PT97359B - Processo para a preparacao de sulfonamidas aromaticas substituidas uteis como agentes antiglaucoma - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE SULEONAMIDAS AROMÁTICAS SUBSTITUÍDAS OTEIS COMO AGENTES ANTIGLAUCOMA

MEMOHiA.,jiEsoamyÃ.

O presente invento dia respeito a um processo para a preparação de tienoCS,3-fc]tíopiran-2-sulfonamidas e seus hornôloos- de anel com um grupo alquilo substituído com um grupo hidro’βΰ 4-4 ílioo adjacente ao anidrase carbónica pressão íntraocular enxofre do tiopirano que são inibidores tópicamente efectivos no abaixamento de da

Estes compostos apresentam a fórmula;

C°)n

em gue X é -3- ou -G-; ra é 1 ou 2; n é 0, 1 ou 2; Zé NER era que

Γέ

S é, por exemplo, hidrogénio ou C_Q ^alquilo; R^ é, por exemplo, << íh ί hidrogénio ou C^^alquilo; R^f é, por exemplo, C^_₅alquilo; e Q é -CCE^} , em que e R^ _sg_o hidrogénio ou C^_^alquilo.

referido processo compreende:

a) a redução de um é ácido com complexo de composto com a fórmula anterior borano-dimetilsulfureto; ou

SIS

h) o tratamento de um em que Zé OH com cloreto de adição de alquilamina; ou composto cora a fórmula anterior tolueno-sulfonilo, seguido pela

c) o tratamento de um composto com a fórmula anterior em que Z é C=0 com um excesso molar de uma amina de fórmula R^NH^ seguida de tetracloreto de titânio, seguido por tratamento com um hidrato complexo de metal,

Este invento dis respeito a novas sulfonamidas aromáticas úteis no tratamento da pressão intraocular elevada. Mais particularmente este invento dis respeito a compostos tendo a formula estrutural:

assim como os seus sais farmaceuticamente e oftalmológicamente aceitáveis. Este invento dis respeito também a composições farnaceuticas e a sua utilização para uso sistémico e oftálmico como ingrediente activo para o tratamento de pressão intraocular elevada, especialmente quando acompanhado de detioração patológica tal como na doença conhecida por glaucoma.

fetlTECEDENTES DO INVENTO glaucoma é uma perturbação ocular associada com pressões intraoculares elevadas que são demasiado altas para função normal e podem resultar numa irreversível perda da função visual. Se nao for tratado, o glaucoma pode eventualemente levar a cegueira. Muitos oftalmologistas crêm agora que a hipertensão ocular, isto é, a condição de pressão intraocular elevada sem afectar o nervo óptico principal ou sem os defeitos característico do campo visual glaucomatoso, representa a primeira fase do glaucoma.

1'Juítas das drogas utilizadas anteriormente. para tratar o glaucoma provaram nao ser inteiramente satisfatórias. De facto, poucos avanços se fizeram no tratamento do glaucoma desde que a pdlocarpina e fisostigmina foram introduzidas. Só recentemente os clínicos notaram que muitos agentes bloqueadores B-adrenérgicos são efectivos na redução da pressão intraocular. Enquanto muitos destes agentes são efectivos na redução da pressão intraocular, eles apresentam também outras caracteristicoa, por exemplo a aetividade estabilisadora da membrana, que não são aceitáveis para utilização ocular crónica. (S)-1-terc-Butilamino-[(4—morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-il)oxi]-2-propanol, um agente bloqueador S-adrenérgico, foi descoberto para reduzir a pressão intraocular e como sendo isento de muitos efeitos laterais associados com a pdlocarpina e, em adição, como possuindo vantagens sobre muitos outros agentes bloqueadores B-adrenérgicos, por exemplo como sendo isento de propriedades de anestesia local, por ter uma grande duração de aetividade, e exibir tolerância mínima.

Apesar da piloearpina, a fisostigmina e os agentes S-bloqueadores mencionados anteriormente reduzirem a pressão intraocular, nenhuma destas drogas manifesta a suai acção por inibição da ensirna de anidrase carbónica, e portanto, retardando a contribuição para a formação de humor aquoso anidrase carbónica.

proaua io.a

Os agentes referidos como inibidores de anidrase carbónica bloqueiam ou retardam este caminho de afluência por inibição da enzima anidrase carbónica. Enquanto tais inibidores de anidrase carbónica são agora utilizados no tratamento da pressão intraocular por via oral, intravenosa ou outras vias sistémicas, eles apresentam a desvantagem da inibição da anidrase carbónica através do corpo inteiro. Um tal rompimento grosseiro qo sistema de enzima básica só é Justificado durante um ataaue agudo de pressão ocular alarmantemente eleveda, ou quando nenhum outro agente é efectivo. Apesar do desejo de dirigir o inibidor de anidrase carbónica apenas para o tecido oftálmico alvo desejado, não estão disponíveis para utilização clinica nenhuns inibidores de anidrase carbónica topicamente efectivos.

So entanto, inibidores de anidrase carbónica tópicamente efectivos são revelados nas Patnetes U.S. 4.386.098; 4,416.890; e 4.426,388. Os compostos aí referidos são 5 íe 6}-hidroxi-2-benaotiasolessulfonamidas e seus ésteres acilo.

ft

Mais recentemente, Patentes U.S. 4.677.115 e descrevem inibidores de anidrase carbónica topicamente os quais são tienotiopiran-2-sulfonamidas diferindo dos da presente, aplicação na natureaa do substituinte tiopirano adjacente ao átomo de enxofre.

4.797.413 efectivos compostos na parte

EBSCBICaO DETALHADA DQ.....INVEUTO

Os novos compostos deste invento são aqueles que têm a fórmula estrutural:

(°)n

X é -S-, ou -0-;

m é 1 ou 2;

n é 0, 1 ou 2;

1) hidrogénio,

2) -OR^ em que R* é

a) hidrogénio, ou

b) C|_._s alquilo, insubstituído ou substituído

i) -OH, ou ii) NR^VR’ em que R^J e R’ são independentemente hidrogénio, CL _o alquilo, -CO-C-, _Q alquilo, ou R' ψ X “ O X o e ά tomados em conjunto com o aaoto ao qual eles estão ligados representam um heterociclo saturado de 5-7 membros os quais podem incluir um segundo grupo hetero seleccionado a partir de Q, S, SO, ou SQ^, tal como pirrol-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, tíomorfolin-l-ilo idos e dióxidos,

3) =0, ou

4) -NRR;

R é hidrogénio ou R¹;

R~ é 1) 0„_?_γ alquenilo,

2) C₉_y alquinilo,

3) C,_g alquilo, linear, ramificado ou cíclico» insubstituído ou substituído por 1, 2 ou 3 substituintes em que os substituintes são independentemente:

a) halogénio, tal como flúor, cloro ou bromo;

b) hidroxi;

c) alcoxi

d) -MR*R⁷

e) -S-Cj_3 alquilo, ou

-_a

f) -CN; ou

E e R tomados em conjunto com o asoto ao qual eles estão ligados representam um heterociclo saturado de 5-7 membros os ί

quais podem incluir um segundo grupo hetero seleccionado a partiz' de 0, S, SO, ou S0₉ tal como pirrol-l-ilo, piperidin-l-ilo, ffiorfolin-4-ilOi tiomorfolin-l-ilo e seus óxido e dióxido;

B^ é hidrogénio ou CL _K alquilo;

£*** íu*

1) “CL c alquilo substituído por um ou mais de:

A **->^f

a) hidroxi, fo) -NR⁸R⁹, em que R⁸ é

i) hidrogénio,

O ÍJ„

i) G3alcoxi-Calquilo, ii) hidroxi-C. «alquilo, i*“>5 iii) bensilo ou insubstituído ou substituído no grupo fenilo com até três de halo, hidroxi, C- «alquilo, C₁ «alcoxi, -CH_QNR¹⁰Rⁿ ou -NR¹⁰B^il em que R·¹ e R^x“ são independentemente hidrogénio, C^alquilo, ou C₁_₃alcoxi-C₁_»jãlquilo, iv)

v)

-CO-C^galquilo, ou

- CCfb,) n-heterociclo, em que o heterociclo é de

5-6 membros compreendendo cionado a partir de N, um hetero atomo selecS- e 0, especialmente

1urano, e em que o heterociclo pode ser insubstituído ou substituído por -CH^NR^R^, ou R⁸ e E⁹ tomados em conjunto com o asoto ao qual eles estão ligados representam um heterociclo saturado ou não saturado de 5-7 membros os quais podem incluir segundo grupo hetero seleccionado a partir de K, S, SO, ou SCL, u®

0,

c) alcoxi, ou insubstituído ou substituído por ui» J.

ou mais de:

í) hidróxi, ií) C|_.r>alcaxi, iii) NíA¹¹, ív) -CN,

v) fenilo, insubstituído ou substituido por um ou mais de

A) hidróxi,

B) C,_^alcoxi, ^x IS 11

C> C, ^alquilo-NR^E ,

D) halo, tal como cloro, flúor ou bromo, vi) heterociclo de 5-6 membros, saturado ou não saturado, compreendendo um hetero ãtomo seleccionado a partir de 0, N e S, especialmente furano insubstituído ou substituído por -CH^NR^R^ víi) -S-C«^alquilo, ou

I ^1_u íOK viii) -SH, ti) -S-G^__P;alquilo_{ ·· * ' insubstituído ou substituido com um heterociclo de 5-6 membros compreendendo um hetero átomo seleccionado a partir de N, S, e 0,

e) -SH,

f) -CN

g) -S-C_{9 4}a1qui1o-OH,

h) fenilo. insubstituído ou substituído com até três de

i) hidróxi, ri) Cí^alcoxi, iii) C.

_:alquilo-NR¹⁰Rⁿ

i) um heterociclo de 5-7 merabros saturado o qual pode Incluir um segundo grupo hetero seleccionado a partir de 0 _s 5 s SO, ou SOj? ,

j) CQR^ em que R~^ é i) hidroxi, \ -WW Qy alcoxi, ou

11) -NHn .ii) C lv) -N k) C,₇₍alqueniloxi; ot ·*· r? 19 iv) -NR E“' ou

E¹* e E‘' podem estar juntos para formar um espiroheterociclo de 5-7 membros em que o heteroátomo é um asoto, oxigénio ou enxofre, tal como piperidina, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, pirrolidina, tetrahidrofuran, hexahidroasepina, tiepano ou oxepano e quando o heteroátomo é asoto, o heteroátomo pode ser substituído

i) -C|__Qí alqui lo, ou xi)

-C^-galcoxi-Ci^alquilo;

-- ío 19

C em que R e R são independentemente hidrogénio ou C|_^alquilc,

A presença de susbtituintes nos aneis dihidrotiopirano resulta em compostos com carbonos assimétricos, Este invento contempla todos os enanteõmeros e diastereõmeros e suas misturas,

Na descrição que se segue configuração absoluta de um composto ê CS) refere-se a uma configuração na po ã configuração no carbono adjacente ao o qual está na posição 6, e reivindicações onde a expressa como cisCS.R)-, o ição 4, e o (R) refere-se -SÍO)._fi do anel tiopirano.

Numa execução preferida dos novos compostos. X é S, m é

1, n é 2, Zé -NRR^ e R^ e R^'^J são hidrogénio.

A iv

É preferido que R seja hidrogénio e que R^-5, seja C

1-6 alquilo, especialmente C_o .alquilo. É adicionalmente preferido que Ρ^ώ seja hidrogénio ou C^_galquilo, e que R^ seja (i) alcoxi-C-jf alquilo especialmente etoxietilo ou metoxipropilo,

X hidroxí-Ci r-alcoxi-C.

LQUilO ;

especialmente hidroxieto1-5 xietilo, ou (iii) C2_galqueniloxi-C^__f;alQuilo especialmente aliloximetilo ou aliloxipropilo, ou (iv) C^^alcoxi-C^galcoxi-C·» ^.alquilo especialmente metoxietoxipropilo, etoxietoxipropilo ou metoxipropoxipropilo. Os sais oftalmologicamente aceitáveis que aparecem dentro das previsões deste invento incluem sais de adiçao de ácidos oftalmologicamente aceitáveis. Ácidos úteis para a preparação destes sais de adição de ácidos incluem, alia, ácidos inorgânicos, tais como ácidos hidrohálicos exemplo, ácido clorídrico e bromídrico), ácido sulfúrico, nítrico, e ácidos fosfóricos, e ácidos orgânicos tais como maleico, fumárico, tarfcárico, cítrico, acético, bensóico, 2 toxibensóico, salicílico, succínico, p-aminobensóico, isetiónico, láctico, p-acetamidobensõico, metanossulfónico, ou etanodissulfóinter (por ácido ãcido ώ—ace—

Qs novos processos para a preparação dos novos compostos deste invento geralmente compreendem como última fase, a formação do substituinte -NRR'

A redução do grupo N-acíio com o complexo borano-dimeLlsulfeto num solvente etérico tal como THF, éter dietílico, ou ,2-dimetoxietano fornece um alquilamino como exempiifiçado dução de acetamido para etilamino. Os ais de partida amida podem ser prepar eguidaraente pela re iais de partida ompostos 4-amino.

mateados por acilação dos

disponíveis a partir pelo tratamento de

Grupos alquilamino também estão dos correspondentes compostos 4-hidroxi 4-hidroxi com cloreto de toluenossulfonilo em piridina a cerca de -20°C até 5°C durante cerca de 3 até 10 horas seguido da adição de uma alquilamina a uma temperatura abaixo de cerca de 15^C‘C seguida de aquecimento até cerca de 30°- 60°C durante cerca de 5 a 18 horas como se mostra seguidamente:

4-alquilaminas são também preparadas compostos 4-oxo pelo seguinte esquema;

a partir de i *7* iõLf

Neste processo uma solução do composto cet.o num solvente tal como éter dietílico, THF, 1,2-dimet.oxi-etano, benseno, toiueno ou suas misturas a cerca de -20°C até 0°C é tratada rapidamente com cerca de um excesso molar de uma amina de fórmula

R^aNH,_? seguida de tetracloreto de titânio gota a gota. Depois de cerca de 1 a 5 horas a mistura é filtrada e evaporada. 0 resíduo é tratado com um hidreto de complexo metálico tal como borohidreto de sódio, em excesso num C|_^alcanol, metanol de preferência, a cerca da temperatura ambiente durante um período até 24 horas. 0 hidreto em excesso é destruído com ácido aquoso e o produto é isolado por técnicas normarisadas»

Este invento refere-se particularmente a formulações •adaptadas para administração tópica ocular na forma de soluções, unguentos, inserções sólidas solúveis em água ou geles para o tratamento de glaucoma e outros estádios intraocular e contém cerca de 0,1% até 15% to, especialmente cerca de 0,5% até 2% por sendo o restante, compreendido em veículos conhecidos na técnica.

Us compostos des de elevada pressão por peso do medicamenpeso do medicamento, e outros excipientes te invento são também ortanto, este invento anteriores formulações úteis para o tratamento de também está ligado à utilisa para o tratamento da psorías psoriase çao topic , e ] a das

U medicamento nas ic utilização no tratamento rmulações tópicas oc do glaucoma e outros .lares novas estádios de

elevada pressão intraocular compreende um dos compostos novos deste invento quer sozinho quer em combinação com agente bloqueado^’ β-adrenérgico tal como o maleato timolol, ura agente para-sirúpatomimético tal como a pilocarpina, ou um inibidor de enzima conversora da angiotensina (AGE) tal como enalapril. A combinação do medicamento pode também conter outros agentes que reduzem a pressão intraocular, por exemplo, um agonista do canal de potássio tal como cromocalina, um agonista no receptor canabinoide. tal como tetrahidrocanabinoide ou WIN 55212-2, 2-etil-2,3-dihidro-5-metilpirroloE1,2,3-deI-1,4-benzoxazina-6-etanamina, um agonista áopamina, ANF ou uma prostoglandina. Era tais combinações os dois agentes activos estão presentes em quantidades aproximadamente iguais.

medicamento nas formulações tópicas novas para utilização no tratamento da psoríase compreende um dos novos compostos deste invento na forma de base livre. G-s compostos deste invento pode também ser administrado oralmente a doentes que precisem de tratamento da psoríase em formulações farmacêuticas típicas tais como comprimidos, cápsulas e elixires. Apesar de a dose poder variar de doente para doente dependendo da natureza e gravidade da doença, do peso do doente, e outros factores que os técnicos reconhecem, a gama da dosagem será geralmente de cerca de 1 até 5ΘΘ mg por doente por dia, a qual pode ser administrada em doses de desde uma até- três vezes por dia. De preferência, a gama da dosagem será cie cerca de 2 ate 1ΘΘ mg por doente por dia.

Um método novo de tratamento deste invento compreende o tratamento de pressão intraocular elevada por administração de um novo composto deste invento ou sua formulação farmacêutica, 0 mais importante interesse diz respeito ao tratamento por administração tópica ocular de cerca de 8,1 até 25 mg e especialmente

8,1 até 10 mg de tal composto por dia, quer numa dose unitária quer num regime de 2 até 4 doses por dia.

Outro método novo de tratamento deste invento compreende o tratamento de psoríase por administração oral ou tópica de usa composto novo deste invento ou uma sua formulação farmacêutica.

Como aqui guração trans e a excepto no Exemplo composto a eluir a utiliaado, a designação ct refere-se a confidesignaçao β refere-se ãs configuração cis, 42 em que a designação a se refere ao primeiro partir da coluna cromatogrãfica.

I aí.droç,l,o.r.çf-à...de............5.,.6-..d.íhidxo-^rHcg.tilaToiBg.ç£El£a£lÍgtrahíd3r9P.Xr^)

-4 \6 (6 H)-tienoCg ,3“b]ti0Piran]z2-sidfQn.amida~7 .?-.dió%,id.s..

o₂ch₃

(CH₃O)₂PCH₂CO₂CH₃ +>

1)KHZIHF

Sob N_4?j 25% KH em óleo mineral (5,4 g, 0,14 mol) foi adicionado ao THF (150 ml). A suspensão foi arrefecida num banho gelado C0,4°C) e a solução de fosfonaeetato de trimetilo (25,2 g, 0,14 mol) em THF (45 ml) foi adicionado gota a gota com agitação mecânica. Depois de 15 minutos, tetrahidropiran-4-ona (4,5 g, 0,045 mol) em THF (50 ml) foi adicionado gota a gota à suspensão espessa. A mistura de reacção foi então agitada à temperatura ambiente. Depois de agitação durante a noite, foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo (2 x). 0 extracto. orgânico foi lavado com H.-.0 (2 x), NaCl saturado, seco, filtrado e concentrado ate secar para produs um rendimento quantitativo

.....g:

OH^-

-►

O,H

Uma solução de 1 (19,8 g, 0,13 mole) em etanol absoluto (150 ml) e 30% NaOH (70 ml) foi aquecido ao refluxo durante 2 horas. Depois da agitação à temperatura ambiente durante a noite, a solução foi acidificada com HCl a 6N. e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x). Os extractos orgânicos foram lavados em contra corrente com NaCl saturado, secos, filtrados, e concentrados até secar. 0 resíduo foi triturado com hexano para produzir 2. (18 g, 100%). Uma amostra analítica foi preparada por cristalização a partir de CH_n CL-,-hexano para produzir material que foi analisado como sendo p.f. 95-97°C.

Cale., C, 59,14; H, 7,09;

Obs,, C, 59,32; H, 6,81;

•g^H/CC^gN

Uma mistura de 2. (18 g, 0,13 mol) em THF (200 ml), 2-mercaptotiofeno (15,0 g, 0,13 mol) e (C₉H^)gN (3 ml) foi aquecida ao refluxo. Depois de 20 horas, a reacção foi arrefecida atê à temperatura ambiente e acidificada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo e concentrada atê secar para produzir um produto quantitativo de 2..

1) (COC1)₂/CH₂CÍ₂

2) SnCl₄

A uma mistura de 3. (32,7 g, 0,13 mol), CH^OL-, (200 ml), © DMF (1 ml) foi adicionado gota a gota sob N₉ cloreto de oxalílo (12 ml, 17,4 g, 0,14 mol) em CH₉Ci₉ (2® mi). Depois da agitação |L> £_>

durante 1 hora à temperatura ambiente, a solução foi arrefecida até -25 °C e uma solução de SnCl^ (7,5 ml, 12,9 g, 0,063 mol) em CH_oClr, (25 ml) foi adicionado gota a gota, A solução foi deixada th th a agitar à temperatura ambiente e, depois de 2,5 horas, foi adicionada água e separada. A fase aquosa foi lavada com GH,₇CL₇ (2 x). Os extractos orgânicos foram lavados com H_o0, saturados ih

DaHCCki, secos, filtrados e concentrados até secar. 0 residuo foi cromatografado em gel de sílica numa coluna de Still e o produto foi eluido com 15% acetato de etilo/hexano para produzir 11,6 g (36%) de i.

Uma mistura dei (2,4 g, 0,01 mol) anidrido acético (2,8 ml, 3,0 banho de gelo e H₉SO^ (0,8 ml.

gota a gota. Depois de 0,5 horas a temperatura ambiente, depois de 2 para produzir 2,79 g (85%) de

22EEh

2)NH₃ ch₉ck x x (20 ml) g, 0,03 mol) foi arrefecida num 1,1 g, 0,01 mol) foi adicionado 0-4^oC, a mistura foi agitada á horas, o sólido foi filtrado

A uma solução mol) em CH2CI2 (55 ml) solução de PC1₅ (13,8 g, 0,5 horas a -20°C, a mis durante 1 hora. A reac separada e a camada aquosa foi (2 x). Os extractos orgân arrefecida (-20-C) de 5_ (13.5 foi adicionado gota gota sob 0,066 mol) era CHgClg (275 ml), tura foi agitada à temperatura ção foi então deitada em H_O;0

8, 0,042

No uma

Depois de ambiente (0-4°C), adicionalmente extraída com CHgClg cos foram secos, filtrados e concentrados até secar. 0 resíduo foi dissolvido era acetona e adicionado a uma solução aquosa de amoníaco concentrado. Depois de 1 hora, foi removida a acetona sob pressão redusida, a restante fase aquosa foi acidificada e extraída com acetato de etilo (5 x), 0 extracto orgânico foi seco, filtrado e concentrado até secar, 0 resíduo foi cromatografado em gel de silica numa coluna de Still e o produto foi eluido com 50% acetato de etilo/hexano para produsir 5,6 g (42%) de g..

)NaBH_t/C₂H₅OH 2)0χοη€μ

Uma mistura de g. (5,6 g, 0 mol) em etanol absoluto (200 ml) foi 1 hora. Depois da agitação durante a

Θ18 mol) e NaBH^ (1 aquecido ao refluxo noite á temperatura g, 0,026 durante ambiente, o etanol foi tratado com H₉0 e removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi o pH da solução foi ajustado para 8,5. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x) e os extractos orgânicos foram secos, filtrados e concentrados até secar, 0 resíduo foi tratado com CfUOH (100 ml) e uma solução de Oxone (19 g, 0,031 mol) em HgO (190 ml) foi adicionada gota a gota. Depois da agitação a temperatura ambiente durante a noite, o GH-»OH foi .3 removido sob pressão redusida, A fase aquosa resultante foi extraída com acetato de etilo (4 x) e os extractos orgânicos foram secos, filtrados e concentrados até secar. 0 resíduo foi cristaliaado a partir de n-C^HqCl-CHClg para produsir 4,8 g, (78%) de 1, p.f. 180-2°C.

Análise calculada para ^C11^H15«^O6^S3 Cale., N, 3,96; C, 37,38; H, 4,28;

N, 3,94; C, 37,60; H, 4,61, uns.

Ή:

H₂SO₄/CH₃CN

Sob Ng, uma solução de (50 ml) foi arrefecida até -20°C gota H,_?SO^ concentrado (7,7 ml, adicao, a solução foi deixada a Depois de 18 horas, a x’eacçSo foi minutos, o pH foi ajustado para

7. (4,5 g, 0,013 mol) em CH^CH enquanto foi adicioando gota a 14,2 g. 0,19 mol). Depois da agitar à temperatura ambiente, deitada em gelo e depois de 15

8,5. A fase aquosa foi extraída oom acetato de etilo (4 x) e os extractos filtrados e concentrados gota a gota para >rgânicos foram secos, ?rodusir 1,2 g (25%) d.e

o₂nh₂

Sob uma suspensão de 2. (1.2 g, 0,003 mol) em THF (50 ml) foi tratada gota a gota com sulfeto de dimetilo borano (10 M, 105 ml, 0,015 mol). Depois da adição, a mistura foi aquecida a 60°C com uma cabeça de destilação de caminho curto para recolher dimetilsulfeto. Depois de 1,5 horas, a mistura foi concentrada ate secar. 0 resíduo foi tratado cuidadosamente cora 12H. HCl (40 ml) e depois foi aquecido ao refluxo. Depois de 1,5 horas, a solução foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite e depois foi concentrada até secar. 0 resíduo foi cromatografado em gel de silica numa coluna de Still (60 mm) e o produto NH.^ aquoso para produzir 0,9 g, de eluído com 10% CHgOH-CHClg-1% produto em bruto. 0 material foi cristalizado assim como o sal hidrocloreto a partir de CHgOH-i-C^HyOH para produzir 0,7 g (56%) de â; p.f. 280-282*0,

Análise calculada para Ο^,Η^ί^Ο^. HCl,

Cale.

Obs,

N, 6,72; C, 37,44; H, 5,08; N, 6,42; C, 37,80; H, 4,91, g-r.ni.hi.drQ~.6-. (2-etoxietil)-4-et.i lamino- 4H-tienoE2.3 ~M tloniran—

2snl£onam.iàa-7. J -dióxido

ΟΙζΜΡΐ,ρ

Fase A; Preparação de ácido 3-(2-tieniltio)glutárlco.

COOH ι

CH, ι

CH «1

CH ι

COOH ζ^Η

Et₃N 1¾ THF

COOH ι

CH₂ i

CH' S'

CH₂ COOH

A uma solução agitada de ácido glutacõnico (50,® g_s @,43 mol) em tetrahidrofurano (50® ml) sob aaoto foi adicionada trietilamina (13® ml, 0,9® mol) seguido de 2-t.iofenetiol (50,® g, @,43 mol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante um fim de semana. A mistura foi concentrada in vacuo e o óleo residual foi deitado em HCl frio a 6H. (60® ml). Este foi extraído com acetato de etilo Í2®0 e 4 x 10® ml). Os extractos combinados foram lavados livres de acido forte utilizando cloreto de sódio saturado, seco, filtrados e concentrados in vacuo. 0 produto, 1®, era um sólido beige (1®3,4 g), p.f. 119-123°C. 0 rendimento foi de -38%.

I

Fase B: Preparação de hidrocloreto do ácido 5.6-dihidro-4H-4:

oo Hl I

C1CCC1

CH₂C1₂ CF₃SO₃H

DMF

A uma suspensão agitada de ácido 3-(2-tieniltio)glutãrico (103,4 g, 0,42 mol) em cloreto de metileno seco (400 ml) foi adicionado dimetilformamida (3 ml) seguido da adição gota a gota de cloreto de oxalilo (87 ml, 1,0 mol) adicionado durante 1 1/4 horas. A solução resultante foi agitada durante 2 1/2 horas à temperatura ambiente e depois foi concentrada in vacuo. 0 óleo residual foi tomado em cloreto de metileno seco (350 ml) e a solução foi arrefecida para -78°C. Ácido trifluorometanossulfônico (74,3 ml, 0,84 mol) foi adicionado gota a gota durante 1/2 hora e a agitação continuou durante 1/4 de hora a -78°C. Depois a temperatura foi deixada elevar-se até 15°C durante 1 1/4 horas e a mistura foi deitada em gelo e água (1500 ml). Esta mistura foi agitada durante a noite sob aaoto num prove te-. 0 semi-sõlido que se formou foi separado por decantação da solução aquosa. 0 sólido que permaneceu foi agitado em éter (88Θ rol) e formou-se um sólido* acastanhado. 0 sólido foi dissolvido em acetato de etilo e as soluções de éter-acetato de etilo combinadas foram lavadas livres de ácido forte com cloreto de sódio saturado, secas, filtradas e concentradas in vacuo. 0 produto 11 é um sólido acastanhado (93,8 g), p.f. 112-117°C. 0 rendimento foi 98%.

