FI80032B - Foer behandling av oegats inre tryck an- vaendbara 2-sulfamoylbenzo/b/tiofenderivat. - Google Patents

Description

1 80032

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-sul-famoyylibentsotb]tiofeenijohdannaisten valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukais-5 ten 2-sulfamoyylibentso[b]tiofeenijohdannaisten ja niiden oftamologisesti tai farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, (i) x 15 jossa kaavassa X on vety, halogeeni, kuten kloori, bromi

tai fluori, C3_3-alkyyli, hydroksi tai Cx_3-alkoksi ja R

O O 0 0

, Il ,H , Il II

20 on hydroksi, R1-C-O, R1-0-C-0 tai R1 -0-C-R1-C-0, jolloin R1 on C3_4-alkyyli. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia silmänsisäistä painetta alentavina aineina.

Glaukooma on silmätauti, johon liittyy kohonnut silmänsisäinen paine, joka on normaalin toiminnan kannalta 25 liian korkea ja saattaa aiheuttaa näkökyvyn palautumatonta alenemista. Hoitamattomana glaukooma saattaa lopulta johtaa sokeuteen. Okulaarinen hypertensio, so. kohonnut silmänsisäinen paine ilman silmähermon päätteen vauriota eli tyypillinen viherkaihiin liittyvä näkökenttähäiriö edustaa 30 useiden silmälääkärien käsityksen mukaan glaukooman aikai-sinta vaihetta.

Monet aikaisemmin glaukooman käsittelyyn käytetyistä lääkkeistä ovat osoittautunut vähemmän tyydyttäviksi. Itse asiassa pilokarpiinin ja fysostigmiinin esittämisen 35 jälkeen glaukooman käsittelyssä on ollut tuskin lainkaan 2 80032 edistystä. Aivan äskettäin on todettu, että useat β-adre-nergiset salpaaja-aineet alentavat tehokkaasti silmänsi-säistä painetta. Useiden niistä ollessa tehokkaita silmän-sisäisen paineen alentamisessa niillä on myös muita omi-5 naisuuksia, jotka eivät sovellu silmien krooniseen käyttöön, esimerkiksi niillä on membraaneja stabiloivaa aktiivisuutta. β-adrenergisen salpaajan (S)-l-tert-butyyliami-no-3-[(4-morfolino-l,2,5-tiadiatsol-3-yyli Joksi]-2-propa-nolin todettiin alentavan silmänsisäistä painetta ilman 10 pilokarpiiniin liittyviä monia ei toivottuja sivuvaikutuksia; lisäksi sillä todettiin olevan useita etuja muihin β-adrenergisiin salpaajiin verrattuna, esim. siltä puuttuu paikallispuudutusvaikutus, sillä on pitkävaikutteinen aktiivisuus ja se on erittäin hyvin siedetty.

15 Vaikka pilokarpiini, fysostigmiini ja edellä maini tut β-salpaajat alentavat silmänsisäistä painetta, minkään niistä vaikutus ei perustu hiilihappoanhydraasientsyymin inhiboimiseen eivätkä ne siten osaltaan ehkäise hiilihap-poanhydraasin vaikutusta kammioveden muodostumiseen.

20 Aineet, joista käytetään nimitystä hiilihappoanhyd- raasi-inhibiittorit, salpaavat eli ehkäisevät tämän neste-virran inhiboimalla hiilihappoanhydraasientsyymiä. Kun tällaisia hiilihappoanhydraasi-inhibiittoreita nykyisin käytetään silmänsisäisen paineen käsittelyyn oraalisesti 25 tai suonensisäisesti tai muulla systeemisellä tavalla, niin niiden selvänä epäkohtana on, että ne inhiboivat hii-lihappoanhydraasia koko kehossa. Tällainen karkea puuttuminen perusentsyymisysteemin toimintaan voi olla oikeutettua vain hälyyttävästi kohoneen silmänsisäisen paineen 30 akuutissa vaiheessa tai silloin, kun mikään muu aine ei vaikuta. Vaikka hiilihappoanhydraasi-inhibiittorin käyttö kohdistuukin toivotusti vain haluttuun silmän kudokseen, niin kliiniseen käyttöön ei ole saatavissa paikallisesti vaikuttavaa tehokasta hiilihappoanhydraasi-inhibiittoria. 35 Paikallisesti vaikuttavia hiilihappoanhydraasi- inhibiittoreita on kuitenkin esitetty EP-patenttihakemuk- 3 80032 sissa 70 239 ja 79 269 ja US-patenttihakemuksessa sarja nro 364 953. Niissä esitetyt yhdisteet ovat 5(ja 6)-hyd-roksi-2-bentsotiatsolisulfonamideja ja niiden asyylieste-reitä.

5 Jotta silmien käsittelyyn tarkoitettu hiilihappoan- hydraasi-inhibiittori olisi tehokas ja hyväksyttävä paikallisesti käytettävä aine, sen tulee tunkeutua silmäku-doksiin ja saavuttaa silmän aktiiviset kohdat eikä sillä saa olla sellaisia sivuvaikutuksia kuin ärsytys, allergi-10 set reaktiot ym., jotka tekevät pitkäaikaisen käytön mahdottomaksi .

Nyt on havaittu, että kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä on erinomaiset silmänsisäistä painetta alentavat ominaisuudet.

15 Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: 5-(tai 6)-hydroksi-2-sulfamoyylibentso[b]tiofeeni, 5-(tai 6 )-(2-sulfamoyylibentso[b]-tienyyli)asetaatti, 5-(tai 6)-2-sulfamoyylibentso[b]tienyyli)-2,2-dimetyyli-propionaatti, 20 5-(tai 6)-(2-sulfamoyylibentso[b]tienyyli)-2-metyylipro- pionaatti, ja 5-(tai 6)-(2-sulfamoyylibentso[b]tienyyli)-3-metoksikar-bonyylipropionaatti.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, ja niiden suoloja 25 voidaan valmistaa siten, että a) kun R on -OH, hydrolysoidaan vastaava metyyli-eetteri ;

O

II

b) kun R on R1-C-0-, yhdistettä, jonka kaava on 30 HO —-SO2NH2 35 4 80032 käsitellään kaavan R1 -CO-X1 mukaisella yhdisteellä, jossa R1 merkitsee edellä määriteltyä ja X1 on kloori, bromi, jodi, -OCOR1 , -OCOCH2CH(CH3 )2 tai -OCON(C6 H5 )2 ; 5 c) kun R on R1O-CO-O, yhdistettä, jonka kaava on h0~€O~ s°2NH2 X" 10 käsitellään kaavan R1-OCOC1 mukaisella klooriformiaatilla tai kaavan R1OCOOR1 mukaisella biskarbonaatilla.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on hydroksi 15 ja X on vety voidaan valmistaa siten, että a) pelkistetään yhdiste, jonka kaava on I 11 /) SO^NH- 20 2 2 b) hapetetaan yhdiste, jonka kaava on "OS--.

30 c) dehalogenoidaan yhdiste, jonka kaava on HO s s°2™2 halo li 35 5 80032 jossa halo on Cl, Br tai I; d) aminoidaan yhdiste, jonka kaava on 5 \ I S02C1 e) yhdistettä, jonka kaava on 10

M0 \ S O

/)- 15 jossa M on alkalimetallikationi, käsitellään elektrofiili-sella typpiyhdisteellä; f) yhdistettä; jonka kaava on 20 I I /)-SO-N=\ 2 n (C^_4~alkyyli) 25 käsitellään hapolla tai emäksellä; g) yhdistettä, jonka kaava on 30 käsitellään vedettömällä halogeenivedyllä nestemäisessä 35 6 80032 rikkidioksidissa; h) diatostoidaan yhdiste, jonka kaava on H_N. ^ 5 l^]L^-S02KH2 i) yhdistettä, jonka kaava on 10 “°WSx 9

XjQ-so>* 15 jossa R9 on vety .A -alkyyli, fenyyli-C1.4-alkyyli tai fenyyli, käsitellään ammoniakilla tai ammoniumioneilla; j) poistetaan eetteriryhmä yhdisteestä, jonka kaava on 20 η10Λ

R

so2sn2 25 jossa R1 0 on C:_4-alkyyli tai £enyyli-C1.4-alkyyli; k) deasyloidaan yhdiste, jonka kaava on 0 30 so2nh2 35 l) pelkistetään yhdiste, jonka kaava on 7 80032 s

O

6-metoksi-2-sulfamoyylibentso[b]tiofeeni, joka on 10 uusi yhdiste ja avainasemassa oleva välituote useiden kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa, valmistetaan saattamalla bromiasetaldehydidietyyliasetaali reagoimaan emäksen läsnä ollessa vähintään mooliekvivalentin kanssa m-metoksibentseenitiolia sopivassa inertissä liuottimessa, 15 edullisesti asetonissa, lämpötilassa aina palautusjäähdy-tyslämpötilaan asti. Reaktion päätyttyä saatua l-[(2,2-dietoksi)etyylitio]-3-metoksibentseeni otetaan talteen, uutetaan, pestään ja kuivataan. Kuivattu tuote lisätään sitten hitaasti vähintään mooliekvivalenttiin booritri-20 fluoridieetteraatti-katalysaattoria inertissä liuottimessa lämpötilassa aina palautusjäähdytyslämpötilaan asti ja reaktion annetaan jatkua, kunnes se on olennaisesti täydellinen. Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä kaasukehässä, kuten typpisuojakaasussa. Haihdutettaessa liuotin 25 saadaan 6-metoksibentso[b]tiofeenin ja 4-metoksibentso[b]-tiofeenin seos noin suhteessa 10:1. Seosta käsitellään vähintään mooliekvivalentilla n-butyylilitiumia inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, alennetussa lämpötilassa, edullisesti alle -10°C:ssa, sopivimmin 30 -70°C:ssa. Reaktioseoksen yli johdetaan sitten rikkidiok sidia sellaisella nopeudella, että lämpötila ei kohoa yli -10°C. Reaktion päätyttyä liuottimet poistetaan ja tuote saatetaan reagoimaan vähintään mooliekvivalentin kanssa N-kloorisukkinimidiä alennetussa lämpötilassa, yleensä 35 0°C:ssa tai sen alapuolella. Saatua 4- ja 6-metoksibentso- [b]tiofeeni-2-sulfonyylikloridiseosta käsitellään väkeväl- β 80032 lä vesipitoisella ammoniakkiliuoksella. Saatu 4- ja 6-me-toksi-2-sulfamoyylibentso[b]tiofeeniseos otetaan talteen ja isomeerit erotetaan fraktiokiteyttämällä. Kumpikin isomeeri puhdistetaan edelleen saostamalla uudelleen hapolla 5 vesipitoisesta emäksestä ja/tai kiteyttämällä uudelleen sopivasta liuottimesta.

Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on hydroksi, metoksi-2-sulfamoyylibentso[b]tio-feenia käsitellään vähintään ekvimolaarisella määrällä 10 pyridiinihydrokloridia lämpötilassa noin sulamispisteestä noin 200°C:seen, edullisesti noin 180-190°C:ssa, noin 1-4 tunnin ajan, edullisesti noin kaksi tuntia, kunnes reaktio on olennaisesti päättynyt.

Valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä,

15 O

II

joissa R on R1-C-0-, hydroksi-2-sulfamoyylibentso[b]tio- 0 feenia ja yhdistettä R1-C-X1 käytetään yleensä ekvimolaa-risina määrinä, vaikka helpommin saatavaa reaktanttia voi-20 daan käyttää myös ylimäärin.

Reaktio suoritetaan sopivassa inertissä liuottimes-sa, kuten asetonissa, dimetyyliformamidissa, pyridiinissä, etyyliasetaatissa, tetrahydrofuraanissa tai bentseenissä käyttäen mukana vähintään ekvimolaarista määrää halogeeni-25 vetyä sitovaa ainetta, kun asylointiaine on asyylihaloge-nidi tai karboksyylihappoa sitovaa ainetta, kun asylointiaine on happoanhydridi. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää sellaisia emäksiä kuin trietyyliamiini, pyridiini ym.

30 Reaktio voidaan suorittaa katalysaattorin läsnä ollessa tai ilman katalysaattoria lämpötiloissa 0°C:sta liuottimen kiehusmpisteeseen, edullisesti noin 15-50°C:ssa.

Kun katalysaattoria käytetään, se on edullisesti 35 4,4-dialkyyliaminopyridiini, kuten 4-dimetyyliaminopyri- diini tai 4-pyrrolidinopyridiini.

9 80032

Sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R

O

N

on R10-C-O-, valmistetaan sopivimmin saattamalla yhdiste, jonka kaava on 5 H0 —CjCJ)— s°2nh2 10 reagoimaan klooriformiaatin tai bis-karbonaatin kanssa.

Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, pyridiinissä, asetonissa, etyyliasetaatissa, tetrahydrofuraanissa tai bentseenissä käyt-15 täen vähintään ekvimolaarista määrää halogeenivetyä sitovaa ainetta. Sellaiset emäkset kuin trietyyliamiini, pyri-diini ym. sopivat tähän tarkoitukseen.

Reaktio voidaan suorittaa katalysaattorin läsnä ollessa tai ilman katalysaattoria lämpötiloissa 0°C:sta 20 liuottimen kiehumispisteeseen, edullisesti 15-50°C:ssa.

Kun käytetään katalysaattoria, edullisia katalysaattoreita ovat trietyyliamiini tai 4,4-dialkyyliaminopy-ridiini, kuten 4-dimetyyliaminopyridiini tai 4-pyrrolidi-nopyridiini.

25 6-hydroksi-2-sulfamoyylibentso[b]tiofeeni voidaan myös valmistaa seuraavalla tavalla: 1. Tiofeeni-1,1-dloksldin pelkistys 30 s S02!m2 35 10 80032 Tämä pelkistys voidaan suorittaa sinkillä happames-sa väliaineessa, kuten etikkahapossa, kloorivetyhapossa tai niiden seoksissa.

