공하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 1N HCl, H₂O 및 염수로 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시켜 오일로서 9.6g의 표제 화합물을 수득한다.

[단계 I]

[N'-(5,6-디하이드로-4-메탄설포닐옥시-6-메톡시메틸-6-프로필-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설포닐)-N,N-디메틸포름아미딘-7,7-디옥사이드]

THF(175㎖) 중의 N'-(5,6-디하이드로-4-하이드록시-6-메톡시메틸-6-프로필-4H-티에노[2.3-b]티오피란-2-설포닐)-N,N-디페틸포름아미딘-7,7-디옥사이드(9.6g)의 교반 용액에 트리에틸아민(3.9m) 및 메탄설폰산 무수물을 가한다. 3시간 후, THF를 증발시키고 잔사를 H₂O(100㎖)로 처리하고, 에틸 아세테미트(2 × 100㎖)로 추출한다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 코일로서 9g의 표제 화합물을 수득한다.

[단계 J]

[N'-(아지도-5,6-디하이드로-6-메톡시메틸-6-프로필-4H-티에노[2,3,-b]티오피란-2-설포닐)-N,N-디메틸포름아미딘-7,7-디옥사이드]

질소하에 DMSO(230㎖) 중의 N'-(5,6-디하이드로-4-메탄설포닐옥시-6-메톡시메틸-6-프로필-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설포닐)-N,N-디메틸포름아미딘-7,7-디옥사이드(9g)의 용액을 아지드화나트륨(1.62g)으로 처리하고 25℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 추가의 아지드화나트륨(0.6g)을 가하고 2시간 동안 교반을 계속시킨다. 반응 혼합물을 빙수(300㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(2 × 150㎖)로 추출한 후, 추출물을 H₂O 및 염수로 세척한 다음, Ha₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에서 증발시켜 발포체로서 표제 화합물 7.7g을 수득한다.

[단계 K]

[N'-(4-아미노-5,6-디하이드로-6-메톡시메틸-6-프로필-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설포닐)-N,N-디메틸포름아미딘-7,7-디옥사이드]

THF(230㎖) 중의 N'-(4-아지도-5,6-디하이드로-6-메톡시메틸-6-프로필-4H-티에노[2, 3-b]티오피란-2-설포닐)-N,N-디메틸포름아미딘-7,7-디옥사이드(7.7g) 및 트리페닐포스핀(4.7g)의 용액을 25℃에서 20시간 동안 교반시킨다. 물(70㎖)을 가하고 반응 혼합물을 5시간 동안 환류 가열한다. THF를 진공하에서 증발시키고 수상을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에서 증발시켜 α와 β 이성체의 혼합물 7.4g을 수득한다. 이성체는 CHCl₃-CH₃OH 22:1로 용출시키는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 분리시킨다.

[단계 L]

[4-아미노-5,6-디하이드로-6-메톡시메틸-6-프로필-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 하이드로클로라이드]

THF(25㎖) 및 6N HCl(10㎖) 중의 N'-(4-아미노-5,6-디하이드로-6-메톡시메틸-6-프로필-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설포닐)-N,N-디메틸포름아미딘-7,7-디옥사이드(300mg)의 용액을 5시간 동안 환류 가열한다. THF를 진공하에서 증발시키고, 잔사는 NaHCO₃에 의해 염기성으로 만든 후 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨 후, 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 에탄올(3㎖)에 용해시키고, 약간 과량의 에탄올성 HCl로 처리한 다음, 에테르로 처리하고 밤새 냉각시켜 표제 화합물을 수득한다.

C₁₂H₂₀N₂O₅S₃·HCl·1/4 C₂H₅OH에 대한 분석

이론치 : C, 36.05; H, 5.44: N, 6.73.

실측치(α-이성체): C, 36.15; H, 5.10; N, 6.76.

C₁₂H₂₀N₂O₅S₃·HCI에 대한 분석

이론치 : C, 35.59; H, 5.23; N, 6.92.

실측치(β-이성체): C, 35.61; H, 5.12: N. 6.94.