Fase.. C: Preparação de 6-acetato de etilo de 5.6-dihidro-4-ox_o~4H- fclenoí 2.., 3-bl tíopiranó.

ÕO

ácido 5,6-dihidro-4-oxo-4H-tienoC2,3-b]tiopiran-8-acético (78,0 g, 0,34 mol) foi agitado em cloreto de metiieno seco (450 ml) contendo dimetilformamida (1/2 ml) e cloreto de oxalilo (45 ml, 0,51 mol) foi adicionado gota a gota durante 20 minutos.

ά mistura foi agitada temperatura ambiente durante 3 horas em depois foi concentrada in vacuo. 0 óleo residual foi tomado etanol arrefecido em gelo (200 ml). A solução foi agitada temperatura ambiente durante 2 horas e foi concentrada In vacuo. 0 óleo residual foi tomado em acetato de etilo e foi lavado com bicarbonato de sódio saturado, cloreto de sódio saturado e foi seco, filtrado e concentrado in vacuo para dar 72,2 g, de éster liquido. 0 rendimento em bruto foi de 831,

Fase D: Preparação de. 6-acetato de etilo de........5„,6-J.iM,dr.Q-4“hidro-.

-t.ie.n,QL2..,,g - bltló-P-iranc.

A uma solução agitada de 6-acetato de etilo de 5,8-dihidro-4-oxo-4H-tienoE2,3-b3tiopirano (72,2 g, 0,28 mol) em etanol (300 ml) sob asoto e arrefecida para 0°G foi adicionado borohidreto de sódio (2,65 g, 0,07 mol), A mistura foi agitada durante

1/2 horas a 0°C e depois foi adicionado borohidreto de sódio adicional (1,32 g, 0,035 mol). A agitação continuou durante 2 horas à temperatura ambiente. Foi adicionada acetona (25 ml) e .a mistura foi concentrada in vacuo. 0 óleo residual foi dissolvido em acetato de etilo (350 ml), lavado com cloreto de sódio saturado, seca, filtrado e concentrado in vacuo, 0 óleo residual foi purificado por cromatografia em gel de sílica (300 g) utilizando 70:30 hexano:acetato de etilo, 0 álcool foi recuperado como um sólido amarelo (48 g). 0 rendimento foi de 66%,

Fase E: Preparação de 6-acetato de etilo de 5,6-dihidro.74-metoxía.t.mffi&ta % 1 - 4.H- tis no, £ 2 ...3-b..3„t iC-Plrana

6-acetato de etilo 5,6-dihidro-4-hidroxi-4H-tienoE2,3-b3tiopirano (38,6 g, 0,15 mol) foi dissolvido em cloreto de metileno (200 ml) e foi adicionado diisopropiletilamina (21,3 g, 0,165 mol) com arrefecimento seguido de cloreto HEM (20,6 g, 9,165 mol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite. Depois foi adicionada água (300 ml). A camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno. As soluções de cloreto de metileno foram saturado e ãgua MEM foi obtido combinadas, lavadas com bicarbonato de , secas, filtradas e concentradas in vácuo, como um líquido (48,6 g). Rendimento de 93% sódio 0 éter

Preparação de 5,6-dihidro-6-(2-hidroxi:t,njdmetoxi-4H-tieno--C2,3-b]tiopirano

LiAlH_t N₂ Et₂O-THF

HO'

â uma susupensão agitada de hidreto de alumínio e lítio (7,9 g, 0,21 mol) sob asoto em éter anidro (300 ml) arrefecida para 0°C foi adicionado gota a gota durante 3/4 hora 6-acetato de etilo de 5,6-dihidro-4-metoxiet.oximetoxi-4H-tieno[2,3-bltiopirano (48,8 g, 0,14 mol) em tetrahidrofurano seco (150 ml). A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 2 horas. Então foi arrefecida para 0°C e foi decomposta adicionando água cuidadosamente gota a gota (6 ml), 10% hidróxido de sódio (8 ml) e água (16 ml). A mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com éter e tetrahidrofurano. 0 filtrado e as lavagens foram combinadas e concentradas in vácuo. 0 produto era um líquido amarelo (40,3 g). Rendimento de 95%.

Ea££_G.^; te.P3râ.g.ãO-d-e_5.6-dihidro-6- (2-et.oxietil)-4~metoxietoxiiol 2.3 - bjtiopj rai

C2H5I NaH THF N₂

C&O

hidreto de sódio (7,8 g, 0,163 mol de 50% de dispersão era óleo mineral) foi lavado livre de õelo mineral utilizando éter de petróleo sob asoto e foi suspenso em tetrahidrofurano seco (50 ml). A suspensão foi arrefecida para 0°C e foi agitada como 5,6-dihidro-6-(2-hidroxietil)-4-metoxietoximetoxi-4H-tienoC2.3-b3tiopirano (48,0 g, 0,13 mol) dissolvido em tetrahidrofurano seco (150 ml) foi adicionado durante 1/2 hora. A mistura foi agitada a 0°C durante uma 1/2 hora adicional e depois a 35^0 durante 3/4 hora. Iodeto de etilo (20,8 ml, 0,26 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a 65°C. lodeto de etilo adicional (2® ml e 1® ml) foi -adicionado durante ura período de 12 horas de refluxo para completar a reacção. A mistura foi concentrada in vacuo. 0 óleo-resíduo sólido foi retirado com éter (200 ml) e foi lavado com água, seco, filtrado e concentrado in vacuo para se obter um óleo cor de ambar. Rendimento em bruto 93%.

Fase H: Preparação de 5.6-dihidro-6- (2-etoxietil)-4-metoxie.toximetoxi-4H-tieno[2.3-b]tiopiran-2-sulfonaroida n-BuLl THF ¹- COn,-70°C

SO, • ¢3)

CaHsO H₂NOSO₃H ,

OMEM

o₂nh₂

5,6-dihidro-6-(2-etoxietil)-4-metoxietoximetoxi-4H-tienoC2,3-b3tiopirano (13,9 g, 0,042 mol) foi dissolvido era tetrahidrofurano seco (10® ml) e a solução foi arrefecida para -78^OC sob azoto. Depois n-butil lítio (20 ml, 0,05 mol de 2,5M era hexano) foi adicionado gota agota durante 1/2 hora, Δ solução foi agitada a -78 °G durante uma hora adicional, Então S0_o anidro foi passado pela superfície a -78°C até -40°G até a mistura se tornar acidica. A agitação a -4®°C até -78°C continuou durante 2 1/4 horas e depois à temperatura ambiente durante 1/2 hora, A solução foi depois concentrada in vacuo. 0 sal de lítio residual foi dissolvido em água (75 ml) contendo acetato de sódio (9,8 g, 0,12 mol) e a solução foi arrefecida para 0°C. Foi adicionado ãcido hiároxílamina-O-sulfonico (11,3 g, 0,10 mol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, A mistura de reacção foi diluída cota bicarbonato de sódio saturado (100 ml) e acetato de etilo (200 ml). A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etilo. As soluções de acetato de etilo foram combinadas, lavadas secas, filtradas e concentradas in vacuo num sólido de cor pálida (15,8 g). Rendimento 91%. A recristalisação a partir do etanol deu um material com p.f. 99-101°C.

Fase I: Preparação de 5,6-dihidro-6- (2-etoxietil) pl-metoxietoxjL· mefoxi-4H-f ieno[2.3-b]tioPiran--2-sulfonaroida-7.7-dióxido * oxon<

C₂H3OH/H₂O

o₂nh₂

5,6-dihidro-6- (2-etoxietil)-4-metoxietoximetoxi-4H-tíenoC2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida (28,3 g, 0,069 mol) foi dissolvido em etanol (300 ml) com aquecimento e foi adicionada água (150 ml). “Oxone*' (6,79 g, 0,11 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 3/4 horas. Então a mistura foi arrefecida em gelo e foi adicionado bicarbonato de sódio por porções até a mistura se tornar básica. A mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com etanol e acetato de e os produtos de lavagem foram etilo, 0 filtrado combinado concentrados in vacuo. Acetato de etilo (400 ml) foi adicionado ao resíduo com uma quantidade mínima de água para dissolver os sais restantes. 0 acetato de etilo foi separado, seco, filtrado e concentrado in vacuo num óleo amarelo pálido (28,5 g). Rendimento foi de 93%.

E£££_jI: _5,6-,dilú.dror.6-,í2.r..ejhQ.xi^il) -4~hidj^.x±z-4Hz.

-J)jgaa.£„2 ..gr, bJ.t,iop.ira.h.:?2 -ig.úl£o.ftají&.d a-7., 7-,d ió.xido

5,6-dihidro-6-(2-etoxietil)“4-metoxietoximetoxi-4H-tienoC2,3-b3tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido (28,4 g, 0,064 mol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (50 ml) e foi adicionada uma solução de ãcido sulfúrico/ãgua 50/50 (volume /volume) (100 ml), A solução foi agitada â temperatura ambiente durante 2 1/2 horas. Depois a solução foi cuidadosamente deitada em bicarbonato de sódio (200 g), gelo, e água (100 mL·). Então o acetato de etilo (.300 ml) foi adicionado e a mistura foi filtrada. Os sólidos foram lavados com acetato de etilo. A camada aquosa foi separada e foi extraída com acetato de etilo. As soluções de acetato de etilo foram combinadas, lavadas com cloreto de sódio saturado, secas, filtradas e concentradas in vacuo num óleo de cor de ambar (23,0 g). Este material não era puro mas foi utiliaado sem mais purificação,

g.asse K: Preparação de . 4-acetaroido-5.6-dihidro-6- (2-etoxietil)31 19

CHgCN

H₂SO₄

O

II

O₂NH₂

A uma solução agitada de 5,6-dihidro-6-(2-etoxietil)-4-hidroxi-4H-tieno[2,3-b]tiGpiran-7,7-dioxido (12,3 g, 0,035 mol) em acetonitrilo seco (100 ml) sob aaoto e arrefecida para -10°C foi adicionado gota a gota durante 1/4 hora ácido sulfúrico concentrado (9,3 ral, 0,175 mol). A solução foi agitada durante 3 horas a -10°C e depois desde -10°C até à temperatura ambiente durante a noite. Á mistura foi arrefecida para -10°C e foram adicionados outros 9,3 ml de ácido sulfúrico e a agitação á temperatura ambiente continuou durante a noite até completar a reacção. Então a solução foi deitada em gelo e água (200 ml) e foi extraída com acetato de etilo (150 e 2 x 50 ml). Os extractos de acetato de etilo combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado, bicarbonato de sódio saturado e de novo com cloreto de sódio saturado, secos, filtrados e concentrados in vacuo numa espuma colorida (6,8 g). Rendimento de 49%.

Preparação de 5,6-dihidro-6- (2-etoxietil)-4-et-i.la.mino-. :AS-t4^.aCL[3..,.3-bJd4gBXraB::?.gr.5Àllfoiiamldd.7l,.,J-.z.d,ióxi(ÍQ.x20 bh₃-ch₃sch₃ THF N₂

o₂nh₂ de agua (30 ml) durante 1/4 hora bonato de sódio e foi extraída

A ursa solução agitada de 4-acetamido-5,6-dihidro-6- (2-etoxíetil)-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido í.6,8g, 0,017 mol) em tetrahidrofurano (20 ml) aquecidos sob asoto ao refluxo foi adicionado borano-sulfeto de metilo (17 ml, 0,170 mol) gota agota durante 1/2 hora. A reacção foi aquecida ao refluxo durante 2 horas enquanto se deixava retirar por destilação o sulfeto de metilo. Então a mistura foi concentrada in vacuo numa goma amarela. Depois HG1 a 6N (30 ml) foi adicionado seguido e a mistura foi aquecida em banho de vapor A solução foi basificada com excesso de bicarcom acetato de etilo (300 ml). A solução aquosa foi de novo extraída com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado, secos, filtrados e concentrados in vacuo para se obter uma espuma branca (5,3 g) de uma mistura de isómeros cis e trans.

grafia em gel de silica deu isómero-B. isómero-a (trans).

A cromato0,17 g do

2,28 g, do isõmero-a e . (trans) hidrocloreto do isómero-a foi preparado dissolvendo

I

0,19 g do isómero-a em etanol (3 ml) e adicionando HC1 etanólico a 6N (0,1 ml). 0 sal HC1 branco (0,21 g), p.f. 135-138°C foi recolhido por filtração.

isômero-fê cis i

hidrocloreto do isómero-β foi preparado dissolvendo 2,44 g do isómero-β em etanol (15 ml) e adicionando HC1 etanólico a 88 (1,2 ml). 0 solido branco (2,0g), p.f. dec. > 128°C foi recolhido por filtração.

i

Snanteômeros de 5.,6-dihidro-6-.(2-etoxietil)-4-e-t.Ílam.íno-..4ií-tie.s.o

-12 .,.3-.¾.] t ioplran-2 - su lf onamida-7. 7 - d i óxido

Fase A; Preparação de enanteómero trans,......(-) ..rotativct

Η-Ν'-'Ί (isómero-trans)

0,10½ (isómero-trans) enanteómero (-) rotativo racemato isómero-trans (3,37 g, 0,009 mol) foi dissolvido em acetonitrilo (50 ml) ao refluxo e foi adicionado ãcido di-p-toluoil-D-tartárico monohidrato (0,86 g, 0,002 mol), A solução foi deixada durante a noite. Depois foi arrefecida e filtrada para se obter 1,4 g. Este material foi recristalizado a partir de acetonitrilo e 1,6 g de sal puro foi recuperado, p.f.

9-181°C dec. Ca] ^r?R (+) 34,8 (CH₃OH)

A base livre foi preparada agitando o sal com acetato de etilo (25 ml) e bicarbonato de sódio saturado (10 ml), A solução de acetato de etilo foi lavada com cloreto de sódio saturado, seca, filtrada e concentrada in vacuo para se obter

O, 78 g, de óleo incolor o qual solidificou num sólido branco,

P. f, 123-125°C. Ca]²⁵D= (-) 23,4 (CH^OH).

sal hidrocloreto foi preparado dissolvendo 0,74 g da base livre em etanol quente (10 ml) e adicionando 0,33 ml de HCl etanólico a 6K. Depois a solução foi diluída com igual volume dí éter. Depois do arrefecimento a mistura foi filtrada para produsír 0,74 g de sólido branco, p.f. 185-187°C dec.

tar

TF

Fase B: Preparação do enanteómero. trans._(+) .rotativo

H-Ν' ._Hcl ή

— (isómero-trans).

CjHjO · (isómero-trans) enanteómero (+).rotativo isómero-trans enriquecido no enanteómero (+5 rotativo Cl,® g, 0,0026 mol) foi dissolvido em acetonitrilo quente (10 ml) e foi adicionado ácido de di-p-toluoil-D-tartárico monohidrato (0,48 g, 0,0012 moL). A solução foi deixada arrefecer e foi filtrada para se obter 0,8 g, de sal, p.f. 175-177°C o qual depois da recristalisação a partir de acetonitrilo deu 0,57 g, P.f, 178-180°C, [a]*^vD= (-) 34,8 (GHgOH).

acetato de

A base livre fo: etilo (25 ml preparada agitando este material com e bicarbonato de sódio saturado. 0 extracto de acetato de etilo foi lavado com cloreto de sódio saturado, seco, filtrado e concentrado in vácuo num óleo viscoso o qual solidificou num sólido branco (0.42 g), p.f.123-125°C.

[a] (+) 23,4 (CH_nOH).

o sal hidrocloreto foi preparado dissolvendo 0,35 g de base livre em etanol (7 ml) e adicionando HCl etanólico a 6H (0,16 ml). A diluição com igual volume de éter e refrigeração produziu um sólido branco (0,39 g), p.f. 185-188°C dec.

Ea3^^&D= (+) 5,2 (CHgOH).

EaseJl: Preparação de enanteómero cis-(+)......rotativo (isómero-cis)

HCl

I c^o^O^³

Oj

OjNHa

·. (isómero-cis) enantiómero (+) rotativo racemato isómero-cis (1,3 g, 0,0034 mol) foi dissolvido em acetonitrilo (10 ml) e foi adicionado ãcido di-p-toluoil-E»-tartãrico (0,34 g, 0,80084 moL). 0 sólido precipitou imediatatfiente. 0 sal foi redissolvido por refluxo com 40 ml de acetonitrilo e 10 ml de etanol e foi deixado cristalizar lentamente durane a noite. A filtração deu 0,6 g de sal. A recristaliaaçao a partir do acetonitrilo deu 0,46 g de sal puro, p.f. 2Θ9-209,5°C, com decompos ição„

A base livre foi preparada por agitação de 0,87 ι (0,667 mmol) do sal com 10 ml de bicarbonato de sódio saturad*; com 25 e 2 x 15 ml de acetato de etilo. Os extractos combinadoí de acetato de etilo foram lavados com uma solução de NaCl com uma saturada, secos, filtrados e concentrados in vácuo à temperatura ambiente. Foram recuperados 0,52 g de base livre como um óleo incolor.

sal hidrocloreto foi preparado utiliaando cloreto de hidrogénio etanólico (7 ml) e foi obtido 0,44 g de sólido branco, P.f. 198-202%),

Ca3²⁵D= (+) 57,64 (CHgOH).

Fase D: Preparação de enanteõmero eis (-) rotativo (isómero-cis)

isómero-cis enriquecido no enanteõmero (-) rotativo (0,82 g e contendo 0,0017 mol do enanteõmero (-5 rotativo foi dissolvido em acetonitrilo Cl® ml) e foi adicionado ácido di-p-toiuoil-L-tartárico (0,34 g, ®,®®085 mol). Ocorreu uma imediata precipitação. A mistura foi aquecida com 4® ml de acetonitrilo e 15 mi de metanol e a solução foi deixada cristaliaar lentamente durante a noite. A mistura foi filtrada e foi recuperado ®,47 g de sólido branco, p.f. 214-215,5%, com decomposição. Foi obtida uma segunda colheita de 0,38 g a qual foi recristaliaada a partir de 1® ml de acetonitrilo -H₉0 Cl: 1) para dar ®,24 g, p.f, 21238

A base livre foi preparada dissolvendo 0,71 g de sal diastereomérico em 15 ral de bicarbonato de sodio saturado e 15 ral de acetato de etilo. 0 acetato de etilo foi separado e a fase aquosa foi reextraída cora 3 x 15 ml de acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo foram combinados e lavados com NaCl saturado, seco, filtrado e concentrado in vacuo à temperatura ambiente. A base livre, foi obtida como um sólido branco, 0,45 g, sal hidrocloreto foi preparado dissolvendo 0,45 g de base livre em 7 ml de etanol quente e adicionando um ligeiro excesso de cloreto de hidrogénio etanólico/'éter (10 ml) e o sólido branco foi recolhido: 0,39 g, p.f. 198-202°C.

Ca3²⁵D= (~> 58,3 (ΟΗθΟΗ), sis 5^ Π.η,4—gMl.gMnsrA.H-f iê.no.·:, í 2.. 8-, η^ζΙ·^ρΐ£9.Ώ,·ζ2-.5υ.1ίχαΐ.9ΐΑίό^-7^^^11?·Ζ.ί..0α

EEEMPLO 4

EãSS_Ã^: Preparação, de. ácido 2- (2-tieniltio)sucínico

H + Et ₃N +

COOH CH _ CH COOH

THF

N,

COOH

P\ ^As-CH

COOH

A uma solução agitada de ácido maleico (6,38 g, 0,055 rsol) em tetrahidrofurano (50 ml) sob atmosfera de azoto foi adicionado 2-tiofenetiol (5,8 ml, 0,055 mol) e trietilamina (14,2 g, 0,14 mol). A mistura foi agitada com refluxo suave durante 16 horas durante a noite. 0 solvente foi removido in vacuo e o óleo residual foi deitado em HC1 a 3N (200 ml). 0 produto foi extraído em acetato de etilo (125 ml) em três porções, lavado com solução de NaOl saturada e seco sobre Na^SO^. & solução foi filtrada e concentrada in vacuo para dar o produto como um sólido bege claro, 11,9 g, p.f. 136-138°C, 95% de pureza por HPLC. Rendimento

Fase B~- Preparação, de ácido

5.6-dihidro-4-oxo,T4Hr.tleno-.L2 JL-tbL·

COOH «

COOH

O O

II II

Cl C C Cl ch₂ci₂ .

, DMF N₂

O '»

C-Cl

cf₃so₃h ch₂ci₂

-78-RT

A uma suspensão níco (75,5 g, 0,325 mol) agitada de ácido 2-(2-tieniltio)suciem cloreto de metileno (500 ml) sob atmosfera de asoto foi adicionado dimetilformamida (3 ml) seguido de adição gota a gota de cloreto de oxalilo (70,7 mi, 0,81 mol) durante ura período de 1/2 hora, A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 1/2 horas e a solução resultante foi concentrada in vacuo num óleo castanho. Então 1/2 deste óleo foi dissolvido em cloreto de metileno (200 ml), arrefecido para cerca de -78 °C e agitado e ácido trifluorometanossulfõnico (50 g, 0,33 moL) foi adicionado gota agota_ durante 5 minutos, Depois de 1/4 de hora a -78°C, o banho de arrefecimento foi removido e a temperatura foi deixada subir até à temperatura ambiente. Depois de 4 3/4 horas, a mistura foi deitada em gelo e água. Cloreto de metileno (400 ml) foi adicionado e filtrado para se obter o produto como um solido cinzento claro (4,1 g). Á camada de cloreto de metileno foi separada, lavada cora H₇SO^, seca sobre Ma₉SO^, filtrada e concentrada in vacuo numa goma preta. A goma foi dissolvida era acetato de etilo <150 rnl). Esta solução foi extraída com 10 x 50 ml de 0,25 Ν KOH. Os extractos individuais foram acidificados e os sólidos foram filtrados e secos. 0 produto total obtido foi 19 g ou 55% de rendimento. 0 preoduto puro fundiu a 182,5-184^0.

Ease C: Preparação de .N.H-dimetil-4~oxo-4h-tlenoE2.3-M tiopiran-S-carboxamida

A reacção decorreu sob uma atmosfera de aaoto. A uma solução agitada de ácido 4-oxo-4H-tienoE2,S-bltíopiran-B-carboxílico (10,7 g, 0,05 mol) em tetrahidrofurano (50 ml) foi adicionado carbonildiimidasol (8,9 g, 0,®55 mol). Á mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 3/4 horas. Dimetilamina anidra foi feita borbulhar numa suspensão espessa a @°C até â presença de um excesso. A solução rersuitante foi agitada a 0°C durante 3/4 noras e o solvente foi removido in vacuo. 0 óleo residual foi diluído com H^O (50 ml) e o sólido que se separou foi filtrado e seco para dar 7,14 g do produto, p.f. 126.5-128°C, 97% de puresa por HPLC. 0 filtrado aquoso foi concentrado in vacuo e a goma residual foi cromatografada em gel de sílica (200 g) utilizando

18% metanol em clorofórmio. Foi recuperado 3,15 g adicionais de produto impuro. Rendimento de cerca de 80%.

Fase D: Preparação de 5.6-dihidro-N .N-dÍTftetil-4^h.idro>d.-.4H--t.ien.oí 2.. 3-M tioPÍran-6- carboxaroida

5,6-dihidro-N,N-dimetil~4-oxo-4H-tieno-[2,3-b3tiopiran-6-carboxamida (26,2 g, 0,109 mol) foi agitada em tetrahidrofurano (250 ml) à temperatura ambiente sob aaoto e foi adicionado borohidreto de sódio (8,25 g, 0,218 mol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Então foi arrefecida em gelo e foi adicionado acetato de etilo (100 ml) seguido da adição gota agota de HCl a 3N (100 ml). A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etilo (50 ml). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado e bicarbonato de sódio saturado, secas sobre NaSO^, filtradas e concentradas in vacuo â temperatura ambiente. O produto, 25.

cialmente puro por TLC. 0 rendimento foi quantitativo.

era essenFase E’· Preparação de ..,5.e-N.W-diroe-bil-^roe-boxiet.oximet.oxi-áH-t.i^.naCg t-5W.Í03S.ÍK.á.n-.6.- çarboxaffiida.

MEM21 CH₂C1₂ (isoPr)₂NEt

OMEM

A uma solução agitada de 5,6-dihidro-N,H-dimetil-4-hidroxi-4H-tieno-[2 ,3-b3tÍQpiran-5-carboxamida, 25. (63,4 g, 0,26 mol) em cloreto de metileno (500 ml) foi adicionado diisoprcpiletílamina (40,3 g, 0,312 rnoL) seguido de cloreto de MEM (38,9 g, 0,312 rnoL), A mistura foi agitada á temperatura ambiente durante a noite. A solução escura foi deitada em gelo e água (500 ml), â camada aquosa foi separada e extraída com cloreto de metileno (100 ml). As soluções lavadas com HCl frio concentradas in vácuo cor de ambar escuro o de cloreto de metileno foram combinadas, a 1,5N, NaHCOn saturado, e água, secas ©

O à temperatura ambiente. Foi obtido um óleo qual solidificou num sólido castanho ao repousar. A produção em bruto de 26 foi de 79,7 g (92%)

EãS-fe-F: Preparação de 5.6-dihidr.o-6-diroe-til.amin.Qm-e-t-il--4-metoxie,tox.ime.to,xi,-.4H.r.tieno-..[2 ..3-b3tiopirano

LíAIHa

------ Et₂O - THF n₂

A uma suspensão agitada de hidreto de alumínio e lítio (11,4 g, 0,20 moL) em éter anidro (200 ml) sob asoto e arrefecida em gelo foi adicionada a uma solução de 5,6-dihidro“N,N-dimetil-4-metoxietoximetoxi-4-tienoC2,3-b3tiopiran-6-carboxaroida (80 g, 0,28 moL) , 26. em tetrahidrofurano (150 ml) gota a gota durante 1 1/2 horas. A agitação continuou à temperatura do banho

foi arrefecida em gelo e gota de água (12 ml), 20% ml). Então éter adicional foi filtrada. Os sólidos de etilo. 0 filtrados e as de gelo durante a noite. A suspensão temperada sob asoto pela adição gota a hidróxido de sódio (9 ml) e água (42 (100 ml) foi adicionado e a mistura foram lavados com éter e com acetato produtos de lavagem foram lavados com cloreto de sódio saturado (.3 x 50 ml), secos sobre NagSO^ filtrados e concentrados in vacuo â temperatura ambiente. Um óleo viscoso foi obtido (68,9 g). 0 rendimento bruto de 27 foi de 88%.

ff a se G.· Preparação de 5.6-dihidro.”6-.dimet.i.l3^iiii.Q.met.il..-4z.m.et.o;-d··-

NaC₂H₃O₂

5,6-dihidro-6-dimetilaminometil-4-metoxietoximetoxi-4h-tieno[2,3-bltiopirano, 27 (66,9 g, 0,21 moL) foi dissolvido era tetrahidrofurano seco (400 ml) sob asoto e a solução foi arrefecida para -78°C. Depois n-butil lítio (100,8 ml, 0,252 mol de 2,5 M em hexano) foi adicionado gota a gota com agitação durante 1 1/2 horas. A agitação continuou durante outra 1 1/2 horas a ”78 ”C e depois S0₉ anidro foi feito borbulhar sobre a superfície da solução até a mistura se tornar acidica (cerca de 1 hora). A mistura foi agitada a -78 °C durante 2 horas e depois foi aquecida para a temperatura ambiente durante 1/2 hora. A solução resultante foi concentrada in vacuo para remover o excesso de S0,-_t. e tetrahidrofurano. 0 sal de lítio residual foi tomado em água (300 ml) contendo acetato de sódio (58,4 g, 0,59 mol). Ácido hidroxílamina-O-sulfõnico (59,4 g, 0,525 mol) foi adicionado seguido de acetato de sódio adicional (16 g, 0,2 mol) para ajustar o pH para 5,0, A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois foi arrefecida em gelo, basificada com bicarbonato de sódio e filtrada, 0 filtrado foi extraído cora 20% metanol-clorofórmio (50® e 2 x 200 ml) e os sólidos foram lavados livres do produto com 20% metanol-clorofórmio, Estas soluções foram combinadas, lavadas com cloreto de sódio saturado, secas, filtradas e concentradas in vacuo, 0 produto foi obtido como um óleo (70,9 g). 0 rendimento de 28 foi de 85%. A recristalisação a partir do etanol deu material com p.f. 132-134°C,

Fase H- Freparacão de 5.6-d ihid ro-6noetlle.rxo--4zine-to..xi.etQ.xi.iQe.t..oxx-·. -4h-tienoC2.3-b]tioPÍran~2-sulfonaroida™7.7-dióxido oxorwC —- - _> — CjHsOH/HaO

5,6-dihidro-6-dimetilaminometil-4-metoxietoximetoxi-4H-tienoE2,3-bltiopiran-2-sulfonamida (39,7 g, 0,10 mol) foi dissolvida em etanol (300 ml) com aquecimento. A solução foi diluída com ãgua (150 ml), arrefecida para 20°C e foi adicionado Oxone (92,2 g, 0,15 moL). A mistura foi agitada à temperatura

P ambiente durante 3 horas. Oxone*^-1' adicional (25 g, 0,04 moL) foi adicionado e a agitação continuou durante 1 1/2 horas. Então a mistura foi neutraliaada por se ter deitado em acetato de etilo

C30@ ml) e bicarbonato de sódio

1,0 mol). A mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com acetato de. etilo. 0 filtrado e os produtos de lavagem foram concentrados in vacuo è. temperatura ambiente. 0 resíduo oleoso foi retirado em acetato de etilo e a solução foi lavada com bicarbonato de sódio saturado,e cloreto de sódio saturado, seco, filtrado e concentrado in vacuo â temperatura ambiente. 0 produto foi um óleo viscoso cor de ambar (31,4 g). Rendimento de 30 foi de 82%.