2. 2-sulfenamidin hapetus 2-sulfonamidiksi 5

Xir> s!;h2 —^ "lc}O-s02™2 10

Sulfenamidi hapetetaan kaliumpermanganaatilla iner-tissä liuottimessa, kuten vesi/asetoniseoksissa noin pH-arvossa 8 noin 5-50°C:ssa noin 0,5-8 tunnin aikana. Muita sopivia hapettimia ovat vetyperoksidi tai perhapot, kuten 15 m-klooriperbentsoehappo tai trifluoriperetikkahappo.

3. Dehalogenointl halo

Aromaateista halogeenit, kuten kloori, bromi tai 25 jodi, voidaan poistaa hydrogenolyysillä käyttäen jalome-tallikatalysaattori, kuten palladium/hiili-, platinaoksi-di-, rodium/hiili- tai rutenium/hiili-katalysaattoria inertissä liuottimessa, kuten etyyliasetaatissa, etikkahapossa, C2.3-alkanolissa; tai aromaattisissa liuottimissa, 30 kuten bentseenissä tai tolueenissa; tai DMFrssä tai hek-saanietyylifosforihappotriamidissa, normaalipaineessa tai lähellä sitä ja noin 5-35°C:ssa, kunnes tarvittava määrä vetyä on kulunut.

Halogeenin poistaminen aromaattisista renkaista 35 voidaan suorittaa myös erilaisilla pelkistimillä, joita λ1 80032 ovat esimerkiksi Ph3SnH, HI, Sn ja HBr tai HC1, Ph3P, Cu ja H20, hydratsiini ja Pd/C LiAlH4- t-BuOK, t-BuOH/-Me2SO:ssa (1:1), NaBH4 Pd/C:n läsnä ollessa ja Raney-nik-keli alkalisessa liuoksessa, joka jälkimmäinen menetelmä 5 on tehokas fluorin ja muiden halogeenien poistamiseen.

Tunnetaan myös fotokemiallinen pelkistys. Halogeenit voidaan poistaa aromaattisista renkaista myös epäsuorasti muuttamalla ne Grignard-reagensseiksi ja hydrolysoimalla.

4. Sulfonyylikloridin aminointi 10

KiJ_y-so2cl — 15

Aminointi suoritetaan käsittelemällä ammoniakilla, jolloin joko vedetöntä ammoniakkia johdetaan sulfonyylikloridin liuokseen sopivassa liuottimessa, kuten THF:ssä tai asetonissa noin -10 - +10°C:ssa, kunnes reaktio on 20 päättynyt tai sulfonyylikloridia lisätään edellä mainituissa liuottimissa ylimäärään NH3-vesiluosta tai nestemäistä NH3:a noin 10-30°C:ssa.

5. Sulfiinlhapposuolan muuttaminen sulfonamidlksi 25 S-OM -^ -S02KH2 30 jossa M on alkalimetallikationi, esimerkiksi natrium tai kalium.

Menetelmässä suolaa käsitellään hydroksyyliamiini-35 O-sulfonihapolla vesipitoisessa väliaineessa noin 0- 12 80032 35°C:ssa. Vaikka korkeampia lämpötiloja voidaankin käyttää, on se turhaa ja saattaa johtaa alempiin saantoihin. Reaktio tapahtuu nopeasti ja eksotermisesti, joten reaktioaika on vain joitakin minuutteja; useita tunteja kestä-5 vät reaktioajat eivät kuitenkaan ole haitallisia.

Sulfiinihapposuolaa ja hydroksyyliamiini-O-sulfoni-happoa käytetään ekvimolaarisina määrinä tai jälkimmäistä voi olla hieman ylimäärin. On mahdollista käyttää ylimäärin hydroksyyliamiini-O-sulfonihappoa, mutta se on tuh-10 lausta ja turhaa.

Reaktio suoritetaan puskurointiaineen läsnä ollessa sellaisena määränä, että pH pysyy arvossa 3-9. Edullinen puskuri on natriumasetaatti, jota sopivasti käytetään noin 1-3 mol/mol sulfiinihapposuolaa. Muita reagensseja tämän 15 reaktion suorittamiseen ovat klooriamiini ja muut elektro-fiilisen typpiatomin sisältävät yhdisteet, kuten hydrok-syyliamiinin aryylisulfonyyliesterit.

6. Suojaryhmän poistaminen sulfonamidin typpiato- mista 20

HO

N(C . alkyvli) 25 1-4 2

Suojaryhmät, kuten etylideeniryhmän N,N-dimetyyli-ryhmä, poistetaan käsittelemällä laimealla alkalilla, kuten natrium- tai kaliumhydroksidiliuoksella noin 25-30 100°C:ssa noin 0,5-12 tuntia, edullisesti noin 60eC:ssa noin 2-4 tuntia.

Suojaryhmä voidaan vaihtoehtoisesti poistaa myös keittämällä palautusjäähdyttäen 1-2-n HCl-liuoksessa noin 1-12 tuntia, edullisesti noin 3-6 tuntia.

1 o O O Γ> r\

iJ UUUOZ

7. Tlofeenlrenkaan muodostaminen HO H° ΐχ ]]Γ>- SO NH ^SO NH 2 2 5 Z 2

Syklisointi suoritetaan käsittelemällä eteenisul-fonamidia vedettömällä halogeenivedyllä, kuten HBr:llä, 10 HCl:llä tai HI:llä nestemäisessä rikkidioksidissa ja kuumentamalla reaktioseosta suljetussa astiassa 25-100°C:ssa, edullisesti noin 50eC:ssa, noin 1-8 tuntia, edullisesti noin kaksi tuntia. Reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta tai liuottimessa, kuten eettereissä 1,2-diemtoksi-15 etaanissa, THF:ssä ym., estereissä, kuten isopropyyliase-taatissa, etyyliasetaatissa ym. tai ketoneissa, kuten asetonissa tai metyylietyyliketonissa.

8. 6-hdyroksiryhmän.liittäminen 20 Λ—so„nh„ hno9 n \ kN—=—^ l [i//so2mi h2so4 25 6-hydroksiryhmä voidaan liittää diatsotoimalla 6-amino ja hydrolysoimalla diatsoniumsuola.

Diatsotointi voidaan suorittaa millä tahansa hyvin tunnetulla menetelmällä, kuten rikkihappo/natriumnitrii-30 tiliä noin -25 - +10eC:ssa tai kloorivetyhappo/natriumnit-riitillä -25 - +l0eC:ssa.

Diatsoniumsuolan hydrolysointi hydroksyyliryhmäksi voidaan suorittaa noin 10-n rikkihapolla tai väkevällä klorivetyhapolla lämpötilassa noin 75°C:sta palautusjääh-35 dytyslämpötilaan; käsittelemällä diatsoniumsuolaa i4 80032

NaBF4:llä diatsoniumfluoboraatin muodostamiseksi, joka sitten hajotetaan keittämällä palautusjäähdyttäen ylimäärin käytetyssä trifluorietikkahapossa; käsittelemällä diatsoniumf luoboraattisuolaa noin 0,1-n rikkihapolla noin 5 35-55eC:ssa noin 12-24 tuntia, mahdollisesti kuparijauheen tai CuO:n läsnä ollessa, jotka lyhentävät reaktioaikaa noin 5-10 minuutiksi tai mahdollisesti dioksaanin ja kup-rinitraatin, kuprisulfaatin tai kupriasetaatin läsnä ollessa noin 20-35°C:ssa noin 1-8 tuntia.

10 9. Sulfonihapporyhmän ja johdannaisten muuttaminen sulfonamidiksi s—s°ir9 jossa R9 on H, C1.4-alkyyli, fenyyli-^_4-alkyyli tai fe-nyyli.

20 Menetelmässä sulfonihappoa tai sen esteriä käsitel lään ammoniakilla korotetussa lämpötilassa. Sulfonihapon tapauksessa sitä lisätään nestemäiseen ammoniakkiin, seos suljetaan paksuseinäiseen putkeen ja kuumennetaan hitaasti noin 180-225°C:seen, missä sitä pidetään noin 1-5 tuntia.

25 Estereiden tapauksessa sulfonamidien valmistamisek si niitä käsitellään sopivasti ammoniumioneja konsentroituna sisältävällä reaktantilla, kuten ammoniumhydroksidil-la tai heikon hapon ammoniumsuolalla, kuten ammoniumase-taatilla, ammoniumkarbonaatilla, ammoniumbikarbonaatilla, 30 noin 50-250°C:ssa noin 1-5 tuntia.

10. De-eetteröinti

Rl0<VY5 ΗΟνγ^γ~3 35 L ’l }~S02m2 ^ is 80032 jossa R10 on Cx.4-alkyyli tai fenyyli-C1.4-alkyyli.

Menetelmän mukaisesti valmistetaan erilaisia R10 -eettereitä, kuten metoksi-, etoksi-, bentsyylioksi- tai 3-fenyylipropoksiyhdiste.

5 Nämä eetteriryhmät voidaan poistaa kuumentamalla pyridiinihydrokloridissa esimerkissä 1 kuvatulla tavalla tai kinoliinihydrokloridin ja kinoliinin seoksessa noin 120-130°C:ssa aikana noin 10 minuutista 48 tuntiin.

Eetteriryhmä voidaan poistaa myös kuumentamalla 10 eetteriä alkalimetalli-C^ _4-alkyylimerkaptidin, kuten nat-rium-n-propyylimerkaptidin, natriumsulfidin, alkalimetal-litiofenoksidin kanssa liuottimessa, kuten DMF:ssä tai heksametyylifosforihappoamidissa, noin 100-200eC:ssa, varsinkin palautusjäähdytyslämpötilassa.

15 Vaihtoehtoisessa menetelmässä 6-hydroksi-yhdisteen saamiseksi eetteriä käsitellään Lewis-hapolla, kuten tolu-eenissa, ksyleenissä tms. noin 40-100°C:ssa noin 1-5 tuntia. Myös käyttämällä booritribromidia tai -trikloridia halogenoidussa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, 20 lämpötilassa noin 0°C:sta palautusjäähdytyslämpötilaan, edullisesti noin 0-20°C:ssa, 0,5-10 tuntia, saadaan eetteriryhmät lohkaistua.

Eräässä toisessa menetelmässä eetteriä kuumennetaan 48-%:isessa HBr:ssä litiumbromidin läsnä ollessa noin 75-25 125°C:ssa noin 15-20 minuuttia.

11. Bentsyylieetterin hydrogenolyysi 30 ^ [^10- S02™2

Bentsyylieetteri voidaan poistaa myös hydrogenolyy-35 sin avulla vedyn paineessa noin 172-690 kPa inertissä liuottimessa, kuten Cx.3-alkanolissa, erityisesti metano- 16 80032 lissa, jalometallikatalysaattorin, kuten Pd/C- tai Pt/C-katalysaattorin tai kuparikromiitin läsnä ollessa noin 15-30°C:ssa noin 2-6 tunnin aikana eli kunnes tarvittava ve-tymäärä on kulunut.

5 Vaihtoehtoisesti bentsyylieetteri voidaan lohkaista käyttäen hydrosilylointia. Bentsyylieetteriä (1 nunol) al-kyylisilaanissa, edullisesti trietyylisilaanissa (+ 1 tippa trietyyliaminia) käsitellään palladiumkloridilla (10 mg) kuumentamalla palautusjäähdyttäen trietyylisilyylieet-10 terin muodostamsieksi. Seos jäähdytetään, suodatetaan ja suodos laimennetaan isopropanolilla trietyylisilyylieet-terin hajottamiseksi liuottimen avulla halutuksi tuotteeksi, joka saostuu.

12. Esterien deasylointl 15

Aa ^ L II A>—S0„NH„ ^ ιΓ"δ\ 2 2 ^ k jl/r^S02m2 20

Esterit voidaan poistaa emäksisellä hydrolyysillä esimerkiksi ammoniumhydroksidilla, alkalimetallihydroksi-dilla, kuten natrium- tai kaliumhydroksidilla, maa-alkali-25 hydroksidilla, kuten barium- tai kalsiumhydroksidilla, hydroksyyliryhmiä sisältävissä liuottimissa, kuten vedessä, alemmassa alkanolissa tai nniiden seoksissa, noin 0-100°C:ssa noin aikana 10 minuutista 20 tuntiin.

Esteriryhmät voidaan lohkaista happohydrolyysillä 30 ja tällöin voidaan käyttää mitä tahansa tavallista mine- raalihappoa, kuten kloorivetyhappoa, rikkihappoa, fosfori-happoa ym. vesipitoisessa väliaineessa mahdollisesti seoksena lisäliuottimen kanssa, kuten _3-alkanolin, THF:n, eetterin, tolueenin tms. kanssa, noin 0-110°C:ssa noin 35 0,5-20 tunnin aikana.

i7 80032 13. 2,3-dihydro-3-oksobentso[b]tlofeenin pelkistys ja dehydrataatlo HO. ς HO .

o 10 3-oksoryhmä pelkistetään sopivasti kompleksisella metallihydridillä, kuten natriumboorihydridillä, vesipitoisessa alkalisessa liuoksessa, kuten natrium- tai ka-liumhydroksidiliuoksessa käyttäen mahdollisesti lisäliuo-tinta, kuten C3_3-alkanolia tai isopropanolia, noin 0-15 85°C:ssa noin 1-48 tunnin aikana; tai litiumaluminiumhyd-ridillä eetteriluottimessa, kuten dietyylieetterissä, 1,2-diemtoksietaanissa, THF;ssä tms. noin 20-30eC:ssa noin 2-24 tunnin aikana.

Muita sopivia pelkistimiä ovat sinkki etikkahapossa 20 tai sinkkimalgaami etikkahapossa.

