NO842467L - Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-sulfamoylbenzo(b)thiofenderivater - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-sulfamoylbenzo(b)thiofenderivater

Info

Publication number
NO842467L
NO842467L NO842467A NO842467A NO842467L NO 842467 L NO842467 L NO 842467L NO 842467 A NO842467 A NO 842467A NO 842467 A NO842467 A NO 842467A NO 842467 L NO842467 L NO 842467L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
thiophene
sulfamoylbenzo
alkyl
compound
hydroxy
Prior art date
Application number
NO842467A
Other languages
English (en)
Inventor
Kenneth L Shepard
Samuel L Graham
Robert F Czaja
David G Melillo
Jacob M Hoffman Jr
Original Assignee
Merk & Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merk & Co Ltd filed Critical Merk & Co Ltd
Publication of NO842467L publication Critical patent/NO842467L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/655354—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye 2-sulfamoylbenzo [b]thiofener som er anvendbare for reduksjon av forhøyet intraokulart trykk. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen forbindelser av strukturformel
hvori R og X er som definert i det etterfølgende, såvel som farmasøytisk og ophthalmologisk akseptable salter derav. Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater for systemisk og ophthalmisk bruk under anvendelse av de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen som aktive bestanddeler for behandling av forhøyet intraokulart trykk, spesielt når dette er ledsaget av patologisk skade slik som ved sykdommen kjent som glaucoma.
Glaucoma er en okular sykdom forbundet med forhøyet intraokulart trykk som er for høyt for normal funksjon og som kan føre til irreversibelt tap av synsfunksjon. Hvis glaucoma forblir ubehandlet kan dette eventuelt føre til blindhet.
Okular hypertensjon, dvs. en tilstand med forhøyet intraokulart trykk uten optisk hodenerveskade eller karakteristiske glaucomatøse synsfeltdefekter antas nå av mange ophthalmologer å representere en tidligste fase av glaucoma.
Mange av de legemidler som tidligere ble anvendt for å behandle glaucoma var ikke fullt ut tilfredsstillende. Få fremskritt er gjort når det gjelder behandling av glaucoma etter at pilocarpin og physostigmin ble innført. Bare nylig har leger observert at mange B-adrenerge blokkerende midler er effektive når det gjelder å redusere intraokulart trykk. Selv om mange av disse midler er effektive til å redusere intraokulart trykk, har de også andre karakteristika, eksempelvis membranstabiliserende aktivitet, hvilket ikke er akseptabelt for kronisk okular bruk. (S)-1-tert-butylamino-3-[(4-morfolin-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-oxy]-2-propanol, et 6-adrenergt blokkerende middel ble funnet å redusere intraokulart trykk og å
være fri for mange uønskede bivirkninger som er forbundet med pilocarpine, og utviser i tillegg mange fordeler overfor mange andre 8-adrenerge blokkerende midler, slik som eksempelvis å være fri for lokalanestetiske egenskaper, ha lang aktivitets- varighet og utvise minimal toleranse.
Selv om pilocarpin,: physostigmin og de ovenfor angitte 6-blokkerende midler reduserer intraokulart trykk, utviser ingen av disse legemidler sin virkning ved inhibering av enzymet carbonsyreanhydrase, og derved hindre tilskuddet til vannvæskedannelse som bevirkes av carbonsyreanhydrasebanen.
Midler angitt som carbonsyreanhydraseinhibitorer blokkerer eller hindrer denne innstrømningsbane ved inhibering av enzymet carbonsyreanhydrase. Selv om slike carbonsyreanhydraseinhibitorer nå anvendes for å behandle intraokulart trykk ved oral, intravenøs eller andre systemiske administre-ringsmåter, har de derved den distinkte ulempe at de inhiberer carbonsyreanhydrase i hele kroppen. Slikt grovt sammenbrudd av et hovedenzymsystem rettferdiggjøres bare under et akutt angrep av alarmerende forhøyet intraokulart trykk, eller når ikke noe annet middel er effektivt. Til tross for ønskelig-heten av å lede carbonsyreanhydraseinhibitoren bare til det ønskede ophthalmiske målvev, er ingen topisk effektive carbonsyreanhydraseinhibitorer tilgjengelige for klinisk bruk.
Topisk effektive carbonsyreanhydraseinhibitorer er imidlertid rapportert i Europa patentsøknad 0 070 239 og 0 079 269 og US patentsøknad 364 9 53. De der rapporterte forbindelser er 5 (og 6)-hydroxy-2-benzothiazolsulfonamider og acylestere derav.
For å være et effektivt og akseptabelt topisk middel må en ophthalmisk carbonsyreanhydraseinhibitor ikke bare trenge gjennom det ophthalmiske vev for å nå de aktive steder innen øyet, men det må også være fri for slike bivirkninger som irritasjon, allergisk reaksjon og lignende som vil tale imot administrering over lang tid.
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen har strukturformel
eller et ophthalmologisk eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: X er hydrogen, halogen, slik som klor, brom eller fluor,
Cj_3alkyl, hydroxy eller C^^alkoxy; og
R er:
1) hydroxy,
2) R<1>hvori R<1>er
a a
a) C1-18alkyl>enten rettkjedet eller forgrenet, og substituert med én eller flere av
i) C^_g cycloalkyl,
ii) halogen, slik som klor, brom eller fluor, iii) aryl, hvori arylgruppen er carbocyclisk slik som fenyl eller nafthyl, eller heterocyclisk slik som pyridinyl, furanyl, pyrazinyl, morfolinyl, oxa-zolinyl, dioxolinonyl, imidazolyl, thienyl eller lignende, og hvori arylgruppen kan være substituert med én eller flere av C^_^^ alkyl, halogen, Cj_4 alkoxy, C2_^alkanoyl, eller trifluormethyl, iv) hydroxy,
v) C, , alkoxy,
vi) aryl-C^_3alkoxy,
vii) C-j_4alkoxy-C1_3alkoxy,
viii) amino,
ix) (Cj _.jalkyl) amino,
x) di-(Cj _^alkyl) amino,
0
2 " 2
xi) R -C-, hvori R er
1) HO-,
2) M+0 , hvori M<+>er et farmasøytisk akseptabelt kation, slik som fra et alkalimetall eller en ammoniumforbindelse,
3) C.,_10alkoxy,
3 4 3 4 4) R R N- hvori R og R uavhengig er hydrogen,hydroxy, C^_^ alkyl, eller danner sammen en 3-7 leddet heterocyclisk gruppe med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, slik som piperidino eller pyrrolidino, eller
xii) C2_5alkanoyl;
b) C^_g cycloalkyl,
°) C1-18alkyl_C3-6cYcloalky1'
d) aryl som tidligere definert,
3 4
e) R R N-
f) C2_g alkenyl,
g) aryl-C2_g alkenyl,
h) C2_g alkynyl, eller
i) heterocyclyl med 5 eller 6 ledd med én eller to
heteroatomer valgt fra 0, N og S, slik som tetrahydropyrrolyl, tetrahydrofuranyl eller imidazolidinyl,
hvori R 1 er R 1 eller C.1D alkyl, a 1-181 hvori x er 0-2; y er 0-3; z er 0 eller 1; og A er et heteroatom slik som S, 0 eller N,
5 6
hvor R og R er uavhengige
a) hydrogen,
k) C1-18alkyl/enten rettkjedet eller forgrenet,
c) ^ 2- 6 cycl°alkyl,
d) C3_5cycloalkyl-C^_2alkyl,
e) aryl-Cj_3alkyl hvori arylgruppen enten er usubstituert eller substituert med én eller flere av klor,
brom, fluor, C^_^alkyl eller C^_^alkoxy,
O 0
7II7II 7
f) RC-, eller R 0C- hvori R er
i) C1-18alkyl, enten rettkjedet eller forgrenet,
ii) aryl, enten usubstituert eller substituert med én eller flere av klor, brom, fluor, C^_^ alkyl eller C^^alkoxy,
iii) aryl-Cj_3alkyl hvori arylgruppen enten er usubstituert eller substituert med én eller flere
av klor, brom, fluor, C^_^ alkyl eller Cj_3alkoxy,
iv) amino-Cj _.j g alkyl, enten rettkjedet eller forgrenet; eller
5 6
g) hvis R og R er laverealkyl, er disse bundet direkte sammen eller gjennom et heteroatom valgt
fra 0 eller N under dannelse av en 5- eller 6-leddet heterocyclisk gruppe med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, slik som pyrrolidin, piperidin, morfolin eller piperazin,
M<+>er et ophthalmologisk akseptabelt kation valgt fra natrium, kalium, ammonium, tetra(C^_^alkyl)-ammonium, pyridinium, imidazolium, pralidoxim, og thiamin, 10) hvori M<+>er som tidligere definert; 11) 0 + — ii M 0 -P-O-, OR<8>hvori R g er C^_^alkyl eller fenyl -C^^ — alkyl; eller 12) ( hvori R g er som tidligere definert, og hvor de to kan være like eller forskjellig; og hvor R og X sammen betegner methylendioxy. I de foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen er X hydrogen og R er HO-,
eller R<5>R<6>N-,
spesielt hvori R^ er C^_^g alkyl, og helst Cj_4alkyl. Det foretrekkes også at substituenten R foreligger i 5- eller 6-stilling på benzo[b]thiofen, spesielt 6-stillingen. Foretrukne forbindelser er:
5(eller 6)-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen,
5 (eller 6)-(2-sulf amoylbenzo [b] thienyl) -acetat,
5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-2,2-dimethylpropionat, 5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzoLb]thienyl)-2-methylpropionat, 5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-3-methoxycarbonylpropionat.
Representative carbonsyreanhydraseinhibitorer innbefatter:
5(eller 6)-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen,
5 (eller 6)-(2-sulf amoylbenzo [b] thienyl) -benzoat,
5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-propionat,
5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-butyrat,
5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-2,2-dimethylpropionat, 5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-octanoat,
5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-dodecanoat,
5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-4,4-dimethylcyclohexancarboxylat, 5 (eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-3-klor-2,2-dimethylpropionat ,
5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-4-methylbenzoat, 5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo fb]thienyl)-4-klorbenzoat,
5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-4-methoxybenzoat, 5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-2-(4-klorfenyl)-acetat,
5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[bjthienyl)-3-(4-ethylfenyl)-propionat,
5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-3-hydroxy-2,2-dimethylpropionat,
5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-4-aminobutyrat HCl, 5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-acrylat,
5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-crotonat,
5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-propiolat,
5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-3-fenyl-2-propenoat, 5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-cyclopentanacetat, 5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo [b]thienyl)-fenylacetat,
5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-cyclohexancarboxylat, 5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-acetat,
5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-3-carboxypropionat, 5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-3-carboxypropionat,
natriumsalt,
5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo [b]thienyl)-2-ethoxycarbonylacetat, 5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-acetoacetat,
5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[bjthienyl)-3-aminocarbonyl-propionat,
5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo [b]thienyl)-N-acetylpiperidin-4-
carboxylat,
5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-nicotinoat,
5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-1-methyl-4-imidazolyl-acetat,
5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[bj thienyl)-2-methoxybutyrat, 5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-2-methoxysuccinat, 5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-fenylcarbonat,
5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[bj thienyl)-ethylcarbonat,
5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-propylcarbonat, 5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-1,1-dimethylethyl-carbonat,
5(eller-6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-n-heptylcarbonat, 5(eller-6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-undecanylcarbonat, 5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-4,4-dimethylcyclohexyl-carbonat,
5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-2-klor-1,1-dimethyl-ethylcarbonat,
5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-4-methylfenylcarbonat, 5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-4-klorfenylcarbonat, 5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-4-methoxyfenylcarbonat, 5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-4-klorbenzylcarbonat, 5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-2-(4-ethylfenyl)-ethylcarbonat,
5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-2-methylpropylcarbonat, 5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-allylcarbonat,
5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-2-propynylcarbonat, 5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-3-fenyl-2-propenyl-carbonat,
5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[bjthienyl)-cyclopentyImethyl-carbonat,
5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-benzylcarbonat, 5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-cyclohexylcarbonat, 5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-methylcarbonat, 5(eller 6)-amino-2-sulfamoylbenzofb]thiofen,
5(eller 6)-ethylamino-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen,
5(eller 6)-diethylamino-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen,
5(eller 6)-[(1-methylethyl)-amino]-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen, 5(eller 6)-[N-ethyl-N-(2-propyl)-amino]-2-sulfamoylbenzoLb]-thiofen,
5(eller 6)- [(N-benzyl-N-ethyl)-amino]-2-sulfamoylbenzo[b]-thiofen,
5(eller 6)-cyclohexylamino-2-sulfamoylbenzo [b]thiofen,
5(eller 6)-cyclopentylmethylamino-2-sulfamoylbenzo [b]thiofen, 5(eller 6)-pivaloylamino-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen,
5(eller 6)- [(N-methyl-N-pivaloyl)-amino]-2-sulfamoylbenzo[b]-thiofen,
5(eller 6)-pivaloyloxycarbonylamino-2-sulfamoylbenzo [b]thiofen, 5(eller 6)-acetylamino-2-sulfamoylbenzo[bj thiofen,
5(eller 6)-butyrylamino-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen,
5(eller 6)-benzoylamino-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen,
5(eller 6)-[(4-methylbenzoyl)-amino]-2-sulfamoylbenzo [b]-thiofen,
5(eller 6)-[(4-fluorbenzoyl)-amino]-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen, 5(eller 6)-(4-methoxybenzoyl)-amino-2-sulfamoylbenzo [b]thiofen, 5(eller 6)-nicotinoylamino-2-sulfamoylbenzo[b] thiofen,
5(eller 6)-thienylcarbonylamino-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen, 5(eller 6)-alanylamino)-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen,
5(eller 6)-(N-ethyl-N-hydroxy)-amino-2-sulfamoylbenzo[b]-thiofen,
5(eller 6)-(N-ethyl-N-methoxy)-amino-2-sulfamoylbenzo[b]-thiofen,
5(eller 6)-(1-morfolino)-2-sulfamoylbenzofb]thiofen, 2-sulfamoylbenzo[b]thiofen-6(eller 5)-eddiksyre, 2-sulfamoylbenzo[b]thiofen-6(eller 5)-propionsyre,
5(eller 6)-(2-hydroxyethyl)-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen, 5)eller 6)-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen, 5(eller 6)-(dioxolin-2-on-4-ylmethoxy)-2-sulfamoylbenzo [bjthiofen,
5(eller 6)-(5-oxazolinylmethoxy)-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen, 5(eller 6)-(1-methylimidazol-4-yloxy)-2-sulfamoylbenzo[b]-thiofen,
5(eller 6)-furfuryl-2-sulfamoylbenzofbj thiofen,
5(eller 6)-(2-morfolinylethyl)-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen, 5(eller 6)-morfolinylmethyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen, 5(eller 6)-hydroxymethyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen, 5 (eller 6) - (acetyloxymethyl)-^2-sulf amoylbenzo [b] thiofen, 5(eller 6)-(2-acetyloxyethyl)-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen,
5 (eller 6)-benzoyl-2-sulfamoylbenzo[b] thiofen,
5(eller 6)-propionyl-2-sulfamoylbenzo[b] thiofen,
5(eller 6)-butyryl-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen,
5(eller 6)-(2,2-dimethylpropionyl)-2-sulfamoylbenzo[b] thiofen, 5(eller 6)-octanoyl-2-sulfamoylbenzo[b] thiofen,
5(eller 6)-dodecanoyl-2-sulfamoylbenzo[b] thiofen,
5(eller 6)-(4,4-dimethylcyclohexancarbonyl)-2-sulfamoylbenzo-[b]thiofen,
5(eller 6)-(3-klor-2,2-dimethylpropionyl)-2-sulfamoylbenzo [b]-thiofen,
5(eller 6)-(2-methylbenzoyl)-2-sulfamoylbenzo[b] thiofen, 5(eller 6)-(4-klorbenzoyl)-2-sulfamoylbenzo[b] thiofen, 5(eller 6)-(4-methoxybenzoyl)-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen, 5(eller 6)-(4-klorfenylacetyl)-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen, 5(eller 6)- [3-(4-ethylfenyl)-propionyl)] -2-sulfamoylbenzo[b]-thiofen,
5(eller 6)-(3-hydroxy-2,2-dimethylpropionyl)-2-sulfamoylbenzo-[b]thiofen,
5(eller 6)-(4-aminobutyryl)-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen, 5(eller 6)-(acryloyl)-2-sulfamoylbenzo[b] thiofen,
5(eller 6)-(crotonyl)-2-sulfamoylbenzo[b] thiofen,
5(eller 6)-propiolyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen,
5(eller 6)-(3-fenyl-2-propenoyl)-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen, 5(eller 6)-cyclopentanacetyl-2-sulfamoylbenzo[b] thiofen, 5(eller 6)-fenylacetyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen,
5(eller 6)-cyclohexancarbonyl-2-sulfamoylbenzo[b] thiofen, 5(eller 6)-acetyl-2-sulfamoylbenzo[b] thiofen,
5(eller 6)-(3-carboxypropionyl)-2-sulfamoylbenzofb]thiofen, 5(eller 6)-ethoxycarbonylacetyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen, 5(eller 6)-acetoacetyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen,
5(eller 6)-(3-aminocarbonylpropionyl)-2-sulfamoylbenzo[b]-thiofen,
5(eller 6)-(N-acetylpiperidin-4-carbonyl)-2-sulfamoylbenzo-[b] thiofen,
5(eller 6)-(4-imidazolyl)-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen,
5(eller 6)-pyrazinyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen,
5(eller 6)-(4-imidazolylcarbonyl)-2-sulfamoylbenzo[b] thiofen, 5(eller 6)-(4-imidazolylsulfonyl)-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen,
5(eller 6)-(trifluormethylsulfonyl)-2-sulfamoylbenzo[b]-thiofen,
5-[n-(tertbutoxycarbonyl)-glycyloxy]-2-sulfamoylbenzo[b]-thiofen, sm.p. 168-170°C (spaltning),
5-(2-hydroxyethoxy)-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen, sm.p. 127-128°C,
5-(glycyloxy)-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen-hydroklorid, sm.p.
223-233°C,
5-(N,N-dimethylcarbamoylmethoxy)-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen,
sm.p. 259-261°C,
5-(L-prolyloxy)-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen-hydroklorid,
sm.p. 229-231°C,
5-(2-dimethylaminoethoxy)-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen, sm.p.
204 ,5-205,5°C,
5-(2-methoxyethoxy)-2-sulfamoylbenzo[b] thiofen, sm.p. 153 —
154°C,
5-[2-(isopropoxy)-ethoxymethyl]-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen,
sm.p. 65-69°C,
5- (2-dimethylaminoethyl)-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen,
sm.p. 208-209°C,
6- (1-trifenylmethylimidazol-4-yl)-methoxy-2-sulfamoylbenzo[b] -
thiofen, sm.p. 238-239°C,
6-(l-imidazol-4-yl)-2-sulfamoylbenzofb]thiofen-hydroklorid,
sm.p. 221-223°C.
6-methoxy-2-sulfamoylbenzo[bjthiofen, en ny forbindelse og et nøkkelmellomprodukt for mange av de andre nye forbindelser, erholdes ved omsetning av bromacetaldehyddiethylacetal i nærvær av en base, med minst en molarekvivalent m-methoxybenzenthiol i et egnet inert løsningsmiddel, fortrinnsvis aceton, ved en temperatur som oppgår til tilbakeløpstempe-raturen. Etterat omsetningen er hovedsakelig fullført oppsamles det erholdte 1-[(2,2-diethoxy)-ethylthio]-3-methoxybenzen og ekstraheres, vaskes og tørkes. Det tørrede produkt tilsettes deretter langsomt til minst en molarekvivalent av katalysatoren bortrifluorid.etherat i et inert løsningsmiddel slik som kloroform ved en temperatur som går opp til tilbakeløps-temperaturen, inntil reaksjonen er fullført. Fortrinnsvis utføres reaksjonen under en inert atmosfære slik som nitrogen.
En blanding av 6-methoxybenzo[b]thiofen og 4-methoxybenzo[b]-thiofen i et tilnærmet forhold på 10:1 erholdes ved fordampning av løsningsmidlet. Blandingen behandles med minst en molarekvivalent n-butyllithium i et inert løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran ved en redusert temperatur, fortrinnsvis under -10°C, helst ved -70°C. Svoveldioxydgass føres deretter over løsningen i en slik hastighet at reaksjonsblandingen ikke overskrider en temperatur på -10°C. Etterat reaksjonen er fullført fjernes løsningsmidlene og produktet omsettes med minst en molarekvivalent N-klorsuccinimid ved redusert temperatur, generelt 0°C eller lavere. Blandingen av 4- og 6-methoxybenzo[b]thiofen-2-sulfonylklorid som dannes behandles med konsentrert vandig ammoniakk. Den resulterende blanding av 4- og 6-methoxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen oppsamles deretter og isomerene separeres ved fraksjonert krystallisasjon. Hver av disse renses ytterligere ved utfelling på nytt fra vandig base ved behandling med syre og/eller omkrystallisering fra et egnet løsningsmiddel.
Den nye fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene hvori R er hydroxy omfatter behandling av et methoxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen med minst en ekvimolar mengde pyridinhydroklorid ved en temperatur på fra smeltepunktet til 200°C, og fortrinnsvis fra 180-190°C i fra 1 til 4 timer, fortrinnsvis 2 timer, inntil reaksjonen er fullført.
Den nye fremgangsmåte for fremstilling av de forbin-
delser hvori R er
reaksjonsskjema:
er representert ved følgende hvori R 1 har de tidligere angitte betydninger, og X 1 er klor, brom, jod, Generelt anvendes ekvimolare mengder av hydroxy-2-sulfamoylbenzo [b ] thiof en og
, selv om anvendelse av et overskudd
av den mer lettilgjengelige reaktant er tilfredsstillende.
Reaksjonen utføres i et egnet inert løsningsmiddel slik som aceton, dimethylformamid, pyridin, ethylacetat, tetrahydrofuran eller benzen og lignende, med minst en ekvimolar mengde av en hydrohalogenid akseptor når det acylerende middel er et acylhalogenid, eller med en carboxylsyreakseptor når det acylerende middel er et syreanhydrid. Baser slik som triethylamin, pyridin og lignende kan anvendes for dette formål .
Reaksjonen kan utføres med eller uten katalysator ved temperaturer på fra 0 til løsningsmidlets kokepunkt, men fortrinnsvis fra 15 til 50°C.