[실시예 43]

5,6-디하이드로-4-에틸아미노-6-메톡시메틸-6-프로필-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드 하아디로클로라이드

아세트알데히드(0.42㎖)를 질소하에서 THF(28㎖) 중의 N'-(4-아미노-5,6-디하이드로-6-메톡시메틸-6-프로필-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설포닐)-N,N-디메틸포름아미딘-7,7-디옥사이드(2.3g)의 용액에 가한다. 45분 후에 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 에탄올(28㎖) 중의 수소화붕소나트륨(1.07g)의 교반 현탁액에 적가한다. 30분 후에 반응물을 3N HCl로 급냉시키고 THF 및 에탄올을 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 NaHCO₃에 의해 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 진공하에서 증발시킨 후 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피법(CHCl₃-CH₃OH 18:1)에 의해 정제한다. 적절한 분획을 증발시키고 잔사를 에탄올(8㎖)에 용해시킨 후, 약간 과량의 에탄올성 HCl로 처리한 다음, 에테르로 처리하여 표제 화합물 1.2g을 수득한다.

C₁₄H₂₄N₂O₅S₃·HCl·1/2 C₂H₅OH에 대한 분석

이론치 : C, 39.50; H, 6.18; N, 6.14.

실측치(α-이성체). C, 39.83; H, 5.81; N, 6.43

실측치(β-이성체): C, 39.41; H, 5.80; N, 6.42

[실시예 44]

6-(3-디-2-메톡시에틸)아미노메틸-4-하이드록시벤질)-4-에틸아미노티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드 디하이드로클로라이드, 트란스 이성체

디메틸아민 대신 디-(2-메톡시에틸)아민을 사용함을 제외하고는, 실시예 35에서 기술한 바와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 융점이 150 내지 165℃인 표제 화합물을 제조한다.

C₂₃H₃₅N₃O₇S₃·2HCl·H₂O에 대한 분석

계산치 : C, 43.35; H, 6.17; N, 6.60.

실측치 : C, 43.09; H, 5.85; N, 6.53.

[실시에 45]

[약제학적 제형]

활성 화합물 1㎎ 15㎎

일염기성 인산나트륨·2H₂O 9.38㎎ 6.10㎎

이염기성 인산나트륨·12H₂O 28.48㎎ 16.80㎎

벤즈알코늄 클로라이드 0.10㎎ 0.10㎎

충분량의 주사용수 1.0㎎ 1.0㎎

활성 화합물, 인산염 완충염 및 벤즈알코늄 클로라이드를 물에 가해 용해시킨다. 조성물의 pH를 6.8로 조절하고 용적으로 회석시킨다. 조성물은 이온화 방사선으로 멸균시킨다.

활성 화합물 5㎎

충분량의 와셀린 1g

화합물 및 와셀린을 무균하에서 혼합한다.

활성 화합물 1㎎

충분량의 하이드록시프로필셀룰로오즈 12㎎

눈의 삽입물은, 상기 조성의 분말 혼합물에 300℉에서 1 내지 4분 동안 12,000lb(게이지)의 압축력을 가하여 카버 프레스(Carver Press) 상에서 제조된 압축 성형된 필름으로부터 제조한다. 이 필름은 냉각수를 압반내에 순환시킴으로써 가압하에서 냉각시킨다. 그런 다음, 눈의 삽입물을 상기 필름으로부터 막대형 펀치에 의해 개별적으로 절단한다. 각각의 삽입물은 바이알에 넣은 다음, 습윤 캐비넷(30℃에서 88% R.H.) 내에 2 내지 4일 동안 넣는다. 습윤 캐비넷에서 꺼낸 후, 바이알의 마개를 막는다. 그런 후에, 수화 삽입물을 함유하는 바이알을 250℉에서 0.5시간 동안 오토클레이브시킨다.

Claims (11)

1. 다음 일반식의 화합물, 이의 이성체, 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.

