DE69126814T2

DE69126814T2 - Substituierte aromatische Sulfonamide als Mittel gegen Glaukom

Info

Publication number: DE69126814T2
Application number: DE69126814T
Authority: DE
Inventors: John J Baldwin; Charles N Habecker; Gerald S Ponticello; Harold G Selnick
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1990-04-12
Filing date: 1991-04-12
Publication date: 1998-02-12
Anticipated expiration: 2011-04-13
Also published as: EP0452151A1; ATE155468T1; FI98371C; EP0452151B1; DK0452151T3; IL97828A; ZA912703B; GR3024818T3; PT97359A; CA2040312A1; AU7434391A; PT97359B; NO911420L; FI98371B; NO180680C; CA2040312C; NO180680B; KR910018386A; IE911192A1; NZ237783A

Description

Diese Erfindung betrifft neue aromatische Sulfonamide, die zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von erhöhtem Augeninnendruck geeignet sind. Insbesondere betrifft diese Erfindung Verbindungen mit der Strukturformel
sowie die pharmazeutisch und ophthalmologisch annehmbaren Salze davon. Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Verwendung zum systemischen und ophthalmischen Gebrauch, die eine neue Verbindung dieser Erfindung als Wirkstoff zur Behandlung von erhöhtem Augeninnendruck, insbesondere in Verbindung mit pathologischem Schaden, wie z.B. bei der als Glaukom bekannten Krankheit, verwenden.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Das Glaukom ist eine Augenerkrankung in Zusammenhang mit erhöhten Augeninnendrücken, die für eine normale Funktion zu hoch sind und zu irreversiblem Verlust der Sehfunktion führen können. Wenn es nicht behandelt wird, kann das Glaukom letztendlich zu Blindheit führen. Viele Ophthalmologen glauben jetzt, daß der Augeninnenhochdruck, d.h., der Zustand erhöhten Augeninnendrucks ohne Beschädigung des Sehnervs oder charakteristische glaukomatöse Gesichtsfeldausfälle, die früheste Phase von Glaukom darstellt.
Viele der früher zur Behandlung von Glaukom verwendeten Arzneistoffe erwiesen sich als nicht völlig zufriedenstellend. Tatsächlich wurden einige Fortschritte bei der Behandlung von Glaukom erzielt, seit Pilocarpin und Physostigmin eingeführt wurden. Erst kürzlich haben Kliniker darauf hingewiesen, daß viele β-Blocker zur Verringerung von Augeninnendruck wirksam sind. Während viele dieser Mittel zur Verringerung von Augeninnendruck wirksam sind, haben sie auch andere Eigenschaften, z.B. membranstabilisierende Wirkung, die für chronische okuläre Verwendung nicht annehmbar sind. Es wurde gefunden, daß (S)-1-tert.-Butylamino[(4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy]-2-propanol, ein β-Blocker, Augeninnendruck verringert und frei von vielen unerwünschten Nebenwirkungen, die mit Pilocarpin verbundenen sind, ist und, zusätzlich, Vorteile gegenüber vielen anderen β-Blockern hat, z.B. ohne örtlich betäubende Eigenschaften ist, eine lange Wirkungsdauer hat und minimale Toleranz zeigt.
Obwohl Pilocarpin, Physostigmin und die obengenannten β-Blocker Augeninnendruck verringern, manifestiert keiner dieser Arzneistoffe seine Wirkung, indem das Enzym Carboanhydrase inhibiert und dadurch das Mitwirken an der Bildung von Kammerwasser, das durch den Carboanhydraseweg erzeugt wird, verhindert.
Mittel, die als Carboanhydrase-Inhibitoren bezeichnet werden, blockieren oder verhindern diesen Zuflußweg durch Inhibierung des Enzyms Carboanhydrase.
Obwohl solche Carboanhydrase-Inhibitoren jetzt zur Behandlung von Augeninnendruck durch orale, intravenöse oder andere systemische Wege verwendet werden, haben sie dadurch den deutlichen Nachteil, Carboanhydrase innerhalb des ganzen Körpers zu inhibieren. Solch ein schwerer Eingriff in ein grundlegendes Enzymsystem ist nur bei einem akuten Anfall von alarmierend erhöhtem Augeninnendruck oder wenn kein anderes Mittel wirksam ist gerechtfertigt. Trotz der Erwünschtheit, den Carboanhydrase-Inhibitor nur zu dem erwünschten ophthalmischen Zielgewebe zu leiten, sind keine topisch wirksamen Carboanhydrase-Inhibitoren zur klinischen Verwendung erhältlich.
Topisch wirksame Carboanhydrase-Inhibitoren sind jedoch in den US- Patenten 4 368 098, 4 416 890 und 4 426 388 beschrieben. Die darin beschriebenen Verbindungen sind 5 (und 6)-Hydroxy-2-benzothiazolsulfonamide und Acylester davon.
Vor kurzem beschrieben die US-Patente 4 677 115 und 4 797 413 topisch wirksame Carboanhydrase-Inhibitoren, die Thienothiopyran-2-sulfonamide sind, die sich von den Verbindungen der vorliegenden Anmeldung in der Beschaffenheit des Substituenten an dem zum Schwefelatom benachbarten Thiopyranrest unterscheiden.
Die Europäische Patentschrift Nr. 0 411 704-A beschreibt eine Klasse von Carboanhydrase-Inhibitoren des Thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-Typs mit einer subst.-Alkylamin-Gruppe in der 4-Stellung. Die EP-0 411 704-A ist für die vorliegende Anmeldung eine Entgegenhaltung nach Artikel 54(3) EPÜ.
Das US-Patent Nr. 4 863 922 beschreibt topisch wirksame Carboanhydrase- Inhibitoren derselben Klasse wie die, die in dem obendiskutierten US-Patent Nr. 4 797 413 offenbart sind.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die neuen Verbindungen dieser Erfindung sind solche mit der Strukturformel:
10 ihre Isomere oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin:
R¹ C&sub1;&sub6;-Alkyl ist,
R² Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist,
R³ (a) C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub5;-alkyl,
(b) Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub5;-alkoxy-C&sub1;&submin;&sub5;-alkyl,
(c) C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub5;-alkoxy-C&sub1;&submin;&sub5;-alkyl,
(d) Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub5;-alkylamino-C&sub1;&submin;&sub5;-alkyl,
(e) Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub5;-alkylthio-C&sub1;&submin;&sub5;-alkyl oder
(f) C&sub2;&submin;&sub5;-Alkenyloxy-C&sub1;&submin;&sub5;-alkyl ist.
Die Anwesenheit von Substituenten an dem Dihydrothiopyranring führt zu Verbindungen mit asymmetrischen Kohlenstoffatomen. Diese Erfindung umfaßt alle Enantiomere und Diastereomere und Mischungen davon.
In der folgenden Beschreibung und den folgenden Ansprüchen bezieht sich, wo die absolute Konfiguration einer Verbindung als cis(S,R)- ausgedrückt ist, das (S) auf die Konfiguration in 4-Stellung und das (R) auf die Konfiguration am Kohlenstoff, der zum -S(O)&sub2;- des Thiopyranrings benachbart ist, was der 6-Stellung entspricht.
Die ophthalmologisch annehmbaren Salze, die in den Umfang dieser Erfindung fallen, sind u.a. die ophthalmologisch annehmbaren Säureadditionssalze. Säuren, die zur Herstellung dieser Säureadditionssalze geeignet sind, sind u.a. anorganische Säuren, wie z.B. die Halogenwasserstoffsäuren (z.B. Chlorwasserstoff- und Bromwasserstoffsäure), Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäuren, und organische Säuren, wie z.B. Malein-, Fumar-, Wein-, Citronen-, Essig-, Benzoe-, 2-Acetoxybenzoe-, Salicyl-, Succin-, p-Aminobenzoe-, Isethion-, Milch-, p-Acetimidobenzoe-, Methansulfon oder Ethandisulfonsäure.
Die neuen Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen dieser Erfindung umfassen im allgemeinen als letzten Schritt die Bildung des NHR¹- Substituenten.
Die Reduktion der N-Acylgruppe mit Boran-Dimethylsulfid-Komplex in einem etherischen Lösungsmittel, wie z.B. THF, Diethylether oder 1,2-Dimethoxyethan, ergibt ein Alkylamin, wie es unten durch Reduktion von Acetamid zu Ethylamin veranschaulicht ist. Die Amid-Ausgangsmaterialien können durch Acylierung der 4-Aminoverbindungen hergestellt werden.
Alkylaminogruppen sind auch aus den entsprechenden 4-Hydroxyverbindungen durch Behandlung des 4-Hydroxy-Restes mit Toluolsulfonylchlorid in Pyridin bei etwa -20ºc bis 5ºC etwa 3 bis 10 Stunden lang, gefolgt von der Zugabe eines Alkylamins bei einer Temperatur unter etwa 15ºC, gefolgt von Erwärmen auf etwa 30º-60ºC etwa 5 bis 16 Stunden lang, wie nachstehend gezeigt, erhältlich:
4-Alkylamine werden auch aus den 4-Oxoverbindungen durch das folgende Schema hergestellt:
Bei diesem Verfahren wird eine Lösung der Ketoverbindung in einem Lösungsmittel, wie z.B. Diethylether, THF, 1,2-Dimethoxyethan, Benzol, Toluol oder Mischungen davon, bei etwa -20ºC bis 0ºC rasch mit etwa einem einmolaren Überschuß an Amin der Formel R¹NH&sub2; behandelt, tropfenweise gefolgt von Titantetrachlorid. Nach etwa 1 bis 5 Stunden wird die Mischung filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Metallhydridkomplex, wie z.B. Natriumborhydrid, im Überschuß in einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanol, vorzugsweise Methanol, bei etwa Raumtemperatur bis zu 24 Stunden lang behandelt. Überschüssiges Hydrid wird durch wäßrige Säure zerstört und das Produkt durch Standardverfahren isoliert.
Diese Erfindung betrifft insbesondere Formulierungen, die zur topischen okulären Verabreichung in der Form von Lösungen, Salben, festen wasserlöslichen Inserts oder Gelen zur Behandlung von Glaukom und anderen Stadien von erhöhtem Augeninnendruck hergerichtet sind und etwa 0,1 Gew.-% bis 15 Gew.-% Medikament enthalten, insbesondere etwa 0,5 Gew.-% bis 2 Gew.-% Medikament, wobei der Rest aus Trägern und anderen im Stand der Technik gutbekannten Hilfsstoffen besteht. Die Verbindungen dieser Erfindung sind auch zur Behandlung von Psoriasis geeignet, und deshalb betrifft diese Erfindung auch die topische verwendung der obengenannten Formulierungen zur Behandlung von Psoriasis.
Das Medikament in den neuen topischen okulären Formulierungen zur Verwendung bei der Behandlung von Glaukom und anderen Stadien von erhöhtem Augeninnendruck enthält eine der neuen Verbindungen dieser Erfindung entweder alleine oder in Verbindung mit einem β-Blocker, wie z.B Timololmaleat, einem para-sympathikomimetischen Mittel, wie z.B. Pilocarpin, oder einem Angiotensinkonversionsenzym(ACE)-Inhibitor, wie z.B. Enalapril. Die Medikamentkombination kann auch andere Mittel enthalten, die Augeninnendruck verringern, z.B. einen Kaliumkanal-Agonisten, wie z.B. Cromokalin, einen Agonisten am Cannabinoid-Rezeptor, wie z.B. Tetrahydrocannabinoid oder WIN 55212-2,2-Ethyl-2,3-dihydro-5-methylpyrrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6- ethanamin, einen Dopamin-Agonisten, ANF oder ein Prostaglandin. In solchen Kombinationen liegen die zwei Wirkstoffe in ungefähr gleichen Mengen vor.
Das Medikament in den neuen topischen Formulierungen zur Verwendung bei der Behandlung von Psoriasis enthält eine der neuen Verbindungen dieser Erfindung in der Form der freien Base. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch oral an Patienten, die Psoriasis-Behandlung benötigen, in typischen pharmazeutischen Formulierungen, wie z.B. Tabletten, Kapseln und Elixieren, verabreicht werden. Obwohl die Dosis von Patient zu Patient variieren wird, wird, in Abhängigkeit von der Art und Schwere der Krankheit, dem Gewicht des Patienten und anderen Faktoren, die den Fachmännern bekannt sein werden, der Dosisbereich im allgemeinen bei etwa 1 bis 500 mg pro Patient pro Tag liegen, wobei dieser in Dosen von ein- bis dreimal täglich verabreicht werden kann. Vorzugsweise wird der Dosisbereich etwa 2 bis 100 mg pro Patient pro Tag sein.
Ein neuer Aspekt dieser Erfindung umfaßt die Verwendung einer Verbindung dieser Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von erhöhtem Augeninnendruck. Von besonderem Interesse ist die Behandlung durch topische okuläre Verabreichung von etwa 0,1 bis 25 mg und insbesondere 0,1 bis 10 mg einer solchen Verbindung pro Tag, entweder durch eine Einzeldosis oder eine Dosierweise mit 2 bis 4 Dosen pro Tag.
Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung umfaßt die Verwendung einer Verbindung dieser Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psoriasis durch orale oder topische Verabreichung.
So wie hier verwendet, bezieht sich die α-Bezeichnung auf die trans- Konfiguration und die β-Bezeichnung auf die cis-Konfiguration, außer in Beispiel 42, wo sich die α-Bezeichnung auf die Verbindung, die als erste aus der chromatographiesäule eluiert, bezieht.

BEISPIEL 2

5,6-Dihydro-6-(2-ethoxyethyl)-4-ethylamino-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2- sulfonamid-7,7-dioxid

Schritt A: Herstellung von 3-(2-Thienylthio)glutarsaure.

