FI98371C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen aromaattisten sulfonamidijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

- 98371

Menetelmä terapeuttisesti aktviivisten substatuoitujen aromaattisten sul£onam±dijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien aromaattis-5 ten sulfonamidien valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia hoidettaessa kohonnutta silmänpainetta. Tarkemmin sanoen tämän keksinnön mukaisesti valmistetaan yhdisteitä, joiden rakennekaava on seuraava: 10 2 II /—1 r3 1 (o) n 15 kuten jäljempänä on tarkemmin määritelty, ja niiden isomeerejä ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää esimerkiksi farmaseuttisissa koostumuksissa systeemisesti ja paikallisesti silmään koh-20 distuvina, jolloin aktiivisena aineena käytetään tämän keksinnön mukaista uutta yhdistettä hoidettaessa kohonnutta silmänpainetta, erityisesti kun siihen liittyy patologinen vaurio kuten viherkaihina tunnetussa sairaudessa.

Viherkaihi on silmähäiriö, johon liittyy kohonneita 25 silmänpaineita, jotka ovat liian korkeita silmän normaalille toiminnalle ja jotka voivat johtaa näön palautumattomaan menetykseen. Hoitamattomana viherkaihi voi johtaa lopulta sokeuteen. Silmän korkea verenpaine, se on tila, jossa silmänpaine on kohonnut, mutta siihen ei liity sil-30 mähermonpään vauriota tai viherkaihille ominaisia näkökentän häiriöitä, edustaa monien silmälääkäreiden mukaan viherkaihin aikaisinta vaihetta.

Monet lääkkeet, joita on käytetty viherkaihin hoitoon, eivät ole osoittautuneet täysin tyydyttäviksi. Jon-35 kin verran edistystä on tosin tapahtunut viherkaihin hoi- ^ 98371 2 dossa pilokarpiinin ja fysostigmiinin jälkeen. Vasta äskettäin lääkärit ovat todenneet, että monet β-adrenergiset salpaajat ovat tehokkaita alennettaessa silmänpainetta. Vaikka monet näistä aineista ovat tehokkaita alentamaan 5 silmänpainetta, niillä on myös muita ominaisuuksia, esim. solukalvoa stabiloivaa vaikutusta, jotka eivät ole hyväksyttäviä jatkuvassa silmään kohdistuvassa käytössä. (S)—1— tert-butyyliamino--[(4-morfolino-l,2,5-tiadiatsol-3-yy-li)oksi]-2-propanolin, β-adrenergisen salpaajan todettiin 10 alentavan silmänpainetta ja sen avulla pystyttiin vältä-mään monet ei-toivotut pilokarpiiniin liittyvät sivuvaikutukset, ja lisäksi sillä todettiin olevan etuja moniin muihin β-adenergisiin salpaajiin verrattuna, esim. sen avulla todettiin voivan välttää paikallisia anesteettisia 15 ominaisuuksia, sen vaikutusaika oli pidempi ja toleranssin kehittyminen hyvin vähäistä.

Vaikka pilokarpiini, fysostigmiini ja edellä mainitut β-salpaajat alentavat silmänpainetta, yhdenkään vaikutus ei perustu hiilihappoanhydraasientsyymin estoon, jonka 20 seurauksena hiilihappoanhydraasireaktiopolussa tapahtuva kammioveden muodostuminen estyy.

Aineet, joihin viitataan hiilihappoanhydraasiestä-jinä salpaavat tai estävät tämän kaskadireaktion inhiboimalla hiilihappoanhydraasientsyymiä. Koska tällaisilla 25 hiilihappoanhydraasiestäjillä hoidetaan nykyisin silmän painetta antamalla lääke suun kautta, suonensisäisesti tai muuta systeemisesti vaikuttavaa tapaa käyttäen, niillä on siten selvänä haittana inhiboida hiilihappoanhydraasia koko elimistössä. Tällainen suuri perusentsyymijärjestel-30 män häiriö on oikeutettua ainoastaan hälyyttävästi kohonneen silmänpaineen akuutissa tapauksessa tai kun mikään muu aine ei tehoa. Vaikka hiilihappoanhydraasiestäjä on haluttu kohdistaa ainoastaan haluttuun silmän kohdekudok-seen, ei kliiniseen käyttöön ole saatavilla paikallisesti 35 tehokkaita hiilihappoanhydraasiestäjiä.

- 98371 3

Paikallisesti tehokkaita hiilihappoanhydraasies-täjiä on kuitenkin raportoitu US-patenteissa 4 386 098, 4 416 890 ja 4 426 388. Niissä raportoidut yhdisteet ovat 5- (ja 6-)-hydroksi-2-bentsotiatsolisulfonamideja ja nii-5 den asyyliestereitä.

Äskettäin on US-patenteissa 4 667 115 ja 4 797 413 kuvattu paikallisesti vaikuttavia hiilihappoanhydraasies-täjiä, jotka ovat tienotiopyraani-2-sulfonamideja, jotka eroavat esillä olevan hakemuksen yhdisteistä rikkiatomin 10 vieressä olevan tiopyraaniosan substituentin luonteen suh teen .

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetaan uusia yhdisteitä, joilla on rakennekaava (I)

15 Z

-SOaNHj I

Rr3 I (0)n 20 ja niiden isomeerejä ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, jossa kaavassa X on -S-; m on 1 tai 2; 25 n on 0, 1 tai 2; Z on -NRR1; R on vety tai R1; R1 on 1) C2.7-alkenyyli, 2) C2_7-alkynyyli tai 30 3) Ci.g-alkyyli, joka on haarautumaton, haarautunut tai syklinen ja joko substituoimaton tai substituoitu 1, 2 tai 3 substituentilla, jotka ovat itsenäisesti: a) halogeeni, kuten fluori, kloori tai bromi; b) hydroksi; 35 c) C^j-alkoksi - 98371 4 d) -NR6R7 e) -S-Cj^-alkyyli tai (0)n f) -CN; tai 5 R ja R1 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, tyydyttyneen heterosyklisen 5-7-jäsenisen renkaan, jossa voi olla toinen heteroryhmä, joka on valittu seuraavista: 0, S, SO tai S02; R2 on vety tai C^-alkyyli; 10 R3 on 1) C1.5-alkyyli, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla seuraavista ryhmistä: a) hydroksi, b) -NR8R9, jossa R8 on i) vety tai 15 ii) C1.3-alkyyli; ja R9 on i) C1.3-alkoksi-C1_3-alkyyli, ii) hydroksi-C1.3-alkyyli, iii) bentsyyli, joka on joko substituoima- 20 ton tai fenyyliryhmä on substituoitu korkeintaan kolmella seuraavista substituenteista: halogeeni, hydrok si, C1_3-alkyyli, C^-alkoksi, -CH2NR10Rn tai -NR10Rn, joissa Ri0 ja 25 Ru ovat itsenäisesti: vety, Cj.3-al- kyyli tai C1_3-alkoksi-C1_3-alkyyli, iv) -CO-C^g-alkyyli, tai v) - (CH2)n-heterosykli, jossa heterosyk- linen rengas on 5 - 6-jäseninen ja 30 käsittää yhden heteroatomin, joka valitaan seuraavista: N, S ja 0, erityisesti furaani, ja jossa heterosyk-linen rengas voi olla substituoimaton tai substituoitu -CH2NR10Rn: 11a, tai R8 35 ja R9 muodostavat yhdessä sen typ- - 98371 5 piatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, tyydyttyneen tai tyydytty-mättömän 5-7- jäsenisen heterosyk-lisen renkaan, jossa voi olla toinen 5 heteroryhmä, joka on valittu seuraa- vista: 0, N, S, SO tai S02, c) Cj.s-alkoksi, joka on joko substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla seuraavista substituenteista: 10 i) hydroksi, ii) C1.3-alkoksi, iii) NR10Rn, iv) -CN, v) fenyyli, joka on joko substituoimaton 15 tai substituoitu yhdellä tai useam malla seuraavista substituenteista: A) hydroksi, B) C^j-alkoksi, C) C^-alkyyli-NR^R11, tai 20 D) halogeeni, vi) 5 - 6-jäseninen heterosyklinen rengas, joka on tyydyttynyt tai tyydyt-tymätön ja käsittää yhden heteroato-min ryhmästä O, N ja S ja joka on 25 joko substituoimaton tai substituoi tu -CH2NR10Rn: 11a, vii) -S-C1.3-alkyyli, tai (0)n

viii) -SH

30 d) -S-Cj.j-alkyyli, joka on joko substituoi- (0)n maton tai substituoitu 5 - 6-jäsenisellä heterosyklillä, jossa on yksi heteroato-mi, joka on valittu seuraavista: N, S ja 35 0, - 98371 6 e) -SH, f) -CN, g) -S-C^-alkyyli-OH, (0)n 5 h) fenyyli, joka on joko substituoimaton tai substituoitu korkeintaan kolmella seuraa-vista substituenteista: i) hydroksi, ii) C^-alkoksi, tai 10 iii) C1.5-alkyyli-NR10R11, i) 5 - 7-jäseninen tyydyttynyt heterosykli, jossa voi olla toinen heteroryhmä, joka on valittu seuraavista: O, S, SO ja S02/ j) COR14, jossa R14 on 15 i) hydroksi, ii) -NH2 tai iii) C^-alkoksi, tai iv) -NR12R13 tai k) C2.5-alkenyylioksi; tai 20 R2 ja R3 voivat olla liittyneet yhteen, niin että ne muodostavat 5 - 7-jäsenisen spiroheterosyklin, jossa hetero-atomi on typpi, happi tai rikki, ja kun heteroatomi on typpi, heteroatomi voi olla substituoitu 25 i) C^-alkyylillä tai ii) C1.3-alkoksi-C1_3-alkyylillä; ja Q on - (CH2)

Dihydrotiopyraanirenkaassa olevien substituenttien vuoksi saadaan yhdisteitä, joissa on asymmetrisiä hiili-30 atomeja. Tämä keksintö käsittää kaikki enantiomeerit ja diastereomeerit sekä näiden seokset.

Kun seuraavassa selityksessä ja patenttivaatimuksissa yhdisteen absoluuttinen konfiguraatio esitetään muodossa cis-(S,R)-, niin (S) viittaa 4-asemassa olevaan kon-35 figuraatioon ja (R) konfiguraatioon, joka on hiilessä, - 98371 7 joka on tiopyraanirenkaan -S(0)n- -osan vieressä ja joka on 6-asema.

Uusien yhdisteiden edullisessa suoritusmuodossa m on 1 ja n on 2.

5 On edullista, että R on vety ja että R1 on Cj.g-al- kyyli, erityisesti C2_6-alkyyli. Edelleen on edullista, että R2 on vety tai C1.3-alkyyli, ja että R3 on (i) C,_5-alkoksi-C1.5-alkyyli, erityisesti etoksietyyli tai metoksipropyyli, tai (ii) hydroksi-C^-alkoksi-Cj.j-alkyyli, erityisesti hyd-10 roksietyyli, tai (iii) C2-5-alkenyylioksi-C1_5-alkyyli, erityisesti allyylioksimetyyli tai allyylioksipropyyli, tai (iv) C1_3-alkoksi-C1.5-alkoksi-C1.5-alkyyli, erityisesti me-toksietoksipropyyli, etoksietoksipropyyli tai metoksipro-poksipropyyli. Silmälääkinnällisesti hyväksyttäviä suolo-15 ja, jotka kuuluvat tämän keksinnön suojapiiriin, ovat silmälääkinnällisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat. Happoja, jotka ovat käyttökelpoisia valmistettaessa näitä happoadditiosuoloja, ovat mm. epäorgaaniset hapot, kuten halogeenivetyhapot (esim. kloorivety- ja bromivetyhappo), 20 rikkihappo, typpihappo ja fosforihappo, ja orgaaniset hapot, kuten maleiini-, fumaari-, viini-, sitruuna-, etikka-, bentsoe-, 2-asetoksibentsoe-, salisyyli-, meripihka-, p-aminobentsoe-, isetioni-, maito-, p-asetimidobentsoe-, metaanisulfoni- tai etaanidisulfonihappo.

25 Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukais ten yhdisteiden ja niiden isomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) kaavan 30 HN-asyyli -S°2NHa p3 I 2 35 ^ * — C°) n - 98371 8 mukaisen yhdisteen 4-N-asyyliryhmä pelkistetään boraani-dimetyylisulfidikompleksilla eetteripitoisessa liuottimes-sa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, tai b) 4-hydroksiyhdistettä, jolla on kaava

5 OH

jy SOaNHj R3Is, R3 J 2_ 10 CO)n käsitellään tolueenisulfonyylikloridilla pyridiinissa lämpötilassa n. -20 °C - +5 °C, lisätään alkyyliamiinia lämpötilassa, joka on alempi kuin n. 15 °C, ja sen jälkeen lämmitetään noin 30 - 60 °C:ssa noin 5-16 tuntia kaavan 15 I mukaisen yhdisteen saamiseksi, tai c) kaavan

O

II

('VW /-5¾11¾ 20 R2 / j

R3 | L

(O) n mukaisen ketoyhdisteen liuosta käsitellään kaavan RXNH2 mukaisella amiinilla ja sen jälkeen tipoittain lisätyllä 25 titaanitetrakloridilla, ja näin saatua yhdistettä käsitellään ylimäärin käytetyllä kompleksisella metallihydridillä C1.3-alkanolissa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi.

Keksinnnön mukainen menetelmä näiden uusien yhdisteiden valmistamiseksi käsittää siten substituentin -NRR1 30 muodostuksen bisykliseen sulfonamidijohdannaiseen.

Menetelmässä a N-asyyliryhmä pelkistetään boraani-dimetyylisulfidikompleksilla eetteripitoisessa liuottimes-sa, kuten THF:ssa, dietyylieetterissä tai 1,2-dimetok-sietaanissa, jolloin saadaan alkyyliamino, kuten alla esi-35 merkinomaisesti esitetyssä asetamidon pelkistyksessä etyy- liaminoksi. Amidilähtöaineet voidaan valmistaan asyloimal-la 4-aminoyhdisteitä.

- 98371 9

! J

HN "O

* - *£xy°** 5 R3 °2 03

Menetelmällä b alkyyliaminoryhmä saadaan vastaavasta 4-hydroksiyhdisteestä käsittelemällä 4-hydroksia tolu-eenisulfonyylikloridiHa pyridiinissä lämpötilassa, joka on noin -20 - 5 °C, noin 3-10 tunnin ajan, ja sen jäl-10 keen lisäämällä alkyyliamiinia lämpötilassa, joka on alle noin 15 °C, ja tämän jälkeen lämmittämällä noin 30 - 60 °C:ssa noin 5-16 tunnin ajan alla esitetyllä tavalla:

OH

R3' O, R1 HN'' &

Menetelmällä c 4-alkyyliamiineja valmistetaan 4-ok-25 soyhdisteistä seuraavan reaktiokaavion mukaisesti:

Ai1

O HH

30 „,/l, »·' °» Tässä menetelmässä liuosta, josa on ketoyhdistettä liuot-timessa, kuten dietyylieetterissä, THF:ssa, 1,2-dimetoksi-etaanissa, bentseenissä, tolueenissa tai näiden seoksessa, 35 lämpötilassa, joka on noin -20 - 0 °C, käsitellään nopeasti noin yhdellä mooliylimäärällä kaavan R2NH2 mukaista - 98371 10 amiinia, ja sen jälkeen lisätään titaanitetrakloridia ti-poittain. Noin 1-5 tunnin kuluttua seos suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännöstä käsitellään kompleksimetallihydri-dillä, kuten natriumboorihydridillä, jota on ylimäärin C^-5 alkanolissa, edullisesti metanolissa, noin huoneenlämpötilassa korkeintaan 24 tunnin ajan. Hydridiylimäärä tuhotaan vesipitoisella hapolla ja tuote eristetään standardimenetelmin .

Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet sopivat 10 erityisesti formulaatioihin, jotka on tarkoitettu annettaviksi paikallisesti silmään liuosten, voiteiden, kiinteiden vesiliuokoisten silmän sisään laitettavien formulaati-oiden tai geelien muodossa, viherkaihin tai muiden tilojen, joihin liittyy kohonnut silmänpaine, hoitoon, ja ne 15 sisältävät noin 0,1 - 15 paino-% lääkettä, erityisesti noin 0,5-2 paino-% lääkettä, ja jäljelle jäävä osuus koostuu kantaja-aineista ja muista farmasian teknologiassa hyvin tunnetuista apuaineista. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia hoidettaessa 20 psoriasista, ja siten edellä mainittuja formulaatioita voidaan käyttää myös paikallisesti käytön psoriasiksen hoidossa.

Lääke, jota on uusissa paikallisesti käytettävissä silmäformulaatioissa, joita käytetään hoidettassa viher-25 kaihia ja muita tiloja, joihin liittyy kohonnut silmänpaine, käsittää keksinnön mukaisisesti valmistetun uuden yhdisteen joko yksinään tai yhdistelmänä β-adrenergisen salpaajan, kuten timololimaleaatin, parasympatomimeettisen aineen, kuten pilokarpiinin, tai angiotensiiniä muuttavan 30 entsyymin estäjän (ACE-estäjän), kuten enalapriilin kanssa. Lääkeyhdistelmä voi myös sisältää muita aineita, jotka alentavat silmänpainetta, esim. kaliumkanava-agonistia, kuten kromokaliinia, kannabinoidireseptoriagonistia, kuten tetrahydrokannabinoidia tai WIN 55212-2:ta, 2-etyyli-2,3-3 5 dihydro-5-metyylipyrrolo-[1,2,3-de]-1, 4-bentsoksatsiini-6-etanamiinia, dopamiiniagonistia, ANF:ä tai prostoglandii- 11 - 98371 nia. Tällaisissa yhdistelmissä mainittuja kahta aktiivista ainetta on noin yhtä suuret määrät.

Lääke, jota on uusissa paikallisesti käytettävissä formulaatioissa, joita käytetään psoriasiksen hoidossa, 5 sisältää keksinnön mukaisesti valmistettua uutta yhdistettä vapaan emäksen muodossa. Näitä uusia yhdisteitä voidaan antaa myös suun kautta potilaille, jotka ovat psoriasis-hoidon tarpeessa, tyypillisinä farmaseuttisina formulaa-tioina, kuten tabletteina, kapseleina ja eliksiireinä.

10 Vaikka annos vaihtelee potilaasta potilaaseen, riippuen sairauden luonteesta ja vakavuudesta, potilaan painosta ja muista tekijöistä, joista asiantuntijat ovat tietoisia, annostusraja on tavallisesti noin 1 - 500 mg potilasta kohden päivässä, ja annostus voidaan antaa annoksina yh-15 destä kolmeen kertaan päivässä. Edullisesti annostus on noin 2 - 100 mg potilasta kohden päivässä.

Kohonneen silmänpaineen hoidossa annetaan keksinnön mukaisesti valmistettua uutta yhdistettä tai sen farmaseuttista formulaatiota ensisijaisena paikallisesti sil-20 mään noin 0,1 - 25 mg, ja erityisesti 0,1 - 10 mg tällaista yhdistettä päivässä, joko yksittäisenä annoksena tai 2-4 annoksena päivässä.

Psoriasiksen hoidossa keksinnön mukaisesti valmistettua uutta yhdistettä tai sen farmaseuttista formulaa-25 tiota annetaan suun kautta tai paikallisesti.

Tässä yhteydessä on käytettynä α-merkintä viittaa trans-konfiguraatioon ja β-merkintä viitta cis-konfiguraa-tioon, paitsi esimerkissä 42, jossa α-merkintä viittaa kromatografiapylväästä ensimmäisenä eluoituvaan yhdistee-30 seen.

Esimerkki 1 5,6-dihydro-4-N-etyyliamino-spiro[tetrahydropyran-4', 6(6'H) -tieno- [2,3-b] -2-sulfonainidi-7,7-dioksidi-hydrokloridi 35 Vaihe A: -XT03CH3

1 ) KH/THF

(CH30;>3PCH3C03CH3-—-- 2) O^J>=0 1_ - 98371 12 N2-atmosfäärissä, 25 % KH:ta, joka oli mineraaliöljyssä (5,4 g, 0,14 mol) lisättiin THF:in (150 ml). Suspensio jäähdytettiin jäähauteella (0,4 eC) ja liuos, jossa oli trimetyylifosfonoasetaattia (25,2 g, 0,14 mol) THFrssa 5 (45 ml), lisättiin tipoittain, samanaikaisesti mekaniisel- la sekoittimella sekoittaen. 15 minuutin kuluttua paksuun suspensioon lisättiin tipoittain tetrahydropyran-4-onia (4,5 g, 0,045 mol), joka oli THF:ssa (50 ml). Reaktioseos-ta sekoitettiin sitten huoneenlämpötilassa. Kun oli sekoi-10 tettu yön yli, lisättiin vettä ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (2x). Orgaaninen uute pestiin H20:lla (2x), kylläisellä NaClrlla, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöi-tiin kuiviin, jolloin saatiin kvantitatiivinen saanto esteriä 1.

15 Vaihe B:

60, H

2

Liuosta, jossa oli yhdistettä 1 (19,8 g, 0,13 mol) absoluuttisessa etanolissa (150 ml) ja 30-prosenttisessa 25 NaOHrssa (70 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpöti-lassa kaksi tuntia. Kun oli sekoitettu huoneenlämpötilassa yön yli, liuos tehtiin happamaksi 6N HCl:lla ja vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla (3x). Orgaaniset uutteet pestiin kylläisellä NaCl:lla, kuivattiin, suodatettiin ja 30 väkevöitiin kuiviin. Jäännös jauhettiin kuivaksi heksaa-nilla, jolloin saatiin yhdistettä 2 (18 g, 100 %). Ana-lyyttinen näyte valmistettiin kiteyttämällä CH2Cl2:sta, jolloin saatiin saantona ainetta, joka analysoitiin C7H10-03:ksi; s.p. 95 - 97 eC.

35 Lasketut arvot, C, 59,14; H, 7,09;

Havaitut arvot, C, 59,32; H, 6,81.

- 98371 13

Vaihe C: co2h " ^s^SH/CC2H5)3N 3_

Seosta, jossa oli yhdistettä 2 (18 g, 0,13 mol) THF:ssa (200 ml), 2-merkaptotiofeenia (15,0 g, 0,13 mol) 10 ja (C2H5)3N:ä (8 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpö-tilassa. 20 tunnin kuluttua reaktio jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja tehtiin happamaksi. Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (3x). Orgaaniset uutteet kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin kuiviin, jolloin saatiin kvan-15 titatiivinen määrä yhdistettä 3.

Vaihe D:

O

1 )(C0Cl)2/CH;Cla (^*ΥΛ 20 — 2)SnCl, 4_

Seokseen, jossa oli yhdistettä 3 (32,7 g, 0,13 25 mol), CH2Cl2:ta (200 ml) ja DMF:a (1 ml), lisättiin tipoit-tain N2-atmosfäärissä oksalyylikloridia (12 ml, 17,4 g, 0,14 mol), joka oli CH2Cl2:ssa (20 ml). Kun oli sekoitettu yksi tunti huoneenlämpötilassa, liuos jäähdytettiin -25 °C:seen ja liuos, jossa oli SnCl2:ta (7,5 ml, 12,9 g, 30 0,068 mol) CH2Cl2:ssa (25 ml), lisättiin tipoittain. Liuok sen annettiin sekoittua huoneenlämpötilassa ja 2,5 tunnin kuluttua lisättiin vettä ja suoritettiin erotus. Vesifaasi pestiin CH2Cl2:lla (2x). Orgaaniset uutteet pestiin H20:lla, kylläisellä NaHC03:lla, kuivattiin, suodatettiin ja väke-35 vöitiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä - 98371 14

Still-pylväässä, ja tuote eluoitiin 15 % etyyliasetaatti/ heksaanilla, jolloin saatiin 11,6 g (38 %) yhdistettä 4.

Vaihe E: 5 10

Seosta, jossa oli yhdistettä 4 (2,4 g, 0,01 mol), CH2Cl2:ta (20 ml) ja etikka-anhydridiä (2,8 ml, 3,0 g, 0,03 mol), jäähdytettiin jäähauteella ja lisättiin tipoit-tain H2S04:ä (0,6 ml, 1,1 g, 0,01 mol). Oltuaan puoli tun-15 tia 0-4 eC:ssa, seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa.

Kahden tunnin kuluttua kiinteä aine suodatettiin pois, jolloin saatiin 2,79 g (85 %) yhdistettä 5.

Vaihe F: 20 9 JifEis— — 2)NH3 ^^J^V-SOjNHj 6 25 Jäähdytettyyn liuokseen (-20 eC), jossa oli yhdis tettä 5 (13,5 g, 0,042 mol) CH2Cl2:ssa (55 ml), lisättiin tipoittain N2-atmosfäärissä liuos, jossa oli PCl5:ttä (13,8 g, 0,066 mol) CH2Cl2:ssa (275 ml). Oltuaan puoli tuntia -20 °C:ssa, seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 yksi tunti. Reaktio kaadettiin sitten H20:hon (0 - 4 eC), kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin edelleen CH2-Cl2:lla (2x). Orgaaniset uutteet kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin kuiviin. Jäännös liuotettiin asetoniin ja lisättiin väkevään ammoniakin vesiliuokseen. Tunnin kulut-35 tua asetoni poistettiin alennetussa paineessa, jäljelle - 98371 15 jäänyt veslfaasl tehtiin happamaksi ja uutettiin etyyliasetaatilla ( 5x). Orgaaninen uute kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin kuiviin. Jäännös kromatografoltiin silika-geelillä Still-pylväässä ja tuote eluoitiin 50 % etyyli-5 asetaatti/heksaanilla, jolloin saatiin 5,6 g (42 %) yhdistettä 6.

Vaihe 6:

OH

6 1 )NaBH4/C2H5OH

10 — 2) Oxone JPv—S02NH, 7

Seosta, jossa oli yhdistettä 6 (5,6 g, 0,018 mol) 15 ja NaBH4:ä (1 g, 0,026 mol) absoluuttisessa etanolissa (200 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa yksi tunti. Kun oli sekoitettu yön yli huoneenlämpötilassa, etanoli poistettu alennettussa paineessa. Jäännöstä käsiteltiin H20:lla ja liuoksen pH säädettiin arvoon 8,5. Vesi-20 faasi uutettiin etyyliasetaatilla (3x) ja orgaaniset uutteet kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin kuiviin. Jäännöstä käsiteltiin CH30H:lla (100 ml) ja liuos, jossa oli Oxonea (19 g, 0,031 mol) H20:ssa (100 ml), lisättiin tipoittain. Kun oli sekoitettu huoneenlämpötilassa yön 25 yli, CH3OH poistettin alennetussa paineessa. Syntynyt ve-sifaasi uutettiin etyyliasetaatilla (4x) ja orgaaniset uutteet kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin n-C4H9Cl-CHCl3: sta, jolloin saatiin 4,8 g (78 %) yhdistettä 7, s.p. 180 - 2 eC.

30 Analyysi, laskettu yhdisteelle CnH15N06S3

Lasketut arvot, N, 3,96; C, 37,38; H, 4,28;

Havaitut arvot, N, 3,94; C, 37,60; H,4,61.

- 98371 16

Valhe H:

O

A

. HN CHj

5 _ H2S04/CH3CN

°J 02 8_ 10 N2-atmosfäärissä, liuos, jossa oli yhdistettä 7 (4,5 g, 0,013 mol) CH3CN:ssa (50 ml), jäähdytettiin -20 ®C:seen ja samanaikaisesti lisättiin väkevää H2S04:a (7,7 ml, 14,2 g, 0,19 mol) tipoittain. Kun lisäys oli suoritettu, liuoksen annettiin sekoittua huoneenlämpötilassa.

15 18 tunnin kuluttua reaktio kaadettiin jäihin ja 15 minuu tin kuluttua pH säädettiin arvoon 8,5. Vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla (4x) ja orgaaniset uutteet kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1,2 g (25 %) yhdistettä 8.

20 Vaihe I: 1)BH3-DM3 _ * J\>-so2nh2

oJX

25 2 9_ N2-atmosfäärissä, suspensiota, jossa oli yhdistettä 8 (1,2 g, 0,003 mol) THF:ssa (50 ml), käsiteltiin tipoit- 30 tain booridimetyylisulfidillä (10 M, 105 ml, 0,015 mol). Lisäyksen jälkeen seosta kuumennettiin 60 °C:ssa lyhyen tislausputken kanssa dimetyylisulfidin keräämiseksi. 1,5 tunnin kuluttua seos väkevöitiin kuiviin. Jäännöstä käsiteltiin varovasti 12 N HClrlla (40 ml) ja kuumenttiin pa- 35 lautusjäähdytyslämpötilassa. 1,5 tunnin kuluttua liuosta - 98371 17 sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli ja se väkevöitiin sitten kuiviin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä Still-pylväässä (60 mm) ja tuote eluoitiin 10 % CH30H-CHCI3- 1 % vesipitoisella NH3:lla, jolloin saatiin 0,9 g 5 käsittelemätöntä tuotetta. Aine kiteytettiin hydrokloridi-suolana CH30H-i-C3H70H:sta, jolloin saatiin 0,7 g (56 %) yhdistettä 9; s.p. 280 - 282 ®C.

Analyysi laskettu yhdisteelle C13H12N205S3.HC1.

Lasketut arvot, N, 6,72; C, 37,44; H, 5,08; 10 Havaitut arvot, N, 6,42; C, 37,80; H, 4,91.

Esimerkki 2 5,6-dihydro-6-(2-etoksietyyli)-4-etyyliamino-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi Vaihe A: 15 3-(2-tienyylitio)glutaarihapon valmistus

C00H COOH

t · E-^- CH-S -O

CH ns^SH THF 1 s CH CH2

20 COOH COOH

10

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli glutationihappoa 25 (50,0 g, 0,43 mol) kuivassa tetrahydrofuranissa (500 ml) typpiatmosfäärissä, lisättiin trietyyliamiinia (130 ml, 0,90 mol), sen jälkeen 2-tiofenetiolia (50,0 g, 0,43 mol).

Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa viikonlopun yli.

Seos väkevöitiin tyhjössää ja jäljelle jäänyt öljy kaadet-30 tiin 6 N HClroon (600 ml). Tämä uutettiin etyyliasetaatilla (200 ja 4 x 100 ml). Yhdistetyistä uutteista pestiin vahvat hapot pois natriumkloridia käyttäen, ne kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Tuote, 10, oli bei-gen väristä kiinteää ainetta (103,4 g), s.p. 119 - 123 eC.