Når en katalysator anvendes foretrekkes et 4,4-dialkylaminopyridin slik som 4-dimethylaminopyridin eller 4-
pyrrolidinopyridin.
Forbindelsene hvori R er
fremstilles mest hensiktsmessig ved omsetning av en forbindelse med et egnet halogenformiat, i særdeleshet et klorformiat av formel eller et bis-carbonat av formel
Reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel slik som dimethylformamid, pyridin, aceton, ethylacetat, tetrahydrofuran eller benzen og lignende med minst en ekvimolar mengde av en hydrohalogenidakseptor. Baser slik som triethylamin, pyridin o.l. kan anvendes for dette formål.
Reaksjonen kan utføres med eller uten en katalysator ved temperaturer på fra 0 til løsningsmidlets kokepunkt, men fortrinnsvis fra 15 til 50°C.
Når en katalysator anvendes er triethylamin eller et 4,4-dialkylaminopyridin slik som 4-dimethylaminopyridin eller 4-pyrrolidinopyridin foretrukket.
Ved den nye fremgangsmåte for fremstilling av etherene av hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofener behandles hydroxyforbindelsen med et "alkylerings"-middel av formel
1 2 2
R -X hvori X er et halogenid slik som klorid, bromid eller jodid, eller en annen god forlatende gruppe slik som mesylat, tosylat eller benzensulfonat i et egnet løsningsmiddel slik som dimethylf ormamid, hexamethylf osf oramid eller lignende,, i nærvær av en base slik som et alkalimetallalkoxyd, fortrinnsvis natriummethoxyd, ved 0 til 35°C, men vanligvis rundt romtemperatur, i fra 10 til 3 0 timer.
En alternativ syntese av ethere omfatter beskyttelse av sulfonamidgruppen slik som et N,N-disubstituert formamidin som fjernes etter dannelsen av den ønskede ether. Formamidin-derivatet fremstilles for eksempel ved tilsetning av N,N-dimethylformamiddimethylacetal til en suspensjon av hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen i et inert organisk løsningsmiddel slik som acetonitril ved fra -10 til +35°C, fortrinnsvis ved romtemperatur i fra 1/2 til 3 timer.
Etherene fremstilles deretter lett ved behandling
av hydroxyforbindelsen med "alkylerings"-midlet, R 1 -X 2, i et løsningsmiddel slik som dimethylsulfoxyd, fortrinnsvis i nærvær av en syreakseptor slik som kaliumcarbonat eller lignende, pyridin eller lignende eller basisk ionebytterharpiks. Reaksjonen utføres ved 25 til 100°C, fortrinnsvis rundt 60°C i fra 10 til 36 timer, fortrinnsvis rundt 18 timer.
Den beskyttende gruppe fjernes deretter fra sulfonamidet ved behandling av forbindelsen med fortynnet alkali slik som 2N natriumhydroxyd ved fra 20 til 6 0°C, fortrinnsvis rundt 40°C i fra 1/2 time til 3 timer, fortrinnsvis rundt 1 time . ■ Også 6N HC1 ved ca. 100°C i 2 til 5 timer kan anvendes for å bevirke denønskede avbeskyttelse.
De nye forbindelser uten noen substituent, dvs. R=H og de som bærer forholdsvis stabile substituenter slik som
1 1
hvori R er lik R og R er alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, alkylcycloalkyl, alkoxyalkyl, alkenyl; R er R 1 -0- hvori R 1 er
5 6 5 6
som ovenfor definert; R er R R -N- hvori R og R ikke er hydrogen, fremstilles hensiktsmessig ved dannelse av sulfonamidgruppen på den intakte benzo[b]thiofendel. Dette utføres ved den prosedyre som tidligere er beskrevet for fremstilling av 6-methoxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen.
O-sulfatene fremstilles ved omsetning av et hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen méd sulfamsyre i pyridin ved for- høyede temperaturer (fra 50°C til kokepunktet) i fra 18 til 48 timer under dannelse av ammoniumsaltet, etterfulgt, om ønsket, av titrering med hydroxyder av formel MOH under dannelse av de andre salter.
På lignende måte fremstilles O-fosfatene ved behandling av et hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen med fosforoxyklorid, et alkyldiklorfosfat eller et dialkylklorfosfat i pyridin eller lignende basisk løsningsmiddel ved fra -5 til +5°C i fra 15 minutter til 1 time.
Eksempel 1
6- hydroxy- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
Trinn A: Fremstilling av 1-[( 2, 2-diethoxy)-ethylthio]-3-methoxybenzen
16,5 ml (0,11 mol) bromacetaldehyddiethylacetal ble dråpevis tilsatt til en blanding av 15,0 ml (0,12 mol) m-methoxybenzenthiol og 16,6 g (0,12 mol) K2C03 i 150 ml aceton ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer og ble deretter filtrert. Det faste materiale ble vasket med aceton, og det kombinerte filtrat og vaskeløsning ble konsentrert i vakuum. Residuet ble fortynnet med H20 og ekstrahert med Et20. Et20-ekstraktene ble vasket med 0,5M KOH, H20 og saltvann, ble tørket over Na-^SO^, ble filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av 27,4 g 1-[(2 , 2-diethoxy)-ethylthio] - 3-methoxybenzen som en mørk gul olje. 'H NMR, 6:(CDCl^):1,18 (6H, t, -OCH2CH3); 3,13 (2H, d, -SCH-); 3,43-3,73 (4H, m, -O<CH>2CH3); 3,77 (3H, s, -OCH3); 4,67 (1H, t, -SCH2CH-); 6,60-7,27 (4H, m, aromater).
Trinn B: Fremstilling av 6- methoxybenzo[ b] thiofen
En løsning av 13,0 g (0,051 mol) 1-[(2,2-diethoxy)-ethylthio]-3-methoxybenzen i CH2C12(100 ml) ble dråpevis tilsatt til en løsning av 6,7 ml (0,054 mol) BF3.Et20 i CH2C12(1000 ml) ved romtemperatur og under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1/2 time, ble behandlet med vandig NaHC03~løsning og ble omrørt inntil begge faser var klare. CH2Cl2-laget ble fraskilt og det vandige lag ble ekstrahert med CH2C12. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over Na-^SO^, ble filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av 8,68 g av en tilnærmet 10:1 blanding av 6- og 4-methoxybenzo[b]thiofen som en mørk brun olje. Rensing ved vakuumdestillasjon (kokepunkt 65-7°C ved 0,3 mm/Hg) gav 5,58 g av en lys gul olje. Hovedisomer: 'H NMR, 6 : (CDC13):3,85 (3H, s, -0CH3) ; 6,98 (1H, dd, J=4,5, H ) ; 7,23 (2H, s, H2, H3); 7,35 (1H, d, J=1,5,H?); 7,68 (1H, d, J=4,5, H4).
Trinn C: Fremstilling av 6-methoxy-2-sulfamoylbenzo[b]-thiofen
En løsning av 6,04 g (37 mmol) av blandingen av 6-og 4-methoxybenzo[blthiofen i 40 ml tørr THF ble behandlet med n-butyllithium (27 ml av en 1,64M løsning i hexan, 44 mmol) ved -20°C. Etter omrøring i 1 time ved -20°C ble S02~gass ført over overflaten på løsningen i en slik hastighet at den indre temperatur på reaksjonsblandingen forble ved -10°C. Reaksjonen ble bedømt som fullført når temperaturen falt, og reaksjonsblandingen var blitt forandret fra rød til en gul suspensjon. Løsningsmidlene ble fordampet i vakuum og residuet ble oppløst i 75 ml mettet NaHC03-løsning. Etter avkjø-ling til 0°C ble 6,5 g (48 mmol) N-klorsuccinimid tilsatt i fire porsjoner i løpet av 5 minutter. Et fast bunnfall ble oppsamlet ved filtrering. Det vandige filtrat ble ekstrahert med ethylacetat og den organiske fase ble vasket med saltvann og ble tørket. Løsningsmidlet ble fordampet under dannelse av en olje. Oljen og det første faste bunnfall ble kombinert i et.lite volum aceton og tilsatt til en løsning av 25 ml NH^OH i 100 ml aceton. Etter 30 minutter ble løsningsmidlene fordampet og residuet ble fordelt mellom 100 ml 1N KOH og ether (100 ml). Etherlaget ble ekstrahert igjen med 1N KOH
(2 x 50 ml). Det kombinerte basiske ekstrakt ble nøytrali-sert med konsentrert HC1. Bunnfallet ble ekstrahert i ethylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med saltvann og ble tørket. Fordampning av løsningsmidlet gav 8,11 g av et brunfarvet fast materiale med smeltepunkt 155-160°C. Omkrystallisering fra diklorethan gav den rene 6-methoxy-isomer, sm.p. 166-167°C. 'H-NMR 6 (DMSO-dg):7,85 (1H, dd, 5=9), 7,77 (1H, s), 7,72 (2H, br s), 7,60 (1H, dd, J=2), 7,05 (1H, dd,J=9 og 2), 4,81 (3H, s).
Analyse beregnet for CgHgNO^: C 44 ,43 , H 3,73, N 5,76.
Funnet: C 44,61, H 3,75, N 5,82.
Konsentrering av raodervæskene fra omkrystalliserin-gen gav en andre masse av krystaller som i overveiende grad var 4-methoxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen. En andre omkrystallisering av dette materiale gav den rene forbindelse, sm.p. 180-182°C. "H-NMR 6:(DMSO-d6): 7,83 (1H, brs), 7,80 (1H, s), 7,60 (1H, d), 7,44 (1H, t), 6,95 (1H, d), 3,92 (3H, s). Analyse beregnet for CgHgNO^: C 44,43, H 3,73, N 5,76
Funnet: C 44,31, H 3,62, N 5,73
Anvendelse av prosedyrene som beskrevet i eksempel 1, trinn A, B og C, bortsett fra separering av isomerene i trinn C, og starting med 3,4-methylendioxybenzenthiol gav følgende forbindelser: 1-[(2,2-diethoxy)-ethylthio]-3,4-methylendioxybenzen, 5,6-methylendioxybenzo[b]thiofen, og 5,6-methylendioxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen.
Trinn D: Fremstilling av 6- hydroxy- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
En blanding av 3,6 g 6-methoxy-2-sulfamoylbenzo[b]-thiofen og 37 g pyridinhydfoklorid ble oppvarmet til 180-190°C i to timer. Etter avkjøling ble det faste materiale oppløst i 200 ml vann. Produktet ble isolert ved ekstraksjon med ethylacetat (3 x 75 ml). Det organiske ekstrakt ble vasket med fortynnet HC1 og saltvann, og ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet under dannelse av 3,2 g av et brunt fast materiale. Det faste materiale ble oppløst i 200 ml aceton og ble behandlet med 1,3 g avfarvende carbon. Løsningen ble filtrert og løsningsmidlet ble fordampet under dannelse av 2,8 g av et gult fast materiale. Det faste materiale ble oppløst i et minimalt volum ethylacetat og ble triturert med hexan. Et hvitt fast materiale med smeltepunkt 211-214°C og som veide 1,70 g ble erholdt. 'H NMR6 (DMSO-dg): 10,02 (1H, br s) 7,81 (1H, d, J=9), 7,75 (1H, s), 7,71 (2H, s), 7,33 (1H, d, J=2), 6,96 (1H, dd, J=9 og 2).
Ytterligere omkrystallisering fra vann eller nitromethan gav et materiale med en renhet på mer enn 99,9%, med smeltepunkt 215-216°C.
Analyse: beregnet for CgH7N03<S>2: C 41,91, H 3,08, N 6,11
Funnet: C 41,87, H 2,91, N 6,17
Demethylering av 4-methoxy-isomeren fant sted under de samme betingelser. En enkel omkrystallisering fra vann gav brune nåler sm.p. 212-213. 'H-NMR,<5(aceton dg): 9,3 (1H, br s), 7,96 (1H, s), 7,4 (2H, m), 6,9 (2H, br s og 1H, dd) .
Analyse: Beregnet for CgH7N03S2:C 41,91, H 3,08, N 6,11
Funnet: C 41,84, H 2,94, N 6,21
Anvendelse av prosedyrene som beskrevet i eksempel 1, trinn A, B, C og D, men erstatning av m-methoxybenzenthio-len anvendt i trinn A med en tilnærmet ekvimolar mengde av
a) 2,4-dimethoxybenzenthiol,.:
b) 2,5-dimethoxybenzenthiol,
c) 3,4-dimethoxybenzenthiol,
d) 3-methyl-4-methoxybenzenthiol, og
e) 3-methoxy-4-methylbenzenthiol, gav
i trinn B:
a) 5,7-dimethoxybenzo[b]thiofen,
b) 4,7-dimethoxybenzo[b] thiofen,
c) " 5 , 6-dimethoxybenzo [b] thiof en og 4 , 5-dimethoxybenzo b - thiofen,
d) 5-methoxy-6-methylbenzo[b]thiofen, og
e) 5-methyl-6-methoxybenzo[b]thiofen,
i trinn C:
a) 5,7-dimethoxy-2-sulfamoylbenzo[b] thiofen,
b) 4,7-dimethoxy-2-sulfamoylbenzo[bj thiofen,
c) 5,6-dimethoxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen og 4,5-dimethoxy-2-sulfamoylbenzo[bj thiofen,
d) 5-methoxy-6-methyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen, og
e) 5-methyl-6-methoxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen, og
i trinn D:
a) 5,7-dihydroxy-2-sulfamoylbenzo[b] thiofen,
b) 4,7-dihydroxy-2-sulfamoylbenzo[b] thiofen,
c) 5,6-dihydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen og 4,5-dihydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen,
d) 5-hydroxy-6-methyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen, og
e) 6-hydroxy-5-methyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen.
Eksempel 2
6-( 2- sulfamoylbenzofb] thienyl)- 2, 2- dimethylpropionat
Til en løsning av 125 mg (0,54 mmol) 6-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen i 4 ml THF ble tilsatt 0,16 ml Et3N og 0,24 ml pivalinsyreanhydrid (1,18 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Blandingen ble helt over i NaHCO^-løsning og ekstrahert med ethylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med saltvann og ble tørket (Na2S04). Etter behandling med aktivt carbon og filtrering ble produktet erholdt ved triturering med hexan som hvite krystaller, smeltepunkt 165-167°C. Utbyttet var 58 mg.
'H-NMR, 6(CDC13): 7,92 (1H, d, J = 9), 7,91 (1H,s), 7,58 (1H, d, 5=1), 7,2 (1H, dd, J=9og 2), 1,37 (9H, s).
Analyse beregnet for Cj ^5N04S2: C 49,82, H 4,82, N 4,47
Funnet: C 49,63, H 4,86, N 4,52.
Eksempel 3
6-( 2- sulfamoylbenzo[ bJ thienyl)- 2- methylpropionat
Til en omrørt løsning av 2,00 g 6-hydroxy-2-sulfamoylbenzofb]thiofen i 20 ml tørr aceton ble tilsatt 1,3 ml Et3N (9,3 mmol) etterfulgt av 0,96 ml isobutyrylklorid (8,8 mmol) dråpevis under omrøring ved 0°C. Etter 20 minutter ble suspensjonen fordelt mellom EtOAc og NaHCC>3-løsning. Den organiske fase ble vasket med saltvann og ble tørket (Na2S04). Fordampning av løsningsmidlet gav 2,77 g av et hvitt fast materiale. Omkrystallisering fra ethylacetat/hexan gav 1,32 g hvite krystaller, sm.p. 164-165°C. 'H-NMR, 6 (DMSO): 8,05 (1H, d, J=9), 7,93 (1H, s), 7,87 (3H, m), 7,25 (1H, dd, J=9 og 2), 3,84 (1H, m), 1,23 (6H, d, J=7).
Analyse beregnet for Cj ^ 3N04S2: C 48,15, H 4,30, N 4,68
Funnet: C 47,99, H 4,33, N 4,79.
Eksempel 4
6-( 2- sulfamoylbenzoLb] thienyl)- acetat
En løsning av 2,5 g (0,0109 mol) 6-hydroxy-2-benzo-thiofensulfonamid i 45 ml aceton ved -5°C ble behandlet med 1,2133 g (0,01199 mol) triethylamin. Deretter ble en løsning av 0,9413 g (0,01199 mol) acetylklorid i 5 ml aceton tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter ved -5°C. Etter 15 minutter ble reaksjonsblandingen filtrert for å fjerne det utfelte triethylaminhydroklorid. Filtratet ble fordampet i vakuum under dannelse av et off-hvitt fast materiale. Dette faste materiale ble oppløst i ethylacetat, ble vasket med en liten mengde vann og mettet natriumkloridløsning og ble tørket over natriumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum gav et off-hvitt fast materiale. Utbytte var 2,98 g med smeltepunkt 120-133°C. Omkrystallisering fra 1,2-diklorethan gav tittelforbindelsen som hvite prismer med smeltepunkt 150-151°C. Analyse beregnet for C1QH9<N0>4<S>2: C 44,27, H 3,34, N 5,16
Funnet: C 44,00, H 3,48, N 5,19.
Anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i eksempel 2-4, men erstatning av det anvendte syreklorid med en hovedsakelig ekvivalent molar mengde av de syreklorider som er beskrevet i tabell I gav de acyloxy-2-sulfamoylbenzo-[b]thiofener som er beskrevet i tabell I i henhold til føl-gende reaksjonsskjema:
propionat (produkt sm.p. 154-157°C)
cyclohexancarboxylat
cyclopentancarboxylat
octanoat
4,4-dimethylcyclohexancarboxylat
3- klor-2,2-dimethylpropionat
benzoat
nicotinat (produkt sm.p. 216-217°C)
4- methylbenzoat
Tabell I ( forts.)
4-klorbenzoat
4-methoxybenzoat
3- fenylpropionat
4- klorfenylacetat
3-(4-ethylfenyl)-propionat
3-hydroxy-2,2-dimethylpropionat
3-dimethylamino-2,2-dimethylpropionat
acrylat
crotonat
propiolat
cinnamat
3-methoxycarbonylpropionat (produkt sm.p. 133-135°C) 3-ethoxycarbonylpropionat (produkt sm.p. 111-113°C) N-acetylpiperidin-4-carboxylat (produkt sm.p. 170,5-172) methoxyacetat (produkt sm.p. 14 0-14 2)
succinat ^1^
(2)
2-methoxy-2-methylpropionat
2-thienylcarboxylat
(1)
(<1>) acylerende reagens er ravsyreanhydrid
(2) (<2>) acylerende reagens er 2-methoxy-2-methylpropionsyre-N,N-difenylcarbaminsyreanhydrid
Eksempel 5
5- hydroxy- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
Trinn At Fremstilling av 5-methoxy-2-sulfamoylbenzo[b]-thiofen
En løsning av 9,50 g (0,058 m) 5-methoxybenzo[b]-thiofen i 60 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til -20°C under nitrogen, og 1,6M n-butyllithium i hexan (40 ml, 0,064 m) ble tilsatt i løpet av 20 minutter, idet temperaturen ble holdt ved -20 til -15°C. Etter omrøring ved -20°C i 1 time ble svoveldioxyd ført over overflaten på reaksjonsblandingen i 45 minutter mens temperaturen ble holdt ved -15 til -5°C under kraftig omrøring. 100 ml ether ble tilsatt og bunnfallet ble oppsamlet og tørket under vakuum ved omgivende temperatur. Det faste materiale ble suspendert i 105 ml methylenklorid og blandingen ble avkjølt til 0°C og ble omrørt mens 18,55 g (0,064 m) N-klorsuccinimid ble tilsatt i løpet av 10 minutter. Etter omrøring ved omgivende temperatur i 2 timer ble blandingen filtrert, og det faste materiale ble vasket med methylenklorid. Det kombinerte filtrat og vaskevann ble konsentrert under redusert trykk under 30°C. Det faste residuum ble oppløst i 105 ml aceton, løsningen ble avkjølt til 0°C og 50 ml konsentrert ammoniumhydroxyd ble tilsatt i løpet av 10 minutter. Etter omrøring ved omgivende temperatur i 30 minutter ble løsningsmidlet fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 0,5M kaliumhydroxyd-løsning (370 ml), ble filtrert og filtratet ble surgjort med 6N HC1. Produktet ble oppsamlet og tørket ved 70°C under vakuum under dannelse av 12,11 g (86%) av et materiale som smeltet ved 125-127°C. En analytisk prøve smeltet ved 125— 126°C etter omkrystallisering fra 1,2-diklorethan og behandling med avfarvende carbon.
Analyse beregnet for CgHgNG^S^C 44,43, H 3,73, N 5,76.
Funnet: C 44,67, H 3,77, N 5,97.
Trinn B: Fremstilling av 5- hydroxy- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen 50 g pyridinhydroklorid ble oppvarmet til 190°C, og til smeiten ble tilsatt 12,78 g (0,053 m) 5-methoxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen. Blandingen ble omrørt ved 19 0°C i 2 timer og ble deretter helt over på is og ekstrahert med 3 x 20 0 ml ethylacetat. Det kombinerte ekstrakt ble vasket med 3N HC1, ble tørket over Na2S04 og filtrert gjennom en pute av filterhjelpestoff og carbon. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble krystallisert fra nitromethan under dannelse av 7,83 g (64%) av produkt som smelter ved 197-198,5°C. En analytisk prøve smeltet ved 192,5-193,5°C etter omkrystallisering fra nitromethan og behandling med avfarvende carbon.
Analyse beregnet for CgH-^NO^: C 41,91, H 3,08, N 6,11. Funnet: C 42,08 og 42,11, H 3,11 og 3,10, N 6,38 og 6,12.
Eksempel 6
5- acetoxy- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
En løsning av 4,00 g (0,017 m) 5-hydroxy-2-sulfa-
moylbenzo[b]thiofen i 70 ml aceton ble avkjølt til -5°C,
1,92 g (0,019 m) triethylamin ble tilsatt, etterfulgt av dråpevis tilsetning av en løsning av 1,49 g (0,019 m) acetylklorid i 10 ml aceton i løpet av 15 minutter, idet temperaturen ble opprettholdt ved -5 til -3°C. Etter omrøring ved -5°C i 2 timer og 15 minutter ble blandingen filtrert og det faste materiale ble vasket med aceton. Det kombinerte filtrat og vaskevann ble konsentrert under redusert trykk, residuet ble oppløst i 7,5 ml ethylacetat og ble vasket med vann (2 x 20 ml), tørket og fordampet under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra 1,2-diklorethan under dannelse av 4,01 g (87%) av produkt som smelter ved 129-132°C. En analytisk prøve smeltet ved 131,5-133°C etter omkrystallisering fra 1,2-diklorethan.