<ί-Χ3Λ»:.·ΐτ·^

-1: Preparação de ugjjUhito-^e-t.ç>ziroet.il-4cme.to^ietoig3--, metoxi-4H-tieno[2.3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7.7-dióxldi

Na ^H^OH THF N_a

o₂nh₂

Esferas de sódio (2,0 g, 8,088 mol) foram adicionadas a etanol seco (100 ml) sob asoto. A mistura foi agitada até o sódio ter ragido completaroente (1/2 hora). Esta solução de etóxido de sódio foi adicionada durante vários minutos a uma solução fria de 5,6“dihidro-6-metileno-4-metoxietoximetoxi-4H-tieno[2,3-bltiopiran-2-sulfonamida 30. (15,3 g, 0,04 moL) em tetrahidrofurano (50 ml). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois a mistura foi acidificada com HC1 a 6H (15 rol, 0,09 mol) e foi adicionado cuidadosamente, bicarbonato de sódio saturado (25 ml). A solução básica foi concentrada in vacuo e o resíduo oleoso foi retirado em clorofórmio (150 ml) e água (o® ml). A camada aquosa foi separada e extraída com clorofórmio (2 x 40 mi). As soluções de clorofórmio combinadas foram lavadas com água, secas, filtradas e concentradas in vacuo. Uma goma cor de -ambar foi obtida (15,5 g). Rendimento de 31 foi de 89%.

I

Fase J: Preparação de 5.6-díhidro-6-etoxímetil-4-hidroxi-4Htie.nol.2 .3..-bltioPÍran-2-sulf onamida-7.7-dióxido

5,€?-dihidro-6-etoximetil-4-metoxietoximetoxi-4h-tienoE2,3-b]tiopiran~2-sulfonamida-7,7-diõxido, 31. (15,5 g, 0,036 mol) foi dissolvida em tetrahidrofurano (100 ml) e a solução foi agitada a 0°C enquanto era adicionado gota a gota durante 3/4 hora ãcido sulfúrico-água (200 ml de 1/1 volume/volume). à mistura foi então deitada em acetato de etilo (300 ml), gelo e bicarbonato de sódio (336 g, 4,0 mol) com agitação. A mistura neutralizada foi filtrada e os sólidos foram lavados com acetato de etilo (500 ml). A camada aquosa foi separada e foi extraída com acetato de etilo (2 x 75 mL). As soluções de acetato de etilo# combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secas, filtradas e concentradas in vacuo. 0 produto era uma espuma sólida de cor pálida (10,9 g). Rendimento de 3Ξ foi de 89%.

Fase K: Preparação de_5,6 j jhl.dr0..:::.6. -e..t oxíme,ti,lrJ·p-et.ilamino.-„4H-tienoL2..3-bltio.PÍran---2-sulfonarolda-7.7-dióxido (isómeros.......eis e tens..).

TosCl/ Piridina

N,

EúNH,

o₂nh₂

5,6-dihidro-6-etoximetil-4-hidroxi-4H-tieno[2,3-bltiopiran-2-sulfonamida-7,7-díõxido (4,25 g, 0,0123 mol) foi dissolvido em piridina seca (25 ml) e a solução foi arrefecida para -10%. Cloreto de p-toluenossulfonilo (5,14 g

0,027 mol) foi •adicionado e mistura foi agitada a -10°G durante horas

Etilamina anidra (26 ml, 0,4 mol) foi adicionada e a mistura foi

70% foi

Finalmente, a mistura agitada durante 2 horas ã temperatura ambiente, etilamina (32 ml, 0,40 mol) foi adicionada e aquecida a 50°C durante a noite. A mistura escura foi concentrada in vácuo e o óleo residual foi retirado em acetato de etilo (100 ral) e bicarbonato de sódio saturado (100 ml). A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etilo. As soluções de acetato de etilo combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secas, filtradas e concentradas in vácuo. 0 óleo obtido foi uma mistura 2: 1 de isómeros oís e trans os quais foram separados por cromatografia em gel de silica utiliaando 7,5% metanol-clorofórmio. A recuperação total foi de 2,43 g. Rendimento de 33 foi de 54%.

isômero trans menos polar era um sólido ceroso. 0 sal

HCl fundiu a 145o isômero ols mais polar era um sólido branco, 154-157°C. 0 sal HCl fundiu a 229-231°C, dec.

4?

Enanteómeros de 5-.O-dihidro-6-etoxiroe.ti [ 2,3-b]tioPiran-2 -sulf onamida -7,. 7-d-ióxido

Fase A: Preparação de enanteómeT-O_±r.a-SS·.,_Eg.tâAi-Vg.

(isómero-trans) enanteómero (-) rota.fcivo trans (isómero-a)-5,6-dihidro-6-etoximetil-4-etilamino-4H-tienoC2,3-b3tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido racéraico (1,15 g, 3,12 mmol) foi dissolvido era acetonitrilo quente (10 ml) e foi adicionado ácido di-p-toluoil-L-tartárico monohidrato (0,325 g, 0,79 mmol). A solução foi deixada à temperatura ambiente durante a noite, A filtração deu um sal sólido branco (0,83 g). Três recristaliaaçoes a partir do acetonitrilo deram 0,32 g de sal puro, [al^_D= (-) 57,5 (CH_o0H).

A base livre foi preparada por agitação de 0,76 g do sal com acetato de etilo (25 ml) e bicarbonato de sódio saturado (1Θ ml), A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etilo-. As solucoes de acetato de etilo combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secas, filtradas e concentradas í&

vacuo num óleo incolor (0,5 g),

U]^_D= (-) 25,2 (CHgOH).

óleo foi convertido em sal hidrocloreto por dissolução do etanol (5 ml) e adicionando HCl etanólico a 5N (0,22 ml). A mistura foi arrefecida e filtrada para se obter o sal hidrocloreto como um sólido branco (0,43 g), p.f, 202,5-204^oC» [«]'“_D= (-) 1,7 CCHgOH}.

Ease-,.Β; Preparação de enanteómero trans._i+l_jmls±ivo (isómero-trans)

(isómero-trans) enantiómero (+) rotativo isômero trans de 5,6-dihidro-6-etoximetil-4-etilamino-4-tienoC2,3-bltiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido enriquecido no enanteómero (+)-rotativo (0,87 g, 24 mmol) foi dissolvido em acetonitrilo quente (10 mL) e foi adicionado ácido di-p-toluoil-D-tátrico (0,48 g, 1,2 mmol). A solução foi deixada à temepratura ambiente durante a noite. & filtração deu um sal sólido branco (0,65 g). A recristalisação a partir do acetonitrilo deu @_s56 g de sal puro;

[u3^_d= (+) 58,5 (CH₃0H)

acetato ã camada seduções de sódio

A base livre foi preparada por agitação do sal em de etilo (25 mL) e bicarbonato de sódio saturado (10 ml), aquosa foi separada e extraída com acetato de etilo. As de acetato de etilo combinadas foram lavadas com cloreto saturado, secas, filtradas e concentradas in vacuo num óleo incolor (0,42 g).

óleo foi convertido eia etanol (7 ml) e adicionando mistura foi arrefecida, diluida se obter o sal hidrocloreto como 202-204^oC;

em sal hidrocloreto dissolvendo HCl etanólico a 6N (0,20 ml). A com éter (40 ml) e filtrada para um sólido branco (0,36 g, p.f.

[«]*%= (+) 1,2 (CHgOH).

5.6-dihídro-5-.metoximetll-4- (η·-Ρ-ΓθΡ±Ι&Μ.ηοι).-4,Η--ί·1.6Χλο.[.2·,...3.ρΐ!.]ί·ίοΡίr.an-2-sulfQnaroida-7 ..7-dióxido- (i.góinero-fr.^.ns^-e-..isômer_or.cl.s)

Fase A: Preparação de 5.6-dihidro-4-jo.et«axiat.oziroetoxirSrioet.Q3£Ír mtil-4H-tienoC2.3-b3tiopiran-2-sulfonaroida-7,7-dióxido.

Na

CH,OH

por porçoes a Depois de ser

Foi adicionado sódio (1,7 g, 0,075 rn) metanol absoluto 8150 ml) sob asoto com agitação, efectuada a solução, a solução foi adicionada a 5,8-dihidro-4-metoxiet.oximetoxi-6-rnetileno-4h-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonaffiida-7,7-dióxido (12,43 g, 0,032 m) dissolvida em metanol (55 ml) eom agitação sob asoto. Depois de 20 horas, a mistura de reacção foi arrefecida em gelo, acidificada com ácido clorídrico a 6N (19 ml) e depois foi basificada solução de bicarbonato de sódio saturado. A mistura foi concentrada in vacuo para remover o metanol e a suspensão de óleo aquoso foi extraída com acetato de evilo (ώ x 150 ml). Depois cia lavagem com a solução o.e bicarDonato de sódio e com a solução de cloreto de sódio saturado e seca sobre sulfato de sódio, o solvente foi evaporado in vacuo para produsir um produto oleoso viscoso pesando 12,40 g (9.3%) o qual foi utiliaado na fase seguinte sem mais purificação.

ÍÍB»·* .A

5,6 - d ihid ro-4- hidróxi- 6 - roetoxiroeti1-4H- ti?fc.» s__B Erraragãç_.dg.

(2.3-b3tioPÍran-2-sulfonamida-7.7-dióxido

Uma solução de 5,6-dihidro-4-metoxietoximetoxi-6-metoximetil-4H-tieno[2,3-b3tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido (12,4 g, 0,030 m) em tetrahidrofurano (90 ml) foi arrefecida para -5°C e agitada enquanto a solução de ãcido sulfúrico concentrado (90 ml) foi adicionada gota a gota durante 45 minutos enquanto se mantinha a temperatura abaixo de 5°C. Depois da agitação a -5°C durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 3 horas, a mistura foi adicionada a uma suspensão agitada de bicarbonato de sódio (300 g) em acetato de etilo (360 ml) e gelo. Depois de 38 minutos com adições periódicas de solução de bicarbonato de sódio saturado para tornar a mistura básica, foi filtrada e os sólidos foram lavados três veses com acetato de etilo. 0 filtrado combinado e os produtos de lavagem foram lavados com água, secos sobre sulfato de sódio e evaporados in vacuo para produsir 7,79 g, (79%) de produto amorfo o qual foi utilizado na fase seguinte sem mais purificação.

Fase C: Preparação de (isómero-u, e isómero-B).....de 5.6-.dihidro-.6-.

-metoxiroetil-4- (n-proPilamino)-4H-tienoE2 ..3-.b].t..iopiran-2-sulfonamída-7,7-dióxido

Uma solução agitada de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-metoximetil-4H-tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido (3,58 g, 0,011 m) em piridina (25 ml) foi arrefecida para -10°C sob asoto enquanto cloreto p-toluenossulfonilo (4,77 g, 0,025 m) foi adicionado numa porção. Depois da agitação a -10°C durante 5 horas, a mistura foi adicionalmente arrefecida para -20°C e foi adicionada n-propilamina (18,3 g, 0,31 m) gota a gota enquanto se mantinha a temperatura abaixo de 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas e depois a 50⁵G durante 19 horas. A mistura da reacção foi concentrada in vacuo e o resíduo foi distribuído entre acetato de etilo (200 mi) e uma solução de bicarbonato de sódio saturado (100 ml). A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etilo (2 x 100 ml). Os extractos de acetato de etilo foram lavados três veaes com agua e concentrados para aproximadamente 75 ml in .vacuo. A solução foi extraída com ácido clorídrico a 3N (2 x 50 ml) e lavada com água (50 ml). Os extractos ácidos combinados e a água de lavagem foram basifiçados com bicarbonato de sodio e extraídos com acetato de etilo (3 x 250 mi), Os extractos combinados foram lavados três veaes com agua, secos sobre sulfato de sódio e evaporados In vacuo para produzir um resíduo sólido acastanhado de uma mistura de isómeros pesando 2,29 g (54%).

resíduo foi cromatografado em gel de sílica numa coluna de Still com diâmetro de 100 mm, eluindo inicialmente cor» 2900 ml de clorofórmio/metanol/hidróxido de amónia, 95:5:0,5, seguido de clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio, 90:10:1 para produzir 0,39 g, de isómero-α (trans-) e 1,00 g de isômero-β (eis). 0 isômero trans (0,39, 0,0011 m) foi dissolvido em etanol absoluto (10 ml), foi adicionado ácido clorídrico etanõlico a 4,SN (0,3 ml) e a solução foi diluída até turvação incipiente com éter anidro para produzir 0,26 g de sal hidrocloreto fundindo com decomposição a aproximadamente 150°C.

Análise calculada para G-pH^NgOp-S^. HCl.

C, 35,39; H, 5,23; N, 6,92;

Encontrado C, 35,70; H, 5,28; N, 8,64, isômero cis (1,00 g, 0,0027 m) foi dissolvido em etanol absoluto (25 ml) e metanol absoluto (10 ml) com aquecimento, a solução foi concentrada para aproximadamente 15 ml. Ácido clorídrico etanólico a 4,SN (0,8 ml) foi adicionado e a solução foi diluída para turvação incipiente com éter anidro para produzir 0,81 g de sal hidrocloreto fundindo a 218-221°C.

Análise calculada para C^HggN^QgSg. HCl C, 35,39; H, 5,23;V 6,92;

Encontrado C, 35,25;

Estudos PMR mostraram que o isómero-« tinha uma configuração tr_a..as e o isômero-8 era cis an--2-sulfonamida--7,7-dióxido is éiraero-trans. e isômero-cis

OH

H₂N3₂S

₂h, o o

1) ch₃—<>0.01

2) n-C₃»,NH₂ piridina

Cromatografia gel de sílica

NHCa^-n ^-cCuch, o o and

NHC₃H7-n

Isómero-H

Isómero-Ή.

Uma solução agiatada de 5,6-dihidro-6-etoximetil-4-hidroxi-4H-tieno[2,3-b3tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido preparada corno descrito no Exemplo 6 para preparação do correspondente análogo 6-metoximet.il© (4.0® g, 0,0017 m) era piridina seca (25 ml) foi arrefecida para -10°C sob azoto enquanto cloreto de p-toluenossulfonilo (4,96 g, 0,026 m) foi adicionado numa porção. Depois da agitação a -10°C durante 5 horas, a mistura foi adicionalmente arrefecida para -20°C e foi adicionada n-propilamína (19,6 g, 0,33 ra) gota a gota enquanto se mantinha a temperatura abaixo de 0°C. Δ mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois a 5Θ*0 durante 18 horas. A mistura de reacção foi concentrada in vacuo e o resíduo foi distribuído entre acetato de etilo (200 ml) e solução de bicarbonato de sódio saturada (100 ml). A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etilo (2 x 100 ml). Os extractos combinados de acetato de etilo foram lavados com ãgua e concentrados para aproximadaraente 75 ml in vacuo. A solução foi extraída com ãcido clorídrico a 3H (2 x 50 ml) e lavada uma ves com ãgua. Os extractos combinados de ácido e a água de lavagem foram basifiçados com bicarbonato de sódio e extraídos com acetato de etilo ( 3 x 250 ml). Depois de lavar três vezes com água e de secar sobre sulfato de sódio, o solvente foi evaporado in vacuo para produzir um resíduo oleoso vermelho da mistura de isómeros pesando 3,18 g (71%).

O resíduo oleoso foi cromatografado em gel de sílica numa coluna de Still com 100 mm de diâmetro, eleuindo inicialmente com 2600 ml de clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio, 95:5:0,5, seguido de clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio, 90:10:1. As fracções que continham uma mistura de isómeros foram cromatografadas numa clouna de Still com 80 mm de diâmetro, eluíndo com clorofórmio/metanol/hidróxido de amónio, 95:5:0,5, para produzir finalmente 0,69 g de isõmero-s e 1,53 de isomero-S.

isómero-a (0,69 g, 0,0018 ro) foi dissolvido em etanol absoluto (5 ml), foi adicionado ãcido clorídrico etanólico a 4,88 (0,5 ml) e a solução foi diluída até turvação insipiente com éter anidro para produzir 0,32 g de sal hidrocloreto fundindo a 123°C (d),

Encontrado C, 37,19; H

C13H22K2	OFSn.HCl.
H, 5,53;	N, 6,69;
H, 5,68;	N, 6,57.
(1,53 g,	0,0040 ífi)

foi dissolvido em etanol absoluto (10 ral), foi adicionado áoido clorídrico etanólico a 4,8N (1,3 ml) e a solução foi diluída até turvação incipiente com éter anidro para produsir 1,52 g de sal hidrocloreto fundindo a 110°C (d).

Análise calculada para C-^H^NgO^Sg. HCl.

C, 37,27; H, 5,53;V 6,69;

Encontrado C, 36,95; H, 5,63; N, 6,59.

Estudos PMR mostraram que o isómero-u tinha uma configuração trans e o isómero-B era cis.

Os compostos seguintes do Quadro I foram preparados empregando essencialmente os mesmos processos como descrito nos exemplos indicados no Quadro I.

QilâEEQ

O₂NH₂

ífiffilns-	R	ra	Isômero	p.f. (°C>
6	HOCH9CH9NHCH9-	-CHgCHg	trans(+/-)	190-192
6	HOCH9CH9NHCH9-	-CHoCíin	cis(+/-)	145-155
9 'l	CHífCH90CHoCHo- »/·£» íl* Cj	-CH9CHoCHn új Ca »J	trans (-) Ξ	44,5-247
£-· ί V	ch3ch9och2ch2-	-ch2ch2ch3	trans (+)	244-247
18	CH9CH90CHoCH9CH9-	-CH9CHo	trans {+/-)	235-236
10	CHoCH9OCH2CH2CH2-	-CH9CHo	cis (+/-)	ÕdíO“”£j£l» $
c<	CH..0CH9CH9CHo- citcochí;ch;cí£- ο ώ fii ώ	-CHf2víí3	cis (+)	229-230
rjí	-CHríCHQ	cis (-)	229-23®
10	ch3och?ch2ch2-	-CH,	trans (+/-)	214-216
7	CH3OCH2CH2CH2-	-ch9 3	cis (+/-)	149-151
1 ©	ch3ch2qch2ch2ch2-	-ch9ch9	trans (-)	193-194
	ch3och2ch2och2-	-CHoCHo & >3	cis {+/-)	205-207
F» hí·	ch3och2ch2och2-	-CH„CH,	trans (+/-)	135-137
3	ch3och2ch2och2-	-CHnCHo	trans (+)	207-209
3	ch3qch2ch2och2-	-ch9ch9	trans Í-)	208-210
«5	ch3ch2qch2ch2ch2-	-gh2ch3	trans (+)	194-195
13	ohch2ch2-	-CHnCHo ώ U	trans(+/-)	241-243
5, 3	ch3ch2ch2och2-	-ch2ch3	trans (-}	217-218
5 s 3	ch3ch2ch2och2-	-ch9ch^ ώ M	trans(+)217	,5-218,5
5	ch3ogh2ch2och2-	-CHnCH^CB, ώ ώ M	trans (+/-)	240-242
f. *u:	ch3och2ch2gch2-	-ch2ch2ch3	cis (+/-)	215-217

I <χ·

CHnOCH9CH9OCH9- Ο ώ ώ c_>	-ch9ch;
CHnOGH9CH9NHCH9	-CHr,CE £-J 1
CH,tOGH9CH9NHCH9 a 2 2 2	-ch2ch.
CH3OCH2CH2CH2NHCH2	-ch9ch.

•trans (S, S) trans(+/-) trans (-) cis (+/-)

es

201-203

218-220

C.2HC1)

85Í.HC1)

195-198

2HG1)

17	CH9SCHnCH9o o Z	-CH9CHo d» 0	trans (+/-) 242-243
	CHnSOnCHoCHo- Ο Ζ dl cl	-ch2ch3	trans (+/-)213-216,5
21	ch9soch9ch9-	-ch9ch3	trans(+/-)231,5-234
	CHnOCH9CH9OGH9CH9- ο ά d> d> d>	-ch2ch3	trans (+/-) 138-140 (m-aleato)
o	CH9OCH9CH9OCH9CH9-	-ch2ch3	trans (-) 98-185 < maleato)
z:	CH9OCH9CH9OCH9CH9- «-· £u Ô õ	-CH2CH3	trans (+) 70-80 (malesto)
r,s	chsoch2ch2och2ch2-	-ch2ch3	cis (+/-) 155-158 (iftsleato)
	CH9CH9CH9OCH9- \_r Δ» c_i	-ch2ch2ch3	trans(+/-) „148
	CHítCH9CH9OCH9- th	-ch2ch2ch'3	trans (-) 201-206
í-j	CHnCH9CH9OGH9- ο ώ Ζ Δ	-ch2ch2ch3	trans C+) ---
&	CH„CxH9OCH9CH9O- CH9CH9CH9- £» £l» ώ	-ch9ch9ch9 di tá à	trans. (-) 184-186
10	CH3OCH2CH2O- ch9ch9ch9- Zl íLt du	-GHnCH* •dt t-J	trans (+/-) 184-182
10	CH3OCH2CH2O- CH9CH9CH9- «Mi íii	-CH9GH9	cis (+/-) 200-202
20	CH3GCH2CH2O- CHnGHoCHn- £-« ώ	-CHoCíUCH, dl dl	trans (-) 180-182
•JB Kr	CHoOCHoCHoCHoO- M £i Zu ώ	-ch9ch9cb5 «£» Zu	trans(-) 160-162

CHoCH^CíUI

- οο

Os seguintes compostos também são preparados pelos processos descritos:

RCH₉CH₉O(CH_P)_PCCHo) oN (CHo) o - 0- í CH₉ 5 „ 2' &

c₆h₅-ch₂ooh₂CÔH-CgH₄)CH₂OCH₂£3-CCH_s)₂NCH₂-4-0H-C₆H₃]CH₂0CH₂£3- {CH^NCHg^-OH-CgH^CHoOíCH^gnc-(ch₂)“o(ch₂)₂ch_ssch₂-“

FCCHg)₂NHCH₂HO-OgH₄CH₂NHCH₂SCCH₂HOOpíL6 4 furilo [3-ÍCH<,)nNCH₉-4-0H-C_fiH_q]CH_PCH-,OíotXocS,ο X 4 X ch₃ch₂och₂HOCCH^JoO^CCHcíc ib sí ώ 0 hoch₂ch₂och₂CH_sCH₂CH₂NHCH₂CH^OCHnCHnNHCHn

U)

CH,S-CH_Ohoch₂ch₂s-ch₂ch₃och₂ch₂s-ch₂l 4- OH-3-(OHo)o NCHo-C_fi Ho 1-CHn OCHn£5-CCH₃)₂HCH₂-furil -21CH₂-0-CH₂-CH₂CH₃OH₉CHnOCHnCH₉>J ti é. £ £ hqoh₂ch₂och₂ch₂C4-OH-3-CCHg)₂NCH₂-C_gH₃]-CH₂OCH₂CH₂

-(CH₂3₂-S-CH₂CHc

-(CH₂)₂0CH₃

-(c£)₉-N(CH_o}₉ !—í t-i O £->

-(CH₂)₂-CN

-CH₂CHg

-ch₂ch₃

-<CH₂>₂OCH₃

-CCH₂)₂N(CH₃)₂

-(C^H2^}2rOCH3

-(CH₂)₃0CH₃

-(CH₂)_sOH ”

-ÍCH₂)₂OH

-(CH₂)₃0CH₃

-(CftXoH

-(CHo)nF íS o

-CCH₂)₄OCH₃

-ch₂ch₂ch₃ -CH₉CHoCH.

£j â-1 O

-CH₂CH₃

-ch₂ch₂ch₃

-ch₂ch₃

-CHqChÓ

-ch₂ch₂ch₃

-CHoCHoCHo £b ib

-CHoCHoCHo & &

-ch₂oh₃

-CHoCH₉CHo £í O ~ch₂ch₂ch₃ •W*··--*' - --

(1) A oxidação deste composto cora metaperiodato de p

sódio e Oxone*' fornece o sulfóxido e sulfona correspondente, respect i vamente.

I

Snanteóraeros de cis-5.6-dihidro-“6-etoximetil-4-(N-.prQ.Pilamino-l-4H-fienQ[2-u3--bltÍQPiran--2-s,ulf,on.amida-7, 7-d.i.ó^id.o..

tejaarag&Qí.. de.,, ^η^^όΓ^.ο_οΐ2.·(±1

A uma solução de 5,6-dihidro-6-etoximetil-4- (n-propilamino)-4H-tienoC2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido (isómero-β, eis). (3,5 g, 0,0092 m), em acetonitrilo (60 ml) foi adicionado ácido di-p-toluoil-D-tartárico monohidrato (0,93, 0,0@23m). Depois de repousar durante a noite á temperatura ambiente, o produto sólido branco foi recolhido, seco e recrístalisado duas veses mais a partir do acetonitrilo-metanol para produzir 2,1 g do sal resolvido. 0 produto foi convertido em base livre pelo tratamento com solução de bicarbonato saturada e foi extraído quatro veaes com acetato de etilo. Os extractos combinados de acetato de etilo foram lavados com cloreto de sódio saturado, secos sobre sulfato de sódio e concentrados in vacuo para produzir 1,8 g da base. A conversão do sal hidrocloreto utilizando cloreto de hidrogénio etanólico produziu uma amostra analítica cristalina fundindo a 160-161°C Cd).