35 Saanto oli 98 %.

χβ - 98371

Vaihe Β: 5,6-dihydro-4H-4-oksotieno- [ 2,3-b] -tiopyran-6-etik-kahappohydrokloridin valmistus C oo

HU

ciccci 9

— CHjCl, CFjSOjH

DMF HOOCv^X A-s' 1 1 10

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 3-(2-tienyyli-tio)glutaarihappoa (193,4 g, 0,42 mol) kuivassa metyleeni-kloridissa (400 ml), lisättiin dimetyyliformamidia (3 ml), sen jälkeen tipoittain oksalyylikloridia (87 ml, 1,0 mol)

15 1 ¼ tunnin aikana. Syntynyttä liuosta sekoitettiin 2 H

tuntia huoneenlämpötilassa ja se väkevöitiin sitten tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy otettiin talteen metyleeniklo-ridiin (350 ml) ja liuos jäähdytettiin -78 “Ctseen. Tri-fluorimetaanisulfonihappoa (74,3 ml, 0,84 mol) lisättiin 20 tipoittain % tunnin aikana ja sekoittamista jatkettiin ¼ tunnin ajan -78 eC:ssa. Sitten lämpötilan annettiin nousta 15 eC:seen 1 k tunnin ajan, ja seos kaadettiin jäihin ja veteen (1 500 ml). Seosta sekoitettiin yön yli typpiatmos-fäärissä avoimessa dekantterilasissa. Muodostunut puoli-25 kiinteä aine erotettiin dekantoimalla vesiliuos. Jäljelle jäänyttä kiinteää ainetta sekoitettiin eetterissä (800 ml) ja muodostui kullankeltaista kiinteää ainetta. Kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaattiin ja yhdistetyistä eet-teri-etyyliasetaattiliuoksista pestiin vahvat hapot pois 30 kylläisellä natriumkloridilla, ne kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Tuote 11 oli kullankeltaista kiinteää ainetta (93,8 g), s.p. 112 - 117 °C. Saanto oli 98 %.

19 - 98371

Vaihe C:

Etyyli-5,6-dihydro-4-okso-4H-tieno - [2,3-b] -tiopy-ran-6-asetaatin valmistus 5 00 mi o u 1)C1CCC1 - ο

cvA'W

10 5,6-dihydro-4-okso-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-6-etikkahappoa (78,0 g, 0,34 mol) sekoitettiin kuivassa me-tyleenikloridissa (450 ml), joka sisälsi dimetyyliformami-15 dia (½ ml), ja oksalyylikloridia (45 ml, 0,51 mol) lisättiin tipoittain 20 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kolme tuntia ja sitten se väkevöitiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy otettiin talteen kylmään etanoliin (200 ml). Liuosta sekoitettiin huoneenlämpöti-20 lassa kaksi tuntia ja se väkevöitiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy otettiin talteen etyyliasetaattiin ja pestiin kylläisellä natriumbikarbonaatilla, kylläisellä natrium-kloridilla ja kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 72,2 g nestemäistä esteriä. Käsit-25 telemättömän tuotteen saanto oli 83 %.

Vaihe D:

Etyyli-5,6-dihydro-4-hydroksi-4H-tieno-[2,3-b] -tio-pyran-6-asetaatin valmistus

30 OH

i2 ν.ΒΗ<3_ 0 — CjHjOH jj f Jw 1_3 - 98371 20

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli etyli-5,6-dihyd-ro-4-okso-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-6-asetaattia (72,2 g, 0,28 mol) etanolissa (300 ml) typpiatmosfäärissä ja joka oli jäähdytetty 0 eC:seen, lisättiin natriumboorihydri-5 diä (2,65 g, 0,07 mol). Seosta sekoitettiin 1 % tuntia 0 eC:ssa ja lisättiin vielä natriumboorihydridiä (1,32 g, 0,035 mol). Sekoittamista jatkettiin kahden tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Lisättiin asetonia (25 ml) ja seos väkevöitiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin 10 etyyliasetaattiin (350 ml), pestiin kylläisellä natrium- kloridilla, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin kromatografoi-malla silikageelillä (300 g), käyttäen 70:30 heksaani: etyyliasetaattia. Alkoholi saatiin keltaisena kiinteänä 15 aineena (48 g). Saanto oli 66 %.

Vaihe E:

Etyyli-5,6-dihydro-4-metoksietoksimetoksi-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-6-asetaatin valmistus

OMEM

20 MEt-Cl (isoPr)aNEt CH2CI2 huoneenläm- Π Γ pötila = li 25 Etyyli-5,6-dihydro-4-hydroksi-4H-tieno-[2,3-b]- tiopyran-6-asetaattia (38,6 g, 0,15 mol) liuotettiin kuivaan dimetyleenikloridiin (200 ml), ja di-isopropyylietyy-liamiinia (21,3 g, 0,165 mol) lisättiin, samanaikaisesti jäähdyttäen, sen jälkeen lisättiin MEM-kloridia (20,6 g, 30 0,165 mol). Seosta sekoitetun huoneenlämpötilassa yön yli. Sitten lisättiin vettä (300 ml). Vesikerros uutettiin metyleenikloridilla. Metyleenikloridiliuokset yhdistettiin, pestiin kylläisellä natriumbikarbonaatilla ja vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. MEM-35 eetteri saatiin nesteenä (48,6 g). Saanto oli 93 %.

21 - 98371

Valhe F: 5.6- dihydro- (2-hydroksietyyli) -4-metoksietoksime-toksi-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyraanin valmistus

OMEM

ς L1A1H4 n, j * ~eTjO-thf 1 5 10 Sekoitettuun suspensioon, jossa oli litiumalumiini- hydridiä (7,9 g, 0,21 mol) typpiatmosfäärissä vedettömässä eetterissä (300 ml) ja joka oli jäähdytetty 0 “C:seen, lisättiin tipoittain 3/4 tunnin aikana etyyli-5,6-dihydro- 4-metoksietoksimetoksi-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-6-ase- 15 taattia (48,6 g, 0,14 mol), joka oli kuivassa tetrahydro-furaanissa (150 ml). Seosta sekoitettiin 0 eC:ssa yksi tunti ja huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Sitten se jäähdytettiin 0 °C:seen ja tukahdutettiin lisäämällä varovasti tipoittain vettä (6 ml), 10 % natriumhydroksidia (8 ml) 20 ja vettä (16 ml). Seos suodatettiin ja kiinteät aineet pestiin eetterillä ja tetrahydrofuraanilla. Suodos ja pesuvedet yhdistettiin, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöi-tiin tyhjössä. Tuote oli keltaista nestettä (40,3 g). Saanto oli 95 %.

25 Vaihe G: 5.6- dihydro-6- ( 2-etoksietyyli ) -4-metoksietoksime-toksi)-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyraanin valmistus

OMEM

CjlLI NaH I

30 — thf n2 ryy 1_6 • 98371 22

Natriumhydridistä (7,8 g, 0,163 mol 50 % mineraali-öljydispersio) pestiin pois mineraaliöljy, käyttäen pet-rolieetteriä typpiatmosfäärissä, ja se suspendoitiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (50 ml). Suspensio jäähdytettiin 5 0 °C:seen ja sitä sekoitettiin, kun lisättiin ½ tunnin aikana5,6-dihydro-6-(2-hydroksietyyli)-4-metoksietoksime-toksi-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyraania (40,0 g, 0,13 mol), joka oli liuotettu kuivaan tetrahydrofuraaniin (150 ml).

Seosta sekoitettiin 0 eC:ssa vielä % tuntia ja sitten 10 35 eC:ssa 3/4 tuntia. Lisättiin etyylijodidia (20,8 ml, 0,26 mol) ja seosta sekoitettiin yön yli 65 °C:ssa. Lisättiin vielä etyylijodidia (20 ml ja 10 ml) 12 tunnin palautus jäähdytyslämpötilassa kuumentamisen aikana reaktion saattamiseksi loppuun. Seos väkevöitiin tyhjössä. Öljyä ja 15 kiinteää ainetta käsittävä seos otettiin talteen eetteriin (200 ml) ja pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin meripihkanväristä öljyä (40,0 g). Käsittelemättömän tuotteen saanto oli 93 %.

20 Vaihe H: 5.6- dihydro-6- (2-etoksietyyli) -4-metoksietoksime-toksi-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidin valmistus

n-BuLl THF OMEM

25 ·(,ν,,ΐ

C,H,0 S

C21 SO, 17 ^ h2noso3h [ — 5.6- dihydro-6-( 2-etoksietyyli )-4-metoksietoksime- 30 toksi-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyraania (13,0 g, 0,042 mol) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (100 ml) ja liuos jäähdytettiin -78 eC:seen typpiatmosfäärissä. Sitten lisättiin tipoittain % tunnin aikana n-butyylilitiumia (20 ml, 0,05 mol 2 M liuosta heksaanissa). Liuosta sekoi-35 tettiin -78 eC:ssa vielä yksi tunti. Vedetöntä S02:ta joh- - 98371 23 dettlin seoksen pinnalle lämpötilassa, joka oli -78 - 40 eC, kunnes seoksesta tuli hapanta. Sekoittamista -40 --78 ®C:ssa jatkettiin 2 % tunnin ajan ja sitten huoneenlämpötilassa h tunnin ajan. Liuos väkevöitiin sitten 5 tyhjössä. Jäljelle jäänyt litiosuola liuotettiin veteen (75 ml), jossa oli natriumasetaattia (9,8 g, 0,12 mol), ja liuos jäähdytettiin 0 eC:seen. Hydroksyyliamiini-O-sulfo-nihappoa (11,3 g, 0,10 mol) lisättiin ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Reaktioseos laimennet-10 tiin kylläisellä natriumbikarbonaatilla (100 ml) ja etyy liasetaatilla (200 ml). Vesikerros erotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiliuokset yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin haalean kullankeltaista kiinteää 15 ainetta (15,8 g). Saanto 91 %. Uudelleen kiteyttämällä etanolista saatiin ainetta, jonka s.p. oli 99 - 101 ®C.

Vaihe I: 5.6- dihydro-6- (2-etoksietyyli) -4-metoksietoksime-toksi-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksi- 20 din valmistus 0ΜΕΜ 17 -Ssaflfi-- ~ CjHjOH/HjO I l\ N>—SOjNHj ans O, 18 25 — 5.6- dihydro-6-( 2-etoksietyyli )-4-metoksietoksime-toksi-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidia (28,3 g, 0,069 mol) liuotettiin etanoliin (300 ml), samalla lämmit- 30 täen, ja lisättiin vettä (150 ml). "Oxone"*:a (6,79 g, 0,11 mol) lisättiin ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4 3/4 tuntia. Seos jäähdytettiin sitten jäissä ja lisättiin vähitelleen natriumbikarbonaattia, kunnes seos oli emäksistä. Seos suodatettiin ja kiinteät aineet pes-35 tiin etanolilla ja etyyliasetaatilla. Yhdistetyt suodos ja - 98371 24 pesuvedet väkevöitiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia (400 ml) ja hyvin pieni määrä vettä jäljellä olevien suolojen liuottamiseksi. Etyyliasetaatti erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin tyh-5 jössä, jolloin saatiin haalean keltaista öljyä (28,5 g).

Saanto oli 93 %.

Vaihe J: 5.6- dihydro-6- (2-etoksietyyli) -4-hydroksi-4H-tieno-[3,2-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidin valmistus 10 10 H2S0«/H20 - THF f Xv—SOjNH, C2H50'^>v^1S'^s O, 1_9 15 5.6- dihydro-6-( 2-etoksietyyli )-4-metoksietoksime-toksi-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksi-dia (28,4 g, 0,064 mol) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (50 ml) ja lisättiin liuos, jossa oli 50/50 (tilavuus/ti- 20 lavuus) rikkihappoa ja vettä (100 ml). Liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 H tuntia. Sitten liuos kaadettiin varovasti natriumbikarbonaattiin (200 g), jäihin ja veteen (100 ml). Sitten lisättiin etyyliasetaattia (300 ml) ja seos suodatettiin. Kiinteät aineet pestiin 25 etyyliasetaatilla. Vesikerros erotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiliuokset yhdistettiin, pestiin kylläisellä natriumkloridilla, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä meripihkanväriseksi öljyksi (23,0 g). Tämä aine ei ollut puhdasta, mutta se käy- 30 tettiin ilman lisäpuhdistusta.

25 - 98371

Vaihe K: 4-asetamido-5,6-dihydro-6-(2-etoksietyyli)-4H-tie-no-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidin valmistus

O

5 " ^C-CH3

ig CH9CN «-N

H2S04 f"S°2NH2

CaHs0 02 20 10

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5,6-dihydro-6-(2-etoksietyyli )-4-hydroksi-4H-tieno- [2,3-b] -tiopyran-7,7-dioksidia (12,3 g, 0,035 mol) kuivassa asetonitriilissä (100 ml) typpiatmosfäärissä ja jäähdytettynä -10 ®C:seen, 15 lisättiin tipoittain % tunnin aikana väkevää rikkihappoa (9,3 ml, 0,175 mol). Seosta sekoitettiin kolme tuntia -10 °C:ssa ja sitten yön yli lämpötilassa, joka oli -10 eC:sta huoneenlämpötilaan. Seos jäähdytettiin -10 eC:seen ja lisättiin vielä 9,3 ml rikkihappoa, ja se-20 koittamista huoneenlämpötilassa jatkettiin yön yli reak tion saattamiseksi loppuun. Liuos kaadettiin sitten jäihin ja veteen (200 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (150 ml ja 2 x 50 ml). Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin kylläisellä natriumkloridilla, kylläisellä natriumbikarbo-25 naatilla ja jälleen kylläisellä natriumkloridilla, ne kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä kullankeltaiseksi vaahdoksi (6,8 g). Saanto oli 49 %.

Vaihe L: 5,6-dihydro-6-(2-etoksietyyli)-4-etyyliamino-4H-30 tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidinvalmis- tus •'CjHs BH3-CH3SCH3 H"J? * 21 26 - 98371

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4-asetamido-5,6-dihydro-6-(2-etoksietyyli)-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidia (6,8 g, 0,017 mol) tetrahydrofu-raanissa (20 ml) ja joka oli kuumennettu typpiatmosfääris-5 sä palautusjäähdytyslämpötilaan, lisättiin boori-metyyli-sulfidia (17 ml, 0,170 mol) tipoittain % tunnin aikana. Reaktiota kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia ja samanaikaisesti metyylisulfidin annettiin tislautua pois. Sitten seos väkevöitiin tyhjössä keltai-10 seksi kumiksi. Sitten lisättiin 6 N HCl:a (30 ml), sen jälkeen vettä (30 ml) ja seosta kuumennettiin höyryhau-teella % tuntia. Liuos tehtiin emäksiseksi ylimäärällä natriumbikarbonaattia ja uutettiin etyyliasetaatilla (300 ml). Vesiliuos uutettiin edelleen etyyliasetaatilla.

15 Yhdistetyt uutteet pestiin kylläisellä natriumkloridilla, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin valkoista vaahtoa (5,3 g) seoksena, jossa oli cis-ja trans-isomeerejä. Kromatografoimalla silikageelillä, saatiin 2,28 g a-isomeeriä ja 0,17 g B-isomeeriä.

20 a-isomeeri (trans) α-isomeerin hydrokloridi valmistettiin liuottamalla 0,19 g α-isomeeriä etanoliin (3 ml) ja lisäämällä 6 N HCl:a (0,1 ml). Valkoinen HCl-suola (0,21 g), s.p. 135 -138 °C, otettiin talteen suodattamalla.

25 S-isomeeri (cis) β-isomeerin hydrokloridisuola valmistettiin liuottamalla 2,44 g β-isomeeriä etanoliin (15 ml) ja lisäämällä 6 N etanolipitoista HCl:a (1,2 ml). Valkoinen kiinteä aine (2,0 g), s.p. hajoamisella >128 °C, otettiin talteen suo-30 dattamalla.

- 98371 27

Esimerkki 3 5,6-dihydro-6-(2-etoksietyyli)-4-etyyliamino-4H- tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidin enantiomeerit 5 Vaihe A: trans-, (-)-rotaatioenantiomeerin valmistus »HCl 21<tr»n·-isomeeri)—> 10 (trans-isomeeri) — (-)rotaatioenantiomeeri trans-isomeerirasemaatti (3,37 g, 0,009 mol) liuo-15 tettiin asetonitriiliin (50 ml) palautusjäähdytyslämpöti-lassa ja lisättiin di-p-toluoyyli-D-viinihappomonohydraat-tia (0,88 g, 0,002 mol). Liuoksen annettiin olla yön yli. Sitten se jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 1,4 g. Tämä aine uudelleenkiteytettiin asetonitriilistä ja 20 saatiin 1,16 g puhdasta suolaa, s.p. 179 - 181 eC (hajoaa).

[a]“ = ( + ) 34,8 (CHjOH).

Vapaa emäs valmistettiin ravistelemalla suolaa etyyliasetaatissa (25 ml) ja kylläisessä natriumbikarbo-25 naatissa (10 ml). Etyyliasetaattiliuos pestiin kylläisellä natriumkloridilla, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,78 g väritöntä öljyä, joka kiinteytyi valkoiseksi kiinteäksi aineeksi, s.p. 123 -125 eC.

30 [a]§5 = (-) 23,4 (CH3OH).

Hydrokloridisuola valmistettiin liuottamalla 0,74 g vapaata emästä lämpimään etanoliin (10 ml) ja lisäämällä 0,33 ml 6 N etanolipitoista HCl:a. Sitten liuos laimennettiin vastaavalla määrällä eetteriä. Jäähdyttämi- „ - ¢8371 sen jälkeen seos suodatettiin, jolloin saatiin 0,74 g valkoista kiinteää ainetta, s.p. 185 - 187 °C (hajoaa).

[a]” = (-) 5, (CH30H).

Vaihe B: 5 trans-, (+)-rotaatioenantiomeerin valmistus H-j^ .„cl — (trane - isomeeri)—> 10 2 C t rane - isomeeri) C ♦ )-rotaatioenantiomeeri ( + )-rotaatioenantiomeerissä kehittynyt trans-iso-15 meeri (1,0 g, 0,0026 mol) liuotettiin kuumaan asetonitrii-liin (10 ml) ja lisättiin di-p-toluoyyli-L-viinihappomono-hydraattia (0,48 g, 0,0012 mol). Liuos jätettiin huoneenlämpötilaan yöksi. Sitten seos jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 0,8 g suolaa, s.p. 175 - 177 eC, 20 josta saatiin asetonitriilistä uudelleenkiteyttämisen jälkeen 0,57 g, s.p. 178 - 180 "C.

[a]n5 = (-) 34,8 (CH3OH).

Vapaa emäs valmistettiin ravistelemalla tätä ainetta etyyliasetaatin (25 ml) ja kylläisen natriumbikarbonaa-25 tin kanssa. Etyyliasetaattiuute pestiin kylläisellä nat- riumkloridillä, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä viskoosiksi öljyksi, joka kiinteytyi valkoiseksi kiinteäksi aineeksi (0,42 g), s.p. 123 - 125 eC.

[a]“ = ( + ) 23,4 (CH3OH).

30 Hydrokloridisuola valmistettiin liuottamalla 0,35 g vapaata emästä etanoliin (7 ml) ja lisäämällä 6 N etanoli-pitoista HCl:a (0,16 ml). Laimentamalla vastaavalla tilavuudella eetteriä ja säilyttämällä jääkapissa, saatiin valkoista kiinteää ainetta (0,39 g), s.p. 185 - 188 eC 35 (hajoaa).

ta]” = ( + ) 5'2 (CH3OH).

29 - 98371

Vaihe C: cis-(+)-rotaatioenantiomeerin valmistus h-n^ *HC1 21 ( cl» -isomeeri)—^ OjNHj C,H* Oj (cie-isomeeri) 21 (♦)—rotaatioenantiomeeri 10 cis-isomeerirasemaatti (1,3 g, 0,0034 mol) liuotet tiin asetonitriiliin (10 ml) ja lisättiin di-p-toluoyyli-D-viinihappoa (0,34 g, 0,00084 mol). Kiinteää ainetta muodostui välittömästi. Suola liuotettiin uudelleen palautus jäähdy tyslämpötilassa kuumentaen 40 ml:11a asetonitrii-15 liäjalO ml:lla etanolia, ja sen annettiin kiteytyä hitaasti yön yli. Suodattamalla saatiin 0,6 g suolaa. Uudelleenko teyttämällä asetonitriilistä saatiin 0,46 g puhdasta suolaa, s.p. 209 - 209,5 °C (hajoaa).

Vapaa emäs valmistettiin ravistelemalla 0,87 g 20 (0,667 mmol) suolaa 10 ml:n kanssa kylläistä natriumbikar bonaattia ja uuttamalla 25 ja 2 x 15 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä huoneenlämpötilassa. Näin saatiin 0,52 g vapaata 25 emästä värittömänä öljynä.

Hydrokloridisuola valmistettiin käyttäen etanolipi-toista vetyklorididia etanolissa (7 ml), ja näin saatiin 0,44 g valkoista kiinteää ainetta, s.p. 198 - 202 °C.

[a]” = ( + ) 57,64 (CHjOH).

30 Vaihe D: cis-(-)-rotaatioenantiomeerin valmistus H-N^ *HC1 35 21_(cie- isomeeri) f T N)—so,NH, °a (cis-isomeeri) 21 C~)-rotaatioenantiomeeri 30 58371 ( - )-rotaatioenantiomeerissä kehittynyt cis-isomeeri (0,82 g ja joka sisälsi 0,0017 mol (-)-rotaatioenantiomee-rlä) liuotettiin asetonitriiliin (10 ml) ja lisättiin di-p-toluoyyli-L-viinihappoa (0,34 g, 0,00085 mol). Saostuma 5 muodostui välittömästi. Seosta kuumennettiin 40 ml:n kanssa asetonitriiliä ja 15 ml:n kanssa metanolia, ja seoksen annettiin kiteytyä hitaasti yön yli. Seos suodatettiin ja saatiin 0,47 g valkoista kiinteää ainetta, s.p. 214 - 215,4 eC (hajoaa). Saatiin toinen erä, 0,38 g, joka uudel-10 leenkiteytettiin 10 ml:sta asetonitriili-H20:ta (1:1), ja näin saatiin 0,24 g, s.p. 212 - 213 eC.

Vapaa emäs valmistettiin liuottamalla 0,71 g dia-steromeeristä suolaa 15 ml:aan kylläistä natriumbikarbonaattia ja 15 ml:aan etyyliasetaattia. Etyyliasetaatti 15 erotettiin ja vesifaasi uutettiin uudelleen 2 x 15 ml:11a etyyliasetaattia. Etyyliasetaattiuutteet yhdistettiin ja pestiin kylläisellä NaCl:lla, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä huoneenlämpötilassa. Vapaa emäs saatiin valkoisena kiinteänä aineena, 0,45 g.

20 Hydrokloridisuola valmistettiin liuottamalla 0, 45 g vapaata emästä 7 ml:aan kuumaa etanolia ja lisäämällä pieni ylimäärä etanolipitoista vetykloridi/eetteriä (10 ml), ja valkoinen kiinteä aine otettiin talteen: 0,39 g, s.p.

198 - 202 °C.

25 [a]” = (-) 58,3 (CH30H).

Esimerkki 4 trans- ja cis-5,6-dihydro-6-etoksimetyyli-4-etyyli-amino-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi 30 Vaihe A: 2-(2-tienyylitio)meripihkahapon valmistus

^ . COOH 5°°H

ξΚκ + Et 3N + S» —SS— ξΚ-CH 35 COOH *», 22 - 98371 31

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli maleiinihappoa (6,38 g, 0,055 mol) tetrahydrofuraanissa (50 ml) typpiat-mosfäärissä, lisättiin 2-tiofenetiolia (5,0 ml, 0,055 mol) ja trietyyliamiinia (14,2 g, 0,14 mol). Seosta sekoitet-5 tiin varovasti palautusjäähdytyslämpötilassa kuumentaen 16 tuntia yön yli. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäljelle jäänyt öljy kaadettiin 3N HClrään (200 ml). Tuote uutettiin etyyliasetaattiin (125 ml) kolmessa erässä, se pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella ja kuivattiin Na2S04:lla.

10 Liuos suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin tuote saatiin vaalean beigenä kiinteänä aineena, 11,9 g, s.p.

136 - 138,5 °C, jonka puhtaus oli HPLC:n mukaan 95 %.

Saanto oli 93 %.

Vaihe B: 15 5,6-dihydro-4-okso-4H-tieno-[2,3-b]-tiofeeni-6- karboksyylihapon valmistus

O

COOH O O C-Cl ,n Cl C C Cl C»!

20 CH,C1, %^-CH

COOH DMp C-Cl N, ° 25 s

cf3so3h XjO

ch2ci2 hooc^S^ -78 -· huoneenlämpötila 23 30

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 2-(2-tienyyli-tio)meripihkahappoa (75,5 g, 0,325 mol) metyleenikloridis-sa (500 ml) typpiatmosfäärissä, lisättiin dimetyyliform-amidia (3 ml), sen jälkeen tipoittain oksalyylikloridia 35 (70,7 ml, 0,81 mol) ½ tunnin aikana. Seosta sekoitettiin - 98371 32 ympäristön lämpötilassa 2 ½ tuntia ja syntynyt liuos väke-vöitiin tyhjössä ruskeaksi öljyksi. Sitten puolet tästä öljystä liuotettiin metyleenikloridiin (200 ml), jäähdytettiin noin -78 eC:seen ja sekoitettiin samalla, kun 5 lisättiin tipoittain viiden minuutin aikana trifluorime-taanisulfonihappoa (50 g, 0,33 mol). Oltuaan ^ tuntia -78 °C:ssa, jäähdytyshaude poistettiin ja lämpötilan annettiin kohota huoneenlämpötilaan. 4 3/4 tunnin kuluttua seos kaadettiin jäihin ja veteen. Lisättiin metyleeniklo-10 ridia (400 ml) ja suodatetun, jolloin saatiin tuotetta haalean harmaana kiinteänä aineena (4,1 g). Metyleeni-kloridikerros erotettiin, pestiin H20:lla, kuivattiin Na2S04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä mustaksi kumiksi. Kumi liuotettiin etyyliasetaattiin (150 ml). Tämä 15 liuos uutettiin 10 x 50 ml:lla 0,25 N K0H:a. Yksittäiset uutteet tehtiin happamaksi ja kiinteät aineet suodatettiin ja kuivattiin. Tuotteen kokonaissaanto oli 19 g tai 55 %. Puhdas tuote suli 182,5 - 184 eC:ssa.

Vaihe C: 20 N,N-dimetyyli-4-okso-4H-tieno- [2,3-b] -tiopyran-6- karboksamidin valmistus o o r=\ 11 ϋ V-'-'V" CHj 25 « -w

O

Nj -- CHj >ΝΗ 24 CHj' - 30 Reaktio suoritettiin typpiatmosfäärissä. Sekoitet tuun liuokseen, jossa oli 4-okso-4H-tieno-[2,3-b]-tiopy-ran-6-karboksyylihappoa (10,7 g, 0,05 mol) tetrahydrofu-raanissa (50 ml), lisättiin karbonyylidi-imidatsolia (8,9 g, 0,055 mol). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpö-35 tilassa 3/4 tuntia. Vedettömän dimetyyliamiinin annettiin - 98371 33 kuplia paksuun suspensioon 0 eC:ssa, kunnes sitä oli ylimäärin. Syntynyttä liuosta sekoitettiin 0 eC:ssa 3/4 tuntia ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy laimennettiin H20:lla (50 ml) ja kiinteä aine, joka erot-5 tui, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin aatiin 7,14 g tuotetta, s.p. 126,5 - 128 °C, jonka puhtaus oli HPLC:n mukaan 97 %. Vesipitoinen suodos väkevöitiin tyhjössä ja jäljelle jäänyt kumi kromatografoitiin silikageelillä (200 g), käyttäen 10 % metanoli kloroformissa. Saatiin vielä 10 3,15 g epäpuhdasta tuotetta. Saanto oli noin 80 %.

Vaihe D: 5.6- dihydro-N, N-dimetyyli-4-hydroksi-4H-tieno- [3,2-b]-tiopyran-6-karboksamidin valmistus

15 0H

24 NaBH4 THE CH3N fP>

O

20 25_ 5.6- dihydro-N,N-dimetyyli-4-okso-4H-tieno-[2,3-b]- tiopyran-6-karboksamidia (26,2, 0,109 mol) sekoitettiin tetrahydrofuraanissa (250 ml) huoneenlämpötilassa typpiat- 25 mosfäärissä ja lisättiin natriumboorihydridiä (8,25 g, 0,218 mol). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa neljä tuntia. Sitten se jäähdytettiin jäissä ja lisättiin etyyliasetaattia (100 ml), sen jälkeen tipoittain 3 N HCl:a (100 ml). Vesikerros erotettiin ja uutettiin etyyli-30 asetaatilla (50 ml). Yhdistetyt orgaaniset liuokset pes tiin kylläisellä natriumkloridilla ja kylläisellä natriumbikarbonaatilla, kuivattiin Na2S04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä huoneenlämpötilassa. Tuote, 25, oli pääasiallisesti puhdasta TLC:n mukaan. Saanto oli kvanti-35 tatiivinen.

34 - 9 8 3 71

Vaihe E: 5.6- dihydro-N,N-dimetyyli-4-metoksietoksimetoksi-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-6-karboksamidin valmistus

5 OMEM

25 MENCl CH2C12 , Ch3v Λβ

— CisoPr)2NEC CHj^Y^S-^S

O

10 —

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5,6-dihydro-N,N-dimetyyli-4-hydroksi-4H-tieno- [2,3-b] -tiopyran-5-karbok-samidia, 25, (63,4 g, 0,26 mol) metyleenikloridissa 15 (500 ml), lisättiin di-isopropyleenietyyliamiinia (40,3 g, 0,312 mol), sen jälkeen MEM-kloridia (38,9g, 0,312 mol). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yön yli. Tumma liuos kaadettiin jäihin ja veteen (500 ml). Vesikerros erotettiin ja uutettiin metyleenikloridilla (100 ml). Me-20 tyleenikloridiliuokset yhdistettiin, pestiin kylmällä 1,5 N HClrlla, kylläisellä NaHC03:lla ja vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä huoneenlämpötilassa. Saatiin tummaa meripihkanväristä öljyä, joka kiinteytyi ruskeaksi kiinteäksi aineeksi seisotettaessa. Kä-25 sittelemättömän tuotteen, 26, saanto oli 79,7 g (92 %).