Analyse beregnet for C1QH9N04S2: C 44,27, H 3,34, N 5,16.
Funnet: C 44,53, H 3,28, N 4,99.
Anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 6, men erstatning av det der anvendte acetylklorid med en tilnærmet ekvimolar mengde av de syreklorider eller syreanhydrider som er beskrevet i tabell II gav de acyloxy-2-sulfamoylbenzo-[b]thiofener som er beskrevet i tabell II etter følgende reaksjonsskjema:
Eksempel 7
5- brom- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
Trinn A: Fremstilling av 4- bromfenyl- 2, 2- diethoxyethylsulfid
Til en løsning av 117,2 g (0,62 mol) p-bromthiofenol, 171,4 g (1,24 mol) K2C03i 500 ml aceton ble dråpevis tilsatt 90 ml acetaldehyddiethylacetal (d=1,31, 0,6 mol) under nitrogen. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet ble rekonsentrert til tørrhet under dannelse av et kvantitativt utbytte av produktet. Materialet ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn B: Fremstilling av 5- brombenzo[ bJthiofen
Til en blanding av 300 g polyfosforsyre og 300 ml klorbenzen oppvarmet til 135°C under nitrogen ble tilsatt 61 g (0,2 mol) av acetalet fra trinn A i løpet av 10 minutter under nitrogen. Etter en halv time ble den varme blanding helt over på is -t^O, og den resulterende løsning ble ekstrahert fire ganger med CHCl^. De organiske ekstrakter ble vasket med ^0, mettet natriumcarbonatløsning, ble tørket, filtrert og konsentrert til tørrhet. Residuet ble destillert under dannelse av 25,5 g (60%) av produkt med kokepunkt 106°C.
Trinn C: Fremstilling av 5- brom- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
Anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1, trinn C, men erstatning av det 6-methoxybenzo[b]-thiofen som ble anvendt der med en ekvimolar mengde 5-brombenzo[b]thiofen gav forbindelsen i 17% utbytte og med smeltepunkt 211-213°C etter omkrystallisering fra acetonitril.
Eksempel 8
7- methoxy- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
Anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i eksempel 7, trinn A, B og C, men erstatning av 4-bromthio-fenolen anvendt i trinn A med en ekvimolar mengde 2-methoxy-thiofenol gav følgende: 7-methoxyfenyl-2,2-diethoxyethylsulfid i kvantitativt utbytte (ikkekarakterisert),
7-methoxybenzo[b]thiofen i 42% utbytte, k.p. 0,5 mm 100-110°C og
7-methoxy-2-sulfamoylbenzotb]thiofen i 55% utbytte, sm.p. 195-197°C.
Eksempel 9
7- hydroxy- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
Anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1, trinn D, men erstatning av det der anvendte 6-methoxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen med en ekvimolar mengde 7-methoxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen gav 7-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen (55% utbytte)sm.p. 196-198°C.
Anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i eksempel 6, men anvendelse av acetylklorid som acylerings-middel som anvendt der eller en tilnærmet ekvimolar mengde av de syreklorider som er angitt i tabell III, og erstatning av det der anvendte 5-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen med en ekvimolar mengde 7-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen eller 4-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen gav de acyloxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofener som er beskrevet i tabell III etter følgende reaksjonsskjerna:
Eksempel 10
6-( 2- sulfamoylbenzoLb] thienyl- 2- methylpropylcarbonat
En løsning av 2,5 g (0,01 mol) 6-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen i 45 ml aceton ved -5°C ble behandlet med 1,21 g (0,01) mol triethylamin. Derettter ble en løsning av 1,64 g (0,012 mol) isobutylklorformiat i 5 ml aceton tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter ved -5°C.
Etter 15 minutter ble reaksjonsblandingen helt over i 300 ml vann. Det resulterende halvfaste materiale ble ekstrahert i ethylacetat, ble vasket med mettet natriumklorid-løsning og ble tørket over natriumsulfat. Fjerning av løs-ningsmidlet i vakuum gav et fast materiale. Utbytte var 3,59 g med smeltepunkt 109-123°C. Omkrystallisering fra butylklorid gav den rene tittelforbindelse med smeltepunkt 129-130°C.
Analyse beregnet for C1<3H>15N05S2: C 47,40, H 4,59, N 4,25.
Funnet: C 47,65, H 4,76, N 4,11.
Anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i eksempel 10, men erstatning av 6-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]- thiofen som anvendt der med ekvimolare mengder av 4,5 eller 7-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofener og anvendelse av isobutylklorformiat som i eksempel 10, eller anvendelse av de klorformiater som er beskrevet i tabell IV gav de 4,5,6 eller 7 (2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-carbonater som er angitt i tabell IV etter følgende reaksjonsskjerna:
Eksempel 11
(S)-6-[3-(1,1-dimethylethyl)-oxazolidin-2-on-5-yl]-methoxy-2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
Trinn A: Fremstilling av N,N-dimethyl-N'-(6-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[ b] thiofen)- formamidin
Til en delvis suspensjon av 2,29 g (10 mmol) 6-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen i 10 ml acetonitril under en nitrogenatmosfære ble dråpevis tilsatt en løsning av 1,6 ml (12 mmol) N,N-dimethylformamiddimethylacetal i 10 ml acetonitril. Etter 1/2 time ble vann tilsatt og produktet ble ekstrahert i ethylacetat, ble tørket over natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra varm 1,2-diklorethan og gav etter behandling med carbon 2,1 g produkt med smeltepunkt 164-166°C.
Trinn B: Fremstilling av (S)-N,N-dimethyl-N1 - [ [3-(1,1-dimethylethyl)-oxazolidin-2-on-5-yl]-methoxy-2-sulfamoylbenzo[ b] thiofen]- formamidin
En løsning av 4,26 g (17 mmol) (S)-3-(1,1-dimethyl-ethyl) -5- (hydroxymethyl) -oxazolidinonmesylat i 15 ml DMSO ble dråpevis tilsatt til en løsning av 4,26 g (15 mmol) N,N-di-methyl-N<1->(6-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen)-formamidin i 15 ml DMSO inneholdende 2,8 g (20 mmol) kaliumcarbonat, oppvarmet til 70°C under en nitrogenatmosfære, og omrøringen ble fortsatt ved 70°C i 20-24 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann og ble ekstrahert med ethylacetat/acetonitril, ble tørket (Na-pSO^) og konsentrert til et lite volum. Det krystallinske produkt ble oppsamlet (vekt 5,5 g) og ble omkrystallisert to ganger fra ethylacetat, smeltepunkt 121-25°C.
Analyse Beregnet for C19H25<N>3<0>5S2: N 9'56'c 51'92'H 5/73-
Funnet: N 9,58, C 51,55, H 5,76.
Trinn C: Fremstilling av (S)-6-[3-(1,1-dimethylethyl)-oxazo-lidin- 2- on- 5- yl]- methoxy- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
En suspensjon av 5,4 g (14,5 mmol) av produktet fra trinn B ble oppvarmet til 100°C i 75 ml 6N HC1 i 3-4 timer, ble avkjølt med is og ekstrahert med ethylacetat, ble tørket (Na2S04) og fordampet under dannelse av 5,8 g urent produkt. Blandingen ble oppløst i varm 1,2-diklorethan, ble filtrert varm for å fjerne dealkylert produkt (1,3 g) og ble fordampet. Residuet (4,5 g) ble kromatografert på silicagel og eluert med en gradient på 1,5-6% methanol/kloroform (v/v). Det rensede produkt ble omkrystallisert fra 1,2-diklorethan under dannelse av 3,2 g produkt med smeltepunkt 147-149°C.
Analyse Beregnet for<C>16<H>20N2°5<S>2<:>N7'29'c 49'98'H 5,24.
Funnet: N 7,36, C 50,09, H 5,37.
Anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 11, trinn A, B og C, men anvendelse av 4,5- eller 7-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen i stedet for 6-hydroxyanalogen, gav (S)-4,5- eller 7-[3-(1,1-dimethylethyl)-oxazolidin-2-on-5-yl]-methoxy-2-sulfamoylbenzo [b]thiofener.
Eksempel 12
(S)-6-[(oxazolidin-2-on-5-yl)-methoxy]-2-sulfamoylbenzo[b]-thiofen
1,3 g urent biprodukt isolert fra trinn C i eksempel 11 ble oppløst i varm ethylacetat/acetonitril, ble behandlet med carbon hvor løsningsmidlet ble kokt av inntil krystallisering startet. Det ble oppsamlet 0,83 g med smeltepunkt 198-199°C.
Analyse Beregnet for c-| 2H1 2N2°5S2: N 8'53'C 43'89/H 3,68.
Funnet: N 8,58, C 44,04, H 3,63.
På lignende måte ble (S)-4,5- eller 7-[(oxazolidin-2-on-5-yl)-methoxy]-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen fremstilt.
Eksempel 13
(S)-6-[3-(1,1-dimethylethylamino)-2-hydroxy-propoxy-2-sulfar moylbenzoLbJ[ thiofen- hydroklorid
En suspensjon av 2,47 g (6,4 mmol) (S)-6-[3-(1,1-dimethylethyl)-oxazolidin-2-on-5-yl]-methoxy-2-sulfamoylbenzo-[b]thiofen i en løsning av vann/ethanol (2:1 (v/v), 20 ml) inneholdende 40% NaOH (w/v) (5 ml) ble oppvarmet til 100°C i tre dager. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, surgjort med saltsyre, filtrert for å fjerne uløselig materiale og ble fordampet til tørrhet. Residuet ble gjentagne ganger ekstrahert med varm ethanol, ble filtrert og ethanolekstraktene ble fordampet. Det resulterende residuum ble triturert med ethanol/diethylether under dannelse av et fast produkt (vekt 1,95 g). Etter flere omkrystalliseringer som innbefattet oppløsning av det faste materiale i varm methanol, etterfulgt av tilsetning av ethanol og avkokning av løsningsmidlene inntil krystalliseringen startet ble det erholdt 1,2 g produkt med smeltepunkt 266-268°C.
Analyse Beregnet for C15H22N2°4S2"HC1'°'4NaCl•0'4H2°
C 42,37, N 6,59, H 5,57, Cl 11,67.
Funnet: C 42,33, N 6,62, H 5,57, Cl 11,42.
På lignende måte ble fremstilt (S)-4,5- eller 7-[3-(1,1-dimethylethylamino)-2-hydroxypropoxy]-2-sulfamoylbenzo-[b]thiofen.
Eksempel 14
6-( 2- ketopropoxy)- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
Trinn A: Fremstilling avN,N-dimethyl-N'-[6-(2-ketopropoxy)-2- sulfamoylbenzolb] thiofenformamidin
1,2 ml kloraceton ble dråpevis tilsatt til en om-rørt blanding av 2,0 g vannfritt kaliumcarbonat og 2,90 g N,N-dimethyl-N'-[6-hydroxy-2-sulfamoylbenzofb]thiofen]-formamidin i 20 ml dimethylsulfoxyd ved 25°C. Etter 24 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med 200 ml vann, og det faste materiale som var dannet ble oppsamlet og tørket. Det ble erholdt 3,02 g med smeltepunkt 150-153°C
Trinn B: Fremstilling av 6-(2-ketopropoxy)-2-sulfamoylbenzoLb] thiofen
Produktet fra trinn A ble oppvarmet til tilbakeløps-kokning med en blanding av 50 ml methanol og 50 ml 6N saltsyre' i en halv time. Den avkjølte løsning ble fortynnet med 300 ml vann og ble avkjølt. Det utfelte faste materiale ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, under dannelse av 2,25
g med smeltepunkt 181-185°C. Omkrystallisering fra acetonitril gav en prøve med smeltepunkt på 184-187°C.
Analyse Beregnet for C^<H>^<ISK>^S^C 46,30, H 3,89, N 4,91.
Funnet: C 46,48, H 3,87, N 5,02.
På lignende måte ble fremstilt 4,5- eller 7-(2-ketopropoxy)-2-sulfamoylbenzo[b]thiofener.
Eksempel 15
6- C( ethoxycarbonyl)- methoxy]- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
Til en løsning av 1,2 ml (11mmol) ethylbromacetat og 2,29 g (10 mmol) 6-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen i 10 ml DMSO ble dråpevis tilsatt en løsning av 1,0 g (10 mmol) kaliumbicarbonat og 0,13 g (1 mmol) kaliumcarbonat i 7 ml vann. Blandingen ble omrørt i 1-2 dager og ble deretter fortynnet med vann. Det utfelte produkt ble oppsamlet og opp-løst i ethylacetat, ble tørket (Na2S04) og ble fordampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra varm ethylacetat og løsningsmidlet ble kokt av inntil krystalliseringen startet, under dannelse av 1,2 g produkt, sm.p. 182-184°C.
Analyse Beregnet for C^H^NO^^ C 45, 70, H 4,15, N 4,44.
Funnet: C 46,11, H 4,32, N 4,39.
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 15 ble det også fremstilt 4,5- eller 7-[(ethoxycarbonyl)-methoxy]-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen. 5-isomeren hadde et smeltepunkt på 167,5-168°C.
Eksempel 16
6-[( carboxy)- methoxy]- 2- sulfamoylbenzofb] thiofen
1,6 g (5 mmol) fast 6-[(ethoxycarbonyl)-methoxy]-2-sulfamoylbenzo[bjthiofen ble tilsatt til 40 ml 10% NaOH og omrørt ved romtemperatur i 4-6 timer. Løsningen ble surgjort og ekstrahert med ethylacetat, tørket (Na2S04) og fordampet. Residuet ble oppløst i varm ethylacetat, ble filtrert og fordampet inntil krystalliseringen startet, under dannelse av 0,94 g produkt med smeltepunkt 205-208°C.
Analyse Beregnet for C. nHriNO[-S„: N 4,88, C 41,80, H 3,16.
iu y dc.
Funnet: N 4,92, C 42,07, H 3,24.
På lignende måte ble fremstilt 4,5- eller 7-f(carb-oxy) -methoxy]-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen.
Eksempel 17
6-[ 3- carboxypropoxy]- 2- sulfamoylbenzoLb] thiofen Trinn A: Fremstilling av N,N-dimethyl-N'- [6-(3-(ethoxycarbo-nyl)- propoxy)- 2- sulfamoylbenzoLb] thiofenformamidin
2,15 g (11,0 mmol) ethyl-4-brombutyrat ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av 2,84 g (10,0 mmol) N,N-di-methyl-N'-[6-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofenformamidin og 2,07 g (15,0 mmol) kaliumcarbonat i 20,0 ml dimethylsulfoxyd. Reaksjonstemperaturen ble holdt ved 70°C i 18 timer. Reak-
sjonsblandingen ble avkjølt, helt over i 100 ml vann og ble ekstrahert med tre ganger 150 ml ethylacetat. De kombinerte ethylacetatekstrakter ble vasket med 3 x 50 ml vann, 2 x 25 ml saltvann og ble tørket (Na2S04). Ethylacetatet ble fjernet under vakuum under dannelse av 2,85 g av en olje.
Trinn B: Fremstilling av 6-(3-carboxypropoxy)-2-sulfamoylbenzo[ b] thiofen
2,85 g (7,2 mmol) N,N-dimethyl-N'-[6-(3-(ethoxy-carbonyl) -propoxy)-2-sulfamoylbenzof b)thiofen]-formamidin ble suspendert i 25,0 ml 6,ON saltsyre og ble oppvarmet til 70°C
i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og det faste materiale som var dannet ble oppsamlet via vakuumfiltrering. Det faste materiale ble oppløst i 160 ml ethylacetat-methanol (3:1 (v/v)) og ble filtrert gjennom carbon. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og det gjenværende faste materiale ble tørket under vakuum under dannelse av 2,0 g (6,3 mmol) av et hvitt fast materiale, sm.p. 186-187°C.
Analyse Beregnet: C 45,70, H 4,15, N 4,44.
Funnet: C 45,78, H 4,14, N 4,31.
På lignende måte ble fremstilt 4,5- eller 7-(3-carboxypropoxy)-2-sulfamoylbenzo[b]thiofener.
Eksempel 18
6-[ 2, 3- epoxypropoxy]- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen Trinn A: Fremstilling av 6-allyloxy-2-sulfamoylbenzo[b]-thiofen
2,07 ml (24,0 mmol) allylbromid ble dråpevis tilsatt en omrørt løsning av 5,0 g (22,0 mmol) 6-hydroxy-2-sulfamoylbenzofb]thiofen i 15,0 ml dimethylsulfoxyd. En løsning av 3,34 g (24,0 mmol) I^CO^i 7,5 m-'- vann ble dråpevis tilsatt til reaksjonsløsningen ved 25°C. Etter 24 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med 50 ml vann. Det faste materiale som ble dannet ble oppsamlet og tørket, 3,75 g (13,9 mmol) med smeltepunkt 101-102°C.
Trinn B: Fremstilling av 6-[3(2)-hydroxy-2(3)-brompropoxy]-2- sulf amoylbenzo [ b] thiofen
5,0 g (18,6 mmol) 6-[allyloxy]-2-sulfamoylbenzo[b]-thiofen ble tilsatt til en løsning av 5,0 ml vann i 30 ml DMSO under omrøring. Løsningen ble avkjølt til 0°C og 3,5 g (19,5 mmol) N-bromsuccinimid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, og etter 2,0 timer ble denne helt over i 150 g vann. Den vandige blanding ble ekstrahert med 3 x 100 ml ethylacetat, og de kombinerte ekstrakter ble vasket med 2 x 25 ml vann, 2 x 25 ml saltvann og ble tørket (Na2S04). Ethylacetatet ble fjernet under vakuum under dannelse av 5,5 g (15,0 mmol) av en rød olje.
Trinn C: Fremstilling av 6-[2,3-epoxypropoxy]-2-sulfamoylbenzo[ b] thiofen
11,1 g (30,2 mmol) 6-[3(2)-hydroxy-2(3)-brompropoxy]-2-sulamoylbenzo[b]thiofen ble oppløst i 25 ml methanol. En løsning av 3,9 g kaliumhydroxyd (60,4 mmol) i 20 ml methanol ble dråpevis tilsatt. Etter 2,5 time ble reaksjonsblandingen helt over i 100 ml vann. Blandingen ble surgjort med konsentrert saltsyre. Den vandige blanding ble ekstrahert med 3 x 100 ml ethylacetat, og de kombinerte ethylacetatekstrakter ble vasket med 2 x 100 ml vann, 2 x 100 ml saltvann og ble tørket (Na2S04). Etheren ble fjernet under vakuum. Det faste materiale som var tilbake ble renset under anvendelse av middels trykk kromatografi (55% hexan/45% ethylacetat, v/v), smeltepunkt 148-149°C.
Analyse Beregnet for C11H11N04S2: C 46,30, H 3,89, N 4,91.
Funnet: C 46,43, H 3,90, N 4,93.
Ved anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel
18 ble det også fremstilt 4,5- eller 7-(2,3-epoxypropoxy)-2-sulfamoylbenzo[b]thiofener.
Eksempel 19
6-[ 3- methoxy- 2- hydroxypropoxy] - 2- sulfamoylbenzoLb] thiofen
En dråpe konsentrert svovelsyre ble tilsatt til en løsning av 2,0 g (7,0 mmol) 6-[2,3-epoxypropoxy]-2-sulfamoylbenzoLb] thiof en i 25 ml methanol. Etter 18 timer ble methanolen fjernet under vakuum. Residuet ble oppløst i 200 ml ethylacetat, ble vasket med 2 x 25 ml vann, 2 x 25 ml saltvann og ble tørket (Na2S04). Ethylacetatet ble fjernet under vakuum. Det hvite faste materiale som var tilbake ble omkrystallisert fra kokende ethylacetat, 1,5 g, sm.p. 128-129°C. Analyse Beregnet for C12H15N05S2: C 45,41, H 4,76, N 4,41.
Funnet: C 45,38, H 4,76, N 4,60.
På lignende måte ble fremstilt 4,5- eller 7-(3-methoxy-2-hydroxypropoxy)-2-sulfamoylbenzofb]thiofener.
Eksempel 20
6-( 2, 3- dihydroxypropoxy)- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen Trinn A: Fremstilling av N,N-dimethyl-N<1->[[6-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-3-yl)-methoxy]-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen]- formamidin
5,0 g (17,6 mmol)N,N-dimethyl-N<1->[6-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen]-formamidin ble tilsatt til en blanding av 3,64 g (26,4 mmol) K2C03 i 25 mlDMSO. 4,07 g (19,3 mmol) 2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol ble dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonstemperaturen ble holdt ved 7 0°C i 18 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble helt over i 100 ml vann og ble ekstrahert med ethylacetat inneholdende en liten mengde methanol (4 x 25 ml). De kombinerte ethylacetatekstrakter ble vasket med 4 x 25 ml vann, 2
x 25 ml saltvann og ble tørket (MgSO^). Ethylacetatet ble fjernet under vakuum under dannelse av 6,0 g av et brunt fast materiale.
Trinn B: 6-( 2, 3- dihydroxypropoxy)- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
6,0 g (15,0 mmol) N,N-dimethyl-N1 -[[6-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-3-yl)-methoxy] -2-sulfamoylbenzo[b]thiofen]-formamidin ble tilsatt til 25 ml 6,ON HC1, og blandingen ble oppvarmet til 70°C i 18 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble ekstrahert med 4 x 150 ml ethylacetat, og de kombinerte ekstrakter ble vasket med 1 x 50 ml vann, 2 x 50 ml saltvann og ble tørket (MgSO^). Ethylacetatet ble fjernet under vakuum under dannelse av et hvitt fast materiale. Omkrystallisering fra nitromethan gav 4,0 g, sm.p. 134-135°C.
Analyse Beregnet for Cl1H13N05S2: C 43,56, H 4,32, N 4,62.
Funnet: C 43,98, H 4,31, N 4,31.
På lignende måte ble fremstilt 4,5- eller 7-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen.