Análise calculada para C₁»,H₉₉N₉O_KS₉. HC1.

C, 37,27; H, 5,53; N, 8,69;

Encontrado C, 37,48; H, 5,68; N, 6,71..

9R +59,24°, para o sal hidrocloreto em metanol

F.

ase ηEr.ap.ax.agsa·,.de en.ã3alÍê^mra-aisÁ

Os licores mãe combinados a partir da separação de enanteómero dextro rotativo foram concentrados in vacuo. O resíduo foi tratado com solução de bicarbonato de sódio saturado e extraído cinco veaes com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com água, secos sobre sulfato de sódio e evaporados in vacuo para produair 1,9 g da base livre. A solução da base em acetonitrilo (60 ml) foi tratada com ácido di-p-toluoíl-L-tartárico (0,93 g, 0,0024 m). Depois de repousar durante a noite á temperatura ambiente, o produto sólido branco foi recolhido, seco e recristalíaado duas veaes mais a partir do acetonitrilo-metanol para produair 2,0 g de sal resolvido. 0 sal foi convertido na base livre por tratamento com solução saturada de bicarbonato de sódio e foi extraído quatro veaes com acetato de etilo. Depois de se lavar com água e secai’ sobre sulfato de sódio, o solvente foi evaporado in vacuo para produair 1,2 g de base. A conversão ao sal hidrocloreto cristalino utilizando cloreto de hidrogénio etanólico deu uma amostra analítica que fundiu a 157-S0°C (d).

Analise calculada para C^HgnNgOgSg.HC1, C, 37,27; H, 5,53; N, 6,68;

Encontrado C, 37,41; H, 5,86; N, 6,34,

-65,23°, para o sal hidrocloreto em metanol

91¾

5.6-dihidro-4-etilaroino-6- (2-metoxietiI)-4H-tienoC2 . 3-bltl.çpiran-2-sulfonamida-7,7-dióx.ido

Fase A: Preparação, de 5.6-dihidro-4- (metoxietoximet.oxi)-6- (2-mefeoxíetiI)-4H-tíeno,[2-,3..-.b.3tiopiran

Hidreto de sódio (2,4 g, 0,5 mol de 50% de dispersão em óleo mineral) foi lavado livre de óleo mineral utilisando éter de pet. sob aaoto e foi suspenso em tetrahidrofurano seco (25 ml). A suspensão foi arrefecida para 0°C e agitada enquanto era adicionado rapidamente 11,2 g (0,037 mol) de 5,6-dihidro-6-(2-hídroxietil)-4- (metoxiet.oximetoxi)-4H-tienoC2,3-hltiopiran dissolvido em tetrahidrofurano seco (25 ml). Finalmente, 14,2 g (0,10 mol) de iodeto de metilo foi adicionado e a mistura foi agitada ã temperatura ambiente durante a noite. A suspensão branca resultante foi concentrada in vacuo à temperatura ambiente para remover o tetrahidrofurano. 0 resíduo amarelo pálido foi retirado em acetato de etilo (150 ml) e água (50 ml). A solução de acetato de etilo foi separada, lavada com NaCl saturado, seca, filtrada e concentrada in vacuo para dar o produto como um óleo amarelos pálido (11,2 g, 95% de rendimento).

P_as.e. E~- Preparação de 5.6-dihidro-4- (roetoxietoxiroetoxí)-6- (2-metoxietll)-4H-tienoC2,3-3tioplran-2-sulfonamida π-BuLl THF N₂ -79°C ~ SO₂'

H₂NOSO₃H

0₂nh₂

5,6-dihidro-4-(metoxietoximetoxi)-6-(2-metoxietil)-4H-tienoC2,3-bltiopirano (11,2 g, 0,035 mol) foi dissolvido em tetrahidrofurano seco (100 ml) e a solução foi arrefecida para -78°C sob aaoto. Depois n-butil lítio (16,8 mol, 0,042 mol de 2,5 m em hexano) foi adicionado goat a gota durante 1/2 hora, â solução foi agitada a -78°C durante uma hora adicional. Diõxído de enxofre anidro foi feito borbulhar sobre superfície da solução a -78°C a -40°C até a mistura se tornar acidiea. A agitação a desde -40 até -78 °C continuou durante 2 1/4 horas e depois à temperatura ambiente durante 1/2 hora. Â solução foi concentrada in .vácuo. 0 sal de lítio residual foi dissolvido em água (75 ml) contendo acetato de sódio (8,2 g, 0,10 mol) e a solução foi arrefecida para 0°C. Foi adicionado ácido hidroxilamina-8-sulfónieo (9,5 g, 0,084 mol) e a mistura foi agiatada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi diluída com bínarbonato de sõdio saturado (100 ml) e acetato de etilo (20® ml). A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etilo. As soluções de acetato de etilo foram combinadas, lavadas com água, secas, filtradas e concentradas in vácuo num líquido cor de ambar (13,1 g, 94%),

Fase C: 5.6-dihidro-4- (metoxietoxiroetoxi)-6- (2-metoxietil)~4H42 oxoneC

Et OH / H,0

5,6-dihidro-4- (metoxie.toximetoxi)-6- (2-metoxietil)-4H-tieaoCZ,3-ltiopiran-2-sulfonamida (13,1 g, 0,033 mol) foi dissolvida em etanol (150 ml) e foi adicionada ãgua (75 ml). A P esat solução turva e agitada foi adicionado Ozone*’ (30,7 g, 0,05 mol). Depois da agitação à temperatura ambiente durante 3 horas foram adicionados outros 7,7 g de Oxone . A agitação continuou durante 1 1/2 horas adicionais e então a mistura foi basificada pela adição de execsso de bicarbonato de sódio por pequenas porçoes. A mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com acetato de etilo e etanol. 0 filtrado e os produtos de lavagem foram concentrados in vacuo à temperatura ambiente. A goma residual amarela foi retirada em acetato de etilo (250 ml) e água (.50 ml). A solução de acetato de etilo foi separada e lavada cora HaCl saturado, seca, filtrada e concentrada in vacuo ã temperatura ambeinet para dar 12,3 g (86%) de óelo amarelo pálido.

tesaK&gã

-45-tteno.[2 ,.3-b.Jtioniran-g-sulfonaro.ida····?, 7-dióxido

5,6-dihidro-4-(metoxietoximetoxi)-6-C2-metoxietil)-4H-tisnoC2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido (12,0 g, 0,628 mol) foi dissolvida em 25 ml de tetrahidrofurano e foi adicionado 50 ml de ãcido sulfúrico-ãgua (50-50, volume-volume). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Depois a solução foi deitada numa suspensão de bicarbonato de sódio (200 g) em acetato de etilo (300 ml). Depois da mistura ser neutralisada foi filtrada. Os sólidos foram lavados com acetato de etilo e tetrahidrofurano e o filtrado e os produtos de lavagem foram concentrados in vacuo â temperatura ambiente. 0 óleo residual foi tomado em acetato de etilo (150 ml), lavado com NaCl saturado, seco, filtrado e concentrado in vacuo à tempeartura ambiente para dar 8,18 g (95%) de espuma branca solida.

Fase., B.^:

Ik£-par.a.caa_da_4-acetatmido-5.6-dihidro- (2-metoxietíl)71 iano-C 2-..3-.bl tiopiran-2-sulfonamida-7,7-d ióxido

44_ + CH₃CN+H₂SO₄ CH₂C1₂

5,8-dihidro-4-hidroxi-8-(2-metoxietil)-4H-tieno[2,3-b3tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido (8,86 g, 0,026 mol) foi dissolvida em acetonitrilo seco (85 ml) e cloreto de metileno (40 ml). Ácido sulfúrico concentrado (24 ml, 0,45 mol) foi adicionado gota a gota durante 1 hora a desde -5 até -10°C. A solução foi deixada a agitar durante a noite enquanto o gelo derreteu no banho de arrefecimento e a temperatura subiu até à temperatura ambiente. Depois de 24 horas a solução de reacção foi deitada em 38® ml de gelo e ãgua. Bicarbonato de sódio sólido foi então adicionado até a mistura estai' ligeiramente básica. Depois foram adicionados 300 ml de ãgua para dissolver os sais e a mistura foi extraída com 150 e 3 x 100 ml de acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com uma solução saturada de NaCl, secos, filtrados e concentrados in vacuo à temperatura ambiente para dar 4,4 g (44%) de um sólido amarelo pálido.

5.6-dihidro-4-etilaroino-6- (2-met.oxietil)- 4 Htiopiran-2-3.ulfonamida-7.7-dióxido (isómeros ciS-,.e.-trãnal

 uma solução agitada de 4-acetamido-5_J6-dihidro-6-(2-metoxietil)-4H-tienoE2,3-blt.iopiran-2-sulf onamida-7,7-dióxido (4,4g, 0,0115 mol) em tetrahidrofurano (45 ml) sob azoto e aquecido ao refluxo foi adicionado complexo borano dimetilsulfeto (5 ml, 0,05 mol de complexo 10M) durante cerca de 20 minutos. A agitação continuou ao refluxo durante 3 horas, depois ã temperatura ambiente durante a noite e mais 5 horas e depois foi concentrada in vacuo à temperatura ambiente. Metanol (50 ml) foi cuidadosamente adicionado ao resíduo branco. A solução resultante foi saturada com gãs HCl anidro e depois foi agitada ao refluxo* durante 1 hora. A solução foi concentrada in vacuo e o residuo foi retirado em acetato de etilo (50 ml) e bicarbonato de sódio saturado. A solução de acetato de etilo foi separada e lavada cora NaCl saturado, seca, filtrada e concentrada in vacuo. 0 processo* deu uma mistura de isómeros cis e trans (3,2 g) como uma espuma gorsosa branca a qual foi cromatografada em gel de silica (300 g) utilizando 7,5% metanol/clorofôrmio. Fracções misturadas (0,87 g) foram cromatografadas de novo utilizando 5% metanol/éter. Foi obtido 1,62 g de isómero-α. p.f. 132-134°C e 0,35 g de isómero-S, P.f. 167-169^CC. Sais hidrocloretos dos racematos isômero* o (trans) e β (cis) foram preparados utilizando HCl etanólico e diluindo com éter. Os p.f. foram de 173-175°C e 264-266°C respectivamente.

6r.AíhÍd.£.Q.- 4..- £ΰΐλ&η£.-τÍ3ç.mg toj>.í pro pi 1..). v..4 Ηζ·ί,ΐ£ηο.ί^3·η3ί1ί·1ΰΡ.ΰι=· mi-gnSUlf Onamida.-- 7,7- d i óxido

EáS.e.....A: Preparação de. ácido 5-carhoxamiaa-3-tlenil-tiopentanóico

^3 ^s S -—»

Uma solução de 2-mercaptotiofeno (29 g, 0,25 mol), ácido 5-carbometoxipent-2-enõico (40 g, 0,25 mol) e triet-ilamina (18,6 ml, 0,134 mol) em THF seco (430 ml) foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. 0 THF foi evaporado a pressão reduzida, 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado cora HCl frio a ΞΝ, H_n0, salmoura, seco sobre ΝΑ_ο50„ e evaporado a pressão reduzida para dar 63 g do composto- em título o qual foi utilizado na Fase B sem mais purificação.

Eassu-E.'· Prenaracao de 6- (2-carbometoxietil)-5.6-dihidro-4-oxp-4H- tíeno C 2., 3-bl t ioplrano

Uma solução do composto da Fase A (63 g, 0,252 mol) em CH<j.Ci₉ (60Θ ml) e dimetilformamida (1 ml) numa atmosfera N₉ foi tratada durante um período de 20 minutos com cloreto de oxalilo (22,4 ml, 0,26 mol) em CH_OC1^ (50 ml). A mistura de reacção foi iLf agitada a 25 °C durante 2 horas, arrefecida para -10°C e tratada com SnCl^ (14,5 ml, 0,125 mol) em GHgCi^ (50 ml) durante um período de 20 minutos. A reacção foi agitada a 0°C durantre 1 hora depois foi deitada em 300 ml de gelo e água vigorosamente agitada. A camada de CH_nCl_o foi lavada com NaHCO« saturado, £i O salmoura e depois seca sobre NagSO^ e evaporada a pressão reduzida» A purificação foi efectuada por cromatografia flash em SiO₉ eluindo com acetato de etilo-hexano (1:3 v/v).

E.as.5 .£: Preparação de 6- (2-car.boet-O.ydetdl)-5^6.=d_ihÍdrop4:--hÍdrç»Jâ“ -„4,Hz.Ueil.óI2^J.rÍ?±Í..Ín.l2Í.K_:a.nQ.

Uma solução do composto da Fase B (40,0 g, 0,156 mol) em etanol (460 ml) foi arrefecida para 0°C· numa atmosfera de N,₇ e tratada com borohidreto de sódio (1,90 g, 0,05 mole). A mistura de reacção foi agitada a 25°C durante 18 horas e depois o etanol foi evaporado a pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com gelo-H₉0, NaHCO~ saturado, salmoura depois foi seco sobre Na₉S0₄. A evaporação do acetato de etilo deixou 42 g do composto em título como um óleo,

Eassa..Pu Preparação de 6-(2-carboetoxietil)-5.6-dihidro-4-roetoxietotx.iinetoxl7J-..B-.tie,no-E 2...3-. bltiopira^

Uma solução agitada do produto da fase C (46,8 g, 0,172 mol) em CH₉C1₉ (350 ml) foi arrefecida num banho de gelo e tratada com N,N-diisopropiletilamina (47,4 ml, 0,273 mol) e cloreto de metaoxietoximetilo (31,2 ml, 0,273 mol), A mistura de reacção foi agitada a 25°C durante 18 horas lavada com gelo-H^O, HaHCOo saturado e salmoura depois secou sobre Na₉S0,. A evapora-u* eí Ac çao de CH_OC1_O deixou 58,8 g do composto em titulo como um óleo £» amarelo.

Fase E: Frep.ara.cao.....d.e_5.6-d ihid.ro-6- (3-hidror.iprop.il 1-4-meto.xie.fó^,imet.o..xl--:. Afct.ie.no 1.2 ,_3.-h3.t.i.ojdr-am

Éter dietílico (55 ml) foi arrefecido num banho de gelo numa atmosfera de N₉. Hidreto de alumínio e lítio (3,93 g, 0,104 mol) foi suspenso com agitação e a solução do produto da Fase D (29,3 g, 0,0814 mol) em THF (78 ml) foi adicionado durante um período de 1,5 horas a 0^O-3°C, à mistura de reacção foi agitada a 25 °C durante 18 horas, arrefecida em gelo depois cuidadosamente tratada gota a gota coro H₉0 (4,15 ml) durante 1/2 hora, depois com 1Θ% NaOH (3,1 ml) e finalmente com mais (14,5 ml). A

-iL· agitação continuou durante 1/2 hora, os sais precipitados foram filtrados e enxaguados com éter, A fase orgânica combinada foi seca sobre NagSO^ e evaporada a pressão reduzida para deixar 25 g do produto como um óleo amarelo..

X' Preparação de 5,6-dihidro-4~roetoxietoxiroetoxi-6- (3-meto

Hidreto de sódio (50% em óleo mineral, 4,8 g, 0,10 mole) foi enxaguado com éter de petróleo e depois foi transferido sob í?₉ para um frasco de 500 ml com THF, A suspensão foi arrefecida em gelo cora agitação e o composto da fase E (25 g, 0,079 mol) em THF (80 ml) foi adicionado durante 20 minutos. A mistura cie reacção foi agitada durante 1/2 hora depois foi adicionado iodeto de metilo (30,2 g, 0,21 mol) e a agitação continuou durante 18 horas a 25°C. Â maior parte de THF foi evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com H_r<0, seco sobre Na^SO^ e o solvente foi evaporado a pressão reduzida para deixar 25 g do produto como um óleo amarelo.

Eas-ê-G; Er..e.pa.í^.g.ã.Q,--dç—.^..,..6,-d.ihi.dr.óv-4.-ja.êÍÍ7)íÍê..to.xim.e,toxl-6.- (3-.mef-.o2à-B£QEW -..4.Hz.ti.eiio E 2 ,.3 -b 3 t 1ó.p i ran- 2 - s.u 1 f.o a.a.nuL.d.a.

S0₂nh₂

Sob N_o uma solução do composto da fase F (25 g, 0,075 mol) em THF (220 ml) foi arrefecida para -78°C com agitação, (Jma solução de butil litio (2,5 M em hexano, 39 ml, 0,098 mol) foi ionado durante 15 minutos depois a agitação continuou a -78°C durante 1 hora. A entrada asoto foi substituída pela entrada de gás 50,-, o qual foi introdusido sobre a superfície da reacção

-ώ durante 15 minutos subindo, durante este tempo, a temperatura para -55 °C depois voltou a arrefecer para -78°C. A agitação continuou a -78°C durante 2 horas depois a 20°C durante 1/2 hora, Os solventes foram avaporados in vacuo e o resíduo foi agitado em gelo enquanto foi adicionada a solução de acetato de sódio (19,2 g, 0,234 mole) em água (175 ml) seguida de ãcido hidroxilamina-0-sulfónico (22,2 g, 0,197 mol). Â reacção foi agitada a 25°C durante uma hora depois com HaHC0_o saturado atê ficar ligeiramente básica, extraída com acetato de etilo, lavada com salmoura, seca sobre HagSO^ e evaporada a pressão reduzida para dai' 28 g do produto o qual fundiu a 111*0 depois da cristalização a partir de acetato de etilo-hexano.

Análise calculada para C-^gHggNOgS^;

C, 43,78; H, 6,12; H, 3,40;

Encontrado C, 43,35; H, 5,88; N. 3,45,

Easâ_H: Preparação.....de 4-acetamido-5.6-dihidro-6- (3-roetoxiProplI)·

Uma suspensão agitada do produto da Fase G (14,0g, 0,034 mol) em acetonitrilo (125 ml) foi arrefecida para 15°C e tratada durante 15 minutos com ãoido sulfúrico concentrado (18,1 ml). Δ mistura de reacção foi agitada a 25 °C durante 4 horas depois foi deitada em gelo-H₉0 (500 ml) e tornada básica pela adição de NaECCh, sólido. Foi adicionado acetato de etilo (700 ml), o sal precipitado foi removido por filtração e a solução de acetato de etilo foi lavada com salmoura, seca sobre NagSO^ e evaporada a pressão reduzida para dar 13 g do produto como uma goma castanha-avermelhada.

E⣣_I: BE5£.arã.Ç3.Ç> .00.,..4=,3^^Μ)10·=5-,£-=411ΐ1·άΓθ.τβ-.Π.=Ιβ.^.1·0·Χί.ΡΓ·0,Ρ.ί1..)-. =..4 H-t ieno.12-,. ,3..:- b 3 tlopi£-a&::..2 - su 1 f ona.roi.da- 7-,-7.x.d.ió.aido.

O₂NH₂

Foi adicionada água (66 ml) a uma solução do produto da Fase H (13 g, 0,035 mole) em etanol quente (130 ml). Foi adicionado Oxone® (32,8 g, 0,053 mol) e a mistura agitada a 25°C durante 18 horas. NaHOOg sólido foi adicionado até à neutralidade, os sais filtrados, enxaguados com etanol e os solventes evaporados a pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (150 ml) lavado com NaHCOg e salmoura, seco sobre Na^SQ^ e evaporado a pressão reduzida. A cromatografia em SiOg eluída com CHClg-CHgQH (10; 1) deu 8,7 g do produto.

Fase J: Er^paracao. de 5,6-dihidro-4-etilaroino-6- (3-metoxipropil)z4J-AJ.ea.QL2·.,, 3..?: b 3.,t i,o,pir,an.z gnsulf onarolda--1,7 = J toxldo,

Uma solução agitada do produto da Fase I (8,7 g, 0,022 mol) em THF seco (45 ml) foi aquecido ao refluxo em atmosfera de th,, Complexo borano-metilsulfeto (22 ml, 0,22 mol) foi adicionado durante 15 minutos, a reacção refluxou durante 4 horas e depois .arrefeceu num banho de gelo. Foi adiciondo metanol (22 ml) gota a gosta durante 1/2 hora depois os solventes foram evaporados a pressão reduaida. 0 frasco foi de novo arrefecido em gelo e HC1 a 80 C8-2 ml) foi adicionado lentamente. Δ solução acídica foi aquecida num banho de vapor durante 1/2 hora, evaporada até secai', dissolvida em acetato de etilo (700 ml) lavada com salmoura» seca sobre NagSO^ e evaporada a pressão redusida para dar 8 g de uma mistyra de produtos eis e trans os quais foram separados por cromatografia eluindo com CHC1_O-CH,->QH (10;D, Cada isõmero foi convertido no seu sal hidrocloreto com HC1 etanólico.

(trans.HC1); 212-211°C Ccis.HCl); 251-252°C.

Analise calculada para rt V i

Encontrado (trans) G, Encontrado (cis) C,

C13H22N2°5S3-HCO:
37,27;	H,	5,53;	N,	6 ,69;
37,49;	H,	5,63;	H,	6,74
37,58;	H,	5,45;	N,	8,68.

rase K: Resolução de diastereómero trans

A uma solução agitada de produto trans da Fase J (3,67 g, 9,6 mM) em acetonitrilo (40 ml) foi adicionado ácido di-p-toluoil-D-tartárico hidrato (960 mg, 2,4 mM5. A mistura foi arrefecida, o sal filtrado, tornada em pasta em acetonitrilo recenteraente aquecido (40 ral) , arrefecida e filtrada. 0 sal obtido deste modo foi tratado com NaHGOq saturado e acetato de etilo. 0 acetato de etilo foi lavado com água e salmoura, seco sobre Na₉SO^ e evaporado a pressão redusida. A base residual foi dissolvida era etanol quente (50 ml) e tratada com um excesso de HC1 etanólico. A solução foi arrefecida e filtrada para dar 1,3 g de hidrocloreto produto trans (+) o qual fundiu a 233-235°C assim como o hemi-hidrato.

Análise calculada para C 1, 8b,4o, Η,

Encontrado C, 36,67; H, [aF⁵D= +12,2° (CHgOH) _igH₉₂N₂O₅S₃. HC1. l/2H._?0:

5,65; N, 6,35;

5,56; M, 6,56.

Os filtrados de ace trans <+} foram evaporados até de etilo e NaHCO₃ saturado, lavada com salmoura, seca sobr tonitrilo secai’ e A camada e Ha₂SO₄ dar g (6 mM) de base livre, A base da resolução do isómero distribuídos entre acetato de acetato de etilo foi e evaporada in vacuo para foi dissolvida e® 50 ml de acetonitrilo quente e tratada com ácido d i - p- to 1 uo í 1— L·— tar t ár ico

hidrato (1,21 g, 3 raMol) e depois foi refrigerada durante a noite. 0 sal foi filtrado, tornado em pasta em acetonitrilo quente (30 ml) arrefecido, filtrado e seco, 0 sal resultante foi distribuído entre acetato de etilo e NaHC0_o saturado; o acetato de etilo foi lavado com salmoura, seco sobre Na₉S0₄ e evaporado in vacuo. Δ base resultante foi dissolvida em etanol (50 ml) e tratada num excesso de ãcido clorídrico etanólico e filtrada para dar 1,6 g de hidrocloreto hemietanolato enanteómero trans (-).

Análise calculada para C^HggNgOgSg. HC1. l/2EtOH:

C, 38,04; H, 5,93; N, 6,34;

Encontrado C, 38,26; H, 6,11; N, 6,15, c«r

ΙΓ

12,2° (CHgOH)

190 mg de uma amostra de base trans (-) foi dissolvida

em etanol (5 ml)	à qual foi	adicionai
ácido isetiõnico.	0 tratamento	com éter
mero trans (-) ,
análise calculada	para C^Hg^N	2°5S3 C2Hl
C„ 35	,42; H, 5,55;	N, 5,51;
Encontrado C, 35	,51; H, 5,47;	N, 5,28.

4’ i

Γ.

S-dihidro-6- (3metoxiproPÍl)-4-proPÍlaroino-4H-tienoISL32ib.líioEr·

A; Preparação de 5,6-díhidro-6- (3-metoxiproPÍl)-4-proPonaai.id.o-4H-tienoí2.3-bltioPÍran-2-sulfonaroida

Uma suspensão agitada de 5,6-dihidro-4-metoxietoximetoxi-6-(3-metoxipropil)-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida (12,8 g, 0,307 mol) em propionitrilo (125 ml) foi arrefecida para 15^OC e tratada com HgSO^ concentrado (18,3 ml) durante um período de 5 minutos, A mistura de reacção foi agitada a 25°C durante 3 horas, deitada em H_n0 gelada= tornada básica com NâHCCL sólido e extraíXj ,3 da com acetato de etilo a qual foi lavada com salmoura, seca sobre NfigSC^ e evaporada in vacuo para dar 12,4 g do produto.

I

Fase .B:

L^^l.hidro-zg-l^-.me.foxipropiD-^-pr, oponamido~4H-t ieno.LS, ,3- b,] t.i opiran- 3 -,g u..l,f QnaiaiÁ^aIJIrLdiási.d.Ç-

Foi adicionada água a uma solução agitada do produto da Fase A em etanol quente (120 ml) depois Oxone (30 g, 0,049 mol) foi adicionado durante 5 minutos. A mistura de reacção foi agitada a 25°C durante 3 horas e neutralizada com NaHCCL,. Os saís

O foram filtrados, enxaguados com etanol e acetato de etilo e os solvente orgânicos foram evaporados a pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com NaHCOo saturado,

O salmoura e seco sobre Na^SO^. 0 acetato de etilo foi evaporado in vacuo e o resíduo foi cromatografado em Si0_o eluído com CHCl_q-CB_qOH (10:1) para dar 9 g do produto.

Fase C: Preparação de 5,6-dihidro-6- (3-roetoxi.pr.QP-i.lI-.4.r.ProPÍl-aroino-4H-tienoC2.3-bltiopiran -2-sulfonaroida-7 ,7-d.iúxida·

o₂nh₂

Sob Np o composto da Fase B (9,0 g, @,022 mole) foi dissolvido em THF (45 ml), foi aquecido ao refluxo e tratado com complexo sulfeto metil-borano (22 ml, 0,22 mol) durante 15 minutos. A mistura de reacção foi aquecida ao refluxo durante 4 , arrefecida num banho de gelo e tratada lentamente com CHgOH (27 ml) durante 50 minutos. Depois de 1 hora os solventes foram evaporados in vácuo, o resíduo foi arrefecido em gelo e lentamente tratado com HCl 6N (82 ml). A solução de HCl foi aquecida num banho a vapor durante 1/2 hora e depois foi evaporada até secar a foi tornado pressão reduzida. 0 resíduo

NaHCCU, evaporado in vácuo, us isómeros cis e trans foram separados por cromatografia em SiO_£ eluindo com CHClg-CHgOH (10: 1) depois foram convertidos nos seus sais hidrocioretos por tratamento com HCl etanólico e éter.

básico com extraído em acetato de etilo, lavado com salmoura sobre Na_oS0,

p.f. (trans3= 231-232*0 p.f. Ccis= 274~275’C.

jsncontrado (cis)

.ra	c14h24i	í2o5s3.hc:	L
f;	38,83;	H, 5,82;	N, 6	,47;
c,	38,73;	H, 5,67;	N, 6	,38
c,	38,92;	H, 5,79;	N, 6	38

Fase Π~· Resolução de trans 5.6-dihidro-6- (3-roetoxÍPr.QPÍl)-J-Pr.o.-pilaroino4H-tienoC2., 3-b]-tiopiran-2--S.ulf.onamida:-7 ..7-d.i.ôxid.o â uma solução quente do produto trans da Fase C (1,4 g, 3,54 mMol) em 2-propanol (20 ml) foi adicionado ácido di-p-toluoil-D-tartãrico hidrato (0,71 g, 1,76 mMol). A solução foi refrigerada e o sal obtido deste modo foi três vezes recristalizado a partir de 2-propanol 83 x 30 ml). 0 sal resultante foi tratado com NaHCOç, saturado, extraido com acetato de etilo, lavado com salraoura, seco sobre Na_nSO. e evaporado in vacuo. A base resulΔ 4;

tante foi tratada com HCl etanólico e éter para dar 520 mg de hidrocloreto trans (+) , p.f. = 215-217°C.