Valhe F: 5.6- dihydro-6-dimetyyliaminometyyli-4-metoksietok-slmetoksl-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyraanin valmistus

OMEM

oU I

LIRI H, CH3S [Υλ - Et20 - THF CH3''N'^S^S> 27 - 98371 35

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli litiumalumii-nihydridiä (11,4 g, 0,20 mol) vedettömässä eetterissä (200 ml) typpiatmosfäärissä ja jäissä jäähdyttettynä, lisättiin liuos, jossa oli 5,6-dihydro-N,N-dimetyyli-4-me-5 toksietoksimetoksi-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-6-karboksami- dia (80 g, 0,28 mol), 26, kuivassa tetrahydrofuraanissa (150 ml), tipoittain 1 % tunnin aikana. Sekoittamista jatkettiin jäähaudelämpötilassa yön yli. Suspensio jäähdytettiin jäissä ja tukahdutettiin typpiatmosfäärissä lisää-10 mällä tipoittain vettä (12 ml), 20 % natriumhydroksidia (9 ml) ja vettä (42 ml). Lisättiin vielä eetteriä (100 ml) ja seos suodatettiin. Kiinteät aineet pestiin eetterillä ja etyyliasetaatilla. Suodos ja pesuvedet pestiin kylläisellä natriumkloridilla (3 x 50 ml), kuivattiin Na2S04:lla, 15 suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä huoneenlämpötilassa.

Saatiin viskoosia öljyä (66,9 g). Käsittelemättömän tuotteen, 27, saanto oli 88 %.

Vaihe G: 5.6- dihydro-6-dimetyyliaminometyyli-4-metoksietok- 20 simetoksi-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidinvalmis tus

(1 ) . OMEM

n-BuLl N; T

— THF -78°C CHgN jC Α3^°2ΝΗί 25 -(2)__ CH3^ S°2 ^ h2noso3h 21.

NaC2H302 5.6- dihydro-6-dimetyyliaminometyyli-4-metoksi- 30 etoksimetoksi-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyraania, 27, (66,9 g, 0,21 mol) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (400 ml) typpiatmosfäärissä ja liuos jäähdytettiin -78 eC:seen. Sitten lisätätiin tipoittain ja samalla sekoittaen, 1 h tunnin aikana n-butyylilitiumia (100,8 ml), 0,252 mol 35 2,5 M heksaanissa). Sekoittamista jatkettiin vielä 1 k - 98371 36 tunnin ajan -78 *C:ssa ja sitten vedettömän S02:n annettiin kuplia liuoksen pinnalle, kunnes seos tuli happamaksi (noin yksi tunti). Seosta sekoitettiin -78 °C:ssa kaksi tuntia ja sitten sitä lämmitettiin huoneenlämpötilaan h 5 tunnin ajan. Syntynyt liuos väkevöitiin tyhjössä S02-yli-määrän ja tetrahydrofuraanin poistamiseksi. Jäljelle jäänyt litiosuola otettiin talteen veteen (300 ml), jossa oli natriumasetaattia (58,4 g, 0,59 mol). Lisättiin hydroksyy-liamiini-O-sulfonihappoa (59,4 g, 0,525 mol), sen jälkeen 10 vielä natriumasetaattia (16 g, 0,2 mol) pH:n säätämiseksi arvoon 5,0. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli ja sitten se jäähdytettiin jäissä, tehtiin emäksiseksi natriumbikarbonaatilla ja suodatettiin. Suodos uutettiin 20 % metanoli-kloroformilla (500 ja 2x200 ml) ja kiin-15 teistä aineista pestiin tuote pois 20 % metanoli-kloroformilla. Nämä liuokset yhdistettiin, pestiin kylläisellä natriumkloridilla, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Tuote saatiin öljynä (70,9 g). Tuotteen, 28, saanto oli 85 %. Uudelleenkiteyttämällä etanolista, saa-20 tiin ainetta, jonka s.p. oli 132 - 134 °C.

Vaihe H: 5.6- dihydro-6-metyleeni-4-metoksietoksimetoksi-4H- tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidin val mistus 25

OMEM

28 —* f^Srv^

CjHjOH/HjO J\ !5°2NHJ

Ha Oi 30 30 5.6- dihydro-6-dimetyyliaminometyyli-4-metoksi-etoksimetoksi-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidia (39,7 g, 0,10 mol) liuotettiin etanoliin (300 ml) lämmittäen. Liuos laimennettiin vedellä (150 ml), jäähdytettiin 35 20 °C:seen ja lisättiin OxoneR:a (92,2 g, 0,15 mol). Seosta - 98371 37 sekoitettiin ympäristön lämpötilassa kolme tuntia. Lisättiin vielä OxoneR:a (25 g, 0,04 mol) ja sekoittamista jatkettiin 1 % tunnin ajan. Seos neutraloitiin kaatamalla se etyyliasetaattiin (300 ml) ja natriumbikarbonaattiin 5 (82 g, 1,0 mol). Seos suodatettiin ja kiinteät aineet pes tiin etyyliasetaatilla. Suodos ja pesuvedet väkevöitiin tyhjössä huoneenlämpötilassa. Öljyinen jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin ja liuos pestiin kylläisellä natriumbikarbonaatilla, kylläisellä natriumkloridilla, 10 kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä huoneenlämpötilassa. Tuote oli viskoosia meripihkaväristä öljyä (31,4 g). Tuotteen 30 saanto oli 82 %.

Vaihe I: 5,6-dihydro-5-etoksimetyyli-4-metoksietoksin«etok-15 si-4H-tieno- [2,3-b] - tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidin valmistus

OMEM

3o .L

- 1HF N, 20 g, ^ 31

Natriumpallosia (2,0 g, 0,088 mol) lisättiin kuivaan etanoliin (100 ml) typpiatmosfäärissä. Seosta sekoi-25 tettin, kunnes natrium oli reagoinut täydellisesti (½ tuntia). Tämä natriumetoksidiliuos lisättiin useiden minuuttien aikana kylmään liuokseen, jossa oli 5,6-dihydro-6-metyleeni-4-metoksietoksimetoksi-4H-tieno- [2,3-b] -tiopy-ran-2-sulfonamidia, 30, (15,3 g, 0,04 mol) tetrahydrofu-30 raanissa (50 ml). Syntynyttä liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yksi tunti. Sitten seos tehtiin happamaksi 6 N HClrlla (15 ml, 0,09 mol) ja lisättiin varovasti kylläistä natriumbikarbonaattia (25 ml). Emäksinen liuos väkevöitiin tyhjössä ja öljyinen jäännös otettiin talteen 35 kloroformiin (150 ml) ja veteen (50 ml). Vesikerros ero- - 98371 38 tettiin ja uutettiin kloroformilla (2 x 40 ml). Yhdistetyt kloroformiliuokset pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Saatiin meripihkanväristä kumia (15,5 g). Tuotteen, 31, saanto oli 89 %.

5 Vaihe J: 5.6- dihydro-6-etoksimetyyli-4-hydroksi-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidin valmistus

OH

31 h2so4/h2o T* 10 - THF v>0JQEV“*»<i

Oj 32 5.6- dihydro-6-etoksimetyyli-4-metoksietoksimetok- 15 si-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidia, 31, (15,5 g, 0,036 mol) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (100 ml) ja liuosta sekoitettiin 0 eC:ssa, kun lisättiin tipoittain 3/4 tunnin aikana rikkihappo-vettä (200 ml 1/1 tilavuudeltaan olevaa liuosta). Seosta sekoitettiin ympä-20 ristön lämpötilassa 2 3/4 tuntia. Sitten se kaadettiin etyyliasetaattiin (300 ml), jäihin ja natriumbikarbonaattiin (336 g, 4,0 mol) sekoittaen. Neutraloitu seos suodatettiin ja kiinteät aineet pestiin etyyliasetaatilla (500 ml). Vesikerros erotettiin ja uutettiin etyyliasetaa-25 tiliä (2 x 75 ml). Yhdistetyt etyyliasetaattiliuokset pestiin kylläisellä natriumkloridilla, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Tuote oli haalean kullanruskeaa kiinteää vaahtoa (10,9 g). Tuotteen 32 saanto oli 89 %.

„ · 58371

Vaihe K: 5.6- dihydro-6-etoksimetyyli-4-etyyliamino-4H-tieno- [2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidin (cis- ja trans-isomeerit) valmistus )

2 2 To3 Cl/pyridiini H- N

°2 10 33_ 5.6- dihydro-6-etoksimetyyli-4-hydroksi-4H-tieno- [2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidia (4,25 g, 0,0123 mol) liuotettiin kuivaan pyridiiniin (25 ml) ja 15 liuos jäähdytettiin -10 eC:seen. Lisättiin p-tolueenisul-fonyylikloridia (5,14 g, 0,027 mol) ja seosta sekoitettiin -10 eC:ssa viisi tuntia. Lisättiin vedetöntä etyyliamiinia (26 ml, 0,4 mol) ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Lopuksi lisättiin 70 % etyyliamiinia 20 (32 ml, 0,40 mol) ja seosta kuumennettiin 50 °C:ssa yön yli. Tumma seos väkevöitiin tyhjössä ja jäljelle jäänyt öljy otettiin talteen etyyliasetaattiin (100 ml) ja kylläiseen natriumbikarbonaattiin (100 ml). Vesikerros erotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt etyyli- 25 asetaattiliuokset pestiin kylläisellä natriumkloridilla, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Saatu öljy oli 2:1 seos, jossa oli cis- ja trans-isomeerejä, jotka erotettiin silikageelikromatografoimalla, käyttäen 7,5 % metanoli-kloroformia. Kokonaissaanto oli 2,43 g.

30 Tuotteen 33 saanto oli 54 %.

g-isomeeri Vähemmän polaarinen trans-isomeeri oli vahamaista kiinteää ainetta. HCl-suola suli 145 - 148 °C:ssa (hajoaminen ).

4o - 98371 β-isomeeri

Polaarisempi cis-lsomeeri oli valkoista kiinteää ainetta, s.p. 154 - 157 eC. HCl-suola suli 229 - 231 eC:ssa (hajoten).

5 Esimerkki 5 5,6-dihydro-6-etoksimetyyli-4-etyyliamino-4H-tieno- [2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidin enan- tiomeerit

Vaihe A: 10 trans-, (-)-rotaatioenantiomeerin valmistus Η-Ν^ -HC1 — (t rans-isomeeri) —SOjNHj 15 ^c>a C t rans- isomeeri) 33 — (-)-rotaatioenantiomeeri

Raseemista trans-(g-isomeeri)-5,6-dihydro-6-etok-20 simetyyli-4-etyyliamino-4H-tieno- [2,3-b] -tiopyran-2-sul- fonamidi-7,7-dioksidia (1,15 g, 3,12 mmol) liuotettiin kuumaan asetonitriiliin (10 ml) ja lisättiin di-p-toluoyy-li-L-viinihappomonohydraattia (0,325 g, 0,78 mmol). Liuos jätettiin huoneenlämpötilaan yöksi. Suodattamalla saatiin 25 valkoista kiinteää suolaa (0,83 g). Uudelleenkiteyttämällä kolmesti asetonitriilistä, saatiin 0,32 g puhdasta suolaa, [a]” = (-) 57,5 (CHjOH).

Vapaa emäs valmistettiin ravistelemalla 0,76 g suolaa etyyliasetaatin (25 ml) ja kylläisen natriumbikarbo-30 naatin (10 ml) kanssa. Vesikerros erotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt etyyliasetaattiliuokset pestiin kylläisellä natriumkloridilla, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä värittömäksi öljyksi (0,5 g), [a]“ = (-) 25,2 (CH30H).

- 98371 41 Öljy muutettiin hydrokloridisuolaksi liuottamalla se etanoliin (5 ml) ja lisäämällä 6 N etanolipitoista HCl:a (0,22 ml). Seos jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin hydrokloridisuola valkoisena kiinteänä ainee-5 na (0,43 g), s.p. 202,5 - 204 eC, [a]” = (-) 1,7 (CH30H).

Vaihe B: trans-, (+)-rotaatioenantiomeerin valmistus

10 J

η-γ · Hei (trens-isomeeri) —soJNHa O7 ,, f trans-isomeeri) 15 33 ” (+)-rotaatioenantiomeeri ( + )-rotaatioenantiomeerissa kehittynyt 5,6-dihyd-ro-6-etoksi-metyyli-4-etyyliamino-4H-tieno-[2,3-b]-tiopy-ran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidin trans-isomeeri (0,87 g, 20 24 mmol) liuotettiin kuumaan asetonitriiliin (10 ml) ja lisättiin di-p-toluoyyli-D-viinihappoa (0,48 g, 1,2 mmol).

Liuos jätettiin yöksi huoneenlämpötilaan. Suodattamalla saatiin valkoista kiinteää suolaa (0,65 g). Uudelleenki-teyttämällä asetonitriilistä, saatiin 0,56 g puhdasta suo-25 laa; [a]” = ( + ) 58,5 (CH3OH).

Vapaa emäs valmistettiin ravistelemalla suolaa etyyliasetaatissa (25 ml) ja kylläisessä natriumbikarbonaatissa (10 ml). Vesikerros erotettiin ja uutettiin etyy-30 liasetaatilla. Yhdistetyt etyyliasetaattiliuokset pestiin kylläisellä natriumkloridilla, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä värittömäksi öljyksi (0,42 g).

Öljy muutettiin hydrokloridisuolaksi liuottamalla se etanoliin (7 ml) ja lisäämällä 6 N etanolipitoista 35 HCl:a (0,20 ml). Seos jäähdytettiin, laimennettiin eette- - 98371 42 rillä (40 ml) ja suodatettiin, jolloin saatiin hydroklori-disuola valkoisena kiinteänä aineena (0,36 g, s.p. 202 -204 °C; [a]” = ( + ) 1,2 (CH30H).

5 Esimerkki 6 5,6-dihydro-6-metoksimetyyli-4- (n-propyyliamino) -4H-tieno- [2,3-b] -tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksi-di (trans-isomeeri ja cis-isomeeri)

Vaihe A: 10 5,6-dihydro-4-metoksietoksimetoksi-6-metoksimetyy- li-4H-tieno- [2,3-b] -tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidin valmistus ΟΟΗ,Οζ CHj)2OCH3 OCHjOC CH3 ) ,OCH, 15 Na cH3o^Jj0^o3m3

CH’03 CH3°H

5± 35

Natriumia (1,7 g, 0,075 m) lisättiin vähitellen 20 absoluuttiseen metanoliin (150 ml) typpiatmosfäärissä sekoittaen. Kun liuos oli muodostunut, se lisättiin typpiatmosfäärissä sekoittaen 5,6-dihydro-4-metoksietoksimetoksi- 6-metyleeni-4H-tieno-[2,3-b] -tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidiin (12,43 g, 0,032 m), joka oli liuotettu metano-25 liin (55 ml). 20 tunnin kuluttua reaktioseos jäähdytettiin jäissä, se tehtiin happamaksi 6 N suolahapolla (19 ml) ja sitten emäksiseksi kylläisellä natriumbikarbonaattiliuok-sella. Seos väkevöitiin tyhjössä metanolin poistamiseksi ja vesipitoinen öljysuspensio uutettiin etyyliasetaatilla 30 (2 x 150 ml). Kun se oli pesty kylläisellä natriumbikarbo- naattiliuoksella ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella ja kuivattu natriumsulfaatilla, liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin viskoosia öljymäistä tuotetta, joka paino! 12,40 g (93 %) ja joka käytettiin seuraavassa vai-35 heessa puhdistamatta.

43 - 98371

Vaihe B: 5,6-dihydro-4-hydroksi-6-metoksimetyyli-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidin valmistus

5 0H

35 H2S04/Ha0/THF

Qi 36 10

Liuos, jossa oli 5,6-dihydro-4-metoksietoksimetok-si-6-metoksimetyyli-4H-tieno-[2,3-b] -tiopyran-2-sulfonami-di-7,7-dioksidia (12,4 g, 0,030 m) tetrahydrofuraanissa (90 ml), jäähdytettiin -5 "Crseen ja sitä sekoitettiin 15 samalla, kun lisättiin liuos, jossa oli väkevää rikkihappoa (90 ml) vedessä (90 ml), tipoittain 45 minuutin aikana, pitäen lämpötila alle 5 °C:ssa. Kun oli sekoitettu -5 9C:ssa yksi tunti ja ympäristön lämpötilassa kolme tuntia, seos lisättiin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 20 natriumbikarbonaattia (300 g) etyyliasetaatissa (360 ml) ja jäitä. Kun seokseen oli lisätty 30 minuutin ajan jak-sollisesti kylläistä natriumbikarbonaattiliuosta seoksen tekemiseksi emäksiseksi, se suodatettiin ja kiinteät aineet pestiin kolmesti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt suodos 25 ja pesuvedet pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaa-tilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 7,79 g (79 %) amorfista tuotetta, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa puhdistamatta.

Vaihe C: 30 trans- ja cis-5,6-dihydro-6-metoksimetyyli-4-(n- propyyliamino)-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi- 7,7-dioksidin (α-isomeeri ja B-isomeeri) valmistus H-N^^ 35 S°2 02 37 - 98371 44

Sekoitettu liuos, jossa oli 5,6-dihydro-4-hydrok-si-6-metoksimetyyli-4H-tieno- [ 2,3-b] -tiopyran-2-sulf onami-di-7,7-dioksidia (3,50 g, 0,011 m) kuivassa pyridiinissä (25 ml), jäähdytettiin -10 °C:seen typpiatmosfäärissä ja 5 samanaikaisesti lisättiin p-tolueenisulfonyylikloridia (4,77 g, 0,025 m) yhdessä erässä. Kun oli sekoitettu -10 eC:ssa viisi tuntia, seos jäähdytettiin edelleen -20 °C:seen ja lisättiin tipoittain n-propyyliamiinia (18,3 g, 0,31 m), pitäen lämpötila alle 0 °C:ssa. Seosta 10 sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 1,5 tuntia ja sitten 50 eC:ssa 19 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin (200 ml) ja kylläisen natriumbikarbonaattiliuoksen (100 ml) kesken. Vesikerros erotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml).

15 Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin kahdesti vedellä ja väkevöitiin noin 75 ml:ksi tyhjössä. Liuos uutettiin 3 N suolahapolla (2x 50 ml) ja pestiin vedellä (50 ml). Yhdistetyt happouutteet ja vesipitoinen pesuvesi tehtiin emäksiseksi natriumbikarbonaatilla ja uutettiin etyyliase-20 taatilla (3 x 250 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin kolmesti vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin kullanruskea kiinteä jäännös isomeerien seosta, joka painoi 2,20 g (54 %).

Jäännös kromatografoitiin silikageelillä halkai-25 sijaltaan 100 mm olevassa Still-pylväässä, eluoiden aluksi 2 900 ml:lla kloroformi/metanoli/ammoniumhydroksidia, 95:5:0,5, sen jälkeen kloroformi/metanoli/ammoniumhydrok-sidilla, 90:10:1, ja näin saatiin 0,39 g a-isomeeria (trans-) ja 1,00 g β-isomeeria (cis-). Trans-isomeeri 30 (0,39 g, 0,0011 m) liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (10 ml), lisättiin 4,8 N etanolipitoista suolahappoa (0,3 ml) ja liuos laimennettiin siten, että se alkoi sa-mentua, vedettömällä eetterillä, ja näin saatiin 0,26 g hydrokloridisuolaa, joka suli hajoten noin 150 °C:ssa.

- 98371 45

Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C12H20N2O5S3.HC1: C, 35,39; H, 5,23; N, 6,92; saadut arvot: C, 35,70; H, 5,28; N, 6,64.

cis-isomeeri (1,00 g, 0,0027 m) liuotettiin abso-5 luuttiseen etanoliin (25 ml) ja absoluuttiseen metanoliin (10 ml) lämmittäen, liuos väkevöitiin noin 15 ml:ksi. Lisättiin 4,8 N etanolipi toista suolahappoa (0,8 ml) ja liuos laimennettiin siten, että se alkoi samentua, vedettömällä eetterillä, ja näin saatiin 0,81 g hydrokloridi-10 suolaa, joka suli 218 - 221 °C:ssa.

Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C12H20N205S3.HC1: C, 35,39; H, 5,23, N, 6,92; saadut arvot: C, 35,25; H, 5,26; N, 6,90.

PMR-tutkimukset osoittivat, että a-isomeerillä oli 15 trans-konfiguraatio ja β-isomeerilla cis-konfiguraatio. Esimerkki 7 5,6-dihydro-6-etoksimetyyli-4-(n-propyyliamino)-4H-tieno- [2,3-b] -tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksi-di 20 (trans-isomeeri ja cis-isomeeri)

OH

"^s^CLoc,h, ’ > '/O --- .

O O

25 . 2) n-Cj^NHj pyridiini NHC3H7-n

HjNOjS—(( ji Kromatograf ia 30 Silikageeli

0 O

3Θ NHCjB,-n NHCjHj- n

// Vs J V O

o o o o β-isomeeri 30_ o-isomeeri - 98371 46

Sekoitettu liuos, jossa oli 5,6-dihydro-6-etoksi-metyyli-4-hydroksi-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonami-di-7,7-dioksidia, joka oli valmistettu esimerkissä 6 kuva-5 tulla tavalla, jolla valmistettiin vastaavaa 6-metoksime-tyylianalogia, (4,00 g, 0,0017 m) kuivassa pyridiinissä (25 ml), jäähdytettiin -10 °C:seen typpiatmosfäärissä, ja samanaikaisesti lisättiin p-tolueenisulfonyyliklori-dia (4,96 g, 0,026 m) yhdessä erässä. Kun oli sekoitettu 10 -10 °C:ssa viisi tuntia, seos jäähdytettiin edelleen -20 eC:seen ja lisättiin n-propyyliamiinia (19,6 g, 0,33 m) tipoittain, pitäen lämpötila samalla alle 0 °C:ssa. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yksi tunti ja sitten 50 °C:ssa 18 tuntia. Reaktioseos väkevöi-15 tiin tyhjössä ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin (200 ml) ja kylläisen natriumbikarbonaattiliuoksen (100 ml) kesken. Vesikerros erotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin ja vedellä ja väkevöitiin noin 75 ml:ksi tyhjössä. Liuos uutet-20 tiin 3 N suolahapolla (2 x 50 ml) ja pestiin kerran vedellä. Yhdistetyt uutteet ja pesuvesi tehtiin emäksiseksi natriumbikarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 250 ml). Kun oli pesty kolmesti vedellä ja kuivattu nat-riumsulfaatilla, liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin 25 saatiin punainen öljyinen jäännös isomeerien seosta, joka painoi 3,18 g (71 %).

öljyinen jäännös kromatografoitiin silikageelillä halkaisijaltaan 100 mm olevassa Still-pylväässä, eluoiden aluksi 2 600 ml:11a kloroformi/metanoli/ammoniumhydroksi-30 dilla, 95:5:0,5, sitten kloroformi/metanoli/ammoniumhyd- roksidilla, 90:10:1. Isomeerien seosta sisältävät fraktiot kromatografoitiin uudelleen halkaisijaltaan 80 mm olevassa Still-pylväässä, eluoiden kloroformi/metanoli/ammoniumhyd-roksidilla, 95:5.0,5, ja lopulta saatiin 0,69 g a-isomee-35 ria ja 1,53 g β-isomeeria.

47 - 98371 α-isomeeri (0,69 g, 0,0018 m) liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (5 ml), lisättiin 4,8 N etanolipitoista suolahappoa (0,5 ml) ja liuos laimennettiin siten, että se alkoi samentua, vedettömällä eetterillä, ja näin saatiin 5 0,32 g hydrokloridisuolaa, joka suli 123 °C:ssa (hajoten).

Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle Ci3H22N205S3.HC1: C, 37,27; H, 5,53; N, 6,69; saadut arvot; C, 37,19, H, 5,68; N, 6,57.

β-isomeeri (1,53 g, 0,0040 m) liuotettiin absoluut-10 tiseen etanoliin (10 ml), lisättiin 4,8 N etanolipitoista suolahappoa (1,3 ml) ja liuos laimennettiin siten, että se alkoi samentua, vedettömällä eetterillä, ja näin saatiin 1,52 g hydrokloridisuolaa, joka suli 110 eC:ssa (hajoten). Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C13H22N205S3. HC1: 15 C, 37,27; H, 5,53; N, 6,69; saadut arvot: C, 36,95; H, 5,63; N, 6,59.

PMR-tutkimukset osoittivat, että α-isomeerilla oli trans-konfiguraatio ja β-isomeerilla cis-konfiguraatio.

Seuraavat taulukossa I esitettävät yhdisteet val-20 mistettiin käyttäen pääasiassa samoja menetelmiä kuin taulukossa 1 mainituissa esimerkeissä.

Taulukko I

25 HN-R1 °2 30 39_ - 98371 48 c^imr^-r^vcr^oovO^-i-ii-r^r^CT' ^crmMt^+cocMcocoi-iioo^ocoo (_)t-C«-<CMCMCMCMCMCMCM»-l»-ICM«-ICM • I I I I I I I I I I I I I I ^oinin^-mvoa'O'^a'ninmr^ . o> <t Mj-rocMcMcMt-t'+cT'Ocoo

a, .-t.-HMj-CMCMCMCMCMCM.-t.—ICMt-HCN

U) <*

CM

/-M /v /—\

^ I I I

I Λ /~^ "V / s \ ^ ^ s~\ V

^-^1++1 + I I I + + + I ^ \ ^ \ --— '—✓ '—.- u ^ ++1 + +

φ W + WWCQv-'v.^^/eOM^CQv-'WOT

0) ¢5 β β β β β β β E cflwctJccJtcjwOTWiticocTjcotTjtTj ο Μ -W Μ Μ Μ -.Η -ft ·τΗ Μ -r-l Μ -r-ι Μ Μ

H 4->0+J+J+J0004JCJ+JCJ-P+J

co η Μ Μ υ ο cococmcmcocooooo m m en m MMMMMMMM m m m m υυοοοουυ c_> c_> υ υ

r-d CMCMCMCMCMCMCMCMCOCOCMCMCMCM

ptfMMMMMMMWMMMMMM υυυυυυυυυυυυυυ I I I I I I I I I I I I I I I

1 I I

CM CM CM

W W Mill I I I I υ CJ I ) I I CJ CM CM CM CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMMMM MMMMMMMMMMMUUU υυυυυυυουοοοοο

MM CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM

SfcMMMMMMMMMMMM CMCMC_>OUUOt_>OC_)OOCJC_) MMOOOO cm cm cm cm o CM cm CM

cju cmcmcmcmMMMM cmmMM ml cmcmMMMMUUUOMUUU

mmmouuuoooocjooo c_? tj cororocococococococococo OOMMMMMMMMMMMM ΜΜοουοουουυυυο

-U

H

AC

H| CM CO

<y -- o o o o \0\ocMCMr-<»-!rocoi-Mr'~.-tuomco w w - 98371 49

/"N

»H t—I

a u m w w

. N ^ N

00 · iH · ΙΛ» <t !—t m/ t_> ^ · n

οιηοοοοο4ο4Γ-~ΓοοΗοοο")Όθ4 ^ r-l σ' <t r-1 | -d·»—lOCMCMCT^-^t—t I

CjcMf—»cmcmi/icmcmcmcm · ·—i cm cm uo

« I I I I - fill ^—' I t I

'^OO'd'rlf^h'OmrlOO UO CM CO <—I

• i o σ' -d· *H t-ι -rf· ·—lOrHioc'-Jtt—in

ftfNHNNNNNNNOOHNNN

tn ^ /“"S ^ ^

I I W I III

/--s X-N ---. /-\ /'“N V. /-S · V. /'“N ^ v. v, I + + I + + I W + I I + + + •H S^x N^x sy V*/ N-/ 'w' p + +

Si wwwwwM'-'Mweo^caww e g g g a g g g g g g g g

o njtTjrttdffJrtracTjnJrtMnjrotTJ

05 mmmmum-humm-hmmm

M, 4_l 4-> P P P P CJ p p P OPPP

ΓΟ CO ΓΟ

WWW

O O O

cocococorocMCMCMcococorococo

WWWWWWWWWWWWWW

cjocjcjcjocjocjcjucjou

i—1| CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM

^wwwwwwwwwwmmww υουυυυυυυυυυυυ I I I I I I I I I I I I I I

CM

I w I I I 04 CM CM

CM O I I CM CM CM W w W

m CM 04CMWWW^->CJ>O I

uw wwocjowmw jn 1 ,

O t_) UUOOOZZZIWtM

(M CM o O CM CM CM CM CM CM CM O 1¾

ww I cMcMtrlWWWWWWcMU O CJ CMWWC><JU<JCJ<JCJW CM CM O td CJ C_> CM CM CM CM CM CM CM CJ W

W CM CJ CMCMWWWWWWW CM CJ

co| cj w cMtdW<J<jcjcjcjcjcjoo cdiouwuuoooooowtoio rorocj rororororororororororo wwowwwwwwwwwww υυωουοαυοουοου

-P

Hi CO CO

M

j4| CO - - CM r-. CM r-H

g cocoi-tcnininmroOcoOtHCMcM

•H

tn

W

50 - 98371 -Η ·Η Ή ·Η Ρ Ρ Ρ Ρ ρ ρ ρ ρ

OrdinnJraOOiO νΟ sO CM CM CM CM

/-'d-tionJorain'O o oo oo o oo \o

UP ®Η·|ΐΟ «H® CM I *—I .-P CM »—I *—I

• I m I I I m ° I I I I I I I

^OOcOOcOgincPi· .-p I o- <t o o o • — o oo oo o oo \o

P-it i—I »—I i CM rp rP CM i-P t—I

U) /-V Λ-Ν

I I I

'v ^ ^ /—\ Λ ‘ + I + I + I + I + I ^ ^

, V-' V_x v_/ I I

U + aiwww^wcoww w ^ w w ω a c a a π c c c a a

BnJnJCTjMcOflJnJccJ rt co <rJ <0

U|_|UIP-<Pt-lMMU M -rP Pi M

H|+J +J 4-1 O -P 4-> p) -P 4-> U 4J 4->

CO 00 CO CO CO CO

w w w w w w ο o o o ο o

CO CO CO CO CM CM CM CM CO CO CM CM

tnwwwwwww w w w ω oooooooo υ o o o

·—l(CMCMCMCMCMCMCMCM CM CM CM rM

psiw wwwwwww w m w m 00000000 ο ο ο υ

1 I I I I I I I I I I I I

I I I I

CM CM CM CM

W W W W

ο ο υ ο ι ι

CM CM CM CM I I I O O

WWWWCMCMCMCM CM

OOOOWWWW I I I W

oooooooo ο ο ο υ

CM CM CM CM O O O CM I CM I CM I CM I CM I

W w W W CM CM CMWCMWCMWCMWC^WCM

o o o o w W w o m o w ow ow υ m

CM CM CM CM O O O OO CMO CMO CM_) CMO

W W W w CM CM CM CMCMWCMWCMWCM WCM

co| O O O O W W W W W O W O W OW o w

Pi O O O O O O O OO OO OO OO oo

CO CO CO CO CO CO CO CO CM CO CM CO CM CO CM CO CM

m -w w w w w w ww ww ww ww ww o o o o o o o oo oo oo oo oo

P

•H i 44 £ o o o o o

gCMCOCMCMincOCOCM ι—t r-P CM CM

•H« w w - 98371 51

Myös seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa kuvatuilla menetelmillä: _E1_E1_ 5 ch3ch2o(ch2)2- -(ch2>2-s-ch2ch3 (CH3)2N(CH2)2-0-(CH2)2- -(CH2)2och3 10 C6H5-CH2OCH2- -(CH2)2-N(CH3)2 (H0-C6H4)CH20CH2- -<ch2)2-cn [3-(CH3)2NCH2-4-0H-C6H3]CH20CH2- -CH2CH3 15 [3-(CH3)2NCH2-4-0H-C6H3]CH20(CH2)2- -CH2CH3 NC-(CH2)20(CH2)2- -(CH2)2OCH3 20 CH3SCH2- -<CH2)2N(CH3)2 F(CH2)2NHCH2- -(CH2)2OCH3 ho-c6h4ch2nhch2- -(CH2)3OCH3 25

ncch2- -(CH2)3OH

hoc6h4- -(CH2)20H

30 furyyli- — (CH2)3OCH3 - 98371 52 —E1_E1_

[3-(CH3)2NCH2-4-OH-C6H33CH2- -(CH2)3OH

CH30(CH2)40CH2- -(CH2)3F

5 CH3CH2OCH2- -(CH2)4OCH3 H0(CH2)20(CH2)5 -ch2ch2ch3 10 hoch2ch2och2- -ch2ch2ch3 ch3ch2ch2nhch2- —ch2ch3 ch3och2ch2nhch2 -ch2ch2ch3 15 cn3s-cn2-^ -ch2ch3 hoch2ch2s~ch2- —ch2ch3 20 ch3och2ch2s-ch2- -ch2ch2ch3 [4-ho-3-(ch3)2nch2-c6h3]-ch2och2- ~ch2ch2ch3 [5-(CH3)2NCH2'faryyli-2]-CH2-0-CH2CH2- -CH2CH2CH3 25 ch3ch2ch2och2ch2- -ch2ch3 hoch2ch2och2ch2- -ch2ch2ch3 30 [4-H0-3-(CH3)2NCH2-C6H3]-CH20CH2CH2- -CH2CH2CH3 (1) Hapettamalla tämä yhdiste natriummetaperjodaa-tilla ja 0xoneR:lla, saadaan vastaava sulfoksidi ja sulfo-ni, tässä järjestyksessä.

