JP2002502863A - 炭酸脱水酵素抑制剤を用いた脳浮腫の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】脳浮腫に悩む患者の治療方法であって、静脈注射した炭酸脱水酵素抑制剤がアセタゾールアミド（Ａ．Ｋ．Ａ．、商標ＤＩＡＭＯＸ）などの血液−脳障壁を透通する。これは容易に入手できる利尿剤である。そのような浮腫または脳種腸は特に虚血性脳卒中に起因するものであるが、外傷や外科手術や脳外傷による種腸にも起因する。炭酸脱水酵素抑制剤による治療は肺の補助酸素を用いた過度呼吸と併用するのが望ましく、これにより血液中ひいては脳中の二酸化炭素が減少する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 この出願は１９９６年６月７日付け提出のアメリカ特許出願第０８／４９０１
１０号の一部継続出願である。

【０００２】 序文。この発明は脳浮腫に悩む患者の医療治療に関するものであり、より詳し
くは虚血性脳卒中に起因する脳腫脹および腫瘍に起因する腫脹または脳外傷の緩
和に関するものであり、これらの腫脹は通常患者の能力を著しく奪い、ときには
死に至らしめるものである。またこの発明は特に血液−脳障壁を透通するアセタ
ゾールアミドなどの炭酸脱水酵素抑制剤を上記のような脳腫脹または浮腫緩和の
ための薬剤として治療に使用することに関するものである。

【０００３】 アセタゾールアミドは広く知られた利尿薬であって、ＤＩＡＭＯＸ・ａｃｅｔ
ａｚｏｌａｍｉｄｅ・ＳＥＱＵＥＬＳ持続性カプセル、ＤＩＯＭＯＸ・ａｃｅｔ
ａｚｏｌａｍｉｄｅ錠剤、ＤＩＡＭＯＸ・ｓｔｅｒｉｌｅ・ａｃｅｔａｚｏｌａ
ｍｉｄｅ・ｓｏｄｉｕｍ非経口薬（ナトリウム塩の形で提供される）などの商標
で頒布されている。ＤＩＡＭＯＸおよびＳＥＱＵＥＬＳはＡｍｅｒｉｃａｎ・Ｃ
ｙａｎａｍｉｄ社のＬｅｄｅｒｌｅ・Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ・Ｄｉｖｉｓｉ
ｏｎの登録商標である。

【０００４】 虚血性脳卒中は脳への血液供給が急に昇る結果であって、しばしば脳細胞の種
腸や脳からの異常な放電や脳死などを引き起こすものである。一方小さな塞栓は
血管を塞いでから通過する血行を再生させるから、原因となる血液供給の急上昇
は一過性のものである。そのような一過性の虚血性脳卒中がどのくらい起きると
完全な脳卒中に至るか（すなわち急に症状が進行したり後戻りしたるすることな
しに）は知られていない。患者によっては脳卒中が進むし、患者によっては後遺
症なしに症状が消えてしまう。一過性の虚血性脳卒中でさえも脳種腸（それ自身
の潜在的な死のおそれを帯びた）を引き起こす。

【０００５】 従来技術。今日の脳卒中の管理は必要が明らかになったら執られるいくつかの
ステップを含んでいる。

【０００６】 （ａ）意識レベルが下がった患者に気道確保と換気支援とが施される。血中酸
素減少患者には補助酸素が用いられる。（ｂ）いかなる抗高血圧剤を用いるにし
ても注意が肝要である。

【０００７】 （ｃ）アメリカ心臓協会の脳卒中委員会は、脳浮腫および脳卒中後の頭蓋内圧
力増加に対するコルチコステロイドの使用は認めていない。なぜなら医療におけ
る従来の大量のコルチコステロイドの投与は全然改善を示していないからである
。（ｄ）頭蓋内圧力増加の二次効果として状態が悪化している患者には浸透治療
と過度呼吸とが勧められる。

【０００８】 （ｅ）脳卒中委員会は、実質炎出血の頻度に着目して、虚血性脳卒中における
ヘパリンの安全性と有効性についてのデータは不充分でありかつ相反するもので
あり、潜在的には危険であると強調している。（ｆ）またｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ
、ｂａｒｂｉｔｕｒａｔｅ、ｎａｌｏｘｏｎｅ、ｇｌｕｔａｍａｔｅ、ａｎｔａ
ｇｏｎｉｓｔおよびａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅなどの使用についても会議は奨励す
ることを拒否している。