Pelkistetty tuote tehdään happameksi tavallisella mineraalihapolla, joka aiheuttaa lähes välittömästi dehyd-ratoitumisen halutuksi bentso[b]tiofeeniksi.

O-sulfaatteja valmistetaan saattamalla hydroksi-2-25 sulfamoyylibentso[b]tiofeeni reagoimaan sulfamiinihapon kanssa pyridiinissä korotetussa lämpötilassa (noin 50°C:sta kiehumispisteeseen) 18-48 tuntia ammoniumsuolan valmistamiseksi ja sitten haluttaessa titraamalla kaavan MOH mukaisella hydroksidilla muiden suolojen valmistami-30 seksi.

0-fosfaatteja valmistetaan samalla tavalla käsittelemällä hydroksi-2-sulfamoyylibentso[b]tiofeenia fosfo-rioksikloridilla, alkyylidikloorifosfaatilla tai dialkyy-likloorifosfaatilla pyridiinissä tai samankaltaisessa 35 emäksisessä liuottimessa noin -5 - +5eC:ssa noin 0,25-1,0 tunnin ajan.

18 80032

Kaavan I mukaisten uusien yhdisteiden erinomaiset silmänsisäistä painetta alentavat ominaisuudet ilmenevät seuraavista taulukoista. Vertailuyhdisteinä on käytetty vastaavia bentsotiatsolisulfonamideja.

i9 80032

TAULUKKO I

Ylimääräisen pelkistetyn glutationin (GSH) suhteellisen in vitro reaktiivisuuden ja kontaktiherkkyyden välinen korrelaatio maksimiherkkyys-kokeella marsulla (GPMST)3 R [C jl ^-S02NH2 \χ

Yhdiste Suhteellinen reaktiivi- GPMST

~ suus GSH:n kanssa positiiv. lukumäärä/ pH 7,4 testattujen luku- 37°C: % rxn (aika) määrä R X 5 ekv. 20 ekv.

1 H N 50 (57 min) 19/20 2 6-H0- N 50 (20 h) 50 (3,5 h) 17/19 3 6-CH3CH20- N 50 (2 h) 17/20 4 6-H0(CH2)20 N 50 (1 h) 9/10 5 6-(CH3)3CC02 N 50 (29 min) 50 (5 min) 17/20 6 6-(CH3)2CHC02 N 50 (30 min) 19/20 7 6-(CH3)2CHCH20C02- N 50 (22 min) 50 (2 min) 17/20 8 6-HO CH < 0,4 (18 h) 2,1 (18-22 h) 0/20 9 6-CH3C02 CH 0,0 (16 h) 0/20 10 5-HO- CH < 0,1 (21 h) 1,0 (18-22 h) 0/20 a. B. Magnusson ja A.M. Kligman, J. Invest. Dermatol. 52, 268-276 (1969) 2o 80032 bO * * * ä c ιλ cn lo p • Η ΛΛ * * ΛΛ * * ·Η I EE\oror^ro*<fmmvo *h •H E +1 + 1 +1 + 1 +1 + 1 +1 + 1 4-1 ^ •H '-'Or^OOOOmOOmr^CM 4-1 ·Η

cn o -------- a) rH

C ρο'ιΟΓ'ΊΟ'ΊΟ'.ΟνΟΓ-ΙΙ-'' C Ή

01 0) +( II II II CO

4-10) 0) U

μ A! · -it * * -K 4-1

o) rHCOvOr^oooooNOi^- cC C

Cl, CC -μ -------- 4-1 o

is -i-iBvo-d-stfntN-d-sj-r^ 4-1 X

-C +1 + 1 +1 + 1 +1 + 1 +1 + 1 o) '— CO OcN OO u-it·'. loo μ

C eust- ------ -- cn C

01 cn CN r—I lO tN S i—t \0 Ο rs ·Η 0) •r-) -H I I I I I I I I T3 0) Z3 S X Jxi u qj · * -X * * >HrH:o3 •h uco^tNOOcoiocTioo :c -h o C-C -- ------ --1-1 4-1

M CELncNinst-tOsf-NfX C CO

O +1 + 1 +1 + 1 +1 + 1 +1 + 1 cc C 04 Ό COOOOOOOCMCOCNtO CC is 4-1

C 0)00-------- gi—1 I

•H (1 H HH νΤΌ HN NCO Γ-Ι 0) Z

X I I I I I I I I *H μ μ cc M * * * co 4-1 r

>μ :c · rscsicNi-looooo -H

r~i :cOC ------- C<0 C

h —I ·μ γί cn ro sr <o ίο ίο C cc -H

a g - +1 +1 + 1 +1 + 1 +1 + 1 rt X

μ c CslOLOfOr^oOaOfO 0) 4-i •H CO +1------- X "C o)

CO ^CNOrCrCvOO-Cr-tr-» -H 4-1 C

a. o i-π I it il il o a> c is C0 X 3

μ c x -k * C Q

4-1 iH C .Loc^mrsosfoors c pl, O '—I C C -------- CO c R-μ -r-)-HrH^4LOrHCNir<-irniri μ iH a)

is <u c ε +1 + 1 +1 + 1 +1 + 1 +1 + 1 ω X X

P^C mOoocNiuprorsro c c is μ ι ·μ .ho-------- ο <υ μ μ h-η cvoomsi-mooocMLO C c μ is C a) I I I I I I I I -μ -H a; :c C c cc μ Λ! cn X cfl μ is 3 Ο •sfLOOu'icouiLOm cC cc :C us

μ^-s μ e - - - - -- -- -H cc X O

m 3 ex c-c^x-c-ose-omcNus C E

i-4 .vo C 6 +1+1 +1 + 1 +1 + 1 + 1 + 1 x x x °

•h -—( g cOs-sJ-eOtNOoous -μ X

o e l-' o-------- en en e v i*; > emoxcOCNOcNoo ex ei n i*; e ·· + i il il li λ ® ix

O ω p* μ C O

X H 0) O μ cc G X 0) O <C cn -μ · O CC CC C Ή

C O 01 CC^UOCTvCM E E E X X

H a) ^cvlcOOsiOstvOeri >-> X Ή 3 O

C X ÖD g -- -- -- -- X X X C > c-μ μ e oooorsinooLOLnm i en cn μ μ •h e O O +| + | +| + | +1 + 1 +1 + 1 t< „ „ «

μ ex ·—Igl O -i esioo n s rsi-^ G G C

O εμ -------- CisCO

μ C csie-siorsusxoooo 3 C -μ μ II C

μ 0) -ί-ί -ie -ί-ί -ί-ί μ a) Ή en μ CO

•μα; C μ X <υ C O

•μ co e· a>·μμ>co jo -μ -μ E μ o -μ μ ή •μ cc EC •jdxusxjoxloxp 3 en -μ cn3 -ccn h o! x e cc μ o x e -μ -μ 3 en e X e :> x •μ en c/o -μ -μ C ·μ μ e

ie 3 μ CC O e CO

•μ cc μ en <μ μ -μ en s e ή e en -μ e-—i · -μ o -μ E O is e -μ en x e e 3 μ :s μ en e o en o -μ -μ e 3 μ •e 06^5 o o - - e -μ 3 cu isc x x rμ ομ o G en G S x x; οι -μ C ix <u tn

e -μ x -μ is T3 cc X

e ε -μ e μ -μ > o ΟΧ e <u μ μ en cc μ ex -μ is 3μθ4-ΐ*->τ) 3- en -—I -μ -μ S en μ is e e cj o o u -μ o >-, -μ -μ x XC μ ομ eis 00 ejo ClX-^TOJ*!

.μ eu μ C ·μ I X μ M

^μμ -μ . . · · ί^μμίμιυ •μ en tn οχοχυοοο So

μ -μ :c ojxwxwxwx W

χ> XisXinXiH®iH c χυ-κ* 2i 80032

TAULUKKO III

Silmänsisäistä painetta (10P) alentava vaikutus α-kymotrypsiinillä käsitellyissä albinokaniineissa S ^ “Λ ‘CO, 4

Yhdiste Annos Maks. 10P^ ( %) a (mm Hg) 6-(CH„) .,CCO„ 2 7,3 ^ -3 z 0,5 N.S.

0,5 9,7 0,1 5,8 0,05 N.S.

0,05 4,7 6-(CH^) CHCH OCO«- 0,5 6,3 J Δ 1 Δ 0,1 6,6 0,01 3,8 0,005 3,6 6- (CH_.) 0CHCH„CO» 0,5 8,8 J Z Z 0,1 8,3 0,05 4,2 0,01 N.S.

6- CH^O„C(CH ) C09 0,5 12,0 J 1 Z 1 0,05 8,0 0,01 4,8 5-CH,CO„ 0,5 7,8 J 2 0,5 7,8 0,1 7,0 0,01 6,5 7- HO- 0,5 N.S.

22 80032 TAULUKKO III (jatkoa)

Yhdiste Annos Maks. 10P| _(%) a_(mm Hq) 5-(CH ) CCO 0,5 5,0 0,1 N.S.

0,05 N.S.

5- (CH-.) -CHCO-- 0,5 9,5 J 0,05 N.S.

6- CH3CH2C02- 0,5 7,3 4-HO- 1,0 N.S.

6-CH3CH202C(CH2)2C02- 0,5 5,5 5,6-diOH 0,5 4,2 4- C1-, 5-HO- 0,5 6,0 0,1 3,8 5- HO- 0,5 10,3 0,1 13,2 0,1 N.S.

0,05 N.S.

0,05 N.S.

a) 50 jul yhdistettä annetaan paikallisesti yhtenä tippana käyttäen väliaineena hydroksietyyliselluloosaa b) 10P:n statistisesti merkittävä maksimialeneminen viiden tunnin aikana N.S. = ei statistisesti merkittävää alenemista viiden tunnin aikana

II

23 80032

Sellaisten tautitilojen käsittelyyn, joissa lievitystä saadaan inhiboimalla hiilihappoanhydraasia, aktiivista yhdistettä voidaan antaa lääkkeeksi systeemisesti tai silmiä voidaan käsitellä paikallisesti. Annos voi olla 5 0,1 - 25 mg tai enemmän vuorokaudessa annettuna yhtenä an noksena tai edullisemmin 2-4 annoksena vuorokaudessa, vaikka myös yksi annos vuorokaudessa on tyydyttävä.

Kun yhdistettä käytetään silmänsisäisen paineen eli glaukooman käsittelyyn, sitä annostetaan sopivimmin paikal-10 lisesti silmään, vaikka myös systeeminen käsittely on mahdollinen, kuten edellä mainittiin.

Kun lääkeanto tapahtuu systeemisesti, lääkettä voidaan antaa eri tavoin, vaikka oraalinen lääkeanto on edullisin. Oraaliseen lääkeantoon käytetään tavanomaisia annos-15 muotoja, kuten tabletteja tai kapseleita, jotka ovat joko heti vaikuttavia tai hidastetusti vaikuttavia. Niihin voi lisäksi sisältyä useita tavallisia täyteaineita tai table-tointilisäaineita.

Paikalliseen käyttöön aktiivinen yhdiste tai sen oft-20 lamologisesti hyväksyttävä suola, kuten natrium- tai kalium-suola formuloidaan silmävalmisteeksi. Tällaiset koostumukset voivat sisältää 0,1 - 15 paino-% aktiivista yhdistettä. Tarkoituksena on antaa potilaalle 0,1 - 10 mg:n annos vuorokaudessa silmää kohti ja jatkaa käsittelyä niin kauan kuin 25 tautitila jatkuu.

Siten paikallisesti käytettävään oftalmiseen liuokseen, inserttiin, voiteeseen tai suspensioon tai syteemi-seen käyttöön tarkoitettuun tablettiin, lihaksensisäisesti tai suonensisäisesti annostettavaan koostumukseen käytetään 30 aktiivista lääkeainetta tai sen samanarvoista suolaa sekä lisäksi kantaja-ainetta, täyteainetta, säilöntäainetta ym. aineita, joita tavallisesti käytetään tällaisissa koostumuksissa .

Kaavan I mukaisia yhdisteitä käytetään sopivimmin 35 farmaseuttisina silmälääkekoostumuksina, jotka on tarkoitettu paikalliseen käyttöön silmään; näitä ovat esimer- 24 80032 kiksi suspensiot, voiteet ja kiineät insertit. Tällaiset koostumukset voivat sisältää aktiivista yhdistettä 0,01-15 %, erityisesti 0,5-2 %. Voidaan käyttää myös korkeampia pitoisuuksia, kuten esim. noin 10 % tai alempia pitoisuuk-5 siä sillä edellytyksellä, että annos riittää tehokkaasti alentamaan kohonnutta silmänsisäistä painetta. Yksikköan-noksena ihmisen silmään käytetään yleensä 0,001-10 mg, edullisesti 0,005-2,0 mg ja varsinkin 0,1-1,0 mg yhdistettä vuorokaudessa yhtenä annoksena tai useampana osa-annok-10 sena niin kauan kuin käsiteltävä tauti jatkuu.

Esimerkki 1 6-hydroksi-2-sulfamoyylibentso[b]tiofeeni

Vaihe A: 1-[(2,2-dietoksi)etyylitio]-3-metoksibent-seenin valmistus 15 Bromiasetaldehydidietyyliasetaalia (16,5 ml, 0,11 mol) lisättiin huoneen lämpötilassa tipoittain m-metoksi-bentseenitiolin (15,0 ml, 0,12 mol) ja K2C03:n (16,6 g, 0,12 mol) seokseen asetonissa (150 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia, sitten seos suodatetun. Sakka pes-20 tiin asetonilla ja yhdistetyt suodos ja pesunesteet haihdutettiin vakuumissa. Jäännös laimennettiin vedellä ja uutettiin dietyylieetterillä. Eetteriuutteet pestiin 0,5-m KOH:lla, vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin nat-riumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa, 25 jolloin saatiin 27,4 g 1-[(2,2-dietoksi)etyylitio]-3-me-toksibentseeniä tummankeltaisena öljynä. Ή NMR, 6: (CDClj): 1,18 (6H, t, -OCH2CH3); 3,13 (2H, d, -SCH-); 3,43 - 3,73 (4H, m, -OCH2CH3 ); 3,77 (3H, s, -0CH3 ), 4,67 (1H, t, -SCH2CH-); 6,60 - 7,27 (4H, m, aromaattisia).