- 98371 53

Esimerkki 8 cis-5,6-dihydro-6-etoksimetyyli-4- (N-propyyliami-no)-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidin enantiomeerit 5 Vaihe A: cis-(+)-enantiomeerin valmistus

Liuokseen, jossa oli 5,6-dihydro-6-etoksimetyyli-4-(n-propyyliamino)4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonami-di-7,7-dioksidia (cis-, β-isomeeri) (3,5 g, 0,0092 m) ase-10 tonitriilissä (60 ml), lisättiin di-p-toluoyyli-D-viini-happomonohydraattia (0,93 g, 0,0023 m). Oltuaan yön yli ympäristön lämpötilassa, valkoinen kiinteä aine otettiin talteen, kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin vielä kahdesti asetonitriili-metanolista, jolloin saatiin 2,1 g hajo-15 tettua suolaa. Tuote muutettiin vapaaksi emäkseksi käsittelemällä sitä kylläisellä natriumbikarbonaattiliuoksella ja uuttamalla se neljä kertaa etyyliasetaatilla. Etyyli-asetaattiuutteet pestiin kylläisellä natriumkloridilla, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä, 20 jolloin saatiin 1,8 g emästä. Muutettaessa hydrokloridi-suolaksi, käyttäen etanolipitoista vetykloridia, saatiin kiteinen analyyttinen näyte, joka suli 160 - 161 °C:ssa (haj oten).

Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C13H22N205S3, HC1; 25 C, 37,27; H, 5,53; N, 6,69; saadut arvot: C, 37,48; H, 5,60; N, 6,71.

[aJl = +59,24° metanolissa olevalle hydrokloridisuolalle. Vaihe B: cis-(-)-enantiomeerin valmistus 30 Oikealle kiertävän enantiomeerin erotuksesta saadut yhdistetyt emäliuokset väkevöitiin tyhjössä. Jäännöstä käsiteltiin kylläisellä natriumbikarbonaattiliuoksella ja uutettiin viisi kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja 35 haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 1,9 g vapaata - 98371 54 emästä. Liuosta, jossa oli vapaa emäs asetonitriilissä (60 ml), käsiteltiin di-p-toluoyyli-L-viinihapolla (0,93 g, 0,0024 m). Seisottuaan yön yli ympäristön lämpötilassa, valkoinen kiinteä aine otettiin talteen, kuivat-5 tiin ja uudelleenkiteytettiin vielä kahdesti asetonitrii-li-metanolista, jolloin saatiin 2,0 g hajotettua suolaa.

Suola muutettiin vapaaksi emäkseksi käsittelemällä sitä kylläisellä natriumbikarbonaattiliuoksella ja uuttamalla se neljä kertaa etyyliasetaatilla. Kun oli pesty vedellä 10 ja kuivattu natriumsulfaatilla, liuotin haihdutettiin tyhjössä, ja näin saatiin 1,2 g emästä. Muutettaessa kiteiseksi hydrokloridisuolaksi, käyttäen etanolipitoista ve-tykloridia, saatiin analyyttinen näyte, joka suli 157 -90 °C:ssa (hajoten).

15 Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C13H22N205S3.HC1: C, 37,27; H,5,53; N, 6,69; saadut arvot: C, 37,41; H,5,86, N, 6,34.

[a]” = -65,23° metanolissa olevalle hydrokloridisuolalle. Esimerkki 9 20 5,6-dihydro-4-etyyliamino-6- (2-metoksietyyli ) -4H- tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi Vaihe A: 5,6-dihydro-4-(metoksietoksimetoksi)-6-(2-metoksietyyli )-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyraanin valmistus

25 OMEM OMEM

SS-“L- ^ THF Nj CHsO 1

- 4_L

30 Natriumhydridistä (2,4 g, 0,05 mol 50 % mineraa- liöljydispersio) pestiin mineraaliöljy pois käyttäen pet-rolieetteriä typpiatmosfäärissä, ja se suspendoitiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (25 ml). Suspensio jäähdytettiin 0 °C:seen ja sitä sekoitettiin samalla, kun lisättiin no- 35 peasti 11,2 g (0,037 mol) 5,6-dihydro-6-(2-hydroksietyy- - 98371 55 li) -4- (metoksietoksimetoksi) -4H-tieno- [ 2,3-b] -tiopyraania, joka oli liuotettu kuivaan tetrahydrofuraaniin (25 ml). Lopuksi lisättiin 14,2 g (0,10 mol) metyylijodidia, ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yön yli. Syn-5 tynyt suspensio väkevöitiin tyhjössä huoneenlämpötilassa tetrahydrofuraanin poistamiseksi. Haalean keltainen jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin (150 ml) ja veteen (50 ml). Etyyliasetaattiliuos erotettiin, pestiin kylläisellä NaCltlla, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin 10 tyhjössä, jolloin saatiin tuote haalean keltaisena öljynä (11,2 g, 95 % saanto).

Vaihe B: 5.6- dihydro-4- (metoksietoksimetoksi-6- (2-me t oksi-etyyli)-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidin valmis- 15 tus

OMEM

4, n- BuLl THF

Mj -78 °C CH,0 ® SO3 ΛΛ 20 _:___ ii_

H2N0SO3H

5.6- dihydro-4-(metoksietoksimetoksi)-5-(2-metoksi-etyyli)-4H-tieno-[2,3-b]-tipyraania (11,2 g, 0,035 mol) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (100 ml) ja liuos 25 jäähdytettiin -78 eC:seen typpiatmosfäärissä. Sitten li sättiin tipoittain ½ tunnin aikana n-butyylilitiumia (16,8 mol, 0,042 mol 2,5 m heksaanissa). Liuosta sekoitettiin -78 eC:ssa vielä tunti. Vedettömän rikkidioksidin annettiin kuplia liuoksen pinnalle lämpötilassa, joka oli 30 -78 - -40 °C, kunnes seoksesta tuli hapan. Sekoittamista lämpötilassa, joka oli -40 - -78 ®C, jatkettiin 1 ^ tunnin ajan ja sitten huoneenlämpötilassa h tunnin ajan. Liuos väkevöitiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt litiosuola liuotettiin veteen (75 ml), jossa oli natriumasetaattia (8,2 g, 35 0,10 mol) ja liuos jäähdytettiin 0 °C:seen. Lisättiin hyd- roksyyliamiini-O-sulfonihappoa (9,5 g, 0,084 mol) ja seos- - 98371 56 ta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Reaktioseos laimennettiin kylläisellä natriumbikarbonaatilla (100 ml) ja etyyliasetaatilla (200 ml). Vesikerros erotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiliuokset 5 yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä meripihkanväriseksi nesteeksi (13,1 g, 94 %).

Vaihe C: 5.6- dihydro-4-(metoksietoksimetoksi)-6-(2-metok- 10 sietyyli)-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-di- oksidi 0ΜΕΜ 15 42 Oxone_* - EtoH / H20 CHgO 02 43 5.6- dihydro-4-(metoksietoksimetoksi)-6-(2-metoksi- 20 etyyli)-4H-tieno-[2,3-b]-tipyran-2-sulfonamidia (13,1 g, 0,033 mol) liuotettiin etanoliin (150 ml) ja lisättiin vettä (75 ml). Tähän sekoitettuun sameahkoon liuokseen lisättiin OxoneR:a (30,7 g, 0,05 mol). Kun oli sekoitettu ympäristön lämpötilassa kolme tuntia, lisättiin vielä 25 7,7 g 0xoneR:a. Sekoittamista jatkettiin vielä 1 % tunnin ajan ja sitten seos tehtiin emäksiseksi lisäämällä ylimäärin natriumbikarbonaattia pienissä erissä. Seos suodatettiin ja kiinteät aineet pestiin etyyliasetaatilla ja etanolilla. Suodos ja pesuvedet väkevöitiin tyhjössä huoneen-30 lämpötilassa. Jäljelle jäänyt keltainen kumi otetiin tal teen etyyliasetaattiin (250 ml) ja veteen (50 ml). Etyyli-asetaattiliuos erotettiin ja pestiin kylläisellä NaCl:lla, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä huoneenlämpötilassa, jolloin saatiin 12,3 g (86 %) haalean kel-35 täistä öljyä.

57 - 98371

Vaihe D: 5,6-dihydro-4-hydroksi-6-(2-metoksietyyli)-4H-tie-no-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidin valmistus

5 °H

43 ♦ H,S04 THF/HaO_ jT

* CH3o 0j 44_ 10 5,6-dihydro-4-(metoksietoksimetoksi)-6-(2-metoksi- etyyli)-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-diok-sidia (12,0 g, 0,028 mol) liuotettiin 25 ml:aan tetrahyd-rofuraania ja lisättiin 50 ml rikkihappo-vettä (50:50, tilavuuksien mukaan). Liuosta sekoitettiin ympäristön läm- 15 pötilassa neljä tuntia. Sitten liuos kaadettiin suspensioon, jossa oli natriumbikarbonaattia (200 g) etyyliasetaatissa (300 ml). Kun seos oli neutraloitu, se suodatettiin. Kiinteät aineet pestiin etyyliasetaatilla ja tetra-hydrofuraanilla ja suodos ja pesuvedet väkevöitiin tyh- 20 jössä huoneenlämpötilassa. Jäljelle jäänyt öljy otettiin talteen etyyliasetaattiin (150 ml), pestiin kylläisellä NaCl:lla, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä huoneenlämpötilassa, jolloin saatiin 9,16 g (95 %) valkoista kiinteää vaahtoa.

25 Vaihe E: 4-asetamido-5,6-dihydro-6- (2-metoksietyyli ) -4H-tie-no-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidin valmistus η-Λ 30 44 4 CH3CN+ H2S04 CH2Cla ^Γ^)Γ^Ο,ΝΗ, '

CH3ö'^iyS

45 - 98371 58 5.6- dihydro-4-hydroksi-6-(2-metoksietyyli)-4H-tie-no-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidia (8,86 g, 0,026 mol) liuotettiin kuivaan asetonitriiliin (85 ml) ja metyleenikloridiin (40 ml). Lisättiin väkevää rikkihappoa 5 (24 ml, 0,45 mol) tipoittain yhden tunnin aikana lämpöti lassa, joka oli -5 - -10 eC. Liuos jätettiin sekoittumaan yön yli samalla, kun jää suli jäähdytyshauteessa ja lämpötila nousi huoneenlämpötilaan. 24 tunnin kuluttua reaktio-seos kaadettiin 300 ml:aan jäitä ja vettä. Sitten lisät-10 tiin kiinteää natriumbikarbonaattia, kunnes seoksesta tuli heikosti emäksistä. Sitten lisättiin 300 ml vettä suolojen liuottamiseksi, ja seos uutettiin 150 ja 3 x 100 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin 15 tyhjössä huoneenlämpötilassa, jolloin saatiin 4,4 g (44 %) haalean keltaista kiinteää ainetta.

Vaihe F: 5.6- dihydro-4-etyyliamino-6- (2-metoksietyyli)-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulffonamidi-7,7-dioksidi (cis- ja 20 trans-isomeerit)

H-N

CH,SCH,-BH3 JL „ 25 li * CH ο-'-ΛΧΗ2™2 70°C, CH3° VJ? N2 2 47 30 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4-asetamido-5,6- dihydro-6- ( 2-metoksietyyli ) -4H-tieno- [ 2,3-b] -tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidia (4,4 g, 0,0115 mol) tetrahydro-furaanissa (45 ml) typpiatmosfäärissä ja joka oli kuumennettu palautusjäähdytyslämpötilaan, lisättiin booridime-35 tyylisulfidikompleksia (5 ml, 0,05 mol 10 M kompleksia) 59 - 98371 noin 20 minuutin aikana. Sekoittamista jatkettiin palautus jäähdy tyslämpötilassa kolme tuntia, sitten huoneenlämpötilassa yön yli ja vielä viisi tuntia, ja sitten seos väkevöitiin tyhjössä huoneenlämpötilassa. Metanolia 5 (50 ml) lisättiin varovasti valkoiseen jäännökseen. Synty nyt liuos kyllästettiin vedettömällä HCl-kaasulla ja sitä sekoitettiin sitten palautusjäähdytyslämpötilassa yksi tunti. Liuos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin (50 ml) ja kylläiseen natriumbikar-10 bonaattiin (20 ml). Etyyliasetaattiliuos erotettiin ja pestiin kylläisellä NaCl:lla, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Menetelmästä saatiin cis- ja trans-isomeerien seosta (3,2 g) valkoisena kumimaisena vaahtona, joka kromatografoitiin silikageelillä (300 g), käyttäen 15 7,5 % metanoli-kloroformia. Seosfraktiot (0,87 g) kromato grafoitiin uudelleen, käyttäen 5 % metanoli-eetteriä. Näin saatiin 1,62 g a-isomeeria, s.p. 132 - 134 eC, ja 0,35 g β-isomeeria, s.p. 167 - 169 eC. a-(trans-)- ja B-(cis-)-rasemaattien hydrokloridisuolat valmistettiin käyttäen 20 etanolipitoista HCl:a ja laimentamalla eetterillä. Sulamispisteet olivat 173 - 175 eC ja 264,5 - 266 eC, tässä j ärj estyksessä.

Esimerkki 10 5,6-dihydro-4-etyyliamino-6-(3-metokspropyyli)-4H-25 tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi

Vaihe A: 5-karbometoksi-3-tienyylitiovaleriaanahapon valmistus „.s - 1½¾ 48 - 98371 60

Liuosta, jossa oli 2-merkaptotiofeenia (29 g, 0,25 mol), 5-karbometoksipent-2-eenihappoa (40 g, 0,25 mol) ja trietyyliamiinia (18,6 ml, 0,134 mol) kuivassa THF:ssa (430 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kol-5 me tuntia. THF haihdutettiin alennetussa paineessa, jään nös liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin kylmällä 2 N HClrlla, H20:lla, suolaliuoksella, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 63 g otsikon yhdistettä, joka käytettiin vaiheessa B puhdista-10 matta.

Valhe B: 6- (2-karbometoksietyyli) -5,6-dihydro-4-okso-4H-tie-no-[2,3-b]-tiopyraanin valmistus 15 ^ 15 n 48_-- 49 20

Liuosta, jossa oli vaiheen A yhdistettä (63 g, 0,252 mol) CH2Cl2:lla (600 ml) ja dimetyyliformamidissa (1 ml) N2-atmosfäärissä, käsiteltiin 20 minuutin ajan oksa-lyylikloridilla (22,4 ml, 0,26 mol), joka oli CH2Cl2:ssa 25 (50 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 25 eC:ssa kaksi tun tia, se jäähdytettiin -10 eC:seen ja sitä käsiteltiin SnCl4:lla (14,5 ml, 0,125 mol), joka oli CH2Cl2:ssa (50 ml), 20 minuutin ajan. Reaktiota sekoitettiin 0 eC:ssa yksi tunti, sitten se kaadettiin 300 ml:aan voimakkaasti sekoi-30 tettua jäitä ja vettä. CH2Cl2-kerros pestiin kylläisellä NaHCOjilla, suolaliuoksella ja kuivattiin sitten Na2S04:lla ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Puhdistus suoritettiin tuikekromatografoimalla Si02:lla, eluoiden etyyli-asetaatti-heksaanilla (1:3 tilavuuksien mukaan).

- 98371 61

Vaihe C: 6-(2-karboetoksietyyli)-5,6-dihydro-4-hydroksi-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyraanin valmistus

5 OH

49 _► C2H502C'^"S"ö 50_ 10

Liuos, jossa oli vaiheen B yhdistettä (40,0 g, 0,156 mol) etanolissa (460 ml), jäähdytettiin 0 ®C:seen N2-atmosfäärissä, ja sitä käsiteltiin natriumborohydridillä (1,90 g, 0,05 mol). Reaktioseosta sekoitettiin 25 eC:ssa 15 18 tuntia, sitten etanoli haihdutettiin pois alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin jäävedellä, kylläisellä NaHC03:lla, suolaliuoksella, kuivattiin sitten Na2S04:lla. Haihduttamalla etyyliasetaatti, saatiin 42 g otsikon yhdistettä öljynä.

20 Vaihe D: 6-(2-karboetoksietyyli)-5,6-dihydro-4-metoksietok-simetoksi-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyraanin valmistus

OMEM

so— ^

CjHjOjC s b 51 30 Sekoitettu liuos, jossa oli vaiheen C tuotetta (46,8 g, 0,172 mol) CH2Cl2:ssa (350 ml), jäähdytettiin jää-hauteessa ja sitä käsiteltiin N,N-di-isopropyylietyyli-amiinilla (47,4 ml, 0,273 mol) ja metoksietoksimetyyliklo-ridilla (31,2 ml, 0,273 mol). Reaktioseosta sekoitettiin 35 25 °C:ssa 18 tuntia, se pestiin jäävedellä, kylläisellä

NaHC03:lla ja suolaliuoksella, sitten se kuivattiin Na2- 62 - 98371 S04:lla. Haihduttamalla CH2C12, saatiin 58,6 g otsikon yhdistettä keltaisena öljynä.

Vaihe E: 5.6- dihydro-6- (3-hydroksipropyyli) -4-metoksietok- 5 simetoksi-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyraanin valmistus

OMEM

-—' XjD

10 52

Dietyylieetteriä (55 ml) jäähdytettiin jäähautees-sa N2-atmosfäärissä. Litiumalumiinihydridiä (3,93 g, 15 0,104 mol) suspendoitiin sekoittaen ja liuos, jossa oli vaiheen D tuotetta (29,3 g, 0,0814 mol) THFrssa (78 ml), lisättiin 1,5 tunnin aikana lämpötilassa, joka oli 0 -3 °C. Reaktioseosta sekoitettiin 25 eC:ssa 18 tuntia, se jäähdytettiin jäissä ja sitten sitä käsiteltiin varovasti 20 tipoittain H20:lla (4,15 ml) ½ tunnin aikana, sitten 20 % NaOH:lla (3,1 ml) ja lopuksi vielä vedellä (14,5 ml). Sekoittamista jatkettiin % tunnin ajan, saostuneet suolat suodatettiin ja huuhdeltiin eetterillä. Yhdistetty orgaaninen faasi kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin alenne-25 tussa paineessa, jolloin jäi jäljelle 25 g tuotetta keltaisena öljynä.

Vaihe F: 5.6- dihydro-4-metoksietoksimetoksi-6-(3-metoksi-propyyli)-4H-tieno-(2,3-b]-tiopyraanin valmistus 30

OMEM

53 - 98371 63

Natriumhydridiä (50 % mineraaliöljyssä, 4,8 g, 0,10 mol) huuhdeltiin petroolieetterillä ja siirrettiin sitten N2-atmosfäärissä 500 ml:n kolviin, jossa oli THF:a. Suspensio jäähdytettiin jäissä sekoittaen ja vaiheen E 5 tuotetta (25 g, 0,079 mol), joka oli THFissa (80 ml), lisättiin 20 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin *2 tuntia, sitten lisättiin metyylijodidia (30,2 g, 0,21 mol) ja sekoittamista jatkettiin 18 tunnin ajan 25 eC:ssa. Suurin osa THF:sta haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etyyli-10 asetaattiin, pestiin H20:lla, suolaliuoksella, kuivattiin Na2S04:lla ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin jäi jäljelle 25 g tuotetta keltaisena öljynä.

Vaihe G: 5,6-dihydro-4-metoksietoksimetoksi-6-(3-metoksi-15 propyyli)-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidinvalmis-tus

OMEM

54

Liuos, jossa oli vaiheen F tuotetta (25 g, 0,075 25 mol) THFrssa (220 ml) N2-atmosfäärissä, jäähdytettiin -78 °C:seen sekoittaen. Liuos, jossa oli butyylilitiumia (2,5 M heksaanissa, 39 ml, 0,098 mol), lisättiin 15 minuutin aikana, sitten sekoittamista jatkettiin -78 ®C:ssa yksi tunti. Typen sisäänmenoputki korvattiin S02-kaasuput-30 keila, ja kaasun annetiin virrata reaktion pinnalle 15 minuutin ajan, jona aikana lämpötila nousi -55 eC:seen ja putosi sitten takaisin -78 eC:seen. Sekoittamista jatkettiin -78 eC:ssa kaksi tuntia, sitten 20 eC:ssa h tuntia. Liuottimet haihdutettiin tyhjössä ja jäännöstä sekoitet-35 tiin jäissä samalla, kun lisättiin liuos, jossa oli - 98371 64 natriumasetaattia (19,2 g, 0,234 mol) vedessä (175 ml), sen jälkeen hydroksyyliamiini-O-sulfonihappoa (22,2 g, 0,197 mol). Reaktiota sekoitettiin 25 °C:ssa yksi tunti, sitten sitä käsiteltiin kylläiselllä NaHC03:lla, kunnes se 5 oli heikosti emäksistä, se uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 28 g tuotetta, joka suli 114 °C:ssa sen jälkeen, kun se oli kiteytetty etyyliasetaatti-heksaanista.

10 Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C16H25N06S3: C, 43,78; H, 6,12; N, 3,40, saadut arvot: C, 43,45; H, 5,88; N, 3,45 Vaihe H: 4-asetamido-5,6-dihydro-6- (3-metoksipropyyli) -4H-15 tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidin valmistus °2 55 25 Sekoitettu suspensio, jossa oli vaiheen G tuotetta (14,0 g, 0,034 mol) asetonitriilissä (125 ml), jäähdytettiin 15 eC:seen ja sitä käsiteltiin 15 minuutin ajan väkevällä rikkihapolla (18,1 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 25 °C:ssa neljä tuntia, sitten se kaadettiin jäihin ja 30 veteen (500 ml) ja tehtiin emäksiseksi lisäämällä kiinteää NaHC03:a. Lisättiin etyyliasetaattia, saostunut suola poistettiin suodattamalla ja etyyliasetaattiliuos pestiin suolaliuoksella, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 13 g tuotetta punerta-35 van ruskeana kumina.

- 98371

Vaihe I: 4-asetamido-5,6-dihydro-6- (3-metoksipropyyli) -4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidin valmistus HN·^0 10 o2 56

Vettä (66 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli vai-15 heen H tuotetta (13 g, 0,035 mol) lämpimässä etanolissa (130 ml). Lisättiin OxoneR:a (32,8 g, 0,053 mol) ja seosta sekoitettiin 25 eC:ssa 18 tuntia. Lisättiin kiinteää NaHC03:a neutraloimiseksi, suolat suodatettiin, ne huuhdeltiin etanolilla ja liuottimet haihdutettiin alennetussa 20 paineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (150 ml), pestiin kylläisellä NaHC03:lla ja suolaliuoksella, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Kromatografoimalla Si02:lla, eluoiden CHC13-CH30H: 11a (10:1), saatiin 8,7 g tuotetta.

25 Vaihe J: 5,6-dihydro-4-etyyliamino-6-(3-metoksipropyyli)-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sul£onamidi-7,7-dioksidinval-mistus

30 J

°2 35 57 - 98371 66

Sekoitettu liuos, jossa oli vaiheen I tuotetta (8,7 g, 0,022 mol) kuivassa THF:ssa (45 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaanN2-atmosfäärissä. Boori-metyy-lisulfidikompleksia (22 ml, 0,22 mol) lisättiin 15 minuu-5 tin aikana, reaktiota kuumennettiin palautusjäähdytysläm-pötilassa neljä tuntia, sitten se jäähdytettiin jäähau-teessa. Metanolia (22 ml) lisättiin tipoittain h tunnin aikana, sitten liuottimet haihdutettiin alennetussa paineessa. Kolvi jäähdytettiin jälleen jäissä ja lisättiin 10 hitaasti 6 N HCl:a (82 ml). Hapanta liuosta kuumennettiin höyryhauteella ½ tuntia, se haihdutettiin kuviin, liuotettiin etyyliasetaattiin (700 ml), pestiin suolaliuoksella, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 8 g seosta, jossa oli cis- ja trans-15 tuotetta, jotka erotettiin kromatografoimalla, eluoiden CHCI3-CH3OH:11a (10:1). Kumpikin isomeeri muutettiin sen hydrokloridisuolaksi etanolipitoisella HCl:lla. s.p. (trans.HCl): 212 - 214 °C s.p. (cis.HCl): 251 - 252 °C.

20 Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C13H22N205S3.HCO: C, 37,27; H, 5,53; N, 6,69; saadut airvot: (trans) C, 37,49; H, 5,63; N, 6,74 (cis) C, 37,58; H, 5,45; N, 6,68.

Vaihe K: 25 trans-stereoisomeerin hajottaminen Lämpimään sekoitettuun liuokseen, jossa oli trans-tuotetta vaiheesta J (3,67 g, 9,6 mM) asetonitriilissä (40 ml), lisättiin di-p-toluoyyli-D-viinihappoahydraattia (960 mg, 2,4 mM). Seos jäähdytettiin, suola suodatet-30 tiin, suspendoitiin tuoreeseen lämpimään asetonitriiliin (40 ml), jäähdytettiin ja suodatettiin. Näin saatua suolaa käsiteltiin kylläisellä NaHC03:lla ja etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin alennetussa paineessa.

35 Jäljelle jäänyt emäs liuotettiin kuumaan etanoliin (50 ml) - 98371 67 ja sitä käsiteltiin ylimäärällä etanolipitoista HCl:a.

Liuos jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 1,3 g trans(+)-tuotehydrokloridia, joka suli 233 - 235 °C:ssa, hemihydraattina.

5 Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C13H22N205S3.HC1.^20: C, 36,48; H, 5,65; N, 6,35 Saadut arvot: C, 36,67; H, 5,56, N, 6,56.

[a] o5 = +12,1° (CH3OH) trans-(+)-isomeerin hajotuksessa saadut asetonit-10 riilisuodokset haihdutettiin kuiviin ja jaettiin etyyliasetaatin ja kylläisen NaHC03:n kesken. Etyyliasetaattiker-ros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 2,3 g (6 mM) vapaata emästä. Emäs liuotettiin 50 ml:aan kuumaa asetonitriiliä 15 ja sitä käsiteltiin di-p-toluoyyli-L-viinihappohydraatilla (1,21 g, 3 mMol), sitten se laitettiin jääkaappiin yöksi.

Suola suodatettiin, se suspendoitiin lämpimään asetonit-riiliin (30 ml), jäähdytettiin, suodatettiin ja kuivattiin. Syntynyt suola jaettiin etyyliasetaatin ja kylläisen 20 NaHC03:n kesken; etyyliasetaatti pestiin suolaliuoksella, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin tyhjössä. Syntynyt emäs liuotettiin etanoliin (50 ml) ja sitä käsiteltiin ylimäärällä etanolipitoista suolahappoa, ja se suodatettiin, jolloin saatiin 1,6 g trans-(-)-enantiomeerihydro-25 kloridihemietanolaattia.

Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C13H22N205S3.HCl.%Et0H: C, 38,04; H, 5,93; N, 6,34 Saadut arvot: C, 38,26; H, 6,11; N, 6,15.

[a]*5 = -12,2° (CH30H).

30 190 mg:n näyte trans-(-)-emästä liuotettiin etano liin (5 ml), johon lisättiin pieni ylimäärä isetionihap-poa. Käsittelemällä eetterillä, saatiin trans-(-)-enantio-meeri-isotionaattia.

Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C13H22N205S3.

35 C2H604S: C, 35,42; H, 5,55; N, 5,51; saadut arvot: C, 35,51; H, 5,47; N, 5,28.

68 96371

Esimerkki 11 5.6- dihydro-6- (3-metoksipropyyli) -4-propyyliamino- 4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7, 7-dioksi- di 5 Vaihe A: 5.6- dihydro-6-(3-metoksipropyyli)-4-proponamido-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidin valmistus

io f*** «A

— IL

15 Sekoitettu supensio, jossa oli 5,6-dihydro-4-metok- sietoksimetoksi )-6-( 3-metoksipropyyli ) -4H-tieno- [2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidia (12,6 g, 0,307 mol) propionitrii-lissä (125 ml), jäähdytettiin 15 °C:seen ja sitä käsiteltiin väkevällä H2S04:lla (16,3 ml) viiden minuutin aikana.

20 Reaktioseosta sekoitettiin 25 eC:ssa kolme tuntia, se kaadettiin jäihin ja veteen, tehtiin emäksiseksi kiinteällä NaHC03:lla ja uutettiin etyyliasetaatilla, joka pestiin suolaliuoksella, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 12,4 g tuotetta.