Análise calculada para C^H^N^OgS. HCl C_s 38,83; H, 5,82^, 6,47;

Encontrado C, 38,99; H, 5,71; N, 6,44 [a3'^_n= +12,2° (CH^OH).

Os filtrados 2-propanol foram combinados e evaporados até secar. 0 resíduo foi distribuído entre NaHC0_o saturado e acetato de etilo. 0 último foi lavado com salmoura, seco sobre Ma_gSO₄ e evaporado in vacuo. A base (3,8 g, 7,1 mMol) foi dissolvida em 2-propanol quente e tratada com ãcido di-p-toluoil-2-tartãrico (1,43 g, 3,55 mMol) e arrefecida. 0 sal resultante foi três vezes recristalizado a partir do 2-propanol (3 x 40 ml) convertido na base e depois no hidrocloreto como descrito anteriormente para dar 320 g do hidrocloreto enanteõmero trans p. f.=218-220°c.

ορ υΟ

Análise calculada para C₁₄H_9AN_o0rSn.HCI

I; 58.83· 1 5,82; N. 6,47;

Encontrado (trans (-)) C, 38,56; H, 5,71; N, 6,41 E«3²⁵d= + 12,3 ⁰ (CH_gQH).

i snanteóroeros de . trans -5,_6--dlhld-r.Qr-.4r_et.l.l.a.min.o~·6 - E 3.- ΙΖ,-ιο&ίιΟΚί:

gj^d.?jar.QP.ilI.r4H-.ti.ena.C 3.,.3-M tio-Di ran:

• 2r siillanamid o- 7,7 - d i όχίΦ;

Esjsâ-JL·

Preparação de trans, hidrocloreto enanteómero (+) rotativo

Él (isómero-trans)

(isómero-trans) enantiómero (+) rotativo

Uma ãí&ostra do composto em titulo C2,8 g, 6.6 mM) foi dissolvida em acetato de etilo quente (120 ml) Junto com acido di-p-toluil-D-tartárico (1.27 g, 3,3 mM). Depois de repousar durante 7 dias um sal branco cristalino foi filtrado e recris»alisado a partir acetato de etilo (106 ml) para dar 960 mg do sai que foi dividido entre NaHCCL aquoso e acetato de etilo, o último foi lavado com salmoura, seco sobre Na₉SO^ e evaporado in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em etanol (8 ml) tratado com um ligeiro excesso de HCl etanõlieo depois com éter até turvar sendo depois refrigerado durante a noite. Os cristais brancos foram filtrados, enxaguados com éter e secos para dar 530 mg do composto em título (+) o qual fundiu a 117-9°C.

Análise calculada para Cj^H^gNgOgS^.HCl C, 38,91; H, 5,88; N, 6,05;

Encontrado C, 38,90; H, 5,96; N, 6,39.

EKêggra-çgo, de, trans., -b,íj3r.õ.g.l,õ.re.tp.....g.nantep>exc!. (x)-.ratátí:

vo (isómero-trans) C isómero-trans) enanteómero (-) rotativo

Os filtrados de acetato de etilo do sal (+) foram coiabinados e lavados com NaHCO^ aquoso e salmoura, secos sobre

Na^SO^ e evaporados in vacuo fornecendo g de base li’ enriquecida (-) a qual foi dissolvida em acetato de etilo quente Junto com ácido di-p-toluoil-L-tartárico (953 mg). Depois do arrefecimento os cristais foram filtrados depois recristaliaados a partir de EtOAc (70 ml) de sódio aquoso e EtOAc, sal foi dividido entre bicarbonato último foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio e evaporado in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em etanol 85 ml), tratado com um ligeiro excesso de HCl etanõlieo depois com éter até turvar, sendo depois refrigera3s cristais brancos foram filtrados, enxaguados com éter secos para dar 380 mg de composto (-) em título o qual fundiu a

11?-9°C.

Análise calculada para C^H^gN^Q^Sg. H01 C, 38,91; H, 5,88;V 8,05;

Encontrado C, 38,83; H, 5,94; N, 5,93.

I

Hidrocloreto de 5.S-dihidro-4-etilamino-e- (2--hidroxiet.oxi.)r.maf.i.l=·

-4B-t.ienoE2.3-bltiopiran-2~sulfonaraida-7, 7 ~ dióxido-.,-isómero trana

HN^

(isómero-trans)

Sob N_o. 18-coroa 8 (7,92 g, 8,03 mol) em CH_OC1_O (58 ml) e Nal (5 g, 0,033 mol) foi agitado à temperatura ambiente. Depois de 5 minutos, a reacção foi arrefecida para 0-4°C e foi adicionada uma solução de éter de trans-5,6-dihidro-4-etilamino-6-· (2metoxietoxi)meti1-4H-t ienoC2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7dióxido (2,1 g, 0,005 mol). Depois da adição, a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas e depois foi arrefecida para -78°C e foi adicionado BBr-, em CtUOln (1M, 25 ml, si õ Lí

0,025 mol). Depois da adição, a reacção foi deixada aquecer para 0°C durante 3 horas, A mistura foi depois concentrada até secar e o resíduo foi tratado com HCl a 6N (40 ml), Depois do aquecimento durante 5 minutos em banho de vapor, a reacção foi arrefecida e neutralizada para pH 8,5 com NaHCQ-π. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x) e os extractos orgânicos foram secos, filtrados e concentrados até secar. 0 resíduo foi cromatografado em gel de sílica numa coluna de Still e o produto foi eluído com 25-50% metanol/clorofórmio com 2,5 até 5,0% NH_q aquoso para v?

produsir o produto em bruto. 0 material foi cristalizado assim como o sal HCl a partir de EtOH para produsir 280 mg (13%) do composto em título; p.f. 157-9°C.

Análise calculada para C_1oH_onN_o0r,Sn. HCl U ó0 Z b a

C, 34,24; H, 5,03; N, 6,66;

Encontrado C, 34,57; H, 5,25; N, 6,49.

Hidrocloreto de (-) 5,6-dihidro-6-(3-hidroxiPropiIlr4-DropiIaroino- 4H-1 ieno C 2.3-b]tiopiran-2-s u 1 f ona mi d o - 7, 7 -..d i-óyddo-,_isóiser.ç.

trans

β1 (isómero-trans) enantiómero (-) rotativo

(isómero-trans) enantíomero (-) rotativo

Hidrocloreto de (-) 5,6-dihidro-6-(3-metoxipropil)-4-propilamino-4H-tieno[2,3-bdtiopiran-2-sulfonamida-7,7-díóxido, trans isõmero (2,6 g, 6,0 mM) (preparado como descrito no Exemplo 11) foi convertido na base livre dividindo entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio aquoso. 0 acetato de etilo foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio e evaporado in vacuo. Sob •aaoto, 18 coroa 6 (11 = 7 g, 42 mM) foi dissolvido em oloreto metileno (30 ml). Foi adicionado iodeto de sódio (7,05 g, 47 mM) com agitação seguido da solução da base livre em cloreto de metileno (60 ml). A mistura de reacção foi arrefecida para -50°C depois foi tratada com tribrometo de boro 1M em cloreto de metileno (35 ml) durante um período de 15 minutos. A mistura de reacção foi deixada aquecer para +5^C'C durante um período de 3 horas depois o solvente foi evaporado in vacuo. 0 resíduo foi tratado com 6£1 HC1 (30 ml), depois foi aquecido num banho de vapor durante 5 minutos. A mistura de reacção foi arrefecida em gelo.

tratada com H₉0 (30 ml), neutralizada com bicarbonato de sódio sólido depois extraída oom acetato de etilo (2 x 100 ml). 0 acetato de etilo foi lavado com salmoura, seco sobre Na₂S0₄ e evaporado in vacuo. 0 resíduo foi cromatografado em silica (CHCl_ít-CHr,OH-10: 1). As fracções apropriadas foram evaporadas in o vacuo. o resíduo foi dissolvido em etanol (20 ml), acidificado com HCl a 6E etanólico, tratado com éter até ficar turvo e depois foi refrigerado durante a noite. 0 sólido branco foi filtrado, enxaguado com éter e seco. Deste modo foram obtidos 80Θ mg, 33% do composto em titulo o qual fundiu a 257-9°C.

Análise calculada para C₁oH_?«N_?0_FS₃.HCl C, 37,26; H, 5,53; £ 6,69;

Encontrado C, 37,03; H, 5,40; N, 6,63.

HidrQclQ.re-t.Q_.de (.+) 5,6-d ihidro-6- (3-hidroxipropi-l) ~4--eti.l.amino~

-4H-tienoC2.3-b3tioPÍran-2-sulfonamido~7.7-dióxido. isómero trans

(isómero-trans) enantiómero (+) rotativo

(isómero-trans) enantiómero (+) rotativo

O composto em título foi preparado utilizando substancialmente o mesmo processo explicado no Exemplo 14, mas substituindo 0,56 g Cl,3 mM) de hidrocloreto trans (+)-5,6-dihidro-4-etilamino-6- (3-metoxipropi1)-4H-t ieno12,3-531iopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido (preparado como descrito no Exemplo 18) como o material de partida. Foi deste modo obtido 263 mg (48%) do composto em título o qual fundiu a 263-4°C.

Análise calculada para C-_oH_oftN_n0_KS_o.HC1 C, 35,59; H, 5,23; N, 6,92;

Encontrado C, 35,56; H, 4,97; N, 6,83,

EXEMPLO 16

HídrocloretC!_LJ_5.,..S-d..ihi.dro-6- (3-hidroxiProPiI)-4-et.ilaminoxá.H~tienc>L2.Jt..r.TaJ..tíbP.ira.n-2..-sulf onamida-7.7-dióxido. isóraero trans.

O composto em título foi preparado utiliaando susbtancialmente o mesmo processo explicado no Exemplo 14, mas substituindo 0,85 g (2,0 mM) de hidrocloreto trans (-)-5,6-dihidro-4-etilamino-6-(3-metoxipropil)-4H-tienoC2,3-b3tiopiran-2-sulfonamída-7,7-dióxido (preparado como descrito no Exemplo 10) como o material de partida. Foi deste modo obtido 240 mg (29%) do composto em título o qual fundiu a 263°C.

Análise calculada para Cm₇H_?í,No0kS_o . HC1 C, 34,82; H, 5,36; n, 6,76;

Encontrado G, 34,59; H, 5,36; N, 6,37.

gW?4PT<0 17

Bl-to^lar-g-ta_5..8-dihÍdro-4-etilamÍno-6- (2-furfuriltioetll)-4H=±.ieno.L2 .-3-.bltio-&irann2^-_suifonamida-7,7-dióxído,.....isómero trans..

Eâ^_A:

H.ld r..o b.r,o.me..t ο_. ..ds_^ΐ^ο&&^.1·η.5., θ - d i hi d r o- .4 - g,ti ,l.a rai.n.o.-4 Hm

3mÍ3.ItÍQP.iranm2-sulf onamida-7,7-dióxido.. .isómero.. tians.

ar''* ·ΗΒτ

C7 (isómero-trans) (isómero-trans)

O isómero trans de 5,6-dihidro-6-C2-etoxietil)-4-etilaffiino-4H-tienoC2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido (5,9 g, 0,01.54 mol) (preparado como no Exemplo 2) foi agitado à temperatura de um banho de vapor com 48% ácido bromidrico (100 ml) até o

composto intermediário 6-(2-hidroxietil) estar completamente convertido no produto 8-(2-bromoetil) como é mostrado por cromatografia de camada fina (3 a 5 dias), A mistura de reacção foi concentrada in vácuo num banho a 60°C de temperatura. 0 rendimento quantitativo do composto em título foi obtido como um sólido de cor acastanhado pálido (7,7 g).

Fase. B: Hí.droç,lo..r.ç.t.a d é 5 d ihi dr o- 4 no- 6 -..X,2 - £,ur.f .ur í 1tioetil) -4H-tienoí.2.3-b] tioPÍran-2-sulf onamidazl,, 7-dióx.id.o,

A reacção foi efectuada sob atmosfera de aaoto. Hidreto de sódio (0,48 g, 0,01 mol) de uma 50% dispersão em óleo mineral) foi lavado com éter de petróleo seco, Depois foi adicionada dimetilformamida (10 ml) e a suspensão foi agitada à temperatura aiabiente enquanto era adicionado o furfurilo mercaptano (1,0 ml, 0,01 mol). Ocorreu uma reacção imediata dando uma solução castanha, A solução foi agitada â temperatura ambiente durante meia hora e hidrobrometo de 6-(2-bromoetil)-5,6-dihidro-4-etilamino-4H-tieno[2,3-b3tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido, isõmero trans (1,0 g, '3,002 mol) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente durante três quartos de hora. Depois, a mistura de reacção foi acidificada com HCl a 6 N (2 ml) e foi basificada com excesso de bicarbonato de sódio. A mistura foi evaporada até secar sob alto vácuo a num banho a 50°C de temperatura, A goma residual foi •agitada com acetato de etilo 825 ml). A mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com acetato de etilo. As soluções combinadas de acetato de etilo foram lavadas com ãgua, secas, filtradas e concentradas in vacuo para produair um óleo viscoso cor de a.mbar (1,0 g). A cromatograf ia em gel de silica deu produto puro como um óleo (700 mg), 0 sal hidrocloreto foi preparado utilizando cloreto de hidrogénio etanolico para fornecer 570 mg de sólido branco. A recristaliaação a partir do metanol-éter deu

424 mg, p.f. 196-198,5°C.

Análise calculada para C-pH^oNnOf-S..HC1 C, 39,45; H, 4,76; N, 5,75;

Encontrado C, 39,45; H, 4,70; N, 5,77-

100 -

101

Hidrocloreto de _t.6-dlhídro.-4-et i lamino-6 - (£-hí droxieti lt ioet-i 1 ? -4H-tieno[2.3-b3tioPiran-2-sulfonamida-7.7-diôxido.

•HCl (isómero-trans) (isómero-trans) composto em título foi preparado utilizando substancialmente o mesmo processo descrito na fase B do Exemplo 17, que o mercaptoetanol (0,84 ml, 0,012 mol) foi substituido era vez do furfurilo mercaptano. A cromatografia em gel de silica deu 400 mg do produto puro como um óleo o qual solidificou num sólido branco com p.f.= 140-142°C. 0 sal hidrocloreto foi preparado utilizando cloreto de hidrogénio etanólico e recristaliaou a partir de metanol-éter, com p.f.= 130-140°C com decomposição.

Análise calculada para C^HggNgOgS^. HCl C, 34,62; H, 5,14; N, 6,21;

Encontrado C, 35,04; H, 5,44; N, 6,00102

Eidxsh£2ffiêi2_ds_5,6-d.ihidro-4-proPÍlamino-6- (3-bromopropil)-4H-tienoC2.3-b3tiopiran-2-sulfonamida--7.7-dióxido. isômero trans

(isómero-trans) (isómero-trans) enantiómero (s.s) enantiómero (s.s)

Empregando o processo como susbstancialmente descrito na Fase A do Exemplo 17, mas substituindo trans 5,6-díhidro-6-C3-metoxipropil)-4-propilamino-4H-tienoE2,3-b3tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido como material de partida, o composto em título foi preparado num rendimento quantitativo. P.f.= 223-225°C.

Análise calculada para C_V!H_o1N₉BrQ.So. HBr

C, 32.40Í H, 4,60; N, 5.81;

Encontrado C, 32,50! H, 3,73; H, 5,71.

103

Empregando o processo como susbtancialmente decrito na Fase B do Exemplo 17, mas substituindo o composto 6-bromoetilo ai utilisado por trans (S,S) hidrobrometo 5,6-dihidro-4-propilamino“6-(3-bromopropil)-4H-tienoC2,3-bltiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido (preparado como descrito no Exemplo 19), e substituindo o furfurilo mercaptano aí utiliaado por compostos descritos nc# Quadro II, foram produzidos os correspondentes compostos (S,S) 8-CS-substituído-propil) também descritos no Quadro II:

mEBQ......II.

·Η21

OjNHj

NaH/DMF/Nj

X-H

OjNHj

Oj (isómero-trans) enantiómero (s,s) (isómero-trans) enantiómero (s,s)

X

ISÕMERO PF(SC)

Htram (3,3)

104

CK^HDCHjCHjSt—<

H\_t

NCCKjCHaS

CBjxCHZHjOtraia (3*3) trans (3,3) trans (3, 3) trans (3,3) trans (3, 3) trans (3.3) traia (3,3)

190 com decomposição

183-186

154-156*'

196* com decomposição f

232-234

193-196

128-135, 'com decomposição

191 *

**

Di-sal hidrocloreto Base livre

105

Hidrocloreto.... de .5 ..6-dihidro- {S)-4-pr.opi.l.amino-~I51-6.-nC.3riflêtâQ!5.SrL· sulf inilpropi 1)-4H-tieno E 2,3 - b 31iopir a.n.~2r.sulfonamid.a-nL.Indióxi-.

á^-ig-ómero -trans

(isómero-trans). (isómero-trans) enantiómero (s,s) enantiómero (-) rotativo

Uiaa solução de hidrocloreto de 5,6-dihidro- CS)-4~propilamino- (3)-6- (3-tiometoxipropil)-4H-tienoE2,3~bltiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido (1,19 g, 2,65 raraol) era 50 ml de metanol foi tratado gota a gota com uma solução de NalO^ (0,49 g, 2,32 mmol) em 50 ml de ãgua. A solução foi agitada durante 5 minutos e foi então concentrada in vacuo para remover o metanol. A solução aquosa resultante foi tratada fazendo-a brobulhar em dióxido de enxofre gasoso durante 4 minutos. 0 volume da solução foi reduzido para metade por evaporação rotativa In vcauo e o pH da mistura restante foi ajustado para pH 8 com NaHCO-. A mistura foi extraída com um total de 125 mL de acetato de etilo e foi lavada com 20 ml de NaCl saturado aquoso. A fase orgânica foi seca (Mg30₄), filtrada, e concentrada até secar In vacuo. A analise de camada fina (sílica, 15% metanol em clorofórmio) indicou uma mistura que foi então separada utilizando cromatografia flash ísilica, 15% metanol em clorofórmio). 0 produto desejado foi convertido no hidrocloreto em etanol e o solvente foi removido in vacuo para dar 0,55 g (48%) como uma espuma branca estável, p.f.=110°C (com decomposição),

106

Ελ'Γ

Ιί •13,7°(CH₃OH}.

Análise para Ci^H^N^OgS^. HC1. HgO. C₉HgOH; Cale.; C, 36,33;~H, 6,11; N, 5,30;

Encontrado C, 36,17; H, 5,84; N, 5,31.

107 .ftftàí.

Hidrocloreto de 5.6-dihidro- (5) -4-pronílamino- (S)-6- (3-metanoss&iloiúlPKppjJ) -AH- t,ie.no..[.,2, 3 - b 3 t.iQPlxâax^iil£g.na.B)ida- 7..,,7 -diz, óxido, isómero trans

(isómerp-trans) (isómero-trans) enantiómero (s.s) enantiómero (s.s)

Uma solução de hidrocloreto de 5,6-dihidro-CS)-4-propilaroino-ÍS)-6-(3-tiometoxipropil)-4H-tienoE2,3-b]tiopiran-2-sulfoniamida-7,7-dióxido (1,17 g, 2,61 mmol) em 25 ml de metanol foi tratada com uma solução de Ma₉W0₄ (0,086 g, 0,26 mmol) em 1,0 al de água, seguido da adição de 800uL de 30% H„0«. A mistura resultante foi agitada a 45% durante 2,5 horas. A mistura do produto foi arrefecida para 25% e foi depois tratada com execsso de KaHSOq e foi agitada durante 15 minutos, Dióxido de enxofre gasoso foi feito borbulhar através da solução durante 2 minutos e o pH da solução foi aòustado para pH 8 utiliaando NaHCQ^. A solução foi extraída com um total de 75 ml de acetato de etilo.- A fase orgânica foi seca (Na₉SO₄), filtrada, e concentrada até secar in vacuo.· A análise de camada fina (silica, 10% metanol em clorofórmio) indicava um componente. 0 produto foi convertido no hidrocloreto em etanol e o solvente foi removido in vacuo para dar 0,70 g (56%), como ura espuma branca estável, p.f.= 140% (com decomposição)

108

ta]^_D= -14,3°(CH₃OH3.

Anã1 ise para C₁₄H_£4N_£ 0_θS ₄. HC1.2/3C_£ Η_βOH Cale,: C, 35,99; H, 5,71; N, 5,48

Encontrado C, 36,36; H, 5,56; N, 5,39

109

KiMdrocloreto de 5.6-dihidro-4-proPÍlamino-6- (3- (4- (1-oxo?-tiofa.oj:£p-Ilnll)ργορΙΙ)-4H-tienoE 2,3-.b3ί1οΡ·1χ\3η~2--5.υ1£oiiarfti-da^.7..,7-díóxLdo·,.......isómero trans (-) >^^-^-07^°·™· *2 HCl

I

Oi

(isómero-tran.s) enantiómero (-) rotativo (isómero-trans) enantiómero (-) rotativo

Utilizando o processo como substancialmente descrito n< Exemplo 21, mas substituindo trans (S,S) 5,6-dihidro-4-propil· amino-δ-(3-(4-tiomorfolinil)propil)-4H-tienoE2,3-b3tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido como material de partida, foi obtido < composto em titulo. P.f,= 227°G,

110

Dlhídrocloreto de 5.6-dihidro-4-ProPÍlamino-6- (3-4- (l-dÍoxo.).-tio-

' (isómero-trans) enantiómero (-) rotativo

(isómero-tfajis) enantiómero (s.s)

Utilizando o processo como substancialmente descrito no

Exemplo 22, mas substituindo trans (S.S) 5,6-dihidro-4-propilamino-6-(3-(4-tiomorfolinil)propil)-4H-tienoE2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido como o material de partida, foi preparado o composto era título. P.f.= 200°C.

111

Hidrx-cl.oreto de 5,6-dihidro- (S)-4-proPÍlamino- (S)-6- (3- (£-hidrox.i atilsu.l f i n i 1) Pr op i 1). - 4 H-1 í eno £ 2.3 - b 31 i o p i r a n - 2 - s u 1 f o na ro i d a - 7 ,7 zd.1 óxido, ..is õmero. tr.a.as.

(isómero-trans) (isómero-trans) , . , . , enantiómero (s.s)

Utilizando o processo como substancialmente descrito no

Exemplo 21, mas substituindo trans (S,S) 5,6-dihidro-4-propilamino-6-(3-(2-hidroxietiltio)propil)-4H-tieno£2,3-b3tiopiran-2-su.lfonamida-7,7-dióxido como o material de partida, foi preparado o composto em titulo. P.f. 120°C.

112

Hidroc-loreto de 5,6-dihidro- (S)-4-proPÍlamino- (S)-6-(4-butiraroida)-4H-tienoC2.3-b]tioPiran-2-sulfonamida--7.. 7_xdlôx.ido .............isómero trans,

(isómero-trans) enantiómero (s.s) (isómero-trans) enantiómero (s.s)

Uma solução de trans (S,S) 5,6-dihidro-4-propilamino-6-(4-butironitrilo)-4H-tienoC2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-diõxido (1,4 g, 3,5 mmol) em 40 ml de 1; 1 THF/MeOH foi tratada oom 2 ml de NaOH a 6£L e 400JJ.L de 30% Η_ο0_ο. Depois de 1 hora à ώ

temepartura ambiente, foram adicionados outros 2 ml de NaOH a 6H

adicionalmente a outros 400uL 30% Η_ο0_ο. A reacção foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A reacção foi deitada em bicarbonato de sódio saturado e extraída com acetato de etilo C3 x 10*3 ml). As camadas de acetato de etilo foram combinadas, secas sobre MgSO^, filtradas e concentradas in vácuo. 0 resíduo foi cromatografado em gel de silica utilisando 10% MeOH/CHCl_Q como» »3 eluente para dar 480 mg de base livre. 0 sal hídrocloreto foi gerado em EtOH e o sólido foi recolhido e seco in vácuo. P.f.= 246-50°C.

une,iise calcuxãda para Cj^HggNgU^bg. HC1; Cale.; C, 37,70; H, 5,42; N, 9,43

Encontrado 0, 37,66; H, 5,35; N. 9,09.

í- (2-metoxi.et.iL)--S-PÍ.r.oBÍPeridina-4,8(6 ^,H)-tienoC2.3-bJ-ti-0-Plran:

-4'- (5/5)-hidroxi-7 7,7'~dióxido~2 -sulfonamida

113

EZBffiLCL

Preparação de

N-bensoil-4-carboxirnetil-4-I2-jÍÍei7Q-t.l.O-IpíBg.£idla.a.

Uma solução de 21,2 g (182 mmol) de 2-mereaptotiofeno e 40 g (163 mmol) de N-bensoil-4-(carboximetilidina)piperidina em THF (400 ml) foi tratada com 8,4 g (11,6 mL, 83 mmol) de trietilamina e aquecida ao refluxo durante 5 horas. A mistura de reacção foi concentrada até secar e foi dividida entre acetato de etilo e HC1 a 0,5&. A fase aquosa foi então extraída com acetato de etilo e os extractos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO^, filtrados e concentrados in vacuo. 0 resíduo foi cristalizado a partir do acetato de etilo para dar 55 g (93%) do produto, p,f,= 185-187*0, ^ÃH RMN (CDC1₃)37,4 (d,lH), 7,38 (s,5H), 7,25 <m, 1H), 7,05 (m,1H)

4,45 Cm.lH), 3,6 (m,

3H), 2,6 (s,2H), l,8Cm,4H).

114

Análise elementar para C_1oH_1QN0nS_n:

lb lb ís z.

Calculado: N, 3,87; C, 59,80; H, 5,29 Encontrado: N, 3,84; H, 60,07; N, 5,17,

EâÊ£_£: Preparação de 1- (benzoíl)-spiro (P.ÍP.erid.in.a---4.

-tlenoC2.3-b]ti0Piran)-4(5 ^rH)-ona

,.61,(6 (HL·,

Uma suspensão agitada de 42 g (110 mmol) de N-benzoil-4-(ácido acético)-4-(2-mercapt.otiofeno) em 800 ml CH._?C1₉ a 10°C foi tratada com 2 ml de dimetilformamida e então 16,6 g Í127 mmol) de cloreto de oxalilo. A solução resultante foi então tratada com 52,2 g (248 mmol) de ácido trifluorometanossulfóníeo

e aquecida lentamente até ã temperatura ambiente. A reacção tornou-se heterogénea e foi diluída com 700 ml CH_OC1_O para d» ti* facilitar a agitação. A reacção foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente e depois foi deitada em 2 1 H_o0. As camadas ii» foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobra MgSO filtrados e concenti*ados in vacuo. 0 resíduo foi cristalizado a partir do acetato de etilo para se obter 38,4 g do produto. P.f,145-147°C.

115 ¹Η ΕΗΝ âíU₃ -LiU J

CCDC1₃)Ô7,45 (d,lH), 7,40 (s,5H),

3,7—3,65 íffi,1H), 3,5-3,25 Cm,2H),

7,05 (d,lH), 4,6-4,4 n O_9 Q frn j V ia j w 1 íii j ia 11 J J Í2 S Lr

T?