Eksempel 21
5-( 2, 3- dihydroxypropoxy)- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen Trinn A: N,N-dimethyl-N<1->(5-hydroxy-2-sulfamoylbenzofb]-thiofen
En suspensjon av 10,65 g (0,046 m) 5-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b}thiofen i 100 ml acetonitril ble omrørt mens 5,95 g (0,050 m) dimethylformamiddimethylacetal ble raskt tilsatt. Etter omrøring ved omgivende temperatur i 3 0 minutter ble blandingen tilsatt til 200 ml vann, og det faste materiale ble oppsamlet og tørket ved 80°C under vakuum under dannelse av 11,39 g (87%) av produkt som smelter ved 208-209°C. En analytisk prøve smelter ved 208,5-210°C etter omkrystallisering fra methanol.
Analyse Beregnet for C11<H>12<N>2<0>3<S>2<:>C 46,46, H 4,26, N 9,85.
Funnet: C 46,67, H 4,37, N 10,12.
Trinn B: Fremstilling av 5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-sulfamoylbenzo[ b] thiofen
En suspensjon av 0,21 g (0,0044 mol) natriumhydrid (50% dispersjon i mineralolje) i 10 ml tørr dimethylformamid ble omrørt under nitrogen ved 70°C mens 1,00 g (0,0035 mol) N,N-dimethyl-N'-(5-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen)-formamidin ble porsjonsvis tilsatt i løpet av 15 minutter. Etter omrøring ved 70°C i 30 minutter ble 0,74 g (0,0035 mol) 2,2-dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolanmethansulfonat raskt tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 70°C i 19,5 time. Ytterligere 0,01 g 50% natriumhydrid og 0,19 g 2,2-dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolanmethansulfonat ble tilsatt, og oppvarmningen til 70°C ble fortsatt i ytterligere 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i 100 ml vann og ble ekstrahert med 3 x 100 ml ethylacetat, de kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket over Na2S04 og fordampet under redusert trykk. Residuet ble oppvarmet og omrørt i 20 ml 6N HC1
i 17,5 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 75 ml vann og ekstrahert med 3 x 100 ml ethylacetat. Etter vasking med vann og tørking over Na2SC>4ble løsningsmidlet fordampet under redusert trykk under dannelse av 0,60 g (57%) av produkt som krystalliserte fra methanol-kloroform. En analytisk prøve smeltet ved 162,5-163,5°C etter omkrystallisering fra
methanol-kloroform og behandling med avfarvende carbon. Analyse Beregnet for C| .jl^ 3N05S2: C 43,55, H 4,32, N 4,62.
Funnet: C 43,22, H 4,29, N 4,69.
Anvendelse av de prosedyrer som er beskrevet i eksempler 11, 14, 15, 17, 18 eller 21 gav etherene av 4,5,6 eller 7-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen som angitt i tabell V etter følgende reaksjonsskjerna:
Eksempel 22
5-( dibenzyl)- amino- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
Trinn A: Fremstilling av 5- dibenzylaminobenzo[ b] thiofen
En omrørt løsning av 4,65 g (0,025 mol) 5-aminobenzo[b]thiofenhydroklorid i 40 ml tørr DMSO ble behandlet med 6 ml (0,05 mol) benzylbromid, etterfulgt av 6,3 g (0,075 mol) fast NaHCO^. Etter den øyeblikkelige, kraftige utvikling av C02gikk blandingen over til en fast masse. Denne fikk stå ved omgivende temperatur over natten, og det faste materiale ble deretter oppsamlet og omkrystallisert fra CH^CN under dannelse av 5,0 g (61%) 5-(dibenzyl)-aminobenzo[b]-thiofen, sm.p. 114-117°C. En prøve omkrystallisert fra ethylacetat-hexan smeltet ved 115-117°C.
Analyse Beregnet for C22H19NS: C 80,20, H 5,81, N 4,25. Funnet: C 80,49, H 5,86, N 3,90.
Trinn B: Fremstilling av 5-(dibenzyl)-amino-2-sulfamoylbenzoLb] thiofen
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1, trinn C, under anvendelse av 5-dibenzylaminobenzo[b]thiofen i stedet for 6-methoxybenzofb]-thiofen. Det urene produkt ble omkrystallisert fra 1,2-diklorethan-hexan og deretter fra 70% ethanol, under dannelse av 52% 5-(dibenzyl)-amino-2-sulfamoylbenzoLb]thiofen som et lyst brunt fast materiale, sm.p. 122-124°C.
Analyse Beregnet for C22H20<N>2<O>2S2: C 64,68, H 4,93, N 6,86.
Funnet: C 64,82, H 4,95, N 7,11.
Eksempel 23
5-( dimethyl)- amino- 2- sulfamoylbenzoLb] thiofen
Trinn A: Fremstilling av 5-( dimethyl)- aminobenzo[ b] thiofen
Til en omrørt løsning av 4,55 g (0,03 mol) 5-aminobenzo[b]thiofen i 175 ml CH3CN ble tilsatt 28 ml (0,035 mol) 37%-ig vandig formaldehyd, etterfulgt av 6,65 g (0,105 mol) natriumcyanborhydrid. 3,5 ml iseddik ble tilsatt i små porsjoner i løpet av 15 minutter. Etter én time ble ytterligere 3,5 ml eddiksyre tilsatt, og etter ytterligere én time ble blandingen helt over i 700 ml ether. Etherlaget ble fraskilt, vasket med 1MKOH (3 ganger) deretter med mettet NaCl-løsning, ble tørket over vannfritt Na-^SO^og fordampet til tørrhet i vakuum. Det gjenværende mørke oljeaktige faste materiale ble renset ved kromatografi på 800 ml silicagel. Eluering med 97 hexan:3 ethylacetat gav 4,6 g (88%) 5-(dimethyl)-aminobenzo[b]thiofen som et lyst gult fast materiale, sm.p. 52-54°C. Analyse Beregnet for C^H^<N>S: C 67,75, H 6,26, N 7,90.
Funnet: C 67,12, H 6,24, N 7,85.
Trinn B: Fremstilling av 5-(dimethyl)-amino-2-sulfamoylbenzo[ b] thiofen
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1, trinn C, under anvendelse av 5-(dimethyl)-aminobenzo[b]thiofen i stedet for 6-methoxybenzo-[b]thiofen. Det urene produkt ble erholdt i 60% utbytte som et mørkt gult fast materiale. To omkrystalliseringer fra 1,2-diklorethan og avfarvning med carbon gav 5-(dimethyl)-amino-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen som lyse gule nåler, sm.p. 197-199°C.
Analyse Beregnet for c-j QH1 2N2°2S2 : C 46'85'H 4'72'N 10,93.
Funnet: C 47,17, H 4,52, N 10,56.
Eksempel 24
4- klor-5-morfolino-2-sulfamoylbenzoCb] thiofen og 5- morfolino- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
Trinn A: Fremstilling av 5- morfolinobenzo[ b] thiofen
5,4 g (0,0362 mol) 5-aminobenzo[b]thiofen, 5,2 g (0,0364 mol) bis-(2-klorethyl)-ether og 0,073 mol 40% vandig NaOH ble omrørt kraftig og ble oppvarmet til tilbakeløps-kokning i 22 timer. Den avkjølte blanding ble ekstrahert med CHCl^. Fordampning av det vaskede og tørkede CHCl^-ekstrakt under redusert trykk gav 7,0 g (88%) av det urene produkt som et svakt oljeaktig, mørke gult fast materiale. Dette materiale ble kombinert med 1,75 g av et lignende urent produkt fra et tidligere forsøk. Omkrystallisering fra CH^CN gav 5,50-g 5-morfolinobenzofblthiofen, sm.p. 127-132 C som blekarakterisert vednmr.
Trinn B: Fremstilling av 4-klor-5-morfolinobenzo[b]thiofen-2-sulfonamid og 5-morfolinobenzofb]thiofen-2-sulfonamid
En løsning av 4,0 g (0,0182 mol) 5-morfolinobenzo-[bjthiofen i 35 ml tørr peroxydfri THF ble omrørt under nitrogen og ble avkjølt til -20°C. 12,5 ml av en 1,6M n-butyl-lithiumløsning i hexan ble dråpevis tilsatt i løpet av 10-15 minutter. Den resulterende røde løsning ble omrørt ved -20°C i 30 minutter hvoretter SO2ble ført over overflaten i 3 0 minutter. Etterat den tykke suspensjon var omrørt ved omgivende temperatur i 1 1/4 time, ble den helt over i ether og det faste lithiumsulfinatderivat ble oppsamlet og vasket med ether. Dette faste materiale ble suspendert i 60 ml tørr CH2C12og ble avkjølt til 5-10°C. 3,15 g (0,0236 mol) N-klorsuccinimid ble tilsatt i porsjoner i løpet av 10 minutter. Etter ytterligere 30 minutters omrøring under avkjøling ble blandingen filtrert og løsningsmidlet ble avdrevet fra filtratet i vakuum. Det resterende mørke røde, oljeaktige sulfonylklorid (6,55 g) ble oppløst i 50 ml aceton og tilsatt til en omrørt blanding av 3 5 ml konsentrert NH^OH og 3 5 ml aceton. Etter 45 minutter ble blandingen konsentrert i vakuum, og det oljeaktige produkt ble ekstrahert i ethylacetat. Fordampning av det vaskede og tørkede ethylacetat-ekstrakt under redusert trykk gav 5,4 g av de urene blandede sulfonamider som et brunt skum. Dette materiale ble kombinert med 1,1 g av et lignende urent produkt fra et tidligere forsøk, og ble kromatografert på 500 g silicagel og eluert med ethylacetat-hexan (1:1).
Kromatografiske fraksjoner inneholdende den mindre polare komponent ble oppsamlet og konsentrert under dannelse av 1,15 g (19%) 4-klor-5-morfolino-2-sulfamoylbenzofb]thiofen, sm.p. 195-199°C. Omkrystallisering fra CH3CN gav 600 mg, sm.p. 201-203°C.
Analyse Beregnet for Cj 2H13ClN203S2: C 43, 30, H 3,94, N 8,42.
Funnet C 43,57, H 3,87, N 8,06.
Kromatografiske fraksjoner inneholdende den mer polare komponent ble oppsamlet og konsentrert under dannelse av 4,0 g (74%) 5-morfolino-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen. Omkrystallisering fra ethylacetat gav 3,4 g, sm.p. 155-156°C. Analyse Beregnet for ^4N203S2: C 48,30, H 4,73, N 9,39.
Funnet: C 48,59, H 4,81, N 9,57.
Eksempel 25
5- methyl- 2- sulfamoylbenzoLb] thiofen
5-methyl-2-sulfamoylbenzoLb]thiofen ble fremstilt fra 8,85 g (0,06 mol) 5-methylbenzo[b]thiofen under anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1, trinn C. Utbytte av produkt var 9,8 g (72%), med smeltepunkt 212-213°C.
Eksempel 26
5- methoxymethy1- 2- sulfamoylbenzoLb] thiofen
Trinn A; Fremstilling av 5- methoxymethylbenzoLb] thiofen
Til en omrørt blanding av 18,9 g (0,33 6 mol) pulver-formet KOH i 100 ml dimethylsulfoxyd ble tilsatt 13,8 g
(0,084 mol) 5-hydroxymethylbenzo[b]thiofen i 25 ml dimethyl-sulf oxyd. Deretter ble 23,9 g (0,168 mol) methyljodid dråpevis tilsatt ved omgivende temperatur over flere minutter. Omrøringen ble fortsatt i 1,5 time. Blandingen ble filtrert, ble fortynnet med 150 ml vann og ekstrahert med 200 ml methylenklorid i 3 porsjoner. De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket over vannfritt Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum. Dette gav 14,1 g av en ravgul væske. Destillasjon gav 10,47 g av en farveløs væske, k.p. 2,2 mm Hg 110-111°C. (Utbytte 70%).
Trinn B: Fremstilling av 5-methoxymethyl-2-sulfamoylbenzoLb] thiofen
5-methoxymethyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen ble fremstilt fra 10,47 g (0,059 mol) 5-methoxymethylbenzo[b]-thiofen under anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i eksempel 1, trinn C. Utbytte av produkt var 13,9 g (90%). Smeltepunkt (omkrystallisert fra 1,2-diklorethan) var 124,5-125,5°C.
Eksempel 27
5- brommethyl- 2- sulfamoylbenzoLb] thiofen
Til en suspensjon av 7,4 g (0,029 mol) 5-methoxy-methyl-2-sulfamoylbenzofb]thiofen i 300 ml tørr methylenklorid avkjølt til -30°C ble tilsatt bortribromid (30 ml av en 1M løsning i methylenklorid, 0,03 mol) over en 20 minutters periode. Den resulterende løsning ble omrørt i 1,5 time mens temperaturen steg til omgivende temperatur. Løsningen ble avkjølt til 0°C og ble dråpevis tilsatt 150 ml vann mens temperaturen ble holdt under 20°C. Methylenkloridlaget ble fraskilt og den vandige suspensjon ble ekstrahert med 3 porsjoner (200 ml) methanol-kloroform (50/50). De kombinerte ekstrakter ble vasket med isvann, ble tørket over vannfritt
Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av
8,8 g av et brunt fast materiale (kvantitativt utbytte av urent produkt) som etter omkrystallisering fra 1,2-diklorethan hadde et smeltepunkt på 171-173°C.
Eksempel 28
5- dimethy1aminomethy1- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
Til en iskald, omrørt løsning av 2,0 g (6,5 mmol) 5-brommethyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen i 25 ml methanol ble innboblet et overskudd av vannfritt dimethylamin. Kolben ble forseglet og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i én time. Methanolen ble fjernet i vakuum. Det faste residuum ble tatt opp i 100 ml kloroform og 30 ml mettet NaHCO^-løsning. Kloroformlaget ble fraskilt og den vandige blanding ble ekstrahert med 50 ml kloroform-methanol (1/1, v/v). Dette ekstrakt ble kombinert med kloroformet, ble tørket over vannfritt Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum. 1,57 g av et fast materiale ble erholdt (utbytte 90%) som etter omkrystallisering fra nitromethan hadde et smeltepunkt på 17 2-174,5°C.
Eksempel 29
5-( 4- morfolinylmethyl)- 2- sulfamoylbenzoCb] thiofen
Til en omrørt løsning av 0,91 g (10,5 mmol) morfolin og 1,01 g (10 mmol) triethylamin i 20 ml methanol ble tilsatt 3,06 g (10 mmol) 5-brommethyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen porsjonsvis i løpet av 5 minutter ved omgivende temperatur. Omrøringen ble fortsatt i 1 1/4 time. Den resulterende suspensjon ble avkjølt og filtrert etter ytterligere én time, under dannelse av 2,76 g av et gult fast materiale. Konsentrering av filtratet i vakuum, etterfulgt av triturering av residuet med vann og filtrering gav ytterligere 0,3 g gult fast materiale. Totalt urent utbytte var 98%). Omkrystallisering fra nitromethan gav et materiale med smeltepunkt 221,5-224°C.
Hydrokloridsaltet ble også fremstilt under anvendelse av ethanolisk-HCl, smeltepunkt 244-245°C, spaltning.
Eksempel 3 0
5- acetoxymethyl- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
Til en blanding av 3,06 g (0,01 mol) 5-brommethyl- 2-sulfamoylbenzo[b]thiofen, 0,98 g (0,01 mol) vannfritt natriumacetat og 15 ml iseddik ble tilsatt 3 dråper triethylamin. Blandingen ble oppvarmet og den resulterende løsning ble omrørt under tilbakeløpskokning i 6 timer, og fikk stå
ved romtemperatur over natten. Eddiksyren ble fjernet i vakuum og den gjenværende gummi ble fortynnet med 25 ml isvann. Produktet ble ekstrahert i 3 x 50 ml ether. De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, tørket over vannfritt Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av 2,5 g gult fast materiale (88% utbytte). Omkrystallisering fra kloroform gav et materiale med et smeltepunkt på 113-115°C.
Eksempel 31
5- hydroxymethyl- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
En løsning av 5,6 g (19,6 mmol) 5-acetoxymethyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen i 25 ml 1M vandig KOH og 25 ml methanol ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og ved tilbakeløps-temperaturen i 2,5 time. Blandingen ble filtrert og methanolen ble fjernet i vakuum. Den gjenværende vandige suspensjon ble surgjort med et overskudd av 6N HCl, og det faste materiale ble filtrert, vasket med isvann og tørket. Det urene materiale (3,1 g) ble kromatografert på silicagel under anvendelse av 5% (v/v) methanol i kloroform. Produktet ble erholdt som et gult fast materiale (1,85 g) med et smeltepunkt 174-176°C. Utbytte: 41%.
Eksempel 3 2
5-( 2- methoxyethyl)- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
Trinn A: Fremstilling av 5-( 2- hydroxyethyl)- benzo[ b] thiofen
Til en flammetørket kolbe under nitrogen ble tilsatt 6 g (0,25 mol) magnesiumringer og 100 ml THF. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning og en løsning av 7,2 ml (0,116 mol) methyljodid (d=2,28) og 24,4 g (0,114 mol) 5-brombenzo[b]thiofen i 50 ml THF ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 5 timer, ble deretter avkjølt til 0-4°C og en løsning av 15 g (0,33 mol) ethylen-oxyd i 20 ml THF ble dråpevis tilsatt. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur over natten.
Suspensjonen ble deretter avkjølt, og en løsning av 75 ml 3N HC1 ble tilsatt dråpevis. Det vandige lag ble ekstrahert
med ethylacetat (3 ganger) og det organiske lag ble tilbakevasket med mettet Na2C03, ble tørket, filtrert og konsentrert til tørrhet. Residuet ble kromatografert på silicagel og produktet ble eluert med 30% ethylacetat/hexan-under dannelse av 9,3 g (48%) produkt med smeltepunkt 56-57°C.
Trinn B: Fremstilling av 5-( 2-( methoxyethyl)- benzo[ b] thiofen
En suspensjon av 6,5 g (0,116.mol) KOH i 55 ml DMSO ble omrørt ved romtemperatur i 5 minutter, og 5 g (0,028 g) 5-(2-hydroxyethyl)-benzo[b]thiofen ble tilsatt. Til blandingen ble tilsatt 3,5 ml (0,056 mol) methyljodid (d=2,28). Etter én time ble blandingen helt over i H2O og det vandige lag ble ekstrahert med CH2Cl2(3 ganger). Det organiske ekstrakt ble vasket med vann 3 ganger, ble tørket, filtrert og konsentrert til tørrhet. Residuet ble destillert under dannelse av 4,7 g (87%) av et produkt med kokepunkt (1,2 mm Hg) på 115-120°C.
Trinn C: Fremstilling av 5-(2-methoxyethyl)-2-sulfamoylbenzo[ b] thiofen
Anvendelse av prosedyren som beskrevet i eksempel
1, trinn C, men erstatning av det der anvendte 6-methoxybenzo-[b]thiofen med en ekvimolar mengde av 5-(2-methoxyethyl)-benzo[b]thiofen gav tittelforbindelsen (66% utbytte) med smeltepunkt 104-108°C.
Eksempel 33
5-( 2- benzyloxyethyl)- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen Trinn A: Fremstilling av 5-( 2- benzyloxyethyl)- benzt>[ b] thiof en
Til en løsning av 2,6 g (0,06 mol) NaH (60% olje-dispersjon) i 50 ml DMF oppvarmet til 60°C under omrøring og under nitrogen ble dråpevis tilsatt en løsning av 8,9 g (0,05 mol) 5-(2-hydroxyethyl)-benzo[b]thiofen i 50 ml DMF. Etter en halv time ble en løsning av 10,3 g (7,2 ml, 0,06 mol) benzylbromid (d=1,438) i 50 ml DMF dråpevis tilsatt. Etter 15 timer ble løsningen helt over i vann og den vandige fase ble ekstrahert 3 ganger med ethylacetat. De organiske lag ble tilbakevasket med vann, mettet NaCl, ble tørket, filtrert og konsentrert til tørrhet. Residuet ble kromatografert på silicagel og produktet ble eluert med 10% (v/v) ethylacetat-hexan under dannelse av 9,7 g (72%) produkt. Materialet ble anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn B: Fremstilling av 5-(2-benzyloxyethyl)-2-sulfamoylbenzo[ b] thiofen
Anvendelse av prosedyren som beskrevet i eksempel
1, trinn C, men anvendelse av benzyletheren fra trinn A i foreliggende eksempel 33 som utgangsmateriale gav produktet med smeltepunkt 136-138°C i et utbytte på 51%.
Eksempel 34
5-( 2- bromethyl)- 2- sulfamoylbenzoLb] thiofen
Til en løsning av 8,3 g (0,031 mol) 5-(2-methoxy-ethyl) -2-sulf amoylbenzo[ b] thiof en i 550 ml methylenklorid ved -78°C ble dråpevis tilsatt under nitrogen 100 ml av en løsning av bortribromid (BBr^) (1M i hexan, 0,1 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten (15 timer) etter tilsetningen. Blandingen ble avkjølt og fortynnet med 100 ml kaldt vann. Den vandige fase ble fraskilt og ekstrahert to ganger med methylenklorid. Den opprinnelige organiske fase og ekstraktene ble kombinert, tørket, filtrert og konsentrert til tørrhet under dannelse av 8,3 g (86%) av produkt med smeltepunkt 118-120°C.
Eksempel 3 5
5-(2-acetoxyethyl)-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen og 5- etheny1- 2- sulfamoylbenzoLb] thiofen
En løsning av 4,0 g (0,012 mol) 5-(2-bromethyl)-2-sulfamoylbenzoLb]thiofen, 2,0 g (0,024 mol) natriumacetat og 4 0 ml DMF ble oppvarmet til 10 0°C under nitrogen. Etter 15 timer ble blandingen helt over i vann, og den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med ethylacetat. Ekstraktene ble tørket, filtrert og konsentrert til tørrhet. Residuet ble kromatografert på silicagel og eluert med 20% (v/v) ethyl acetat-hexan under dannelse av 2,9 g (30%) 5-ethenyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen, sm.p. 168-170°C (1,2-diklorethan). Ytterligere eluering med 40% (v/v) ethylacetat-hexan gav 3,74 g (59%) 5-(2-acetoxyethyl)-2-sulfamoylbenzoLb] thiofen, sm.p. 120-122°C (1,2-diklorethan).