Zu einer gerührten Lösung von Glutaconsäure (50,0 g, 0,43 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (500 ml) unter Stickstoff wurde Triethylamin (130 ml, 0,90 Mol) zugegeben, gefolgt von 2-Thiophenthiol (50,0 g, 0,43 Mol). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über das Wochenende gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und das verbleibende Öl in kalte 6N HCl (600 ml) gegossen. Dieses Produkt wurde mit Ethylacetat (200 und 4 x 100 ml) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden unter Verwendung von gesättigtem Natriumchlorid von starker Säure freigewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Produkt, 10, war ein beiger Feststoff (103,4 g), Schmp. 119-123ºC. Die Ausbeute betrug 98%. Schritt B: Herstellung von 5,6-Dihydro-4H-4-oxothieno[2,3-b]thiopyran 6-essigsäure-Hydrochlorid
Zu einer gerührten Suspension von 3-(2-Thienylthio)glutarsäure (103,4 g, 0,42 Mol) in trockenem Methylenchlorid (400 ml) wurde Dimethylformamid (3 ml) zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Oxalylchlorid (87 ml, 1,0 Mol), das über 1,25 Stunden zugegeben wurde. Die resultierende Lösung wurde 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Das verbleibende Öl wurde in trockenem Methylenchlorid (350 ml) aufgenommen und die Lösung auf -78ºC abgekühlt. Trifluormethansulfonsäure (74,3 ml, 0,84 Mol) wurde tropfenweise über 0,5 Stunden zugegeben und das Rühren 0,25 Stunden lang bei -78ºC fortgesetzt. Dann ließ man die Temperatur über 1,25 Stunden auf 15ºC ansteigen, und die Mischung wurde in Eis und Wasser (1500 ml) gegossen. Diese Mischung wurde über Nacht unter Stickstoff in einem offenen Becherglas gerührt. Der halbfeste Stoff, der sich gebildet hatte, wurde durch Dekantieren der wäßrigen Lösung abgetrennt. Der verbleibende Feststoff wurde in Ether (800 ml) gerührt, und es bildete sich ein gelbbrauner Feststoff. Der Feststoff wurde in Ethylacetat aufgelöst, und die vereinten Ether-Ethylacetat-Lösungen wurden mit gesättigtem Natriumchlorid von starker Säure freigewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Produkt 11 war ein gelbbrauner Feststöff (93,8 g), Schmp. 112- 117ºC. Die Ausbeute betrug 98%. Schritt C: Herstellung von Ethyl-5,6-dihydro-4-oxo-4H-thieno[2,3-b]- thiopyran-6-acetat
5,6-Dihydro-4-oxo-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-6-essigsäure (78,0 g, 0,34 Mol) wurde in trockenem Methylenchlorid (450 ml), das Dimethylformamid (0,5 ml) enthielt, gerührt und tropfenweise über 20 Minuten mit Oxalylchlorid (45 ml, 0,51 Mol) versetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Das verbleibende Öl wurde in eiskaltem Ethanol (200 ml) aufgenommen. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und im Vakuum eingeengt. Das verbleibende Öl wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um 72,2 g des flüssigen Esters zu ergeben. Die Rohausbeute betrug 83%. Schritt D: Herstellung von Ethyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-4H-thieno[2,3-b]- thiopyran-6-acetat
Zu einer gerührten, auf 0ºC abgekühlten Lösung von Ethyl-5,6-dihydro-4- oxo-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-6-acetat (72,2 g, 0,28 Mol) in Ethanol (300 ml) unter Stickstoff wurde Natriumborhydrid (2,65 g, 0,07 Mol) zugegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei 0ºC gerührt und anschließend mit zusätzlichem Natriumborhydrid (1,32 g, 0,035 Mol) versetzt. Das Rühren wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Aceton (25 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung im Vakuum eingeengt. Das verbleibende Öl wurde in Ethylacetat (350 ml) aufgelöst, mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das verbleibende Öl wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (300 g) unter Verwendung von 70:30 Hexan:Ethylacetat gereinigt. Der Alkohol wurde als ein gelber Feststoff (48 g) gewonnen. Die Ausbeute betrug 66%. Schritt E: Herstellung von Ethyl-5,6-dihydro-4-methoxyethoxymethoxy- 4H-thieno[2,3-b]thiopyran-6-acetat
Ethyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-6-acetat (38,6g, 0,15 Mol) wurde in trockenem Methylenchlorid (200 ml) gelöst und unter Kühlen mit Diisopropylethylamin (21,3 g, 0,165 Mol) versetzt, gefolgt von MEM- Chlorid (20,6 g, 0,165 Mol). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Anschließend wurde Wasser (300 ml) zugegeben. Die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösungen wurden vereint, mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der MEM-Ether wurde als eine Flüssigkeit (48,6 g) erhalten. Die Ausbeute betrug 93%. Schritt F: Herstellung von 5,6-Dihydro-6-(2-hydroxyethyl)-4-methoxyethoxymethoxy-4H-thieno[2,3-b]thiopyran
Zu einer gerührten, auf 0ºC abgekühlten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (7,9 g, 0,21 Mol) in wasserfreiem Ether (300 ml) unter Stickstoff wurde über 0,75 Stunden tropfenweise Ethyl-5,6-dihydro-4-methoxyethoxymethoxy-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-6-acetat (48,6 g, 0,14 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC 1 Stunde lang und bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Dann wurde sie auf 0ºC abgekühlt und durch vorsichtige tropfenweise Zugabe von Wasser (6 ml), 10%igem Natriumhydroxid (8 ml) und Wasser (16 ml) zersetzt. Die Mischung wurde filtriert, und die Feststoffe wurden mit Ether und Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Produkt war eine gelbe Flüssigkeit (40,3 g). Die Ausbeute betrug 95%. Schritt G: Herstellung von 5,6-Dihydro-6-(2-ethoxyethyl)-4-methoxyethoxymethoxy-4H-thieno[2,3-b]thiopyran
Natriumhydrid (7,8 g, 0,163 Mol einer 50%igen Dispersion in Mineralöl) wurde unter Verwendung von Petrolether und Stickstoff von Mineralöl freigewaschen und in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) suspendiert. Die Suspension wurde auf 0ºC abgekühlt und gerührt, während 5,6-Dihydro-6-(2- hydroxyethyl)-4-methoxyethoxymethoxy-4H-thieno[2,3-b]thiopyran (40,0 g, 0,13 Mol), gelöst in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml), über 0,5 Stunden zugegeben wurden. Die Mischung wurde bei 0ºC zusätzliche 0,5 Stunden lang und dann bei 35ºC 0,75 Stunden lang gerührt. Ethyliodid (20,8 ml, 0,26 Mol) wurde zugegeben und die Mischung über Nacht bei 65ºC gerührt. Zusätzliches Ethyliodid (20 ml und 10 ml) wurde während des Refluxierens über die Dauer von 12 Stunden zugegeben, um die Reaktion zu vervollständigen. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt. Der Öl-Feststoff-Rückstand wurde in Ether (200 ml) aufgenommen und mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein bemsteinfarbenes öl (40,0 g) zu erhalten. Die Rohausbeute betrug 93%. Schritt H: Herstellung von 5,6-Dihydro-6-(2-ethoxyethyl)-4-methoxyethoxymethoxy-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid
5,6-Dihydro-6-(2-ethoxyethyl)-4-methoxyethoxymethoxy-4H-thieno[2,3-b]thiopyran (13,9 g, 0,042 Mol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst und die Lösung unter Stickstoff auf -78ºC abgekühlt. Anschließend wurde n-Butyllithium (20 ml, 0,05 Mol von 2,5M in Hexan) tropfenweise über 0,5 Stunden zugegeben. Die Lösung wurde bei -78ºC eine weitere Stunde lang gerührt. Dann wurde wasserfreies 502 bei -78ºC bis -40ºC über die Oberfläche geleitet, bis die Mischung sauer wurde. Das Rühren wurde bei -40 bis -78ºC 2,25 Stunden lang und dann bei Raumtemperatur 0,5 Stunden lang fortgesetzt. Die Lösung wurde anschließend im Vakuum eingeengt. Das verbleibende Lithiosalz wurde in Wasser (75 ml), das Natriumacetat (9,8 g, 0,12 Mol) enthielt, gelöst und die Lösung auf 0ºC abgekühlt. Hydroxylamin-O-sulfonsäure (11,3 g, 0,10 Mol) wurde zugegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (100 ml) und Ethylacetat (200 ml) verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösungen wurden vereint, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem blassen gelbbraunen Feststoff (15,8 g) eingeengt. Ausbeute 91%. Umkristallisation aus Ethanol ergab Material mit einem Schmelzpunkt von 99-101ºC. Schritt 1: Herstellung von 5,6-Dihydro-6-(2-ethoxyethyl)-4-methoxyethoxymethoxy-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
5,6-Dihydro-6-(2-ethoxyethyl)-4-methoxyethoxymethoxy-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid (28,3 g, 0,069 Mol) wurde in Ethanol (300 ml) unter Erwärmen gelöst und mit Wasser (150 ml) versetzt. "Oxone" (6,79 g, 0,11 Mol) wurde zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 4,75 Stunden lang gerührt. Anschließend wurde die Mischung in Eis abgekühlt und portionsweise mit Natriumhydrogencarbonat versetzt, bis die Mischung basisch wurde. Die Mischung wurde filtriert, und die Feststoffe wurden mit Ethanol und Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereint und im Vakuum eingeengt. Ethylacetat (400 ml) wurde zu dem Rückstand mit einer minimalen Menge Wasser zugegeben, um die verbleibenden Salze aufzulösen. Das Ethylacetat wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem blaßgelben Öl (28,5 g) eingeengt. Die Ausbeute betrug 93%. Schritt J: Herstellung von 5,6-Dihydro-6-(2-ethoxyethyl)-4-hydroxy-4Hthieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
5,6-Dihydro-6-(2-ethoxyethyl)-4-methoxyethoxymethoxy-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid (28,4 g, 0,064 Mol) wurde in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst und mit einer 50/50-Lösung (Vol./Vol.) aus Schwefelsäure/Wasser (100 ml) versetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang gerührt. Dann wurde die Lösung vorsichtig in Natriumhydrogencarbonat (200 g), Eis und Wasser (100 ml) gegossen. Anschließend wurde Ethylacetat (300 ml) zugegeben und die Mischung filtriert. Die Feststoffe wurden mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösungen wurden vereint, mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem bernsteinfarbenen Öl (23,0 g) eingeengt. Dieses Material war nicht rein, wurde jedoch ohne weitere Reinigung verwendet. Schritt K: Herstellung von 4-Acetamido-5,6-dihydro-6-(2-ethoxyethyl)4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
Zu einer gerührten, auf -10ºC abgekühlten Lösung von 5,6-Dihydro-6-(2- ethoxyethyl)-4-hydroxy-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-7,7-dioxid (12,3 g, 0,035 Mol) in trockenem Acetonitril (100 ml) unter Stickstoff wurde tropfenweise über 0,25 Stunden konzentrierte Schwefelsäure (9,3 ml, 0,175 Mol) zugegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden lang bei -10ºC und anschließend über Nacht von -10ºC bis Raumtemperatur gerihrt. Die Mischung wurde auf -10ºC abgekühlt und mit weiteren 9,3 ml Schwefelsäure versetzt, und das Rühren bei Raumtemperatur wurde über Nacht fortgesetzt, um die Reaktion zu vervollständigen. Anschließend wurde die Lösung in Eis und Wasser (200 ml) gegossen und mit Ethylacetat (150 und 2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinten Ethylacetatextrakte wurden mit gesättigtem Natriumchlorid, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und erneut mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem gelbbraunen Schaum (6,8 g) eingeengt. Die Ausbeute betrug 49%. Schritt L: Herstellung von 5,6-Dihydro-6-(2-ethoxyethyl)-4-ethylamino- 4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
Zu einer gerührten Lösung von 4-Acetamido-5,6-dihydro-6-(2-ethoxyethyl)- 4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid (6,8 g, 0,017 Mol) in Tetrahydrofuran (20 ml), die unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt wurde, wurde Boran-Dimethylsulfid (17 ml, 0,170 Mol) tropfenweise über 0,5 Stunden zugegeben. Die Reaktion wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, wobei man das Dimethylsulfid abdestillieren ließ. Dann wurde die Mischung im Vakuum zu einem gelben Gummi eingeengt. Anschließend wurde 6N HCl (30 ml) zugegeben, gefolgt von Wasser (30 ml), und die Mischung wurde auf einem Dampfbad 0,25 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wurde mit überschüssigem Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde erneut mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um einen weißen Schaum (5,3 g) als Mischung aus cis- und trans- Isomeren zu erhalten. chromatographie auf Kieselgel ergab 2,28 g des a- Isomers und 0,17 g des β-Isomers.

a-Isomer (trans)

Das Hydrochlorid des a-Isomers wurde durch Auflösen von 0,19 g des a- Isomers in Ethanol (3 ml) und Zugabe von 6N ethanolischer HCl (0,1 ml) hergestellt. Das weiße HCl-Salz (0,21 g), Schmp. 135-138ºC, wurde durch Filtration gesammelt.

ß-Isomer (cis)

Das Hydrochlorid des β-Isomers wurde durch Auflösen von 2,44 g des β- Isomers in Ethanol (15 ml) und Zugabe von 6N ethanolischer HCl (1,2 ml) hergestellt. Der weiße Feststoff (2,0 g), Schmp. (Zers.)) 128ºC, wurde durch Filtration gesammelt.

BEISPIEL 3

Enantiomere von 5,6-Dihydro-6-(2-ethoxyethyl)-4-ethylamino-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid

Schritt A: Herstellung des trans-, (-)-drehenden Enantiomers.

Das trans-Isomer-Racemat (3,37 g, 0,009 Mol) wurde in Acetonitril (50 ml) unter Rückfluß aufgelöst und mit Di-p-toluoyl-D-weinsäure-Monohydrat (0,88 g, 0,002 Mol) versetzt. Die Lösung wurde über Nacht stehen gelassen. Dann wurde sie abgekühlt und filtriert, um 1,4 g zu erhalten. Dieses Material wurde aus Acetonitril umkristallisiert, und es wurden 1,16 g des reinen Salzes gewonnen, Schmp. 179-181ºC (Zers.).[a]D²&sup5; = (+) 34,8 (CH&sub3;OH).
Die freie Base wurde durch Schütteln des Salzes mit Ethylacetat (25 ml) und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (10 ml) hergestellt. Die Ethylacetatlösung wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um 0,78 g farbloses Öl zu erhalten, das sich zu einem weißen Feststoff verfestigte, Schmp. 123-125ºC.[a]D²&sup5; 23,4 (CH&sub3;OH).
Das Hydrochloridsalz wurde durch Auflösen von 0,74 g der freien Base in warmem Ethanol (10 ml) und Zugabe von 0,33 ml 6N ethanolischer HCl hergestellt. Anschließend wurde die Lösung mit einem gleichen Volumen an Ether verdünnt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung filtriert, um 0,74 g weißen Feststoff zu ergeben, Schmp. 185-187,5ºC (Zers.). [a]D²&sup5; = (-) 5,5 (CH&sub3;OH). Schritt B: Herstellung des trans-, (+)-drehenden Enantiomers.
Das mit dem (+)-drehenden Enantiomer angereicherte trans-Isomer (1,0 g, 0,0026 Mol) wurde in heißem Acetonitril (10 ml) gelöst und mit Di-p-toluoyl- L-weinsäure-Monohydrat (0,48 g, 0,0012 Mol) versetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Dann wurde die Mischung abgekühlt und filtriert, um 0,8 g Salz zu erhalten, Schmp. 175-177ºC, das beim Umkristallisieren aus Acetonitril 0,57 g ergab, Schmp. 178-180ºC. [a]D²&sup5; = (-) 34,8 (CH&sub3;OH).
Die freie Base wurde durch Schütteln dieses Materials mit Ethylacetat (25 ml) und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat hergestellt. Der Ethylacetatextrakt wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem viskosen Öl eingeengt, das sich zu einem weißen Feststoff (0,42 g) verfestigte, Schmp. 123-125ºC.[a]D²&sup5; = (+) 23,4 (CH&sub3;OH).
Das Hydrochloridsalz wurde durch Auflösen von 0,35 g der freien Base in Ethanol (7 ml) und Zugabe von 6N ethanolischer HCl (0,16 ml) hergestellt.
Verdünnen mit einem gleichen Volumen an Ether und Kühlen im Kühlschrank ergab einen weißen Feststoff (0,39 g), Schmp. 185-188ºC (Zers.). [a]D²&sup5; = (+) 5,2 (CH&sub3;OH). Schritt C: Herstellung des cis-, (+)-drehenden Enantiomers.
Das cis-Isomer-Racemat (1,3 g, 0,0034 Mol) wurde in Acetonitril (10 ml) gelöst und mit Di-p-toluoyl-D-weinsäure (0,34 g, 0,00084 Mol) versetzt. Sofort fiel ein Feststoff aus. Das Salz wurde durch Refluxieren mit 40 ml Acetonitril und 10 ml Ethanol erneut gelöst und über Nacht stehen gelassen, damit es langsam kristallisiert. Die Filtration ergab 0,6 g des Salzes. Umkristallisation aus Acetonitril ergab 0,46 g des reinen Salzes, Schmp. 209- 209,5ºC unter Zersetzung.
Die freie Base wurde hergestellt durch Schütteln von 0,87 g (0,667 mmol) des Salzes mit 10 ml gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Extrahieren mit 25 ml und 2 x 15 ml Ethylacetat. Die vereinten Ethylacetatextrakte wurden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum bei Raumtemperatur eingeengt. Es wurden 0,52 g der freien Base als ein farbloses Öl gewonnen.
Das Hydrochloridsalz wurde durch Verwendung von ethanolischem Chlorwasserstoff in Ethanol (7 ml) hergestellt, und es wurden 0,44 g eines weißen Feststoffes erhalten, Schmp. 198-202ºC. [a]D²&sup5; = (+) 57,64 (CH&sub3;OH) Schritt D: Herstellung des cis-, (-)-drehenden Enantiomers.
Das mit dem (-)-drehenden Enantiomer angereicherte cis-Isomer (0,82 g, und 0,0017 Mol des (-)-drehenden Enantiomers enthaltend) wurde in Acetonitril (10 ml) gelöst und mit Di-p-toluoyl-L-weinsäure (0,34 g, 0,00085 Mol) versetzt. Sofort bildete sich ein Niederschlag. Die Mischung wurde mit 40 ml Acetonitril und 15 ml Methanol erwärmt, und man ließ die Lösung langsam über Nacht kristallisieren. Die Mischung wurde filtriert, und es wurden 0,47 g weißer Feststoff gewonnen, Schmp. 214-215,5ºC unter Zersetzung. Eine zweite Ausbeute von 0,38 g wurde erhalten, die aus 10 ml Acetonitril-H&sub2;O (1:1) umkristallisiert wurde, um 0,24 g, Schmp. 212-213ºC zu ergeben.
Die freie Base wurde durch Lösen von 0,71 g des diastereomeren Salzes in 15 ml gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und 15 ml Ethylacetat hergestellt. Das Ethylacetat wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit 2 x 15 ml Ethylacetat erneut extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden vereint und mit gesättigtem NaCl gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum bei Raumtemperatur eingeengt. Die freie Base wurde als ein weißer Feststoff, 0,45 g, erhalten.
Das Hydrochloridsalz wurde durch Lösen von 0,45 g der freien Base in 7 ml heißem Ethanol und Zugabe eines leichten Überschusses an ethanolischem Chlorwasserstoff/Ether (10 ml) hergestellt und der weiße Feststoff gesammelt: 0,39 g, Schmp. 198-202ºC.
[a]D²&sup5; = (-) 58,3 (CH&sub3;OH).