【０００９】 アメリカ特許第５３８９６３０号（１９９５年２月１４日登録、Ｓａｔｏ他）
にはいくつかのジアミン化合物と、脳機能不全の治療と機能不全の進行防止のた
めにそれらを使用することが開示されている。そのような脳機能不全としては脳
出血、脳骨折、くも膜下出血、一過虚血性脳卒中および脳血管不全などが記載さ
れている。この特許は動物に行ったテストにより効果を述べている。

【００１０】 他の従来例としてはアメリカ特許第４４６３２０８号（Ｃｒａｇｏｅ，Ｊｒ．
他）およびアメリカ特許第４４６３８５０号（Ｃｒａｇｏｅ，Ｊｒ．他）があり
、脳外傷に起因する脳浮腫に悩まされる主体の治療にアセトアミドを用いること
が教示されている。しかし人間と動物とでは異なるのであって、人間主体の場合
の血液−脳障壁は、動物主体のそれに比べて、完全である。

【００１１】 この血液−脳障壁は血流化合物を阻止し多くの薬剤が脳細胞に達して影響を与
えることを阻止する効果が有る。反対に動物の場合の血液−脳障壁は不完全であ
る。したがって動物で脳細胞に影響を与えるからといって、必ずしも人間にも同
様な効果が得られるとは言えないのである。

【００１２】 したがって秀れた医療効果を約束し、しかも経口または静脈内投与のために容
易に入手でき有用な保護薬剤の出現が望まれるところである。この発明はかかる
要請に応えるものである。

【００１３】 発明の詳細な記載。虚血性脳卒中および他の外傷に起因する脳浮腫においてな
される損傷の少なくとも一部は細胞中に重炭酸塩が形成されることにあると考え
られ、この反応は炭酸脱水酵素の存在により加速されるものである。炭酸脱水酵
素のための抑制剤は知られており、アセタゾールアミドやジクロロフェンアミド
などがある。前者は一般に知られた利尿薬であって、その有効性は２または３日
後には消滅してしまうので、特に短期間の使用には有用である。Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ・Ｃｙａｎａｍｉｄ社のＬｅｄｅｒｌｅ・Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ・Ｄｉｖ
ｉｓｉｏｎの商標ＤＩＡＭＯＸを付して販売されている。アセタゾールアミドの
化学式はＣ_４Ｈ_６Ｎ_４Ｏ_３Ｓ_２であって、国際化学協会の命名ルールに従うとそ
の正式な化学名はＮ−（５−スルファモイル−１，３，４−チアジアゾール−２
−ｙ１）−アセトアミドである。

【００１４】 酵素抑制剤としてのアセタゾールアミドは特に炭酸脱水酵素に作用し、炭酸の
水化反応と脱水化反応とを含んだ可逆反応、つまり

【化１】 、に触媒作用を及ぼす。この反応に影響を与えるのは腎臓中の利尿効果の源であ
ると言われている。この結果重炭酸塩（ＨＣＯ_３ ⁻）イオンの腎臓損失であって
、これがナトリウムと水とカリウムとを運び出すのである。

【００１５】 加えてある報告によれば、アセタゾールアミドは中央神経系統（例えば癲癇）
のある種の不全の治療にあっては助剤としては実用性がないのである。この分野
における炭酸脱水酵素の抑制は中央神経系統ニューロンからの異常に遅れた発作
的な過剰排出のようである。

【００１６】 特に人間の脳卒中または人間のその他の脳種腸外傷の治療にこれらの炭酸脱水
酵素抑制剤を用いることは従来提唱されていないのである。これらの人間の病に
対してアセタゾールアミドが脳の保護薬となるということは一切開示されていな
い。

【００１７】 このような治療の効果については逸話的には医療研究者により考慮されている
ようだが、二重盲検法医療実験の一部として充分には設計されていない。それを
しなければ最後だと考えられる患者にアセタゾールアミドを最後の頼みとして用
いることに成功した結果、研究者は治療方法について特許を取得するに至ったの
である。

【００１８】 種々の脳不全を持ちかつ最後の頼みとして５００ｍｇのアセタゾールアミドと
５ｍｌの無菌水を含んだ溶液の静脈注射で治療された１２人の患者からの結果。
最初に投与された投薬量はこの溶液が２．５ｍｌであった。最終的には全部で５
ｍｌの注射が用いられた。注射は２〜３日続けられた。治療に際しては肺を過度
呼吸させ（補助的な酸素を用いて）、これにより血液中ひいては脳中（患者が血
中酸素減少症および排尿過多であると否とに拘わらず）の二酸化炭素（ＣＯ_２）
の含有量を低減するとともに酸素（Ｏ_２）含有量を増加させ、過剰の水を除去し
た（他の利尿剤を用いてもよいが、さらなるアセタゾールアミドの効果）。