Eksempel 3 6
5- ( 2- hydroxyethyl- 2- sulfamoylbenzoLb] thiofen
En løsning av 1,8 g (0,006 mol) 5-(2-acetoxyethyl)-2-sulfamoylbenzoLb] thiofen, 50 ml ethanol og 50 ml 10% NaOH ble oppvarmet til tilbakeløpskokning. Etter 4,5 timer ble blandingen helt over i 150 ml 3N HCl og ekstrahert tre ganger med ethylacetat. De organiske ekstrakter ble vasket med mettet Na2C03, ble tørket, filtrert og konsentrert til tørrhet under dannelse av 1,5 g (97%) produkt med smeltepunkt 16 2— 164°C.
Eksempel 3 7
6- ( 2- methyldioxolan- 2- yl)- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen Trinn A: Fremstilling av 6- acetylbenzo[ b] thiofen
6,68 g (20 mmol) 6-acetyl-2,3-dibrombenzo[b] thiofen ble oppløst i en blanding av ethanol og ethylacetat (100 ml av hver) og 1,6 g MgO og (20% Pd(OH2)/C (800 mg) ble tilsatt under en nitrogenatmosfære. Hydrogenolyse ble utført ved 2,8 kg/cm 2hydrogen ved romtemperatur i 3 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom 100 ml CHCl^
og 50 ml vann. CHCl3-laget ble vasket med 50 ml vann. De vandige lag ble kombinert og tilbakeekstrahert med 30 ml CHCl^. CHCl^-løsningene ble kombinert, tørket over Na2S04
og løsningsmidlet ble fordampet i vakuum under dannelse av 3,8 g produkt som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
T rinn B: Fremstilling av 6-(2-methyldioxolan-2-yl)-benzo-Lb] thiofen
En blanding av 10,57 g (60 mmol) 6-acetylbenzoLb]-thiofen, 1,65 g p-toluensulfonsyre og 33 ml ethylenglycol ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 250 ml toluen i to timer under kontinuerlig fjerning av vann under anvendelse av en Dean-Stark-felle. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur. Blandingen ble deretter ekstrahert med 150. ml 20% mettet NaHC03og 2 x 150 ml vann. Etter tørking over Na2S04ble løsningsmidlet fordampet i vakuum og residuet ble krystallisert fra 50 ml hexan under dannelse av 9,66 g (73%) produkt.
Trinn C: Fremstilling av 6-(2-methyldioxolan-2-yl)-2-sulfamoylbenzotb] thiofen
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved den prosedyre som er anvendt for syntesen av 6-methoxy-2-sulfamoylbenzo[b]-thiofen i eksempel 1, trinn C.
Etter krystallisering fra ethylacetat ble 6,35 g (42%) produkt erholdt med smeltepunkt 127-128°C.
Eksempel 38
6- acetyl- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
4,4 g (14,7 mmol) av ketalproduktet fra eksempel 37 og 400 mg p-toluensulfonsyre ble oppløst i 90 ml aceton. Blandingen ble omrørt over natten. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble fordelt mellom 200 ml ethylacetat og 100 ml 10%-ig mettet NaHCO^-løsning. Det organiske lag ble vasket med 2 x 100 ml vann og ble tørket over Na2S04. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble tritu-rertmed 100 ml varm CHC13. Ved avkjøling ble det erholdt 3,4 g produkt (90,6%) med smeltepunkt 154-155°C.
Eksempel 39
6-( 1- hydroxyethyl)- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
1,79 g (7 mmol) av acetylforbindelsen fra eksempel 38 ble oppløst i 40 ml CH30H, avkjølt til 0°C og 264 mg (7 mmol) NaBH^i 4 ml 40%-ig NaOH ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 25 minutter hvorpå 2,5 g NH^Cl ble tilsatt, etterfulgt av 1 ml iseddik.Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble fordelt mellom 75 ml ethylacetat og 50 ml 20%-ig mettet NaHC03.
Ethylacetatlaget ble vasket med 50 ml vann, og den kombinerte vandige løsning ble tilbakeekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatekstraktene ble kombinert og tørket over Na2S04. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble krystallisert fra CHCl^-diklorethan under dannelse av 1,56 g (86,7%) produkt med smeltepunkt 134-35°C.
Eksempel 4 0
4- klor- 5- hydroxy- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
En omrørt løsning av 3,0 g (0,013 mol) 5-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen i 60 ml CH3CN ble behandlet med 1,75 ml (0,013 mol) N,N-dimethylformamiddimethylacetal. I løpet av 5 minutter begynte det beskyttede sulfonamid å utfelles. Etter 10 minutter ble dette oppløst på nytt ved tilsetning av 65 ml CH3CN. 1,91 g (0,0143 mol) N-klorsuccinimid ble tilsatt i én porsjon, og blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur. Etter 2 dager ble ytterligere 175 mg N-klorsuccinimid tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i ytterligere tre dager. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og det gjenværende faste materiale ble triturert med 100 ml vann og ble oppsamlet. Dette faste materiale ble deretter suspendert i 70 ml 6N HC1 og ble oppvarmet på dampbad i 6,5 time. Det resulterende faste materiale ble ekstrahert i ethylacetat. Fordampning av det vaskede og tørkede ekstrakt under redusert trykk gav 3,1 g (90%) 4-klor-5-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]-thiofen, sm.p. 198-201°C. Omkrystallisering fra vann, avfarvning med carbon gav 2,6 g med smeltepunkt 203-205°C.
Eksempel 41
6- hydroxy- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen- 6- natriumsulfat
En blanding av 3,00 g 6-hydroxy-2-sulfamoylbenzoLb] thiofen og 3,00 g sulfamsyre i 20 ml tørr pyridin ble kokt under tilbakeløpskjøling forsiktig i 36 timer. Etter endt omsetning ble pyridinet destillert fra blandingen under vakuum ved 50°C. Residuet ble oppløst i vann og gjort basisk ved tilsetning av konsentrert ammoniakk. Løsningsmidlet ble fordampet. Produktet ble fraskilt fra det gjenværende ammonium-sulfamat ved ekstraksjon i ethanol. Ethanolekstraktet ble filtrert og fordampet under dannelse av 3,2 g urent sulfat som ammoniumsaltet. Saltet ble oppløst i destillert vann og titrert med 1 ekvivalent natriumhydroxyd. Løsningsmidlet ble fordampet under dannelse av urent natriumsulfatsalt. En 2,64 g's porsjon av produktet ble kokt med 4 0 ml mettet natriumkloridløsning og tilstrekkelig vann ble tilsatt for å oppnå en klar løsning. Etter avkjøling ble 2,00 g hvitt fast materiale fraskilt. Elementæranalyse viste at materialet var en blanding av det ønskede produkt og 11,7 vekt% natriumklorid. Beregnet for CgH6NNa06S3.0,117NaCl: C 25,60, N 3,73, H 1,61, Cl 7,12.
Funnet: C 25,87, N 3,97, H 1,54, Cl 7,12.
Ved å behandle ammoniumsaltet fremstilt i eksempel
41 med kaliumklorid, tetramethylammoniumklorid, pyridin, imidazol, pralidoximklorid eller thiamin i stedet for natriumklorid som anvendt i eksempel 41, ble de tilsvarende salter fremstilt.
Eksempel 4 2
6- hydroxy- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen- 6- dinatriumfosfat
En løsning av 2,5 g 6-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]-thiofen i 10 ml pyridin ble tilsatt i løpet av 1 minutt til en godt omrørt løsning av 1,02 ml fosforoxyklorid i 10 ml pyridin ved 0°C. Etter 15 til 30 minutter ble reaksjonsblandingen helt over i isvann, og den resulterende løsning ble omrørt i 15 minutter. Løsningsmidlet ble fordampet under høy-vakuum på en rotasjonsfordamper. Produktet ble resuspendert i vann og pH på løsningen ble justert til 7,8 ± 0,6. Løsr. ningsmidlene ble fjernet og det faste materiale ble tørket under høyvakuum. Det faste materiale ble oppløst på nytt i 100 ml destillert vann. Gradvis tilsetning av 400 ml aceton førte til utfelling av tittelforbindelsen (1,50 g) som et monohydrat. Elementær analyse beregnet for CgNgNNa20gPS2.H20: N 3,77, C 25,88, H 2,17, S 17,27.
Funnet: N 3,85, C 25,64, H 2,09, S 17,32.
Andre salter av fosfatgruppen erholdes ved anvendelse av det egnede hydroxyd i stedet for natriumhydroxyd i den ovenfor beskrevne prosedyre, slik som kaliumhydroxyd, tetramethylammoniumhydroxyd, pyridin, imidazol, pralidoxim-hydroxyd og thiamin.
Blandede estere av typen:
hvori R 2 er C^alkyl eller f enyl-Cj _3alkyl fremstilles ved omsetning av et hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen med et egnet alkyldiklorfosfat, f.eks. ethyldiklorfosfat eller benzyldiklorfosfat.
Eksempel 4 3
6- hydroxy- 5- methoxy- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen Trinn A: Fremstilling av 5-(4-hydroxy-3-methoxybenzyliden)-rhodanin
En blanding av 30,4 g (0,2 mol) vanillin, 26,6 g (0,2 mol) rhodanin, 41 g (0,5 mol) vannfritt natriumacetat og iseddik ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløpskokning i 1,5 time. Den avkjølte reaksjonsblanding ble tilsatt til 1200 ml vann og et gul-orange fast materiale som utskiltes ble oppsamlet, vasket med vann og lufttørket. Utbytte 46 g.
Trinn B: Fremstilling av 3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-mercaptoacryisyre
Produktet fra trinn A ble tilsatt til 250 ml 20%-ig natriumhydroxydløsning og ble oppvarmet til 70-75°C under omrøring i 1 time. Den resulterende løsning ble avkjølt på et isbad og tilsatt hurtig under omrøring til 350 ml av en kald 10%-ig saltsyreløsning. Det gule faste materiale ble oppsamlet, vasket med vann og tørket ved 50°C. Utbytte 36 g.
Trinn C: Fremstilling av 6-hydroxy-5-methoxybenzo[b]thiofen-2- carboxylsyre
90 g jod ble tilsatt til en omrørt blanding av 73 g av produktet fra trinn B og 2000 ml 9 0%-ig ethanol. Den resulterende mørke blanding ble oppvarmet til tilbakeløps-kokning i 24 timer. 200 ml mettet natriumbisulfittløsning ble tilsatt til den avkjølte reaksjonsblanding, og ethanolen ble fjernet i vakuum. Det vandige residuum ble fortynnet til 1500 ml med vann, og ble ekstrahert med 4 x 400 ml ethylacetat. De kombinerte ekstrakter ble fordampet i vakuum og residuet
ble oppvarmet på dampbad med 1500 ml 1N natriumhydroxydløsning i tre timer. Løsningen ble behandlet med carbon, ble filtrert, fortynnet til 2500 ml med vann og ble surgjort med konsentrert saltsyre. Det utfelte faste materiale ble oppsamlet, vasket
med vann og tørket. Utbytte 3 6,8 g.
Trinn D: Fremstilling av 6- hydroxy- 5- methoxybenzo[ b] thiofen
En blanding av 8 g av produktet fra trinn C, 2 g kopperstøv og 4 0 ml kinolin ble oppvarmet under tilbakeløps-kokning i to timer. Den varme reaksjonsblanding ble helt over i 200 g knust is, ble surgjort med 6N saltsyre og filtrert. Filtratet ble vasket med mettet natriumkloridløsning, ble tørket (Na2S04) og filtrert, og løsningsmidlet ble fordampet i vakuum under dannelse av 5 g av et voksaktig fast materiale.
Trinn E: 6- hydroxy- 5- methoxy- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
Til en avkjølt (-20°C) løsning av 15 g 6-hydroxy-5-methoxybenzo[b]thiofen i 300 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt 117 ml 1,6N butyllithium i hexan. Etterat tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 20°C og SC^-gass ble innført over overflaten på den omrørte blanding. Tilsetningen ble fortsatt inntil en aliquot oppløst i vann ikke lenger viste seg å være alkalisk (pH papir). Etter om-røring i én time ble 500 ml ether tilsatt, og det grågrønne faste materiale ble oppsamlet på et filter. Dette faste materiale ble tilsatt til en løsning av 13,8 g natriumacetat i 500 ml vann, etterfulgt av tilsetning av 41,7 g hydroxylamin-O-sulfonsyre. Etter 24 timer ble det faste materiale oppsamlet, vasket med kloroform og omkrystallisert fra vann, under dannelse av 4,9 g, sm.p. 201-204°C.
Analyse Beregnet for CgHgNC^S^C 41,69, H 3,50, N 5,40.
Funnet: C 42,50, H 3,55, N 5,38. Anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 43, trinn A-E, men å starte med 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyd, gav 5-hydroxy-6-methoxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen.
Eksempel 44
5, 6- dihydroxy- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
En omrørt blanding av 4,9 g 6-hydroxy-5-methoxy-sulfamoylbenzo[b]thiofen og 15 g pyridinhydroklorid ble oppvarmet til 190-200°C i 1,5 time. Den varme reaksjonsblanding ble fortynnet med 200 ml vann og ble ekstrahert med 4 x 150 ml ethylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann, mettet natriumkloridløsning, ble tørket (Na2S04), filtrert og fordampet under redusert trykk under dannelse av et brunfarvet fast residuum på 1,8 g. Omkrystallisering fra nitromethan gav et materiale med sm.p. 233-235°C.
Analyse Beregnet for CgH7N04<S>2<:>C 39,16, H 2,88, N 5,71.
Funnet: C 38,85, H 2,74, N 5,77.
Eksempel 4 5
5- N, N- dimethylcarbamoyloxy- 2- sulfamoylbenzo[ bjthiofen
En løsning av 2,3 g (10 mmol) 5-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen i 50 ml pyridin ble behandlet med 200 mg 4-dimethylaminopyridin og til slutt 2,5 ml (2,9 g, 27 mmol) di-methylcarbamylklorid. Den resulterende klare løsning ble om-rørt ved romtemperatur i 48 timer, hvoretter den ble helt over i en blanding av 200 g knust is og 100 ml konsentrert HC1. Det utfelte faste materiale ble oppsamlet og vasket med kaldt vann inntil vaskevannet var nøytralt. Tørking gav 2,25 g (75%) av et brunfarvet pulver som ble krystallisert fra iso-propylalkohol under dannelse av 1,6 g produkt med smeltepunkt 192-194°C.
Eksempel 46
5-( carboxymethoxy)- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
En suspensjon av 0,32 g (0,0066 m) 50%-ig natriumhydrid i 15 ml tørr dimethylformamid ble omrørt ved 25°C under nitrogen mens 1,50 g (0,0053 m) N,N-dimethyl-N<1->(5-hydroxybenzo[b]thiofen-2-sulfonyl)-amidin ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 15 minutter. Blandingen ble omrørt ved 70°C i 10 minutter, hvorpå 1,10 g (0,0066 m) ethylbromacetat hurtig ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 70°C i 16,5 time. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til 150 ml vann og ble ekstrahert med 3 x 100 ml ethylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann, ble tørket over Na2S04og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble omrørt ved 4 0°C i 4 timer i en blanding av 14 ml 2NNaOH og 7 ml methanol. Etter fordampning av løsningsmidlet under redusert trykk ble residuet oppløst i 35 ml vann, ble surgjort med 3N HCl, og det faste materiale ble oppsamlet under dannelse av 0,95 g (63%) av produkt som smelter ved 200-203°C. En analytisk prøve smeltet ved 202,5-204°C etter omkrystallisering fra nitromethan.
Eksempel 4 7
5-( carbamoylmethoxy)- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
En blanding av 5,00 g (0,017 m) 5-(carboxymethoxy)-2-sulfamoylbenzo tbj thiofen i 50 ml thionylklorid ble kokt under tilbakeløpskjøling i én time og ble deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble behandlet med 75 ml kald konsentrert ammoniumhydroxydløsning, og ble omrørt ved 25°C
i én time. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk noen få minutter inntil et fast materiale begynte å utfelles. Det faste materiale ble oppsamlet under dannelse av 3,34 g (69%) av produkt som smelter ved 19 7-198°C. En analytisk prøve smeltet ved 200-201°C ved omkrystallisering fra 95% ethanol.
Eksempel 48
5-( 2- aminoethoxy)- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen- hydroklorid
En suspensjon av 0,50 g (0,0017 mol) 5-(carbamoyl-methoxy ) -2-sulf amoylbenzo[b] thiof en i tørr tetrahydrofuran ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløpskokning på et oljebad ved 80°C under nitrogen mens 0,4 ml (0,0040 m) 10,OM boran-dimethylsulfidkompleks ble tilsatt i løpet av 20 minutter, idet dimethylsulfidet fikk destillere av fra reaksjonsblandingen under anvendelse av et Claisen destillasjonsrør. Ytterligere 5 ml tetrahydrofuran og 0,2 ml 10,OM boran- dimethylsulfidkompleks ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i én time. Etter avkjøling til romtemperatur ble 3 ml methanol dråpevis tilsatt for å spalte overskudd av boran-dimethylsulfidkompleks, hvorpå 5 ml ether mettet med hydrogenklorid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 25°C i ca. 16 timer. Produktet ble oppsamlet under dannelse av 0,37 g (71%) materiale som smelter ved 222-224°C. En analytisk prøve smeltet ved 234-236°C etter omkrystallisering fra methanol-ether.
Eksempel 49
6- amino- 2- sulfamoylbenzoLb] thiofen
Trinn A: Fremstilling av 6-acetamido-2-sulfamoylbenzo[b] -
thiofen
En løsning av 5,1 g (0,02 mol) 6-acetylbenzo[b]-thiofen-2-sulfonamid i 50 ml iseddik og 20 ml konsentrert H2S04 ble omrørt og oppvarmet til 65°C. 5,0 g (0,077 mol) natriumazid ble tilsatt i porsjoner i løpet av én time.
Etter oppvarming av blandingen til 80°C i ytterligere tre timer, ble den helt over i en omrørt mettet NaOAc-løsning (500 ml) avkjølt på et isbad. Den resulterende blanding ble avkjølt over natten. Det faste materiale ble oppsamlet, resuspendert i 3 00 ml vann og ble på nytt oppsamlet under dannelse av 5,25 g (97%) av urent produkt med smeltepunkt 214-217°C. Omkrystallisering fra CH^OH med carbonavfarving og fra CH^CN gav 1,5 g 6-acetamido-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen, sm.p-. 231-232,5°C.
Trinn B: Fremstilling av 6- amino- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
0,8 g (3 mmol) 6-acetamido-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen ble suspendert i 24 ml 1N HCl. Den omrørte blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i én time hvorpå en klar løsning ble erholdt. Etter fortynning med 25 ml vann ble den avkjølte løsning nøytralisert med mettet NaHCO^-løsning. Produktet utfeltes og ble oppsamlet under dannelse av 0,57 g (83%) med smeltepunkt 240-241°C (spaltning). Dette materiale ble kombinert med 1,3 g av et sammenlignbart urent produkt fra to tidligere forsøk, og ble omkrystallisert fra CH^CN og
ble avfarvet med carbon under dannelse av 1,46 g 6-amino-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen, sm.p. 239-240°C (spaltning).
Eksempel 50
5-( 2- aminoethyl)- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
Trinn A: Fremstilling av 5-(2-azidoethyl)-2-sulfamoylbenzo-[ bj thiofen
Under nitrogen ble en løsning av 1,2 g (0,0037 mol) 5-(2-bromethyl)-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen, 0,6 g (0,009 2 mol) NaN3og 25 ml DMF oppvarmet til 100°C. Etter 18 timer ble løsningen avkjølt, helt over i H20 og filtrert under dannelse av 0,8 g produkt. Filtratet ble ekstrahert med ethylacetat (to ganger). De organiske lag ble tørket, filtrert og konsentrert til tørrhet under dannelse av ytterligere 0,4 g produkt (75%) .
Trinn B: Fremstilling av 5-(2-aminoethyl)-2-sulfamoylbenzoLb] thiof en
En løsning av 1,2 g (0,004 mol) av produktet fra trinn A, 125 ml ethanol, 2,2 ml CHC1-. og 0,45 g 10% Pd på C ble hydrogenert på en Parr-rister ved 3,8 kg/cm 2. Etter risting over natten ble innholdet filtrert under et teppe av nitrogen gjennom en filterpute. Løsningen ble konsentrert til tørrhet og residuet ble krystallisert fra CH3OH-CH3CN under dannelse av 0,62 g produkt med smeltepunkt 295-297°C.
Eksempel 51
5-( trifluormethylimidazol- 2- yl)- 2- sulfamoylbenzoLb] thiofen Trinn A: Fremstilling av 5- formylbenzo[ b] thiofen
Under nitrogen ble 6 g (0,034 mol) NBS tilsatt til en løsning av 30,8 g (0,21 mol) 5-methylbenzo[b]thiofen, 1,6 g benzoylperoxyd i 300 ml CCl^og ble oppvarmet til tilbake-løpskokning. Etter 15 minutter ble resten av NBS (35 g, 0,2 mol) tilsatt over en periode på 5 minutter og ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt, filtrert og filtratet ble vasket to ganger med vann, ble tørket, filtrert og konsentrert til tørrhet. Residuet ble oppløst i 130 ml CHC13og ble tilsatt til en løsning av 33,6 g (0,24 mol) hexamethylentetramin i 60 ml CHCl-j-Etter en halv time ble reaks jonsblandingen avkjølt, filtrert, og det faste materiale ble vasket med hexan. Etter tørking ble det faste materiale oppløst i eddiksyre-vann (275 ml) og ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i to timer. Deretter ble 55 ml konsentrert HC1 tilsatt, og blandingen
ble kokt under tilbakeløpskjøling i ytterligere fem minutter. Etter avkjøling ble løsningen ekstrahert tre ganger med ether, og de organiske ekstrakter ble tilbakevasket to ganger med mettet Na2C03, ble tørket, filtrert og konsentrert til tørr-het under dannelse av 16,4 g (48%) produkt.
Trinn B: Fremstilling av 5-(1,3-dioxolan-2-yl)-benzo[b]-thiofen
En løsning av 16,4 g (0,1 mol) av produktet fra trinn A, 300 ml toluen, 1,0 g p-toluensulfonsyre og 20 ml ethylenglycol ble oppvarmet til tilbakeløpskokning ved hjelp av en Dean Stark-felle. Etter seks timer ble det organiske lag avkjølt, vasket med mettet Na2CO.j. Na2C03~laget ble ekstrahert to ganger med ethylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket, filtrert og konsentrert til tørrhet. Residuet ble destillert ved 149-153°C ved 0,3 mm Hg under dannelse av 16,4 g (79%) produkt.