BEISPIEL 4

trans- und cis-5,6-Dihydro-6-ethoxymethyl-4-ethylamino-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid

Schritt A: Herstellung von 2-(2-Thienylthio)succinsäure

Zu einer gerührten Lösung von Maleinsäure (6,38 g, 0,055 Mol) in Tetrahydrofuran (50 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 2- Thiophenthiol (5,0 ml, 0,055 Mol) und Triethylamin (14,2 g, 0,14 Mol) zugegeben. Die Mischung wurde unter leichtem Rückfluß 16 Stunden lang über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das verbleibende Öl in 3N HCl (200 ml) gegossen. Das Produkt wurde in Ethylacetat (125 ml) in drei Portionen extrahiert, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und im Vakuum eingeengt, um das Produkt als einen hellbeigen Feststoff zu ergeben, 11,9 g, Schmp. 136-138,5ºC, 95%ige Reinheit gemäß HPLC. Die Ausbeute betrug 93%. Schritt B: Herstellung von 5,6-Dihydro-4-oxo-4H-thieno[2,3-b]thiophen-6-carbonsäure
Zu einer gerührten Suspension von 2-(2-Thienylthio)succinsäure (75,5 g, 0,325 Mol) in Methylenchlorid (500 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde Dimethylformamid (3 ml) zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 25. Oxalylchlorid (70,7 ml, 0,81 Mol) über eine Zeitdauer von 0,5 Stunden. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 2,5 Stunden lang gerührt und die resultierende Lösung im Vakuum zu einem braunen Öl eingeengt. Dann wurde die Hälfte dieses Öls in Methylenchlorid (200 ml) gelöst, auf etwa -78ºC abgekühlt und gerührt, während Trifluormethansulfonsäure (50 g, 0,33 Mol) tropfenweise über 5 Minuten zugegeben wurde. Nach 0,25 Stunden bei -78ºC wurde das Kältebad entfernt, und man ließ die Temperatur auf Raumtemperatur steigen. Nach 4,75 Stunden wurde die Mischung in Eis und Wasser gegossen. Methylenchlorid (400 ml) wurde zugegeben und filtriert, um das Produkt als einen blassen grauen Feststoff (4,1 g) zu erhalten. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, mit H&sub2;O gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem schwarzen Gummi eingeengt. Dieser Gummi wurde in Ethylacetat (150 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit 10 x 50 ml 0,25N KOH extrahiert. Die einzelnen Extrakte wurden angesäuert und die Feststoffe filtriert und getrocknet. Es wurden insgesamt 19 g oder 55% Ausbeute an Produkt erhalten. Das Reinprodukt schmolz bei 182,5-184ºC. Schritt C: Herstellung von N,N-dimethyl-4-oxo-4H-thieno[2,3-b]thiopyran- 6-carboxamid
Die Reaktion wurde unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Zu einer gerührten Lösung von 4-Oxo-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-6-carbonsäure (10,7 g, 0,05 Mol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Carbonyldiimidazol (8,9 g, 0,055 Mol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 0,75 Stunden lang gerührt. Wasserfreies Dimethylamin wurde bei 0ºC in die dicke Suspension eingeleitet, bis ein Überschuß vorlag. Die resultierende Lösung wurde bei 0ºC 0,75 Stunden lang gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das verbleibende Öl wurde mit H&sub2;O (50 ml) verdünnt, und der Feststoff, der sich abschied, wurde filtriert und getrocknet, um 7,14 g Produkt zu ergeben, Schmp. 126,5-128º, 97%ige Reinheit gemäß HPLC. Das wäßrige Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der verbleibende Gummi auf Kieselgel (200 g) unter Verwendung von 10% Methanol in Chloroform chromatographiert. Zusätzliche 3,15 g an unreinem Produkt wurden gewonnen. Die Ausbeute betrug etwa 80%. Schritt D: Herstellung von 5,6-Dihydro-N,N-dimethyl-4-hydroxy-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-6-carboxamid
5,6-Dihydro-N,N-dimethyl-4-oxo-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-6-carboxamid (26,2 g, 0,109 Mol) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff in Tetrahydrofuran (250 ml) gerührt und mit Natriumborhydrid (8,25 g, 0,218 Mol) versetzt. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 4 Stunden lang gerührt. Dann wurde sie in Eis gekühlt und mit Ethylacetat (100 ml) versetzt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 3N HCl (100 ml). Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Lösungen wurden mit gesättigtem Natriumchlorid und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt. Das Produkt, 25, war im wesentlichen rein (DSC). Die Ausbeute war quantitativ. Schritt E: Herstellung von 5,6-Dihydro-N,N-dimethyl-4-methoxyethoxymethoxy-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-6-carboxamid
Zu einer gerührten Lösung von 5,6-Dihydro-N,N-dimethyl-4-hydroxy-4Hthieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxamid, 25, (63,4 g, 0,26 Mol) in Methylenchlorid (500 ml) wurde Diisopropylethylamin (40,3 g, 0,312 Mol) zugegeben, gefolgt von MEM-Chlorid (38,9 g, 0,312 Mol). Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die dunkle Lösung wurde in Eis und Wasser (500 ml) gegossen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Methylenchlorid (100 ml) extrahiert. Die Methylenchloridlösungen wurden vereint, mit kaltem 1,5N HCl, gesättigtem NaHCO&sub3; und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt. Ein dunkles bernsteinfarbenes Öl wurde erhalten, das sich beim Stehen zu einem braunen Feststoff verfestigte. Die Rohausbeute von 26 betrug 79,7 g (92%). Schritt F: Herstellung von 5,6-Dihydro-6-dimethylaminomethyl-4-methoxyethoxymethoxy-4H-thieno[2,3-b]thiopyran
Zu einer gerührten, in Eis gekühlten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (11,4 g, 0,20 Mol) in wasserfreiem Ether (200 ml) unter Stickstoff wurde eine Lösung von 5,6-Dihydro-N,N-dimethyl-4-methoxyethoxymethoxy-4H- thieno[2,3-b]thiopyran-6-carboxamid (80 g, 0,28 Mol), 26, in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml) tropfenweise über 1,5 Stunden zugegeben. Das Rühren bei Eisbadtemperatur wurde über Nacht fortgesetzt. Die Suspension wurde in Eis abgekühlt und unter Stickstoff durch Zugabe von tropfenweise Wasser (12 ml), 20%igem Natriumhydroxid (9 ml) und Wasser (42 ml) gequencht. Anschließend wurde zusätzlicher Ether (100 ml) zugegeben und die Mischung filtriert. Die Feststoffe wurden mit Ether und Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden mit gesättigtem Natriumchlorid (3 x 50 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt. Ein viskoses öl wurde erhalten (66,9 g). Die Rohausbeute von 27 betrug 88%. Schritt G: Herstellung von 5,6-Dihydro-6-dimethylaminomethyl-4-methoxyethoxymethoxy-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid
5,6-Dihydro-6-dimethylaminomethyl-4-methoxyethoxymethoxy-4H-thieno[2,3b]thiopyran, 27, (66,9 g, 0,21 Mol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (400 ml) unter Stickstoff gelöst und die Lösung auf 78ºC abgekühlt. Dann wurde n-Butyllithium (100,8 ml, 0,252 Mol von 2,5M in Hexan) tropfenweise unter Rühren über 1,5 Stunden zugegeben. Die Lösung wurde bei -78ºC weitere 1,5 Stunden lang gerührt, und dann wurde wasserfreies SO&sub2; über die Oberfläche der Lösung geleitet, bis die Mischung sauer wurde (etwa 1 Stunde). Die Mischung wurde bei -78ºC 2 Stunden lang gerührt, dann über 0,5 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Die resultierende Lösung wurde im Vakuum eingeengt, um überschüssiges SO&sub2; und Tetrahydrofuran zu entfernen. Das verbleibende Lithiosalz wurde in Wasser (300 ml), das Natriumacetat (58,4 g, 0,59 Mol) enthielt, aufgenommen. Hydroxylamin-0-sulfonsäure (59,4 g, 0,525 Mol) wurde zugegeben, gefolgt von zusätzlichem Natriumacetat (16 g, 0,2 Mol), um den pH- Wert auf 5,0 einzustellen. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann in Eis abgekühlt, mit Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht und filtriert. Das Filtrat wurde mit 20% Methanol-Chloroform (500 ml und 2 x 200 ml) extrahiert, und die Feststoffe wurden mit 20% Methanol Chloroform von Produkt freigewaschen. Diese Lösungen wurden vereint, mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde als ein Öl (70,9 g) erhalten. Die Ausbeute von 28 betrug 85%. Umkristallisation aus Ethanol ergab Material mit einem Schmelzpunkt von 132-134ºC. Schritt H: Herstellung von 5,6-Dihydro-6-methylen-4-methoxyethoxymethoxy-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
5,6-Dihydro-6-dimethylaminomethyl-4-methoxyethoxymethoxy-4H-thieno[2,3- b]thiopyran-2-sulfonamid (39,7 g, 0,10 Mol) wurde in Ethanol (300 ml) unter Erwärmen gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (150 ml) verdünnt, auf 20ºC abgekühlt und mit Oxone (92,2 g, 0,15 Mol) versetzt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zusätzliches Oxone (25 g, 0,04 Mol) wurde zugegeben und das Rühren 1,5 Stunden lang fortgesetzt. Dann wurde die Mischung durch Eingießen in Ethylacetat (300 ml) und Natriumhydrogencarbonat (82 g, 1,0 Mol) neutralisiert. Die Mischung wurde filtriert und die Feststoffe mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und die Lösung mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet, filtriert und bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt. Das Produkt war ein viskoses bernsteinfarbenes Öl (31,4 g). Die Ausbeute von 30 betrug 82% Schritt I: Herstellung von 5,6-Dihydro-6-ethoxymethyl-4-methoxyethoxymethoxy-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
Natriumkugeln (2,0 g, 0,088 Mol) wurden unter Stickstoff zu trockenem Ethanol (100 ml) zugegeben. Die Mischung wurde gerührt, bis das Natrium vollständig reagiert hatte (0,5 Stunden). Diese Natriumethoxidlösung wurde über mehrere Minuten zu einer kalten Lösung von 5,6-Dihydro-6-methylen-4- methoxyethoxymethoxy-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid 30 (15,3 g, 0,04 Mol) in Tetrahydrofuran (50 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde lang gerührt. Dann wurde die Mischung mit 6N HCl (15 ml, 0,09 Mol) angesäuert und vorsichtig mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (25 ml) versetzt. Die basische Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand in Chloroform (150 ml) und Wasser (50 ml) aufgenommen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Chloroform (2 x 40 ml) extrahiert. Die vereinten Chloroformlösungen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Ein bemsteinfarbener Gummi wurde erhalten (15,5 g). Die Ausbeute von 31 betrug 89%. Schritt J: Herstellung von 5,6-Dihydro-6-ethoxymethyl-4-hydroxy-4H- thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
5,6-Dihydro-6-ethoxymethyl-4-methoxyethoxymethoxy-4H-thieno[2,3-b]- thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid, 31, (15,5 g, 0,036 Mol) wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst und die Lösung bei 0ºC gerührt, während Schwefelsäure-Wasser (200 ml von 1/1 Vol./Vol.) tropfenweise über 0,75 Stunden zugegeben wurde. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 2,75 Stunden lang gerührt. Dann wurde sie unter Rühren in Ethylacetat (300 ml), Eis und Natriumhydrogencarbonat (336 g, 4,0 Mol) gegossen. Die neutralisierte Mischung wurde filtriert, und die Feststoffe wurden mit Ethylacetat (500 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (2 x 75 ml) extrahiert. Die vereinten Ethylacetatlösungen wurden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Produkt war ein blasser gelbbrauner Schaum (10,9 g). Die Ausbeute von 32 betrug 89%. Schritt K: Herstellung von 5,6-Dihydro-6-ethoxymethyl-4-ethylamino-4Hthieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid (cis- und trans-Isomere)
5,6-Dihydro-6-ethoxymethyl-4-hydroxy-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2- sulfonamid-7,7-dioxid (4,25 g, 0,0123 Mol) wurde in trockenem Pyridin (25 ml) gelöst und die Lösung auf -10ºC abgekühlt. p-Toluolsulfonylchlorid (5,14 g, 0,027 Mol) wurde zugegeben und die Mischung bei -10ºC 5 Stunden lang gerührt. Wasserfreies Ethylamin (26 ml, 0,4 Mol) wurde zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Schließlich wurde 70%iges Ethylamin (32 ml, 0,40 Mol) zugegeben und die Mischung über Nacht auf 50ºC erwärmt. Die dunkle Mischung wurde im Vakuum eingeengt und das verbleibende Öl in Ethylacetat (100 ml) und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (100 ml) aufgenommen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Ethylacetatlösungen wurden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Öl war eine 2:1-Mischung aus cis- und trans-Isomeren, die durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 7,5% Methanol-Chloroform getrennt wurden. Der Gesamtgewinn war 2,43 g. Die Ausbeute an 33 betrug 54%.

α-Isomer

Das weniger polare trans-Isomer war ein wachsartiger Feststoff Das HCl- Salz schmolz bei 145-148ºC, Zers.

β-Isomer

Das polarere cis-Isomer war ein weißer Feststoff, Schmp. 154-157ºC. Das HCl-Salz schmolz bei 229-231ºC, Zers.