25 80032

Vaihe B; 6-metoksi-bentso/b/tiofeenin valmistus 1-f (2,2-dietoksi)etyylitio/-3-metoksibentseenin (13,0 g, 0,051 mol) liuos CH2Cl2:ssa (100 ml) lisättiin tipoittaan huoneen lämpötilassa typpisuojakaasussa BF3*Et20:n 5 (6,7 ml, 0,054 mol) liuokseen CH2Cl2:ssa (100 ml). Reaktio- seosta sekoitettiin 0,5 tuntia, siihen lisättiinNaHCO^-vesi-liuosta ja seosta sekoitettiin, kunnes molemmat faasit olivat kirkkaita. CH2Cl2~kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin CH2Cl2:lla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin 10 Na2SO^:llä, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 8,68 g noin 10:1 seoksena tummanruskeaa öljy-mäistä 6- ja 4-metoksibentso/b_7tiofeenia. Puhdistamalla va-kuumitislauksella (kp. 65-67°C/0,3 mmHg) saatiin 5,58 g vaaleankeltaista öljyä. Pääasiallinen isomeeri: Ή NMR, $: 15 (CDC13): 3,85 (3H, s, -OCH3); 6,98 (1H, dd, J=4,5, H5); 7,23 (2H, s, H2, H3); 7,35 (1H, d, J=1,5, H?) ; 7,68 (1H, d, J=4,5, H4).

Vaihe C: 6-metoksi-2-sulfamoyylibentso/b/tiofeenin valmistus 20 6- ja 4-metoksibentso/b7tiofeenien seoksen (6,04 g, 37 mmol) liuosta vedettömässä THF:ssä (40 ml) käsiteltiin -20°C:ssa n-butyylilitiumilla (27 ml 1,64-m heksaaniliuosta, 44 mmol). Tunnin sekoittamisen jälkeen -20°C:ssa liuoksen yli johdettiin S02~kaasua sellaisella nopeudella, että reak-25 tioseoksen sisäinen lämpötila pysyi -10°C:ssa. Reaktion katsottiin päättyneen, kun lämpötila alkoi laskea ja reaktio-seoksen väri muuttui punaisesta keltaiseksi suspensioksi. Liuottimet haihdutettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin 75 ml:aan kyllästettyä NaHC03~liuosta. Liuos jäähdytettiin 30 o°C :seen ja siihen lisättiin neljänä annoksena viiden minuutin kuluessa N-kloorisukkinimidiä (6,5 g, 48 mmol). Kiinteä sakka suodatettiin. Vesipitoinen suodos uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin keltainen 35 öljy. öljy ja aluksi saatu kiinteä sakka lisättiin pieneen määrään asetonia ja seos lisättiin NH40H:n (25 ml) liuokseen 26 80032 asetonissa (100 ml). 30 minuutin kuluttua liuottimet haihdutettiin ja jäännös jaettiin 1-n kaliumhydroksidiin (100 ml) ja eetteriin (100 ml) liukeneviin osiin. Eetterikerros uutettiin jälleen 1-n KOH:lla (2 x 50 ml). Yhdistetyt emäk-5 siset uutteet neutraloitiin väkevällä HClsllä. Sakka uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin. Haihduttamalla liuotin saatiin 8,11 g nahanruskeaa kiinteää ainetta, sp. 155-160°C. Uudelleenki-teyttämällä dikloorietaanista saatiin puhdas 6-metoksi-iso-10 meeri, sp. 166-167°C. Ή NMR $: (DMSO-dg): 7,85 (1H, dd, J = 9) ; 7,77 (1H, s); 7,72 (2H, br s); 7,60 (1H, dd, J=2) ; 7,05 (1H, dd, J = 9 ja 2); 4,81 (3H, s).

Analyysi, kaava :

Laskettu: C 44,43 H 3,73 N 5,76 15 Saatu: C 44,61 H 3,75 N 5,82.

Konsentroimalla uudelleenkiteytyksen emäliuokset saatiin toinen erä kiteitä, jotka olivat pääasiassa 4-metok-si-2-sulfamoyylibentso/b/tiofeenia. Kiteyttämällä tämä materiaali uudelleen, saatiin puhdas yhdiste, sp. 180-182°C.

20 Ή NMR 6: (DMSO-dg) : 7,83 (1H, br s); 7,80 (1H, s); 7,60 (1H, d); 7,44 (1H, t) ; 6,95 (1H, d) ; 3,92 (3H, s).

Analyysi, kaava CgH^NO^S^·*

Laskettu: C 44,43 H 3,73 N 5,76

Saatu: C 44,31 H 3,62 N 5,73.

25 Noudattamalla olennaisesti samankaltaista menetelmää kuin esimerkin 1 vaiheissa A, B ja C, jättämällä kuitenkin isomeerin erottamisen vaiheessa C suorittamatta ja käyttämällä lähtöaineena 3,4-metyleenidioksibentseenitiolia valmistettiin peräkkäin: 30 1- [(2,2-dietoksi)etyylitio7~3,3-metyleenidioksibentseeni, 5.6- metyleenidioksibentso/b/tiofeeni ja 5.6- metyleenidioksi-2-sulfamoyyli/b7tiofeeni.

27 80032

Vaihe D: 6-hydroksi-2-sulfamoyylibentso/lb./tiofeenin valmistus 6-metoksi-2-sulfamoyylibentso/b.7tiofeenin (3,6 g) ja pyridiinihydrokloridin (37 g) seosta kuumennettiin 180-5 190°C:ssa kaksi tuntia. Seoksen jäähdyttyä kiinteä aine liuotettiin 200 ml:aan vettä. Tuote eristettiin uuttamalla etyyliasetaatilla (3 x 75 ml). Orgaaninen uute pestiin laimealla HCl:llä ja suolaliuoksella ja kuivattiin Na2SO^:llä. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 3,2 g ruskeaa kiin-10 teää ainetta. Se liuotettiin 200 ml:aan asetonia ja liuosta käsiteltiin värinpoistohiilellä (1,3 g). Liuos suodatettiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 2,8 g keltaista kiinteää ainetta. Se liuotettiin mahdollisimman vähäiseen määrään etyyliasetaattia ja trituroitiin heksaanin kanssa, 15 jolloin saatiin valkea kiinteä aine, sp. 211-214°C, paino 1,70 g. Ή NMR S: (DMSO-dg): 10,2 (1H, br s); 7,81 (1H, d, J=9); 7,75 (1H, s); 7,71 (2H, s); 7,33 (1H, d, J=2); 6,96 (1H, dd, J=9 ja 2). Kiteyttämällä vielä uudelleen vedestä tai nitrometaanista saadaan tuote yli 99,9 %:n puhtausas-20 teella, sp. 215-216°C.

Analyysi, kaava CgH^NOgS2:

Laskettu: C 41,91 H 3,08 N 6,11

Saatu: C 41,87 H 2,91 N 6,17.

4-metoksi-isomeerin demetylointi tapahtuu samoissa 25 olosuhteissa. Uudelleenkiteyttämällä kerran vedestä saatiin nahanruskeita neulamaisia kiteitä, sp. 212-213°C. Ή NMR £: (asetoni-dg): 9,3 (1H, br s); 7,96 (1H, s); 7,4 (2H, m); 6,9 (2H, br s ja 1H, dd).

Analyysi, kaava CgH^NOgS2: 30 Laskettu: C 41,91 H 3,08 N 6,11

Saatu: C 41,81 H 2,94 N 6,21.

Noudattamalla olennaisesti samaa menetelmää kuin esimerkin 1 vaiheissa A, B, C ja D, mutta käyttämällä vaiheessa A käytetyn m-metoksibentseenitiolin sijasta ekvimo-35 laarista määrää 28 80032 a) 2,4-dimetoksibentseenitiolia, b) 2,5-dimetoksibentseenitiolia, c) 3,4-dimetoksibentseenitiolia, d) 3-metyyli-4-metoksibentseenitiolia ja 5 e) 3-metoksi-4-metyylibentseenitiolia, valmistettiin vaiheessa Bt a) 5,7-dimetoksibentso/b/tiofeeni, b) 4,7-dimetoksibentso/b/tiofeeni, c) 5,6-dimetoksibentso/b/tiofeeni ja 4,5-dimetoksi-10 bentso/b/tiofeeni, d) 5-metoksi-6-metyylibentso/b/tiofeeni ja e) 5-metyyli-6-metoksibentso/b/tiofeeni, vaiheessa C: a) 5,7-dimetoksi-2-sulfamoyylibentso/b/tiofeeni, 15 b) 4,7-dimetoksi-2-sulfamoyylibentso/b/tiofeeni, c) 5,6-dimetoksi-2-sulfamoyylibentso/b/tiofeeni ja 4.5- dimetoksi-2-sulfamoyylibentso/b/tiofeeni, d) 5-metoksi-6-metyyli-2-sulfamoyylibentso/b/tiofeeni ja 20 e) 5-metyyli-6-metoksi-2-sulfamoyylibentso/b/tiofee ni, ja vaiheessa D: a) 5,7-dihydroksi-2-sulfamoyylibentso/b/tiofeeni, b) 4,7-dihydroksi-2-sulfamoyylibentso/b/tiofeeni, 25 c) 5,6-dihydroksi-2-sulfamoyylibentso/b/tiofeeni ja 4.5- dihydroksi-2-sulfamoyylibentso/b/tiofeeni, d) 5-hydroksi-6-metyyli-2-sulfamoyylibentso/b/tio-feeni ja e) 6-hydroksi-5-metyyli-2-sulfamoyylibentso/b/tio- 30 feeni.

Esimerkki 2 6-(2-sulfamoyylibentso/b/tienyyli)-2,2-dimetyylipro-pionaatti 6-hydroksi-2-sulfamoyylibentso/b/tiofeenin (125 mg, 35 0,54 mmol) liuokseen 4 ml:ssa THF:ää lisättiin 0,16 ml

Et^Nrää ja 0,24 ml pivaliinihappoanhydridiä (1,18 mmol).

29 80032

Reaktioseosta sekoitettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos kaadettiin NaHCO^-liuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin (Na2SO^). Hiilikäsittelyn ja suodatuksen jälkeen tuo-5 tetta trituroitiin heksaanissa, jolloin saatiin valkeita kiteitä, sp. 165-167°C. Saanto 58 mg, Ή NMR 6t (CDC13): 7,92 (1H, d, J=9); 7,91 (1H, s); 7,58 (1H, d, J = 1); 7,2 (1H, dd, J=9 ja 2); 1,37 (9H, s).

Analyysi, kaava C-| : 10 Laskettu: C 49,82 H 4,82 N 4,47 Saatu: C 49,63 H 4,86 N 4,52.

Esimerkki 3 6-(2-sulfamoyylibentso/b/tienyyli)-2-metyylipropio- naatti 15 6-hydroksi-2-sulfamoyylibentso/h7tiofeenin (2,00 g) liuokseen 20 ml:ssa kuivaa asetonia lisättiin sekoittaen 1,3 ml trietyyliamiinia (9,3 mmol) ja sitten 0,96 ml iso-butyryylikloridia (8,8 mmol) tipoittain sekoittaen 0°C:ssa. 20 minuutin kuluttua suspensio jaettiin etyyliasetaatin ja 20 NaHCO^-liuoksen kesken. Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin (Na2S04). Haihduttamalla liuotin saatiin 2,77 g valkeaa kiinteää ainetta. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatti/heksaaniseoksesta saatiin 1,32 g valkeita kiteitä, sp. 164-165°C. Ή NMR $i (DMSO): 8,05 (1H, d, 25 J=9); 7,93 (1H, s); 7,87 (3H, m); 7,25 (1H, dd, J=9 ja 2); 3,84 (1H, m); 1,23 (6H, d, J = 7).

Analyysi, kaava C-|2H13N04S2:

Laskettu: C 48,15 H 4,30 N 4,68 Saatu: C 47,99 H 4,33 N 4,79.

30 Esimerkki 4 6- (2-sulfamoyylibentso/b7tienyyliasetäätti 6-hydroksi-2-bentsotiofeenisulfonamidin (2,5 g, 0,0109 mol) liuosta asetonissa (45 ml) käsiteltiin -5°C:ssa trietyyliamiinilla (1,2133 g, 0,01199 mol). Sitten lisät-35 tiin 15 minuutin kuluessa tipoittain -5°C:ssa asetyyliklo-ridin (0,9413 g, 0,01199 mol) liuos asetonissa (5 ml).

30 80032 15 minuutin kuluttua reaktioseoksesta suodatettiin pois saostunut trietyyliamiinihydrokloridi. Suodos haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin lähes valkea kiinteä jäännös. Se liuotettiin etyyliasetaattiin, liuos pestiin pienel-5 lä määrällä vettä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin vakuumissa saatiin lähes valkea kiinteä aine. Saanto 2,98 g, sp. 120-133°C. Uudelleenkiteyttämällä 1,2-dikloorietaanista saatiin otsikon yhdiste valkeina prismoina, sp. 150-151°C.

10 Analyysi, kaava C10H9NO4S2:

Laskettu: C 44,27 H 3,34 N 5,16 Saatu: C 44,00 H 3,48 N 5,19.