Trinn C: Fremstilling av 5- formyl- 2- sulfamoylbenzoLb] thiofen
Under nitrogen ble en løsning av 6,2 g (0,03 mol)
av produktet fra trinn B i 75 ml tørr THF avkjølt til mindre enn -40°C, hvorpå 20 ml n-butyllithium (1,6M i hexan, 0,032 mol) ble dråpevis tilsatt mens temperaturen ble holdt under
-40°C. Etter omrøring i ytterligere 0,5 time ved-40°C ble SC^-gass innført over overflaten på reaksjonsblandingen i 20 minutter. Deretter ble ether tilsatt til suspensjonen og denne ble om-rørt ved omgivende temperatur i én time. Det faste materiale ble fjernet ved filtrering og ble tørket. Det faste materiale ble suspendert i 150 ml C^C^ og blandingen ble avkjølt på et isbad mens 4,0 g (0,03 mol) N-klorsuccinimid ble tilsatt. Etter fullført tilsetning ble suspensjonen omrørt ved romtemperatur i 18 timer, hvorpå suspensjonen ble filtrert og
konsentrert til tørrhet. Residuet ble behandlet med 50 ml aceton og 50 ml vandig NH3, og løsningen ble konsentrert for å fjerne acetonet. Den resulterende suspensjon ble filtrert og det resulterende faste materiale (5 g) ble oppløst i 90 ml aceton og 9 0 ml 1N HC1, og ble oppvarmet på et dampbad i 15 minutter. Blandingen ble helt over i vann og ble ekstrahert tre ganger med ethylacetat. De organiske lag ble tørket, filtrert og konsentrert til tørrhet under dannelse av 3,3 g (48%) produkt.
Trinn p: Fremstilling av 5-(4-trifluormethylimidazol-2-yl)-2- sulfamoylbenzo[ b3thiofen
0
II
En løsning av 1,35 g (0,005 mol) CF3CCHBr2, 0,01 mol natriumacetattrihydrat i 10 ml vann ble oppvarmet på et dampbad i 15 minutter og ble deretter tilsatt i én porsjon til en løsning av 1,1 g (0,005 mol) av produktet fra trinn C
i 40 ml CH^OH og 10 ml konsentrert vandig NH^. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble en ytterligere mengde av
0
II
CF3CCHBr2(1 g) tilsatt. Etter 5 timer ble løsningsmidlene fjernet under redusert trykk og residuet ble kromatografert på silicagel og eluert gradientvis med 2% CH^OH-CHCl^til 100% CH3OH. Det urene produkt ble krystallisert fra CH3CN under dannelse av 0,85 g (50%) av produkt med smeltepunkt 285-286°C.
Eksempel 52
5-[2-(dimethylamino)-ethylthiomethyl]-2-sulfamoylbenzo[b]-thiofen
Til en omrørt løsning av 14,17 g (0,10 mol) 2-di-methylaminoethanthiol-hydroklorid i 125 ml tørr DMF ble porsjonsvis tilsatt 8,0 g (0,2 mol) 60%-ig natriumhydrid i mineralolje under en nitrogenatmosfære og i løpet av en halv time og under oppvarmning på et dampbad. Blandingen ble om-rørt i ytterligere en halv time og ble deretter avkjølt på is. Til den kalde suspensjon ble dråpevis tilsatt en løsning av 7,66 g (0,025 mol) 5-brommethyl-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen i 25 ml DMF. Blandingen ble omrørt i ytterligere én time ved isbadtemperatur. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum ved 0,5 mm ved romtemperatur. Det faste residuum ble kombinert med det filtrerte faste materiale, og ble oppløst i 100 ml 3N HC1. Syreløsningen ble ekstrahert med CHC13(2 x 50 ml), ble nøytralisert med NaHC03og konsentrert til tørrhet i vakuum. Det gjenværende faste materiale ble ekstrahert med CHC13(3 x 100 ml). CHCl3~ekstraktene ble tørket over vannfritt Na2S04, ble filtrert og konsentrert i vakuum ved romtemperatur. Det erholdte faste materiale inne-holdt en viss polar forurensning som ble fjernet ved triturering med varm vann. Det ble gjenvunnet 2,8 g produkt (utbytte 34%), smeltepunkt 132-133°C.
Eksempel 53
5-[2-(dimethylamino)-ethylsulfinylmethyl]-2-sulfamoylbenzo[b]-thiofen
Til en delvis løsning av 1,32 g (0,004 mol) 5-[2-(dimethylamino)-ethyl thiomethyl]-2-sulfamoylbenzo[b] thiofen i 20 ml ethanol og 40 ml vann ble tilsatt 0,94 g (0,0044 mol) natriummetaperjodat, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble fordampet til tørrhet i vakuum. Det hvite faste residuum ble omkrystallisert to ganger fra 4/1 (v/v) vann/ethanol og ble kromatografert på silicagel og eluert med 7,5%-ig (v/v) methanol /CHC13. Det ble gjenvunnet 0,88 g av hvitt fast materiale med smeltepunkt 180-183°C (spaltning).
(Utbytte = 64%).
Eksempel 54
5-[2-(dimethylamino)-ethylsulfonylmethyl]-2-sulfamoylbenzofb]-thiofen
Til en løsning av 2,34 g (0,0064 mol) 5-[2-(dimethyl-amino) -ethyl thiomethyl] -2-sulf amoylbenzo [b] thiof en i 20 ml vann ved 40-45°C ble tilsatt 5,93 g (0,0096 mol) kaliumperoxy-monosulfat, "oxon". Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og ble oppvarmet på et dampbad i 2,5 time. Blandingen ble avkjølt og gjort basisk med NaHC03. Filtrering gav 2,5 g urent produkt. Rensing ved silicagelkromatografi og eluering med 10%-ig (v/v) methanol/CHC13gav 0,78 g av et lyserødt fast materiale med smeltepunkt 185,5-187°C (spaltning) . (Utbytte = 34%).
Eksempel 55
5-( carboethoxymethoxy)- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
En blanding av 1,50 g (0,0052 m) 5-(carboxymethoxy)-benzo[b]thiofen-2-sulfonamid i 15 ml ethanol og 3 ml konsentrert svovelsyre ble kokt under tilbakeløpskjøling og under omrøring i fem timer. Ethanol ble fordampet under redusert trykk, residuet ble behandlet med 25 ml vann og ble ekstrahert med ethylacetat (50 ml og 2 x 25 ml). De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, mettet med natriumbicarbonat-løsning (2 x 25 ml) og tre ganger med vann. Etter tørking over Na2SO^ble løsningsmidlet fordampet under redusert trykk under dannelse av 1,43 g (87%) produkt. Omkrystallisering fra nitromethan gav 1,12 g av et analytisk rent produkt som smelter ved 167,5-168°C.
Eksempel 56
5-( N- hydroxycarbamoylmethoxy)- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
En varm løsning av 2,58 g (0,046 m) kaliumhydroxyd i 7 ml methanol ble tilsatt til en varm løsning av 1,60 g (0,023 m) hydroxylaminhydroklorid i 10 ml methanol under nitrogen. Etter avkjøling på et isbad i 10 minutter ble det faste materiale filtrert og vasket med methanol. Det kombinerte filtrat og vaskevann ble tilsatt til en varm løsning av 3,57 g (0,011 m) 5-(carboethoxymethyl-2-sulfamoylbenzo[b]-thiofen i 170 ml methanol, og blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 49 timer. Det faste materiale ble oppsamlet, vasket med ether og ble deretter oppvarmet til til-bakeløpskokning i 17 ml 1,5N eddiksyre inntil en klar løsning oppsto. Etter avkjøling til omgivende temperatur ble produktet oppsamlet under dannelse av 2,16 g (65%) av urent produkt som smelter ved 13 8°C. Preparativ TLC gav 0,6 7 g rent produkt som smelter ved 153°C. En analytisk prøve smeltet ved 156°C etter omkrystallisering fra nitromethan. For anvendelse ved behandling av tilstander som lindres vr.d inhibering av carbonsyreanhydrase kan den aktive forbindelse administreres enten systemisk eller topisk ved behandling av øyet. Den administrerte dose kan være så lite som 0,1 til 25 mg eller mer pr. dag i en enkel eller fortrinnsvis i 2 til 4 doser pr. dag selv om en enkel dose pr. dag er tilfredsstillende.
Når.den aktive forbindelse administreres for behandling av forhøyet intraokulart trykk eller glaucoma administreres den helst topisk tiløyet selv om systemisk behandling også er mulig som antydet.
Når legemidlet gis systemisk kan det gis ved en hvilken som helst administreringsmåte selv om oral administrering foretrekkes. Ved oral administrering kan legemidlet anvendes i hvilken som helst av de vanlige doseringsformer, slik som tabletter eller kapsler, enten med en samtidig utlevering av aktivt medikament eller med forsinket frigivelse av medikament. Et hvilket som helst av de vanlige eksipienter eller tabletteringshjelpestoff kan innbefattes.
Når legemidlet gis topisk formuleres det aktive legemiddel eller et ophthalmologisk akseptabelt salt derav, slik som natrium eller kaliumsaltet i et ophthalmisk preparat. I slike formuleringer kan 0,1 til 15 vekt% anvendes. Målet
er å administrere en dose på fra 0,1 til 10 mg pr. øye pr.
dag til pasienten, og hvor behandlingen fortsettes så lenge tilstanden vedvarer.
I en ophthalmisk løsning, innsetning, salve eller suspensjon for topisk utlevering, eller en tablett, intramus-kulært eller intravenøst preparat for systemisk avlevering anvendes det aktive medikament eller en ekvivalent mengde av et salt derav og hvor resten er bærere, eksipienter, konserveringsmidler o.l. hvilket er vanlig i slike preparater.
De aktive forbindelser administreres mest hensiktsmessig i form av ophthalmiske farmasøytiske preparater til-passet for topisk administrering til øyet slik som en suspensjon, salve eller som en fast innsetning. Formuleringer av disse forbindelser kan inneholde fra 0,01 til 15% og spesielt 0,5 til 2% medikament. Høyere doser slik som f.eks. 10%, eller lavere doser kan anvendes forutsatt at dosen er effektiv til å redusere eller kontrollere forhøyet intraokulart trykk. Som en enhetsdose påføres fra 0,001 til 10,0 mg, fortrinnsvis 0,005 til 2,0 mg og spesielt 0,1 til 1,0 mg av forbindelsen til det menneskelige øye, generelt på en daglig basis i en enkel eller oppdelte doser så lenge den tilstanden som skal behandles vedvarer.
De her angitte doseringsverdier er antatt å være riktige for mennesker og er basert på den kjente og for tiden forståtte farmakologi av forbindelsene og virkningen av andre lignende forbindelser på det menneskelige øye. De gjenspei-ler den best kjente administreringsmengde. Som med alle medikamenter vil doseringskravene variere og må tilpasses den individuelle pasient på basis av sykdommen og pasientens respons.
Det farmasøytiske preparat som inneholder den aktive forbindelse kan hensiktsmessig blandes med en ikke-toksisk farmasøytisk organisk bærer, eller med en ikke-toksisk farma-søytisk uorganisk bærer. Typiske farmasøytisk akseptable bærere er f.eks. vann, blandinger av vann og vannblandbare løsningsmidler slik som laverealkanoler eller aralkanoler, vegetabilske oljer, polyalkylenglycoler, petroleumbaserte geler, ethylcellulose, ethyloleat, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidon, isopropylmyristat og andre konvensjonelt anvendte akseptable bærere. Det farmasøytiske preparat kan også inneholde ikke-toksiske hjelpestoffer slik som emulge-ringsmidler, konserveringsmidler, fuktemidler, oppbyggende midler og lignende, slik som f.eks. polyethylenglycol 200, 300, 400 og 600, carbovokser 1000, 1500, 4000, 6000 og 10000, antibakterielle komponenter slik som kvartære ammoniumforbin-delser, fenylkvikksølvsalter kjent for å ha kaldsterilise-rende egenskaper og som ikke er skadelige ved bruk, thimerosal, methyl og propylparaben, benzylalkohol, fenylethanol, buffer-bestanddeler slik som natriumklorid, natriumborat, natriumacetat, gluconatbuffere og andre konvensjonelle bestanddeler slik som sorbitanmonolaurat, triethanolamin, oleat, polyoxy-ethylensorbitanmonopalmitylat, dioctylnatriumsulfosuccinat, monothioglycerol, thiosorbitol, ethylendiamintetraeddiksyre, o.l. I tillegg kan egnede ophthalmiske bærere anvendes som bærermedia for foreliggende formål, innbefattende konvensjonelle fosfatbufferbæresystemer, isotoniske borsyrebærere, isotoniske natriumkloridbærere, isotoniske natriumborat-bærere o.l.
Det farmasøytiske preparat kan også være i form av en fast innsetning slik som én som etter utlevering av legemidlet forblir hovedsakelig intakt, eller en bio-nedbrytbar innsetning som enten er løselig i tårevæsker eller på annen måte oppbrytes.
De etterfølgende eksempler på ophthalmiske formuleringer illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 57
6-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-
Forbindelse I, fosfatbuffersalter og benzalkoniumklorid ble tilsatt til og oppløst i vann. pH på sammensetningen ble justert til 6,8 og fortynnet til det angitte volum. Sammensetningen ble sterilisert ved ionisk bestråling.
Eksempel 58
Forbindelse II og petrolatum ble kombinert aseptisk.
Eksempel 59
Ophthalmiske : innsetninger ble fremstilt fra press- støpte filmer som ble fremstilt på en Carver presse ved å underkaste den pulverformede blanding av de ovenfor angitte bestanddeler en presskraft på 5436 kg ved 149°C i 1 til 4 minutter. Filmen ble avkjølt under trykk ved at kaldt vann sirkulerte i pressplaten. Ophthalmiske innsetninger ble deretter individuelt kuttet fra filmen med et stavformet stempel. Hver innsetning ble anbragt i en ampulle som deretter ble anbragt i et fuktighetskammer (88% relativ fuktighet ved 30°C) i to til fire dager. Etter fjerning fra fuktighetskammeret ble ampullene lukket og deretter korket. Ampullene inneholdende den hydratiserte innsetning ble deretter autoklavert ved 121°C i en halv time.
Eksempel 6 0
Ophthalmiske innsetninger ble fremstilt fra en løsningsmiddelstøpt film fremstilt ved å danne en viskøs løsning av de pulverformede, ovenfor angitte bestanddeler under anvendelse av methanol som løsningsmiddel. Løsningen ble anbragt på en Teflon-plate og fikk tørke ved omgivende temperatur. Etter tørking ble filmen anbragt i et kammer med 88% relativ fuktighet inntil den var bøyelig. Innsetninger av egnet størrelse ble kuttet fra filmen.
Eksempel 61
Ophthalmiske innsetninger ble fremstilt fra en løsningsmiddelstøpt film som ble fremstilt ved å danne en viskøs løsning av den pulverformede blanding av de ovenfor angitte bestanddeler under anvendelse av et methanol/vann-løsningsmiddelsystem (10 ml methanol ble tilsatt til 2,5 g av den pulverformede blanding, til hvilken 11 ml vann (i tre oppdelte porsjoner) ble tilsatt). Løsningen ble anbragt på en Teflonplate og fikk tørke ved omgivende temperatur. Etter tørking ble filmen anbragt i et kammer med 88% relativ fuktighet inntil den var bøyelig. Innsetninger av egnet størrelse ble deretter kuttet fra filmen.
Eksempel 6 2
Ophthalmiske innsetninger ble fremstilt fra press-støpte filmer som ble fremstilt på en Carver-presse ved å underkaste den pulverformede blanding av de ovenfor angitte bestanddeler en presskraft på 5436 kg ved 177°C i ett minutt. Filmen ble avkjølt under trykk ved at kaldt vann sirkulerte
i platen. Ophthalmiske innsetninger ble deretter individuelt kuttet fra filmen med et stempel. Hver innsetning ble anbragt i en ampulle som deretter ble anbragt i et fuktighetskammer (88% relativ fuktighet ved 30°C) i to til fire dager. Etter fjerning fra fuktighetskammeret ble ampullene lukket og korket. Ampullene inneholdende den hydratiserte innsetning ble deretter autoklavert ved 121°C i en halv time.
Det er meget fordelaktig at de faste innsetninger ifølge oppfinnelsen er tilgjengelige for bruk av pasienten i en patogenfri tilstand. Således foretrekkes det å sterilisere innsetningen og sikre mot forurensning på nytt, idet sterili-sering fortrinnsvis utføres etter pakking. Den beste steri-liseringsmåte er å anvende ioniserende bestråling innbefattende bestråling fra kobolt 6 0 eller høyenergi elektronstråler.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstilling av forbedrede ophthalmiske suspensjonspreparater ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 63
Følgende materialer ble blandet i en 1250 ml's kolbe: 24 g 6-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-2,2-dimethylpropionat som er en tilstrekkelig mengde av medikament for å gi en konsentrasjon på 10 mg pr. ml i de ferdige prøver, idet man tillater det tidligere angitte 3,0% gjennomsnitt; 0,4 g natriumbisulfitt, 12 g NaCl og 28 ml vann (ved 82°C). Denne blanding (I) ble autoklavert i 30 minutter ved 121°C under 1,05 kg/cm . Separat ble 3 g hydroxyethylcellulose i 720 ml vann (II) og 0,4 g lecithin i 80 ml vann (III) autoklavert i 30 minutter ved 121°C. Deretter ble (III) blandet med (I) i to timer, og den resulterende blanding ble helt over i (II) . En annen blanding (IV) ble fremstilt fra 20 g sorbitol, 2,36 ml benzalkoniumklorid, 10 g dinatriumedetat og vann under dannelse av et sluttelig løsningsvolum på 900 ml. Deretter ble (IV) tilsatt til blandingen av (I), (II) og (III) i en tilstrekkelig mengde til å gi 1,8 1 totalt. Den 1,8 l's blanding av (I), (II), (III) og (IV) ble deretter homogeni-sert under anvendelse av en homogenisator ved 14 0,6 kg/cm 2. Lagerløsninger ble deretter fremstilt for polyoxyethylen (20) sorbitanmonooleat ved å oppløse 3 g av materialet i 100 ml vann, og av benzylalkohol/3-fenyl-ethylalkohol ved å blande 50 ml av hver alkohol. Varierende mengder av de to lager-løsninger ble deretter tilsatt til fire 90 ml's aliquoter av den homogeniserte blanding av (I), (II), (III) og (IV) fremstilt som ovenfor beskrevet, sammen med tilstrekkelig vann for å gi totalt 100 ml av hver av de fire forskjellige prøver.
Andre formuleringer i en oljebærer og en salve er eksemplifisert i de etterfølgende eksempler.
Eksempel 64
Oppløsning
Løsningen ble sterilisert ved filtrering gjennom et steriliserende filter.
Eksempel 65
Forbindelsen og petrolatum ble blandet aseptisk.
En av de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen av særlig betydning har strukturformel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori R er hydroxy eller acetoxy, og spesielt hydroxy. Eksempel 1 beskriver fremstilling av forbindelsen hvori R er hydroxy, og eksempel 4 beskriver fremstilling av forbindelsen hvori R er acetoxy ved acylering av hydroxyforbindelsen.
Den etterfølgende beskrivelse og eksempler gi alternative fremgangsmåter for fremstilling av det foretrukne 6-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen hvilket som ovenfor angitt kan acetyleres.
1. Reduksjon av thiofen- 1, 1- dioxyd
Denne reduksjon kan utføres med zink i et surt medium slik som eddiksyre, saltsyre eller blandinger derav.
Eksempel 66
Trinn A: 6- hydroxybenzo[ b] thiofen- 1, 1- dioxyd
En løsning av 10,0 g (0,067 mol) 6-hydroxybenzo[b]-thiofen i eddiksyre ble behandlet med 2,05 ekvivalenter per-eddiksyre. Når reaksjonen var fullført som fastslått ved TLC-analyse ble blandingen fortynnet med vann og produktet ble ekstrahert i ethylacetat. Ekstraktet ble vasket med NaHCO^-løsning, saltvann, ble tørket og fordampet til tørrhet. Residuet ble anvendt direkte i neste trinn.
Trinn B: 2, 3- dihydro- 6- hydroxybenzo[ b3 thiofen- 1, 1- dioxyd
Det urene produkt fra trinn A ble redusert med zinkstøv og natriumhydroxyd. Blandingen ble ekstrahert med ether, vasket med HC1, saltvann og ble tørket. Fordampning av løsningsmidlet gav produktet som ble anvendt uten ytterligere rensning i neste trinn.
Trinn C: Lithium-2,3-dihydro-6-hydroxybenzo[b]thienyl-sulfinat- 1, 1- dioxyd
Sulfonet fremstilt i trinn B ble omdannet til di-anionet med 2 ekvivalenter n-BuLi i THF ved -20°C. En ekvivalent svoveldioxydgass ble innført mens temperaturen ble holdt under -15°C. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og sulfinsyresaltet ble isolert ved filtrering.
Trinn D: 2-klorsulfonyl-2,3-dihydro-6-hydroxybenzo[b]thiofen-1, 1- dioxyd
Produktet fra trinn C ble suspendert i methylenklorid, og én ekvivalent eddiksyre ble tilsatt. 1,05 ekvivalenter N-klorsuccinimid ble tilsatt ved 0-5°C. Blandingen ble omrørt mens denne ble oppvarmet til romtemperatur. Suspensjonen ble filtrert og filtratet ble fordampet under dannelse av sulfonylkloridet.
Trinn E: 2,3-dihydro-6-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen-1, 1- dioxyd
Det urene sulfonylklorid fra trinn D ble oppløst i aceton og tilsatt til en godt omrørt løsning med overskudd av NH^OH i aceton ved 0°C. Acetonet ble fordampet og residuet ble fordelt mellom ethylacetat og 1N HC1. Ekstraktet ble vasket og tørket. Fordampning av løsningsmidlet gav produktet som ble anvendt direkte i neste trinn.
Trinn F: 6- hydroxy- 2- sulfamoylbenzo[ b3 thiofen- 1, 1- dioxyd
En løsning av produktet fra trinn E i dioxan ble behandlet med et svakt overskudd av 2,3-diklor-5,6-dicyano-benzokinon ved romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen. Etter endt omsetning ble blandingen avkjølt og fordelt mellom vann og ethylacetat. Ekstraktet ble vasket og tørket og produktet ble erholdt ved fordampning av løsningsmidlet og ble renset ved kromatografi.