25 Vaihe B: 5.6- dihydro-6-(3-metoksipropyyli)-4-proponamido-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi

30 A

HN/xo o2 60 35 - 98371 69

Vettä (60 ml) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli vaiheen A tuotetta kuumassa etanolissa (120 ml), sitten lisättiin Oxone":a (30 g, 0,049 mol) viiden minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin 25 eC:ssa kolme tuntia 5 ja se neutraloitiin NaHC03:lla. Suolat suodatettiin, huuhdeltiin etanolilla ja etyyliasetaatilla ja orgaaniset liuottimet haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin kylläisellä NaH-C03:lla, suola-liuoksella ja kuivattiin Na2S04:lla. Etyyli-10 asetaatti haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kromatografoi-tiin Si02:lla, jota eluoitiin CHC13-CH30H: 11a (10:1), ja näin saatiin 9 g tuotetta.

Vaihe C: 5,6-dihydro-6-(3-metoksipropyyli)-4-propyyliamino-15 4H-tieno- [2,3-b] -tiopyran-2-sulfonamidi-7, 7-dioksidin valmistus hnch,ch,ch3 60 -► I iT 7—so2nh2 20 — o2 61_

Vaiheen B yhdistettä (9,0 g, 0,022 mol) liuotettiin 25 THF:in (45 ml) N2-atmosfäärissä, se kuumennettiin palautus- ' jäähdytyslämpötilaan ja sitä käsiteltiin boori-metyylisul-fidikompleksilla (22 ml, 0,22 mol) 15 minuutin ajan. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa neljä tuntia, se jäähdytettiin jäähauteella ja sitä käsitel-30 tiin hitaasti CH30H:lla (27 ml) 50 minuutin ajan. Tunnin kuluttua liuottimet haihdutettiin tyhjössä, jäännös jäähdytettiin jäissä ja sitä käsiteltiin hitaasti 6 N HClrlla (82 ml). HCl-liuosta kuumennettiin höyryhauteella H tuntia, sitten se haihdutettiin kuiviin alennetussa painees-35 sa. Jäännös tehtiin emäksiseksi kylläisellä NaHC03:lla, se 70 - 9837Ί uutettiin etyyliasetaattiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin tyhjössä, cis- ja trans-isomeerit erotettiin kromatografoimalla Si02:lla, eluoiden CHC13-CH30H:11a, sitten ne muutettiin niiden hyd-5 rokloridisuoloiksi, käsittelemällä niitä etanolipitoisella HClrlla ja eetterillä.

s.p. (trans) = 231 - 232 eC s.p. (cis) = 274 - 275 °C. Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C14H24N205S3.HC1 C, 38,83; H, 5,82; N, 6,47; saadut arvot: 10 (trans) C, 38,73; H, 5,67; N, 6,38 (cis) C, 38,92, H, 5,79, N, 6,38.

Vaihe D: trans-5,6-dihydro-6- (3-metoksipropyyli) -4-propyy-liamino-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-diok-15 sidin hajotus Lämpimään liuokseen, jossa oli vaiheen C trans-tuo-tetta (1,4 g, 3,54 mmol) 2-propanolissa (20 ml), lisättiin di-p-toluoyyli-D-viinihappohydraattia (0,71 g, 1,76 mmol).

Liuos laitettiin jääkaappiin ja näin saatu suola kiteytet-20 tiin kolmesti 2-propanolista (3 x 30 ml). Syntynyttä suolaa käsiteltiin kylläisellä NaHC03:lla, se uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin Na2-S04:lla ja haihdutettiin tyhjössä. Syntynyttä emästä käsiteltiin etanolipitoisella HClclla ja eetterillä, jolloin 25 saatiin 520 mg trans(+)-tuotehydrokloridia, s.p. 215 -217 °C.

Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C14H24N205S.HC1 C, 38,83; H, 5,82; N, 6,47; saadut arvot: C, 38,99; H, 5,71; N, 6,44 30 [a]“ = +12,2° (CH30H).

2-propanolisuodokset yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös jaettiin kylläisen NaHC03:n ja etyyliasetaatin kesken. Viimeksi mainittu pestiin suolaliuoksella, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin tyhjössä. Emäs 35 (3,8 g, 7,1 mmol) liuotettiin kuumaan 2-propanoliin ja - 98371 71 sitä käsiteltiin di-p-toluoyyli-2-viinihapolla (1,43 g, 3,55 mmol) ja se jäähdytettiin. Syntynyt suola uudelleen-kiteytettiin kolmesti 2-propanolista (3 x 40 ml), se muutettiin emäkseksi ja sitten aikaisemmin kuvatuksi hydro-5 kloridisuolaksi, ja näin saatiin 320 mg trans (-)-enantio-meerihydrokloridia. S.p. 218 - 220 eC.

Analyysi yhdisteelle C14H24N205S3. HCl C, 38,83; H, 5,82; N, 6,47; saadut arvot: (trans-(-)) C, 38,56; H, 5,71, N, 6,41 10 [a]“ = -12,3° (CH30H).

Esimerkki 12 trans-5,6-dihydro-4-etyyliamino-6-[3-(2-metoksi-etoksi)propyyli] -4H-tieno- [2,3-b] -tiopyran-2-sul-fonamidi-7,7-dioksidin enantiomeerit 15 Vaihe A: trans-, (+)-rotaatioenantiomeerihydrokloridin valmistus HN'""-' · HCl CH=° o2 62 (t rans-isomeeri) 25

• HCl HN

CH o ^ S b 3 °2 30 62 (trans- isomeeri) (♦ ) - rotaatioenantiomeeri Näyte otsikon yhdistettä (2,8 g, 6,6 mM) liuotet-35 tiin kuumaan etyyliasetaattiin (120 ml) yhdessä di-p-to- - 98371 72 luoyyli-D-viinihapon (1,27 g, 3,3 mM) kanssa. Kun liuos oli seissyt 7 päivää, valkoinen kiteinen suola suodatettiin ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista (100 ml), jolloin saatiin 960 mg suolaa, joka jaettiin NaHC03:n vesi-5 liuoksen ja etyyliasetaatin kesken, joista viimeksi mainittu pestiin suolaliuoksella, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin etanoliin (8 ml), sitä käsiteltiin pienellä ylimäärällä 6 N etanoli-pitoista HCl:a, sitten eetterillä, kunnes siitä tuli sa-10 meahkoa, sitten se laitettiin jääkaappiin yöksi. Valkoiset kiteet suodatettiin, huuhdeltiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 530 mg (+)-otsikon yhdistettä, joka suli 177 - 9 eC:ssa.

Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C15H26N206S3.HC1 15 C, 38.91, H, 5,88, N, 6,05; saadut arvot; C, 38,90, H, 5,96, N, 6,39 Vaihe B: trans-, (-)-rotaatioenantiomeerihydrokloridin valmistus 20 C 2 -► 62 (trans-isomeeri) ( t rans - isomeeri) (-) -rotaatioenantiomeeri 25 ( + )-suolasta saadut etyyliasetaattisuodokset yhdis tettiin ja pestiin NaHC03:n vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 2,0 g (-)-rikastunutta vapaata emästä, joka liuotettiin kuumaan etyyliasetaattiin yhdessä di-p-30 toluoyyli-L-viinihapon (953 mg) kanssa. Jäähdyttämisen jälkeen kiteet suodatettiin, sitten ne uudelleenkiteytettiin EtOAc;sta (70 ml). Suola jaettiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksen ja EtOAc:n kesken, viimeksi mainittu pestiin suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja 35 haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin etanoliin 98371 73 (5 ml), sitä käsiteltiin pienellä ylimäärällä 6 N etanoli-pitoista HCl:a, sitten eetterillä, kunnes liuoksesta tuli sameaa, sitten se laitettiin jääkaappiin. Valkoiset kiteet suodatettiin, huuhdeltiin eetterillä ja kuivattiin, jol-5 loin saatiin 380 mg (-)-otsikon yhdistettä, joka suli 177 - 9 °C:ssa.

Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C15H26N2OeS3.HC1 C, 38,91, H, 5,88, N, 6,05; saadut arvot: C, 38,83, H, 5,94, N, 5,93.

10 Esimerkki 13 5,6-dihydro-4-etyyliamino-6- (2-hydroksletoksi )me-tyyli-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidihydrokloridi, trans-isomeeri 15 HN^ Γ o2 63 20 — HN'/Nv ( t ra ns - isomeeri) I *HC1 Λ Οτκ ^S02 NIi 02 64 25 — , C t rans - isomeeri) 18-kruunuista 6:a (7,92 g, 0,03 mol), joka oli CH2-Cl2:ssa (50 ml), ja Nal:a (5 g, 0,033 mol) sekoitettiin huoneenlämpötilassa. Viiden minuutin kuluttua reaktio 30 jäähdytettiin 0-4 eC:seen ja lisättiin trans-5,6-dihyd-ro-4-etyyliamino-6-(2-metoksietoksi)metyyli-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidin eetteri-liuosta (2,1 g, 0,005 mol). Lisäyksen jälkeen reaktiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa 0,5 tuntia ja sitten se 35 jäähdytettiin -78 eC:seen ja lisättiin BBr3:a, joka oli - 98371 74 CH2Cl3:ssa (IM, 25 ml, 0,025 mol). Lisäyksen jälkeen reaktion annettiin lämmetä 0 “Crseen kolmen tunnin ajan. Seos ’väkevöitiin sitten kuiviin ja jäännöstä käsiteltiin 6 N HCl:lla (40 ml). Kun reaktiota oli kuumennettu höyryhau-5 teella viisi minuuttia, se jäähdytettiin ja neutraloitiin pH-arvoon 8,0 NaHC03:lla. Syntynyt seos uutettiin EtOAcrlla (3x) ja orgaaniset uutteet kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin Still-sili-kageelipylväässä ja tuote eluoitiin 25 - 50 % metanoli-10 kloroformilla ja 2,5 - 5,0 % NH3:n vesiliuoksella, jolloin saatiin käsittelemätöntä tuotetta. Aine kiteytettiin HC1-suolana EtOHrsta, ja näin saatiin 280 mg (13 %) otsikon yhdistettä; s.p. 157 - 9 °C.

Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C12H20N206S3.HC1 15 C, 34,24, H, 5,03, N, 6,66; saadut arvot: C, 34,57, H, 5,25, N, 6,49.

Esimerkki 14 (-)-5,6-dihydro-6-(3-hydroksipropyyli)-4-propyyli- amino-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-20 dioksidihydrokloridi, trans-isomeeri «Cl «Cl

Oj Oj 25 6J_ 65.

(trans-isomeeri) (trans-isomeeri) (-) rotaatioenantiomeeri (-)rotaatioenantiomeeri ( - )-5,6-dihydro-6-( 3-metoksipropyyli)-4-propyyli-30 amino-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksi dihydrokloridi, trans-isomeeri (2,6 g, 6,0 mM) (valmistettu esimerkissä 11 kuvatulla tavalla) muutettiin vapaaksi emäkseksi jakamalla se etyyliasetaatin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Etyyliasetaatti pestiin suola-35 liuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin - 98371 75 tyhjössä. 18-kruunuista 6:a (11,7 g, 42 mM) liuotettiin N2-atmosfäärissä metyleenikloridiin (30 ml). Lisättiin nat-riumjodidia (7,05 g, 47 mM) sekoittaen, sen jälkeen liuos, jossa oli vapaa emäs metyleenikloridissa (60 ml). Reaktio-5 seos jäähdytettiin -50 eC:seen, sitten sitä käsiteltiin 1 M booritribromidilla, joka oli metyleenikloridissa (35 ml), 15 minuutin ajan. Reaktioseoksen annettiin lämmetä +5 "Crseen kolmen tunnin ajan, sitten liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännöstä käsiteltiin 6 N HCl:lla 10 (30 ml), sitten sitä kuumennettiin höyryhauteella viisi minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin jäissä, sitä käsiteltiin H20:lla (30 ml), se neutraloitiin kiinteällä natriumbikarbonaatilla, uutettiin sitten etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Etyyliasetaatti pestiin suolaliuoksella, kuivat-15 tiin Na2S04:lla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kromato-grafoitiin piidioksidilla (CHC13-CH3OH-10:1). Sopivat fraktiot haihdutettiin tyhjössä, jäännös liuotettiin etanoliin (20 ml), tehtiin happamaksi 6 N etanolipitoisella HCl:lla, käsiteltiin eetterillä, kunnes liuos oli sameaa ja laitet-20 tiin sitten jääkaappiin yöksi. Valkoinen kiinteä aine suodatettiin, huuhdeltiin eetterillä ja kuivattiin. Näin saatiin 800 mg, 33 %, otsikon yhdistettä, joka suli 257 -9 eC:ssa.

Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle c13h22n2o5s3.hci 25 C, 37,26, H, 5,53, N, 6,69; saadut arvot: C, 37,03, H, 5,40, N, 6,63.

Esimerkki 15 (+) -5,6-dihydro-6- (3-hydroksipropyyli) -4-etyyliami-no-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-di-30 oksidihydrokloridi, trans-isomeeri HN^ «Cl «Cl

Oj 57 Oj ββ 35 — — (trans- isomeeri) (trans-isomeeri) ( O-rotaatioenantiomeeri (O-rotaatioenantiomeeri . 98371 76

Otsikon yhdiste valmistettiin käyttäen pääasiassa samaa menetelmää kuin esimerkissä 14 kuvattu menetelmä, mutta käyttämällä lähtöaineena 0,56 g (1,2 mM) trans-(+)- 5.6- dihydro-4-etyyliamino-6-(3-metoksopropyyli)-4H-tieno- 5 [2,3-b] -tiopyran-2-sulfonamidi-7, 7-dioksidihydrokloridia (valmistettu esimerkissä 10 kuvatulla tavalla). Näin saatiin 262 mg (48 %) otsikon yhdistettä, joka suli 263 -4 °C:ssa.

Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C12H20N205S3.HC1 10 C, 35,59, H, 5,23, N, 6,92; saadut arvot: C, 45,56, H, 4,97, N, 6,83.

Esimerkki 16 (-)-5,6-dihydro-6- (3-hydroksipropyyli) -4-etyyliami-no-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-di-15 oksidihydrokloridi, trans-isomeeri

Otsikon yhdiste valmistettiin käyttäen pääasiassa samaa menetelmää kuin esimerkissä 14 kuvattu menetelmä, mutta käyttäen lähtöaineena 0,85 g (2,0 mM) trans-(-)- 5.6- dihydro-4-etyyliamino-6-(3-metoksipropyyli)-4H-tieno- 20 [2,3-b] -tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidihydrokloridia (valmistettu esimerkissä 10 kuvatulla tavalla). Näin saatiin 240 mg (29 %) otsikon yhdistettä, joka suli 263 °C:ssa.

Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C12H20N2O5S3.HC1.0, 5H20: 25 C, 34,82, H, 5,36, N, 6,76 Saadut arvot: C, 34,59, H, 5,36, N, 6,37.

77 98371

Esimerkki 17 5.6- dihydro-4-etyyliamino-6- (2-furfuryylitioetyy-li)-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidihydrokloridi, trans-isomeeri 5 Vaihe A: 6-bromin»etyyli-5,6-dihydro-4-etyyliamino-4H-tieno-[2,3-b] -tiopyran-2-sulfonamidi-7, 7-dioksidihydrobromidi, trans-isomeeri W—' HM—' *HBr ® 3 Br'^

Oj 0, 21_ 67_ (trene-isomeeri) (trena-isomeeri) 15 5,6-dihydro-6-(2-etoksietyyli)-4-etyyliamino-4H- tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidia (5,9 g, 0,0154 mol) (valmistettu esimerkissä 2 kuvatulla tavalla) sekoitettiin höyryhauteen lämpötilassa 48 % bromivetyhapon kanssa (100 ml), kunnes välituote-6-(2-hydroksietyyli)yh- 20 diste oli täydellisesti muuttunut 6-(2-bromietyyli)tuotteeksi ohutkerroskromatografian mukaan (3 - 5 päivää). Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä 60 eC:n haudelämpötilas-sa. Otsikon yhdistettä saatiin kvantitatiivisella saannolla haalean kullanruskeana kiinteänä aineena (7,7 g).

25 Vaihe B: 5.6- dihydro-4-etyyliamino-6- (2-furfuryylitioetyy-li)-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi-hydrokloridi, trans-isomeeri HN^ »HCl

30 67 I

- NaH/DMF/N2 -- 1 il >—so2nh2 (trans" /Th isomeeri) V-O °2 68 (trans-isomeeri) 35 - 98371 78

Reaktio suoritettiin typpiatmosfäärissä. Natrium-hydridiä (0,48 g, 0,01 mol 50 % mineraaliisijydispersiota) pestiin kuivalla petroolieetterillä. Sitten lisättiin di-metyyliformamidia (10 ml) ja suspensiota sekoitettiin huo-5 neenlämpötilassa samalla, kun lisättiin furfuryylimerkap-taania (1,0 ml, 0,01 mol). Ilmeni välitön reaktio, jonka seurauksena saatiin ruskeaa liuosta. Liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa puoli tuntia ja lisättiin 6-(2-bromi-metyyli) -5, 6-dihydro-4-etyyliamino-4H-tieno- [ 2,3-b] -tiopy-10 ran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidihydrobromidia,trans-isomee- ria (1,0 g, 0,002 mol) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 45 minuuttia. Sitten reaktioseos tehtiin happamaksi 6 N HClilla (2 ml) ja emäksiseksi ylimäärällä natriumbikarbonaattia. Seos haihdutettiin kuiviin korkeatyhjössä 50 eC:n 15 haudelämpötilassa. Jäljelle jääänyttä kumia ravisteltiin etyyliasetaatin (25 ml) kanssa. Seos suodatettiin ja kiinteät aineet pestiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt etyyli-asetaattiliuokset pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin viskoosia 20 meripihkanväristä öljyä (1,0 g). Kromatografoimalla sili- kageelillä, saatiin tuotetta öljynä (700 mg). Hydroklori-disuola valmistettiin käyttäen etanolipitoista vetyklori-dia, ja näin saatiin 570 mg valkoista kiinteää ainetta. Uudelleenkiteyttämällä metanoli-eetteristä, satiin 424 mg, 25 s.p. 196 - 198,5 eC.

Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C16H22N205S4.HC1: C, 39,45; H, 4,76, N, 5,75; saadut arvot; C, 39,45, H, 4,70; N, 5,77.

Esimerkki 18 30 5,6-dihydro-4-etyyliamino-6- (2-hydroksietyylitioetyyli) - 4H-tieno- [2,3-b] - tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidihydro-kloridi, trans-isomeeri HN-^ -ΗΒΓ KN''"' *HC1

NaH DMF N, 35 JlVs^nh, °i Oj Ö9_ (tran»-isomeeri) (trana-isomeeri) - 98371 79

Otsikon yhdiste valmistettiin käyttäen pääasiassa samaa menetelmää kuin esimerkissä 17, vaiheessa B kuvattu menetelmä, paitsi että furfuryylimerkaptaanin sijaan käytettiin merkaptoetanolia (0,84 ml, 0,012 mol). Kromatogra-5 foimalla silikageelillä, saatiin 400 mg puhdasta tuotetta öljynä, joka kiinteytyi valkoiseksi kiinteäksi aineeksi, jonka s.p. oli 104 - 142 eC. Hydrokloridisuola valmistettiin käyttäen etanolipitoista vetykloridia ja uudelleenki-teyttämällä metanoli-eetteristä, s.p. 130 - 140 eC (ha-10 joaa).

Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C13H22N205S4. HC1: C, 34,62, H, 5,14; N, 6,21; saadut arvot: C, 35,04; H, 5,44; N, 6,00.

Esimerkki 19 15 5,6-dihydro-4-propyyliamino-6-(3-bromipropyyli)- 4H-tieno- [2,3-b] -tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksi- dihydrobromidi, trans-isomeeri HM' ^ *HBr 20 ».co^AX^0·""· -T— O, β1_ P, 70 (trans-isomeeri) (trans-isomeeri) (s. s)-enantiomeeri (s. 3)-enantiomeeri Käyttäen pääasiassa esimerkissä 17, vaiheessa A 25 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen lähtöaineena trans- 5,6-dihydro-6-(3-metoksipropyyli)-4-propyyliamino-4H-tie-no-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidia, otsikon yhdiste valmistettiin kvantitatiivisella saannolla. Sulamispiste = 223 - 225 °C.

30 Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C13H21N2Br04S3.HBr: C, 32,40, H, 4,60, N, 5,81; saadut arvot: C, 32,50, H, 3,73, N, 5,71.

Esimerkki 20 Käyttäen pääasiassa esimerkissä 17, vaiheessa B 35 kuvattua menetelmää, mutta korvaamalla tässä esimerkissä 98371 80 käytetty 6-bromimetyyliyhdiste trans-(S,S )-5,6-dihydro-4-propyyliamino-6-(3-bromipropyyli)-4H-tieno-[2,3-b]-tiopy-ran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidihydrobromidilla(valmistettu esimerkissä 19 kuvatulla tavalla), ja korvaamalla tässä 5 esimerkissä käytetty furfuryylimerkaptaani taulukossa II kuvatuilla yhdisteillä, valmistettiin vastaavia (S,S)-6-(3-substiuoitu-propyyli)yhdisteitä, jotka myös on kuvattu taulukossa II:

10 Taulukko II

HN''·''-" «HBr »HCl I 1

NaH/DMF/Nj »-h 15 °* °* (trans-isomeeri) 22. (S. S)-enantiomeeri (trans-isomeer’) (S, S)-pnantiomeeri - 98371 81 _x_Isomeeri_sp. C*c) /—\ . , .

_H- tram cs,e) loo hajoaa CK,9- trana (9,9) 199-190 5 H0CH,CK,S- tram (9.9) 194-150*" /—\ . , .

H- tram (9.9) 100 , hajoaa 10 NC- tram (9. 9) 252-294 C\^P- tram (9,9) 105-100 CH,CH,9- tram (9.9) 129-135.

15 hajoaa CH,iCHCI^o- tram (3.9) 101 * Di-hydrokloridisuola ** Vapaa emäs 20 Esimerkki 21 5,6-dihydro-(S) -4-propyyliamino- (S) -6- (3-metaani-sulfinyylipropyyli)-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidihydrokloridi,trans-isomee-ri 25 .«n »V—

Oj * o, — 21 2Q (trans-isomeeri) (trana-isomeeri) (s, 3)-enantiomeeri (.)-rotaatioenantiomeeri

Liuosta, jossa oli 5,6-dihydro-(S)-4-propyyliamino- (S)-6-(3-tiometoksipropyyli)-4H-tieno-82,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidihydrokloridia (1,19 g, 2,65 mmol) 35 50 ml:ssa metanolia, käsiteltiin tipoittain liuoksella, - 98371 82 jossa oli NaI04:a (0,49 g, 2,32 mmol) 50 ml:ssa vettä.

Liuosta sekoitettiin viisi minuuttia ja sitten se väkevöi-tiin tyhjössä metanolin poistamiseksi. Syntyneeseen vesi-liuokseen annettiin kuplia rikkidioksidikaasua neljän mi-5 nuutin ajan. Liuoksen tilavuus pienennettiin puoleen pyörivässä haihduttimessa tyhjössä ja jäljelle jääneen seoksen pH säädettiin arvoon 8 NaHC03:lla. Seos uutettiin etyyliasetaatilla, jonka kokonaismäärä oli 125 ml, ja pestiin 20 ml:11a kylläistä NaCl:n vesiliuosta. Orgaaninen faasi 10 kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä kuiviin. Ohutkerrosanalyysi (piidioksidi, 15 % metanoli kloroformissa) osoitti seoksen, joka sitten erotettiin käyttäen tuikekromatografiaa (piidioksidi, 15 % metanoli kloroformissa). Haluttu tuote muutettiin hydrokloridiksi 15 etanolissa, ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,55 g (48 %) pysyvää valkoista vaahtoa, s.p. 110 °C (hajoaa).

[a]” = -13,7° (CH30H).

Analyysi yhdisteelle C14H24N205S4. HC1. H20. C2H5OH: 20 Lasketut arvot: C, 36,39, H, 6,11, N, 5,30 Saadut arvot: C, 36,17, H, 5,84, N, 5,31.

Esimerkki 22 5,6-dihydro-(S)-4-proopyyliamino-(S)-6-(3-metaani-sulfonyylipropyyli) -4H-tieno- [2,3-b] -tiopyran-2-25 sulfonamidi-7,7-dioksidihydrokloridi,trans-isomee ri HCl

Na jV/04 O A- *HC1 **-'^W*°** 3-^5: 30 °a II O,

- 0 II

(trans- isomeeri) (trans- isomeeri) (S,S)-enantiomeeri „ (S, S)-enantiomeen

Liuosta, jossa oli 5,6-dihydro-(S)-4-propyyliamino-35 (S)-6-(3-tiometoksipropyyli)-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2- - 98371 83 sulfonamidi-7,7-dioksidihydrokloridia (1,17 g, 2,61 mmol) 25 mlrssa metanolia, käsiteltiin liuoksella, jossa oli foa2S04:a (0,086 g, 0,26 mmol) 1,0 ml:ssa vettä, sen jälkeen lisättiin 800 μΐ 30 % H202:a. Syntynyttä seosta sekoitetiin 5 45 °C:ssa 2,5 tuntia. Tuoteseos jäähdytettiin 25 eC:seen ja sitä käsiteltiin sitten ylimäärällä NaHS03:lla ja sekoitettiin 15 minuttia. Rikkidioksidikaasun annettiin kuplia liuokseen kahden minuutin ajan, ja liuoksen pH säädettiin arvoon 8, käyttäen NaHC03:a. Liuos uutettiin etyyliasetaa-10 tiliä, jonka kokonaismäärä oli 75 ml. Orgaaninen faasi kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja väkevöitiin kuiviin tyhjössä. Ohutkerroskromatografia (piidioksidi, 10 % meta-noli kloroformissa) osoitti yhden komponentin. Tuote muutettiin hydrokloridisuolaksi etanolissa ja liuotin pois-15 tettiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,70 g (56 %) pysyvää valkoista vaahtoa, s.p. 140 eC (hajoaa) [a]” = -14,3e (CH30H).

Analyysi yhdisteelle C14H24N206S4.HC1.2/3C2H50H:

Lasketut arvot: C, 35,99, H, 5,71, N, 5,48 20 Saadut arvot: C, 36,36, H, 5,56, N, 5,39.

Esimerkki 23 5,6-dihydro-4-propyyliamino-6- (3- (4- (1-okso) -tio- morfolinyyli)propyyli ) -4H-tieno- [2,3-b] -tiopyran- 2-sulfonamidi-7,7-dioksididihydrokloridi, trans-25 (-)-isomeeri _ _ ·2HC1 - fjTV-SOjNH, --- f ^ IjrVsO.N”, \—r o, - ♦'—> o,

30 li IL

(trans-isomeeri) (trana-isomeeri) (-)-rotaatioenantiomeeri (-)-rotaatioenantiomeeri Käyttäen pääasiassa esimerkissä 21 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen lähtöaineena trans-(S,S)-5,6-dihyd-35 ro-4-propyyliamino-6-(3-( 4-tiomorfolinyyli )propyyli )-4H- - 98371 84 tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidia, saatiin otsikon yhdiste. S.p. = 227 eC.

Esimerkki 24 5,6-dihydro-4-propyyliamino-6- (3-4- (1-diokso)tio-5 morfolinyyli)propyyli)-4H-tieno-[2,3-b]-tipyran-2- sulfonamidi-7,7-dioksididihydrokloridi HN' ^ *2HC1

I I

10 '—' ο, o' \—t o, 74 76_ (trane-isomeeri) (trans-isomeeri) (-)-rotaatioenantiomeeri (g, g)-enantiomeeri Käyttäen pääasiassa esimerkissä 22 kuvattua mene-15 telmää, mutta käyttäen lähtöaineena trans-(S,S)-5,6-dihyd-ro-4-propyyliamino-6-(3-(4-tiomorfolinyyli)propyyli-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidia, valmistettiin otsikon yhdiste. S.p. = 200 °C.

Esimerkki 25 20 5,6-dihydro- ( S ) -4-propyyliamino- (S) -6- (3- ( 2-hydrok- sietyylisulfinyyli)propyyli)-4H-tieno-[2,3-b]-tio-pyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksihydrokloridi, trans-isomeeri *HC1

25 HN-^ X

°* 7Θ_ 77 (trans-isomeeri) (trans- isomeeri) (s, s)-enantiomeeri 30 Käyttäen pääasiassa esimerkissä 21 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen lähtöaineena trans-(S,S)-5,6-dihyd-ro-4-propyyliamino-6-(3-(2-hydroksietyylitio)propyyli)-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidia, 35 valmistettiin otsikon yhdiste. S.p. = 120 eC.

. 98371 85

Esimerkki 26 5,6-dihydro-(S)-4-propyyliamino-(S)-6-(4-butyrami- di)-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7- dioksidihydrokloridl, trans-isomeeri 5 »N—' ~Ί^Γ Η3Ν^^0ί^θ2ΝΗ2 o2 o2 80 81 (trans-isomeeri) (trans-isomeeri) (S, S) -enantiomeeri (S, S)-enantiomeeri

Liuosta, jossa oli trans-(S,S)-5,6-dihydro-4-pro-pyyliamino-6-(4-butyronitriili ) -4H-tieno- [ 2,3-b] -tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidia (1,4 g, 3,5 mmol) 40 mlrssa 15 1:1 THF/MeOH:a, käsiteltiin 2 ml:11a 6 N NaOHra ja 400 pl:lla 30 % H202:a. Oltuaan tunnin huoneenlämpötilassa, lisättiin vielä 2 ml 6 N naOHra ja 400 pl 30 % H202:a. Reaktiota sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Reaktio kaadettiin kylläiseen natriumbikarbonaattiin ja uutet-20 tiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Etyyliasetaattiker-rokset yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikagee-lillä, käyttäen 10 % Me0H/CHCl3:a eluenttina, ja näin saatiin 480 mg vapaata emästä. Hydrokloridisuola muodostet-25 tiin Et0H:ssa ja kiinteä aine otettiin talteen ja kuivattiin tyhjössä. S.p. = 246 - 50 °C.