BEISPIEL 5

Enantiomere von 5,6-Dihydro-6-ethoxymethyl-4-ethylamino-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid Schritt A: Herstellung des trans-, (-)-drehenden Enantiomers
Racemisches trans(α-Isomer)-5,6-Dihydro-6-ethoxymethyl-4-ethylamino- 4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid (1,15 g, 3,12 mmol) wurde in heißem Acetonitril (10 ml) gelöst und mit Di-p-toluoyl-L-weinsäure-Monohydrat (0,325 g, 0,78 mmol) versetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Die Futration ergab ein weißes festes Salz (0,83 g). Drei Umkristallisationen aus Acetonitril ergaben 0,32 g reines Salz,[a]D²&sup5; = (-) 57,5 (CH&sub3;OH).
Die freie Base wurde durch Schütteln von 0,76 g des Salzes mit Ethylacetat (25 ml) und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (10 ml) hergestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatlösungen wurden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem farblosen Öl (0,5 g) eingeengt, [a]D²&sup5; (-) 25,2 (CH&sub3;OH).
Das Öl wurde durch Lösen in Ethanol (5 ml) und Zugabe von 6N ethanolischer HCl (0,22 ml) in das Hydrochloridsalz überführt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert, um das Hydrochloridsalz als einen weißen Feststoff zu erhalten (0,43 g), Schmp. 202,5-204ºC, [a]D²&sup5; = (-) 1,7 (CH&sub3;OH). Schritt B: Herstellung des trans-, (+)-drehenden Enantiomers.
Das trans-Isomer von 5,6-Dihydro-6-ethoxymethyl-4-ethylamino-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7.7-dioxid (0,87 g, 24 mmol), das mit dem (+)- drehenden Enantiomer angereichert war, wurde in heißem Acetonitril (10 ml) gelöst und mit Di-p-toluoyl-D-weinsäure (0,48 g, 1,2 mmol) versetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Die Filtration ergab ein weißes festes Salz (0,65 g). Umkristallisation aus Acetonitril ergab 0,56 g reines Salz; [a]D²&sup5; = (+) 58,5 (CH&sub3;OH).
Die freie Base wurde durch Schütteln des Salzes in Ethylacetat (25 ml) und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (10 ml) hergestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatlösungen wurden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem farblosen Öl (0,42 g) eingeengt.
Das Öl wurde durch Lösen in Ethanol (7 ml) und Zugabe von 6N ethanolischer HCl (0,20 ml) in das Hydrochloridsalz überführt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Ether (40 ml) verdünnt und filtriert, um das Hydrochloridsalz als einen weißen Feststoff zu erhalten (0,36 g), Schmp. 202,5-204ºC; [a]D²&sup5; (+) 1,2 (CH&sub3;OH).

BEISPIEL 6

5,6-Dihydro-6-methoxymethyl-4-(n-propylamino)-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2- sulfonamid-7,7-dioxid (trans-Isomer und cis-Isomer)

Schritt A: Herstellung von 5,6-Dihydro-4-methoxyethoxymethoxy-6-methoxymethyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid

Natrium (1,7 g, 0,075 Mol) wurde portionsweise zu absolutem Methanol (150 ml) unter Stickstoff unter Rühren zugegeben. Nachdem eine Lösung erzielt worden war, wurde die Lösung zu 5,6-Dihydro-4-methoxyethoxymethoxy-6- methylen-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid (12,43 g, 0,032 Mol), das in Methanol (55 ml) gelöst war, unter Rühren unter Stickstoff zugegeben. Nach 20 Stunden wurde die Reaktionsmischung in Eis gekühlt, mit 6N Salzsäure (19 ml) angesäuert und anschließend mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gemacht. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, um Methanol zu entfernen, und die wäßrige Ölsuspension wurde mit Ethylacetat (2 x 150 ml) exträhiert. Nach dem Waschen mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit gesättigter Natriumchloridlösung und dem Trockenen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, um ein viskoses öliges Produkt zu ergeben, das 12,40 g (93%) wog, das in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Schritt B: Herstellung von 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-methoxymethyl-4H- thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
Eine Lösung von 5,6-Dihydro-4-methoxyethoxymethoxy-6-methoxymethyl-4H- thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid (12,4 g, 0,030 Mol) in Tetrahydrofuran (90 ml) wurde auf -5ºC abgekühlt und gerührt, während eine Lösung von konzentrierter Schwefelsäure (90 ml) in Wasser (90 ml) tropfenweise über 45 Minuten zugegeben wurde, wobei die Temperatur unter 5ºC gehalten wurde. Nach 1stündigem Rühren bei -5ºC und 3 Stunden bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrogencarbonat (300 g) in Ethylacetat (360 ml) und Eis zugegeben. Nach 30 Minuten mit periodischen zugaben von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, um die Mischung basisch zu machen, wurde sie filtriert, und die Feststoffe wurden dreimal mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereint und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 7,79 g (79%) amorphes Produkt zu ergeben, das in dem nachfolgenden Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Schritt C: Herstellung von trans und cis-5,6-Dihydro-6-methoxymethyl-4(n-propylamino)-4-thieno[2,3-b]thiopyran2-sulfonamid7,7-dioxid (α-Isomer und (β-Isomer)
Eine gerührte Lösung von 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-methoxymethyl-4H- thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid (3,50 g, 01011 Mol) in trockenem Pyridin (25 ml) wurde auf 1000 unter Stickstoff abgekühlt, während p-Toluolsulfonylchlorid (4,77 g, 0,025 Mol) in einer Portion zugegeben wurde. Nach 5stündigem Rühren bei -10ºCwurde die Mischung weiter auf 2000 abgekühlt und tropfenweise mit n-Propylamin (18,3 g, 0,31 Mol) versetzt, wobei die Temperatur unter 0ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 1,5 Stunden lang und anschließend bei 50ºC 19 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Ethylacetat (200 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinten Ethylacetatextrakte wurden zweimal mit Wasser gewaschen und auf etwa 75 ml im Vakuum eingeengt. Die Lösung wurde mit 3N Salzsäure (2 x 50 ml) extrahiert und mit Wasser (50 ml) gewaschen. Die Säureextrakte und die Wasser- Waschlösung wurden vereint, mit Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat (3 x 250 ml) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um einen gelbbraunen festen Rückstand aus der Mischung von Isomeren zu ergeben, der 2,20 9 wog (54%).
Der Rückstand wurde auf Kieselgel auf einer Still-Säule mit einem Durchmesser von 100 mm chromatographiert&sub1; wobei anfänglich mit 2900 ml Chloroform/Methanol/Ammoniumhydroxid, 95:5:0,5, gefolgt von Chloroform/Methanol/Ammoniumhydroxid, 90:10:1, eluiert wurde, um 0,39 g des α-Isomers (trans) und 1,00 g des β-Isomers (cis) zu ergeben. Das trans-Isomer (0,39 g, 0,0011 Mol) wurde in absolutem Ethanol (10 ml) gelöst, mit 4,8N ethanolischer Salzsäure (0,3 ml) versetzt und die Lösung mit wasserfreiem Ether bis zum Einsetzen der Trübung verdünnt, um 0,26 g des Hydrochloridsalzes zu ergeben, das unter Zersetzung bei etwa 150ºC schmilzt.
Analyse Berech. für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub5;S&sub3; HCl:
C, 35,39; H, 5,23; N, 6,92;
Gef. C, 35,70; H, 5,28; N, 6,64.
Das cis-Isomer (1,00 g, 0,0027 Mol) wurde in absolutem Ethanol (25 ml) und absolutem Methanol (10 ml) unter Erwärmen gelöst, die Lösung wurde auf etwa 15 ml eingeengt. 4,8N ethanolische Salzsäure (0,8 ml) wurde zugegeben und die Lösung mit wasserfreiem Ether bis zum Einsetzen der Trübung verdünnt, um 0,81 g des Hydrochloridsalzes zu ergeben, das bei 218-221ºC schmilzt.
Analyse Berech. für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub5;S&sub3; HCl:
C, 35,39; H, 5,23; N, 6,92;
Gef. C, 35,25; H, 5,26; N, 6,90.
PMR-Untersuchungen zeigten, daß das α-Isomer eine trans-Konfiguration hat und das β-Isomer cis ist.

BEISPIEL 7

5,6-Dihydro-6-ethoxymethyl-4-(n-propylamino)-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2- sulfonamid-7,7-dioxid (trans-Isomer und cis-Isomer)

Eine gerührte Lösung von 5,6-Dihydro-6-ethoxymethyl-4-hydroxy-4H- thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid, hergestellt wie in Beispiel 6 für die Herstellung des entsprechenden 6-Methoxymethyl-Analogon beschrieben, (4,00 g, 0,0017 Mol) in trockenem Pyridin (25 ml) wurde unter Stickstoff auf -10ºC abgekühlt, während p-Toluolsulfonylchlorid (4,96 g, 0,026 Mol) in einer Portion zugegeben wurde. Nach 5stündigem Rühren bei -10ºC wurde die Mischung auf -20ºC weiter abgekühlt und tropfenweise mit n- Propylamin (19,6 g, 0,33 Mol) versetzt, wobei die Temperatur unter 0ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 1 Stunde lang und anschließend bei 50ºC 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Ethylacetat (200 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinten Ethylacetatextrakte wurden mit Wasser gewaschen und auf etwa 75 ml im Vakuum eingeengt. Die Lösung wurde mit 3N Salzsäure (2 x 50 ml) extrahiert und einmal mit Wasser gewaschen. Die Säureextrakte und die Wasser-Waschlösung wurden vereint, mit Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat (3 x 250 ml) extrahiert Nach dreimaligem Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um einen roten öligen Rückstand der Isomerenmischung zu ergeben, der 3,18 g wog (71%).
Der ölige Rückstand wurde auf Kieselgel auf einer Still-Säule mit einem Durchmesser von 100 mm chromatographiert, wobei anfänglich mit 2600 ml Chloroform/Methanol/Ammoniumhydroxid, 95:5:0,5, gefolgt von Chloroform/Methanol/Ammoniumhydroxid, 90:10:1, eluiert wurde. Die Fraktionen, die eine Mischung von Isomeren enthielten, wurden auf einer Still-Säule mit einem Durchmesser von 80 mm erneut chromatographiert, wobei mit Chloroform/Methanol/Ammoniumhydroxid, 95:5:0,5, eluiert wurde, um schließlich 0,69 g des α-Isomers und 1,53 g des β-Isomers zu ergeben.
Das α-Isomer (0,69 g, 0,0018 Mol) wurde in absolutem Ethanol (5 ml) gelöst, mit 4,8N ethanolischer Salzsäure (0,5 ml) versetzt und die Lösung mit wasserfreiem Ether bis zum Einsetzen der Trübung verdünnt, um 0,32 g des Hydrochloridsalzes zu ergeben, das bei 123ºC schmilzt (Zers.).
Analyse Berech. für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub5;S&sub3; HCl:
C, 37,27; H, 5,53; N, 6,69;
Gef. C, 37,19; H, 5,68; N, 6,57.
Das β-Isomer (1,53 g, 0,0040 Mol) wurde in absolutem Ethanol (10 ml) gelöst, mit 4,8N ethanolischer Salzsäure (1,3 ml) versetzt und die Lösung mit wasserfreiem Ether bis zum Einsetzen der Trübung verdünnt, um 1,52 g des Hydrochloridsalzes zu ergeben, das bei 110ºC schmilzt (Zers.).
Analyse Berech. für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub5;S&sub3; HCl:
C, 37,27; H, 5,53; N, 6,69;
Gef. C, 36,95; H, 5,63; N, 6,59.
PMR-untersuchungen zeigten, daß das α-Isomer eine trans-Konfiguration hat und das β-Isomer cis ist.
Die folgenden Verbindungen in Tabelle I wurden durch Verwendung von im wesentlichen denselben Verfahren hergestellt, wie sie für die Beispiele beschrieben sind, die in Tabelle I angegeben sind. TABELLE I

BEISPIEL B

Enantiomere von cis-5,6-Dihydro-6-ethoxymethyl-4-(N-propylamino)-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid

Schritt A: Herstellung des cis(+)-Enantiomers

Zu einer Lösung von 5,6-Dihydro-6-ethoxymethyl-4-(n-propylamino)-4H- thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid (cis, β-Isomer) (3,59, 0,0092 Mol) in Acetonitril (60 ml) wurde Di-p-toluoyl-D-weinsäure-Monohydrat (0,93 g, 0,0023 Mol) zugegeben. Nach dem Stehen über Nacht bei Umgebungstemperatur wurde das weiße feste Produkt gesammelt, getrocknet und noch zweimal aus Acetonitril-Methanol umkristallisiert, um 2,1 g des aufgetrennten Salzes zu ergeben. Das Produkt wurde durch Behandlung mit gesättigter Hydrogencarbonatlösung und viermaliger Extraktion mit Ethylacetat in die frei Base überführt. Die vereinten Ethylacetatextrakte wurden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 1,8 g der Base zu erhalten. Die Umwandlung in das Hydrochloridsalz durch Verwendung von ethanolischem Chlorwasserstoff ergab eine kristalline Analysenprobe, die bei 160-161ºC schmilzt (Zers.):
Analyse Berech. für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub5;S&sub3; HCl:
C, 37,27; H, 5,53; N, 6,69;
Gef. C, 37,48; H, 5,60; N, 6,71.
[a]D²&sup5; +59,24º für das Hydrochloridsalz in Methanol.

Schritt B: Herstellung des cis(-)-Enantiomers

Die vereinten Stammlösungen von der Abtrennung des rechtsdrehenden Enantiomers wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt und fünfmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 1,9 g der freien Base zu ergeben. Eine Lösung der Base in Acetonitril (60 ml) wurde mit Di-p-toluoyl-L-weinsäure (0,93 g, 0,0024 Mol) behandelt. Nach dem Stehen über Nacht bei Umgebungstemperatur wurde das weiße feste Produkt gesammelt, getrocknet und noch zweimal aus Acetonitril-Methanol umkristallisiert, um 2,0 g aufgetrenntes Salz zu ergeben. Das Salz wurde durch Behandlung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und viermaliger Extraktion mit Ethylacetat in die freie Base überführt. Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, um 1,2 g der Base zu ergeben. Die Umwandlung in das kristalline Hydrochloridsalz durch Verwendung von ethanolischem Chlorwasserstoff ergab eine analytische Probe, die bei 157-190ºC schmilzt (Zers.).
Analyse Berech. für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub5;S&sub3; HCl:
C, 37,27; H, 5,53; N, 6,69;
Gef. C, 37,41; H, 5,86; N, 6,34.
[a]D²&sup5; = 65,23º für das Hydrochloridsalz in Methanol.