Trinn G: 6- hydroxy- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
Det rensede produkt fra trinn F ble behandlet med overskudd av zink i eddiksyre inneholdende vandig HC1. Blandingen ble oppvarmet på et dampbad inntil reaksjonen var fullført. Blandingen ble avkjølt og helt over i is-vann. Produktet ble ekstrahert i ethylacetat. Ekstraktet ble vasket med fortynnet HC1, NaHCO^-løsning og saltvann. Etter tørking ble løsningsmidlet fjernet under dannelse av tittelforbindelsen .
2. Oxydasjon av 2- sulfenamid til 2- sulfonamid
Sulfenaminet ble oxydert med kaliumpermanganat i
et inert løsningsmiddel slik som vann-aceton-blandinger ved pH 8 ved fra 5 til 50°C i 0,5 til 8 timer. Andre egnede oxydasjonsmidler er hydrogenperoxyd eller persyrer slik som n-klorperbenzosyre eller trifluorpereddiksyre.
Eksempel 6 7
Trinn A: 6- hydroxy- 2- mercaptobenzo[ b3 thiofen
2 mmol butyllithium (1,6M løsning i hexan) ble tilsatt under nitrogen til en omrørt løsning av 1 mmol 6-hydroxybenzo[b]thiofen i 5 ml THF ved -20°C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 0°C og 1,1 mmol propylensulfid i 1 ml THF ble dråpevis tilsatt. Etter ytterligere én time ved 0°C ble blandingen omrørt i én time ved 25°C. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, residuet ble tatt opp i vann og ble surgjort med 1N saltsyre. Den vandige blanding ble ekstrahert med ethylacetat og de kombinerte ekstrakter ble vasket med vann og mettet saltvann. Etter tørking over natriumsulfat ble løsningsmidlet fjernet og residuet ble anvendt direkte i neste trinn.
Trinn B: 6- hydroxybenzo[ b] thiofen- 2- sulfenamid
2,4 ml av en 5,25%-ig natriumhypoklorittløsning ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av 2 mmol av produktet fra trinn A og 1,2 mmol natriumhydroxyd i 50 ml konsentrert vandig ammoniakk ved 0°C. Det faste materiale som utskiltes ble oppsamlet, vasket grundig med vann og ble anvendt direkte i neste trinn.
Trinn C: 6- hydroxy- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
Til en omrørt blanding av produktet fra trinn B i
40 ml vann og 40 ml aceton ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,3 mmol kaliumpermanganat i 75 ml vann. pH på blandingen ble opprettholdt ved 8,0 til 8,1 ved periodisk tilsetning av 1N svovelsyre. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere én time og blandingen ble behandlet med 5 ml 10N natriumhydroxydløs-ning, avfarvende carbon og ble filtrert. Filtratet ble surgjort til pH 2 med konsentrert saltsyre og det faste materiale som utfeltes ble filtrert, vasket med vann og tørket under dannelse av tittelforbindelsen.
3. Dehalogenering
Aromatiske halogener slik som klor, brom eller jod kan fjernes ved hydrogenolyse under innflytelse av en edelmetallkatalysator slik som palladium på carbon, platinaoxyd, rhodium på carbon eller ruthenium på carbon i et inert løs-ningsmiddel slik som ethylacetat, eddiksyre, en Cj _3alkanol; vann; estere slik som THF, dioxan; eller aromatiske løsnings-midler slik som benzen eller toluen; eller DMF eller hexan-ethylfosforsyretriamid, ved eller nær atmosfæretrykk og ved 5 til 35°C inntil den nødvendige mengde av hydrogenet er forbrukt .
Fjerning av halogenet fra aromatiske ringer kan også utføres med forskjellige reduksjonsmidler, blant disse
Ph3SnH, HI, Sn og HBr, eller HC1, Ph3P, Cu og H20, hydrazin og Pd-C, LiAlH4, NaAlH^, t-BuOK i 1:1 t-BuOH-Me2SO, NaBH^i nærvær av Pd-C, NaH og Raney-nikkel i alkalisk løsning, hvor den sistnevnte metode er effektiv for fluor så vel som for de andre halogener. Fotokjemisk reduksjon er også kjent. Halogen kan også fjernes fra aromatiske ringer indirekte ved omdannelse til Grignard-reagenser etterfulgt av hydrolyse.
Eksempel 68
Trinn A: 5-klor-6-hydroxybenzo[b]thiofen-2-sulfonsyrenatriumsalt
1,1 ml (1,96 g, 0,02 mol) konsentrert svovelsyre fortynnet med 5 ml ethylacetat ble tilsatt til en avkjølt (0-5°C) omrørt løsning av 5-klor-6-hydroxybenzo[b]thiofen og 4 ml eddiksyreanhydrid i 10 ml ethylacetat. Etter én time ble løsningsmidlene fjernet og residuet ble behandlet med is-vann og mettet natriumkloridløsning. Det faste materiale som utfeltes ble oppsamlet og tørket.
Trinn B: 5- klor- 6- hydroxybenzo[ b! l thiof en- 2- sulf onylk lor id
Produktet fra trinn A ble behandlet med en blanding av fosforpentaklorid og fosforoxyklorid på et dampbad i én time. De flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum og residuet ble anvendt direkte i neste trinn.
Trinn C: 5- klor- 6- hydroxy- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
Produktet fra trinn B ble oppløst i aceton og tilsatt til kald (0-5°C) konsentrert vandig ammoniakk. Etter én time ble det faste materiale oppsamlet, vasket med vann og tørket.
Trinn D: 6- hydroxy- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
Til en løsning av 5-klor-6-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen i ethanol ble tilsatt 10% palladium på carbon, og blandingen ble ristet under tre atmosfærer hydrogen inntil én molarekvivalent hydrogen var absorbert. Katalysatoren ble filtrert fra reaksjonsblandingen og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum under dannelse av det ønskede produkt.
Eksempel 69
Trinn A: ( 4- methoxyfenyl)- acetylensulfinsyrelithiumsalt
En løsning av 11,9 g (0,09 mol)(4-methoxyfenyl)-acetylen i 100 ml THF ble avkjølt til -70°C. 57 ml 1,6N butyllithium i hexan ble dråpevis tilsatt mens temperaturen ble holdt ved -50°C. Etter henstand i 30 minutter ble svoveldioxydgass boblet inn i løsningen ved -35 til -40°C. Det utfelte salt ble filtrert fra, vasket med THF og tørket under dannelse av (4-methoxyfenyl)-acetylensulfinsyrelithiumsalt .
Trinn B; ( 4- methoxyfenyl)- acetylensulfonylklorid
16,7 g (0,09 mol) av det ovenfor angitte lithiumsalt ble suspendert i 150 ml methylenklorid og ble avkjølt til 0-5°C. 13,2 g (0,095 mol) N-klorsuccinimid ble tilsatt i løpet av 10 minutter. Den heterogene blanding ble oppvarmet til 25°C og fikk stå ved 25°C i to timer. De uløselige bestanddeler ble filtrert fra og vasket med 25 ml methylenklorid. Filtratet ble konsentrert i vakuum under dannelse av (4-meth-oxyf enyl) -acetylensulfonylklorid.
Trinn C: ( 4- methoxyfenyl)- acetylensulfonamid
En løsning av 15 g (0,07 mol) (4-methoxyfenyl)-acetylensulfonylklorid i 200 ml aceton ble avkjølt til 0-5°C og 20 ml konsentrert ammoniumhydroxyd ble tilsatt i løpet av 15 minutter. Blandingen ble konsentrert i vakuum til tørrhet og ble triturert med 100 ml vann. Oppslemmingen ble filtrert og tørket under dannelse av (4-methoxyfenyl)-acetylensulfonamid.
Trinn D: 3- brom- 6- methoxy- 2- sulfamoylbenzo[ b} thiofen
Til en løsning av 20 ml væskeformig svoveldioxyd i 100 ml ether ble tilsatt 12 g (0,06 mol) (4-methoxyfenyl)-acetylensulfonamid. 6 g vannfritt hydrogenbromid ble boblet i den ovenfor angitte løsning i løpet av én time ved 0-5°C. Blandingen ble oppvarmet til 25°C i 30 minutter og fikk stå ved 25°C i to timer. Overskuddet av HBr og ether ble fordampet under dannelse av 3-brom-6-methoxy-2-sulfamoylbenzo[b]-thiofen.
Trinn E: 3- brom- 6- hydroxy- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
En blanding av 12,9 g (0,05 mol) 3-brom-6-methoxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen og 40 g pyridinhydroklorid ble om-rørt ved 190°C i to timer. Etter avkjøling ble smeiten blandet med 100 ml mettet natriumkloridløsning og ekstrahert med 2 x 200 ml ethylacetat. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og ble etter filtrering konsentrert i vakuum under dannelse av 3-brom-6-hydroxy-2-sulfamoylbenzoLb] thiofen.
Trinn F: 6- hydroxy- 2- sulfamoylbenzoLb] thiofen
12,2 g (0,05 mol) 3-brom-6-hydroxy-2-sulfamoylbenzoLb] thiofen, 25 g granulert tinn og 125 ml konsentrert saltsyre i 400 ml ethanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i tre timer. Etter avkjøling ble de uløselige bestanddeler filtrert fra og filtratet ble konsentrert for å fjerne ethanolen. Oppslemmingen ble filtrert, vasket med vann og tørket under dannelse av 6-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen.
4. Aminering av et sulfonylklorid
Denne aminering utføres ved behandling med ammoniakk, enten med vannfritt ammoniakk som tilføres en løsning av sulfonylkloridet i et egnet løsningmiddel som THF, eller aceton ved -10 til +10°C inntil reaksjonen er fullført, eller ved tilsetning av en løsning av sulfonylkloridet i én av disse løsningmidler til et overskudd av vandig ammoniakk ved 10 til 30°C eller til flytende ammoniakk.
Eksempel 70
Trinn A: 6- hydroxybenzo[ b] thienyl- 2- sulfinsyredilithiumsalt
En THF løsning av 1,50 g (0,010 mol) 6-hydroxybenzo-[b]thiofen ble behandlet med 2 ekvivalenter n-BuLi ved 0°C. Etter én time ble én ekvivalent SC^innført langsomt i kolben under avkjøling for å opprettholde en temperatur på -10°C eller lavere. Blandingen ble omrørt i én time mens den ble oppvarmet til romtemperatur. Sulfinsyresaltproduktet ble isolert ved filtrering.
Trinn B: 6- hydroxybenzo[ b] thienyl- 2- sulfonylklorid
Sulfinsyresaltet ble suspendert i 15 ml Cr^C^ og ble behandlet med én ekvivalent eddiksyre. Blandingen ble avkjølt til 5-0°C og 1,40 g (1,05 ekvivalenter) N-klorsuccinimid ble tilsatt i en enkelt porsjon. Etter én time ble blandingen filtrert og løsningsmidlet ble fordampet under dannelse av det ønskede sulfonylklorid.
Trinn C: 6- hydroxy- 2- sulfamoylbenzoLb] thiofen
Det urene sulfonylklorid fra trinn B kan omdannes til tittelforbindelsen ved én av to metoder: 1. Sulfonylkloridet oppløses i THF og avkjøles til 0°C. Vannfri ammoniakkgass bobles langsomt inn i løsningen
inntil sulfonylkloridet er forbrukt.
2. Sulfonylkloridet tilsettes til et overskudd av vandig
ammoniakk i THF eller aceton.
I hvert tilfelle konsentreres den urene reaksjonsblanding til tørrhet og residuet fordeles mellom fortynnet syre og ethylacetat. Den organiske fase fraskilles, vaskes og tørkes. Fordampningen gir tittelforbindelsen.
5. Omdannelse av sulfinsyresaltet til sulfonamid
hvori M er et alkalimetallkation slik som natrium eller kalium.
Den nye fremgangsmåte omfatter behandling av saltet med hydroxylamin-O-sulfonsyre og utføres i vandig medium ved en temperatur mellom 0 og 35°C. Selv om en høyere temperatur kan anvendes, er dette unødvendig og kan føre til lavere utbytter. Reaksjonen forløper raskt og eksotermt slik at bare noen få minutter er nødvendig, men tider opp til flere timer er ikke skadelig.
Ekvimolare mengder av sulfinsyresaltet og hydroxylamin-O-sulfonsyre, eller et svakt overskudd av sistnevnte anbefales. Det er mulig å anvende overskudd av hydroxylamin-0-sulfonsyre, men dette er unødvendig.
Reaksjonen utføres i nærvær av et buffermiddel i tilstrekkelig mengde til å opprettholde pH 3-9. Den foretrukne buffer er natriumacetat og 1-3 mol av dette pr. mol sulfinsyresalt er egnet. Andre reagenser for utførelse av denne omforming er kloramin og beslektede kilder av elektro-file nitrogengrupper, innbefattende arylsulfonylestere eller hydroxylamin.
Eksempel 71
Det urene sulfinsyresalt ble oppløst i vann inneholdende 10 mmol eddiksyre og 10 mmol natriumacetat. Med ytre kjøling til 18 til 20°C ble 1,15 g (0,010 mol) hydroxylamin-0-sulfonsyre tilsatt i en enkelt porsjon. Etterat reaksjonen var over ble blandingen avkjølt til 5-10°C og sulfon-amidproduktet ble isolert ved filtrering.
6. Fjerning av beskyttende grupper fra sulfonamidnitrogen
Beskyttende grupper slik som (N,N-dimethyl) i ethyliden fjernes ved behandling med et fortynnet alkali slik som natriumhydroxyd, eller kaliumhydroxyd ved 25 til 100°C i en halv time til to timer, fortrinnsvis rundt 6 0°C i 2-4 timer.
Alternativt kan gruppen også fjernes ved kokning under tilbakeløpskjøling i 1-2N HC1 i 1 til 12 timer, fortrinnsvis 3 til 6 timer.
Eksempel 72
10 mmol N,N-dimethyl-N'-[6-hydroxybenzo[b]thiofen-2-sulfenyl]-formamidin (eksempel 11, trinn A) i 50 ml methanol og 50 ml 2NNaOH ble oppvarmet til 60°C i 2-4 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort med konsentrert HC1 og ble ekstrahert med ethylacetat. Fordampning av løsningsmidlet og krystallisering av residuet fra 1,2-diklorethan gav det ønskede produkt.
7. Ringlukning av thiofenringen
Ringlukningen utføres ved behandling av ethensulfon-amidet med vannfritt hydrogenhalogenid, slik som HBr, HCl eller HI i væskeformig svoveldioxyd, etterfulgt av oppvarming i en forseglet beholder til 25 til 100°C, fortrinnsvis rundt 50°C i 1 til 8 timer, fortrinnsvis rundt 2 timer. Reaksjonen kan utføres uten løsningsmiddel eller i løsningsmidler slik som ether, 1,2-dimethoxyethan, THF eller lignende; estere slik som isopropylacetat, ethylacetat eller lignende, eller i ketoner slik som aceton eller methylethylketon.
Eksempel 73
Trinn A: 1,( 4- methoxyfenyl)- ethen- 2- sulfonsyrenatriumsalt
13,2 g (0,1 mol) (4-methoxyfenyl)-acetylen ble tilsatt til en løsning av 10,4 g (0,1 mol) natriumbisulfitt i 100 ml vann ved 25°C. Under kraftig omrøring ble oxygen boblet gjennom blandingen i to timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum under dannelse av 1-(4-methoxyfenyl)-ethen-2-sulfonsyrenatriumsalt.
Trinn B; 1-( 4- methoxyfenyl)- ethen- 2- sulfonamid
Til en blanding av 11,8 g (0,05 mol) 1 -(4-methoxy-fenyl)-ethen-2-sulfonsyrenatriumsalt i 50 ml DMF ved 0-5°C ble tilsatt 6,35 g (0,05 mol) oxalylklorid dråpevis i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen fikk stå ved 0-5°C i 30 minutter og ble deretter tilsatt til 30 ml konsentrert ammoniumhydroxyd. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 150 ml vann. Det utfelte faste materiale ble vasket med vann og tørket under dannelse av 1-(4-methoxyfenyl)-ethen-2-sulfonamid.
Trinn C: 1 -( 4- hydroxyfenyl)- ethen- 2- sulfonamid
En blanding av 21,3 g (0,10 mol) 1-(4-methoxyfenyl)-ethen-2-sulfonamid og 60 g pyridinhydroklorid ble oppvarmet til 18 0°C og ble omrørt ved denne temperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C og ble blandet med 500
ml mettet natriumkloridløsning. Produktet ble filtrert, vasket med 35 ml vann og tørket under dannelse av 1 -(4-hydroxy-fenyl)-ethen-2-sulfonamid.
Trinn D: 6- hydroxy- 2- su1famoylbenzo[ b] thiofen
10,0 g (0,05 mol) 1-(4-hydroxyfenyl)-ethen-2-sulfonamid ble tilsatt til en løsning av 20 ml væskeformig svoveldioxyd og 6 g vannfritt hydrogenbromid ved 0°C. Denne blanding ble deretter oppvarmet i et forseglet rør til 50°C.
Etter to timer ved 50°C ble overskuddet av hydrogenbromid og svoveldioxyd fordampet. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum under dannelse av det ønskede produkt.
8. Innføring av 6- hydroxygruppen
6-hydroxygruppen kan innføres ved diazotering av
en 6-aminogruppe etterfulgt av hydrolyse av diazoniumsaltet.
Diazoteringen kan utføres ved en hvilken som helst av de kjente prosedyrer slik som med svovelsyre/natriumnitritt ved -25 til +10°C, eller saltsyre/natriumnitritt ved -25 til +10°C.
Hydrolyse av diazoniumsaltet til hydroxylgruppen kan utføres med 10N svovelsyre eller konsentrert saltsyre ved 75°C til tilbakeløpstemperaturen; ved behandling av diazoniumsaltet med NaBF^under dannelse av diazoniumfluorboratet som deretter spaltes ved kokning under tilbakeløpskjøling i overskudd av trifluoreddiksyre; ved behandling av diazoniumfluor-boratsaltet med 0,1N svovelsyre ved 35 til 55°C i fra 12 til 24 timer, eventuelt i nærvær av kopperpulver eller kopperoxyd som reduserer reaksjonstiden til 5 til 10 minutter, eller eventuelt i nærvær av dioxan og koppernitrat, koppersulfat eller kopperacetat ved 20-35°C i 1 til 8 timer.
Eksempel 74
11,2 g (0,05 mol) 6-amino-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen ble oppløst i en løsning av 36 ml konsentrert svovelsyre i 64 ml vann, ble avkjølt til 0°C og diazotert med 8 g natrium-nitritt i 40 ml vann. Diazoniumløsningen ble deretter tilsatt til en tilbakeløpskokende løsning av 80 ml konsentrert svovelsyre i 60 ml vann. Etter 15 minutter ble det utfelte faste materiale filtrert fra, vasket med vann og tørket under dannelse av 6-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen.
9. Omdannelse av en sulfonsyregruppe og derivater til sulfonamid
hvori R 9 er H, C^^alkyl, f enyl, C.j_4alkyl eller f enyl.
Fremgangsmåten omfatter behandling av sulfonsyren eller -esteren med ammoniakk ved forhøyet temperatur. Når det gjelder sulfonsyre tilsettes denne til væskeformig ammoniakk som forsegles i et tykkvegget rør og oppvarmes langsomt til 180 til 225°C og holdes ved denne temperatur i 1 til 5 timer.
Når det gjelder estere vil behandling med en konsentrert kilde av ammoniumioner slik som ammoniumhydroxyd eller et ammoniumsalt av en svak syre slik som ammoniumacetat, ammoniumcarbonat, ammoniumbicarbonat eller ammoniumcarbonat ved 50 til 250°C i fra 1 til 5 timer være tilstrekkelig for å fremstille sulfonamidet.
Eksempel 7 5
Trinn A: 6- hydroxybenzo[ b] thiofen- 2- sulfonsyre
En blanding av 28,2 g (0,10 mol) 6-methoxy-benzo[b]-thiofen-2-sulfonsyre og 75 g pyridinhydroklorid ble oppvarmet til 170°C i tre timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og stoppet i en blanding av 30 ml konsentrert saltsyre og 100 ml mettet natriumkloridløsning. Bunnfallet ble filtrert og lufttørket under dannelse av 6-hydroxybenzo[b]thiofen-2-sulfonsyre .
Trinn B: 6- hydroxy- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
11,5 g (0,05 mol) 6-hydroxybenzo[b]thiofen-2-sulfonsyre ble tilsatt til flytende ammoniakk i et tykkvegget rør avkjølt på tørris-aceton. Røret ble forseglet og langsomt oppvarmet til 200°C i løpet av tre timer. Etter to timer ved 200°C ble røret avkjølt til 5°C og åpnet. Residuet ble fortynnet med 100 ml vann, ble filtrert, vasket med vann og tørket under dannelse av 6-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen.
Eksempel 76
Trinn A: Benzyl-( 6- hydroxybenzo[ b] thiofen)- 2- sulfonat
Til en løsning av 20,6 g (0,10 mol) dicyclohexyl-carbodiimid i 100 ml DMF ved 25°C ble tilsatt 10,8 g (0,10 mol) benzylalkohol etterfulgt av langsom tilsetning (30 minutter) av 11,5 g (0,10 mol) 6-hydrobenzo[b]thiofen-2-sulfonsyre i 100 ml DMF. Blandingen fikk stå i 30 minutter og ble konsentrert i vakuum. Residuet ble fortynnet med ethylacetat og dicyclohexylurea ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert i vakuum under dannelse av benzyl-(6-hydroxybenzo-[b]thiofen)-2-sulfonat.
Trinn B: 6- hydroxy- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
En blanding av 16 g (0,05 mol) benzyl-(6-hydroxybenzo[b]thiofen)-2-sulfonat og 100 ml konsentrert ammonium hydroxyd ble oppvarmet i et forseglet rør til 10 0°C i to timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert, vasket med vann og tørket under dannelse av 6-hydroxy-2-sulfamoylbenzo [b]thiofen.
10. Deforethring
hvori R 1 0 er C^^alkyl eller f enyl-C^ _^alkyl.