【００１９】 最終的な目的は上記したような式の可逆反応を左に向かわせることであった。
これにより形成された重炭酸塩イオンの量を減少させ、さらなる重炭酸塩の形成
を遅延させた。ここで引用した１２の事例とは、６人の脳梗塞（その内の１人は
急性脳水腫を呈した）、２人の頭蓋内出血、２人の悪性髄膜種、他の１人は脳血
種を含んだ外傷、１人は無酸素脳病昏睡、１人は脳種腸を伴った甲状腺昏睡であ
った。これらの事例は除去された外傷で術後浮腫を含んだものであった。

【００２０】 最後の望みとしてアセタゾールアミドで治療された患者はすべて危機を乗り越
えた。彼らは全て最終状態であったものと考えられ、延命のために緊急処置が執
られた。同じテスト期間にこの方法で治療されなかった患者には改善が認められ
ず、危機状態からの回復は認められなかった。

【００２１】 上記したような限られた経験に基づいて、虚血性脳卒中の治療方法にあっては
まず最初に炭酸脱水酵素抑制剤を投与し、これが静脈注射によりアセタゾールア
ミドなどの血液−脳障壁を透通した。該炭酸脱水酵素抑制剤のさらなる投薬は経
口（つまり摂食による）または静脈注射である。

【００２２】 好ましくはアセタゾールアミドの使用に肺の過度呼吸が併用される。炭酸脱水
酵素抑制剤以外の利尿剤を用いた利尿が勧められる。

【００２３】 勧められるアセタゾールアミドの投薬量は虚血性脳卒中の厳しさの程度および
患者の体重により異なるが、最初の投薬量は２５０〜５００ｍｇ、追加的な投薬
量は２５０〜５００ｍｇ／日である。経口（つまり摂食により）または注射が効
果的である。その他の炭酸脱水酵素抑制剤に対する投薬量はその効果により左右
される。

【００２４】 以上いくつかの実施例によりこの発明について記載したが、当業者の推考可能
な範囲で種々の変更を加えることもこの発明の思想の範疇に入るものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 脳浮腫の影響に悩まされる患者の治療のための薬剤の製造に
   おいて血液−脳障壁を透通する炭酸脱水酵素抑制剤の使用法。
2. 【請求項２】 薬剤が炭酸脱水酵素抑制剤と無菌水とを含んだ静脈内注射可
   能な混合物を含んでいることを特徴とする請求項１に記載の使用法。
3. 【請求項３】 混合物が約５００ミリグラムの炭酸脱水酵素抑制剤と約５ミ
   リリッターの無菌水とを含んでいることを特徴とする請求項２に記載の使用法。
4. 【請求項４】 混合物が溶液であって、炭酸脱水酵素抑制剤が溶質であり、
   かつ水が溶媒であることを特徴とする請求項２に記載の使用法。
5. 【請求項５】 混合物が約２５０〜５００ミリグラムの炭酸脱水酵素抑制剤
   と約２．５〜５ミリリッターの無菌水とを含んでいることを特徴とする請求項２
   に記載の使用法。
6. 【請求項６】 混合物が溶液であって、炭酸脱水酵素抑制剤が溶質であり、
   かつ水が溶媒であることを特徴とする請求項５に記載の使用法。
7. 【請求項７】 薬剤が摂食により患者に投与するのに適していることを特徴
   とする請求項１に記載の使用法。
8. 【請求項８】 薬剤の最初の投薬量が静脈内注射による投与に適したもので
   あり、つぎの投薬量が摂食による投与に適したものであることを特徴とする請求
   項１に記載の使用法。
9. 【請求項９】 薬剤が患者の過度呼吸と組み合わされた投与に適しているこ
   とを特徴とする請求項１、２、７または８に記載の使用法。
10. 【請求項１０】 薬剤が、虚血性脳卒中に起因する脳浮腫の影響に悩まされ
    る患者に、投与されることを特徴とする請求項１に記載の使用法。
11. 【請求項１１】 過度呼吸が呼吸気中の酸素濃度を増加させることを特徴と
    する請求項９に記載の使用法。