Noudattamalla edellä olevissa esimerkeissä 2-4 kuvattuja menetelmiä, mutta käyttämällä niissä lähtöaineena 15 käytetyn happokloridin sijasta olennaisesti ekvivalenttista moolimäärää taulukossa I ilmoitettua happokloridia, valmistettiin taulukossa I esitetyt asyylioksi-2-sulfamoyylibent-so/b/tiofeenit seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 20 0 H0\ S ^-l-O __ .

ΧΙ^0Λ R^-Cl ' ^OO-502™2 25

Taulukko I O

1 " R -C-O- propionaatti (tuotteen sp. 154-157°c) 30 3-metoksikarbonyylipropionaatti (tuotteen sp. 133-135°C) 3-etoksikarbonyylipropionaatti (tuotteen sp. 111-113°C) Esimerkki 5 5-hydroksi2-sulfamoyylibentso/b7tiofeeni Vaihe A: 5-metoksi-2-sulfamoyylibentso/"b7tiofeenin 35 valmistus 5-metoksibentso/b7tiofeenin (9,50 g, 0,058 mol) liuos 3i 80032 kuivassa tetrahydrofuraanissa (60 ml) jäähdytettiin typpi-suojakaasussa -20°C:seen ja liuokseen lisättiin 1,6-m n-bu-tyylilitiumin heksaaniliuosta (40 ml, 0,064 mol) 20 minuutin kuluessa pitäen lämpötilan -20 - -15°C:ssa. Tunnin se-5 koittamisen jälkeen -20°C:ssa reaktioseoksen pinnan yli johdettiin 45 minuutin ajan rikkidioksidia samalla sekoittaen voimakkaasti ja pitäen lämpötilan -15 - -5°C:ssa.

Seokseen lisättiin eetteriä (100 ml), sakka koottiin ja kuivattiin vakuumissa huoneen lämpötilassa. Kuivattu sakka 10 suspendoitiin metyleenikloridiin (105 ml) ja seos jäähdytettiin 0°C:seen, siihen lisättiin sekoittaen 10 minuutin kuluessa N-kloorisukkinimidiä (18,55 g, 0,064 mol). Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa seos suodatettiin ja kiinteä sakka pestiin metyleenikloridilla. Yh-15 distetyt suodos ja pesunesteet haihdutettiin alennetussa paineessa alle 30°C;ssa. Kiinteä jäännös liuotettiin asetoniin (105 ml), liuos jäähdytettiin 0°C:seen ja siihen lisättiin 10 minuutin kuluessa väkevää ammoniumhydroksidia (50 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, sit-20 ten liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin 0,5-m KOH-liuokseen (370 ml), liuos suodatettiin ja suodos tehtiin happameksi 6-n kloorivetyhapolla.

Tuote koottiin ja kuivattiin 70°C:ssa vakuumissa, jolloin saatiin 12,11 g (86 %) otsikon yhdistettä, sp. 125-127°C.

25 Analyysinäyte saatiin kiteyttämällä 1,2-dikloorietaanista ja käsittelemällä värinpoistohiilellä, sp. 125-126°C.

Analyysi, kaava CgHgN02S2:

Laskettu: C 44,43 H 3,73 N 5,76 Saatu: C 44,67 H 3,77 N 5,97.

30 Vaihe B: 5-hydroksi-2-sulfamoyylibentso/b/tiofeenin valmistus • Pyridiinihydrokloridia (50 g) kuumennettiin 190°C:seen ja sulatteeseen lisättiin 5-metoksi-2-sulfamoyylibentso/b/-tiofeenia (12,78 g, 0,053 mol). Seosta sekoitettiin 190°C:ssa 35 kaksi tuntia, sitten seos kaadettiin jäille ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 200 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin 32 80 032 3-n kloorivetyhapolla, kuivattiin natriumsulfaatilla ja suodatettiin suodatinapu/hiilikerroksen lävitse. Suodos haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytettiin nitro-metaanista, jolloin saatiin 7,83 g (64 %) tuotetta, sp. 197 -5 198,5°C. Analyysinäyte (sp. 192,5 - 193,5°C) saatiin ki teyttämällä nitrometaanista ja käsittelemällä värinpoisto-hiilellä .

Analyysi, kaava CgH^NO^S^:

Laskettu: C 41,91 H 3,08 N 6,11 10 Saatu: C 42,08 ja 42,11 H 3,11 ja 3,10 N 6,38 ja 6,12.

Esimerkki 6 5-asetoksi-2-sulfamoyylibentso/b_7tiofeeni 5-hydroksi-2-sulfamoyylibentso/b/tiofeenin (4,00 g, 0,017 mol) liuos asetonissa (70 ml) jäähdytettiin -5°C:seen 15 ja liuokseen lisättiin tipoittain 15 minuutin kuluessa pitäen lämpötilan -5 - -3°C:ssa asetyylikloridin (1,49 g, 0,019 mol) liuos asetonissa (10 ml). Seosta sekoitettiin -5 - -3°C:ssa kaksi tuntia 15 minuuttia, sitten seos suodatettiin ja sakka pestiin asetonilla. Yhdistetyt suodos ja 20 pesunesteet haihdutettiin alennetussa paineessa, jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (7,5 ml), liuos pestiin vedellä (2 x 20 ml), kuivattiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin 1,2-dikloorietaanista, jolloin saatiin 4,01 g (87 %) tuotetta, sp. 129-132°C. Analyy-25 sinäyte (sp. 131,5 - 133°C) saatiin kiteyttämällä uudelleen 1 ,2-dikloorimetaanista.

Analyysi, kaava

Laskettu: C 44,27 H 3,34 N 5,16 Saatu: C 44,53 H 3,28 N 4,99.

30 Noudattamalla olennaisesti esimerkissä 6 kuvattua me netelmää, mutta käyttämällä siinä käytetyn asetyylikloridin sijasta suunnilleen ekvimolaarista määrää taulukossa II esitettyä happoa tai happokloridia, valmistetaan myös seu-raavat taulukossa II esitetyt asyylioksi-2-sulfamoyyli-35 bentso/b/tiofeenit seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: ii 33 80032

(<ixr'S\ ^-Β-α (l^rr^K

ilT /)-^2 -» L ΙΓ /)- S02m2

Ri-c-o

A

Taulukko II

o 1 " R-C-O- 2,2-dimetyylipropionaatti (tuotteen sp. 144-146°C) 10 3-metoksikarbonyylipropionaatti (tuotteen sp. 128-131°C) 3-etoksikarbonyylipropionaatti propionaatti

Esimerkki 7 5-bromi-2-sulfamoyylibentso/b/tiofeeni 15 Vaihe A: 4-bromifenyyli-2,2-dietoksietyylisulfidin valmistus p-bromitiofenolin (117,2 g, 0,62 mol) ja K2C03:n (171,4 g, 1,24 mol) liuokseen asetonissa (500 ml) lisättiin tipoittain N2-suojakaasussa bromiasetaldehydidietyyliase-20 taalia (90 ml, d=1,31, 0,6 mol). Reaktioseosta sekoitettiin yön yli, sitten seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin tuotetta kvantitatiivisella saannolla. Sitä käytettiin suoraan ilman enempää puhdistamista seuraavassa vaiheessa.

25 Vaihe B: 5-bromibentso/b/tiofeenin valmistus

Polyfosforihapon (300 g) ja klooribentseenin (300 ml) 135°:ssa kuumennettuun seokseen lisättiin N2~suojakaasussa vaiheessa A valmistettu asetaali (61 g, 0,2 mol) 10 minuutin kuluessa. 30 minuutin kuluttua kuuma seos kaadettiin 30 jääveteen ja saatu liuos uutettiin neljä kertaa kloroformilla. Orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kyllästetyllä Na2C03-liuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös tislattiin, jolloin saatiin 25,5 g (60 %) tuotetta kp. 106°C.

Vaihe C: 5-bromi-2-sulfamoyylibentso/b7tiofeenin valmistus

Noudattamalla olennaisesti esimerkin 1 vaiheessa C kuvattua menetelmää, mutta käyttämällä siinä käytetyn 6-me- 34 80032 toksibentso/b7tiofeenin sijasta ekvimolaarista määrää 5-bromibentso/b7tiofeenia, saatiin otsikon yhdiste 17 %:n saannolla, sp. 211-213°C (kiteytys asetonitriilistä). Esimerkki 8 5 7-metoksi-2-sulfamoyylibentso/b/tiofeeni

Noudattamalla olennaisesti esimerkin 7 vaiheissa A, B ja C kuvattua menetelmää, mutta käyttämällä vaiheessa A käytetyn 4-bromitiofenolin sijasta ekvimolaarista määrää 2-metoksifenolia, valmistettiin peräkkäin seuraavat yhdis- 10 teet: 7-metoksifenyyliä2,2-dietoksietyylisulfidi kvantitatiivisella saannolla (ei karakterisoitu), 7-metoksibentso/b/tiofeeni 42 %:n saannolla, kp. 100-110°C/ 0,5 mmHg, ja 15 7-metoksi-2-sulfamoyylibentso/t7tiofeeni 55 %:n saannolla, sp. 195-197°C.

Esimerkki 9

7-hydroksi-2-sulfamoyylibentso/b7tiofeeni Noudattamalla olennaisesti esimerkin 1 vaiheessa D

20 kuvattua menetelmää, mutta käyttämällä siinä käytetyn 6-metoksi-2-sulfamoyylibentso/h7tiofeenin sijasta ekvimolaarista määrää 7-metoksi-2-sulfamoyylibentso/b7tiofeenia, valmistettiin 7-hydroksi-2-sulfamoyylibentso/b7tiofeeni (55 %:n saanto), sp. 196-198°C.

25 Noudattamalla olennaisesti esimerkissä 6 kuvattua menetelmää ja käyttämällä asylointiaineena siinä käytettyä asetyylikloridia tai noin ekvimolaarista määrää taulukossa III esitettyä happokloridia ja esimerkissä 6 käytetyn 5-hydroksi-2-sulfamoyylibentso/b7tiofeenin sijasta ekvimo-30 laarista määrää 7-hydroksi-2-sulfamoyylibentso/b7tiofeenia tai 4-hydroksi-2-sulfamoyylibentso/b7tiofeenia, valmistettiin taulukossa III esitetyt asyylioksi-2-sulfamoyylibentso-/b7tiofeenit seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 35 S ® H0~C S°2NH2 -R^C-O-g £ J>~S02NH2 R -C-Cl 0

II

35 80 032

Taulukko III

O

1 "

Asema R -C-O- 7 2,2-dimetyy1ipropionaatti 5 7 3-metoksikarbonyylipropionaatti 7 asetaatti 4 2,2-dimetyylipropionaatti 4 3-metoksikarbonyylipropionaatti 4 asetaatti 10 7 propionaatti

Esimerkki 10 6-(2-sulfamoyylibentso/b/tienyyli-2-metyylipropyyli-karbonaatti 6-hydroksi-2-sulfamoyylibentso/b7tiofeenin (2,5 g, ^5 0,01 mol) liuosta asetonissa (45 ml) käsiteltiin -5°C:ssa trietyyliamiinilla (1,21 g, 0,01 mol). Sitten lisättiin ti-poittain 15 minuutin kuluessa -5°C:ssa isobutyylikloorifor-miaatin (1,64 g, 0,012 mol) liuos asetonissa (5 ml).

15 minuutin kuluttua reaktioseos kaadettiin veteen 2o (300 ml). Muodostunut puolikiinteä aine uutettiin etyyli asetaatilla, uute pestiin kyllästetyllä natriumkloridilvuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 3,59 g kiinteää tuotetta, sp. 109-123°C. Kiteyttämällä uudelleen butyylikloridista 25 saatiin puhdas otsikon yhdiste, sp. 129-130°C.

Analyysi, kaava C13H^5NO^S2:

Laskettu: C 47,40 H 4,59 N 4,25 Saatu: C 47,65 H 4,76 N 4,11.

Noudattamalla olennaisesti esimerkissä 10 kuvattua 30 menetelmää, mutta käyttämällä siinä käytetyn 6-hydroksi-2-sulfamoyylibentso/h7tiofeenin sijasta ekvimolaarista määrää 4-, 5- tai 7-hydroksi-2-sulfamoyylibentso/b/tiofeenia ja käyttämällä isobutyyliklooriformiaattia samoin kuin esimerkissä 10 tai käyttämällä taulukossa IV esitettyä kloorifor-35 miaattia, valmistettiin taulukossa IV esitetyt 4-, 5-, 6- tai 7-(2-sulfamoyylibentso/b7tienyyli)karbonaatit seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 36 80032

5 O

Taulukko IV Substituu-

10 tioasema R

5 2-metyylipropyyli (tuotteen sp. 100-102°C) 5 2-metyylipropyyli 7 2-metyylipropyyli 6 etyyli 15 6 propyyli 6 1,1-dimetyylietyyli

Esimerkki 11 4- kloori-5-hydroksi-2-sulfamoyylibentso/bytiofeeni 5- hydroksi-2-sulfamoyylibentso/bjtiofeenin (3,0, 20 0,13 mol) liuokseen CH^CNtssä (60 ml) lisättiin sekoittaen N,N-dimetyyliformamididimetyyliasetaalia (1,75 ml, 0,013 mol). Viiden minuutin kuluttua suojattu sulfonamidi alkoi saostua.

10 minuutin kuluttua se liuotettiin lisäämällä CH^CNiää (65 ml). Seokseen lisättiin N-kloorisukkinimidiä (1,91 g, 25 0,0143 mol) yhtenä annoksena ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa. Kahden vuorokauden kuluttua lisättiin toinen annos (175 mg) N-kloorisukkinimidiä ja sekoittamista jatkettiin vielä kolme vuorokautta. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä trituroitiin vedessä (100 ml).