Under anvendelse av de prosedyrer som er beskrevet i eksempel 1 fremstilles de forskjellige r'' -ethere slik som methoxy, ethoxy, benzyloxy eller 3-fenylpropoxyforbindelsen.
Disse ethergrupper kan fjernes ved oppvarming i pyridinhydroklorid som beskrevet i eksempel 1, eller kinolin-hydroklorid i kinolin ved 120 til 230°C i fra 10 minutter til 4 8 timer.
På lignende måte vil oppvarming av etherene med et alkalimetall Cj _4alkylmercaptid slik som natrium-n-propylmercaptid, eller natriumsulfid, alkalimetallthiofenoxyder i et løsningsmiddel slik som DMF, eller hexamethylfosforamid ved 100 til 200°C, spesielt ved tilbakeløpstemperaturen også bevirke fjerning av ethergruppen.
Behandling av etheren med en Lewis-syre slik som aluminiumklorid, i et aromatisk løsningsmiddel slik som toluen, xylen e.l. ved 40 til 100°C i fra én til fem timer er en alternativ prosedyre for å oppnå 6-hydroxyforbindelsen. Også bortribromid eller triklorid i et halogenert løsnings-middel slik som methylenklorid ved 0°C til tilbakeløpstempe-raturen, fortrinnsvis ved 0-20°C i fra 0,5 til 10 timer vil splitte ethergruppene. En annen prosedyre omfatter oppvarming av etheren i 48% HBr i nærvær av lithiumbromid ved 75 til 125°C i fra 15 minutter til 2 timer.
Eksempel 77
Deforethring med mercaptider
En løsning av 2,6 mmol av methoxyforbindelsen og 9,0 mmol natrium-n-propylmercaptid i 6 ml dimethylformamid ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 40 minutter. Blandingen ble avkjølt, ble fortynnet med vann, surgjort med HC1 og produktet ble ekstrahert i ethylacetat. Den organiske løsning ble tørket (MgSO^) og konsentrert under dannelse av sluttproduktet .
Eksempel 78
Deforethring med aluminiumklorid
Til en blanding av 16 mmol aluminiumklorid i 10 ml toluen ble tilsatt 2,0 mmol av methoxyforbindelsen. Etter omrøring ved 60°C i to timer ble reaksjonen stanset ved tilsetning av fortynnet vandig HCl. Produktet ble ekstrahert i ethylacetat. Det organiske lag ble tørket og konsentrert under dannelse av sluttproduktet.
Eksempel 79
Deforethring med HBr
En blanding av 10 mmol av methoxyforbindelsen og
10 mmol lithiumbromid i 10 ml 48%-ig vandig HBr ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og produktet ble ekstrahert i ethylacetat. Ekstraktene ble tørket og konsentrert under dannelse av sluttproduktet.
11. Hydrogenolyse av benzylethere
Benzyletheren kan også fjernes ved hydrogenolyse med hydrogen ved 1,75-3 5,1 kg/cm 2 i et inert løsningsmiddel slik som en C^_3alkanol, spesielt methanol, i nærvær av en edelmetallkatalysator slik som palladium på carbon, platina på carbon eller kopperkromitt, ved 15 til 30°C i fra 2 til 6 timer, eller inntil den nødvendige mengde av hydrogen er forbrukt.
Alternativt kan benzyletheren splittes via hydro- hydrosilylering. For eksempel kan 1 mmol av benzyletheren i et alkylsilan, fortrinnsvis triethylsilan, og 1 dråpe triethylamin behandles med 10 mg palladiumklorid og kokes under tilbakeløpskjøling tre timer under dannelse av triethylsilyletheren. Blandingen avkjøles, filtreres, og filtratet for-tynnes med isopropanol for å oppløse triethylsilyletheren under dannelse av det ønskede produkt som utfelles.
Eksempel 80
6- hydroxy- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
En blanding av 1,0 mmol av benzylforbindelsen og 10% Pd/C (100 mg) i methanol ble ristet under 3,5 kg/cm<2>-hydrogen ved romtemperatur i fire timer. Reaksjonsblandingen ble utluftet, filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum under dannelse av sluttproduktet.
12. Deacylering av estere
Estere kan fjernes ved basisk hydrolyse med baser slik som ammoniumhydroxyd, et alkalimetallhydroxyd slik som natrium-eller kaliumhydroxyd, et jordalkalimetallhydroxyd slik som barium eller calciumhydroxyd, i et hydroxylisk løs-ningsmiddel slik som vann eller en laverealkanol eller blandinger derav, ved 0 til 100°C i fra 10 minutter til 20 timer.
Syrehydrolyse vil også splitte estergruppene og
det kan anvendes en hvilken som helst av de vanlige uorganiske syrer slik som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre e.l. i et vandig medium med eller uten et co-løsningsmiddel, slik som en C1_3alkanol, THF, ether, toluen e.l. ved 0 til 110°C i fra 3 0 minutter til 20 timer.
Eksempel 81
En blanding av 0,050 mol 6-acetoxy-2-sulfamoylbenzo-[b]thiofen i 50 ml DMF ble tilsatt til 300 ml konsentrert vandig NH^OH og ble oppvarmet til 70°C i én time. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med 250 ml mettet vandig NaCl og ble ekstrahert med flere porsjoner ethylacetat. De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSO^) og konsentrert i vakuum under dannelse av sluttproduktet.
13. Reduksjon og dehydratisering av 2,3-dihydro-3-oxobenzo-[ b I thiof en
3-oxogruppen reduseres hensiktsmessig med et komplekst metallhydrid slik som natriumborhydrid i vandig
alkali slik som natrium- eller kaliumhydroxyd, med eller uten et co-løsningsmiddel slik som en Cj _3alkanol, eller isopropanol med eller uten alkali ved 0 til 85°C i fra 1 til 48 timer; eller lithiumaluminiumhydrid i et ethrisk løsningsmiddel slik som ether, 1,2-dimethoxyethan, THF eller lignende ved 20-30°C i fra 2 til 24 timer.
Andre reduksjonsmidler innbefatter zink i eddiksyre eller zinkamalgam i eddiksyre.
Surgjøring av det reduserte produkt med en vanlig uorganisk syre bevirker praktisk talt spontan dehydratisering til det ønskede benzo[b]thiofen.
Eksempel 8 2
Trinn A; 2- dimethylthiocarbamyloxy- 4- methoxybenzosyre ;
1,1 mol dimethylthiocarbamylklorid ble tilsatt til en løsning av 1,0 mol 4-methoxysalisylsyre og 2,4 mol 1,4-diazobicyclo[2,2,2]octan i 600 ml dimethylformamid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og ble deretter helt over i 2,5 1 vann og ble surgjort med vandig HC1. Produktet ble ekstrahert i toluen. Det organiske lag ble vasket med vann, ble tørket over MgSO^og konsentrert under dannelse av o-aryldimethylthiocarbamat.
Trinn B: 2- mercapto- 4- methoxybenzosyre
0,80 mol o-aryldimethylthiocarbamat ble oppvarmet til 220°C i 40 minutter. En løsning av 2 mol KOH i vandig ethylenglycol ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i én time. Den avkjølte reaksjonsblanding ble fortynnet med vann og vasket med to porsjoner CH2C12.
Det vandige lag ble surgjort med konsentrert vandig HC1 og produktet ble ekstrahert i CH2C12. Det organiske lag ble tørket (MgSO^), filtrert og konsentrert under dannelse av mercaptosyren.
Trinn C; 4- methoxy- 2-( sulfamoyImethylthio)- benzosyre
1,0 mol kalium-t-butoxyd ble tilsatt til en blanding av 0,4 0 mol av mercaptosyren og 0,50 mol brommethansulfonamid i 800 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble kokt under tilbake-løpskjøling i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med vann og vasket med ethylacetat. Det vandige lag ble surgjort med konsentrert vandig HC1, og produktet ble ekstrahert i methylenklorid. Det organiske lag ble tørket og konsentrert under dannelse av sulfidproduktet.
Trinn D: 2,3-dihydro-6-methoxy-3-oxo-2-sulfamoylbenzo[b]-thiofen
Til en kald (0°C) løsning av 0,10 av sulfidsyren i tetrahydrofuran ble tilsatt en løsning av 0,10 mol diazomethan i ether i løpet av 15 minutter. Etter henstand ved 0°C i ytterligere 10 minutter ble en løsning av 0,12 mol natriummethoxyd i methanol tilsatt, og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til nærmest tørrhet og residuet ble fordelt mellom vandig HC1 og methylenklorid. Det organiske lag ble konsentrert under dannelse av det cycliske produkt.
Trinn E: 2,3-dihydro-6-hydroxy-3-oxo-2-sulfamoylbenzo[b]-thiofen
En blanding av 0,077 mol av methoxyforbindelsen i
60 g pyridinhydroklorid ble oppvarmet til 16 0°C i 12 timer. Løsningen ble avkjølt, fortynnet med vann og produktet ble ekstrahert med ethylacetat. Etter vasking med vandig HC1 ble det organiske lag tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under dannelse av fenolen.
Trinn F; 6- hydroxy- 2- sulfamoylbenzo[ b] thiofen
Til en løsning av 0,045 mol av fenolen i 200 ml methanol inneholdende 70 ml 10%-ig vandig NaOH-løsning ble tilsatt 0,05 mol natriumborhydrid. Blandingen ble oppvarmet til 50°C i 7 timer og ble deretter konsentrert i vakuum til nærmest tørrhet. Vann ble tilsatt og blandingen ble forsiktig surgjort med vandig HCl. Produktet ble ekstrahert med flere porsjoner ethylacetat. De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgSO^) og konsentrert under dannelse av benzothiofenet.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av strukturformel:
eller et ophthalmologisk eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori: X er hydrogen, halogen, slik som klor, brom eller fluor, C^ _3 alkyl, hydroxy eller Cj^alkoxy; og R er: 1) hydroxy, 2) R <1> hvori R <1> er a a a) C^ _^ galkyl som enten er rettkjedet eller forgrenet og substituert med én eller flere av i) C3 _gC ycloalkyl, ii) halogen, iii) aryl, hvori arylgruppen er carbocyclisk eller heterocyclisk og hvori arylgruppen kan være substituert med én eller flere av C^^alkyl, halogen, Cj _4 alkoxy, C^^ alkanoyl eller trifluormethyl, iv) hydroxy, v) Cj _3 alkoxy, vi) aryl-C^ _3 alkoxy, vii) C.j _4alkoxy-Cj ^alkoxy, viii) amino, ix) (C^ _3 alkyl)-amino, x) di-(C^ _3 alkyl)-amino, 0 2 " 2 xi) R -C-, hvori R er 1) HO-, 2) M+0 , hvori M <+> er et farmasøytisk akseptabelt kation, 3) C^^ alkoxy, 3 4 3 4 4) R R N- hvori R og R uavhengig av er hydrogen, hyd roxy, C^^alkyl, eller hvor disse sammen danner en 3-7-leddet heterocyclisk gruppe med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, eller xii) C2~5 alkanoyl, b) C3 _6 cycloalkyl, c) C1 _18 alkyl-C3 _6 cycloalkyl d) aryl som tidligere definert, 3 4e ) R R N-f) C2 _galkenyl, g)ar yl-C2 _6 alkenyl, h) C2 _6 alkynyl, eller i) en heterocyclisk gruppe med 5 eller 6 ledd med én eller to heteroatomer valgt fra 0, N og S; 3) R <1-> 0- a 0 4) R1-C-, hvori R1 er R^ eller C^^alkyl, 0 1 " 5) R-C-0-, 0 1 " 6) R-O-C-0, 7) R1-Si -(CH^ 9) y -(A) 2-, hvori x er 0-2; y er 0-3; z er 0 eller (0) 1; og A er et heteroatom valgt fra S, 0 og N,
5 6 hvori R og R uavhengig er: a) hydrogen, b) C| _^galkyl, enten rettkjedet eller forgrenet, c) C3 _6 cycloalkyl, d) C3 _6 cycloalkyl-C1 _3 alkyl e) aryl-C^ _3 alkyl, hvori arylgruppen enten er usubstituert eller substituert med én eller flere av klor, brom, fluor, C^ _3 alkyl eller C^ _3<a> lkoxy, f)
, hvori R 7 er: i) C] _.j galkyl, enten rettkjedet eller forgrenet, ii) aryl, enten usubstituert eller substituert med én eller flere av klor, brom, fluor, C^ _^ alkyl eller Cj _^alkoxy, iii) aryl-Cj _^alkyl hvori arylgruppen enten er usubstituert eller substituert med én eller flere av klor, brom, fluor, C^^alkyl eller C^^alkoxy, iv) amino-C^ _^ galkyl, enten rettkjedet eller forgrenet; eller 5 6 g) hvis R og R er laverealkyl, er de bundet sammen direkte eller gjennom et heteroatom valgt fra 0 eller N under dannelse av en 5- eller 6-leddet heterocyclisk gruppe med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, 9)
, hvori M <+> er et ophthalmologisk akseptabelt kation valgt fra natrium, kalium, ammonium, tetra-(C..alkvl)-ammonium.D vridinium. 10) (I midazolium, prolidoxim og thiamin, , hvori M <+> er som tidligere definert, 11)
, hvori R g er C^ _3 alkyl eller fenyl-C^ _^ alkyl; eller 12)
, hvori R g er som tidligere definert, og de 'to kan være lik eller forskjellig; og R og X, betegner sammen methylendioxy, karakterisert ved at a) hvis R er -OH, hydrolyse av den tilsvarende methylether, b) hvis R er
, behandling av en forbindelse
111 1 med R -CO-X hvori R er som tidligere definert og X er klor, brom, jod, -OCOR1, -OCOCH2CH(CH3)2 eller -OCON(CgH5)2; c) hvis R er R^O-CO-0, behandling av en forbindelse
med et klorformiat av formel R i-0C0C1, eller et bis-carbo-1 1 nat av formel R OCOOR ; d) hvis R er R i-0-, behandling av en forbindelse
12 2 med en forbindelse RaX hvori X er halogen, mesylat, tosylat eller benzensulfonat; e) hvis R er Rai, behandling av en forbindelse
med ammoniakk.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser hvori R er i 5- eller 6-stilling.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 for fremstilling av forbindelser hvori X er hydrogen, R er HO-,
eller R <5> R <6> N-.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3 for fremstilling av forbindelser hvori R er C^ _4 alkyl.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 3 for fremstilling av 5(eller 6)-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen, 5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-acetat, 5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-2,2-dimethylpropionat, 5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-2-methylpropionat, eller 5(eller 6)-(2-sulfamoylbenzo[b]thienyl)-3-methoxycarbonyl propionat.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6-hydroxy-2-sulfamoylbenzo[b]thiofen.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av strukturformel
karakterisert ved ata) en forbindelse av strukturformel
reduseres; b) en forbindelse av strukturformel
oxyderes; c) en forbindelse av strukturformel
hvori halo er Cl, Br eller I dehalogeneres; d) en forbindelse av strukturformel amineres; e) en forbindelse av strukturformel
hvor M er et alkalimetallkation, behandles med en elektrofil nitrogenforbindelse; f) en forbindelse av strukturformel
behandles med syre eller base; g) en forbindelse av strukturformel
behandles med vannfritt hydrogenhalogenid i væskeformig svoveldioxyd; h) en forbindelse av strukturformel
diazoteres;i) en forbindelse av strukturformel
hvori R 9 er hydrogen, C^^ alkyl, f enyl-C^ _^alkyl eller fenyl behandles med ammoniakk eller ammoniumioner; en forbindelse av strukturformel
hvori R 1 0 er Cj^ alkyl eller f enyl-C^ _4alkyl deforethres; en forbindelse av strukturformel
deacyleres; en forbindelse av strukturformel reduseres.
NO842467A 1983-06-20 1984-06-19 Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-sulfamoylbenzo(b)thiofenderivater NO842467L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50609283A 1983-06-20 1983-06-20
US54719183A 1983-10-31 1983-10-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO842467L true NO842467L (no) 1985-12-21

Family

ID=27055356

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO842467A NO842467L (no) 1983-06-20 1984-06-19 Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-sulfamoylbenzo(b)thiofenderivater

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0129478B1 (no)
KR (1) KR890000386B1 (no)
AU (1) AU558665B2 (no)
CA (1) CA1253151A (no)
DE (1) DE3481057D1 (no)
DK (1) DK298584A (no)
ES (1) ES8600272A1 (no)
FI (1) FI80032C (no)
GR (1) GR82372B (no)
HU (1) HUT37420A (no)
IE (1) IE57601B1 (no)
IL (1) IL72070A (no)
NO (1) NO842467L (no)
NZ (1) NZ208444A (no)
PT (1) PT78762A (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4820848A (en) * 1984-12-12 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents
EP0189690B1 (en) * 1984-12-12 1989-03-01 Merck & Co. Inc. Substituted aromatic sulfonamides, their preparation and ophthalmic compositions containing them
EP0271273A3 (en) * 1986-12-08 1989-07-12 Merck & Co. Inc. Thieno-and furopyridine sulfonamides
US4731368A (en) * 1986-12-08 1988-03-15 Merck & Co., Inc. Thienopyridine sulfonamides and their ophthalmological formulation
US4808595A (en) * 1986-12-24 1989-02-28 Merck & Co., Inc. Furopyridine sulfonamides and their opthalmological compositions
US4894390A (en) * 1987-08-03 1990-01-16 Merck & Co., Inc. Substituted thieno[2,3-b]thiophene-2-sulfonamides as antiglaucoma agents
CA1320487C (en) * 1987-08-03 1993-07-20 George D. Hartman Substituted thieno[2,3-.beta.]thiophene-2-sulfonamides as antiglaucoma agents
US4751231A (en) * 1987-09-16 1988-06-14 Merck & Co., Inc. Substituted thieno[2,3-b]pyrrole-5-sulfonamides as antiglaucoma agents
US4929549A (en) * 1989-02-08 1990-05-29 Merck & Co., Inc. 5-carbamoylthieno[2,3-b]thiophene-2-sulfon-amides as topically active carbonic anhydrase inhibitors
AU3378399A (en) * 1998-04-02 1999-10-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-thionaphthyl-1h-imidazoles with alpha-2-adrenergic activity
US6313309B1 (en) * 1999-04-05 2001-11-06 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-thionaphthyl—1H—imidazoles which are usefulα22-adrenoceptoR agonists/ antagonists
RU2397169C2 (ru) * 2005-03-28 2010-08-20 Тояма Кемикал Ко., Лтд. Способ получения 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси) пропил)азетидин-3-ола или его солей
ZA200708262B (en) 2005-03-28 2009-01-28 Toyama Chemical Co Ltd Process for production of 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-yl)-ethoxy)propyl)azetidin-3-ol or salts thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR241136A1 (es) * 1981-07-13 1991-11-29 Merck E Co Inc Procedimiento para preparar esteres de 6-hidroxi-2-benzotiazolsulfonamida para tratamiento topicode presion intraocular elevada"
US4386098A (en) * 1981-11-03 1983-05-31 Merck & Co., Inc. 6-Hydroxy-2-benzothiazolesulfonamide for the topical treatment of elevated intraocular pressure
US4426388A (en) * 1982-04-02 1984-01-17 Merck & Co., Inc. 5-Benzothiazolesulfonamide derivatives for the topical treatment of elevated intraocular pressure

Also Published As

Publication number Publication date
NZ208444A (en) 1987-08-31
DE3481057D1 (de) 1990-02-22
IE57601B1 (en) 1993-01-27
DK298584A (da) 1984-12-21
EP0129478A3 (en) 1987-03-25
EP0129478B1 (en) 1990-01-17
HUT37420A (en) 1985-12-28
FI80032B (fi) 1989-12-29
EP0129478A2 (en) 1984-12-27
AU558665B2 (en) 1987-02-05
PT78762A (en) 1984-07-01
IL72070A (en) 1988-11-30
FI80032C (fi) 1990-04-10
DK298584D0 (da) 1984-06-19
KR850000428A (ko) 1985-02-27
ES533390A0 (es) 1985-10-01
GR82372B (no) 1984-12-13
CA1253151A (en) 1989-04-25
FI842478A7 (fi) 1984-12-21
ES8600272A1 (es) 1985-10-01
AU2949684A (en) 1985-06-13
FI842478A0 (fi) 1984-06-19
IL72070A0 (en) 1984-10-31
KR890000386B1 (ko) 1989-03-16
IE841536L (en) 1984-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4668697A (en) Elevated intraocular pressure lowering benzo-[b]-thiophene-2-sulfonamide derivatives, compositions, and method of use therefor
Graham et al. Topically active carbonic anhydrase inhibitors. 2. Benzo [b] thiophenesulfonamide derivatives with ocular hypotensive activity
DK175886B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af ikke-solvatiseret krystallinsk 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid
NO842467L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-sulfamoylbenzo(b)thiofenderivater
US4677115A (en) Antiglaucoma thieno-thiopyran and thieno-thiepin sulfonamide derivatives, compositions, and method of use thereof
NO844043L (no) Benzo(b)tiofener
US3070606A (en) Xchxn
CA2445010A1 (en) Heteroaryloxy 3-substituted propanamines s serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors
EP0295049B1 (en) Thiophene sulfonamide antiglaucoma agents
EP0189690A1 (en) Substituted aromatic sulfonamides, their preparation and ophthalmic compositions containing them
EP0152340B1 (en) 2-Sulfamoylbenzo[b]furan derivatives and ophtalmic composition for the treatment of elevated intraocular pressure
US5102905A (en) Thienyl benzothienyl and dibenzothienyl compounds as inhibitors of aldose reductase
US4788192A (en) 2-Sulfamoylbenzo(b)thiophene derivatives pharmaceutical compositions and use
US4665090A (en) Substituted thiophene-2-sulfonamide antiglaucoma agents
US4820848A (en) Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents
IT8347666A1 (it) &#34;Derivati del benzotiofene, loro preparazione e loro impiego come medicamenti&#34;.
JPH0219837B2 (no)
EP0182691B1 (en) Substituted thiophene-2-sulfonamides and their preparation
CA2236254A1 (en) Process for preparing benzo¬b|thiophenes
US5175284A (en) Tricyclic thienothiopyrans as pharmaceutical intermediates
PL145950B1 (en) Method of obtaining 1,3-diacyl-2-ketoindoles
NO771032L (no) Dibenzotiofen-derivater.
Charonnat et al. The synthesis of four isomeric bisthienothiepinones
US4537976A (en) Benzo[b]thiophenes
NO115439B (no)