   

   상기식에서, X는 -S-이고; m은 1 또는 2이며; n은 0, 1 또는 2이고; Z는 -NRR¹이며; R은 수소 또는 R¹이고; R¹은 1) C_2-7알케닐, 2) C_2-7알키닐 또는 3) 치환체가 독립적으로 (a) 플루오로, 클로로 또는 브로모를 포함하는 할로겐, (b) 하이드록시, (c) C_1-3알콕시, (d) -NR⁶R⁷(여기서, R⁶및 R⁷은 독립적으로 수소, C_1-3알킬 또는 -CO-C_1-3알킬이다), (e)

   

   알킬 또는 (f) -CN인, 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 C_1-6알킬이고; R²는 수소 또는 C_1-5알킬이고; R³은 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 -C_1-5알킬(여기서, 치환체는 a) 하이드록시, b) -NR⁸R⁹[여기서, R⁸은 (ⅰ) 수소 또는 (ⅱ) C_1-3알킬이고, R⁹는 (ⅲ)할로, 하이드록시, C_1-3알킬, C_1-3알콕시, -CH₂NR¹⁰R¹¹및 -NR¹⁰R¹¹(여기서, R¹⁰및 R¹¹은 독립적으로 수소, C_1-3알킬 또는 C_1-3알콕시-C_1-3알킬이다) 중에서 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 페닐 그룹 상에서 치환되거나 비치환된 벤질 또는 (ⅳ) -CO-C_1-6알킬이다], c) (ⅰ) 하이드록시, (ⅱ) C_1-3알콕시, (ⅲ) NR¹⁰R¹¹, (ⅳ) -CN 및 (ⅴ) (A) 하이드록시, (B) C_1-3알콕시, (C) C_1-5알킬-NR¹⁰R¹¹및 (D) 할로 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐 중에서 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 C_1-5알콕시, d) -SH, e) -CN, f)

   

   알킬, g) (ⅰ) 하이드록시, (ⅱ) C_1-3알콕시 및 (ⅲ) C_1-5알킬-NR¹⁰R¹¹중에서 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐, h) COR¹⁴(여기서, R¹⁴는 (ⅰ) 하이드록시, (ⅱ) -NH₂, (ⅱ) C_1-5알콕시 또는 (ⅳ) -NR¹²R¹³이다), 또는 ⅰ) C_2-5알케닐옥시이다)이고; Q는

   