30 Saatu kiinteä aine suspendoitiin 6-n HCl-liuokseen (70 ml) ja suspensiota kuumennettiin höyryhauteella 6,5 tuntia. Muodostunut sakka uutettiin etyyliasetaattiin. Uute pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 3,1 g (90 %) 4-kloori-5-hydroksi-2-sulfamoyylibentso-35 /b/tiofeenia, sp. 198-201°C. Uudelleenkiteyttämällä vedestä 37 80032 ja käsittelemällä värinpoistohiilellä saatiin 2,6 g tuotetta, sp. 203-205°C.

Esimerkki 12 6-hydroksi-2-sulfamoyylibentso/b^tiofeeni-6-natrium-5 sulfaatti 6-hydroksi-2-sulfamoyylibentso/b./tiofeenin (3,00 g) ja sulfamiinihapon (3,00 g) seosta 20 ml:ssa vedetöntä py-ridiiniä keitettiin hiljalleen palautusjäähdyttäen 36 tuntia. Reaktion päätyttyä pyridiini tislattiin pois vakuumis-10 sa 50°C:ssa. Jäännös liuotettiin veteen ja liuos tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniakkiliuoksella. Liuotin haihdutettiin. Tuote erotettiin jäännöksen sisältämästä ammonium-sulfamaatista uuttamalla etanolilla. Etanoliuute suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 3,2 g raakaa sul-15 faattia ammoniumsuolana. Suola liuotettiin tislattuun veteen ja titrattiin ekvivalenttisella määrällä natriumhydroksidia. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin raaka natriumsulfaat-tisuola. 2,64 g saatua suolaa keitettiin kyllästetyssä NaCl-liuoksessa (40 ml), johon lisättiin riittävästi vettä kirk-20 kaan liuoksen saamiseksi. Liuoksen jäähtyessä siitä erottui 2,00 g valkeaa kiinteää ainetta. Alkuaineanalyysi osoitti sen koostuvan halutusta tuotteesta ja natriumkloridista (11,7 g paino-%).

Analyys, kaava CgH^NNaO^S^·0,117NaCl: 25 Laskettu: C 25,60 H 3,73 H 1,61 Cl 7,12 Saatu: C 25,87 N 3,97 H 1,54 Cl 7,12.

Käsittelemällä esimerkissä 12 valmistettua ammonium-suolaa natriumkloridin sijasta kaliumkloridilla, tetrame-' tyyliammoniumkloridilla, pyridiinillä, imidatsolilla, prali-30 doksiimikloridilla tai tiamiinilla saatiin vastaavat suolat.

Esimerkki 13 6-hydroksi-2-sulfamoyylibentso/b.7tiofeeni-6-dinat- riumfosfaatti 6-hydroksi-2-sulfamoyylibentso^t7tiofeenin (2,5 g) 35 liuos 10 ml:ssa pyridiiniä lisättiin 0°C:ssa hyvin sekoit- 38 80032 taen fosforioksikloridin (1,02 ml) liuokseen pyridiinissä (10 ml). 15-30 minuutin reaktion jälkeen seos kaadettiin jääveteen ja saatua liuosta sekoitettiin 15 minuuttia. Liuottimet haihdutettiin kiertohaihduttimessa suurvakuu-5 missä. Tuote suspendoitiin veteen ja suspendion pH säädettiin arvoon 7,8 t 0,6. Liuottimet haihdutettiin ja jäännös kuivattiin suurvakuumissa. Kiinteä jäännös liuotettiin 100 ml:aan tislattua vettä. Lisäämällä vähitellen 400 ml asetonia saatiin otsikon yhdiste saostumaan monohydraattina 10 (1,50 g) .

Alkuaineanalyysi, kaava CoN,NNa.0,PS.·H»0:

o b Z v Z Z

Laskettu: N 3,77 C 25,88 H 2,17 S 17,27 Saatu: N 3,85 C 25,64 H 2,09 S 17,42.

Muita fosfaattiryhmän suoloja valmistetaan käyttä-15 mällä edellä olevassa menetelmässä natriumhydroksidin sijasta sopivaa hydroksidia, kuten kaliumhydroksidia, tetrame-tyyliammoniumhydroksidia, pyridiiniä, imidatsolia, pralidok-siimihydroksidia tai tiamiinia.

Sekaestereitä, joiden kaava on 20 25 2 jossa R on C^^-alkyyli tai f enyyli-C^ _3~alkyyli, valmistetaan saattamalla hydroksi-2-sulfamoyylibentso/b/tiofeeni reagoimaan sopivan alkyylidikloorifosfaatin, esim. etyylidi-kloorifosfaatin kanssa tai bentsyylidikloorifosfaatin kans-30 sa.

Esimerkki 14 6-hydroksi-5-metoksi-2-sulf amoyy libent so /To/tiof eeni Vaihe A: 5-(4-hydroksi-3-metoksibentsylideeni)roda-niinin valmistus 35 Vanilliinin (30,4 g, 0,2 mol), rodaniinin (26,6 g, 0,2 mol) vedettömän natriumasetaatin (41 g, 0,5 mol) ja

II

39 80032 jääetikan seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia. Jäähtynyt reaktioseos lisättiin veteen (1 200 ml) ja keltaisen oranssi kiinteä aine koottiin, pestiin vedellä ja ilmakuivattiin; saanto 46 g.

5 Vaihe B; 3-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)-2-merkapto- akryylihapon valmistus

Vaiheen A tuote lisättiin 20-%:iseen NaOH-liuokseen (250 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin 70-75°C:ssa tunnin ajan. Muodostunut liuos jäähdytettiin jäähauteessa ja li-10 sättiin nopeasti samalla sekoittaen kylmään 10-%:iseen HC1-liuokseen (350 ml). Keltainen sakka koottiin, pestiin vedellä ja kuivattiin 50°C:ssa; saanto 36 g.

Vaihe C; e-hydroksi-S-metoksibentso/fcL/tiofeeni^-karboksyylihapon valmistus 15 Vaiheen B tuotteen (73 g) ja 90-%:isen etanolin (2 000 ml) seokseen lisättiin sekoittaen jodia (90 g). Muodostunutta tummaa seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Jäähtyneeseen reaktioseokseen lisättiin kyllästettyä natriumbisulfiittiliuosta (200 ml) ja etanoli haih-20 dutettiin vakuumissa. Vesipitoinen jäännös laimennettiin 1 500 ml :11a vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 400 ml). Yhdistetyt uutteet haihdutettiin vakuumissa ja jäännöstä kuumennettiin höyryhauteella 1-n NaOH-liuoksen (1 500 ml) kanssa kolme tuntia. Liuosta käsiteltiin hiilel-25 lä, hiili suodatettiin, suodos laimennettiin 2 500 ml :11a vettä ja tehtiin happameksi väkevällä kloorivetyhapolla. Saostunut kiinteä aine koottiin, pestiin vedellä ja kuivattiin; saanto 36,8 g.

Vaihe D: 6-hydroksi-5-metoksibentso/bJtiofeenin val- mistus

Vaiheen C tuotteen (8 g), kuparipölyn (2 g) ja kino-liinin (40 ml) seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Kuuma reaktioseos kaadettiin jäämurskalle (200 g), tehtiin happameksi 6-n kloorivetyhapolla ja suodatettiin.

35 Suodos pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja liuotin haihdutettiin vakuumissa, 40 80032 jolloin saatiin 5 g vahamaista kiinteää tuotetta.

Vaihe E; 6-hydroksi-5-metoksi-2-sulfamoyylibentso-/b_7tiofeeni 6-hydroksi-5-metoksibentso/b_7tiofeenin (15 g) jääh-5 dytettyyn (-20°C) liuokseen vedettömässä tetrahydrofuraanissa (300 ml) lisättiin butyylilitiumia (117 ml 1,6-n heksaa-niliuosta). Lisäyksen päätyttyä reaktioseoksen annettiin lämmetä 20°C:seen ja SC^-kaasua johdettiin seoksen pinnan yli samalla sekoittaen. Lisäystä jatkettiin, kunnes liuok-10 sesta otettu näyte ei enää ollut alkalinen (pH-paperi). Tunnin sekoittamisen jälkeen lisättiin eetteriä (500 ml) ja harmahtavanvihreä kiinteä aine suodatettiin. Se lisättiin natriumasetaatin (13,8 g) liuokseen vedessä (500 ml), jonka jälkeen lisättiin hydroksyyliamiini-O-sulfonihappoa (41,7 g). 15 24 tunnin kuluttua sakka koottiin, pestiin kloroformilla ja kiteytettiin vedestä; saanto 4,9 g, sp. 201-204°C.

Analyysi, kaava CgHgNO^S2:

Laskettu: C 41,69 H 3,50 N 5,40 Saatu: C 42,50 H 3,55 N 5,38 20 Noudattamalla esimerkin 14 vaiheissa A-E kuvattuja menetelmiä, mutta käyttämällä lähtöaineena 3-hydroksi-4-metoksibentsaldehydiä, valmistettiin 5-hydroksi-6-metoksi- 2-sulfamoyylibentso/b7tiofeeni.

Esimerkki 15

0 R

5,6-dihydroksi-2-sulfamoyylibentso/b7tiofeeni 6-hydroksi-5-metoksisulfamoyylibentso/b/tiofeenin (4,9 g) ja pyridiinihydrokloridin (15 g) seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 190-200°C:ssa 1,5 tuntia. Lämmin reak-tioseos laimennettiin vedellä (200 ml) ja uutettiin etyyli-30 asetaatilla (4 x 150 ml). Uutteet pestiin vedellä, kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin (Na2S0^), suodatettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 1,8 g nahanruskeaa kiinteää jäännöstä. Uudelleenkiteyttämällä nit-rometaanista saatiin tuote, jonka sp. oli 233-235°C.

35 Analyysi, kaava CgH7NO^S2.·

Laskettu: C 39,16 H 2,88 N 5,71 Saatu: C 38,85 H 2,74 N 5,77.

4i 80032

Esimerkki 16

Vaihe A: 6-hydroksibentso/bJtiofeeni-1,1-dioksidi 6-hydroksibentso/Ti7tiofeenin {10,0 g, 0,067 mol) liuosta etikkahapossa käsitellään peretikkahapolla (2,05 ek-5 vivalenttia). Kun reaktio on päättynyt, mikä todetaan ohut-kerroskromatografiällä, seos laimennetaan vedellä ja tuote uutetaan etyyliasetaattiin. Uute pestään NaHCO^-liuoksella, NaCl-liuoksella, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä käytetään suoraan seuraavassa vaiheessa.

10 Vaihe B: 2,3-dihydro-6-hydroksibentso/b.7tiof eeni- 1,1-dioksidi

Vaiheen A raakatuote pelkistetään sinkkipölyllä ja natriumhydroksidilla. Seos uutetaan eetterillä, pestään kloo-rivetyhapolla, NaCl-liuoksella ja kuivataan. Haihduttamalla 15 liuotin saadaan tuote, jota käytetään puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.

Vaihe C: Litium-2,3-dihydro-6-hydroksibentso/b/tie-nyylisulfinaatti-1,1-dioksidi

Vaiheessa B valmistettu sulfoni muutetaan dianionik-20 si 2 ekvivalentilla n-butyylilitiumia THFrssä -20°C:ssa.

LiLiuokseen johdetaan SO^-kaasua (1 ekv.), jolloin lämpötila pidetään alle -15°C:ssa. Seos saa lämmetä huoneen lämpötilaan ja sulfiinihapposuola eristetään suodattamalla.

Vaihe D: 2-kloorisulfonyyli-2,3-dihydro-6-hydroksi-25 bentso/L7tiofeeni-1,1-dioksidi

Vaiheen C tuote suspendoidaan metyleenikloridiin ja suspensioon lisätään yksi ekvivalentti etikkahappoa. N-kloo-risukkinimidiä (1,05 ekv.) lisätään 0-5°C:ssa. Seos saa lämmetä huoneen lämpötilaan samalla kun sitä koko ajan sekoite-30 taan. Suspensio suodatetaan ja suodos haihdutetaan, jolloin saadaan sulfonyylikloridi.

Vaihe E: 2,3-dihydro-6-hydroksi-2-sulfamoyylibentso-/bJ^tiofeeni-1 ,1-dioksidi

Vaiheessa D saatu raaka sulfonyylikloridi lisätään 35 hyvin sekoittaen NH^OHtn (ylimäärin) asetoniliuokseen 0°C:ssa. Asetoni haihdutetaan ja jäännös jaetaan etyyliasetaatin ja 42 80032 1-n HCl-liuoksen kesken. Uute pestään ja kuivataan. Haihduttamalla liuotin saadaan tuote, jota käytetään suoraan seuraavassa vaiheessa.

Vaihe F: 6-hydroksi-2-sulfamoyylibentso/b_7tiofeeni-5 1,1-dioksidi

Vaiheen E tuotteen liuosta dioksaanissa käsitellään 2,3-dikloori-5,6-disyaanibentsokinonilla (jonkin verran ylimäärin) kuumentamalla huoneen lämpötilasta palautusjääh-dytyslämpötilaan. Reaktion päätyttyä seos jäähdytetään ja 10 jaetaan veden ja etyyliasetaatin kesken. Uute pestään ja kuivataan, liuotin haihdutetaan. Saatu tuote puhdistetaan kromatografoimalla.

Vaihe G: 6-hydroksi-2-sulfamoyylibentso/b./tiofeeni

Vaiheen F puhdistettua tuotetta käsitellään ylimää-1 s rällä sinkkiä etikkahapossa, joka sisältää HCl-vesiliuosta. Seosta kuumennetaan höyryhauteella, kunnes reaktio on päättynyt. Seos jäähdytetään ja kaadetaan jääveteen. Tuote uutetaan etyyliasetaattiin. Uute pestään laimealla HCl-liuoksel- la, NaHCO..-liuoksella ja NaCl-liuoksella. Uute kuivataan ja 20 ^ liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan otsikon yhdiste. Esimerkki 17

Vaihe A: 6-hydroksi-2-merkaptobentso/b/tiofeeni 6-hydroksibentso/p7tiofeenin (1 mmol) liuokseen THFrssä (5 ml) lisätään sekoittaen ^“Suojakaasussa 25 -20°C:ssa butyylilitiumia (2 mmol, 1,6äm heksaaniliuosta).