ν·''Λ;:ίί.-··

H: Preparação de l-bensoil-spiro (pjperídina-4.6 - (6 Ή-tleno.[g,3-bltlopiran)-4 ' (5 'H)-ona-7 \7 '-dióxido.

Uma suspensão de 4g (11,7 mmol) de l-bensoilspiroCpiperidina-4,6 ^r-(6 Ή)-tieno[2,3-bl t.iopiran)-4'-(5 Ή)-ona em 50 ml de THF a 10°C foi tratada com uma solução de OXONE® em H₉0 (10,32 g_f 17,6 mmol) em 50 mL H₉0) e foi aquecida lentamente até à temperatura ambiente, Depois de 4 horas â temperatura ambiente a mistura de reacçao foi deitada em 200 ml de NaHCO_n saturado e

O extraída com acetato de etilo- Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre HgS0₄ anidro, filtrados e concentrados in vácuo, A cromatografia do resíduo em gel de silica (1:1' acetato de etilo/hexano) deu 2,2 g do produto, p.f.= 170-172°C.

EMN	(CDC13)Ô	7,60	(d,J=5Hz,1H), 7,50	(d,J=5Hs,lH),	7,41
H) ,	4,45-4,2	ím.lH),	4,10-3,80 (Γή,ΙΗ), 3,	,6-3,35 (m,2H),	3,34
H),	2,50-2,20	Cm,2H),	2,0-1,65(m,2H),

116

Fago D^; Preparação de hidrocloreto de -.(g:B)-tienoC2.3-b]tloPiran)4(5 Hl-ona-T

-,..7-2.τ..ό ióxxdc

Uma solução de l-bensoil-spiro(piperidina-4,6(6Ή)-tienoE2,3-bltiopiran-4'(5H)-ona-7',7'-dióxido (10g, 26,6 mol) em etanol (.200 ml) foi tratada com 100 ml de HC1 a 6N e aquecida ao refluxo durante 24 horas, A reacção foi arrefecida 'temperatura ambiente e foi recolhido um sólido para dar 4,4 g do composto em titulo, p.f.= 110°C.

¹H EMH <CDC1₃)Ô 9,4 (m,lH), 9,0 (m,1H) (d,J=5HZ,1H), 3,70-3,6 (m,2H), 3,55 2,40-2,25(m,2H), 2,09-l,95(m,2H).

8,18 (d,J=5Hs,lH), 7,55 (s,2H), 3,4-3,0 (m,4H), .117

Fase E: Preparação de 1-(2-metoxietil)-sPÍro-PÍPe.ridina-_4.«6 -.,(6 Έ)-1,ί$ηο.[2,3...b.3.tlopl.ranr,4(5 ;H)-ona~7,;,7_l-.dió^.id,o.

A uma mistura de hidrocloreto de spiropiperidina-4,6'- (6'H)-tienoE2,3-bltiopiran-4(5ΉΙ-οηδ-ϊ',7'-dióxido (30® g, S,75 mm) em acetonitrilo (100 ml) foi adicionado bicarbonato de sódio 81,0 G, 12 mmol) e éter 2-broiaometil metílico (1,6 g, 15 mmol) e a mistura resultante foi aquecida até 65°C durante 40 horas. A mistura de reacção foi diluída com ãgua e HCl diluído* até ficar neutra. A parte aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 100 ml) e os extractos combinados foram lavados com cloreto de amónio aquoso e secos sobre MgSO^/NaHCOg. 0 solvente foi removido por evaporação in vacuo para produzir 2,2 g (68%) do produto como um óleo cor de laranja.

-Ή (CDC1₃)S 7,81 (d,J=5Hs,1H), 7,50 (d,σ=5Ηζ,1H), 3,52 (t,J=6Hz,2H), 3,35 <s,3H), 3,3 (s,2H), 2,29-2,90 (m,2H), 2,85 (t_sa=6Hs,2H), 2,50-2,30(1»,4H5 , l,90-l,80(m.2H).

118

.....£: Preparação de 1- (2-Γηβίθ·Χί6±ί1)·.-£Ρ-1τ2θ-ϊ&ί·Ρ£ηχΑίη3^-,.611:

zJ.gí.H)-Iteaall,J-tdtxoP,xra.n-4(51H.) -hx.drQXX-7^r, 7/-d.i óxido

A uma solução de 1-(2-metoxi)-spiropiperidina-4,6'- (6 H)-t.ienoL2,3-b3tiopiran-4(5 'H)-ona-7,7-dióxido (2,2 g, 6,7 mmol} em etanol absoluto (50 ml) e tetrahidrofurano (30 ml) à

temperatura ambiente foi adicionado muito lentamente borohidreto de sódio (0,42 g, 11 mmol) e a solução resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura de reacção foi temperada com gelo e HCl diluído. A parte aquosa foi tornado neutra com NaOH a 10N, e NaHCOg aquoso e foi extraída com acetato de etilo (5 x 30 ml). Os extractos combinados foram secos sobre MgSO^/NaHGOg. 0 solvente foi removido por evaporação in vacuo para produsir 2,0 g (90%) do produto como espuma amarela:

P.f.= 114-117°C (ô de TMS em DMSO): 7,98 (d,1H,J=5,1H), 7,20 <d.1H,J=5,1Hz), 5,86 Cd,,1H,J=6,6Hz), 4,79-4,76 (m,lH), 3,43 Ct,2H,J=6.6Hs), 4,79-4,76 Cm,1H), 3,43 Ct,2H,J=5,6Hs), 3,23 (s,3H), 2,88-2,82(bm,2H), 2,68-2,50ím,4H), 2,36-2,28ím,4H>, 1,98 Cbt,2H,J=13Hs), 1,72 íbt,2H,J=13Hs).

119

J3.: Preparação de_1•tienoC.2 ,.3-b3tioPiran-4 '-(5/H)-hldroxi-7, .7/-..diós..id.o. 9 ,jif

O₂NH₂

A uma solução de 1-(2-metoxietil)-spiro-piperidina-4,6 ^r- (6 ^rH)-tienoE2,3-b3tiopiran-4(5 'H)-hidroxi-7 ',7'-dióxido (1,61 g_s 4,85 mM) em tetrahidrofurano (50 ml) a -78°G foi adicionado n-butil lítio (7,0 ml, 10,0 mmol) como uma solução 1,5 M eia hexanos e a solução resultante foi agitada a -78°C durante 10 minutos. A esta solução foi adicionado S0₉ gasoso anidro soprando o gâs sobre a superfície do líquido até a mistura da reacção ter o pH=l. A solução foi então deixada aquecer até à temperatura ambiente e o solvente foi removido por evaporação in vacuo para produsir um semi-sólido cor de laranàa. 0 resíduo foi dissolvido e-ή água e a esta solução foi adicionado ácido hidroxilamina-0-sulfõnico (2,84 g, 25.1 mmol) e acetato de sódio (3 = 60 g, 26,5 fâmoL·) e a mistura foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reacção foi diluída com NaHCO^ aquoso saturado e extraída com acetato de etilo (4 x 50 ml). Os extraetos combinados foram secos sobre MgSO^ e o solvente foi removido por evaporação in vacuo. 0 produto foi purificado com gel de silica (0,040-0,063 mm) e 10% 1061-31101,70101-61=0 de metileno como eluente para produsir 1,42 g (88%) como um sólido branco# p. f.=181-184°G (com decomposição)

120 ^ΧΗ Ε1Β (δ de TMS em DMSO): 8,07 (s,2H), 7,59

Cd,lH, J=6,6Hs), 4,80 Cm, 1H), 3,43 Ct,2H, J=5,7Ha) , 2,84-2,70 (m,2H), 2,65 Cm.lH), 2,52 Ct,2H,J=5

-2,24(m,3H), 2,02-1,94(ra,2H), 1,78-1,73 Cm,2H), (s,lH), 6,05

3,23 Cs,3H),

6Hs), 2,42ânãlise calculada para 0 0, 40,96; H,

Encontrado C, 40,86; H,

14^H22^N2^S3°6'

5,40; N, 6,83 5,30; N, 6,75.

, 6'- (6 Ή)otienoC2 ..3-b.jtioPi.ra.n-4 nSUlÍQUasiidâ.

l3jg£g£ll-.gJBÍrQPlPé.ri.d.lna-4

IzMdEQ&inJ 1,7 '-dX,õí-;j.dQ.:-2-S

121 ÍÕ JL·

Eâss_A: EEs.aa.Ea.ggQ—dQ_____1.3.ΡΓΡρ1.1-.^Ρ-ί£ΡΡ-ίΡ·^χ1.ά·ίΐΐ3.3-4..,...6.;..ο1.6_ΐΗ_ι)-.Α.1$ηοbltiopiran-4(5'H)-ona-7',7'-dióxido

Uma suspensão de hidrocloreto de spiropiperidina-4,6 -(6H)-tieno[2,3-bltiopiran-4'-(5'H)-ona-7',7'-dióxido Í3,00g, 9,75 mmol) {preparado empregando os processos decritos no Exemplo 27, Fases A-D), e NaHCCt, (2,46 g, 29,2 mmol) em 125 ral de acetoς,ί nitrilo foi coberto com ãrgon e depois tratado com 1-bromopropano (1,4 ml, 14,62 mmol). A mistura foi aquecida a 50°C e agitada durante 24 horas. A mistura foi arrefecida para 25°C e concentrada até secar ín vacuo, 0 resíduo foi dividido entre um total de 20Θ ml de acetato de etilo e 100 ml de água. A fase orgânica lavada com 50 ml de HaCl aquoso saturado. A fase orgânica seca (MgSO₄), filtrada, e concentrada in vacuo para dar 2,43 (79,5 %) do produto como um óleo amarelo.

foi foi ^XH BKM CDC1„)Ô: 7,60 (IH.d,J=5,1Hz), 7,48 (lH,d,J=5,1Hz), 3,33 (gíLs), 2,86-2,93 C2H,ffi), 2,22-2,47 <6H,m), 1,85 <2H, d, J=13,5Hs), 1,46-1,54 (2H_tm), 0,90 C3H,t,J=7.32H),

BaffvJg? F.£.g:.P.á£<?.ç.9,Q-.dê,

1- ργορΙ 1- spiropjper idina- 4. ,6 ^r -.(.6.Hlotieno£·.· ib.bJ t íp.p i r an- 4: -, (5' H> - hidjio.xir.7JLí.r.d-ió.x.ido.- 2

Empregando substancia Imente sulfonamida os mesmos processos s no Eli diário ο 27, Fases F e G, mas sem isolar o composto o composto em título foi combinado, com p.f.= descriinter184°C

123

Dihidrocloreto de 1- (2-metoxie-til·) -spiropip.eri.din.a-.4..., 6 ' =...(81 Hh

-tieno[2.3-b]tiopiran-41-(5 H) -pr.op.l..la.min.Q=7,.' ,-7,;jr..dÁójà..do =..2..1=..^1=.

faxaMiâ.

Eâss__À·· Fresaracão_ds_H

-(8H)-tíeno[2.3-bitiopiran-4 (2-mefoxietíl)-sPÍropiperidina-4.61(5 ^rH)-metanossulfoniloxi-7 ’ ,1^rdldxido.-2-sulfon.a.mldi

O-SOjCHj ô> OjNIlj °2

A uma solucso de 1- (2

-(6'H)-tienoC2,3-bltiopiran-4 -sulfonamida (0,158 g, 0,385

-metoxiet.il) -spiropiperidina-4,8 ’ (5 Ή) -hidroxi-7 ', 7 '-dióxido-2 mmol) em tetrahidrofurano anidro (3,5 ml) foi adicionada, em porções, trietilamina (0,12 ml, 0,087 g_s 0_S86 mmol) e anidrido metanossulfonico (0,14 g, 0,78 mmol) e a solução resultante foi deixada a agitar â temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reacção foi diluída com NaHOOg aquoso saturado e extraída com acetato de etilo (4 x extractos combinados foram secos sobre MgSO^/NaHCOg e foi removido por evaporação in vacuo ml). Os o solvente 0 produto foi purificado por cromatografia flash com gel de sílica (0,040-0,083 mm)

4-2@% metanol/cloreto de metileno como eluente para produair 80,3 i»g (43%) do produto coroo uro sólido amarelo:

¹H EMN

2_s94-2 (Ô de TMS em DMSO): 8,17 <s,2H), 7,62

J=5,7Ha), 3,47 (s,3H), 3,43 (t,2H,J=5,6Ha) ,72 (m,4H), 2,55 (bm,2H), 2,36 (bm,2H), 2 (s,lH), 6,05

3,22 (s,3H),

03(bm,2H), foro

Ease. B: Preparação de dihidrocloreto de 1-(2-metoxietil)cSPiroPÍperidina-4.6 (6./.H)-tienoE2,3-b]f.ÍopÍran-i:..-n-(.5-lH)-pro.P.i..la.m.i.nor7.i.,j^iiózldó-,2.Lps,nlf.a:namifM

A uma solução de 1-(2-metoxietil)-spiropiperidina-4,6'-(6 ”H)-tienoC2,3-b3tiopiran-4'-(5 Ή)-metanossulfoniloxí-7',7'-diõxido-2'-sulfonamida (0,213 g, 0,436 mmol) em acetonitrilo (4,0 ml) foi adicionado propilamina (1,5 ml, 1,1 g, 18 mmol) e a solução resultante foi aquecida para 65 °C durante 24 horas. A mistura de reacção foi diluída com NaHCO^ aquoso saturado e extraída com acetato de etilo (4 x 30 ml). Os extractos combinados foram secos sobre MgSO^/NaHCOg e o solvente foi removido por evaporação in vácuo para produair um óleo cor de laranja. 0 produto foi purificado por cromatografia flash com gel de sílica (0,040-0,063 mm) e 8-10?4 de metanol/cloreto de metileno como eluente para produair 0,101 g (0,223 mmol, 51%) do produto como uma espuma brnaca. 0 produto cristaliaou a partir do etanol/éter etílico como o sal HC1 para fornecer 89 mg como um sólido branco:

p,f,= 265-268°C (com decomposição).

,125

Cbs.lH), 8,44 de TMS em DMSO): 10,56 (bs,lH), 10,17 (bs,lH), 9,8® (S.1H), 8,26 (S,2H), 4,89 Íbm.lH), 3,76-3,73 (m,lH), 3,50-3,30 (m,8H), 3,07-3,05(m,2H), 2,752,08-1,98 Cm,2H), 1,90-1,60(m,2H), 0,86(t,

Cbift,2H), 3,68 -2_S3@ Cffl,4H), 3H,J=7,4H3>.

Análise calculada para C^yHggNgOgSg.2HC1.0,ICgHgO.0,6H_QO: G, 38,26; H, 6,12; N, 7,78

Encontrado C, 38,28; H, 5,93; N, 7,77,

I

Hidrocloreto de._...4.-etilamíno-6- (4-metoxibenail)-tienoE2.3-b.ltio·

126

ΚΧ.Λ

ΕΔ2£_Α: Preparação de tí e no C 2., 3-b] t íopira4-ona-7.7-dióxido-etil-

Uma mistura de etileno glicol (100 ml), tieno£2,3-b3tiopiran-4“ona (50 g), ácido p-toluenossulfõnico (1 g) e tolueno (1,5 L) foi refluxada sob um aparelho Dean-Stark para garantir a remoção constante de ãgua durante seis horas. A mistura de reacção arrefecida foi adicionada uma solução saturada

NaHGO^ e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi extraída ·>' com solução NaHCO^ (500 ml) e as camadas aquosas voltaram a ser extraídas com EtOAc (2 x 500 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução NaCl (3 x 300 ml) e secas sobre sulfato de sódio anidro. A filtração e a remoção do solvente, seguida da recristalisação do resíduo a partir de 1-clorobutano deu 46 g de sólido branco. P.f.= 134-137*0.

127

FAse B: Preparação de 6- (4-metoxibenzil)tienoC2. 3-b.3 tloplran.-:. 4,7íaoac.7.,.7-.d.l.ó^3-dac,&tn.éa.oz^.ç.t-ãl

Uma solução de lítio bis(trimetilsilil)amida em THF C1M, 220 ml, 0,22 moL) foi adicionada a uma solução do produto da Fase A (50 g, 0,20 mol) em THF (750 ml) arrefecida para -60°C. A solução foi agitada durante 1 hora a esta temperatura e uma solução de cloreto 4-metoxibenzilo (29,8 ml, 0,22 mol) em THF (250 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura de reacção foi agitada durante duas horas adicionais (-60°C) e H₉0 (65 ml) foi adicionado enquanto se deixava a temperatura ir até 25 °C. 0 THF foi removido sob pressão reduzida, foi adicionado hexano ao resíduo e o resultante sólido branco recolhido por filtração e seco a 40°C sob vácuo, deu 62,7 g. Uma amostra recristalizada a partir de 1-elorofoutano deu p.f. 160°C.

Análise calculada para (366,44);

C, 55,72; H, 4,95;

Encontrado C, 55,83; H, 4,91.

128

Fase C: Preparação de 6-(4-metoxibensil)-2-sulf.amo.m.ienj:j7

£.2.,..3.--¾.] 1ι1οΡ-ΐΓ3.Ώ47..οιι.3.7ΐα-7ζ-ό.1όχ.ιόθ7.:oA.ilç.h0.70Ç-t.a.l·

Uma solução de butil litio (69,2 ml, 2,5 M em hexano, 0,173 mol) foi adicionada a uma solução agitada do produto da Fase B (62,7 g, 0,17 mol) em THF seco (1500 ml) mantido a -78^s*Ch A mistura reusltante foi agitada a esta temperatura durante uma hora adicional, depois dióxido de enxofre foi introduzido pela superfície da mistura durante 0,25 hora. Depois de aquecer à temperatura ambiente o THF foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido numa solução de acetato de sódio a 10% (250 ml). Foi adicionado ácido hidroxilamina-Q-sulfónico (28,8 g) e a solução* foi agitada durante a noite. 0 sólido que se separou foi recolhido por filtração e triturado com 1-clorobutan.o e secou ao ar para produzir 19,2 g, de sólido branco. Uma amostra purificada por cromatografia flash (gel de silica, EtOAc/Hexano, 1/1 seguida de recristalização a partir de diclorometano deu um material de p.f. 220-222°C.

Análise calculada para C C, 45,83; H,

Encontrado C, 45,87; H, ₁₇H₁₉NO₇S₃ (445,528):

4,30; N, 3,14 4,19; N, 3,12»

129

Fã&s .D; Preparação de .6- (4-metoxibenail)-4-oxo-tieppC2^.3nh.ltio-

(3 x 300 ml).

Uma mistura do produto da Fase C (11,6 g, 0,026 mol); 200 ml de ãcido clorídrico a 61 e 200 ml de THF foi refluxada durante duas horas. 0 THF foi removido in vacuo e a mistura aquosa residual foi diluída com H_n0 (200 ml) e extraída com EtOAc ib

A fase orgânica combinada foi lavada com H,_f0, ib seca sobre MgSO^ anidro. Depois da filtração e salmoura e foi remoção do solvente o material em bruto foi tratado com 1-clorobutano seguido de trituração com diclorometano para dar 9,0 g de sólido branco. Uma amostra recristaliaada a partir de 95% EtOH deu p.f. 216-218°C.

Análise calculada para Cj^H^^NOgSg C, 44,87; H?3,77; N,

Encontrado: C, 44,81; H, 3,65; N, (401,48):

3,49

3,47,

I

Fase E: Pr e pa r a cã o de c i s - 4 - hi d ror i~ 6 - (A^iae.t ox 1 be.ns..i..l L-.t i.e no-, £g,..3-b3t.iop.lra..n--2rsulf-ona.mida~7.,,.7-..diâ.xldo.

130

O₂NH₂ (isómero-cis)

Borohidreto de sódio (0,83 g, 0,022 raol) foi adicionado por porções a uma suspensão agitada do produto da Fase D (8,85 g, 0,022 mol) em CH^OH (500 ml). Depois da adição completa, a mistura de reacção foi agitada durante '3,75 hora adicional e tratada com 50 ml de HgO. 0 CH^OH foi removido in vacuo e o resíduo foi tratado com ácido clorídrico a 3H (150 ml) e EtoAc (203 ml). A Fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 311 e salmoura, depois secou sobre MgSO^. A filtração e remoção do solvente in vacuo deu 9,2 g de sólido bege. Uma amostra recristalizada a partir de diclorometano deu p.f. 175-177^0.

Análise calculada para C^gH^NOgS^ (403,498):

C, 44,65; H, 4,25; N, 3,47 Encontrado: C, 44,51; H, 3,94; N, 3,44.

131

Preparação de N,, N-dirnet.il-N -·- C.cÍ5-4-hidroxi-6- (4-metoxi3--blt.iopiran-2-sulfon.il]-forroamidina

(isómero-cis)

Uma solução do produto da Fase E- (9,0 g, 0,022 mol) e dimetilacetal dimetilforiaamida (4,1 ml, 0,031 mol) em CH^CN (20® ml) foi agitado durante uma hora à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dividido entre ácido clorídrico a 18, e EtOAc. A camada EtOAc foi lavada com H_<f0 e salmoura sobre MgSO» anidro. A remoção do solvente depois da filtração deu uma espuma amarela que foi triturada com 1-clorotoutano. 0 sólido amarelo pálido resultante foi seco a 50°C, para dar 9,0 g, p.f. 170-172°C.

Análise calculada para C, 47,14;

Encontrado: C, 47,12;

C_1QH_ooNn0_pS_Q (458,58):

lo ZZ ώ O O

H, 4,84; N, 6,11 H, 4,82; N, 6,03,

132 fase-& Preparação de N.N-dirnet.il-N'--Ccis-4-metanossulfoniloxi-6- (4-metoxibensÍl)-tienoE2,3-b3tioPÍran~2-sulfonil]~forroamidina

(isómero-cis)

Anidrido metanossulfónico (3,97 g, 0,023 mol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada do produto da Fase F

(.8,6 g, 0,019 mol) e Et^N (3,3 ml, 0,024 mol) em THF (150 ml).

•o

Depois de seis horas, Et^N adicional (1 ml) e anidrido metanossulfónico (2 g) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite. Uma quantidade adicional de Et_oN (2 ml) foi adicionada e •O a mistura de reacção foi agitada 24 horas adicionais. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dividido entre H_o0 (358 ml) ib e EtOAc (350 ml). A camada EtOAc foi lavada com H_o0 e salmoura, e ib secou sobre MgSO^ anidro. A evaporação do solvente filtrado deu 10,7 g de espuma bege. & recristalisação de uma amostra a partir de 1-clorobtuano e diclorometano deu um material puro. P.f= 155-

Anâlise calculada para C, 42,52;

Encontrado; C, 42,51;

^C19^H24^N2°8^S4^:

H, 4,51; N, 5,22 H. 4,46; N, 5,14.

133

Eags...H.^: rxsp.ara.c3Q·.,..de_8..,..8^d.im.etil7N^,-,E,,tr.ans-.4r..a^td.Qr6-(4-n?ctcai,bsna.il.)··-tisnei 2..,, 3 --b.3tύθ·ΡίΓ·3η·-·.2-5.ρ.1£-θ.η11·3η.ί ormamidina.

Uma solução do produto da Fase G (10,6 g, 0,019 mol) e asida de sódio (1,72 g, 8,026 mol) em DMSO (250 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reacção foi diluída com H₉0 (200 ml) e extraída com EtOAc (2 x 400 ml). Os extractos orgânicos foram lavados com H_f,0 e salmoura e foram secos (MgSO^). Depois da filtração e evaporação do solvente seco, foi obtido 9,1 g de espuma bege. P.f= 252*0.

gass·....!:

Fxcj>â.rasãQ-,de......htdrecloreto ...trans-4-etilamino- 6- (4- metoxib.e.na...il·.)..- tisno E 2, .3-b-Iti-Q,Biran-2 sulf.onaroida-7.7-dióxido

(isómero-fcrans)

Trifenilfosfina (4,8 g, 0,018 mol) foi adicionado eia Porções a uma solução agitada do produto da Fase H (8,9 g, 0,918

134 mol) em THF (650 ml). Depois da adição completa a mistura de reacção foi agitada durante quatro horas à temperatura ambiente. Acetaldeido (20 ml, 0,36 mol) foi adicionado e a agitação continuou durante a noite. A solução resultante foi adicionada a uma mistura agitada de NaBH₄ (13,6 g, 0,36 mol) em EtOH (150 ml) e a ?a adicional. NaNH_á em excesso de ácido clorídrico a 3H., e o agitação continuou durante uma foi destruído peia adição de 5 ml THE e EtOH foram removidos in vacuo. A solução aquosa resultante foi extraída com EtOAc. Os extractos EtOAc foram lavados com H₉0, salmoura e secos (Na₉SO₄). A remoção do solvente filtrado in vacuo seguida de cromatografia flash (gel de silica, CHCl«/MeOH, 95:5) deu 1,03 g de sólido branco. Este material foi convertido no sal hidrocloreto com cloreto de hidrogénio metanõlieo, p.f.

Análise calculada para C₁₇H_9OH₉0_FS«+ HC1 (467,027) C, 43,72; H, 4/36; 11,^5,99

Encontrado: C, 43,37; H, 5,04; N,

5,85.

i

Resolução de trans-4-etilamino-6- (4-roetoxibensil)-tieno[2.3-bltiopiran--2-sulfonamida-7.7-dióxido

135

102 — (isómero-trans) (base livre)

(isómero-trans) enantiómero (-) rotativo

Uma solução do composto em título (22,2 g, 0,051 mol) em acetona (400 ml) foi adicionada a uma solução quente de ácido di-p-toluoil-D-(+)-tartãrico (19,7 g, 0,051 mol) em acetona (400 ml). A solução quente resultante foi filtrada e deixou-se arrefecer gradualmente até à temperatura ambiente. 0 sólido resultante foi recolhido e recristalisado duas veaes a partir da acetona para dar 8,09 g de sólido branco, com p.f. 199^o0, A análise HPLC indicou um sal enanteomérico. Os filtrados

de acetona foram de pureza enanteodivididos entre a lavada com HgO, da, depois de seca, 6,65 g, p.f. 161re-trabaihados para ffiêricâ comparãve1= sedução NaHCOr, e salmoura e foi seca foi evaporada sob fornecer outros 5,42 g Os sólidos combinados foram EtOAc. A camada EtOAc foi (Na₇S0^). A solução filtra pressão redusida para dar

63*0, [cd= -30,3°.

Hidrocloreto de.......4-etilamino-6- (4-hid.roxibens.i.D.-_tieno[g .3-b.3ti.O-.

PÍran-2-sulfonamida-7.7-dióxido. trans, isômero (-)...

HN-^>

O₂NH₂

•HCl

O₂NH₂ (isómero-trans) enantiómero (-) rotativo

Uma solução de BBr^ em CH₉G1₉ (45 ml, 1H, 0,045 mol) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de (-) trans-4-etilamino-6-(4-metoxibensil)-tienoE2,3-b3tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido (6,65 g, 0,015 mol) em CH_oCl₀ (200 ml) a 0°C. Depois de uma hora á temperatura ambiente foi adicionado 5 ml adicionais de 1M BBrq em CHoCL, e a agitação continuou durante uma hora adicional. Foi adicionada água (100 ml5 gota a gota e o pH da camada aquosa foi ajustado para 7,5 com uma solução aquosa NaOH a

1©%, A mistura resultante as camadas orgânicas fora (Na^SQ.^), A evaporação In foi extraída com EtOAc (3 x 400 ml) e m lavadas com H₉0, salmoura e secas vacuo do solvente seco filtrado deu 6,6 g de sólido branco. 0 tratamento deste material com cloreto de hidrogénio metanólico, seguido de recristalisação a partir de

EtOH-éter deu o sal hidrocloreto com 185-190°C.