Analyysi yhdisteelle C14H23N305S3. HC1:

Lasketut arvot: C, 37,70, H, 5,42, N, 9,43 Saadut arvot: C, 37,66, H, 5,35, N, 9,09 - 98371 86

Esimerkki 27 1-( 2-metoksietyyli) -spiropiperidiini-4,5 ' - (6 Ή) -tieno-[2,3-b]-tiopyran-4’-(5'H)-hydroksi-7',7 *-di-oksidi-2'-sulfonamidi 5 Vaihe A: N-bentsoyyli-4-karboksimetyyli-4- ( 2-tienotio)pipe-ridiinin valmistus 10 jC°h —· 0 * u -h* 0^-0 li 15 Liuosta, jossa oli 21,2 g (182 mmol) 2-merkaptotio- feenia ja 40 g (163 mmol) N-bentsoyyli-4-(karboksimetyli-deeni)piperidiiniä THFrssa (400 ml), käsiteltiin 8,4 g: 11a (11,6 ml, 83 mmol) trietyyliamiinia ja kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilassa viisi tuntia. Reaktioseos vä-20 kevöitiin kuiviin ja jaettiin etyyliasetaatin ja 0,5 N HCl:n kesken. Vesifaasi uutettiin sitten etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 55 g (93 %) tuotetta, 25 s.p. - 185 - 187 eC.

*H NMR (CDClj) δ 7,4 (d, 1H), 7,38 (s, 5H), 7,25 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,6 (m, 3H), 2,6 (s, 2H), 1,8 (m, 4H).

Alkuaineanalyysi yhdisteelle 30 Lasketut arvot: N, 3,87; C, 59,80; H, 5,29 Saadut arvot: N, 3,84; C, 60,07; H, 5,17.

87 58371

Vaihe B: 1- (bentsoyyli) -spiro- (piperidiini-4,6' - (6 Ή) -tieno-[2,3-b]-tiopyran-4'(5'H)-onin valmistus M . 0 λτ>

/—\ S

10 83

Sekoitettua suspensiota, jossa oli 42 g (110 mmol) N-bentsoyyli-4-(etikkahappo)-4-(2-merkaptotiofeenia) 800 ml:ssa CH2Cl2:ssa 10 eC:ssa, käsiteltiin 2 ml:11a dimetyy-15 liformamidia ja sitten 16,6 g:11a (127 mmol) oksalyyliklo-ridia. Syntynyttä liuosta käsiteltiin sitten 52,2 g :11a (348 mmol) trifluorimetaanisulfonihappoa ja lämmitettiin hitaasti huoneenlämpötilaan. Reaktiosta tuli heterogeenistä ja se laimennettiin 700 ml:11a CH2Cl2:lla sekoittamisen 20 helpottamiseksi. Reaktiota sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa ja se kaadettiin sitten 2 litraan vettä. Kerrokset erotettiin ja vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin MgS0«:lla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin 25 etyyliasetaatista, jolloin saatiin 38,4 g tuotetta. S.p. = 145 - 147 eC.

*Η NMR (CDC13) δ 7,45 (d, 1H), 7,40 (s, 5H), 7,05 (d, 1H), 4,6 - 4,4 (m, 1H), 3,7 - 3,65 (m, 1H), 3,5-3,25 (m, 2H), 2,9 - 2,8 (m, 2H), 2,3 - 1,6 (m, 4H).

30 Vaihe C: 1-bentsoyyli-spiro- (piperidiini-4,6 · - (6'H) -tieno-[2,3-b]-tiopyran-4’(5'H)-oni-7*,7'-dioksidin valmistus

O

35 83 λ 84 - 98371 88

Liuosta, jossa oli 4 g (11,7 mmol) 1-bentsoyyli-spiro-(piperidiini-4,6'-(6 Ή)-tieno-[2,3-b]-tiopyran)-4'-(5'H)-onia 50 ml:ssa THF:ssa 10 °C:ssa, käsiteltiin liuoksella, jossa oli 0xoneR:a vedessä (10,82 gg, 17,6 mmol 5 50 ml:ssa H20:ta) ja lämmitettiin hitaasti huoneenlämpöti laan. Oltuaan neljä tuntia huoneenlämpötilassa, reaktio-seos kaadettiin 200 ml:aan kylläistä NaHC03:a ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin vedettömällä MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin 10 tyhjössä. Kromatografoimalla jäännös silikageelillä (1:1 etyyliasetatti/heksaani), saatiin 2,2 g tuotetta, s.p. = 170 - 172 eC.

*H NMR 8CDC13) 6 7,60 (d, J=5Hz, 1H), 7,50 (d, J=5Hz, 1H), 7,41 (m, 5H), 4,45 - 4,2 (m, 1H), 4,10-3,80 (m, 1H), 3,6 -15 3,35 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,50-2,20 (m, 2H), 2,0 - 1,65 (m, 2H).

Vaihe D:

Spiro-(piperidiini-4,6'-(6'H)-tieno-[2,3-b]-tiopyran- 4’ (δΊΟ-οηΙ-?1,7'-dioksidihydrokloridin valmistus 20

O

Il -HC1 — —* 25 °2 85

Liuosta, jossa oli l-bentsoyyli-spiro-(piperidiini-4, 6 ’ - ( 6 ’ H) - tieno- [ 2,3-b] -tiopyran) -4 · ( 5' H) -oni-7 ' , 7' -diok-30 sidia (10 g, 26,6 mol) etanolissa (200 ml), käsiteltiin 100 ml:11a 6 N HCl:a ja kuumennettiin palautusjäähdytys-lämpötilassa 24 tuntia. Reaktio jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja kiinteä aine otettiin talteen, jolloin saatiin 4,4 g otsikon yhdistettä, s.p. = 110 "C.

- 98371 89 *H NMR (CDClj) 6 9,4 (m, 1H), 9,0 (m, 1H), 8,18 (d, J=5Hz, 1H), 7,55 (d, J=5Hz, 1H), 3,70 - 3,6 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,4 - 3,0 (m, 4H), 2,40 - 2,25 (m, 2H), 2,09 - 1,95 (m, 2H).

5 Vaihe E: l-(2-metoksietyyli) -spiro-piperidiini-4,6 ’ - (6 Ή) -tieno-[2,3-b]-tiopyran-4'-(5 Ή)-oni-7f, 7'-dioksidin valmistus

10 O

—c 3 o2 15 86

Seokseen, jossa oli spiropiperidiini-4,6'-(6'H)-tieno- [ 2,3-b] - tiopyran-4 1 - ( 5 ' H) -oni-7f, 7 * -dioksidihydro-kloridia (300 g, 9,75 mm) asetonitriilissä (100 ml), li-20 sättiin natriumbikarbonaattia (1,0 g, 12 mmol) ja 2-bromi-etyylimetyylieetteriä (1,6 g, 15 mmol), ja syntynyttä seosta kuumennettiin 65 eC:ssa 40 tuntia. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja laimealla HCl:lla, kunnes se oli neutraalia. Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 25 100 ml) ja yhdistetyt uutteet pestiin ammoniumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin MgS04/NaHC03:lla. Liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjössä, jolloin saatiin 2,2 g (68 %) tuotetta oranssina öljynä.

*H NMR (CDClj) δ 7,81 (d, J=5 Hz, 1H), 7,50 (d, J=5 Hz, 30 1H), 3,52 (t, J=6 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 2,99 - 2,90 (m, 2H), 2,65 (t, J=6 Hz, 2H), 2,50 - 2,30 (m, 4H), 1,90 - 1,80 (m, 2H).

- 98371 90

Vaihe F: 1- (2-metoksietyyli) -spiro-piperidiini-4,6 ' - (6 Ή) -tieno- [2,3-b] -tiopyran-4 ' - (5 Ή) -hydroksi-7 ?, 7 ' - dioksidin valmistus 5

OH

_. /<Sf> 10 CH3°—nOI, 87

Liuokseen, jossa oli l-(2-metoksi)-spiropiperidii-ni-4,6 ’ - (6 ’ H)-tieno-[2, 3-b]-tiopyran-4'-(5'H)-oni-7',7'-15 dioksidia (2,2 g, 6,7 mmol) absoluuttisessa etanolissa (50 ml) ja tetrahydrofuraanissa (30 ml) huoneenlämpötilassa, lisättiin hyvin hitaasti natriuboorihydridiä (0,42 g, 11 mmol) ja syntyneen seoksen annettiin sekoittua huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Reaktioseos tukahdutettiin jäillä 20 ja laimealla HCl:lla. Vesikerros tehtiin neutraaliksi 10 N Na0H:lla ja HaHC03:n vesiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla (5 x 30 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin MgS04/ NaHC03:lla. Liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjössä, jolloin saatiin 2,0 g (90 %) tuotetta keltaisena vaahtona: 25 s.p. = 114 - 117 eC.

*Η NMR (6 DMSO:ssa olevasta TMSistä): 7,98 (d, 1H, J=5,1H), 7,20 (d, 1H, J=5,1 Hz), 5,86 (d, 1H, J=6,6 Hz), 4,79 - 4,76 (m, 1H), 3,43 (t, 2H, J=5,6 Hz), 3,23 (s, 3H), 2,88 -2,82 (bm, 2H), 2,68 - 2,50 (m, 4H), 2,36 - 2,28 (m, 4H), 30 1,98 (bt, 2H, J=13 hz), 1,72 (bt, 2H, J=13 Hz).

91 - 98371

Vaihe 6: 1-( 2-metoksietyyli) -spiro-piperidiini-4, 6'-(6Ή)-tieno-[2,3-b]-tiopyran-4 ' -(5 'H) -hydroksi-7 ', 7' -dioksidi-2'-sulfonamidin valmistus

5 OH

87 __ ^^JTV-S02NH2 ch3o^4^/^2 10 88

Liuokseen, jossa oli 1-(2-metoksietyyli)-spiropipe-ridiini-4, 6' - (6' H)-tieno-(2,3-b] -tiopyran-4' - ( 5' H) -hydrok-si-7',7'-dioksidia (1,61 g, 4,85 mM) tetrahydrofuraanissa 15 (50 ml) -78 °C:ssa, lisättiin n-butyylilitiumia (7,0 ml, 10,0 mmol) 1,5 M liuoksena heksaaneissa, ja syntynyttä liuosta sekoitettiin -78 ®C:ssa 10 minuuttia. Tähän liuokseen lisättiin vedetöntä S02-kaasua, antamalla sen kuplia nesteen pinnalle, kunnes reaktioseoksen pH oli 1. Liuoksen 20 annettiin sitten lämmetä huoneenlämpötilaan ja liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjössä, jolloin saatiin oranssia puolikiinteää ainetta. Jäännös liuotettiin veteen ja tähän liuokseen lisättiin hydroksyyliamiini-O-sulfoni-happoa (2,84 g, 25,1 mmol) ja natriumasetaattia (3,60 g, 25 26,5 mmol), ja seoksen annettiin sekoittua huoneenlämpöti lassa kolme tuntia. Reaktioseos laimennettiin kylläisen NaHC03:n vesiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjössä. Tuote puhdistettiin 30 silikageelillä (0,040 - 0,063 mm) ja eluoiden 10 % metano-li/metyleenikloridilla, jolloin saatiin 1,42 g (88 %) harmahtavan valkoista kiinteää ainetta, jonka s.p. oli 181 -184 °C (hajoaa).

lH NMR (6 DMS0:ssa olevasta TMSrstä): 8,07 (s, 2H), 7,59 35 (s, 1H), 6,05 (d, 1H, J=6,6 Hz), 4,80 (m, 1H), 3,43 (t, 92 9837 Ί 2Η, J=5,7 Hz), 3,23 (s, 3H), 2,84 - 2,70 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,52 (t, 2H, J=5,6 Hz), 2,42 - 2,24 (m, 3H), 2,02 - 1,94 (m, 2H), 1,78 - 1,73 (m, 2H).

Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C14H22N2S306: 5 C, 40,96; H, 5,40, N, 6,83. Saadut arvot: C, 40,86; H, 5,30; N, 6,75.

Esimerkki 28 l-propyyli-spiropiperidiini-4,6'-(6'H)-tieno- [2,3-b]-tiopyran-4'-(5 Ή)-hydroksi-7',7'-dioksidi-10 2'-sulfonamidi

Vaihe A: l-propyyli-spiropiperidiini-4,61 -(6'H)-tieno-[2,3-b]-tiopyran-4’-(5 Ή)-oni-7',7'-dioksidin valmistus

15 O O

U »HC1 M

TcIbT0’ «Ό O, -Oj 85 89 20

Suspensio, jossa oli spiropiperidiini-4,6'-(6'H)-tieno- [ 2,3-b] -tiopyran-4 1 - ( 5 Ή) -oni ' 7 ' , 7 ' -dioksidihydro-kloridia (3,00 g, 9,75 mmol) (valmistettu käyttäen esimerkissä 27, vaiheissa A - D kuvattuja menetelmiä) ja NaHC03:a 25 (2,46 g, 29,2 mmol) 125 ml:ssa asetonitriiliä, peitettiin argonilla ja sitten sitä käsiteltiin 1-bromipropaanilla (1,4 ml, 14,62 mmol). Seosta kuumennettiin 50 °C:ssa ja sekoitettiin 24 tuntia. Seos jäähdytettiin 25 °C:seen ja väkevöitiin kuiviin tyhjössä. Jäännös jaettiin etyyliase-30 taatin, jota oli yhteensä 200 ml, ja veden, 100 ml, kesken. Orgaaninen faasi pestiin 50 ml:11a kylläistä NaCl:n vesiliuosta. Orgaaninen faasi kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 2,43 g (79,5 %) tuotetta keltaisena öljynä.

- 98371 93 *H NMR (CDC13) 6 7,60 (1H, d, J=5,l Hz), 7,48 ( 1H, d, J=5,l Hz), 3,33 (2H, s), 2,86 - 2,93 (2H, m), 2,22 - 2,47 (6H, in), 1,85 (2H, d, J=13,5 Hz), 1,46 - 1,54 (2H, m), 0,90 (3H, t, J=7,32 Hz).

5 Valhe B: l-propyyli-spiroplperidiini-4,6'-(6'H)-tieno- [2,3-b]-tiopyran-4'- (5'H)-hydroksi-71,7'-dioksidi-2'-sul-fonamidln valmistus

OH

10 1 n-BuLi/THF

89 «*55.

- EtOH 02 (2) 8°a ™ 90 15

OH

o2 20 * 91 Käyttäen pääasiassa esimerkissä 27, vaiheissa F ja G kuvattuja menetelmiä, mutta eristämättä välituoteyhdis-25 tettä 90, saatiin otsikon yhdiste, jonka s.p. oli 184 °C (HCl-suolalle).

94 - 9 8 3 71

Esimerkki 29 1- ( 2-metoksietyyli)-spiropiperidiini-4,6 f - (6 Ή) - tieno-[ 2, 3-b]-tiopyran-4 ' - ( 5 * H)-propyyliamino- 7',71-dioksidi-2'-sulfonamididihydrokloridi 5 Vaihe A: 1- (2-metoksietyyli)-spiropiperidiini-4,6'-(6 Ή)-tieno- [2,3-b]-tiopyran-4'- (5'H)-metaanisulfonyylioksi-7',7'-dioksidi-2-sulfonamidin valmistus

OH

CHOrHCI^0'NH·__ o, Θ8 O-SOjCH, 92

Liuokseen, jossa oli 1-(2-metoksietyyli)-spiropipe-20 ridiini-4,6' -( 6 'H)-tieno-[2,3-b] - tiopyran-4’ -( 5'H)-hydrok- si-7',7'-dioksidi-2'-sulfonamidia (0,158 g, 0,385 mmol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (3,5 ml), lisättiin vähitellen trietyyliamiinia (0,12 ml, 0,087 g, 0,86 mmol) ja metaanisulfonianhydridiä (0,14 g, 0,78 mmol) ja syntyneen 25 liuoksen annettiin sekoittua huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Reaktioseos laimennettiin kylläisellä NaHC03:n vesi-liuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 25 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin MgS04/NaHC03:11a ja liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjössä. Tuote puhdistettiin 30 tuikekromatografoimalla silikageelillä (0,040 - 0,063 mm), eluoiden 4 - 20 % metanoli/metyleenikloridilla, ja näin saatiin 80,3 mg (43 %) tuotetta keltaisena kiinteänä aineena : *H NMR (6 DMSO:ssa olevasta TMS:stä): 8,17 (s, 2H), 7,62 35 (s, 1H), 6,05 (t, 1H, J=5,7 Hz), 3,47 (s, 3H), 3,43 (t.

98371 95 2H, J=5, 6 Hz), 3,22 (s, 3H), 2,94 - 2,72 (m, 4H), 2,55 (bm, 2H), 2,36 (bm, 2H), 2,03 (bm, 2H), bm (2H).

Vaihe B: 1-(2-metoksietyyli)-spiropiperidiini-4,6'-(6'H)-5 tieno-[2,3-b]-tiopyran-41 -(5Ή)-propyyliamino-7',7'-diok- sidi-2'-sulfonamididihydrokloridin valmistus

j '2HCL

io — — CH3(X_^JT e ^ o2 93

Liuokseen, jossa oli l-(2-metoksietyyli)-spiropipe-15 ridiini-4,6'-(6 ?H)-tieno-[2,3-b]-tiopyran-4'-(5'H )-metaa- nisulfonyylioksi-7',7'-dioksidi-2'-sulfonamidia (0,213 g, 0,436 mmol) asetonitriilissä (4,0 ml), lisättiin propyyli-amiinia (1,5 ml, 1,1 g, 18 mmol) ja syntynyttä liuosta kuumennettiin 65 eC:ssa 24 tuntia. Reaktioseos laimennet-20 tiin kylläisellä NaHC03:n vesiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 30 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin MgSO«/NaHC03:11a ja liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjössä, jolloin saatiin oranssia öljyä. Tuote puhdistettiin tuikekromatografoimalla silikageelillä (0,040 - 0,063 mm), 25 eluoiden 8 - 10 % metanoli/metyleenikloridilla, ja näin saatiin 0,101 g (0,223 mmol, 51 %) tuotetta harmahtavan valkoisena vaahtona. Kiteyttämällä tuote etanoli/etyyli-eetteristä HCl-suolana, satiin 89 mg valkoista kiinteää ainetta: s.p. = 265 - 268 *C (hajoaa).

30 *H NMR (6 DMSOtssa olevasta TMS:stä): 10,56 (bs, 1H), 10,17 (bs, 1H), 9,80 (bs, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,26 (s, 2H), 4,89 (bm, 1H), 3,76 - 3,73 (bm, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,50 - 3,30 (m, 8H), 3,07 - 3,05 (m, 2H), 2,75 - 2,30 (m, 4H), 2,08 -1,98 (m, 2H), 1,90 - 1,60 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J=7,4 Hz).

- 98371 96

Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C17H29N305S3.2HC1.

0, 1C2H60.0,6H20: C, 38,26; H, 6,12; N, 7,78

Saadut arvot: C, 38,28; H, 5,93; N, 7,77.

Esimerkki 30 5 4-etyyliamino-6-(4-metoksibentsyyli)tieno-[2,3-b]- tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidihydrokloridi, trans-isomeeri

Vaihe A:

Tieno-[2,3-b]-tiopyran-4-oni-7,7-dioksidietyleeni-10 ketaalin valmistus °2 02 94

Seosta, jossa oli tieno-[2,3-b]-tiopyran-4-onia 20 (50 g ), etyleeniglykolia (100 ml), p-tolueenisulfonihappoa (1 g) ja tolueenia (1,5 1), kuumennettiin palautusjäähdy-tyslämpötilassa Dean-Stark-laitteistossa, jonka avulla saatiin vesi poistumaan jatkuvasti kuuden tunnin ajan. Jäähdytettyyn reaktioseokseen lisättiin kylläistä NaHC03-25 liuosta ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen faasi uutet tiin kahdesti NaHC03-liuoksella (500 ml) ja vesikerrokset uutettiin takaisin EtOAc:lla (2 x 500 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin kylläisellä NaCl-liuoksella (3 x 300 ml) ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla.

30 Suodattamalla ja poistamalla liuotin, sen jälkeen uudel-leenkiteyttämällä jäännös 1-klooributaanista, saatiin 46 g harmahtavan valkoista kiinteää ainetta. S.p. = 134 137 eC.

97 - 98371

Vaihe B: 6- (4-metoksibentsyyli) tieno- [ 2,3-b] -tiopyran-4-oni- 7,7-dioksidietyleeniketaalin valmistus

5 CH,C1 O O

Φ0Η30. Vf och3 °2 10 95

Liuos, jossa oli litium-bis(trimetyylisilyyli)ami-dia THFrssa (IM, 220 ml, 0,22 mol), lisättiin liuokseen, jossa oli vaiheen A tuotetta (50 g, 0,20 mol) THFrssa 15 (750 ml) ja joka oli jäähdytetty -60 "Crseen. Liuosta se koitettiin tunti tässä lämpötilassa ja liuos, jossa oli 4-metoksibentsyylikloridia (29,8 ml, 0,22 mol) THFrssa (250 ml), lisättiin tipoittain. Reaktioseosta sekoitettiin vielä kaksi tuntia (-60 eC) ja lisättiin vettä (65 ml) 20 samalla, kun lämpötilan annettiin nousta 25 “Crseen. THF poistettiin alennetussa paineessa, jäännökseen lisättiin heksaania ja syntynyt valkoinen kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin 40 “Crssa tyhjössä, jolloin saatiin 62,7 g. Näytteen, joka uudelleenkiteytettiin 25 1-klooributaanista, s.p. oli 160 °C.

Analyysi, lasketut arvot yhdisteeller C17H1805S2 (366,44); C, 55,72; H, 4,95. Saadut arvotr C, 55,83; H, 4,91.

Vaihe Cr 30 6- (4-metoksibentsyyli) -2-sulfamoyyli-tieno- [2,3-b] - tiopyran-4-oni-7,7-dioksidietyleeniketaalin valmistus

O O

°2 96 95 __ 98371 98

Liuos, jossa oli butyylilitiumia (69,2 ml, 2,5 M heksaanissa, 0,173 mol), lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli vaiheen B tuotetta (62,7 g, 0,17 mol) kuivassa THFrssa (1500 ml), pitäen lämpötila -78 °C:ssa. Syntynyttä 5 seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa vielä yksi tunti, sitten johdettiin kaasumaista rikkidioksidia seoksen pinnalle 0,25 tunnin ajan. Kun seos oli lämmitetty ympäristön lämpötilaan, THF poistettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin 10 % natriumasetaatin vesiliuokseen (250 ml). Lisät-10 tiin hydroksyyliamiini-O-sulfonihappoa (28,8 g) ja liuosta sekoitettiin yön yli. Erottunut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja se jauhettiin kuivaksi 1-klooribu-taanin kanssa ja ilmakuivattiin, jolloin saatiin 19,2 g harmahtavan valkoista kiinteää ainetta. Näyte puhdistet-15 tiin tuikekromatografoimalla (silikageeli, EtOAc/heksaani, 1:1), sen jälkeen uudelleenkiteyttämällä dikloorietaanis-ta, jolloin saatiin ainetta, jonka s.p. oli 220 - 222 eC. Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C17H19N07S3 (445,528): C, 45,83; H, 4,30; N, 3,14 Saadut arvot: 20 C, 45,87; H, 4,19; N, 3,12.

Vaihe D: 6- (4-metoksibentsyyli) -4-oksotieno- [ 2,3-b] -tiopy-ran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidin valmistus

25 M

96_ -- °2 97 30 -

Seosta, jossa oli vaiheen C tuotetta (11,6 g, 0,026 mol), 200 ml 6 N suolahappoa ja 200 ml THF:a, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia. THF pois-35 tettiin tyhjössä ja jäljelle jäänyt vesipitoinen seos lai- - 98371 99 mennettiin H20:lla (200 ml) ja uutettiin EtOAcilla (3 x 300 ml). Yhdistetty orgaaninen faasi pestiin H20:lla, suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä MgS04:lla. Suodattamisen ja liuottimen poistamisen jälkeen käsittelemätöntä 5 tuotetta käsiteltiin 1-klooributaanilla, sen jälkeen se jauhettiin kuivaksi dikloorietaanissa, jolloin saatiin 9,0 g harmahtavan valkoista kiinteää ainetta. Näytteen, joka uudelleenkiteytettiin 95 % EtOH:sta, s.p. oli 216 -218 eC.

10 Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C15H15N06S3 (401,48): C, 44,87; H, 3,77, N, 3,49. Saadut arvot: C, 44,81, H, 3,65, N, 3,47.

Vaihe E: cis-4-hydroksi-6-(4-metoksibentsyyli)-tieno-15 [2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidin valmistus

OH

97 -- f jTVsOaNH, 20 02 98 (cis-isomeeri)

Natriumboorihydridiä (0,83 mg, 0,022 mol) lisättiin 25 vähitellen sekoitettuun suspensioon, jossa oli vaiheen D

tuotetta (8,85 g, 0,022 mol) CH30H:ssa (500 ml). Kun lisäys oli suoritettu, reaktioseosta sekoitettiin vielä 0,75 tuntia ja sitä käsiteltiin 50 ml:Iloa H20:ta. CH30H poistettiin tyhjössä ja jäännöstä käsiteltiin 3 N suolahapolla 30 (150 ml) ja EtOAc:lla (200 ml). Orgaaninen faasi pestiin 3 N suolahapolla ja suolaliuoksella, sitten se kuivattiin vedettömällä MgS04:lla. Suodattamalla ja poistamalla liuotin tyhjössä, saatiin 9,2 g beigeä kiinteää ainetta. Näytteen, joka uudelleenkiteyttiin dikloorietaanista, s.p. oli 35 175 - 177 °C.

98371 100

Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C15H17N06S3 (403,498): C, 44,65; H, 4,25; N, 3,47. Saadut arvot: C, 44,51; H, 3,94; N, 3,44.

Vaihe F: 5 N,N-dimetyyli-N'-[cis-4-hydroksi-6-(4-inetoksibent- syyli) tieno- [2,3-b] -tiopyran-2-sulfonyyli] -formamidiinin valmistus

OH

CH3On^n^ 10 98 _.. Tj) Γ jn>-SOaN=CHNCCHj)a ^ oa 99 (cis -isomeeri) 15 Liuosta, jossa oli vaiheen E tuotetta (9,0 g, 0,022 mol) ja dimetyyliformamididimetyyliasetaalia (4,1 ml, 0,031 mol) CH3CN:ssa (200 ml), sekoitettiin yksi tunti ympäristön lämpötilassa. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin 1 N suolahapon ja EtOAcrn kesken.

20 EtOAc-kerros pestiin H20:lla ja suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä MgS04:lla. Poistamalla liuotin suodattamisen jälkeen, saatiin keltaista vaahtoa, joka jauhettiin kuivaksi 1-klooributaanin kanssa. Syntynyt haalean keltainen kiinteä aine kuivattiin 50 eC:ssa, jolloin saatiin 25 9,0 mg, s.p. 170 - 172 °C.

Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C18H22N206S3 (458, 58): C, 47,14, H, 4,84, N, 6,11. Saadut arvot: C, 47,12; H, 4,82; N, 6,03.

Vaihe G: 30 N, N-dimetyyli-N' -[cis-4-metaanisulfonyylioksi-6- (4-metoksibentsyyli)tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonyyli]-foramidiinin valmistus

OH

35 21 -* fjQ^^CHNCCHjyj °3 99 (cis - isomeeri) 98371 101

Metaanisulfonianhydridä (3,97 g, 0,023 mol) lisättiin vähitellen sekoitettuun liuokseen, jossa oli vaiheen F tuotetta (8,6 g, 0,019 mol) Et3N:a (3,3 ml, 0,024 mol) THFrssa (150 ml). Kuuden tunnin kuluttua lisättiin vielä 5 Et3N:a (1 ml) ja metaanisulfonianhydridiä (2 g) ja seosta sekoitetiin yön yli. Lisättiin edelleen Et3N:a (2 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin vielä 24 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin veden (350 ml) ja EtOAcrn (350 ml) kesken. EtOAc-kerros pestiin H20:lla ja 10 suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä MgS04:11a. Haihduttamalla suodatettu liuotin, saatiin 10,7 g beigeä vaahtoa. Uudelleenkiteyttämällä näyte 1-klooributaanista ja dikloorietaanista, saatiin puhdasta ainetta. S.p. 155 -156 °C.

15 Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C19H24N20BS4: C, 42,52; H, 4,51; N, 5,22. Saadut arvot: C, 42,51; H, 4,46, N, 5,14.

Vaihe H: N,N-dimetyyli-N’-[trans-4-atsido-6-(4-metoksibent-20 syyli)tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonyyli]formamidiinin valmistus N, CH3On-.

25 100 -- (J^) J^jQ>-SOaN=CHNCCH3)a o2 101 C t rans -isomeeri) 30 Liuosta, jossa oli vaiheen G tuotetta (10,6 g, 0,019 mol) ja natriumatsidia (1,72 g, 0,026 mol) DMSOrssa (250 ml), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yksi tunti. Reaktioseos laimennettiin H20:lla (200 ml) ja uutettiin EtOAcrlla (2 x 400 ml). Orgaaniset uutteet pestiin H20:lla 35 ja suolaliuoksella ja kuivattiin (MgS04). Kuivatun liuotti- 98371 102 men suodattamisen ja haihduttamisen jälkeen, saatiin 9,1 g beigeä vaahtoa. S.p. 252 "C.

Vaihe 1: 4-etyyliamino-6-(4-metoksibentsyyli)tieno-[2,3-b]-5 tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidihydrokloridin valmistus *HC1 101 -- Ϊ SI [ JiV--S02NH2 10 - o2 102 (trans-isomeeri) 15 Trifenyylifosfiinia (4,8 g, 0,018 mol) lisättiin vähitellen sekoitettuun liuokseen, jossa oli vaiheen H tuotetta (8,9 g, 0,018 mol) THF:ssa (650 ml). Kun lisäys oli suoritettu, reaktioseosta sekoitettiin neljä tuntia ympäristön lämpötilassa. Asetaldehydiä (20 ml, 0,36 mol) 20 lisättiin ja sekoittamista jatkettiin yön yli. Syntynyt liuos lisättiin sekoitettuun seokseen, jossa oli NaBH4:a (13,6 g, 0,36 mol) EtOHrssa (150 ml), ja sekoittamista jatkettiin vielä tunti. NaBH4-ylimäärä tuhottiin lisäämällä 5 ml 3 N suolahappoa, THF ja EtOH poistettiin tyhjössä.

25 Syntynyt vesiliuos uutettiin EtOAc:lla. EtOAc-uutteet pes tiin H20:lla, suolaliuoksella ja kuivattiin (Na2S04). Poistamalla liuotin tyhjössä, sen jälkeen tuikekromatografoi-malla (silikageeli, CHCl3/MeOH, 95:5), saatiin 1,03 g harmahtavan valkoista kiinteää ainetta. Tämä aine muutettiin 30 hydrokloridisuolaksi metanolipitoisella vetykloridilla, s.p. 252 °C.

Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C17H22N2OsS3 + HC1 (467,027): C, 43,72; H, 4,96; N, 5,99. Saadut arvot: C, 43,37, H, 5,04; N, 5,85.