Reaktioseos saa lämmetä 0°C:seen ja siihen lisätään tipoit-tain propyleenisulfidia (1,1 mmol) THF:ssä (1 ml). Seosta pidetään vielä tunnin ajan 0°C:ssa, sitten seosta sekoitetaan tunnin ajan 25°C:ssa. Liuotin poistetaan vakuumissa, 30 j äännös liuotetaan veteen ja liuos tehdään happameksi 1-n HCl-liuoksella. Vesiliuos uutetaan etyyliasetaatilla, yhdistetyt uutteet pestään vedellä ja kyllästetyllä NaCl-liuok-sella, kuivataan ja liuotin haihdutetaan. Jäännöstä käytetään suoraan seuraavassa vaiheessa.

1 Ί 43 8 0 0 3 2

Vaihe B: 6-hydroksibentso/bJtiofeeni-2-sulfenamidi

Vaiheen A tuotteen (2 mmol) ja natriumhydroksidin (2,1 nunol) liuokseen väkevällä NH^-vesiliuoksessa (50 ml) lisätään tipoittain 0°C:ssa sekoittaen natriumhypokloriitti-5 liuosta (5,25-%:inen liuos, 2,4 ml). Erottunut kiinteä aine kootaan, pestään hyvin vedellä ja käytetään suoraan seuraa-vassa vaiheessa.

Vaihe C; 6-hydroksi-2-sulfamoyylibentso/b_/tiofeeni

Vaiheen B tuotteen liuokseen veden (40 ml) ja aseto-10 nin (40 ml) seoksessa lisätään sekoittaen tipoittain kaliumpermanganaatin (2,3 mmol) liuos vedessä (75 ml). Seoksen pH pidetään arvossa 8,0 - 8,1 lisäämällä ajoittain 1-n rikkihappoa. Sekoittamista jatketaan vielä tunnin ajan ja seosta käsitellään 10-n NaOH-liuoksella (5 ml) ja värinpoistohii-15 lellä, suodatetaan. Suodos tehdään happameksi pH-arvoon 2 väkevällä rikkihapolla ja muodostunut sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan otsikon yhdiste .

Esimerkki 18 20 Vaihe A: 5-kloori-6-hydroksibentso/i37tiofeeni-2-sulfo- nihapon Na-suola 5-kloori-6-hydroksibentso/i>7tiofeenin ja etikkahappo-anhydridin (4 ml) kylmään (0-5°C) liuokseen etyyliasetaatissa (10 ml) lisätään väkevää rikkihappoa (1,1 ml, 1,96 g, 25 0,02 mol) laimennettuna 5 ml :11a etyyliasetaattia. Tunnin kuluttua liuottimet poistetaan ja jäännöstä käsitellään jäävedellä ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella. Saostunut kiinteä aine kootaan ja kuivataan.

Vaihe B: 5-kloori-6-hydroksibentso/ii7tiofeeni-2-sul-30 fonyylikloridi

Vaiheen A tuotetta käsitellään fosforipentakloridin ja fosforioksikloridin seoksella höyryhauteella tunnin ajan. Haihtuvat aineet poistetaan vakuumissa ja jäännöstä käytetään suoraan seuraavassa vaiheessa.

35 44 80032

Vaihe C: 5-kloori-6-hydroksi-2-sulfamoyylibentso/b7~ tiofeeni

Vaiheen B tuote liuotetaan asetoniin ja liuos lisätään kylmään (0,5°C) väkevään NH^-vesiliuokseen. Tunnin ku-5 luttua kiinteä aine kootaan, pestään vedellä ja kuivataan.

Vaihe D: 6-nydroksi-2-sulfamoyylibentso/bjtiofeeni 5-kloori-6-hydroksi-2-sulfamoyy1ibentso/bjtiofeenin etanoliliuokseen lisätään 10-%:ista Pd/C-katalysaattoria ja seosta ravistellaan 29 kPa:n vedyn paineessa, kunnes 10 1 mooliekvivalentti vetyä on sitoutunut. Katalysaattori suodatetaan reaktioseoksesta ja liuotin haihdutetaan vakuu-missa, jolloin saadaan haluttu tuote.

Esimerkki 19

Vaihe A: (4-metoksifenyyli)asetyleenisulfiinihapon 15 Li-suola (4-metoksifenyyli)asetyleenin (11,9 g, 0,09 mol) liuos THF:ssä (100 ml) jäähdytetään -70°C:seen. Liuokseen lisätään tipoittain -50°C:ssa 57 ml 1,6-n butyylilitiumin heksaaniliuosta. 30 minuutin kuluttua liuokseen johdetaan 20 -35 - -40°C:ssa rikkidioksidia. Saostunut suola suodate taan, pestään THF:llä ja kuivataan, jolloin saadaan (4-metoksifenyyli) asetyleenisulf iinihapon Li-suola.

Vaihe B: (4-metoksifenyyli)asetyleenisulfonyyliklo- ridi : 25 Edellä saatu litiumsuola (16,7 g, 0,09 mol) suspen- doidaan 150 mlraan metyleenikloridia ja suspensio jäähdytetään 0-5°C:seen. Siihen lisätään 10 minuutin kuluessa N-kloo-risukkinimidiä (13,2 g, 0,095 mol). Heterogeeninen seos lämmitetään 25°C:seen ja sen annetaan seistä 25°C:ssa kaksi 3° tuntia. Liukenematon aines suodatetaan pois ja pestään 25 ml:11a metyleenikloridia. Suodos haihdutetaan vakuumis-sa, jolloin saadaan (4-metoksifenyyli)asetyleenisulfonyyli-kloridi.

Vaihe C: (4-metoksifenyyli)asetyleenisulfonamidi 35 (4-metoksifenyyli)asetyleenisulfonyylikloridin (15 g, 0,07 mol) liuos 200 ml:ssa asetonia jäähdytetään 0-5°C:seen 45 80032 ja liuokseen lisätään 15 minuutin kuluessa 20 ml väkevää aitunoniumhydroksidia. Seos haihdutetaan kuiviin vakuumissa ja jäännöstä trituroidaan 100 ml:ssa vettä. Liete suodatetaan, sakka kuivataan, jolloin saadaan (4-metoksifenyyli)-5 asetyleenisulfonamidi.

Vaihe D: 3-bromi-6-metoksi-2-sulfamoyylibentso/b_7-tiofeeni

Nestemäisen rikkidioksidin (20 ml) liuokseen 100 mlrssa eetteriä lisätään 12 g (0,06 mol) (4-metoksifenyyli)asety-10 leenisulfonamidia. Saatuun liuokseen johdetaan 0-5°C:ssa tunnin ajan vedetöntä bromivetyä (6 g). Seos lämmitetään 25°C:seen 30 minuutin kuluessa ja pidetään sitten 25°C:ssa kaksi tuntia. Ylimääräinen HBr ja eetteri haihdutetaan, jolloin saadaan 3-bromi-6-metoksi-2-sulfamoyylibentso/b/-tiofeenia.

Vaihe E: 3-bromi-6-hydroksi-2-sulfamoyylibentso/b7-tiofeeni 3-bromi-6-metoksi-2-sulfamoyylibentso/b/tiofeenin (12,9 g, 0,05 mol) ja pyridiinihydrokloridin (40 g) seosta 20 sekoitetaan 190°C:ssa kaksi tuntia. Jäähtynyt sulate sekoitetaan 100 ml:aan kyllästettyä NaCl-liuosta ja uutetaan etyyliasetaatilla (2 x 200 ml). Orgaaninen uute kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdute-taan vakuumissa, jolloin saadaan 3-bromi-6-hydroksi-2-sul-•| 25 f amoyylibentso/bjtiofeeni.

Vaihe F: 6-hydroksi-2-sulfamoyylibentso/bjtiofeeni ; 3-bromi-6-hydroksi-2-sulfamoyylibentso/b7tiofeenin (12,2 g, 0,05 mol), tinarakeiden (25 g), väkevän kloorive-tyhapon (125 ml) ja etanolin (400 ml) seosta kuumennetaan 30 palautusjäähdyttäen kolme tuntia. Seoksen jäähdyttyä siitä suodatetaan pois liukenemattomat aineet ja suodoksesta haihdutetaan etanoli. Muodostunut liete suodatetaan, sakka pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 6-hydroksi-2-sulfamoyylibentso/bjtiofeeni.

35 46 80032

Esimerkki 20

Vaihe A: 6-hydroksibentso/tJ7tienyyli-2-sulfiinihap-po, dilitiumsuola 6-hydroksibentso/b7tiofeenin (1,50 g, 0,010 mol) 5 THF-liuosta käsitellään 0°C:ssa n-butyylilitiumilla (2 ekv.). Tunnin kuluttua pulloon johdetaan hitaasti 1 ekvivalentti S02 samalla jäähdyttäen lämpötilan pitämiseksi korkeintaan -10°C:ssa. Seosta sekoitetaan tunnin ajan, jolloin se saa lämmetä huoneen lämpötilaan. Sulfiinihapposuola suodate-10 taan.

Vaihe B: 6-hydroksibentso/b_7tienyyli-2-sulfonyyli- kloridi

Sulfiinihapposuola suspendoidaan 15 ml:aan metyleeni-kloridia ja suspensioon lisätään 1 ekvivalentti etikkahap-15 poa. Seos jäähdytetään 0-5°C:seen ja siihen lisätään yhtenä annoksena 1,40 g (1,05 ekv.) N-kloorisukkinimidiä. Tunnin kuluttua seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan, jolloin saadaan haluttu sulfonyylikloridi.

Vaihe C: 6-hydroksi-2-sulfamoyylibentso/b_7tiofeeni 20 Vaiheessa B saatu raaka sulfonyylikloridi voidaan muuttaa otsikon yhdisteeksi kahdella eri menetelmällä: 1) Sulfonyylikloridi liuotetaan THF:ään ja liuos jäähdytetään 0°C:seen. Liuokseen johdetaan hitaasti vede- 25 töntä ammoniakkia, kunnes kaikki sulfonyylikloridi on reagoinut .

2) Sulfonyylikloridi lisätään ylimäärään vesipitoisen ammoniakin ja THF:n tai asetonin seosta.

Kummassakin tapauksessa reaktioseos haihdutetaan 30 kuiviin ja jäännös jaetaan laimean hapon ja etyyliasetaatin kesken. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään ja kuivataan. Haihduttamalla saadaan otsikon yhdiste.

Esimerkki 21

Raaka sulfiinihapposuola liuotetaan veteen, joka si-35 sältää etikkahappoa (10 mmol) ja natriumasetaattia (10 mmol).

47 80032

Ulkoisesti jäähdytettyyn (18-20°C) liuokseen lisätään yhtenä annoksena hydroksyyliamiini-O-sulfonihappoa (1,15 g, 0,010 mol). Reaktion päätyttyä seos jäähdytetään 5-10°C:seen ja sulfonamidi-tuote suodatetaan.

5

Esimerkki 22 N,N-dimetyyli-N ' -/Tö-hydroksibentso/b/tiof eeni-2-sulfenyyli/formamidiinia (10 mmol) esimerkki 11, vaihe A), metanolia (50 ml) ja 2-n NaOH-liuosta (50 ml) kuumennetaan 60°C:ssa 2-4 tuntia. Reaktioseos tehdään happameksi väke-10 väliä kloorivetyhapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Liuo tin haihdutetaan ja jäännös kiteytetään 1,2-dikloorietaa-nista, jolloin saadaan haluttu tuote.

Esimerkki 23

Vaihe A; 1-(4-metoksifenyyli)eteeni-2-sulfonihapon 15 Na-suola (4-metoksifenyyli)asetyleeniä (13,2 g, 0,1 mol) lisätään natriumbisulfiitin (10,4 g, 0,1 mol) liuokseen 100 ml:ssa vettä 25°C:ssa. Voimakkaasti sekoitettuun seokseen johdetaan happea kaksi tuntia. Reaktioseos haihdutetaan 20 vakuumissa, jolloin saadaan 1-(4-metoksifenyyli)eteeni-2- sulfonihapon Na-suola.

Vaihe B; 1 -(4-metoksifenyyli)eteeni-2-sulfonamidi 1-(4-metoksifenyyli)eteeni-2-sulfonihapon Na-suolan (11,8 g, 0,05 mol) liuokseen 50 ml:ssa DMFrää lisätään ti-25 poittain 30 minuutin kuluessa 0-5°C:ssa 6,35 g (0,05 mol) oksalyylikloridia. Reaktioseos saa seistä 0-5°C:ssa 30 minuuttia, sitten siihen lisätään 30 ml väkevää ammoniurn-hydroksidia. Reaktioseos leimennetaan 150 ml :11a vettä. Saostunut kiinteä aine pestään vedellä ja kuivataan, jol-30 loin saadaan 1 -(4-metoksifenyyli)eteeni-2-sulfonamidia.

Vaihe C: 1 -(4-hydroksifenyyli)eteeni-2-sulfonamidi 1-(4-metoksifenyyli)eteeni-2-sulfonamidin (21,3 g, 0,10 mol) ja pyridiinihydrokloridin (60 g) seos kuumennetaan 180°C:seen ja sekoitetaan siinä lämpötilassa kaksi 35 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään 25°C:seen ja sekoitetaan kyllästetyn NaCl-liuoksen (500 ml) kanssa. Tuote suodate- 48 80032 taan, pestään 35 ml :11a vettä ja kuivataan, jolloin saadaan 1 -(4-hydroksifenyyli)eteeni-2-sulfonamidia.