Análise calculada para 0_1ΡΗοοΝ₀Ο_ς5η+ HCl (453,001);

C, 42,42; H, 4,67;V 6,18

Encontrado C, 42,49; H, 4,90; N, 6,13.

[<d²⁵D=-ll_s7° (c= 1,075, CH_gOH).

137 ft ft

Hidrocloreto de 4-etilamíno-6- (4-hidroxibensil)-tieno[2.....3-b.3±.i.Ox.

138

HN-

Eiapregando o processo como substancialmente descrito no Exemplo 32, mas começando com o racemato enanteomérico do isómero trans do material de partida em ves de trans (-), foi obtido o composto em título, com o ponto de fusão= >265°C.

Análise calculada para C C, 42,42; H,

Encontrado C, 42,06; H, (453,001):

16^H20^N2°5^S3^{+ HC1}

4,67; N, 6,18 4,59; N, 5,86.

EÍMâ£S£l^£S±2 ds.

6- (3-dimefilaminometil-4-hidroxibensil)-4-139

WEOTT /

-etílamino-tienoí2.3-bl tiopiran-2-s.ulf.o.namidã.. trans .is..óme.E£.·

O_a

103 (isómfe^o-trans) enantiómero (-) rotativo

CH₃

104

C-) (isómero-trans) enantiómero (-) rotativo

 mistura de (-) trans 4-etilamino-6-(4-hidroxibensil)fienoCS _s3-b3tiopiran-2-sulfonarnida-7,7-dioxido (6,63 g, 0,016 mol), formaldeído (0,6 ml, 0,008 mol) e 40% dimetilmamida aquosa (2,7 ml, 0,024 mol) em EtOH (50 ml) foi aquecida ao refluxo durante a noite. Qs voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo foi diluído com HgO (200 ml). A solução aquosa resultante (pH 8) foi extraída com EtOAc (5 x 200 ml). Os extractos combinados foram lavados com salmoura e secos (KagSO^). A remoção do filtrado, secagem do solvente In vacuo deu 6,9 g do resíduo. Este material foi sujeito a cromatografia flash (gel de silica.

CHGlci/MeOH/NH₄OH; 90:9:1) e foram obtidos 3,69 g do composto em título como base livre, Cal -21,8° (0=0,84; MeOH) e 3,38 g do

Â?

A conversão da base livre em ^xeto de hidrogénio metanolico material de partida recuperado, título no dihidrocloreto com seguido de recristalisac-ão a partir de EWH deu um material de

f. de 188-193'

	Análise calculada para C	19HS7N3O5S3+ 2HGl+Hr,0 (564,47):
	0, 40,42; H,	5,54; N, 7,44
	Encontrado C, 40,13; H,	5,20; H, 7,46.
C«3^n= +1,32° (c= 1,35,	MeOH).

Dihidrocloreto de 6- (3-diroetilaminoroetil-4-hidroxibensil)-4-etilamino-tienolB,3-b]tioPÍran-2-sulfonamida. trans isómero

141

| (isómero-trans)

CHg

do o processo como substancialmente Exemplo 34, mas começando com o racemato enanteoraéric trans do material de partida em ves de trans (-), o titulo foi obtido com ponto de fusao= 275°C.

descrito no o do isómero composto em

Analise calculada para C-jqHríjNgOgSg + 2HC1 (546,55): C, 41,75; H, 5,35; N. 7,69

Encontrado C, 41,73; H.

7,31.

m>to.ga.a.Q 6rAêír-ahj-drof..ur f ur i lr ti.eno.[£.3-b]tioPÍran-2-sulfonaroida-7.7-dióxido, isómero trans

Empregandos os processos como substancialmente descritos no Exemplo 30, mas substituindo trifluorometanossulfonato tetrahidrofurfurilo por cloreto de 4-metoxibensilo utilizado na Fase B, e convertendo o produto final da Fase H em sal ácido maleico em ves de sal HCl, o composto em título foi obtido com ponto de fusão = 198-199°C

Analise calculada para C₄₄H_9pN_P0gSg.

C, 42,34; H, 5,13;n, 5,49

Encontrado C, 42,32; H, 5,11; N, 5,34.

143

Dihidrocloreto de 5.6-dihidro-4-etilaroino-6-E3-(iroidazol-l-ll?·

BXffi.pll.UHT.jiionoXg.·, 3b lt.iopi,r.a n- 2 7,sulf onamid 3Tl..,lr-dióxxdsL trans isomer-o.

Fase A: Hldrobrometo de 5.6-dibidro-4-proPilamino-6-(3-bromopropll)4H~tienoE2.3-faltiopiran-2~sulfonamida-7.7-dióxido. isómero

HN^v

(isómero-trans)

O₂NH₂

•H

O₂N (isómero-transi.

Empregando o processo como substancíalmente descrito na Fase A do Exemplo 17. mas substituindo trans 5,6-dihidro-6-metoHipropil-4-etilaffiino-4h~tienoE2,3-b]tiopiran-2-sulfonaffiida-7,7-dióxido como o material de partida, foi obtido o composto em título»

Eâ£ÊJB.·' Dihidrocloreto de 5,6-dihi.dro-4-etilaroino-6-C3-(imi.dasolí^ómçro....trans

106 (isómero-trans)

107 (isómero-fcrans)

Empregando o processo como substancialmente descrito na Fase B do Exemplo 17, mas substituindo o produto da Fase A anterior pelo composto 6-bromoetilo, e substituindo imidasole por furfurilo mercaptano, o composto em título foi obtido com p.£.= >260°C (com decomposição).

Análise calculada para ^ci5^H22^N4°4^S3‘^2HC1, 0,5H₉O; C, 35,99; H, 5,03; N, 11,28

Encontrado C, 35,74; H, 4,81; N, 10,92,

I

145

EXEMPLO 38

Hidrocloreto de........5,6-díhidro- (S)4 re ti Ι^κά.ΰο^Ι^--6-.13-.cl anopropjl)-4H-tienoL2.3b]tioPiran-2-sulfonamida-7 .7-dióxido._ieôffiexa trans.

(isómero-trans)

CH, (isómero-trans)

Empregando o processo como substancialmente descrito na Fase B do Exemplo 37, mas substituindo o isõmero trans (S,S) pelo racemato trans do composto 6-bromopropílo aí utilizado, e substituindo cianeto de sódio pelo imidasole ai utilizado, foi obtido o composto em título. P.f. = 213-215 °C.

Analise calculada para C^gH^gNgO^S^. HC1;

C, 37,72; H, 4,63; N, 10,15

Encontrado C, 37,45; H, 4,77; K, 9,92.

146 5., tie.no-,

Lg^-bltLQBiEaar^r.siúíaflâÍ^á^.y^y-dXó.xXdO·,...

gase A: 5 6 - d ihidro-6 - a 1iloxiroet 11- 4 - metoxie toxime.toxi-.4R-tieno:

,L2 >3,b 3ti„Q.p.ir^n-2r s,u Lfonami d a - 7., 7 - dl óx.i.d.0, ·.

109 ch₂=chch₂oh .

--9Na/THF

CH₂=CHCH₂O och₂och₂ch₂och₃ so₂nh₂

110

Foi adicionado sódio (4,6 g, 0,2@ m) por porções a álcool alílico (110 ml) com agitação sob azoto. Depois da solução estar efectuada, foi adicionado a 5,6-dihidro-4-metoxietoximetoxi-8-metileno-4H-tienoE 2,3-b3 tioplran-2-sulfonamída-7,7-dióxido, 32,5 g, 0,085 m), dissolvido em tetrahidrofurano (75 ml). Depois da agitação à temperatura ambiente durante 21 horas, a mistura de reacção foi arrefecida em gelo, acidificada com ácido clorídrico a 6N (90 ml, 0,24 m) e depois basifiçada com solução de bicarbonato de sódio saturada. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi distribuído entra acetato de etilo (60® ml) e H_<}0 (250 ml). A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etilo (2 x 250 ml), as camadas combinadas de acetato de etilo foram lavadas duas vezes com salmoura, secas sobre sulfato de

147 sedio, e concentradas produto viscoso oleoso.

para produzir 33,1

g. (88%) de

Ease B; 5,8-d ihidro-6-aliIoxirnetil-_4 •hld.roxi-4H.-tien-O..C .2..,.3..bltiopiran-2-sulfonaroida-7,7-dióxido.

Uma solução de 5,6-dihidro-6-aliloximet.il-4-metoxietoxi®etoxi-4H-tienoC2,3-b3 tiopiran-2-suifonamida-7,7-dióxido (33, Cl g, S.075 m) em tetrahidrofurano (230 ml) foi arrefecida para -5^Í!C e agitada enquanto uma solução de ácido sulfúrico concentrado (230 ml) em água (230 ml) foi adicionada gota a gota durante 45 minutos enquanto se mantinha a temperatura abaixo de 5°C.· Depois da agitação a -5°C durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 3 horas, a mistura foi adicionada lentamente a uma suspensão agitada de bicarbonato de sódio (750 g) em acetato de eitlo (900 ml) e gelo. Depois de 30 minmutos com adições periódicas de bicarbonato de sódio saturado para tornar a mistura básica, foi filtrada e os sólidos foram lavados com acetato de etilo. 0 filtrado combinado e os produtos de lavagem foram lavados duas vezes com H^O, secos sobre sulfato de sódio e concentrados in vacuo para conseguir 25,9 g (98%) de um produto amorfo.

Fase C: 5, ,„6-.d.ihid ro- 6- al il.agiJpe.tllr-írQAllaminQ-AH-t leno. L2. ,-3..-.

hltiopiran-2-sulfonamida-7.7-dióxido,

1) TsCl/

111

2) 70% C₂H5NH₂

112

Uma solução agitada de 5,6-dihidro-6-aliloximetil-4-hidroxi-4H-tienoE2,3-b3tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido (12,5 g, 0,035 m) em piridina seca (65 mL) foi arrefecida para -10°C sob asoto enquanto cloreto de p-metanossulfonilo (14,7 g, 0,077 m) foi adicionado numa porção. Depois da agitação a -10°C durante 5 horas, a mistura foi ainda arrefecida para -20°G e 70 de etilamina aquosa (150 ml) foi adicionada durante 45 minutos enquanto se mantinha a temperatura entre -20°C e -10°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas e depois a 50°C durante 16,5 horas, depois do que foi concentrada in vacuo. 0 resíduo foi distribuído entre acetato de etilo (600 ml) e solução de bicarbonato de sódio saturado (300 ml), a camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etilo (2 x 300 mL), os extractos combinados de acetato de etilo foram lavados duas vezes com Hr,0 e concentrados em aproximadamente 250 ml in vacuo. A solução foi extraída com ácido clorídrico ItjO (150 ml) , os extractos ácidos

CÍ4 a 3N (2 x 150 ml) e lavada com combinados e H_o0 foram basific-ados com bicarbonato de sódio e extraídos com acetato de etilo (3 x 350 ml). Os extractos combinados foram lavados duas veses com HgO, secos sobre sulfato de sódio e concentrados in vacuo para produzir 6,3 g (47%) de produto como mistura isomérica.

A mistura isomérica de 5,6-dihidro-6-aliloximetil-4-etilamino-4H-tienoC2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido (6,2 g) foi croroatografada em gel de silica numa coluna de Still com 189 mm de diâmetro, eluindo com clorofórmio/metano/hidróxido de amónio, 95:5:0,5. Depois de re-cromatografar as fraoções contendo ursa mistura de isómeros, foi obtido um total de 1,2 g do a-isómero puro, em conjunto com 1,6 g de B-isómero puro.

a-isómero (1,2 g, 0,0032 m) foi dissolvido em etanol absoluto (10 ml), cloreto de hidrogénio etanõlico 5,95 & (1,0 ml, 0,0060 m) foi adicionado e a solução foi diluída até turvação» insipiente com éter anidro, 0 sal hidrocloreto resultante foi recristalisado a partir de etanol absoluto (10 ml) - éter anidro* (8 ml) para produsir 0,81 g de uma amostra analítica de a-isómero fundindo a 148-\50°C.

Análise calculada para C C, 37,45; H,

Encontrado C, 37,21; H,

13^H20^N2°5^S3^,HC1;

5,08; N, 6,72 5,04; N, 6,89, β-isómero (1,6 g, absoluto (10 ml), cloreto de 0,0017 ib) foi adicionado e insipiente com éter anidro, 0 de etanol absoluto (10 ml 51,13 g do sal hidrocloreto fundindo a 204-205°C.

0,0042 ra) foi dissolvido em etanol hidrogénio etanólico 5,95 H. (1,2 ml, a solução foi diluída até turvação produto foi recristalisado a partir éter anidro (12 ml) para produsir do B-isómero analiticamente puro,

Análise calculada para C2j.H20N2OgSg.HCl;

C, 37,45; H, 5,08; N, 6,72

Encontrado C, 37,75; H, 4,72; N, 6,89,

Hidrocloreto de 5 .e-dihidro-4-etilaraino-~6- (3 -hidr.PXÍProPQ.xl)rfl^lUrAHr.UfenQ.Laa.l7±31iiM^r.áRx2-.siíLgp.»9iPid.á--7,7rdlP^idQ.....to-isJ/me.Fase A: 5 .g-dibidro-g-anioximetil-i-metoxíetoximetoxi-lH-tieno-.

4

Hidreto de sódio, 50% suspensão em õleo mineral £7,2 g₅ , 15 ra), foi lavado com hexano para remover óleo mineral. 0 õlido lavado foi suspenso em dimetilformamida seca, 100 ml, e .gitado à temperatura ambiente numa atmosfera de asoto enquanto uma solução de 5,6-dihidro-6-hídroximetil-4-metoxietoximetoxi-4H-tienoíâ,3-bltiopiran, 35,0 g £0,12 ra), em dimetilformamida seca, 100 ml, foi adicionada durante 10 minutos. Depois da agitação à temperatura ambiente durante 1,5 horas, brometo de alilo, 29,0 g (6,24 m), foi adicionado durante 15 minutos e a mistura foi agitada reacção â temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi suspenso em

ml de H_o0 contendo 30 ml de ácido clorídrico a 6N. A mistura foi extraída com acetato de etilo (300 ml e 2 x 250 ml), os extractos combinados foram lavados sucessivamente com salmoura, bicarbonato de sódio saturado, 10% bissulfito de sódio, salmoura, e depois secos sobre sulfato de sódio. Depois da filtração, o filtrado foi concentrado in vacuo para produsir 38,94 g (93%) do produto como um õelo fluído castanho.

Fase B: 5.6- dihidro-6-ali loximetl It 4-metoxietoximetoxí- ie.no;

Í2.3-b3tiopíran--2-sulf onamida

114

1) n-Buli

2) ,SO₂

3) H₂NOSO₃H Na O Ac

Uma solução de 5,6-dihidro-6-aliloximetil-4-metoxietoximetoxi-4H-tieno[2,3-bltiopirano, 13,2 g (0,040 m) , em tetrahidrofurano seco, 75 ml, foi aiTeíecida até -78 °C com agitação* sob asoto e n-tributilítio a 1,6M (0,048 m), foi adicionado durante 30 minutos mantendo a temperatura abaixo de -60°G. Depois da agitação a -78C durante uma hora, passou-se dióxido de enxofre pela superfície da mistura de reacção intermitentemente durante uma hora emquanto se mantinha a temperatura abaixo de -45°C. A mistura foi agitada a -78”0 durante uma hora e depois deixou-se aquecer até à temperatura ambiente durante 30 minutos, â mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi tratado com HgU contendo acetato de sódio, 9,0 g (0,11 m), e agitada com um banho de arrefecimento de gelo enquanto era adicionado ácido

- 152 -

hidroxilamina-O-sulfónico, 11,3 g (0,10 m) durante 10 minutos. 3,1 g (0,038 m) adicionais de acetato de sódio foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. Foi adicionada uma solução saturada de bicarbonato de sódio, 80 ml, e a mistura foi extraída com clorofórmio (200 ml, e 2 x 150 ml). Os extractos combinados foram lavados três vezes com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados in vacuo para produzir 15,43 g (94%) de produto viscoso oleoso castanho, o qual foi utilizado na subsequente reacção sem purificação adicional.

Fase C: 5-..6-dihidro-4-acetaroidQ-6-aliloximetil-4H-tienoE2.3-b1t.lo.q.ira,nz.2z:a.il£.on.amiÁ^,

6

Uma solução de 5,6-dihidro-6-aliloximetil-4-metoxietoxímetoxi-4H-tienoE2,3-b]tiopiran-2-sulfonamída_I 12,6 g (0,031 ia) em acetonitrilo, 105 ml, foi arrefecida para 0*0 com agitação sob asoto enquanto era adicionado ácido sulfúrico concentrado, 30,4 g (@,31 hi) gota a gota durante 30 minutos» A mistura foi agitada a 0ⁱ⁵C durante 3® minutos e depois à ternepartura ambiente durante 22 horas. A mistura foi deitada em gelo e H₉0 (225 ml), tornada básica pela lenta adição de bicarbonato de sódio, 135 g, e raida com acetato de etilo (300 ml, e 2 x 150 ml). Os extracI combinados foram lavados com salmoura secos sobre sulfato de dio e concentrados in vacuo para produzir um produto sólido com r acastanhada pesando 8,59 g (70%).

JD 5 ,_6.--d.ih.idro~4-acetam.idQ-6- (3-hidroxiPropoxi) roetil-4H11 <5

O

II

so₂nh₂

Uma solução de 5,6-dihidro-4-aoetamido-6-aliloximetil-4H-tienoC2,3-b3tiopiran-2-sulfonamida, 2,5 g (0,0069 m), em tetrahidrofurano seco, 125 ml, foi arrefecida para -5°C com agitação sob azoto enquanto complexo borano-tetrahidrofurano, 30 jbI (0,030 m) foi adicionado durante 5 minutos. Depois da agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos, 6 ml adicionais de complexo borano-tetrahidrof urano 1,014 foram adicionados em uma porção e a reacção continuou ã temperatura ambiente durante mais 30 minutos. A mistura de reacção foi arrefecida para -5^PC e hidróxido de sódio a 5'fi., 14 ml 0,07 m) foi adicionado gots gota, seguido da lenta adição de 10% peróxido de hidrogénio g (3,035 m), Depois da agitação à temperatura ambiente durante 16 horas, foi adicionado 10% de sulfito de sódio, (15 ml), A mistura fopi acidificada com ãcido clorídrico a 6N, 12 ml, e depois foi basificada com bicarbonato de sódio saturado, Depois da concentração in vacuo para remover o tetrahidrofurano abaixo de 38-C, a suspensão aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 75 ral), Us extractos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre a

V ÍÍ7 sulfato de sõdio e evaporados in vacuo para produair 1,74 g (66%) do produto.

Ease.............E; 5.6-dihidro-4-acetamido-6- (3-hidroxi.Pr.QP.o>:i.).me±.n-.4.H-.

-tlgflo L2., 3r.fcJ.t.lo.pira.nr:..2r s.ulfona..mldJir-7.,..7 -d Lósida

OXONfl • EtOH/HjO hoch₂ch₂ch₂o

118 so₂nh₂

Uma solução de 5,6-dihidro-4~acetamido-6-C3-hidroxipropoxi)metil-4H-tienoE2,3-b3 tiopiran-2-sulfonamida, 1,60 g (0,0042 m), em etanol, 15 ml, e H_n0, 6 ml, foi agitada com

F ^ώ

OZONE \ 3,07 g (0,0050 m), à temperatura ambiente durante 3 horas, adicionais 0,65 g de OXONE¹ foi adicionado e a agitação continuou durante mais 15 horas. A mistura foi tornada básica com bicarbonato de sódio e filtrada. 0 filtrado foi concentrado in vacuo para removei’ etanol e deixar uma suspensão aquosa. 0 sólido filtrado foi lavado com acetato produtos de lavagem foram utilizados suspensão aquosa, a acetato de etilo (2 de etilo, 130 ml, e os para extrair a anterior camada aquosa foi separada e extraída com x 75 ml), os extractos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre sulfato de sodio. A evaporação l.h vacuo proporcionou 0,77 g (45%) do produto.

Fase . ff: 5.6-dihidro-4-etilamino-6- (3-hidroxiPropoxi)met.il.-4H-tienoE2.3-b]tiopiran-2-sulfonaroida-7 J7-diÁxido ...(&τ.±50®££Ωΐ hnch₂ch₃ ) BMS/THF HOCH-,CH-,CH,O. 1.1 8 -—-* ^{2 2}

- 2) Cromatografia °2 so₂nh₂

119 ísomeroα·

Uma solução de 5,6-dihidro-4-acetaiaido-6-(3-hidroxipropoxí)raetil-4H-tienoE2,3-b3tiopiran-2-sulfonamida-7,7-diõxido,

8,75 g (0,0018 ro) , em 'tetrahidrofurano seco, 10 ml, foi agitada à temperatura ambiente sob asoto enquanto era adicionado complexo borano-metilsulfeto a 10M, 1,8 ml (0,018 m) durante 20 minutos. A mistura foi refluxada durante duas horas, e depois o metilsulfeto foi distilado através uma coluna de Vigreaux com aquecimento# contínuo durante mais duas horas. Com arrefecimento num banho de gelo-acetona, excesso de borano-metilsulfeto foi decomposto pela adiçao gota a gota de metanol absoluto, 2 ml, seguido de ácido# clorídrico a 6N, 9 ml. A mistura foi aquecida num banho a vapor com agitação durante 30 minutos e depis foi concentrada in vacuo para removero tetrahidrofurano e metanol. Acetato de etilo, 15 ml, foi adicionado a uma suspensão aquosa que foi tornada básica com bicarbonato de sódio, A camada aqupsa foi re-extraída com acatato de etilo 82 x 25 ml), os extractos combinados foram lavados sucessivamente com bicarbonato de sódio saturado e cora salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados in vacuo para produsir 0,56 g (78%) de produto oleoso.

A cromatografia em gel de silica numa coluna de Stíll oom 40 mm de diâmetro, eluindo co® clorofórmio/metanol/hidroxído

156 de amónio, 90/10/1, proporcionou 0,18 g de α-isómero o qual foi dissolvido em etanol absoluto, 3 ml, tratado com cloreto de hidrogénio etanólico a 5,95H, 0,1 ml, e diluído até turvação insipiente com éter anidro. 0 sal hidrocloreto cristalino resultante pesava 0,14 g e fundiu a 129 °C aproximadamente (com decomI posição).

Análise calculada para C^₃H₂₉N₉0gSg.HCl;

G, 35,89; H, 5,33;~Ν, 6,44

Encontrado C, 35,63; H, 5,40; N, 6,26.

I

157 de (-)-4-amino-5,6.-dihidro-6- Ç3-metoxi.pr-Q..P.il-L-4fí-tle.nol £-.,..3--b.3 ti Q.Píran-2-S-Ulfonamída.-7.,7-dióxido .trans.. Isómero.,..

o

(isómero-trans) enantiómero (-) rotativo

Uma solução de 4-acetamido-5,6-dihidro-6- (3-metoxipi*opil)-4H-tienoE2,3-b3tiopiran-2~sulfonarnida-7,7-dióxido, (7,3 g) , (preparada empregando substancialmente os mesmos processos coíbo descritos no Exemplo 10, Fases A até I ), metanol (7® ml) e HCl a SN (70 ml) foi aquecida ao refluxo durante 18 horas e depois foi evaporada a pressão reduzida para um volume de 20 mil. Á mistura e extraída com

A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na^SO^ e evaporada in vacuo, 0 resíduo foi cristalizado em etanol (20 ml) para remover o isómero cis e o produto obtido deste modo foi redissolvido em etanol quente, tratado com um excesso de HCl etanólico e éter para fornecer 1,0 g do composto em título o qual funde a 262°C.

de reacção foi tornada básica com NaHCCb, aquos ô

acetato de etilo (2 x 80 ml)

Analise calcul	ada para C	11H18K2°5S3’HC1
c,	33,79; H,	4,90; N	ΓΤ H r? 5 í s 1 (
Encontrado C,	34,11; H,	4,85; N	, 7,06,

Hidrocloreto de 5.6-dihid.ro-4.-etilaroino-6^-metoximetíl-6-..P.ro.P.i.l--4¾-tienoC2 .3-b.]ti.oPÍK.anr.2-s..ul£on.aittid.ar.7-_J-7.-dió^idfi>,.

158 r~\

o.

s

O₂

Γ~\

EâSS_A^: 5^.Sr:.dihidro-7 .7-dioxo-6-etoxicarbonil-4H-.tien.oC2,3-b3t-ionlra.n7l.70na,·, etileno cetal

A uma solução agitada de 5,6-dihidro-7,7-dioxo-4HtienoCS,3-b3tíopiran-4-ona_l etileno cetal (12,3 g, 50 mmol) em THF seco (250 ml) sob asoto a -30°G, foi adicionada uma solução de lítio bis-(trimetilsilil)amida em hexano Í1M, 110 ml, 110 mmols) durante 5-10 minutos. Depois de 0,5 hora a -30°C, uma solução de carbonato de dietilo (9,8g, 83 mmols) em THF (25 ml) foi adicionada, e a mistura de reacção foi deixada aquecer para 19°C. A mistura de reacção foi misturada com solução de 10% NH^Cl (500 ml) e o THF foi removido sob pressão reduzida. A solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 300 ml), e os extractos orgânicos (2 x 150 seco e a robutano combinados foram lavados com H_?0 (2 x 100 ml), salmoura ml) e secos CNagSO^). A remoção do solvente filtrado recristalização do resíduo (11, 3 g) a partir de 1-clodeu o composto em título puro, p.f. 131°C.

159

Análise calculada para C|₉H|^OgS₉; C, 45,27; H, 4,43

Encontrado C, 44,91; H, 4,32.

IasÃ-Β; 5,6-dihidro-7,7-dloxo-6-etoxic.arbonil-6-proPÍl-4H-t.ieno[2..,3r.blt.io.piran-.fl-ona ,...cetal de etileno

tinia solução do produto da Fase A (3,18 g, 10 mmols) em DMF (10 ml) foi adicionada a uma mistura agitada de hidreto de sódio (0,50 g, 60% dispersão, 12,5 mmols) em DMF (30 ml). Depois da adição do complexo, a mistura de reacção foi agitada durante 0,5 hora e brometo de propilo (1, 35 g, 11 mmols) foi adicionado por pipeta. Depois de duas horas adicionais ã temperatura ambiente, foi adicionada outra carga de brometo de propilo (1,35 g, 11 mmols). Depois da agitação durante 18 horas adicionais, a mistura de reacção foi diluída com H_o0 (1,50 ml) e extraída com éter (3 x 75 ml). Os extractos combinados de éter foram lavados com H₉0 (2 x 50 ml), salmoura (2 x 50 ml) solvente seco filtrado sob pressè opaca, A trituração com hexano c como um sólido branco, utiliaado e secos (Na^SO^). Á remoção do ϊο redusida deu uma goma branca ieu 2,6 g do composto em titulo directamente na Fase seguinte,

160 Eãas______fc 5.,,6-dihidro-7.7-dioxo-6-hidrox.imetil-6.-pr-OPi.l-4H-tieno£.2.,..3-bl.t.i.opira.n-4-ona,, .cet.al., de etileno,,

alumínio e solução do periodo de

A uma suspensão	agitada,	arrefecida	de hidreto	de
litio (356 mg)	em éter	(15 ml)	foi	adicionada	uma
produto da Fase	B (2,6 g)	em THF	(15	ml) durante	um
3/4 hora. A mistura de	reacção	foi	agitada a	i-ι v V

durante a noite, arrefecida em gelo, depois lentaraente tratada com H₉0 (0,357 ml), NaOH a 6N (0,446 ml), depois mais HgO (1,25 ml). Os sais foram filtrados, a solução secou sobre Na₉SO^ e foi evaporada in vacuo para deixar 1,2 g do composto em titulo como um óleo amarelo.