   여기서, R¹²및 R¹³은 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬이다)이다.
2. 제1항에 있어서, X가 S이고, Z가 -NRR¹이며, Q가 -CH₂-인 화합물.
3. 제2항에 있어서, m이 1인 화합물.
4. 제3항에 있어서, n이 2인 화합물.
5. 제4항에 있어서, R이 수소이고 R¹이 C_1-6알킬인 화합물.
6. 제5항에 있어서, R²가 수소 또는 C_1-3알킬이고 R³이 C_1-5알콕시-C_1-5알킬, 하이드록시-C_1-5알콕시-C_1-5알킬, C_1-5알콕시-C_1-5알콕시-C_1-5알킬, 하이드록시-C_1-5알킬아미노-C_1-5알킬, 하이드록시-C_1-5알킬티오-C_1-5알킬, 또는 C_2-5알케닐옥시-C_1-5알킬인 화합물.
7. 제6항에 있어서, a) 5,6-디하이드로-6-(2-에톡시에틸)-4-에틸아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; b) 5,6-디하이드로-6-에톡시메틸-4-에틸아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; c) 5,6-디하이드로-6-메톡시메틸-4-(n-프로필아미노)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; d) 5,6-디하이드로-6-(3-메톡시프로필)-4-(메틸아미노)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; e)5,6-디하이드로-6-(3-메톡시프로필)-4-(n-프로필아미노)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; f) 5,6-디하이드로-4H-4-에틸아미노-6-(3-메톡시프로필)-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; g) 5,6-디하이드로-6-(3-메톡시프로필)-4-프로필아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; h) 5,6-디하이드로-4-에틸아미노-4H-6-(2-하이드록시에틸아미노)메틸티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; i) 5,6-디하이드로-6-알릴옥시메틸-4-에틸아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; j) 5,6-디하이드로-6-(3-알릴옥시)프로필-4-프로필아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; k) 5,6-디하이드로-6-[3-(2-메톡시)에톡시]프로필-4-프로필아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; l) 5,6-디하이드로-4-에틸아미노-6-[3-(2-메톡시)에톡시]프로필-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; m) 5,6-디하이드로-6-[3-(2-에톡시)에톡시]프로필-4-프로필아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; n) 5,6-디하이드로-4-에틸아미노-6-[2-(2-하이드록시에틸티오)에틸]-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; o) 5,6-디하이드로-4-프로필아미노-6-(2-메톡시에톡시)메틸-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; p) 5,6-디하이드로-4-에틸아미노-4H-6-(2-하이드록시에틸)아미노메틸티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; q) 5,6-디하이드로-6-(3-하이드록시프로필)-4-프로필아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; r) 4-아미노-5,6-디하이드로-6-(3-메톡시프로필)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; s) 5,6-디하이드로-6-[2-(2-메톡시)에톡시]에틸-4-에틸아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; t) 5,6-디하이드로-6-[3-(3-메톡시)프로폭시]프로필-4-프로필아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; 또는 u) 5,6-디하이드로-4-프로필아미노-6-[3-(2-하이드록시에틸티오)프로필]-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
8. 제7항에 있어서, 5,6-디하이드로-6-(2-에톡시에틸)-4-에틸아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; 5.6-디하이드로-4H-4-에틸아미노-6-(3-메톡시프로필)-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; 5,6-디하이드로-6-(3-메톡시프로필)-4-프로필아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; 5,6-디하이드로-4-에틸아미노-4H-6-(2-하이드록시에 틸)아미노메틸티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; 5,6-디하이드로-6-알릴옥시메틸-4-에틸아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; 5,6-디하이드로-6-(3-알릴옥시)프로필-4-프로필아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; 5,6-디하이드로-6-[3-(2-메톡시)에톡시]프로필-4-프로필아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; 5,6-디하이드로-4-에틸아미노-6-[3-(2-메톡시)에톡시]프로필-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; 5,6-디 하이드로-6-[3-(2-에톡시)에톡시]프로필-4-프로필아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; 5,6-디하이드로-4-에틸아미노-6-[2-(2-하이드록시에틸티오)에틸]-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드, 또는 5,6-디하이드로-4-프로필아미노-6-(2-메톡시에톡시)메틸-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드의 트란스 부분입체이성체인 화합물.
9. 제7항에 있어서, 5,6-디하이드로-6-(2-에톡시에틸)-4-에틸아미노-4H-티에노[2,3-b-티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; 5,6-디하이드로-4H-4-에틸아미노-6-(3-메톡시프로필)-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; 5,6-디하이드로-6-(3-메톡시프로필)-4-프로필아미노-4H-티에노[2,3-d]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; 5,6-디하이드로-4-에틸아미노-4H-6-(2-하이드록시에틸아미노)메틸티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; 5,6-디하이드로-6-(3-알릴옥시)프로필-4-프로필라미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; 5,6-디하이드로-6-[3-(2-메톡시)에톡시]프로필-4-프로필아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; 5,6-디하이드로-6-[3-(2-에톡시)에톡시]프로필-4-프로필아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; 5,6-디하이드로-6-(3-하이드록시프로필)-4-프로필아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; 4-아미노-5,6-디하이드로-6-(3-메톡시프로필)-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; 5,6-디하이드로-6-[2-(2-메톡시)에톡시]에틸-4-에틸아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; 5,6-디하이드로-6-[3-(2-메톡시)에톡시]프로필-4-에틸아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; 5,6-디하이드로-6-[3-(3-메톡시)프로폭시]프로필-4-프로필아미노-4H-티에노2,3-bl티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; 또는 5,6-디하이드로-4-프로필아미노-6-[3-(2-하이드록시에틸티오)프로필]-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드의 트란스-(S,S)-에난티오머인 화합물.
10. 제7항에 있어서, 5,6-디하이드로-6-(2-에톡시에틸)-4-에틸아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; 5,6-디하이드로-4H-4-에틸아미노-6-(3-메톡시프로필)티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; 5,6-디하이드로-6-(3-메톡시프로필)-4-프로필아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; 5,6-디하이드로-4-에틸아미노-4H-6-(2-하이드록시에틸아미노)메틸티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; 5,6-디하이드로-6-알릴옥시메틸-4-에틸아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드; 또는 5,6-디하이드로-4-프로필아미노-6-(2-메톡시에톡시)메틸-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드의 시스-부분입체이성체인 화합물.
11. 제9항에 있어서, 5,6-디하이드로-6-(3-메톡시프로필)-4-프로필아미노-4H-티에노[2,3-b]티오피란-2-설폰아미드-7,7-디옥사이드인 화합물.