98371 103

Esimerkki 31 trans-4-etyyliamino-6-(4-metoksibentsyyli)tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidin hajotus 5 iM —. ’ 'Cisyj0Q!^Oimi (trans-isomeeri) , .. . 102 (vapaa emäs) ___ (trans- isomeeri) (-) -rotaatioenantiomeeri

Liuos, jossa oli otsikon yhdistettä (22,2 g, 0,051 mol) asetonissa (400 ml), lisättiin lämpimään liuokseen, 15 jossa oli di-p-toluoyyli-D-(+)-viinihappoa (19,7 g, 0,051 mol) asetonissa (400 ml). Syntynyt lämmin liuos suodatettiin ja sen annettiin jäähtyä vähitellen ympäristön lämpötilaan. Syntynyt kiinteä aine otettiin talteen ja uudel-leenkiteytettiin kahdesti asetonista, jolloin saatiin 20 8,09 g valkoista kiinteää ainetta, jonka s.p. oli 199 °C.

HPLC-analyysi osoitti yhden enantiomeerisuolan. Asetoni-suodokset käsiteltiin uudelleen, jolloin saatiin toiset 5,42 g enantiomeeriselta puhtaudeltaan verrattavissa olevaa ainetta. Yhdistetyt kiinteät aineet jaettiin NaHC03-25 liuoksen ja EtOAcrn kesken. EtOAc-kerros pestiin H20:lla, suolaliuoksella ja kuivattiin (Na2S04). Suodatettu liuos, kuivaamisen jälkeen, haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 6,65 g, s.p. 161 - 163°, [a] = -30,3°.

98371 104

Esimerkki 32 4-etyyli amino-6- ( 4-hydroksibentsyyli) ti eno- [ 2,3-b] -tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidihydrokloridi, trans-(-)-isomeeri 5 HN"^ f jTV-SOjNHj _ °2 102 10 - (trans - isomeeri) CO -rotaatioenantiomeeri * #HC1 15 o2 1 03 ( t rans- isomeeri) C 0~rotaatioenantiomeeri 20 Liuos, jossa oli BBr3:a (CH2Cl2:ssa (45 ml, 1 M, 0,045 mol), lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli (-)-trans-4-etyyliamino-6-(4-metoksibentsyy-li )tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidia (6,65 g, 0,015 mol) CH2Cl2:ssa (200 ml) 0 eC:ssa. Oltuaan 25 tunnin ympäristön lämpötilassa, lisättiin vielä 5 ml 1 M BBr3:a, joka oli CH2Cl2:ssa, ja sekoittamista jatkettiin vielä tunnin ajan. Lisättiin tipoittain vettä (100 ml) ja vesikerroksen pH säädettiin arvoon 7,5 10 % NaOH:n vesi-liuoksella. Syntynyt seos uutettiin EtOAc:lla (3 x 400 ml) 30 ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä, suolaliuoksella ja kuivattiin (Na2S04). Haihduttamalla tyhjössä suodatettu, kuivattu liuotin, saatiin 6,6 g harmahtavan valkoista kiinteää ainetta. Käsittelemällä tätä ainetta metanolipitoisella vetykloridilla, sen jälkeen uudelleen- 98371 105 kiteyttämällä EtOH-eetteristä, saatiin hydrokloridisuola, jonka s.p. oli 185 - 190 eC.

Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C16H20N205S3+HC1 (453.001) : C, 42,42, H, 4,67; N, 6,18 Saadut arvot: 5 C, 42,49; H, 4,90, N, 6,13.

[a]” = -11,7° (c=l, 075, CH30H).

Esimerkki 33 4-etyyliamino-6-(4-hydroksibentsyyli)tieno-[2,3-b] -tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidihydrokloridi, 10 trans-isomeeri HN·^» ch3o Γ JT>-S02NH2 _ 15 ^ 02 1 02 (trans-isomeeri) ro. i *HC1 20

Ljl I Jl n>-so2nh2 o2 103 (trans-isomeeri) 25 Käyttäen pääasiassa esimerkissä 32 kuvattua menetelmää, mutta lähtien lähtöaineen trans-isomeerin enan-tiomeerisesta rasemaatista trans-(-)-isomeerin sijaan, saatiin otsikon yhdiste, jonka sulamispiste oli >265 eC.

30 Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C16H20N205S3+HC1 (453.001) : C, 42,42; H, 4,67; N, 6,18 Saadut arvot: C, 42,08; H, 4,59; N, 5,86.

98371 106

Esimerkki 34 6-(3-dimetyyliaminometyyli-4-hydroksibentsyyli)-4-etyyliaminotieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamididi-hydrokloridi, trans-(-)-isomeeri 5 HN'^ —* oa io 103 (t rans- isomeeri) (- )-rotaatioenantiomeeri 2HC1

Lii JiVsOjNH, 15 CH>V °’ ch3 104 ( C rans -isomeeri) C ~rotaatioenantiomeeri 20

Seosta, jossa oli (-)-trans-4-etyyliamino-6-(4-hyd-roksibentsyyli ) tieno- [2,3-b] -tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidia (6,63 g, 0,016 mol), formaldehydiä (0,6 ml, 0,008 mol) ja 40 % dimetyyliamiinin vesiliuosta (2,7 ml, 25 0,024 mol) EtOH:ssa (50 ml), kuumennettiin palautusjäähdy- tyslämpötilassa yön yli. Haihtuvata aineet poistettiin tyhjössä ja jäännös laimennettiin H20:lla (200 ml). Syntynyt vesiliuos (pH 8) uutettiin EtOAc:lla (5 x 200 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin 30 (Na2S04). Poistamalla suodatettu, kuivattu liuotin, saatiin 6,9 g jäännöstä. Tämä aine tuikekromatografoitiin (silika-geeli, CHCl3/MeOH/NH4OH; 90:9:1) ja saatiin 3,69 g otsikon yhdistettä vapaana emäksenä, [a]“ = -21,8° (c=0,84; MeOH) ja 3,38 g talteen otettua lähtöainetta. Muuttamalla otsi-35 kon vapaa emäs dihydrokloridiksi metanolipitoisella vety- 98371 107 kloridilla ja sen jälkeen uudelleenkiteyttämällä EtOHista, saatiin ainetta, jonka s.p. oli 188 - 193 eC.

Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C19H27N305S3 + 2HC1 + H20 (564,47): C, 40,42; H, 5,54, N, 7,44. Saadut arvot: 5 C, 40,13; H, 5,20; N, 7,46.

[a]” = +1,32° (c=l,35, MeOH).

Esimerkki 35 6-(3-dimetyyliaminometyyli-4-hydroksibentsyyli)-4-etyyliamino-tieno- [2,3-b] -tiopyran-2-sulfonamididi-10 hydrokloridi, trans-isomeeri 15 02 1 03 (trans-isomeeri) HN^ -2HCl ch3VJ °2 1 04 (trans-isomeeri) 25 3 Käyttäen pääasiassa esimerkissä 34 kuvattua menetelmää, mutta lähtien lähtöaineen trans-isomeerin enantio-meerisesta rasemaatista trans-(-)-isomeerin sijaan, saatiin otsikon yhdiste, jonka s.p. = 275 eC.

30 Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C19H27N305S3 + 2HC1 (546,55): C, 41,75; H; 5,35, N; 7,69 Saadut arvot: C, 41,73, H; 5,57, N; 7,31.

^ 98371 108

Esimerkki 36 4-etyyliamino-6-tetrahydrofurfuryyli-tieno- [2,3-b] -tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidivetymaleaatti, trans-i someeri 5 Käyttäen pääasiassa esimerkissä 30 kuvattua mene telmää, mutta korvaamalla vaiheessa B käytetty 4-metoksi-bentsyylikloridi trifluorimetaanisulfonaatilla ja muuttamalla lopputuote vaiheessa H maleiinihapposuolaksi HC1-suolan sijaan, saatiin otsikon yhdiste, jonka sulamispis-10 te = 198 - 199 eC.

Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C14H22N205S3. C4H404: C, 42,34; H, 5,13; N, 5,49 Saadut arvot: C, 42,32; H, 5,11; N, 5,34.

Esimerkki 37 15 5,6-dihydro-4-etyyliamino-6-[3-(imidatsol-l-yyli)- propyyli]-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi- 7,7-dioksididihydrokloridi, trans-isomeeri Vaihe A: 5,6-dihydro-4-etyyliamino-6-[3-(imidatsol-l-yyli)-20 propyyli]-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7- dioksididihydrokloridi, trans-isomeeri HN^ Ή

25 CH3O^^C^QWS02NH2 * Br>^^J^QWS02N

0a C»2 105 106 (trans-isomeeri) (trans-isomeeri) Käyttäen pääasiassa esimerkissä 17, vaiheessa A 30 kuvattua menetelmää, mutta käyttämällä lähtöaineena trans- 5,6-dihydro-6-metoksipropyyli-4-etyyliamino-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidia, saatiin otsikon yhdiste.

98371 109

Valhe B: 5.6- dihydro-4-etyyliamino-6-[3-(imidatsol-l-yyli)- propyyli]-4H-tieno-12,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7- dioksididihydrokloridi, -trans-isomeeri 5 ^ HN-^ · 2HC1 m 106 _„ f=\ S02NH2 (trans-isomeeri) 02 10 107 (trans - isomeeri) Käyttäen pääasiassa esimerkissä 17, vaiheessa B 15 kuvattua menetelmää, mutta korvaamalla 6-bromimetyyliyh-diste vaiheen A tuotteella ja korvaamalla furfuryylimer-kaptaani imidatsolilla, saatiin otsikon yhdiste, s.p. = >200 eC (hajoaa).

Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C15H22N404S3.0, 5H20: 20 C, 35,99; H, 5,03; N, 11,20 Saadut arvot: C, 35,74; H, 4,81; N, 10,92.

Esimerkki 38 5.6- dihydro- (S) -4-etyyliamino- (S)-6-(3-syanopropyy-li)-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7- 25 dioksididihydrokloridi, trans-isomeeri so °2 (trans-isomeeri) HN^ * 2HC1 35 °2 104 CH3 (trans-isomeeri) 98371 110 Käyttäen pääasiassa esimerkissä 37, vaiheessa B kuvattua menetelmää, mutta korvaamalla tässä esimerkissä käytetty 6-bromipropyyliyhdisteen trans-rasemaatti trans-(S,S)-isomeerillä, ja korvaamalla imidatsoli natriumsyani-5 dilla, saatiin otsikon yhdiste. S.p. 213 - 215 °C.

Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C13H19N304S3.HC1; C, 37,72; H, 4,63; N, 10,15. Saadut arvot: C, 37,45; H, 4,77; N, 9,92.

Esimerkki 39 10 5,6-dihydro-6-allyylioksimetyyli-4-etyyliamino-4H- tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi-hydrokloridi Vaihe A: 5,6-dihydro-6-allyylioksimetyyli-4-metoksietoksi-15 metoksi-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-di- oksidi och2och2ch2och3 20 CH2 s * Na/THF OCH2OCH2CH2OCH3 109 ch2=chch2o i JjJ)—so2nh2 °2 25

Natriumia (4,6 g, 0,20 m) lisättiin vähitellen al-lyylialkoholiin (110 ml) sekoittaen typpiatmosfäärissä.

Kun liuos oli muodostunut, se lisättiin 5,6-dihydro-4-30 metoksietoksimetoksi-6-metyleeni-4H-t ieno- [ 2,3-b] -tiopy- ran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidiin (32,5 g, 0,085 m), joka oli liuotettu tetrahydrofuraaniin (75 ml). Kun oli sekoitettu ympäristön lämpötilassa 21 tuntia, reaktioseos jäähdytettiin jäissä, se tehtiin happamaksi 6 N suolahapolla 35 (90 ml, 0,25 m) ja tehtiin sitten emäksiseksi kylläisellä 98371 111 natriumbikarbonaattiliuoksella. Seos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin (600 ml) ja H20:n (250 ml) kesken. Vesikerros erotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 250 ml), yhdistetyt etyyliasetaattiker-5 rokset pestiin kahdesti suolaliuoksella, kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatin 33,1 g (88 %) viskoosia öljytuotetta.

Vaihe B: 5,6-dihydro-6-allyylioksimetyyli-4-hydroksi-4H-tie-10 no-[2,3-b]-tiopyran-sulfonamidi-7,7-dioksidi h,so./h3o

1 1 o -► OH

THF I

I Hv-SO?NH, 15 ch2=chch2o.^As>^/ 2 2 °2 1 1 1

Liuos, jossa oli 5,6-dihydro-6-allyylioksimetyyli-20 4-metoksietoksimetoksi-4H-tieno- [2,3-b] -tiopyran-2-sulfon-amidi-7,7-dioksidia (33,0 g, 0,075 m) tetrahydrofuraanissa (230 ml), jäähdytettiin -5 eC:seen ja sekoitettiin samalla, kun lisättiin tipoittain 45 minuutin aikan liuos, jossa oli väkevää rikkihappoa (230 ml) vedessä (230 ml), pi-25 täen lämpötila alle 5 °C:ssa. Kun oli sekoitettu -5 °C:ssa yksi tunti ja ympäristön lämpötilassa kolme tuntia, seos lisättiin hitaasti sekoitettuun suspensioon, jossa oli natriumbikarbonaattia (750 g) etyyliasetaattia (900 ml) ja jäitä. Kun kylläistä natriumbikarbonaattia oli lisätty 30 30 minuutin ajan, jolloin seoksesta tuli emäksistä, seos suodatettiin ja kiinteät aineet pestiin etyyliasetaatilla. Yhdistetty suodos ja pesuvedet pestiin kahdesti H20:lla, se kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 25,9 g (98 %) amorfista tuotetta.

98371 112

Valhe C: 5,6-dihydro-6-allyylioksimetyyli-4-etyyliamino-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dloksidi 5 1) TsCl/pyridiini 1 1 1 *" - 2) 70% C2H,NH2 HNCjHj CH2 = CHCH2O^^J^^Ji^^—S02NH2 o2 10

Sekoitettu liuos, jossa oli 5,6-dihydro-6-allyyli-oksimetyyli-4-hydroksi-4H-tieno- [ 2,3-b] -tiopyran-2-sulfon-amidi-7,7-dioksidia (12,5 g, 0,035 mol) kuivassa pyridii-15 nissä (65 ml), jäähdytettiin -10 eC:seen typpiatmosfäärissä samalla, kun lisättiin p-tolueenisulfonyyliklori-dia (14,7 g, 0,077 m) yhdessä erässä. Kun oli sekoitettu -10 °C:ssa viisi tuntia, seos jäähdytettiin edelleen -20 eC:seen ja lisättiin 70 % etyyliamiinin vesiliuosta 20 (150 ml) 45 minuutin aikana, pitäen lämpötila -20 - -10 °C:ssa. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 1,5 tuntia ja sitten 50 eC:ssa 16,5 tuntia, minkä jälkeen se väkevöitiin tyhjössä. Jäännös jaettiin etyyliasetaatin (600 ml) ja kylläisen natriumbikarbonaattiliuoksen 25 (300 ml) kesken, vesikerros erotettiin ja uutettiin etyy liasetaatilla (2 x 300 ml), yhdistetyt etyyliasetaatti-uutteet pestiin kahdesti H20:lla ja väkevöitiin noin 250 ml:ksi tyhjössä. Liuos uutettiin 3 N suolahapolla (2 x 150 ml) ja pestiin H20:lla (150 ml), yhdistetyt happouut-30 teet ja H20-pesuvedet tehtiin emäksiseksi natriumbikarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 350 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin kahdesti H20:lla, kuivattiin nat-riumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 6,3 g (47 %) tuotetta isomeerisena seoksena.

98371 113 5,6-dihydro-6-a1lyy1ioksimetyy1i-4-etyyliamino-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidinisomee-riseos (6,2 g) kromatografoitiin silikageelillä, halkaisijaltaan 100 mm olevassa Still-pylväässä, eluoiden kloro-5 formi/metaani/ammoniumhydroksidilla, 95:5:0,5. Kun isomee-riseosta sisältävät fraktiot oli kromatografoitu uudelleen, saatiin kokonaissaantona 1,2 g puhdasta a-isomeeria sekä 1,6 g β-isomeeria.

a-isomeeri (1,2 g, 0,0032 m) liuotettiin absoluut-10 tiseen etanoliin (10 ml), lisättiin 5,95 N etanolipitoista vetykloridia (1,0 ml, 0,0060 m) ja liuos laimennettiin vedettömällä eetterillä siten, että se alkoi samentua. Syntynyt hydrokloridisuola uudelleenkiteytettiin absoluuttisesta etanolista (10 ml) - vedettömästä eetteristä 15 (8 ml), jolloin saatiin 0,81 g:n analyyttinen näyte a-iso- meeria, joka suli 148 - 150 °C:ssa.

Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C13H20N2O5S3.HC1: C, 37,45; H, 5,08; N, 6,72. Saadut arvot: C, 37,21; H, 5,04; N, 6,69.

20 β-isomeeri (1,6 g, 0,0042 m) liuotettiin absoluut tiseen etanoliin (10 ml), lisättiin 5,95 N etanolipitoista vetykloridia (1,2 ml, 0,0071 m) ja liuos laimennettiin vedettömällä eetterillä siten, että se tuli sameaksi. Tuote uudelleenkiteytettiin absoluuttisesta etanolista (10 ml) -25 vedettömästä eetteristä (12 ml), jolloin saatiin 1,13 g analyyttisesti puhdasta β-isomeerin hydrokloridisuolaa, joka suli 204 - 205,5 °C:ssa.

Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C13H20N205S3.HC1: C, 37,45; H, 5,08; N, 6,72. Saadut arvot: 30 C, 37,75; H, 4,72, N, 6,89.

- 98371 114

Esimerkki 40 5.6- dihydro-4-etyyliamino-6- (3-hydroksipropoksi )me-tyyli-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidihydrokloridi (a-isomeeri) 5 Vaihe A: 5.6- dihydro-6-allyylioksimetyyli-4-metoksietoksi-metoksi-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyraani OCH2OCH2CH2OCH3

10 rV

>-3^ CH2 = CHCH2Br

n 3 NaH

— dmf och2och2ch2och3 15 CH2SCHCHa0VsJ^X^ 1 1 4

Natriumhydridiä, 50 % suspensio mineraaliöljyssä 20 (7,2 g, 0,15 m), pestiin heksaanilla mineraaliöljyn pois tamiseksi. Pesty kiinteä aine suspendoitiin kuivaan dime-tyyliformamidiin, 100 ml, ja sitä sekoitettiin ympäristön lämpötilassa typpiatmosfäärissä samalla, kun lisättiin liuos, jossa oli 5,6-dihydro-6-hydroksimetyyli-4-metok-25 sietoksimetoksi-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyraania, 35,0 g (0,12 m), kuivassa dimetyyliformamidissa, 100 ml, 10 minuutin aikana. Kun oli sekoitettu ympäristön lämpötilassa 1,5 tuntia, lisättiin allyylibromidia, 29,0 g (0,24 m), 15 minuutin aikana, ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpö-30 tilassa 16 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös suspendoitiin 250 ml:an H2:ta, jossa oli 30 ml 6 N suolahappoa. Seos uutettiin etyyliasetaatilla (300 ml ja 2 x 250 ml), yhdistetyt uutteet pestiin peräkkäin suolaliuoksella, kylläisellä natriumbikarbonaatilla, 10 % nat-35 riumbisulfIitillä, suolaliuoksella ja kuivattiin sitten . 98371 115 natriumsulfaatilla. Suodattamisen jälkeen, suodos väkevöi-tiin tyhjössä, jolloin saatiin 36,94 g (93 %) tuotetta ruskeana, juoksevana öljynä.

Vaihe B: 5 5,6-dihydro-6-allyylioksimetyyli-4-metoksietoksi- metoksi-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi 1) n-Bull 2) so2 och2och2ch2och3 3) h2noso3h ch c ^jT)|^-so2nh2

NaOAc 2 2 1 15

Liuos, jossa oli 5,6-dihydro-6-allyylioksimetyy-15 li-4-metoksietoksimetoksi-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyraania, 13,2 g (0,040 m), kuivassa tetrahydrofuraanissa, 75 ml, jäähdytettiin -78 eC:seen sekoittaen typpiatmosfäärissä, ja 1,6 M n-butyylilitiumia, 30 ml (0,048 m), lisättiin 30 minuutin aikana, pitäen lämpötila alle -60 *C:ssa. Kun oli 20 sekoitettu -78 °C:ssa yksi tunti, rikkidioksidia johdettiin reaktioseoksen pinnalle epäjatkuvasti yhden tunnin aikana, pitäen lämpötila alle -45 eC:ssa. Seosta sekoitettiin -78 eC:ssa yksi tunti ja sitten sen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan 30 minuutin ajan. Seos väkevöitiin 25 tyhjössä ja jäännöstä käsiteltiin H20:lla, jossa oli nat-riumasetaattia, 9,0 g (0,11 m), ja sitä sekoitettiin jää-hauteessa jäähdyttäen samalla, kun lisättiin hydroksyyli-amiini-O-sulfonihappoa, 11,3 g (0,10 m), 10 minuutin aikana. Lisättiin vielä 3,1 g (0,038 m) natriumasetaattia ja 30 seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 17 tuntia. Lisättiin kylläistä natriumbikarbonaattiliuosta, 80 ml, ja seos uutettiin kloroformilla (200 ml ja 2 x 150 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin kahdesti suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin - 98371 116 saatiin 15,43 g (94 %) viskoosia, ruskeaa öljyistä tuotetta, joka käytettiin seuraavassa reaktiossa puhdistamatta.

Vaihe C: 5.6- dihydro-4-asetamido-6-allyylioksimetyyli-4H- 5 tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi o

II

HNCCHg

CH3CN A

10 — H2S04 CH2 = CHCH20^^i^>-E02NH3 1 1 6

Liuos, jossa oli 5,6-dihydro-6-allyylioksimetyyli-15 4-metoksietoksimetoksi-4H-tieno- [ 2,3-b] -tiopyran-2-sulfon- amidia, 12,6 g (0,031 m) asetonitriilissä, 105 ml, jäähdytettiin 0 eC:seen sekoittaen typpiatmosfäärissä samalla, kun lisättiin väkevää rikkihappoa, 30,4 g (0,31 m), ti-poittain 30 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 20 30 minuuttia ja sitten ympäristön lämpötilassa 22 tuntia.

Seos kaadettiin jäihin ja veteen (225 ml), tehtiin emäksiseksi lisäämällä hitaasti natriumbikarbonaattia, 135 g, ja uutettiin etyyliasetaatilla (300 ml ja 1 x 150 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin natrium-25 sulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin kullanruskeaa kiinteää tuotetta, joka painoin 8,59 g (70 %).

Vaihe D: 5.6- dihydro-4-asetamido-6- ( 3-hydrokslpropoksi )me-tyyli-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi 30 o

II

HNCCH3

1) BHg/THF

UI -- hoch2ch2ch2o Γ JT x>—so2nh2 2) 30% H202 35 NaOH 11? 98371 117

Liuos, jossa oli 5,6-dihydro-4-asetamido-6-allyy-lioksimetyyli-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidia, 2,5 g (0,0069 m), kuivassa tetrahydrofuraanissa, 125 ml, jäähdytettiin -5 eC:seen sekoittaen typpiatmosfäärissä 5 samalla, kun lisättiin 1,0 M boori-tetrahydrofuraanikomp-leksia, 30 ml (0,030 m) viiden minuutin aikana. Kun oli sekoitettu ympäristön lämpötilassa 30 minuuttia, lisättiin vielä 6 ml 1,0 M boori-tetrahydrofuraanikompleksia yhtenä eränä, ja sekoittamista ympäristön lämpötilassa jatkettiin 10 30 minuutin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin -5 eC:seen ja lisättiin tipoittain 14 ml (0,07 m) 5 N natriumhydroksi-dia, sen jälkeen hitaasti 10 % vetyperoksidia, 3,97 g (0,035 m). Kun oli sekoitettu ympäristön lämpötilassa 16 tuntia, lisättiin 10 % natriumsulfaattia (15 ml). Seos 15 tehtiin happamaksi 6 N suolahapolla, 12 ml, ja sitten se tehtiin emäksiseksi kylläisellä natriumbikarbonaatilla.

Kun seos oli väkevöity tyhjössä lämpötilassa, joka oli alle 30 "C, tetrahydrofuraanin poistamiseksi, vesipitoinen suspensio uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 75 ml), yhdis-20 tetyt uutteet pestiin kahdesti suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 1,74 g (66 %) tuotetta.

Vaihe E: 5,6-dihydro-4-asetamido-6- (3-hydroksipropoksi )me-25 tyyli-4H-tieno-[2,3-b] -tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi o

II

HNCCHg

OX°NE

30 — EtOH/H^O ' XV SO,™, °2 1 18

Liuosta, jossa oli 5,6-dihydro-4-asetamido-6-(3-35 hydroksipropoksi)metyyli-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sul- 98371 118 fonamidia, 1,60 g (0,0042 m), etanolissa, 15 ml, ja vedessä, 6 ml, sekoitettiin Oxone":n, 3,07 g (0,0050 m), kanssa ympäristön lämpötilassa kolme tuntia. Lisättiin vielä 0,65 g 0xoneR:a ja sekoittamista jatkettiin 1,5 tuntia.

5 Seos tehtiin emäksiseksi natriumbikarbonaatilla ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin tyhjössä etanolin poistamiseksi, ja jäljelle jäi vesisuspensio. Suodatettu kiinteä aine pestiin etyyliasetaatilla, 100 ml, ja pesuvedet käytettiin edellä olevan vesisuspension uuttamiseen, vesikerros ero-10 tettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 75 ml), yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin nat-riumsulfaatilla. Haihduttamalla tyhjössä, saatiin 0,77 g (45 %) tuotetta.

Vaihe F: 15 5,6-dihydro-4-etyyliamino-6-(3-hydroksipropoksi)me- tyyli-4H-tieno- [2,3-b] -tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi (a-isomeeri) hnch2ch3 20 -MB —BKE/THF ^H0CH2CH2CH20vNj(^)n>—S02NH2 2) Kromato- 0

Uj grafia 11 9 <X.-isomeeri 25

Liuosta, jossa oli 5,6-dihydro-4-asetamido-6-(3-hydroksipropoksi)metyyli-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sul-fonamidi-7,7-dioksidia, 0,75 g (0,0018 m), kuivassa tetra-hydrofuraanissa, 10 ml, sekoitettiin ympäristön lämpöti-30 lassa typpiatmosfäärissä samalla, kun lisättiin 10 M boo-ri-metyylisulfidikompleksia, 1,8 ml (0,018 m), 20 minuutin aikana. Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpöti-lassa kaksi tuntia ja sitten dimetyylisulfidi tislattiin Vigreaux-pylvään läpi, kuumentaen jatkuvasti kahden tunnin 35 ajan. Jää-asetonihauteessa jäähdyttäen ylimäärä boori- 98371 119 metyylisulfidia hajotettiin lisäämällä tipoittain absoluuttista metanolia, 2 ml, sen jälkeen 6 N suolahappoa, 9 ml. Seosta kuumennettiin höyryhauteella sekoittaen 30 minuuttia, sitten se väkevöitiin tyhjössä tetrahydrofuraa-5 nin ja metanolin poistamiseksi. Etyyliasetaattia, 15 ml, lisättiin vesisuspensioon, joka tehtiin emäksiseksi natriumbikarbonaatilla. Vesikerros uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla (2 x 25 ml), yhdistetyt uutteet pestiin peräkkäin kylläisellä natriumbikarbonaatilla ja suolaliuok-10 sella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,56 g (78 %) öljyistä tuotetta.

Kromatografoimalla silikageelillä, halkaisijaitaa 40 mm olevassa Still-pylväässä, eluoiden kloroformi/meta-noli/ammoniumhydroksdilla, 90:10:1, saatiin 0,18 g a-iso-15 meeria, joka liuotettiin absoluuttiseen etanoliin, 3 ml, sitä käsiteltiin 5,95 N etanolipitoisella vetykloridilla, 0,1 ml, ja se laimennettiin vedettömällä eetterillä siten, että se samentui. Syntynyt kiteinen hydrokloridisuola pai-noi 0,14 g ja se suli noin 120 °C:ssa (hajoten).

20 Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C13H22N206S3.HC1: C, 35,89; H, 5,33, N, 6,44. Saadut arvot: C, 35,63, H, 5,40, N, 6,26.

Esimerkki 41 (-) -4-amino-5,6-dihydro-6- (3-metoksipropyyli) -4H-25 tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi- hydrokloridi, trans-isomeeri o

„A

30 -* O, j», — c«3° 35 °2 120 (t ra ne - isomeeri) (-)-rotaatioenantiomeeri 98371 120

Liuosta, jossa oli 4-asetamido-5,6-dihydro-6-(3-metoksipropyyli)-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi- 7,7-dioksidia (7,3 g) (valmistettu käyttäen pääasiassa esimerkissä 10, vaiheissa A-I kuvattua menetelmää), meta-5 nolia (70 ml) ja 6 N HCl:a (70 ml), kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilassa 18 tuntia, sitten se haihdutettiin alennetussa paineessa 20 ml:ksi. Reaktioseos tehtiin emäksiseksi NaHC03:n vesiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 80 ml). Orgaaninen faasi pestiin suolaliuok-10 sella, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin tyhjössä.

Jäännös kiteytettiin etanolista (20 ml) cis-isomeerin poistamiseksi, ja näin saatu tuote liuotettiin uudelleen kuumaan etanoliin, sitä käsiteltiin ylimäärällä etanolipi-toista HCl:a ja eetterillä, jolloin saatiin 1,0 g otsikon 15 yhdistettä, joka suli 262 °C:ssa.

Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C11H18N205S3.HC1: C, 33,79; H, 4,90; N, 7,17. Saadut arvot; C, 34,11; H, 4,85; N, 7,06.

Esimerkki 42 20 5,6-dihydro-4-etyyliamino-6-metoksimetyyli-6-pro- pyyli-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7- dioksidihydrokloridi t \ /—\ °s/° ov n 0? — o2 ch3ch2o2c ^ 1 121 30

Vaihe A: 5,6-dihydro-7,7-diokso-6-etoksikarbonyyli-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-4-oni, etyleeniketaali

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5,6-dihydro-7,7- 35 diokso-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-4-onia, etyleeniketaalia 98371 121 (12,3 g, 50 mmol) kuivassa THFissa (250 ml) typpiatmos-fäärissä, -30 eC:ssa, lisättiin liuos, jossa oli litium-bis(trimetyylisilyyli)amidia heksaanissa (1 M, 110 ml, 110 mmol) 5-10 minuutin aikana. Kun liuos oli ollut 5 -30 eC:ssa 0,5 tuntia, lisättiin liuos, jossa oli dietyy- likarbonaattia (9,8 g, 83 mmol) THF:ssa (25 ml), ja reak-tioseoksen annettiin lämmetä 10 eC:seen. Reaktioseos sekoitettiin 10 % NH4C1-liuoksen (500 ml) kanssa ja THF poistettiin alennetussa paineessa. Syntynyt vesiliuos uutet-10 tiin EtOAc:lla (3 x 300 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin H20:lla (2 x 100 ml), suolaliuokselala (2 x 150 ml) ja kuivattiin (Na2S04). Poistamalla kuivattu, suodatettu liuotin ja uudelleenkiteyttämällä jäännös (11,3 g) 1-klooributaanista, saatiin otsikon yhdiste, s.p. 131 *C.