Fase D: 5.6-dihidro-7,7-dioxo-6-metoximetí1-6L3.JjnMtio.PÍran-4-ona, cetal de etileno pro pi1-4H-1leno-

24

161

Sob aaoto, hidreto de sódio (50% em óleo, 230 mg) foi suspenso com agitação em THF frio (8 ml). Uma solução de 5,6-di~ hidro-7,7-dioxo-6-hidroximetil-6-propil-4H-tieno[2,3-b3tiopiran-1-ona, cetal de etileno (1,3 g) em THF (5 ml) foi adicionado durante um período de 1/2 hora. A mistura de reacção foi agitada durante 1/2 hora a 25°C depois foi adicionado iodeto de metilo (1,2 g). Depois de 1 hora a mistura de reacção foi arrefecida em gelo, e foi adicionado metanol (1 ml) durante 5 minutos. Os solventes foram evaporados, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com H₉0 depois salmoura, seco sobre NagSO^ e evaporado in vacuo. A crtistaliaação do resíduo a partir do acetato de etilo-hexano deu 1,2 g do composto em título o qual fundiu a 90-92°C.

3-b3tiopiran

5.6--dihidro-7,7-dioxo-6-metoximetil-6-propil-4H.-tienosulfonamida-4-ona, cetal de etileno

124

O₂NH₂

Sob asoto, uma solução agitada de 5,6-dihidro-7,7-diõK.o-6-metoximetil-6-propíl-4H-tienoL2,3-b]tiopiran~4-ona, cetal de etileno (10.3 g) em THF (90 ml) foi arrefecida para -78°C. Uma solução de butil lítio a 2,5N em THF foi adicionada durante 20 minutos. A agitação continuou durante 20 minutos depois a entrada de aaoto foi substituída por uma entrada de S0_o e foi adicionado ii*

SOg a uma tal proporção que a temperatura subiu para -57* e depois caiu para -78°. 0 banho de arrefecimento foi removido e a agitação continuou durante. 1 hora. Os solventes foram removidos in vacuo. o resíduo foi agitado num banho de gelo e tratado com uma solução de acetato de sódio (7,9 g) em H₉0 (72 ml) e depois ácido hidroxilamina-O-sulfónico (9,2 g). A agitação continuou durante 45 minutos, a solução tornada básica com NaHOO_ít aquoso, extraída com acetato de etilo o qual foi lavada com salmoura, seca sobre Na₉SO^ e evaporado para dar 11 g do composto em título o qual foi utiliaado sem purificação na Fase seguinte.

Eâss_£: 5.Xv.álb.id3^L7^xdX.cxp-fÍ.-met.Q3íimg.til=.gr-P.r-9PÍ.l-:.4Hrt.íe«b3-b]tioPiran~2-sulfonaroida-4-ona.

125

Uma solução de 5,6-dihidro-7,7-dioxo-6-metoximetil-6-propil-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-4-ona, cetal de etileno (11 g), THF (153 ml) e HCl a 6N (150 ml) foi aquecida ao refluxo durante 45 minutos. 0 THF foi evaporado in vacuo e a solução ácida foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na₉50^ e evaporada in vacuo.

A trituração do resíduo com cloreto de em titulo como um sólido branco o qual butilo fundiu deu 3 g do a 197°C.

composto

163

Fase..... G: 5.6-dihidrp-.4-hidroxi-6-metoximetil-6--ProPÍl-4.H=.hi.en.o.ί^.^8=±Ιί.ί o.p ir a.a=2 ..oxaiaib a - Ί., .7 -.d 1.ó^íAq.^.

A uma solução agitada de 5,6-dihidro-7,7-dioxo-6-metoximetil-6-propil-4H-tienoE2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-4-ona (8 g) em metanol (400 ml), foi adicionado borohidreto de sódio (.0,83 g) durante um período de 5 minutos. Depois de 1/2 hora o metanol foi evaporado, o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com HCl a 2N, H₉0, seco sobre NagSO^ e evaporado in vacuo para fornecer 8,6 g do composto em título como uma espuma.

BáS-e_H? til·- (5., 6,.=dihi d r.ó-.4.=hld£aaL· 6,- me t.o x i met 1.1=.6ipr.op i 1- 4B=í.i.ejK>£2., 3-b.l t.i.o.PÍ.ra.n-2_-.su..lf.oni 1) .-N.,.N-dí metilf orroamidina-7,7 --diQxldo.

127

O₂N=CHN (CH₃)

Uma sólu -propi1-4H-1 ieno E2 e dímetilformamida ção de 5,6-dihidro-4-hidroxi-6-metoxímetil-6,S-bltiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido (8,6 g) dimetilacetal (4,3 ml) em acetonitrilo (40® isl) foi agitada durante 1 1/2 horas e evaporado in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com HCl a IN, H₉0, e salmoura, depois secou sobre NagSO^ para dar 9,6 g do composto em título como um óleo.

Fase I: N(5.6-dihidro-4-me.tanQ.ss-ulfonil.oxi-6.--metoximetilr6r.pro·ρΠ-íH-tienol 2... 3..-bJ tio.PÍ.ran-2-sulf onil) -N N-diroetilformamidínarlJírjàióxido^

128

O_aN=CHN (CH₃)

A uma solução agitada de N(5,6-dihidro-4-hidroxi-6-metoximetil-6-propil-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonil)-N,N-dimetilformamidina-7,7-dióxido (9,6 g) em THF (175 ml) foi adicionada trietilamina (3,9 m) e anidrido metanossulfónico. Depois de 3 horas o THF foi evaporado, o resíduo foi tratado com H._?0 (108 íbI) e extraído com acetato de etilo (2 x 100 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na₉SQ^, e evaporada in vacuo para dar 9g do composto em título como um óleo.

165 í 11.:--(4--¾¾.

bltioPiran-2ido-5.6-dihidro-6-metoximet.il-6-proPil-4H-tieno-s.ulf onil) -N, N-dimetilforroamidina-7,7-dióxido,

Uma solução de N'-(5,6-dihidro-4-raetanossulfoniloxi-6-metoximetil-6-propil-4H-tieno[2,3-b3tiopiran-2-sulfonil)-N,N-dimetilformamidina-7,7-dióxido (9 g) sob asoto em DMSO (230 ml) foi tratada com asida de sódio (1,62 g) e agitada a 25 °G durante 3 horas. Asida de sódio adicional (0,6 g) foi adicionado e a agitação continuou durante 2 horas. A mistura de reacção foi deitada em H_?0 gelada (300 ml) e extraída com acetato de etilo (2 x 15® ml), o extracto foi lavado com H_o0 e salmoura, seco sobre

Λ

Na^SO. e evaporado in vacuo para dar 7,7 g do composto em título íLs t;

como uma espuma.

E.&S&.......K : N.l-..(4-amrnç.--5,,5-dlhidí’0-6v.me.toxlmetil-.6-.proPil-4H-fieno·

IS..,-3--bJ,t4oPÍran-.2z.sulfQ.n.il) - N. N-d.imet í lf ormamidina-7,7-dióxido.

30

131

166

Uma solução de N(4-asido-5,6-dihidro-6-metoximetil-6-propil-4H-tieno[2,3-b3tÍopiran-2-sulfonil)-N,N~dimetilformamidina-7,7-dióxido (7,7 g) e trifenilfosf ina (4,7 g) em THF (23® ml) foi agitada a 25°C durante 20 horas. Foi adicionada água (7® ml) e a mistura de reacção foi aquecida ao refluxo durante 5 horas. 0 THF foi evaporado in vacuo e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo o qual foi lavado com salmoura, seca sobre

Ha₉S0₄ e evaporada in vacuo para dar 7,4 g B isómeros. Os isómeros foram separados silica eluindo com CHClg-CH^OH 22:1.

de uma mistura de a e por cromatograf ia em

Paae_L : Hidrocloreto de 4-amlno-5.6-dihidro-6-metoximetil-6-z»ropll-4H-tienoC2.3-b3tiopiran-2-sulfonamlda-7.7-dióxido,

Uma solução de N'-(4-amino-5,6-dihidro-6-met.oximetil-6-propil-4H-tieno[2,3-b3tiopiran-2-sulf onil)-N, N-dimetilformaraidina-7,7-dióxido (300 mg) era THF (25 ml) e HC1 a 6N (10 ml) foi aquecido ao refluxo durante 5 horas. 0 THF foi evaporado in vacuo e o resíduo foi tornado básico com NaHCOg , extraído coro acetato de etilo, lavado com salmoura, seco sobre Ka₂SO₄ e evaporado in gâffiuo. 0 resíduo foi dissolvido em etanol (3 ml), tratado com um ligeiro excesso de HC1 etanólico, depois com éter e refrigerado» durante a noite para dar o composto em título

167

Análise calculada para

Encontrado (a-isómero)

Análise calculada para

Encontrado (B-isómero)

C₁₂H₂₀N₂O₅S₃.HC1. i/4 _WH, C, 36,05; H, 5,44; N,^6,73 C, 36,15; H, 5,10; N, 6,76.

^C12^H20^N2°5^S3-^HC1’

C, 35,59; H, 5,23; C, 35,61; H, 5,12;

N, 6,92 N, 6,94.

I

Sm£LP.,.,43

Hidrocloreto de 5.6-dihidro-4retilamino-6-metoxime.til--.6r.pr.QPlL· .-48-tienoE2_, 3-bJtiopiran-2-sulfonaroid.a-.7.., 7-dióxido,.

168

31

HN^

O₂NH₂

Foi adicionado acetaldeido (0,42 ml) sob asoto a uma sedução de Ν'-(4-amino-5,6-dihidro-6-metoximetil-6-propil-4H-fcienoC2,3-b3tiopiran-2-sulfonil)-N,N-dimet.ilformamida-7,7-dióxido (2,3 g) em THF (28 ml). Depois de 45 minutos a mistura de reacção foi adicionada gota a gota a uma suspensão agitada de borohidreto de sódio (1,07 g) em etanol (28 ml) a qual tinha sido arrefecida para 0°C. Depois de 30 minutos a reacção foi temperada com HCl a 3N e o THF e o etanol foram evaporados in vacuo, 0 resíduo foi tornado básico com NaHCO_n, e extraído com acetato de etilo o qual foi lavado com salmoura, seco sobre Na_oS0,, evaporado in vacuo e purificado por uma coluna cromatográfica em silica CCHCl^-CHoOH 18:1). As fracções pertinentes foram evaporadas, o

O O resíduo foi dissolvido em etanol (8 ml) e tratado com um ligeiro* excesso de HCi etanólico depois com éter para dar 1,2 g do composto em título.

Análise calculçada para	C14H24R2° G, 39,50;	5S3- H,	HCl. 1 6,18;	/2 i N,	3oHrOH ic 6,14
Encontrado (ec- is õme ro)	C, 39,83;	H,	5,81;	N,	6,43.
Encontrado (B-isômero)	C, 39,41;	H,	5,80;	N,	6,42.

169

BÍM.dE£g.l,QKS,frp dé_6-0- (di-2-roetoxietil)aminpmetil-4-hidrPxibensi 1) -4-etil.aminptienp [ 2,3-bJ.tlp.piran-2-gulj£Qííamid3u_isóroero trans.

Empregando substancialmente o descrito no Exemplo 35, mas substituindo pela dimetilamina aí utilisada, o composto do, com p.f. 150-185°C.

mesmo processo como di- (2-metoxiet.il) amina em título foi preparaEhc lise calculada para C C, 43,35; H, entrado C₅ 43,09; H, ₂₃H₃₅N₃O₇S₃.2HC1.H₉

6,17; N, 6,68 5,85; N, 6,53,

0,

170 EVEMPEO ΛΕ

......jfcJC.

Formulações Farmacêuticas

Composto activo	1 mg	15 mg
Fosfato de sódio monobãsico ΕΗλ,Ο	9,38 mg	6,10 mg
Fosfato de sódio dibásico 12H?0	28,48 mg	16,80 mg
Cloreto bensalcónio*	0,10 mg	0,10 mg
água para injecção q.s.	1,0 mg	1,0 mg

composto activo, sais de fosfato tampão e cloreto de bensalcónio são adicionados e dissolvidos em água. 0 pH da composição é ajustado para 6,8 e diluído em volume. Â composição é tornada estéril por radiação de ionização.

Composto activo 5 mg petrolâteo q.s. and. 1 g composto e o petrolato são especialmente combinado

Composto activo

Hidroxipropilcelulose q.s.

mg

Insertos oftálmicos são manufacturados a partir de películas moldadas por compressão* os quais são preparados numa Carver Fress” sujeitando a mistura de po dos ingredientes anteriores a uma força de compressão* de 12.000 libras a 300° F durante um a quatro minutos, Á película é arrefecida sob pressão tendo água fria a circular na prensa, Os insertos oftálmicos são* então cortados individualmente da película com um punção de varão. Cada inserto é colocado num frasco, que é depois colocado*

171 num compartimento húmido (88% R.H. a 30°) durante dois a quatro dias. Depois da remoção do compartimento húmido, os frascos sao rolhados e. depois tapados. Os frascos contendo o inserto hidratado são então esterilizados a 250°C durante 1/2 hora.

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES lâ - Processo para a preparação de um composto dç fórmula estrutural:

   O₂ nh₂ ou um seu sal farmaceuticamente aceitável caracterizado por:

   Z é -S-, ou -0-;

   m é 1 ou 2;

   n é 0, 1 ou 2;

   2 é -NRR

   R é hidrogénio ou R^x;

   Rt é 1) C₉_y alquenilo,
2. 2) C₉„₇ alquenilo, ou.
3. 3) C^g alquilo, linear, ramificado ou cíclico, insubstituído ou substituído por 1, 2 ou 3 substituintes eia que os substituintes são independentemente:

   a.) halogénio, tal como fluor, cloro ou bromo;

   b) hidroxi;

   c) C< « alcoxi

   d) -Νδ.Έ.“

   e) -5~θι_3 alquilo, ou δ

   ΐ

   f) -0N; ou

   I

   173

   E e R^ tomados em conjunto com o asoto ao qual eles estão ligados representam um heterociclo saturado de 5-7 membros os quais podem incluir um segundo grupo hetero seleccionado a partir r» ;~i _ . _ r» z“<

   v, o. ou, yu }

   E*' é hidrogénio ou alquilo;

   -r<

   íT ê

   1) alquilo substituído por um ou mais de

   a) hidroxi,

   b) -ΝΕθβθ, em que R^íjS é

   i) hidrogénio, ou ii) alquilo; e i

   i) C^__galcoxi-C|__galquilo» ii) hidroxi-CL .^alquilo»

   X e?

   iii) bensilo ou insubstituído ou substituído no grupo fenilo com até três de halo, hidroxi,

   CL ..alquilo, C, ..alcoxi, -CH_ONR¹⁰R¹¹ ou -NR^{1 *}^¹¹ 10 ι^{1 *}'⁵ em que R e R são independentemente hidrogénio, C^__galquilo, ou C^__galcoxi-C|__galquilo, iv) -00-0.£_θ alqui lo, ou

   v) -(CH^L n-heterooiolo, em que o heterociclo é de 5-6 membros compreendendo um hetero átomo seleccionado a partir de N, S e 0, espeeialmente furano, e em que o heterociclo pode ser insubstituído ou substituído por -CH^NR^R¹¹, ou R¹' e R^ ib tomados em conjunto com o aaoto ao qual eles estão ligados representam um heterociclo saturado ou não saturado de 5-7 membros os quais podem incluir um segundo grupo hetero seleccionado a partir de 0, Η, Ο , oO , OU ÊrU_n ,

   174

   c) G-^alcoxi, insubstituído ou substituído por um ou mais de:

   i) hidroxi, ii) Ciqalcoxi, iii) NR¹⁰R^U, iv) -CN,

   v) fenilo, insubstituído ou substituído por um ou mais de

   Ã) hidroxi,

   B) C|_₃alcoxi_s

   C) G. éalquilo-NR¹⁸R^U, on haro, vi) heterociclo de 5-6 membros, saturado ou nao saturado, compreendendo um hetero átomo seleccio— substituído por -GH_nNR^1JR^J nado a partir de 0, N e S, insubstituído ou vii) -S-C|_₃alquilo, ou íí >>

   d) viii) -5H»

   - S-C ₃ a1quiIo (Ó) insubstituído ou substituido com um heterociclo de 5-6 membros compreendendo um hetero ãtomo seleccionado a partir de N, S, e 0,

   -F-W *3 .·? v it &

   g) -S-C₂_₄alquilo-0H, n

   I ϊί s

   h) fenilo, insubstituído ou substituído com até três òe

   i) hidroxi.

   Xiy

   175 *|0 *s Ί iii) C. _Calquilo-NR~ Έ**,

   i) ura heterociclo de 5-7 membros saturado o qual pode incluir um segundo grupo hetero seleccionado a partir de 0, S, SO, ou S0_o,

   □) COR em que R e

   i) hidroxi, ii) -NH,_?J ou iii) C< calcoxi, ou i v) - NR ^X“R ou

   k) C₉__calqueniloxi; ou <*». Ό⁵

   Hf e R‘^JÍ podem ser tomados em conjunto para formar um espiroheterociclo de 5-7 membros em que o heteroátomo é um asoto, oxigénio ou enxofre, e quando o heteroátomo é asoto, o heteroátomo pode ser ubstituído por

   i) “θ3alquilo, ou ii) -C|_galcoxi-C|_^alquilo; e

   ΓΛ;

   .12 ,13 em que R ° e R* são hidrogénio ou independentemente Ci_^alquilo;

   caracterisado por compreender:

   a) a redução de um composto com a fórmula anterior em que Z é ãcido com complexo de borano-dimetilsulfureto; ou

   b) o tratamento de um em que Z é OH com cloreto de adição de alquilamina; ou composto com a fórmula anterior tolueno-sulfonilo, seguido pela

   c) o tratamento de um omoQstf om a fórmula anterior em que Z é C=0 com um excesso molar de uma amina de fórmula R^-NH,, seguida de tetracloreto de titânio, seguido por tratamento com um hidrato complexo de metal,

   - 176

   23 - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterisado por X ser S, Z ser -NRR^, e Q ser

   33 - Processo de acordo com a reivindicação 2 caracterisado por m ser 1.

   43 - Processo de acordo com a reivindicação 3 caracterisado poi' n ser 2.

   53 ~ Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterisado por R ser hidrogénio e R“ ser G|_galquilo.

   63 - Processo de acordo com a reivindicação 5 caracte9 o risado por R*^1, ser hidrogénio ou C^gâlquilo e R^tJ ser C|_galcoxiOi-galquilo, ou hidroxi-G_:£_galcõxi-C^_galquilo, C-j_₅aleoxi-Cj_galcoxi-G^_galquilo, hidroxi-C^_galquilamino-G^_galquilo, hidroxiC|_gãlquiltio-C₁_₅alquilo, ou C₂_₅alqueniloxi-C^_₅alquilo.

   73 - Processo de acordo com a reivindicação 6 caracterisado por se preparar;

   a) 5,6-dihidro-6- (2-etoxietil}~4-etilamino~4H-tieno[2,3-b3tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido;

   fo) 5_;6-dihidro-S-etoximetil-4-etilamino~4H-tienoE2 ₅ 3-foltiopiran2-sulfonamida-7,7-dioxido;

   c) 5,8-dihidro~6-metoximetil-4-ín-propilamino)-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido;

   d) 5,6-dihidro-6-(3-metoxipropil)-4-(metilamino)-4H-tienoE2,3-b3tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido;

   e) 5,8-dihidro~6~(3-metoxipropil)-4-(n-propilamino)-4H-tienoΓ2 _s 3-b3tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido;

   f) 5 _s6-dihidro-4H-4-etiiamino-6~(3-metoxipropil)-tienoE2,3-b3tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido;

   177

   g) 5,6-dihidro-6- (3-metoxipropil)-4-propilamino-4H-tienoE2,3-bltíopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido;

   h) 5,6-dihidro-4-etilamino-4H-6-(2-hidroxietilamino)metiltieno[2,3-b3tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido;

   i) 5 _J6-dihidro-6-aliloximetil-4-etilamino-4H-tieno[2,3-b3tiopirsn-2-sulfonamida-7,7-dioxido;

   j) 5,6-dihidro-6-(3-aliloxi)propil-4-propilamino-4H-tienoC2,3-bltíopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido;

   li) 5,6-dihidro-6-C3- {2-metoxi)etoxi3propil-4-propilamino-4H-tienoC2,3-b3tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido;

   1) 5,6-dihidro-4-etilamino-6-E3- (2-metoxi)etoxi3-propil-4H-tienoE2,3-b3tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido;

   js) 5,6-dihidro-6-C3- (2-etoxi)et.oxi3propil-4-propilamino-4H-tienoC2,3-b3tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido;

   n) 5,6-dihidro-4-etilamino-6-C2- (2-hidroxietiltio)etil3-4H-tienoE2,3-b3tiopix’an-2-sulfonamida-7,7-dioxido;

   o) 5,6-dihidro-4-propilamino-6- (2-metoxiet.oxi)metil-4H-tienoE2_f3-b3tiopiran~2-sulfonamida-7,7-dioxido;

   p) 5,6-dihidro-4-etilamino-4H-6- (2-hidroxietil)aminometiltienoE2,3-b3tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido;

   q) 5,6-dihidro-6-(3-hidroxipropil)-4-propilamino-4H-tienoC2,3-bl- tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido;

   r) 4-amino-5,6-dihidro-6- (3-metoxipropil)-4H-tienoE2,3-b3tíopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido;

   s) 5,6-dihidro-6-E2- C2-metoxi)etoxi3etil-4-etilamino-4H-tienoE2,3-b3tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido;

   t) 5,6-dihidro-6-E3-C3-metoxi)propoxi3propil-4-propílaroino-4K-tísno[2,3-b3tiopiran-2-sulfonamida-7.7-dioxido; ou

   u) 5,6-dihidro-4-propilamino-6-E3- (2- (hidroxietiltio)propil3-4HtíenoE2,3-b3tiopiran~2-sulfonamida-7,7-dioxido; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   178

   8â - Processo de acordo com a reivindicação 7 caracterísado por se preparar o trans diastereõmero de 5,6-dihidro~6C2-etoxietil)-4-etilamino-4H-tienoE2,3-b3tiopiran-2-sulfonamida-7,7-díoxido; 5,6-dihidro-4H-4-etilamino-6-(3-metoxipropil)tienoE2,3-b3tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido; 5,6-dihidro-8(3-metoxipropil)-4-propilamino-4H-tieno[2,3-b3tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido; 5,6-dihidro-4-etilamino-4H-S-C2-hidroxiet.il}aminometiltienoE2,3-b3tiopiran-2-sulfonamida-7 , 7-dioxido; 5,6-di~ hidro-6-aliloximetil-4-etilamino-4H-tieno[2,3-b3tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido; 5,6-dihidro-6-C3-aliloxi)propil-4-propílamino-4H-tieno[2,3-b3tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido;

   5,6-dihidro-6-E3-(2-metoxi)etoxi3propil-4-propilamino-4H-tienoE2_<3-bltiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido; 5,6-dihidro-4-etílamino-6 C 3 - (2 - metoxi) e toxi 3 propil-4H-tieno E 2,3 - b 31iopiran- 2 -sulfonamída-7,7-dioxido; 5,6-dihidro-6-E3-C2-etoxi)etoxilpropil-4-propilamino-4H-tienoE2,3-b3tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido; 5₅8-dihidro-4-etilamino-6-E2- (2-hidroxietilt.io)etil3-4H-tienoE2 3-b3tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido; ou 5,6-dihidro-4-propilamíno-6-(2-metoxietoxi)metil-4H-tienoE2,3-b3tiopiran-2-sulfonassido-7,7-dioxido.

   9â - Processo de acordo com a reivindicação 7 caracteriaado por se preparar trans-(S,S)-enantiómero de 5,6-dihidro-SC2-etoxietil}-4-etilamino-4H-tienoE2,3-b3tiopiran-2-sulfonamida7,7-dioxido; 5,6-dihidro-4H-4-etilamino-6-(3-metoxipropil)-tienoE2.3-b3tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido; 5,6-dihidro-6-(3-meto&lpropii)-4-propilamino-4H-t.ienoE2,3-b3tíopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido; 5,6-dihidro-4-etilamino-4H-6-(2-hidroxietilamino)-metiltieno-E2,3-bltiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido;

   5.6-dihidro-S-C3-aliloxi)propil-4-propilamino-4H-tienoE2,3-b3tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido; 5,6-dihidro-6-E3-(2-metoxi)etoxilpropil- 4-propilamino-4H-tienoC2.3-b3tiopiran-2da-7,7-dioxido;

   sulfonami-

   179

   5,6-dihidro-6-[3-(2-etoxi)etoxi]propil-4-propilamino-4H-tienoC2,3-bltiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido; 5,6-dihidro-6-(3-hidroxipropil)-4-propilamino-4H-tienoC2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido; 4-amino-5,6-dihidro-6-(3-metoxipropil)-4H-tienoE2,3-bltiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido; 5,6-dihidro-6-E2-(2-metoxi)etoxi]etil-4-etilamino-4H-tieno[2,3-bltiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido; 5,6-dihidro-6-[3-(2-metoxi)etoxi]propil-4-etilamino-4H-tíenoE2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido; 5,B-dihidro-6-E3- (-metoxi)propoxi]propil-4-propilamino-4H-tienoE2,3-b]t,iopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido; ou 5,6-dihidro-4-propilamino-6-C3- (,2-hidroxietiltio)propil]-4H-tienoE2,3-bltiopiran-2-sulf onamida-7 ,7-dioxido.

   10a _ Processo de acordo com a reivindicação 7 caracterizado por se preparar cis-diastereómero de 5,6-dihidro-6-(2-etoxietil)-4-etilamino-4H-tienoE2,S-bltiopiran-2-sulfonamida-7,7-dio xido; 5,6-dihidro-4H-4-etilamino-6-(3-metoxipropil)tienoE2,3-b]tíopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido; 5,6-dihidro-6-(3-metoxipropil)-4-propilamino-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido; 5,6-dihidro-4-etilamino-4H-6-(2-hidroxietilamino)metiltieno-E2,3-bltiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido; 5,6-dihidro-6-aliloximetil-4-etilamino-4H-tienoC2,3-b3tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido; ou 5,6-dihidro-4-propilamino-6-(2-metoxietoxi)metil-4H-tienoC2,3-bltiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido, llã - Processo de acordo com a reivindicação 9 caracterizado por se preparai' 5_s8-dihiàro-6-(3-metoxipropil)-4-propilamino-4H-tieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxido.

   12â - Processo para a preparação de uma formulação oftalmológica para o tratamento de hipertensão ocular caracteriaado por se misturar um veiculo oftalmológico e uma quantidade

   180 antihipertensiva ocular efectiva do composto preparado de acordo com a reivindicação 1.

   13ã - Método de tratamento da hipertensão ocular caracterizado por compreender uma administração ocular tópica de uma quantidade antihipertensiva ocular efectiva do composto* preparado de acordo com a reivindicação 1 a um doente que precise de um tal tratamento, numa gama de dosagem de cerca de 0,1 a 18 mg, especialmente de 0,1 a 10 mg por dia.

   14â - Método de tratamento de psoríase caracterizado ’ por compreender uma administração tópica ou oral de uma quantidade efectiva do composto preparado de acordo com a reivindicação 1 a um doente que precise de um tal tratamento, numa gama de dosagem de cerca de 1 a 50® mg de preferência de 2 a 100 mg por