BEISPIEL 9

5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-(2-methoxyethyl)-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2- sulfonamid-7,7-dioxid Schritt A: Herstellung von 5,6-Dihydro-4-(methoxyethoxymethoxy)-6-(2- methoxyethyl)-4H-thieno[2,3-b]thiopyran
Natriumhydrid (2,4 g, 0,05 Mol einer 50%igen Dispersion in Mineralöl) wurde unter Verwendung von Petrolether unter Stickstoff von Mineralöl freigewaschen und in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) suspendiert. Die Suspension wurde auf 0ºC abgekühlt und gerührt, während 11,2 g (0,037 Mol) 5,6-Dihydro-6-(2-hydroxyethyl)-4-(methoxyethoxymethoxy)-4H-thieno[2,3-b]- thiopyran, gelöst in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml), rasch zugegeben wurden. Schließlich wurden 14,2 g (0,10 Mol) Methyliodid zugegeben und die Mischung bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die resultierende weiße Suspension wurde im Vakuum bei Raumtemperatur eingeengt, um das Tetrahydrofuran zu entfernen. Der blaßgelbe Rückstand wurde in Ethylacetat (150 ml) und Wasser (50 ml) aufgenommen. Die Ethylacetatlösung wurde abgetrennt, mit gesättigtem NaCl gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um das Produkt als ein blaßgelbes Öl zu ergeben (11,2 g, 95% Ausbeute). Schritt B: Herstellung von 5,6-Dihydro-4-(methoxyethoxymethoxy)-6-(2- methoxyethyl)-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid
5,6-Dihydro-4-(methoxyethoxymethoxy)-6-(2-methoxyethyl)-4H-thieno[2,3- b]thiopyran (11,2 g, 0,035 Mol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst und die Lösung unter Stickstoff auf -78ºC abgekühlt. Anschließend wurde n-Butyllithium (16,8 ml, 0,042 Mol von 2,5M in Hexan) tropfenweise über 0,5 Stunden zugegeben. Die Lösung wurde bei -78ºC eine weitere Stunde lang gerührt. Wasserfreies Schwefeldioxid wurde bei -78ºC bis -40ºC über die Oberfläche geleitet, bis die Mischung sauer wurde. Das Rühren wurde bei 400 bis -78ºC 2,25 Stunden lang und dann bei Raumtemperatur 0,5 Stunden lang fortgesetzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Das verbleibende Lithiosalz wurde in Wasser (75 ml), das Natriumacetat (8,2 g, 0,10 Mol) enthielt, gelöst und die Lösung auf 0ºC abgekühlt. Hydroxylamin-O-sulfonsäure (9,5 g, 0,084 Mol) wurde zugegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (100 ml) und Ethylacetat (200 ml) verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösungen wurden vereint, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einer bemsteinfarbenen Flüssigkeit (13,1 g, 94%) eingeengt. Schritt C: 5,6-Dihydro-4-(methoxyethoxymethoxy)-6-(2-methoxyethyl)-4H- thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
5,6-Dihydro-4-(methoxyethoxymethoxy)-6-(2-methoxyethyl)-4H-thieno[2,3- b]thiopyran-2-sulfonamid (13,1 9, 0,033 Mol) wurde in Ethanol (150 ml) gelöst und mit Wasser (75 ml) versetzt. Zu dieser gerührten trüben Lösung wurde Oxone (30,7 g, 0,05 Mol) zugegeben. Nach 3stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurden weitere 7,7 g Oxone zugegeben. Das Rühren wurde weitere 1,5 Stunden lang fortgesetzt und die Mischung anschließend durch Zugabe eines Überschusses an Natriumhydrogencarbonat in kleinen Portionen basisch gemacht. Die Mischung wurde filtriert, und die Feststoffe wurden mit Ethylacetat und Ethanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden im Vakuum bei Raumtemperatur eingeengt. Der verbleibende gelbe Gummi wurde in Ethylacetat (250 ml) und Wasser (50 ml) aufgenommen. Die Ethylacetatlösung wurde abgetrennt und mit gesättigtem NaCl gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum bei Raumtemperatur eingeengt, um 12,3 g (86%) eines blaßgelben Öls zu ergeben. Schritt D: Herstellung von 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-methoxyethyl)- 4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
5,6-Dihydro-4-(methoxyethoxymethoxy)-6-(2-methoxyethyl)-4H-thieno[2,3- b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid (12,0 g, 0,028 Mol) wurde in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 50 ml Schwefelsäure/Wasser (50-50, Vol.-Vol.) versetzt. Die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur 4 Stunden lang gerührt. Dann wurde die Lösung in ein Suspension von Natriumhydrogencarbonat (200 g) in Ethylacetat (300 ml) gegossen. Nach der Neutralisation wurde die Mischung filtriert. Die Feststoffe wurden mit Ethylacetat und Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat und die Waschlösungen im Vakuum bei Raumtemperatur eingeengt. Das verbleibende Öl wurde in Ethylacetat (150 ml) aufgenommen, mit gesättigtem NaCl gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum bei Raumtemperatur eingeengt, um 9,169 (95%) eines weißen festen Schaums zu ergeben. Schritt E: Herstellung von 4-Acetamido-5,6-dihydro-6-(2-methoxyethyl)- 4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-(2-methoxyethyl)-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2- sulfonamid-7,7-dioxid (8,86 9, 0,026 Mol) wurde in trockenem Acetonitril (85 ml) und Methylenchlorid (40 ml) gelöst. Konzentrierte Schwefelsäure (24 ml, 0,45 Mol) wurde tropfenweise über 1 Stunde bei -5ºC bis -10ºC zugegeben. Man ließ die Lösung über Nacht rühren, während das Eis in dem Kältebad schmolz und die Temperatur auf Raumtemperatur anstieg. Nach 24 Stunden wurde die Reaktionslösung in 300 ml Eis und Wasser gegossen. Dann wurde festes Natriumhydrogencarbonat zugegeben, bis die Mischung leicht basisch war. Anschließend wurden 300 ml Wasser zugegeben, um die Salze zu lösen, und die Mischung wurde mit 150 und 3 x 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum bei Raumtemperatur eingeengt, um 4,4 g (44%) blaßgelben Feststoff zu ergeben. Schritt F: 5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-(2-methoxyethyl)-4H-thieno[2,3-b]- thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid (cis- und trans-Isomere)
Zu einer gerührten und zum Rückfluß erhitzten Lösung von 4-Acetamido- 5,6-dihydro-6-(2-methoxyethyl)-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7- dioxid (4,4 g, 0,0115 Mol) in Tetrahydrofuran (45 ml) unter Stickstoff wurde Boran-Dimethylsulfid (5 ml, 0,05 Mol eines 10M Komplexes) über etwa 20 Minuten zugegeben. Das Rühren am Rückfluß wurde 3 Stunden lang fortgesetzt, dann über Nacht und weitere 5 Stunden lang bei Raumtemperatur, und anschließend wurde bei Raumtemperatur im Vakuum eingeengt. Methanol (50 ml) wurde vorsichtig zu dem weißen Rückstand hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde mit wasserfreiem HCI-Gas gesättigt und anschließend am Rückfluß 1 Stunde lang gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat (50 ml) und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (20 ml) aufgenommen. Die Ethylacetatlösung wurde abgetrennt und mit gesättigtem NaCl gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Verfahren ergab eine Mischung aus cis- und trans-Isomeren (3,2 g) als einen weißen gummiartigen Schaum, der auf Kieselgel (300 g) unter Verwendung von 7,5% Methanol-Chloroform chromatographiert wurde. Gemischte Fraktionen (0,87 g) wurden unter Verwendung von 5% Methanol-Ether erneut chromatographiert. Es wurden 1,62 g des α-Isomers, Schmp. 132-134ºC, und 0,35 g des β-Isomers, Schmp. 167-169ºC, erhalten. Die Hydrochloridsalze der α(trans)- und β(cis)- Isomer-Racemate wurden unter Verwendung von ethanolischer HCl und durch Verdünnen mit Ether hergestellt. Die Schmelzpunkte waren 173-175ºC bzw. 264, 5-266ºC.

BEISPIEL 10

5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-(3-methoxypropyl)-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2- sulfonamid-7,7-dioxid

Schritt A: Herstellung von 5-Carbomethoxy-3-thienylthiopentansäure

Ein Lösung von 2-Mercaptothiophen (29 g, 0,25 Mol), 5-Carbomethoxypent- 2-ensäure (40 g, 0,25 Mol) und Triethylamin (18,6 ml, 0,134 Mol) in trockenem THF (430 ml) wurde 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das THF wurde bei vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Ethylacetat gelöst, mit kalter 2N HCl, H&sub2;O, Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, um 63 g der Titelverbindung zu ergeben, die in Schritt B ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Schritt B: Herstellung von 6-(2-Carbomethoxyethyl)-5,6-dihydro-4-oxo- 4H-thieno[2,3-b]thiopyran
Eine Lösung der Verbindung aus Schritt A (63 g, 0,252 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (600 ml) und Dimethylformamid (1 ml) in einer N&sub2;-Atmosphare wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten mit Oxalylchlorid (22,4 ml, 0,26 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei 25ÖC 2 Stunden lang gerührt, auf -10ºC abgekühlt und mit SnCl&sub4; (14,5 ml, 0,125 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) über einen Zeitraum von 20 Minuten behandelt. Die Reaktion wurde bei 0ºC 1 Stunde lang gerührt, dann in 300 ml kräftig gerührtes Eis und H&sub2;O gegossen. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wurde mit gesättigtem NaHCO&sub3;, Salzlösung gewaschen, dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Eine Reinigung wurde durch Flashchromatographie auf SiO&sub2; mit Acetat-Hexan (1:3 Vol./Vol.) als Elutionsmittel erzielt. Schritt C: Herstellung von 6-(2-Carboethoxyethyl)-5,6-dihydro-4-hydroxy- 4H-thieno[2,3-b]thiopyran
Eine Lösung der Verbindung aus Schritt B (40,0 g, 0,156 Mol) in Ethanol (460 ml) wurde in einer N&sub2;-Atmosphäre auf 0ºC abgekühlt und mit Natriumborhydrid (1,90 g, 0,05 Mol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei 25ºC 18 Stunden lang gerührt, dann wurde das Ethanol bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Eis-H&sub2;O, gesättigtem NaHCO&sub3;, Salzlösung gewaschen, dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Beim Eindampfen des Ethylacetats blieben 42 g Titelverbindung als ein öl zurück. Schritt D: Herstellung von 6-(2-Carboethoxyethyl)-5,6-dihydro-4-methoxyethoxymethoxy-4H-thieno[2,3-b]thiopyran
Eine gerührte Lösung des Produkts aus Schritt C (46,8 g, 0,172 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (350 ml) wurde in einem Eisbad abgekühlt und mit N,N-Diisopropylethylamin (47,4 ml, 0,273 Mol) und Methoxyethoxymethylchlorid (31,2 ml, 0,273 Mol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei 25ºC 18 Stunden lang gerührt, mit Eis-H&sub2;O, gesättigtem NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Beim Eindampfen des CH&sub2;Cl&sub2; blieben 58,6 g Titelverbindung als ein gelbes Öl zürück. Schritt E: Herstellung von 5,6-Dihydro-6-(3-hydroxypropyl)-4-methoxyethoxymethoxy-4H-thieno[2 3-b]thiopyran
Diethylether (55 ml) wurde in einem Eisbad in einer N&sub2;-Atmosphäre abgekühlt. Lithiumaluminiumhydrid (3,93 g, 0,104 Mol) wurde unter Rühren suspendiert und mit einer Lösung des Produkts aus Schritt D (29,3 g, 0,0814 Mol) in THF (78 ml) über einen Zeitraum von 1,5 Stunden bei 0-3ºC versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei 25ºC 18 Stunden lang gerührt, in Eis gekühlt, dann vorsichtig über 0,5 Stunden tropfenweise mit H&sub2;O (4,15 ml) behandelt, dann mit 20%igem NaOH (3,1 ml) und schließlich mit weiterem H&sub2;O (14,5 ml). Das Rühren wurde 0,5 Stunden lang fortgesetzt, die Salzniederschläge filtriert und mit Ether gespült. Die vereinten organischen Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei 25 g Produkt als ein gelbes Öl zurückblieben. Schritt F: Herstellung von 5,6-Dihydro-4-methoxyethoxymethoxy-6-(3- methoxypropyl)-4H-thieno[2,3-b]thiopyran
Natriumhydrid (50% in Mineralöl, 4,8 g, 0,10 Mol) wurde mit Petrolether gespült, dann unter N&sub2; in einen 500-ml-Kolben mit THF überführt. Die Suspension wurde in Eis unter Rühren abgekühlt und mit der Verbindung aus Schritt E (25 g, 0,079 Mol) in THF (80 ml) über 20 Minuten versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 0,5 Stunden lang gerührt, dann mit Methyliodid (30,2 g, 0,21 Mol) versetzt und das Rühren 18 Stunden lang bei 25ºC fortgesetzt. Das THF wurde größtenteils eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit H&sub2;O, Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck eingedampft, wobei 25 g Produkt als ein gelbes Öl zurückblieben. Schritt G: Herstellung von 5,6-Dihydro4-methoxyethoxymethoxy-6-(3- methoxypropyl)-4H-thieno[2, 3-b]thiopyran-2-sulfonamid
Unter N&sub2; wurde eine Lösung der Verbindung von Schritt F (25 g, 0,075 Mol) in THF (220 ml) unter Rühren auf -78ºC abgekühlt. Eine Lösung von Butyllithium (2,5M in Hexan, 39 ml, 0,098 Mol) wurde über 15 Minuten zugegeben, dann wurde das Rühren bei -78ºC 1 Stunde lang fortgesetzt. Der Stickstoffeinlaß wurde durch einen Einlaß für SO&sub2;-Gas ausgetauscht, das 15 Minuten lang über die Oberfläche der Reaktion geleitet wurde, wobei während dieser Zeit die Temperatur auf -55ºC anstieg, dann auf -78ºC zurückfiel. Das Rühren wurde bei -78ºC 2 Stunden lang fortgesetzt, dann 0,5 Stunden lang bei 20ºC. Die Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Eis gerührt, während eine Lösung aus Natriumacetat (19,2 g, 0,234 Mol) in Wasser (175 ml) zugegeben wurde, gefolgt von Hydroxylamin-Osulfonsäure (22,2 g, 0,197 Mol). Die Reaktion wurde bei 25ºC eine Stunde lang gerührt, dann mit gesättigtem NaHCO&sub3; behandelt, bis sie leicht basisch war, mit Ethylacetat extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, um 28 g Produkt zu ergeben, das nach dem Umkristallisieren aus Ethylacetat-Hexan bei 114ºC schmolz.
Analyse Berech. für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub5;NO&sub6;S&sub3;:
C, 43,78; H, 6,12; N, 3,40;
Gef. C, 43,35; H, 5,88; N, 3,45. Schritt H: Herstellung von 4-Acetamido-5,6-dihydro-6-(3-methoxypropyl)- 4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid
Eine gerührte Suspension des Produkts aus Schritt G (14,0 g, 0,034 Mol) in Acetonitril (125 ml) wurde auf 15ºC abgekühlt und über 15 Minuten mit konzentrierter Schwefelsäure (18,1 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei 25ºC 4 Stunden lang gerührt, dann in Eis-H&sub2;O (500 ml) gegossen und durch Zugabe von festem NaHCO&sub3; basisch gemacht. Ethylacetat (700 ml) wurde zugegeben, die Salzniederschläge durch Filtration entfernt und die Ethylacetatlösung mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, um 13 g Produkt als rötlich braunen Gummi zu ergeben. Schritt 1: Herstellung von 4-Acetamido-5,6-dihydro-6-(3methoxypropyl)- 4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
Wasser (66 ml) wurde zu einer Lösung des Produkts aus Schritt H (13 g, 0,035 Mol) in warmem Ethanol (130 ml) zugegeben. Oxone (32,8 g, 0,053 Mol) wurde zugegeben und die Mischung bei 25ºC 18 Stunden lang gerührt. Festes NaHCO&sub3; wurde bis zur Neutralität zugegeben, die Salze filtriert, mit Ethanol gespült, und die Lösungsmittel wurden bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (150 ml) aufgelöst, mit gesättigtem NaHGO&sub3; und Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Chromatographie auf SiO&sub2; mit CHCl&sub3;-CH&sub3;OH (10:1) als Elutionsmittel ergab 8,7 g Produkt. Schritt J: Herstellung von 5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-(3-methoxypropyl)- 4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
Eine gerührte Lösung des Produkts aus Schritt I (8,7 g, 0,022 Mol) in trockenem THF (45 ml) wurde in einer N&sub2;-Atmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Boran-Dimethylsulfid-Komplex (22 ml, 0,22 Mol) wurde über 15 Minuten zugegeben, die Reaktion 4 Stunden lang refluxiert, dann in einem Eisbad abgekühlt. Methanol (22 ml) wurde tropfenweise über 0,5 Stunden zugegeben, dann wurden die Losungsmittel bei vermindertem Druck eingedampft. Der Kolben wurde erneut in Eis gekühlt, und 6N HCl (82 ml) wurde vorsichtig zugegeben. Die saure Lösung wurde auf einem Dampfbad 0,5 Stunden lang erhitzt, zur Trockene eingedampft, in Ethylacetat (700 ml) gelöst, mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, um 8 g einer Mischung aus cis- und trans-Produkten zu ergeben, die durch Chromatographie mit CHCl&sub3;-CH&sub3;OH (10:1) als Elutionsmittel getrennt wurden.
Jedes Isomer wurde mit ethanolischer HCl in sein Hydrochloridsalz überführt.
Schmp. (trans HCl): 212-214ºC
Schmp. (cis HCl): 251-252ºC
Analyse Berech. für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub5;S&sub3; HCl:
C, 37,27; H, 5,53; N, 6,69
Gef. (trans) C, 37,49; H, 5,63; N, 6,74
Gef. (cis) C, 37,58; H, 5,45; N, 6,68.