15 Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C12H1406S2: C, 45,27; H, 4,43. Saadut arvot: C, 44,91; H, 4,32.

Vaihe B: 5,6-dihydro-7,7-diokso-6-etoksikarbonyyli-6-pro-20 pyyli-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyranh-4-oni, etyleeniketaali ΓΛ 121 -*

25 CH3CH202C

2 o2 1 22

Liuos, jossa oli vaiheen A tuotetta (3,18 g, 30 10 mmol) DMFrssa (10 ml), lisättiin sekoitettuun seok seen, jossa oli natriumhydridiä (0,50 g, 60 % dispersio, 12,5 mmol) DMFrssa (30 ml). Lisäyksen jälkeen reaktioseos-ta sekoitettiin 0,5 tuntia ja lisättiin pipetillä propyy-libromidia (1,35 g, 11 mmol). Oltuaan kaksi tuntia huo-35 neenlämpötilassa, lisättiin vielä propyylibromidia 98371 122 (1,35 g, 11 mmol). Kun oli sekoitettu vielä 18 tuntia, reaktioseos laimennettiin H20:lla (1,50 ml) ja uutettiin eetterillä (3 x 75 ml). Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin H20:lla (2 x 50 ml), suolaliuoksella (2 x 50 ml) ja kuivat-5 tiin (Na2S04). Poistamalla suodatettu, kuivattu liuotin alennetussa paineessa, saatiin himmeää valkoista kumia. Jauhamalla kuivaksi heksaanissa, saatiin 2,6 g otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena, joka käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.

10 Vaihe C: 5,6-dihydro-7,7-diokso-6-hydroksimetyyli-6-propyy-li-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-4-oni, etyleeniketaali Γ~Λ 122 -- HO °2 123 20

Sekoitettuun, jäähdytettyyn suspensioon, jossa oli litiumalumiinihydridiä (356 mg) eetterissä (15 ml), lisättiin liuos, jossa oli vaiheen B tuotetta (2,6 g) THFrssa (15 ml), 3/4 tunnin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin 25 25 eC:ssa yön yli, se jäähdytettiin jäissä, sitten sitä käsiteltiin hitaasti H20:lla (0,357 ml), 6 N Na0H:lla (0,446 ml), sitten vielä H20:lla (1,25 ml). Suolat suodatettiin, liuos kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin jäi 1,2 g otsikon yhdistettä keltaisena 30 öljynä.

98371 123

Vaihe D: 5.6- dihydro-7,7-diokso-6-metoksimetyyli-6-propyy-li-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-4-oni, etyleeniketaali 5 π 111 - h,C3^0C>

CH,Q

10 124

Natriumhydridiä (50 % öljyssä, 230 mg) suspendoi-tiin typpiatmosfäärissä sekoittaen kylmään THFriin (8 ml). Liuos, jossa oli 5,6-dihydro-7,7-diokso-6-hydroksimetyyli-15 6-propyyli-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-4-onia, etyleenike- taalia (1,3 g) THFrssa (5 ml), lisättiin % tunnin aikana. Reaktioseosta sekoitettiin % tuntia 25 eC:ssa, sitten lisättiin metyylijodidia (1,2 g). Tunnin kuluttua reaktio-seos jäähdytettiin jäissä ja lisättiin metanolia (1 ml) 20 viiden minuutin aikana. Liuottimet haihdutettiin, jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellä, sitten suolaliuoksella, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin tyhjössä. Kiteyttämällä jäännös etyyliasetaatti-heksaa-nista, saatiin 1,2 g otsikon yhdistettä, joka suli 90 -25 92 eC;ssa.

Vaihe E: 5.6- dihydro-7,7-diokso-6-metoksimetyyli-6-propyy-li-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-4-oni, etyleeniketaali 30 r~\ 124 -► «»Slhs CHjO ' ® ° 2 3 Oj 35 1_25 98371 124

Typpiatmosfäärissä oleva sekoitettu liuos, jossa oli5,6-dihydro-7,7-diokso-6-metoksimetyyli-6-propyyli-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-4-onia, etyleeniketaalia (10,3 g) THF:ssa (90 ml), jäähdytettiin -78 °C:seen. Liuos, jossa 5 oli 2,5 N butyylilitiumia THF:ssa (16,2 ml), lisättiin 20 minuutin aikana. Sekoittamista jatkettiin 20 minuutin ajan, sitten typen sisäänmenoputken paikalle vaihdettiin S02-putki, ja S02:ta lisättiin sellaisella nopeudella, että lämpötila kohosi -57 °C:seen, sitten laski takaisin 10 -78 °C:seen. Jäähdytyshaude poistettiin ja sekoittamista jatkettiin tunnin ajan. Liuottimet poistettiin tyhjössä, jäännöstä sekoitettiin jäähauteella ja sitä käsiteltiin liuoksella, jossa oli natriumasetaattia (7,9 g) H20:ssa (72 ml), sitten hydroksyyliamiini-O-sulfonihapolla 15 (9,2 g). Sekoittamista jatkettiin 45 minuutin ajan, liuos tehtiin emäksiseksi NaHC03:n vesiliuoksella, se uutettiin etyyliasetaatilla, joka pestiin suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 11 g otsikon yhdistettä, joka käytettiin puhdistamatta 20 seuraavassa vaiheessa.

Vaihe F: 5,6-dihydro-7,7-diokso-6-metoksimetyyli-6-propyy-li-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-4-oni o

Hl * ^C^)i^QKS03NH2 CH3° O, 126 30 Liuosta, jossa oli 5,6-dihydro-7,7-diokso-6-metok- simetyyli-6-propyyli-4H-tieno- [2,3-b] -tiopyran-2-sulfon-amidi-4-onia, etyleeniketaalia (11 g) THF:ssa (150 ml) ja 6 N HCl:a (150 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpö-tilassa 45 minuuttia. THF haihdutettiin tyhjössä ja hapan 35 liuos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pes- - 98371 125 tiin suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jauhamalla jäännös kuivaksi butyy-likloridin kanssa, saatiin 8 g otsikon yhdistettä valkoisena kiinteänä aineena, joka suli 197 °C:ssa.

5 Vaihe G: 5,6-dihydro-4-hydroksi-6-metoksimetyyli-6-propyy-li-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi

OH

10 126 -► ch3o-^ s * o2 1 27

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 5,6-dihydro-15 7,7-diokso-6-metoksimetyyli-6-propyyli-4H-tieno- [2,3-b] - tiopyran-2-sulfonamidi-4-onia (8 g) metanolissa (400 ml), lisättiin natriumboorihydridiä (0,83 g) viiden minuutin aikana, h tunnin kuluttua metanoli haihdutettiin, jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin 2 N HClrlla, 20 H20:lla, suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 8,6 g otsikon yhdistettä vaahtona.

Vaihe H: N’-(5,6-dihydro-4-hydroksi-6-metoksiinetyyli-6-pro-25 pyyli-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonyyli)-N,N-dime-tyyliformamidiini-7,7-dioksidi

OH

127 -► - y^/^ SOjNrCHN (CH,).

30 CH3O ' ® ° U2

12B

Liuosta, jossa oli 5,6-dihydro-4-hydroksi-6-metok-simetyyli-6-propyyli-4H-tieno- [2,3-b] -tiopyran-2-sulfon-35 amidi-7,7-dioksidia (8,6 g) ja dimetyyliformamididimetyy- 98371 126 llasetaalia (4,3 ml) asetonitriilissä (400 ml), sekoitettiin 1 % tuntia ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin IN HClrlla, H20:lla ja suolaliuoksella, sitten se kuivattiin Na2S04:lla, jolloin 5 saatiin 9,6 g otsikon yhdistettä öljynä.

Vaihe I: N'-(5,6-dihydro-4-metaanisulfonyylioksi-6-metoksi-metyyli-6-propyyli-4H-tieno- [ 2,3-b] -tiopyran-2-sulfonyy-li)-N,N-dimetyyliformamidiini-7,7—dioksidi

10 ONE

128 -— - CH 0_^3^^θ3Ν=εΗΝ CCH3^ 3 o2 129 15

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli N'-(5,6-dihydro-4-hydroksi-6-metoksimetyyli-6-propyyli-4H-tieno- [2,3-b] -tiopyran-2-sulf onyyli) -N, N-dimetyyliformamidiini-7,7-dioksidia (9,6 g) THF:ssa (175 ml), lisättiin trietyyliamiinia 20 (3,9 m) ja metaanisulfonianhydridiä. Kolmen tunnin ku luttua THF haihdutettiin, jäännöstä käsiteltiin H20:lla (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2x100 ml). Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 9 g otsikon 25 yhdistettä öljynä.

Vaihe J: N' - (4-atsido-5,6-dihydro-6-metoksimetyyli-6-propyy-li-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonyyli)-N,N-dimetyyliformamidiini-7, 7-dioksidi 30 'SL ’ ’ (CH,), CH>° o, 35 1— 98371 127

Liuosta, jossa oli N'-(5,6-dihydro-4-metaanisulfo-nyylioksi-6-metoksimetyyli-6-propyyli-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonyyli)-N,N-dimetyyliformamidiinia-7,7-di-oksidia (9 g) DMSOrssa (230 ml) typpiatmosfäärissä, kä-5 siteltiin natriumatsidilla (1,62 g) ja sekoitettiin 25 eC:ssa kolme tuntia. Lisättiin vielä natriumatsidia (0/6 g) ja sekoittamista jatkettiin kahden tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin jää-H20:hon (300 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 150 ml), uutteet pestiin vedellä ja 10 suolaliuoksella, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin tyhjössä, joilloin saatiin 7,7 g otsikon yhdistettä vaahtona.

Vaihe K: N'-(4-amino-5,6-dihydro-6-metoksimetyyli-6-propyy-15 li-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonyyli)-N,N-dimetyyli- formamidiini-7,7-dioksidi NHj - CH ο^5 Cch3)2 20 3 o2 1 31

Liuosta, jossa oli N'-(4-atsido-5,6-dihydro-6-me-toksimetyyli-6-propyyli-4H-tieno- [2,3-b] -tiopyran-2-sulfo-25 nyyli)-N,N-dimetyyliformamidiini-7,7-dioksidia (7,7 g) ja trifenyylifosfiinia (4,7 g) THFrssa (230 ml), sekoitettiin 25 eC:ssa 20 tuntia. Vettä (70 ml) liästtiin ja reaktio-seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa viisi tuntia. THF poistettiin tyhjössä ja vesifaasi uutettiin 30 etyyliasetaatilla, joka pestiin suolaliuoksella, kuivat tiin Na2S04:lla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 7,4 g a- ja B-isomeerien seosta. Isomeerit erotettiin kro-matografoimalla silikageelillä, eluoiden CHC13-CH30H:11a, 22:1.

98371 128

Valhe L: 4-amino-5,6-dihydro-6-metoksimetyyli-6-propyyli-'4H-tieno- [2,3-b] -tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidihydro-kloridi 5 NH2 131 -* ch3o~^ s ö 02 10 1 32

Liuosta, jossa oli N'-(4-amino-5,6-dihydro-6-metok-simetyyli-6-propyyli-4H-tleno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfo-nyyli)-N,N-dimetyyliformamidlini-7,7-dioksldia (300 mg) 15 THFtssa (25 ml) ja 6 N HCl:a (10 ml), kuumennettiin palautus jäähdy tyslämpötilassa viisi tuntia. THF haihdutettiin tyhjössä ja jäännös tehtiin emäksiseksi NaHC03:lla, uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotet-20 tiin etanoliin (3 ml), sitä käsiteltiin pienellä ylimäärällä etanolipitoista HCl:a, sitten eetterillä, ja se laitettiin jääkaappiin yöksi, jolloin saatiin otsikon yhdistettä .

Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C12H20N2O5S3.HCl. 1/4 25 C2H50H, C, 36,05; H, 5,44, N, 6,73;

Saadut arvot (α-isomeeri): C, 36,15; H, 5,10; N, 6,76.

Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C12H20N2O5S3.HC1, C, 35,59; H, 5,23; N, 6,92;

Saadut arvot (B-isomeeri); C, 35,61; H, 5,12, N, 6,94.

98371 129

Esimerkki 43 5,6-dihydro-4-etyyliamino-6-metoksimetyyli-6-pro-pyyli-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfonamidi-7,7-dioksidihydrokloridi 5 HN^ CHgO-^ S Ö °2 10 133

Asetaldehydiä (0,42 ml) lisättiin typpiatmosfäärissä liuokseen, jossa oli N'-(4-amino-5,6-dihydro-6-metok-simetyyli-6-propyyli-4H-tieno-[2,3-b]-tiopyran-2-sulfo- 15 nyyli)-N,N-dimetyyliformamidiini-7,7-dioksidia (2,3 g) THF:ssa (28 ml). 45 minuutin kuluttua reaktioseos lisättiin tipoittain sekoitettuun suspensioon, jossa oli nat-riumboorihydridiä (1,07 g) etanolissa (28 ml) ja joka oli jäähdytety 0 eC:seen. 30 minuutin kuluttua reaktio tukah- 20 dutettiin 3 N HCl:lla ja THF ja etanoli haihdutettiin tyhjössä. Jäännös tehtiin emäksiseksi NaHC03:lla ja uutettiin etyyliasetaatilla, joka pestiin suolaliuoksella, kuivattiin Na2S04:lla, haihdutettiin tyhjössä ja puhdistettiin pylväskromatografoimalla piidioksidilla (CHC13-CH30H 18:1).

25 Sopivat fraktiot haihdutettiin ja niitä käsiteltiin pienellä ylimäärällä etanolipitoista HCl:a, sitten eetterillä, ja näin saatiin 1,2 g otsikon yhdistettä.

Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C14H24N205S3. HC1. %C2H5OH, C, 39,50; H, 6,18; N, 6,14; 30 Saadut arvot (α-isomeeri): C, 39,83; H, 5,81; N, 6,43 Saadut arvot (β-isomeeri): C, 39,41; H, 5,80; N, 6,42.

. 98371 130

Esimerkki 44 6- (3- (di - 2 -metoksietyy 1 i) aminometyy li - 4 -hydroks i -bentsyyli) -4-etyyliaminotieno- [2,3-b] -tiopyran-2-sulfonamididihydrokloridi, trans-isomeeri 5 Käyttäen pääasiassa esimerkissä 35 kuvattua mene telmää, mutta korvaamalla tässä käytetty dimetyyliamiini di-(2-metoksietyyli)amiinilla, valmistettiin otsikon yhdiste, jonka s.p. oli 150 - 165 °C.

Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C23H35N307S3.2HCL.H20: 10 C, 43,35, H, 6,17; N, 6,60. Saadut arvot: C, 43,09; H, 5,85; N, 6,53.

Esimerkki 45

Farmaseuttisia formulaatioita 15 Aktiivinen yhdiste 1 mg 15 mg

Yksiemäksinen natriumfosfaatti.2H20 9,38 mg 6,10 mg

Kaksiemäksinen natriumfosfaatti.12H20 24,48 mg 16,80 mg

Bentsalkoniumkloridi 0,10 mg 0,10 mg

Injektiokelpoista vettä q.s. ad 1,0 mg 1,0 mg 20

Aktiivinen yhdiste, fosfaattipuskurisuolat ja bentsalkoniumkloridi lisätään ja liuotetaan veteen. Koostumuksen pH säädetään arvoon 6,8 ja laimennetaan tilavuuteensa. Koostumus steriloidaan ionisoivalla säteilyllä.

25

Aktiivinen yhdiste 5 mg

Vaseliini q.s. ad 1 gramma

Yhdiste ja vaseliini yhdistetään aseptisesti.

30

Aktiivinen yhdiste 1 mg

Hydroksipropyyliselluloosa 12 mg

Silmään laitettavat insertit valmistetaan puris-35 tusmuovatuista kalvoista, jotka valmistetaan Carver Press 98371 131 -laitteistossa puristamalla edellä olevien aineiden seosta 12 000 naulan puristusvoimalla (mittari) 300 eF:ssa yhdestä neljään minuuttia. Kalvo jäähdytetään paineessa antamalla kylmän veden kiertää muottipöydässä. Silmään laitet-5 tavat insertit leikataan sitten kalvosta sauvamaisella lävistimellä. Kukin insertti laitetaan astiaan, joka sitten viedään kosteuskaappiin (88 % suht. kosteus 30 °C:ssa) 2-4 päiväksi. Kun astiat on poistettu kosteuskaapista, ne tulpataan ja korkitetaan. Hydraatti-insertin sisältävät 10 astiat autoklavoidaan sitten 250 °F:ssa h tuntia.

Claims (10)

98371 Pa tenttivaatimukset

1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on rakennekaava (I) 5 Z C Q) ^-S 02 NH2 ϊ'Τ'Γ* E3

10 CO)„ ja niiden isomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa X on -S-; 15. on 1 tai 2; n on 0, 1 tai 2; Z on -NRR1; R on vety tai R1; R1 on 1) C2.7-alkenyyli, 20 2) C2_7-alkynyyli tai

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että m on 1.

2. C °) n mukaisen yhdisteen 4-N-asyyliryhmä pelkistetään boraani-dimetyylisulfidikompleksilla eetteripitoisessa liuottimes-sa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, tai b) 4-hydroksiyhdistettä, jolla on kaava 30 . OH —S02NH2 35 & I L· C°)n 98371 käsitellään tolueenisulfonyylikloridilla pyridiinissa lämpötilassa n. -20 °C - +5 °C, lisätään alkyyliamiinia lämpötilassa, joka on alempi kuin n. 15 °C, ja sen jälkeen lämmitetään noin 30 - 60 °C:ssa noin 5-16 tuntia kaavan 5 I mukaisen yhdisteen saamiseksi, tai c) kaavan O II |l /- io & Is. K3 I L· CO) n mukaisen ketoyhdisteen liuosta käsitellään kaavan R1!^ mukaisella amiinilla ja sen jälkeen tipoittain lisätyllä 15 titaanitetrakloridilla, ja näin saatua yhdistettä käsitellään ylimäärin käytetyllä kompleksisella metallihydridillä C:_3-alkanolissa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että n on 2.

3. C1.6-alkyyli, joka on haarautumaton, haarautunut tai syklinen ja joko substituoimaton tai substituoitu 1, 2 tai 3 substituentilla, jotka ovat itsenäisesti: a) halogeeni, kuten fluori, kloori tai bromi; 25 b) hydroksi; c) C1_3-alkoksi d) -NR6R7 e) -S-C1.3-alkyyli tai (0)n 30 f) -CN; tai R ja R1 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, tyydyttyneen heterosyklisen 5-7-jäsenisen renkaan, jossa voi olla toinen heteroryhmä, joka on valittu seuraavista: O, S, SO tai S02;

35 R2 on vety tai C1.5-alkyyli; 98371 R3 on 1) C,_5-alkyyli, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla seuraavista ryhmistä: a) hydroksi, b) -NR8R9, jossa R8 on 5 i) vety tai ii) C1_3-alkyyli; ja R9 on i) C1.3-alkoksi-C1.3-alkyylif ii) hydroksi-C1.3-alkyyli, 10 iii) bentsyyli, joka on joko substituoimaton tai fenyyliryhmä on substituoitu korkeintaan kolmella seuraavista substi-tuenteista: halogeeni, hydroksi, C^- alkyyli, C1.3-alkoksi, -CH2NR10Rn tai 15 -NR10Rn, joissa R10 ja R11 ovat itsenäi sesti: vety, C1.3-alkyyli tai C^-alkok-si—Cj.3—ai kyy li, iv) -CO-C1.6-alkyyli, tai v) - (CH2)n-heterosykli, jossa heterosykli- 20 nen rengas on 5 - β-jäseninen ja käsit tää yhden heteroatomin, joka valitaan seuraavista: N, S ja 0, erityisesti furaani, ja jossa heterosyklinen rengas voi olla substituoimaton tai substi- 25 tuoitu -CH2NR10RU: 11a, tai R8 ja R9 muo dostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, tyydyttyneen tai tyydyttymättömän 5-7-jäsenisen heterosyklisen renkaan, jossa 30 voi olla toinen heteroryhmä, joka on valittu seuraavista: O, N, S, SO tai S02, c) C1.5-alkoksi, joka on joko substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla seu- 35 raavista substituenteista: 98371 i) hydroksi, ii) C1_3-alkoksi, iii) NR10Rn, iv) -CN, 5 v) fenyyli, joka on joko substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla seuraavista substituenteista: A) hydroksi, B) C1.3-alkoksi,

10 C) C1.5-alkyyli-NR10Ru, tai D) halogeeni, vi) 5 - 6-jäseninen heterosyklinen rengas, joka on tyydyttynyt tai tyydyttymätön ja käsittää yhden heteroatomin ryhmästä

15 O, N ja S ja joka on joko substituoima ton tai substituoitu -CH2NR10Ri:l : 11a, vii) -S-C1_3-alkyyli, tai <0)n viii) -SH 20 d) -S-C1_5-alkyyli, joka on joko substituoimaton (0)n tai substituoitu 5 - 6-jäsenisellä hetero-syklillä, jossa on yksi heteroatomi, joka on valittu seuraavista: N, S ja 0, 25 e) -SH, f) -CN, g) -S-C1_4-alkyyli-OH, (0)n h) fenyyli, joka on joko substituoimaton tai 30 substituoitu korkeintaan kolmella seuraavis ta substituenteista: i) hydroksi, ii) C1_3-alkoksi, tai iii) C1_5-alkyyli-NR10R11, 98371 i) 5 - 7-jäseninen tyydyttynyt heterosykli, jossa voi olla toinen heteroryhmä, joka on valittu seuraavista: 0, S, SO ja S02, j) COR14, jossa R14 on 5 i) hydroksi, ii) —NH2 tai iii) C^-alkoksi, tai iv) -NR12R13 tai k) C2.5-alkenyylioksi; tai

10 R2 ja R3 voivat olla liittyneet yhteen, niin että ne muodostavat 5 - 7-jäsenisen spiroheterosyklin, jossa hetero-atomi on typpi, happi tai rikki, ja kun heteroatomi on typpi, heteroatomi voi olla substi-tuoitu 15 i) C^-alkyylillä tai ii) C1.3-alkoksi-C1_3-alkyylillä; ja Q on - (CH2) - ; tunnettu siitä, että a) kaavan

20 HN-asyyli || y—so2nh2 F2f*51 r3 I L·

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on vety ja R1 on Cj.g-alkyy- li.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 on vety tai C1_3-alkyyli ja R3 on Cj^-alkoksi-C^-alkyyli tai hydroksi-C1_5-alkoksi-C1.5-alkyyli, C^-alkoksi-C^-alkoksi-C^-alkyyli, hydroksi-C^-alkyyliamino-Cj.j-alkyyli, hydroksi-C^-alkyylitio-C^s-al- 30 kyyli tai C2.5-alkenyylioksi-C1.5-alkyyli.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se valmistetaan a) 5,6-dihydro-6-(2-etoksietyyli)-4-etyyliamino-4H-tieno[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi; 35 b) 5,6-dihydro-6-etoksimetyyli-4-etyyliamino-4H- tieno[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi; 98371 c) 5,6-dihydro-6-metoksimetyyli-4-(n-propyyliami-no)-4H-tieno[2,3—b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi; d) 5,6-dihydro-6-(3-metoksipropyyli)-4-(metyyli-amino)-4H-tieno [2,3—b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksi- 5 di; e) 5,6-dihydro-6-(3-metoksipropyyli)-4-(n-propyy-liamino)-4H-tieno[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi ; f) 5, 6-dihydro-4H-4-etyyliamino-6-(3-metoksipro- 10 pyyli)-tieno[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi; g) 5,6-dihydro-6-(3-metoksipropyyli)-4-propyyli-amino-4H-tieno[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi; h) 5,6-dihydro-4-etyyliamino-4H-6-(2-hydroksietyy- 15 liamino)metyylitieno[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7- dioksidi; i) 5,6-dihydro-6-allyylioksimetyyli-4-etyyliamino-4H-tieno[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi; j) 5,6-dihydro-6-(3-allyylioksi)propyyli-4-propyy- 20 liamino-4H-tieno[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-diok sidi ; k) 5,6-dihydro-6-[3-(2-metoksi)etoksi]propyyli-4-propyyliamino-4H-tieno[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi; 25 1) 5,6-dihydro-4-etyyliamino-6-[3-(2-metoksi)etok si ] propyyli-4H-tieno[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi; m) 5,6-dihydro-6-[3-(2-etoksi)etoksi]propyyli-4-propyyliamino-4H-tieno[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7- 30 dioksidi; n) 5,6-dihydro-4-etyyliamino-6-[2-(2-hydroksietyy-litio)etyyli]-4H-tieno[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi; o) 5,6-dihydro-4-propyyliamino-6-(2-metoksietok- 35 si)metyyli-4H-tieno[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7, 7- dioksidi; 98371 p) 5,6-dihydro-4-etyyliamino-4H-6-(2-hydroksietyy-li)aminometyylitieno[2, 3—b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi; q) 5,6-dihydro-6-(3-hydroksipropyyli)-4-propyyli- 5 amino-4H-tieno[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksi di; r) 4-amino-5,6-dihydro-6-(3-metoksipropyyli)-4H-tieno[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi; s) 5,6-dihydro-6-[2-(2-metoksi)etoksi]etyyli-4- 10 etyyliamino-4H-tieno[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7- dioksidi; t) 5,6-dihydro-6-[2-(3-metoksi)propoksi]propyyli-4-propyyliamino-4H-tieno[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi; tai 15 u) 5,6-dihydro-4-propyyliamino-6-[3-(2-hydroksi- etyylitio)propyyli]-4H-tieno[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7 , 7 -dioksidi ; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelemä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan jonkin seuraavan yhdisteen trans-diastereoisomeeri: 5,6-dihydro-6-(2-etok-sietyyli)-4-etyyliamino-4H-tieno[2,3-b]tiopyraani-2-sul-fonamidi-7,7-dioksidi; 5,6-dihydro-4H-4-etyyliamino-6-(3-metoksipropyyli)tieno[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-25 dioksidi; 5,6-dihydro-6-(3-metoksipropyyli)-4-propyyli- amino-4H-tieno[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksi-di; 5,6-dihydro-4-etyyliamino-4H-6-(2-hydroksietyyli)aminometyylitieno [2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksi-di; 5,6-dihydro-6-allyylioksimetyyli-4-etyyliamino-4H-tie-30 no[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi; 5,6-dihyd- ro-6-(3-allyylioksi)propyyli-4-propyyliamino-4H-tieno-[2,3b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi; 5,6-dihydro- 6-[3-(2-metoksi)etoksi]propyyli-4-propyyliamino-4H-tieno-[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi; 5,6-dihydro-35 4-etyyliamino-6-[3-(2-metoksi)etoksi]propyyli-4H-tieno- 98371 [2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi; 5,6-dihydro- 6- [3-(2-etoksi)etoksi]propyyli-4-propyyliamino-4H-tie-no[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi; 5,6-di-hydro-4-etyyliamino-6-[2-(2-hydroksietyylitio)etyyli]-4H-5 tieno[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi; tai 5,6-dihydro-4-propyyliamino-6-(2-metoksietoksi)metyyli-4H-tieno[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan jonkin seuraavan 10 yhdisteen trans-(S, S)-enantiomeeri: 5, 6-dihydro-6-(2-etok-sietyyli)-4-etyyliamino-4H-tieno[2, 3-b]tiopyraani-2-sul-fonamidi-7,7-dioksidi; 5,6-dihydro-4H-4-etyyliamino-6-(3-metoksipropyyli)-tieno[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi; 5,6-dihydro-6-(3-metoksipropyyli)-4-propyyliami-15 no-4H-tieno[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi; 5, 6-dihydro-4-etyyliamino-4H-6-(2-hydroksietyyliamino)me-tyylitieno[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7 , 7-dioksidi; 5, 6-dihydro-6-(3-allyylioksi)propyyli-4-propyyliamino-4H-tieno[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi; 5,6-di-20 hydro-6-(3-(2-metoksi)etoksi]propyyli-4-propyyliamino-4H- tieno[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi; 5,6-dihydro-6-[3-(2-etoksi)etoksi]propyyli-4-propyyliamino-4H-tieno[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi; 5,6-dihydro-6-(3-hydroksipropyyli)-4-propyyliamino-4H-tieno-25 [2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi; 4-amino-5,6- dihydro-6-(3-metoksipropyyli)-4H-tieno[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi; 5, 6-dihydro-6-(2-(2-metoksi) - etoksi]etyyli-4-etyyliamino-4H-tieno[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi; 5,6-dihydro-6-[3-(2-metoksi)-30 etoksi]propyyli-4-etyyliamino-4H-tieno[2,3-b]tiopyraani-2- ' sulfonamidi-7,7-dioksidi; 5, 6-dihydro-6-[3-(3-metoksi)- propoksi]propyyli-4-propyyliamino-4H-tieno[2,3-b]tiopyraa-ni-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi; tai 5,6-dihydro-4-propyy-liamino-6-[3-(2-hydroksietyylitio)propyyli]-4H-tieno[2,3-35 b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi. 98371

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan jonkin seuraavan yhdisteen cis-diastereomeeri : 5, 6-dihydro-6- (2-etoksietyy-li)-4-etyyliamino-4H-tieno[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-5 7,7-dioksidi; 5,6-dihydro-4H-4-etyyliamino-6-(3-metoksi- propyyli)tieno[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi; 5,6-dihydro-6-(3-metoksipropyyli)-4-propyyliamino-4H-tieno[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi; 5,6-dihydro-4-etyyliamino-4H-6-(2-hydroksietyyliamino)-metyy-10 litieno[2,3-b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi; 5,6-dihydro-6-allyylioksimetyyli-4-etyyliamino-4H-tieno[2,3- b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi; tai 5,6-dihydro-4-propyyliamino-6-(2-metoksietoksi)metyyli-4H-tieno[2,3— b]tiopyraani-2-sulfonamidi-7,7-dioksidi.

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5,6-dihydro-6-(3-metoksipropyyli)-4-propyyliamino-4H-tieno[2,3-b]tiopy-raani-2-suifonamidi-7,7-dioksidi. 98371