Vaihe D: 6-hydroksi-2-sulfamoyylibentso/bjtiofeeni 1 -(4-hydroksifenyyli)eteeni-2-sulfonamidia (10,0 g, 5 0,05 mol) lisätään 0°C:ssa nestemäisen rikkidioksidin (20 ml) ja vedettömän bromivedyn (6 g) seokseen. Seos kuumennetaan suljetussa putkessa 50°C:seen. Kahden tunnin kuumennuksen jälkeen 50°C:ssa ylimääräinen bromivety ja rikkidioksidi haihdutetaan. Orgaaninen kerros pestään vellä, kuivataan 10 vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumis-sa, jolloin saadaan haluttu tuote.

Esimerkki 24 6-amino-2-sulfamoyylibentso/bjtiofeeni (11,2 g, 0,05 mol) liuotetaan 0°C:seen jäähdytettyyn väkevän rikki-hapon (36 ml) ja veden (64 ml) seokseen ja diatsotoidaan natriumnitriitillä (8 g) 40 ml:ssa vettä. Diatsoniumsuola lisätään sitten palautusjäähdyttäen kuumennettuun väkevän rikkihapon (80 ml) ja veden (60 ml) seokseen. 15 minuutin kuluttua saostunut kiinteä aine suodatetaan, pestään vedel-20 lä ja kuivataan, jolloin saadaan 6-hydroksi-2-sulfamoyyli-bentso/b/tiofeeni.

Esimerkki 25

Vaihe A: ö-hydroksibentso/bjtiofeeni-2-sulfonihappo 6-metoksibentso/b_7tiofeeni-2-sulfonihapon (28,2 g, 25 o,10 mol) ja pyridiinihydrokloridin (75 g) seosta kuumenne taan 170°C:ssa kolme tuntia. Reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan väkevän kloorivetyhapon (30 ml) ja kyllästetyn NaCl-liuoksen (100 ml) seokseen. Saostunut tuote suodatetaan ja ilmakuivataan, jolloin saadaan 6-hydroksibentso/bJ-30 tiofeeni-2-sulfonihappo.

Vaihe B: 6-hydroksi-2-sulfamoyylibentso/b7tiofeeni 6-hydroksibentso/b7tiofeeni-2-sulfonihappoa (11,5 g, 0,05 mol) lisätään nes-emäiseen ammoniakkiin (50 g), joka on kuivajää/asetoniseoksella jäähdytetyssä paksuseinäisessä 49 80032 putkessa. Putki suljetaan ja kuumennetaan hitaasti kolmen tunnin aikana 200°C:seen. Kahden tunnin kuumennuksen jälkeen 200°C:ssa putki jäähdytetään 5°C:seen ja avataan. Haihtuvien aineiden poistuttua saatu jäännös laimennetaan 100 ml :11a 5 vettä, suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 6-hydroksi-2-sulfamoyylibentso/bjtiofeeni.

Esimerkki 26

Vaihe A: Bentsyyli-(6-hydroksibentso/b_7tiofeeni) -2-sulfonaatti 10 Disykloheksyylikarbodi-imidin (20,6 g, 0,10 mol) liuokseen 100 ml:ssa DMF:ää lisätään 25°C:ssa 10,8 g (0,10 mol) bentsyylialkoholia ja sitten hitaasti (30 minuuttia) 11,5 g (0,10 mol) 6-hydroksibentsOi,'b_7tiofeeni-2-sulfonihappoa 100 ml:ssa DMF:ää. Seos saa seistä 30 minuuttia ja haihdu-15 tetaan sitten vakuumissa. Jäännös laimennetaan etyyliasetaatilla ja disykloheksyyliurea suodatetaan pois. Suodos haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan bentsyyli(6-hydrok-sibentso/b^tiofeeni)-2-sulfonaatti.

Vaihe B: 6-hydroksi-2-sulfamoyylibentso/bytiofeeni 2° Bentsyyli(ö-hydroksibentso/bjtiofeeni)-2-sulfonaatin (16 g, 0,05 mol) ja väkevän ammoniumhydroksidin (100 ml) seosta kuumennetaan suljetussa putkessa 100°C:ssa kaksi tuntia. Jäähtynyt seos suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 6-hydroksi-2-sulfamoyylibentso/bjtio-: 25 feeni.

Esimerkki 27

Eetteriryhmän poistaminen merkaptidilla

Metoksiyhdisteen (2,6 mmol) ja natrium-n-propyyli-merkapttidin (9,0 mmol) liuosta 6 ml:ssa dimetyyliformami-30 dia kuumennetaan palautusjäähdyttäen 40 minuuttia. Seos | : jäähdytetään, laimennetaan vedellä, tehdään happameksi kloo- rivetyhapolla ja tuote uutetaan etyyliasetaattiin. Orgaani-• * nen liuos kuivataan (MgSO^) ja haihdutetaan, jolloin saadaan lopputuote.

so 80032

Esimerkki 28

Eetteriryhmän poistaminen aluminiumkloridilla

Aluminiumkloridin (16 mmol) ja tolueenin (10 ml) seokseen lisätään metoksiyhdiste (2,0 mmol). Kahden tunnin se-5 koittamisen jälkeen 60°C:ssa reaktioseokseen lisätään laimeaa HCl-vesiliuosta. Tuote uutetaan etyyliasetaattiin. Orgaaninen uute kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan lopputuote.

Esimerkki 29 10 Eetteriryhmän poistaminen HBrrllä

Metoksiyhdisteen (10 mmol) ja litiumbromidin (10 mmol) seosta 10 ml:ssa 48-%:ista HBr-vesiliuosta keitetään palautus jäähdyttäen 30 minuuttia. Seos jäähdytetään ja tuote uutetaan etyyliasetaattiin. Uute kuivataan ja haihdutetaan, jol-15 loin saadaan lopputuote.

Esimerkki 30 6-hydroksi-2-sulfamoyylibentso/b/tiofeeni

Bentsyyliyhdisteen (1,0 mmol) ja 10-%:isen Pd/C-kata-lysaattorin (100 mg) seosta metanolissa ravistellaan 345 kPa 20 vedyn paineessa huoneen lämpötilassa neljä tuntia. Reaktio-seos saa tuulettua, se suodatetaan ja suodos haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan lopputuote.

Esimerkki 31 6-asetoksi-2-sulfamoyylibentso/bytiofeenin (0,050 mol) 25 ja DMF:n (50 ml) seos lisätään 300 ml:aan väkevää NH^OH- vesiliuosta ja kuumennetaan 70°C:ssa tunnin ajan. Seos jäähdytetään, laimennetaan kyllästetyllä NaCl-vesiliuoksella (250 ml) ja uutetaan useilla annoksilla etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet kuivataan (MgSO^) ja haihdutetaan vakuu-30 missä, jolloin saadaan lopputuote.

: Esimerkki 32

Vaihe A: 2-dimetyylitiokarbamyyli-4-metoksibentsoe- • happo

Dimetyylitiokarbamyylikloridia (1,1 mol) lisätään 35 4-metoksisalisyylihapon (1,0 mol) ja 1 ,4-diatsabisyklo/’2.2.2_7-oktaanin (2,4 mol) liuokseen 600 mlrssa dimetyyliformamidia. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 18 tuntia, seos kaa- si 80032 detaan veteen (2,5 1) ja tehdään happameksi HCl-vesiliuok-sella. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan MgSO^:llä ja haihdutetaan, jolloin saadaan o-aryylidimetyylitiokarba-maatti.

5 Vaihe B; 2-merkapto-4-metoksibentsoehappo o-aryylidimetyylitiokarbamaattia (0,80 mol) kuumennetaan 220°C:ssa 40 minuuttia. KOH:n (2 mol) liuos etyleeni-oksidi/vesiseoksessa lisätään ja seosta kuumennetaan palautus jäähdyttäen tunnin ajan. Jäähtynyt reaktioseos laimenne-10 taan vedellä ja pestään kahdella annoksella metyleeniklori-dia. Vesikerros tehdään happameksi väkevällä kloorivetyha-polla ja tuote uutetaan metyleenikloridiin. Orgaaninen uute kuivataan (MgSO^), suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan merkaptohappo.

15 Vaihe C; 4-metoksi-2-(sulfamoyylimetyylitio)bentsoe- happo

Merkaptohapon (0,40 mol) ja bromimetaanisulfonamidin (0,50 mol) seokseen tetrahydrofuraanissa (800 ml) lisätään kalium-tert-butoksidia (1,0 mol) ja seosta kuumennetaan pa-20 lautusjäähdyttäen 20 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, laimennetaan vedellä ja pestään etyyliasetaatilla. Vesikerros tehdään happameksi väkevällä HCl-vesiliuoksella ja tuote uu-.!:* tetaan metyleenikloridiin. Orgaaninen uute haihdutetaan, jolloin saadaan sulfidituote.

25 Vaihe D: 2,3-dihydro-6-metoksi-3-okso-2-sulfamoyyli- bentso/bjtiofeeni

Sulfidihapon (0,10 mol) kylmään (0°C) liuokseen tetrahydrofuraanissa lisätään diatsometaanin (0,10 mol) eette-riliuos 15 minuutin kuluessa. Seos saa seistä 0°C:ssa vielä 30 io minuuttia, sitten siihen lisätään natriummetoksidin (0,12 mol) metanoliliuos ja seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan lähes kuiviin ja jäännös jaetaan HCl-vesiliuoksen ja metyleeniklori-din kesken. Orgaaninen kerros haihdutetaan, jolloin saadaan 35 syklinen tuote.

52 80032

Vaihe E: 2,3-dihydro-6-hydroksi-3-okso-2-sulfamoyyli-bentso/b^tiofeeni

Metoksiyhdisteen (0,077 mol) ja pyridiinihydroklori-din (60 g) seosta kuumennetaan 160°C:ssa 12 tuntia. Liuos jäähdytetään, laimennetaan vedellä ja tuote uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään HCl-vesiliuoksella ja kuivataan MgSO^:llä, suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan fenoli.

Vaihe F; 6-hydroksi-2-sulfamoyylibentso/b/tiofeeni 10 Fenolin (0,045 mol) liuokseen metanolissa (200 ml) , joka sisältää 70 ml 10-%:ista NaOH-vesiliuosta, lisätään natriumboorihydridiä (0,05 mol). Seosta kuumennetaan 50°C:ssa seitsemän tuntia, sitten seos haihdutetaan vakuumissa lähes kuiviin. Seokseen lisätään vettä ja seos tehdään varovasti 15 happameksi HCl-vesiliuoksella. Tuote uutetaan useilla annoksilla etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet kuivataan (MgSO^) ja haihdutetaan, jolloin saadaan bentsotiofeeni.

Claims (6)

1. 53 80032
2. 1. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on R iOO- s°2NH2 ύ: ja sen oftalmologisesti tai farmaseuttisesti hyväksyttävien 10 suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa X on vety, halogeeni, kuten kloori, bromi tai fluori, C^_^-alkyyli, hydroksi tai C^_2~alkoksi; ja R on O O 0 0 Il II «f II 1. hydroksi, I^-C-O, R^-O-C-O ja R^-O-C-R^-C-O; 15 jossa R^ on C^_4~alkyyli, tunnettu siitä, että a) kun R on -OH, hydrolysoidaan vastaava metyylieet- teri; 0 1 " b) kun R on R -C-O-, yhdistettä, jonka kaava on
3. 20 S h0~€O~s°^ käsitellään kaavan R^-CO-X^" mukaisella yhdisteellä, jossa R^" 25 merkitsee edellä määriteltyä ja X1 on kloori, bromi, jodi, -OCOR1, -OCOCH2CH(CH3)2 tai -OCON(C^)2; c) kun R on R^O-CO-O, yhdistettä, jonka kaava on 30 s°2NH2 X"^ käsitellään kaavan R^-0C0C1 mukaisella klooriformiaatilla tai kaavan R^OCOOR^ mukaisella biskarbonaatilla,
4. 2. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaa va on 54 8 0 0 3 2 Vy5v kjL^- S02NH2 5 tunnettu siitä, että a) pelkistetään yhdiste, jonka kaava on i° )1£J>-so2nh2 b) hapetetaan yhdiste, jonka kaava on XXJ-**** c) dehalogenoidaan yhdiste, jonka kaava on 20 Ί^Ι^>-302ΝΗ2 halo 25 jossa halo on Cl, Br tai I; d) aminoidaan yhdiste, jonka kaava on il/hs°2ci 30 e) yhdistettä, jonka kaava on MO. /-v S O 35 κ \ i I Λ—s-om 55 80032 jossa M on alkalimetallikationi, käsitellään elektrofiili-sella typpiyhdisteellä; f) yhdistettä, jonka kaava on
5. 5 HCk (C1-4-alkyyli) käsitellään hapolla tai emäksellä; 10 g) yhdistettä, jonka kaava on ^>^^02nh2 15 käsitellään vedettömällä halogeenivedyllä nestemäisessä rikkidioksidissa; h) diatostoidaan yhdiste, jonka kaava on i) yhdistettä, jonka kaava on 'XXW 9 30 jossa R on vety, C1_4~alkyyli, fenyyli-C1_4-alkyyli tai fenyyli, käsitellään ammoniakilla tai ammoniumioneilla; j) poistetaan eetteriryhmä yhdisteestä, jonka kaava on \JxJ- s°2NB2 35 56 80032 jossa R10 on C 4~alkyyli tai fenyyli-C^_4~alkyyli; k) deasyloidaan yhdiste, jonka kaava on O ill
6. 5 R S02NH2 l) pelkistetään yhdiste, jonka kaava on 10 χ,·, O 1 5 II 57 80032