Schritt K: Abtrennung des trans-Diastereomers

Zu einer warmen gerührten Lösung des trans-Produkts aus Schritt J (3,67 g, 9,6 mmol) in Acetonitril (40 ml) wurde Di-p-toluoyl-D-weinsäure-Hydrat (960 mg, 2,4 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde abgekühlt, das Salz filtriert, in frischem warmem Acetonitril (40 ml) aufgeschlämmt, abgekühlt und filtriert. Das so erhaltene Salz wurde mit gesättigtem NaHCO&sub3; und Ethylacetat behandelt. Das Ethylacetat wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Die verbleibende Base wurde in heißem Ethanol (50 ml) gelöst und mit einem Überschuß an ethanolischer HCl behandelt. Die Lösung wurde abgekühlt und filtriert, um 1,3 g trans(+)-Produkt-Hydrochlorid zu ergeben, das als das Hemihydrat bei 233-235ºC schmolz.
Analyse Berech. für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub5;S&sub3; HCl 0,5H&sub2;O
C, 36,48; H, 5,65; N, 6,35
Gef. C, 36,67; H, 5,56; H, 6,56.
[a]D²&sup5; = +12,1º (CH&sub3;OH).
Die Acetonitrilfiltrate aus der Abtrennung des trans(+)-Isomers wurden zur Trockene eingedampft und zwischen Ethylacetat und gesättigtem NaHCO&sub3; aufgetrennt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 2,3 g (6 mmol) freie Base zu ergeben. Die Base wurde in 50 ml heißem Acetonitril gelöst und mit Di-p- toluoyl-L-weinsäure-Hydrat (1,21 g, 3 mmol) behandelt, dann über Nacht im Kühlschrank gekühlt. Das Salz wurde filtriert, in warmem Acetonitril (30 ml) aufgeschlämmt, abgekühlt, filtriert und getrocknet. Das resultierende Salz wurde zwischen Ethylacetat und gesättigtem NaHCO&sub3; aufgetrennt; das Ethylacetat wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im vakuum eingedampft. Die resultierende Base wurde in Ethanol (50 ml) gelöst und mit einem Überschuß an ethanolischer Salzsäure behandelt und filtriert, um 1,6 g trans(-)-Enantiomer-Hydrochlorid-Hemiethanolat zu ergeben.
Analyse Berech. für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub5;S&sub3; HCl 0,5EtOH
C, 38,04; H, 5,93; N, 6,34
Gef. c, 38,26; H, 6,11; N, 6,15.
[a]D²&sup5; = 12,2º (CH&sub3;OH).
Eine 190-mg-Probe der trans(-)-Base wurde in Ethanol (5 ml) gelöst, wozu ein leichter Überschuß an Isethionsäure zugegeben wurde. Die Behandlung mit Ether ergab das trans(-)-Enantiomer-Isethionat.
Analyse Berech. für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub5;S&sub3; C&sub2;H&sub6;O&sub4;S
C, 35,42; H, 5,55; N, 5,51
Gef. C, 35,51; H, 5,47; N, 5,28.

BEISPIEL 11

5,6-Dihydro-6-(3-methoxypropyl)-4-propylamino-4H-thieno[2,3-b]lthiopyran-2- sulfonamid-7,7-dioxid

Schritt A: Herstellung von 5,6-Dihydro-6-(3-methoxypropyl)-4-propionamido-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid

Eine gerührte Suspension von 5,6-Dihydro-4-(methoxyethoxymethoxy)-6-(3- methoxypropyl)4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid (12,6 g, 0,307 Mol) in Propionitril (125 ml) wurde auf 15ºC abgekühlt und mit konzentrierter H&sub2;SO&sub4; (16,3 ml) über eine Zeitdauer von 5 Minuten behandelt. Die Reaktionsmischung 5 wurde bei 25ºC 3 Stunden lang gerührt, in Eis-H&sub2;O gegossen, mit festem NaHCO&sub3; basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert, das mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft wurde&sub1; um 12,4 g Produkt zu ergeben. Schritt B: 5,6-Dihydro-6-(3-methoxypropyl)-4-propionamido-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
Wasser (60 ml) wurde zu einer gerührten Lösung des Produkts aus Schritt A in heißem Ethanol (120 ml) zugegeben, dann wurde Oxone (30 g, 0,049 Mol) über 5 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 25ºC 3 Stunden lang gerührt und mit festem NaHCO&sub3; neutralisiert. Die Salze wurden filtriert, mit Ethanol und Ethylacetat gespült und die organischen Lösungsmittel bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit gesättigtem NaHCO&sub3;, Salzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Ethylacetat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand auf SiO&sub2; mit CHCl&sub3;- CH&sub3;OH (10:1) als Elutionsmittel chromatographiert, um 9 g Produkt zu ergeben. Schritt C: Herstellung von 5,6-Dihydro-6-(3-methoxypropyl)-4-propylamino- 4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
Unter N&sub2; wurde die Verbindung aus Schritt B (9,0 g, 0,022 Mol) in THF (45 ml) aufgelöst, zum Rückfluß erhitzt und mit Boran-Dimethylsulfid-Komplex (22 ml, 0,22 Mol) über 15 Minuten behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, in einem Eisbad abgekühlt und langsam über 50 Minuten mit CH&sub3;OH (27 ml) behandelt. Nach 1 Stunde wurden die Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Eis gekühlt und langsam mit 6N HCl (82 ml) behandelt. Die HCl-Lösung wurde auf einem Dampfbad 0,5 Stunden lang erwärmt, dann bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit gesättigtem NaHCO&sub3; basisch gemacht, in Ethylacetat extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die cis- und trans-Isomere wurden durch chromatographie auf SiO&sub2; mit CHC&sub1;&sub3;-CH&sub3;OH (10:1) als Elutionsmittel chromatographiert, dann durch Behandlung mit ethanolischer HCl und Ether in ihre Hydrochloridsalze umgewandelt.
Schmp. (trans) = 231-232ºC, Schmp. (cis) = 274-275ºC.
Analyse Berech. für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub5;S&sub3; HCl
C, 38,83; H, 5,82; N, 6,47
Gefunden: (trans) C, 38,73; H, 5,67; N, 6,38
(cis) C, 38,92; H, 5,97; N, 6,38

Schritt D: Trennung von trans-5,6-Dihydro-6-(3-methoxypropyl)-4-propylamino-4H-thieno[2,3-b]thiooyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid

Zu einer warmen Lösung des trans-Produkts aus Schritt C (1,4 g, 3,54 mmol) in 2-Propanol (20 ml) wurde Di-p-toluoyl-D-weinsäure-Hydrat (0,71 g, 1,76 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde im Kühlschrank gekühlt und das dabei erhaltene Salz dreimal aus 2-Propanol (3 x 30 ml) umkristallisiert. Das resultierende Salz wurde mit gesättigtem NaHCO&sub3; behandelt, mit Ethylacetat extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die resultierende Base wurde mit ethanolischer HCl und Ether behandelt, um 520 mg trans(+)-Produkt-Hydrochlorid zu ergeben, Schmp. = 215- 217ºC.
Analyse Berech. für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub5;S HCl
C, 38,83; H, 5,82; N, 6,47
Gefunden: C, 38,99; H, 5,71; N, 6,44
[a]D²&sup5; = +12,2º (CH&sub3;OH).
Die 2-Propanol-Filtrate wurden vereint und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen gesättigtem NaHCO&sub3; und Ethylacetat aufgetrennt. Letzteres wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Base (3,8 g, 7,1 mmol) wurde in heiflem 2-Propanol gelöst und mit Di-p-toluoyl-2-weinsäure (1,43 g, 3,55 mmol) behandelt und abgekühlt. Das resultierende Salz wurde dreimal aus 2-Propanol (3 x 40 ml) umkristallisiert, wie zuvor beschrieben in die Base und dann in das Hydrochlorid überführt, um 320 mg trans(-)-Enantiomer-Hydrochlorid zu ergeben. Schmp. = 218-220ºC.
Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub5;S&sub3; HCl
C, 38,83; H, 5,82; N, 6,47
Gefunden: (trans (-)) C, 38,56; H, 5,71; N, 6,41
[a]D²&sup5; = 12,3º (CH&sub3;OH).

BEISPIEL 12

Enantiomere von trans-5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-[3-(2-methoxyethoxy)propyl]- 4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid

Schritt A: Herstellung des trans-, (+)-drehenden Enantiomer-Hydrochlorids

Eine Probe der Titelverbindung (2,8 g, 6,6 mmol) wurde in heißem Ethylacetat (120 ml) zusammen mit Di-p-toluoyl-weinsäure (1,27 g, 3,3 mmol) gelöst. Nach 7tägigem Stehen wurde das weiße kristalline Salz abfiltriert und aus Ethylacetat (100 ml) umkristallisiert, um 960 mg Salz zu ergeben, das zwischen wäßrigem NaHCO&sub3; und Ethylacetat auf getrennt wurde, wobei letzteres mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in Ethanol (8 ml) gelöst, mit einem leichten Überschuß an 6N ethanolischer HCl, dann Ether bis zur Trübung behandelt, dann über Nacht im Kühlschrank gekühlt. Die weißen Kristalle wurden filtriert, mit Ether gespült und getrocknet, um 530 mg der (+)-Titelverbindung zu ergeben, die bei 177-179ºC schmilzt.
Analyse Berech. für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub6;S&sub3; HCl
C, 38,91; H, 5,88; N, 6,01
Gefunden: C, 38,90; H, 5,96; N, 6,39 Schritt B: Herstellung des trans-, (-)-drehenden Enantiomer-Hydrochlorids
Die Ethylacetat-Filtrate des (+)-Salzes wurden vereint und mit wäßrigem NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft, was 2,0 g der (-)-angereicherten freien Base ergab, die in heißem Ethylacetat zusammen mit Di-p-toluoyl-L-weinsäure (953 mg) gelöst wurde. Nach dem Abkühlen wurden die Kristalle abfiltriert, dann aus EtOAc (70 ml) umkristallisiert. Das Salz wurde zwischen wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und EtOAc aufgetrennt, letzteres wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (5 ml) gelöst, mit einem leichten Überschuß an 6N ethanolischer HCl, dann bis zur Trübung mit Ether behandelt, dann im Kühlschrank gekühlt. Die weißen Kristalle wurde abfiltriert, mit Ether gespült und getrocknet, um 380 mg (-)-Titelverbindung zu ergeben, die bei 177-179ºC schmilzt.
Analyse Berech. für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub6;S&sub3; HCl
C, 38,91; H, 5,88; N, 6,05
Gefunden: C, 38,83; H, 5,94; N, 5,93

BEISPIEL 13

5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-(2-hydroxyethoxy)methyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid-Hydrochlorid, trans-Isomer

Unter N&sub2; wurden 18-Krone-6 (7,92 g, 0,03 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) und NaI (5 g, 0,033 Mol) bei Raumtemperatur gerührt. Nach 5 Minuten wurde die Reaktion auf 0-4ºC abgekühlt und mit einer Etherlösung von trans-5,6-Dihydro- 4-ethylamino-6-(2-methoxyethoxy)methyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2- sulfonamid-7,7-dioxid (2,1 g, 0,005 Mol) versetzt. Nach der Zugabe wurde die Reaktion bei Raumtemperatur 0,5 Stunden lang gerührt, dann auf -78ºC abgekühlt und mit BBr&sub3; in CH&sub2;Cl&sub2; (1M, 25 ml, 0,025 Mol) versetzt. Nach der Zugabe ließ man die Reaktion über 3 Stunden auf 0ºC erwärmen. Die Mischung wurde dann zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit 6N Bd (40 ml) behandelt. Nach 5minütigem Erwärmen in einem Dampfbad wurde die Reaktion abgekühlt und mit NaHCO&sub3; auf einen pH-Wert von 8,5 neutralisiert. Die resultierende Mischung wurde mit EtOAc (3mal) extrahiert, und die organischen Extrakte wurden getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Still-Kieselgelsäule chromatographiert und das Produkt mit 25-50% Methanol-Chloroform mit 2,5 bis 5,0% wäßrigem NH&sub3; eluiert, um das Rohprodukt zu ergeben. Das Material wurde als das HCl-Salz aus EtOH kristallisiert, um 280 mg (13%) der Titelverbindung zu ergeben; Schmp. 157- 159ºC.
Analyse Berech. für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub6;S&sub3; HCl
C, 34,24; H, 5,03; N, 6,66
Gefunden: C, 34,57; H, 5,25; N, 6,49

HERSTELLUNG 17

5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-(2-furfurylthioethyl)-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2- sulfonamid-7,7-dioxid-Hydrochlorid, trans-Isomer

Schritt A: 6-Bromethyl-5,6-dihydro-4-ethylamino-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid-Hydrobromid, trans-Isomer

Das trans-Isomer von 5,6-Dihydro-6-(2-ethoxyethyl)-4-ethylamino-4H- thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid (5,9 g, 0,0154 Mol) (hergestellt wie in Beispiel 2) wurde bei Dampfbadtemperatur mit 48%iger Bromwasserstoffsäure (100 ml) gerührt, bis die 6-(2-Hydroxyethyl)- Zwischenverbindung vollständig in das 6-(2-Bromethyl)-Produkt umgewandelt war, wie es durch Dünnschichtchromatographie (3 bis 5 Tage) gezeigt wurde. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum bei 60ºC Badtemperatur eingeengt. Eine quantitativg Ausbeute der Titelverbindung wurde als ein blasser gelbbrauner Feststoff (7,7 g) erhalten.

BEISPIEL 18

5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-(2-hydroxyethylthioethyl)-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid7,7-dioxidhydrochlorid, trans-Isomer

Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von im wesentlichen demselben Verfahren, das in Schritt B bei Herstellung 17 beschrieben ist, hergestellt, außer daß Furfurylmercaptan gegen Mercaptoethanol (0,84 ml, 0,012 Mol) ersetzt wurde. Chromatographie auf Kieselgel ergab 400 mg Reinprodukt als ein Öl, das sich zu einem weißen Feststoff mit Schmp. 140-142ºC verfestigte. Das Hydrochloridsalz wurde unter Verwendung von ethanolischem Chlorwasserstoff hergestellt und aus Methanol-Ether umkristallisiert, Schmp. = 130-140ºC unter Zersetzung.
Analyse Berech. für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub5;S&sub4; HCl;
C, 34,62; H, 5,14; N, 6,21
Gefunden: C, 35,04; H, 5,44; N, 6,00

HERSTELLUNG 19

5,6-Dihydro-4-propylamino-6-(3-brompropyl)-4H-thieno[2, 3-b) thiopyran-2- sulfonamid-7,7-dioxid-Hydrobromid, trans-Isomer

Durch Verwendung des Verfahrens, wie es im wesentlichen in Schritt A der Herstellung 17 beschrieben ist, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch trans-5,6-Dihydro-6-(3-methoxypropyl)-4-propylamino-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid, wurde die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute hergestellt. Schmelzpunkt = 223-225ºC.
Analyse Berech. für: Cl&sub3;H&sub2;&sub1;N&sub2;BrO&sub4;S&sub3; HBr
C, 32,40; H, 4,60; N, 5,81
Gefunden : C, 32,50; H, 3,73; N, 5,71

BEISPIEL 20

Durch Verwendung des Verfahrens, wie es im wesentlichen in Schritt B der Herstellung 17 beschrieben ist, bei dem jedoch die darin verwendete 6- Bromethyl-Verbindung durch trans (S,S)-5,6-Dihydro-4-propylamino-6-(3-brompropyl)-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid-Hydrobromid (hergestellt wie in Herstellung 19 beschrieben) und das darin verwendete Furfurylmercaptan durch die in Tabelle II beschriebenen Verbindungen ersetzt ist, wurdendieentsprechenden (S,S)-6-(3-substituiert.-Propyl)-Verbindungen, die ebenso in Tabelle II beschrieben sind, erzeugt: TABELLE II

BEISPIEL 39

5,6-Dihydro-6-allyloxymethyl-4-ethylamino-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid-Hydrochlorid

Schritt A: 5,6-Dihydro-6-allyloxymethyl-4-methoxyethoxymethoxy-4H- thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid

Natrium (4,6 g, 0,20 Mol) wurde portionsweise zu Allylalkohol (110 ml) unter Rühren unter Stickstoft zugegeben. Nachdem sich eine Lösung gebildet hatte, wurde sie zu 5,6-Dihydro-4-methoxyethoxymethoxy-6-methylen-4H- thieno[2,3-b]thiopyran2-sulfonamid-7,7-dioxid (32,5 g, 0,085 Mol), das in Tetrahydrofuran (75 ml) gelöst war, hinzugegeben. Nach 21stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung in Eis abgekühlt, mit 6N Salzsäure (90 ml, 0,24 Mol) angesäuert und dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gemacht. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Ethylacetat (600 ml) und H&sub2;O (250 ml) aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (2 x 250 ml) extrahiert, die vereinten Ethylacetatschichten wurden zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 33,1 g (88%) viskoses öliges Produkt zu ergeben. Schritt B: 5,6-Dihydro-6-allyloxymethyl-4hydroxy-4H-thieno[2,3-b]thiooyransulfonamid-7,7-dioxid
Eine Lösung von 5,6-dihydro-6-allyloxymethyl-4-methoxyethoxymethoxy-4H- thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid (33,0 g, 0,075 Mol) in Tetrahydrofuran (230 ml) wurde auf -5ºC abgekühlt und gerührt, während eine Lösung von konzentrierter Schwefelsäure (230 ml) in Wasser (230 ml) tropfenweise über 45 Minuten zugegeben wurde, wobei die Temperatur unter 5ºC gehalten wurde. Nach 1stündigem Rühren bei -5ºC und 3 Stunden bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung langsam zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrogencarbonat (750 g) in Ethylacetat (900 ml) und Eis zugegeben. Nach 30 Minuten bei periodischen zugaben von gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, um die Mischung basisch zu machen, wurde sie filtriert, und die Feststoffe wurden mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereint, zweimal mit H&sub2;O gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 25,9 g (98%) eines amorphen Produkts zu ergeben. Schritt C: 5,6-Dihydro-6-allyloxymethyl-4-ethylamino-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
Eine gerührte Lösung von 5,6-Diyhdro-6-allyloxymethyl-4-hydroxy-4H- thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid (12,5 g, 0,035 Mol) in trockenem Pyridin (65 ml) wurde auf -10ºC unter Stickstoff abgekühlt, während p-Toluolsulfonylchlorid (14,7 g, 0,077 Mol) in einer Portion zugegeben wurde. Nach 5stündigem Rühren bei -10ºC wurde die Mischung weiter auf -20ºC abgekühlt und über 45 Minuten mit 70%igem wäßrigem Ethylamin (150 ml) versetzt, wobei die Temperatur zwischen -20ºC und -10ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 1,5 Stunden lang und anschließend bei 50ºC 16,5 Stunden lang gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (600 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (300 ml) aufgetrennt, die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (2 x 300 ml) extrahiert, die vereinten Ethylacetatextrakte wurden zweimal mit H&sub2;O gewaschen und im Vakuum auf ungefähr 250 ml eingeengt. Die Lösung wurde mit 3N Salzsäure (2 x 150 ml) extrahiert und mit H&sub2;O (150 ml) gewaschen, die Säureextrakte und die H&sub2;O-Waschlösungen wurden vereint, mit Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat (3 x 350 ml) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden zweimal mit H&sub2;O gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 6,3 g (47%) Produkt als eine Isomerenmischung zu ergeben.
Die Isomerenmischung aus 5,6-Dihydro-6-allyloxymethyl-4-ethylamino-4H- thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid (6,2 g) wurde auf Kieselgel auf einer Still-Säule mit einem Durchmesser von 100 mm mit Chloroform/Methanol/Ammoniumhydroxid, 95:5:0,5, als Elutionsmittel chromatographiert. Nach erneuter Chromatographie der Fraktionen, die eine Mischung aus Isomeren enthielten, wurden insgesamt 1,2 g des reinen o-Isomers zusammen mit 1,6 g des reinen β-Isomers erhalten.
Das α-Isomer (1,2 g, 0,0032 Mol) wurde in absolutem Ethanol (10 ml) gelöst, mit 5,95N ethanolischem Chlorwasserstoff (1,0 ml, 0,0060 Mol) versetzt und die Lösung bis zur einsetzenden Trübung mit wasserf reiem Ether verdünnt. Das resultierende Hydrochloridsalz wurde aus absolutem Ethanol (10 ml)-wasserfreiem Ether (8 ml) umkristallisiert, um 0,81 g einer analytischen Probe des α-Isomers zu ergeben, das bei 148-150ºC schmilzt.
Analyse Berech. für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub5;S&sub3; HCl:
C, 37,45; H, 5,08; N, 6,72
Gefunden: c, 37,21; H, 5,04; N, 6,69
Das β-Isomer (1,6 g, 0,0042 Mol) wurde in absolutem Ethanol (10 ml) gelöst, mit 5,95N ethanolischem Chlorwasserstoff (1,2 ml, 0,0071 Mol) versetzt und die Lösung bis zur einsetzenden Trübung mit wasserfreiem Ether verdünnt. Das Produkt wurde aus absolutem Ethanol (10 ml)-wasserfreiem Ether (12 ml) umkristallisiert, um 1,13 g eines analytisch reinen Hydrochloridsalzes des β-Isomers zu ergeben, das bei 204-205,5ºC schmilzt.
Analyse Berech. für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub5;S&sub3; HCl:
C, 37,45; H, 5,08; N, 6,72
Gefunden: C, 37,75; H, 4,72; N, 6,89

BEISPIEL 40

5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-(3-hydroxypropoxy)methyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7 7-dioxid-Hydrochlorid (a-Isomer)

Schritt A: 5,6-Dihydro-6-allyloxymethyl-4-methoxyethoxymethoxy-4H- thieno[2,3-b]thiopyran

Natriumhydrid, 50%ige Suspension in Mineralöl (7,2 g, 0,15 Mol), wurde mit Hexan gewaschen, um das Mineralöl zu entfernen. Der gewaschene Feststoff wurde in 100 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert und bei Umgebungstemperatur in einer Stickstoffatmosphäre gerührt, während eine Lösung von 5,6-Dihydro-6-hydroxymethyl-4-methoxyethoxymethoxy-4H-thieno[2,3-b]thiopyran, 35,0 g (0,12 Mol), in 100 ml trockenem Dimethylformamid über 10 Minuten zugegeben wurde. Nagh 1,5stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde Allylbromid, 29,0 g (0,24 Mol), über 15 Minuten zugegeben und die Mischung bei Umgebungstemperatur 16 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 250 ml H&sub2;O, das 30 ml 6N Salzsäure enthielt, suspendiert. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (300 ml und 2 x 250 ml) extrahiert, die vereinten Extrakte wurden der Reihe nach mit Salzlösung, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, 10%igem Natriumhydrogensulfit, Salzlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nachdem Futrieren wurde das Filtrat im Vakuum eingeengt, um 35,94 g (93%) Produkt als ein braunes flüssiges Öl zu ergeben. Schritt B: 5,6-Dihydro-6-allyloxymethyl-4methoxyethoxymethoxy-4H- thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid
Eine Lösung von 5,6-Dihydro-6-allyloxymethyl-4-methoxyethoxymethoxy-4H- thieno[2,3-b]thiopyran, 13,2 g (0,040 Mol), in 75 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren unter Stickstoff auf 78ºC abgekühlt und über 30 Minuten mit 1,6M n-Butyllithium, 30 ml (0,048 Mol), versetzt, wobei die Temperatur unter -50ºC gehalten wurde. Nach einstündigem Rühren bei -78ºC wurde eine Stunde lang Schwefeldioxid periodisch über die Oberfläche der Reaktionsmischung geleitet, wobei die Temperatur unter -45ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde bei -78ºC eine Stunde lang gerührt, und man ließ sie anschließend über 30 Minuten auf Umgebungstemperatur erwärmen. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit H&sub2;O, das 9,0 g (0,11 Mol) Natriumacetat enthielt, behandelt und unter Eisbadkühlung gerührt, während Hydroxylamin-O-sulfonsäure, 11,3 g (0,10 Mol) über 10 Minuten zugegeben wurde. Zusätzliche 3,1 g (0,038 Mol) Natriumacetat wurden zugegeben und die Mischung bei umgebungstemperatur 17 Stunden lang gerührt. Gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, 80 ml, wurde zugegeben und die Mischung mit Chloroform (200 ml und 2 x 150 ml) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 15,43 g (94%) viskoses braunes öliges Produkt zu ergeben, das in der nachfolgenden Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Schritt C: 51 6-Dihydro-4-acetamido-6-allyloxymethyl-4H-thieno[2, 3-b]thiopyran-2-sulfonamid
Eine Lösung von 5,6-Dihydro-6-allyloxymethyl-4-methoxyethoxymethoxy-4H- thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid, 12,6 g (0,031 Mol) in 105 ml Acetonitril wurde unter Rühren unter Stickstoff auf 0ºC abgekühlt, während über 30 Minuten tropfenweise konzentrierte Schwefelsäure, 30,4 g (0,31 Mol), zugegeben wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 0ºC und dann 22 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Eis und H&sub2;O (225 ml) gegossen, durch die langsame Zugabe von 135 g Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat (300 ml und 2 x 150 ml) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um gelbbraunes festes Produkt zu ergeben, das 8,59 g (70%) wog. Schritt D: 5,6-Dihydro-4-acetamido-6-(3-hydroxypropoxy)methyl-4H- thieno(2, 3-b]thiopyran-2-sulfonamid
Eine Lösung von 5,6-Dihydro-4-acetamido-6-allyloxymethyl-4H-thieno[2,3- b]thiopyran-2-sulfonamid, 2,5 g (0,0069 Mol) in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren unter Stickstoff auf 500 abgekühlt, während 1,0M Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, 30 ml (0,030 Mol), über 5 Minuten zugegeben wurde. Nach 30minütigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurden zusätzliche 6 ml 1,0M Borantetrahydrofuran-Komplex in einer Portion zugegeben und die Reaktion 30 Minuten lang bei umgebungstemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 500 abgekühlt und tropfenweise mit 5N Natriumhydroxid, 14 ml (0,07 Mol), versetzt, gefolgt von der langsamen Zugabe von 10%igem Wasserstoffperoxid, 3,97 g (0,035 Mol). Nach 16stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde 10%iges Natriumsulfit (15 ml) zugegeben. Die Mischung wurde mit 12 ml 6N Salzsäure angesäuert und dann mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht. Nach dem Einengen im Vakuum unterhalb 30ºC, um Tetrahydrofuran zu entfernen, wurde die wäßrige Suspension mit Ethylacetat (3 x 75 ml) extrahiert, die vereinten Extrakte wurden zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 1,74 g (66%) Produkt zu ergeben. Schritt E: 5,6-Dihydro-4-acetamido-6-(3-hydroxypropoxy)methyl-4H- thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
Eine Lösung von 5,6-Dihydro-4-acetamido-6-(3-hydroxypropoxy)methyl-4H- thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid, 1,60 g (0,0042 Mol), in 15 ml Ethanol und 6 ml H&sub2;O wurde mit OXONE , 3,07 g (0,0050 Mol), bei Umgebungstemperatur 3 Stunden lang gerührt. Zusätzliche 0,65 g OXONE wurden zugegeben und das Rühren weitere 1,5 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde mit Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um Ethanol zu entfernen und eine wäßrige Suspension zurückzulassen. Der abfiltrierte Feststoff wurde mit 100 ml Ethylacetat gewaschen, und die Waschlösungen wurden verwendet, um die obige wäßrige Suspension zu extrahieren, die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (2 x 75 ml) extrahiert, die vereinten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Eindampfen im Vakuum ergab 0,77 g (45%) Produkt. Schritt F: 5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-(3-hydroxypropoxy)methyl-4H- thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid (α-Isomer)
Eine Lösung von 5,6-Dihydro-4-acetamido-6-(3-hydroxypropoxy)methyl-4H- thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid, 0,75 g (0,0018 Mol), in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff gerührt, während 10M Boran-Dimethylsulfid-Komplex, 1,8 ml (0,018 Mol), über 20 Minuten zugegeben wurde. Die Mischung wurde 2 Stunden lang refluxiert und anschließend das Dimethylsulfid durch eine Vigreaux-Kolonne unter fortgesetztem Erwärmen über 2 weitere Stunden abdestilliert. Überschüssiges Boran-Dimethylsulfid wurde unter Kühlung in einem Eis-Aceton-Bad durch die tropfenweise Zugabe von 2 ml absolutem Methanol, gefolgt von 9 ml 6N Salzsäure, zersetzt. Die Mischung wurde auf einem Dampfbad unter Rühren 30 Minuten lang erwärmt und anschließend im Vakuum eingeengt, um Tetrahydrofuran und Methanol zu entfernen. 15 ml Ethylacetat wurden zu der wäßrigen Suspension zugegeben, die mit Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht wurde.
Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 x 25 ml) erneut extrahiert, die vereinten Extrakte wurden der Reihe nach mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 0,56 g (78%) öliges Produkt zu ergeben.
Chromatographie auf Kieselgel auf einer Still-Säule mit einem Durchmesser von 40 mm mit Chloroform/Methanol/Ammoniumhydroxid, 90:10:1, als Elutionsmittel ergab 0,18 g des α-Isomers, das in 3 ml absolutem Ethanol gelöst, mit 0,1 ml 5,95N ethanolischem Chlorwasserstoff behandelt und bis zur einsetzenden Trübung mit wasserfreiem Ether verdünnt wurde. Das resultierende kristalline Hydrochloridsalz wog 0,14 g und schmilzt bei etwa 120ºC (unter Zersetzung).
Analyse Berech. für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub2;N&sub2;O,S&sub3; HCl:
C, 35,89; H, 5,33; N, 6,44
Gefunden C, 35,63; H, 5,40; N, 6,26

BEISPIEL 42

5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-methoxymethyl-6-propyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran- 2-sulfonamid-7,7-dioxid-Hydrochlorid

Schritt A: 5,6-Dihydro-7,7-dioxo-6-ethoxycarbonyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-4-on-Ethylenketal

Zu einer gerührten Lösung von 5,6-Dihydro-7,7-dioxo-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-4-on-Ethylenketal (12,3 g, 50 mmol) in trockenem THF (250 ml) unter Stickstoff bei -30ºC wurde eine Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Hexan (1M, 110 ml, 110 mmol) über 5-10 Minuten zugegeben. Nach 0,5 Stunden bei -30ºC wurde eine Lösung von Diethylcarbonat (9,8 g, 83 mmol) in THF (25 ml) zugegeben, und man ließ die Reaktionsmischung auf 10ºC erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde mit 10%iger NH&sub4;Cl-Lösung (500 ml) vermischt und das THF unter vermindertem Druck entfernt. Die resultierende wäßrige Lösung wurde mit EtOAc (3 x 300 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden mit H&sub2;O (2 x 100 ml), Salzlösung (2 x 150 ml) gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Entfernen des getrockneten filtrierten Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes (11,3 g) aus 1-Chlorbutan ergab die reine Titelverbindung, Schmp. 131ºC.
Analyse Berech. für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;O&sub6;S&sub2;:
C, 45,27; H, 4,43
Gefunden: C, 44,91; H, 4,32
Schritt B: 5,6-Dihydro-7,7-dioxo-6-ethoxycarbonyl-6-propyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-4-on-Ethylenketal
Eine Lösung des Produkts aus Schritt A (3,18 g, 10 mmol) in DMF (10 ml) wurde zu einer gerührten Lösung aus Natriumhydrid (0,50 g, 60%ige Dispersion, 12,5 mmol) in DMF (30 ml) zugegeben. Nach der Zugabe des Komplexes wurde die Reaktionsmischung 0,5 Stunden lang gerührt und mittels Pipette mit Propylbromid (1,35 g, 11 mmol) versetzt. Nach zusätzlichen zwei Stunden bei Umgebungstemperatur wurde eine weitere Charge Propylbromid (1,35 g, 11 mmol) zugegeben. Nach weiterem 18 Stunden langem Rühren wurde die Reaktionsmischung mit H&sub2;O (1,50 ml) verdünnt und mit Ether (3 x 75 ml) extrahiert. Die vereinten Etherextrakte wurden mit H&sub2;O (2 x 50 ml), Salzlösung (2 x 50 ml) gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Entfernen des filtrierten getrockneten Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab einen milchig weißen Gummi. Verreiben mit Hexanen ergab 2,6 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, der direkt in dem nächsten Schritt verwendet wurde. Schritt C: 5,6-Dihydro-7,7-dioxo-6-hydroxymethyl-6-propyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-4-on-Ethylenketal
Zu einer gerührten, gekühlten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (356 mg) in Ether (15 ml) wurde eine Lösung des Produkts aus Schritt B (2,6 g) in THF (15 ml) über einen Zeitraum von 0,75 Stunden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 25ºC gerührt, in Eis abgekühlt, dann langsam mit H&sub2;O (0,357 ml), 6N NaOH (0,446 ml), dann weiterem H&sub2;O (1,25 ml) behandelt. Die Salze wurden abfiltriert, die Lösung über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 1,2 g der Titelverbindung als ein gelbes Öl zurückblieben. Schritt D: 5,6-Dihydro-7,7-dioxo-6-methoxymethyl-6-propyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-4-on-Ethylenketal
Unter Stickstoff wurde Natriumhydrid (50%ig in Öl, 230 mg) unter Rühren in kaltem THF (8 ml) suspendiert. Eine Lösung von 5,6-Dihydro-7,7-dioxo-6- hydroxymethyl-6-propyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-4-on-Ethylenketal (1,3 g) in THF (5 ml) wurde über einen Zeitraum von 0,5 Stunden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 0,5 Stunden lang bei 25ºC gerührt, dann wurde Methyliodid (1,2 g) zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung in Eis gekühlt und über 5 Minuten mit Methanol (1 ml) versetzt. Die Lösungsmittel wurden eingedampft, der Rückstand in Ethylacetat gelöst, mit H&sub2;O, dann Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Kristallisation des Rückstandes aus Ethylacetat-Hexan ergab 1,2 g der Titelverbindung, die bei 90-92ºC schmilzt. Schritt E: 5,6-Dihydro-7,7-dioxo-6-methoxymethyl-6-propyl-4H-thieno[2,3b]thiopyran-2-sulfonamid-4-on-Ethylenketal
Unter Stickstoff wurde eine gerührte Lösung von 5,6-Dihydro-7,7-dioxo-6- methoxymethyl-6-propyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-4-on-Ethylenketal (10,3 g) in THF (90 ml) auf -78ºC abgekühlt. Eine Lösung von 2,5N Butyllithium in THF (16,2 ml) wurde über 20 Minuten zugegeben. Das Rühren wurde 20 Minuten lang fortgesetzt, dann der Stickstoffeinlaß durch einen SO&sub2;-Einlaß ersetzt und SO&sub2; mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur auf -57ºC anstieg, dann zurück auf -78ºC fiel. Das Kältebad wurde entfernt und das Rühren 1 Stunde lang fortgesetzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, der Rückstand in einem Eisbad gerührt und mit einer Lösung von Natriumacetat (7,9 g) in H&sub2;O (72 ml), dann mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure (9,2 g) behandelt. Das Rühren wurde 45 Minuten lang fortgesetzt, die Lösung mit wäßrigem NaHCO&sub3; basisch gemacht, mit Ethylacetat extrahiert, das mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft wurde, um 11 g der Titelverbindung zu ergeben, die ohne Reinigung in dem nächsten Schritt verwendet wurde. Schritt F: 5,6-Dihydro-7,7-dioxo-6-methoxymethyl-6-propyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-4-on
Eine Lösung aus 5,6-Dihydro-7,7-dioxo-6-methoxymethyl-6-propyl-4H- thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-40n-Ethylenketal (11 g), THF (150 ml) und 6N HCl (150 ml) wurde 45 Minuten lang refluxiert. Das THF wurde im Vakuum eingedampft und die Säurelösung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Verreiben des Rückstandes mit Butylchlorid ergab 8 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, der bei 197ºC schmilzt. Schritt G: 51 6-Dihydro-4-hydroxy-6-methoxymethyl-6-propyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid
Zu einer gerührten Suspension von 5,6-Dihydro-7,7-dioxo-6-methoxymethyl- 6-propyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-4-on (8 g) in Methanol (400 ml) wurde Natriumborhydrid (0,83 g) über einen Zeitraum von 5 Minuten zugegeben. Nach 0,5 Stunden wurde das Methanol eingedampft, der Rückstand in Ethylacetat gelöst, mit 2N HCl, H&sub2;O, Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 8,6 g der Titelverbindung als einen Schaum zu ergeben. Schritt H: N'-(5,6-Dihydro4-hydroxy-6-methoxymethyl-6-propyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonyl)-N,N-dimethylformamidin-7,7-dioxid
Eine Lösung von 5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-methoxymethyl-6propyl-4H- thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid (8,6 g) und Dimethylformamiddimethylacetal (4,3 ml) in Acetonitril (400 ml) wurde 1,5 Stunden lang gerührt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit 1N HCl, H&sub2;O und Salzlösung gewaschen, dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, um 9,6 g der Titelverbindung als ein Öl zu ergeben.

Schritt 1: N'-(5,6-Dihydro-4methansulfonyloxy-6-methoxymethyl-6-propyl- 4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2sulfonyl)-N,N-dimethylformamidin- 7,7-dioxid

Zu einer gerührten Lösung von N'-(5,6-Dihydro-4-hydroxy-6-methoxymethyl- 6-propyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonyl)-N,N-dimethylformamidin-7,7- dioxid (9,6 g) in THF (175 ml) wurden Triethylamin (3,9 ml) und Methansulfonsäureanhydrid zugegeben. Nach 3 Stunden wurde das THF eingedampft und der Rückstand mit H&sub2;O (100 ml) behandelt und mit Ethylacetat (2 x 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 9 g der Titelverbindung als ein Öl zu ergeben.

Schritt J: N'-(4-Azido-5,6-dihydro-6-methoxymethyl-6-propyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonyl)-N,N-dimethylformamidin-7,7-dioxid

Unter Stickstoff wurde eine Lösung von N'-(5,6-Dihydro-4-methansulfonyloxy-6-methoxymethyl-6-propyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonyl)-N,N- dimethylformamidin-7,7-dioxid (9 g) in DMSO (230 ml) mit Natriumazid (1,62 g) behandelt und bei 25ºC 3 Stunden lang gerührt. Zusätzliches Natriumazid (0,6 g) wurde zugegeben und das Rühren 2 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in Eis-H&sub2;O (300 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 x 150 ml) extrahiert, der Extrakt wurde mit H&sub2;O und Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 7,7 g der Titelverbindung als einen Schaum zu ergeben. Schritt K: N'-(4-Amino-5,6-dihydro-6-methoxymethyl-6-propyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonyl)-N,N-dimethylformamidin-7,7-dioxid
Eine Lösung von N'-(4-Azido-5,6-dihydro-6-methoxymethyl-6-propyl-4H- thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonyl)-N,N-dimethylformamidin-7,7-dioxid(7,7g) und Triphenylphosphin (4,7 g) in THF (230 ml) wurde 20 Stunden lang bei 25ºC gerührt. Wasser (70 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das THF wurde im Vakuum eingedampft und die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert, das mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft wurde, um 7,4 g einer Mischung aus α- und β-Isomeren zu ergeben. Die Isomere wurde durch Chromatographie auf Silica mit CHCl&sub3;-CH&sub3;OH, 22:1, als Elutionsmittel getrennt. Schritt L: 4-Amino-5,6-dihydro-6methoxymethyl-6-propyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid-Hydrochlorid
Eine Lösung von N'-(4-Amino-5,6-dihydro-6-methoxymethyl-6-propyl-4H- thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonyl)-N,N-dimethylformamidin-7,7-dioxid (300 mg) in THF (25 ml) und 6N HCl (10 ml) wurde 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das THF wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit NaHCO&sub3; basisch gemacht, mit Ethylacetat extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol (3 ml) gelöst, mit einem leichten Überschuß an ethanolischer HCl, dann mit Ether behandelt und über Nacht im Kühlschrank gekühlt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Analyse Berech. für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub5;S&sub3; HCl 1/4C&sub2;H&sub5;OH,
C, 36,05; H, 5,44; N, 6,73;
Gefunden (α-Isomer) C, 36,15; H, 5,10; N, 6,76
Analyse Berech. für C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub5;S&sub3; HCl,
C, 35,59; H, 5,23; N, 6,92;
Gefunden (β-Isomer) C, 35,61; H, 5,12; N, 6,94

BEISPIEL 43

Acetaldehyd (0,42 ml) wurde unter Stickstoff zu einer Lösung von N'-(4- Amino-5,6-dihydro-6-methoxymethyl-6-propyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonyl)-N,N-dimethylformamidin-7,7-dioxid (2,3 g) in THF (28 ml) zugegeben. Nach 45 Minuten wurde die Reaktion tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Natriumborhydrid (1,07 g) in Ethanol (28 ml) zugegeben, die auf 0ºC abgekühlt worden war. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion mit 3N Bd gequencht, und das THF und das Ethanol wurden im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit NaHCO&sub3; basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert, das mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, im Vakuum eingedampft und durch Säulenchromatographie auf Silica (CHCl&sub3;-CH&sub3;OH, 18:1) gereinigt wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden eingedampft, der Rückstand in Ethanol (8 ml) gelöst und mit einem leichten Überschuß an ethanolischer HCl, dann Ether behandelt, um 1,2 g der Titelverbindung zu ergeben.
Analyse Berech. für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub5;S&sub3; HCl.1/2C&sub2;H&sub5;OH,
C, 39,50; H, 6,18; N, 6,14;
Gefunden (α-Isomer) C, 39,83; H, 5,81; N, 6,43
Gefunden (β-Isomer) C, 39,41; H, 5,80; N, 6,42 BEISPIEL 45 Pharmazeutische Formulierungen
Der Wirkstoff, die Phosphatpuffersalze und das Benzalkoniumchlorid werden zu Wasser hinzugegeben und darin aufgelöst. Der pH-Wert der Zusammensetzung wird auf 6,8 eingestellt und auf Volumen verdünnt. Die Zusammensetzung wird durch ionisierende Strahlung steril gemacht.
Wirkstoff 5 mg
Petrolat q.s. and. 1 Gramm
Der Wirkstoff und das Petrolat werden aseptisch vereint.
Wirkstoff 1 mg
Hydroxypropylcellulose q.s. 12 mg
Ophthalmische Inserts werden aus formgepreßten Folien gefertigt, die auf einer Carver-Presse hergestellt werden, indem die pulverförmige Mischung der obigen Bestandteile einer Druckkraft von 12 000 Pfund (Überdruck) bei 300ºF ein bis vier Minuten lang ausgesetzt wird. Die Folie wird unter Druck abgekühlt, indem man kaltes Wasser in der Platte zirkuliert läßt. Ophthalmische Inserts werden dann mit einem stabförmigen Stanzwerkzeug einzeln aus der Folie ausgeschnitten. Jedes Insert wird in eine Ampulle eingebracht, die dann zwei bis vier Tage lang in einem Feuchtigkeitskasten (88% rel. Luftfeucht. bei 30ºC) gegeben wird. Nach der Entnahme aus dem Feuchtigkeitskasten wurden die Ampullen verschlossen und anschließend mit einem Deckel versehen. Die Ampullen, die das Hydrat-Insert enthalten, werden dann 0,5 Stunden lang bei 250ºF im Autoklaven behandelt.

Claims

1. Eine Verbindung der Strukturformel:

ihre Isomere oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin

R¹ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist,

R² Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist,

R³ (a) C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub5;-alkyl,

(b) Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub5;-alkoxy-C&sub1;&submin;&sub5;alkyl,

(c) C&sub1;&submin;&sub5;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub5;-alkoxy-C&sub1;&submin;&sub5;-alkyl,

(d) Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub5;-alkylamino-C&sub1;&submin;&sub5;-alkyl,

(e) Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub5;-alkylthio-C&sub1;&submin;&sub5;-alkyl oder

(f) C&sub2;&submin;&sub5;-Alkenyloxy-C&sub1;&submin;&sub5;-alkyl ist.

2. Die Verbindung nach Anspruch 1, die

a) 5,6-Dihydro-6-(2-ethoxyethyl)-4-ethylamino-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2- sulfonamid-7,7-dioxid,

b) 5,6-Dihydro-6-ethoxymethyl-4-ethylamino-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2- sulfonamid-7,7-dioxid,

c) 5,6-Dihydro-6-methoxymethyl-4-(n-propylamino)-4H-thieno[2,3-b]thiopyran- 2-sulfonamid-7,7-dioxid,

d) 5,6-Dihydro-6-(3-methoxypropyl)-4-(methylamino)-4H-thieno[2,3-b]- thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid,

e) 5,6-Dihydro-6-(3-methoxypropyl)-4-(n-propylamino)-4H-thieno[2,3-b]- thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid,

f) 5,6-Dihydro-4H-4-ethylamino-6-(3-methoxypropyl)thieno[2,3-b]thiopyran-2- sulfonamid-7,7-dioxid,

g) 5,6-Dihydro-6-(3-methoxypropyl)-4-propylamino-4H-thieno[2,3-b]thiopyran- 2-sulfonamid-7,7-dioxid,

h) 5,6-Dihydro-4-ethylamino-4H-6-(2-hydroxyethylamino)methylthieno[2,3-b]- thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid,

i) 5,6-Dihydro-6-allyloxymethyl-4-ethylamino-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2- sulfonamid-7,7-dioxid,

j) 5,6-Dihydro-6-(3-allyloxy)propyl-4-propylamino-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid,

k) 5,6-Dihydro-6-[3-(2-methoxy)ethoxy]propyl-4-propylamino-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid,

l) 5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-[3-(2-methoxy)ethoxy]propyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid,

m) 5,6-Dihydro-64 3-(2-ethoxy)ethoxy]propyl-4-propylamino-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid,

n) 5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-[2-(2-hydroxyethylthio)ethyl]-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid,

o) 5,6-Dihydro-4-propylamino-6-(2-methoxyethoxy)methyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid,

p) 5,6-Dihydro-4-ethylamino-4H-6-(2-hydroxyethyl)aminomethylthieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid,

s) 5,6-Dihydro-6-[2-(2-methoxy)ethoxy]ethyl-4-ethylamino-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid,

t) 5,6-Dihydro-6-[3-(3-methoxy)propoxy]propyl-4-propylamino-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid oder

u) 5,6-Dihydro-4-propylamino-6-[3-(2-hydroxyethylthio)propyl]-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

3. Die Verbindung nach Anspruch 2, die das trans-Diastereomer von 5,6- Dihydro-6-(2-ethoxyethyl)-4-ethylamino-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2- sulfonamid-7,7-dioxid, 5,6-Dihydro-4H-4-ethylamino-6-(3-methoxypropyl)thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid, 5,6-Dihydro-6-(3- methoxypropyl)-4-propylamino-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7- dioxid, 5,6-Dihydro-4-ethylamino-4H-6-(2-hydroxyethyl)aminomethylthieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid, 5,6-Dihydro-6-allyloxymethyl-4-ethylamino-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid, 5,6-Dihydro-6-(3-allyloxy)propyl-4-propylamino-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2- sulfonamid-7,7-dioxid, 5,6-Dihydro-6-[3-(2-methoxy)ethoxy]propyl-4- propylamino-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid, 5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-[3-(2-methoxy)ethoxyl propyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid, 5,6-Dihydro-6-[3-(2-ethoxy)ethoxy]propyl-4-propylamino-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid, 5,6-Dihydro-4-ethylamino-6-[2-(2-hydroxyethylthio)ethyl]-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid oder 5,6-Dihydro-4-propylamino-6- (2-methoxyethoxy)methyl-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamid-7,7-dioxid ist.