JP2884094B2 - 新規なピリドンカルボン酸またはその塩の可溶化法 - Google Patents
新規なピリドンカルボン酸またはその塩の可溶化法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規なピリドンカルボン酸またはその塩の
可溶化法に関する。さらに詳細には、一般式、 「式中、Ｒ1は、水素原子を;R2は、水素原子、ハロゲン
原子、アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキシ
ル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていて
もよい低級アルキルアミノ基またはジ−低級アルキルア
ミノ基を;R3は、水素原子、低級アルキル基、保護され
ていてもよいアミノ基、保護されていてもよい低級アル
キルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、保護されて
いてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいアミ
ノ低級アルキル基、保護されていてもよい低級アルキル
アミノ低級アルキル基、ジ−低級アルキルアミノ低級ア
ルキル基および保護されていてもよいヒドロキシ低級ア
ルキル基から選ばれる１つ以上の基を;R4は、水素原
子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、保護さ
れていてもよいヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキ
リデン基およびＲ4が結合する炭素原子とともにシクロ
アルカン環を形成する基から選ばれる１つ以上の基を;X
は、ハロゲン原子を；およびＡは、酸素原子もしくは硫
黄原子または低級アルキル基で置換されていてもよいイ
ミノ基を示す。」 で表わされる新規をピリドンカルボン酸またはその塩
に、カルシウム塩および塩基性の糖誘導体を添加するこ
とを特徴とする新規なピリドンカルボン酸またはその塩
の可溶化法に関する。
可溶化法に関する。さらに詳細には、一般式、 「式中、Ｒ1は、水素原子を;R2は、水素原子、ハロゲン
原子、アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキシ
ル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていて
もよい低級アルキルアミノ基またはジ−低級アルキルア
ミノ基を;R3は、水素原子、低級アルキル基、保護され
ていてもよいアミノ基、保護されていてもよい低級アル
キルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、保護されて
いてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいアミ
ノ低級アルキル基、保護されていてもよい低級アルキル
アミノ低級アルキル基、ジ−低級アルキルアミノ低級ア
ルキル基および保護されていてもよいヒドロキシ低級ア
ルキル基から選ばれる１つ以上の基を;R4は、水素原
子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、保護さ
れていてもよいヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキ
リデン基およびＲ4が結合する炭素原子とともにシクロ
アルカン環を形成する基から選ばれる１つ以上の基を;X
は、ハロゲン原子を；およびＡは、酸素原子もしくは硫
黄原子または低級アルキル基で置換されていてもよいイ
ミノ基を示す。」 で表わされる新規をピリドンカルボン酸またはその塩
に、カルシウム塩および塩基性の糖誘導体を添加するこ
とを特徴とする新規なピリドンカルボン酸またはその塩
の可溶化法に関する。
一般式［Ｉ］の化合物およびその塩は、10位に置換さ
れていてもよいシクロプロピル基が結合しているところ
に構造的特徴を有する新規な化合物であり、グラム陽性
菌およびグラム陰性菌、とりわけ抗生物質耐性菌に対し
て強力な抗菌作用を発揮するとともに、経口的または非
経口的投与により高い血中濃度が得られ、かつ安全性が
高いなどの優れた性質を有するものである。本発明は、
上記一般式［Ｉ］の化合物またはその塩の可溶化法に関
する。
れていてもよいシクロプロピル基が結合しているところ
に構造的特徴を有する新規な化合物であり、グラム陽性
菌およびグラム陰性菌、とりわけ抗生物質耐性菌に対し
て強力な抗菌作用を発揮するとともに、経口的または非
経口的投与により高い血中濃度が得られ、かつ安全性が
高いなどの優れた性質を有するものである。本発明は、
上記一般式［Ｉ］の化合物またはその塩の可溶化法に関
する。
［従来の技術］ 従来のピリドンカルボン酸およびその塩の可溶化法と
して、アルミニウム、マグネシウムまたは亜鉛を構成成
分とする金属化合物を添加する方法が知られている（特
開昭63-188626号）が、カルシウム塩および塩基性の糖
誘導体を添加する方法は知られていない。
して、アルミニウム、マグネシウムまたは亜鉛を構成成
分とする金属化合物を添加する方法が知られている（特
開昭63-188626号）が、カルシウム塩および塩基性の糖
誘導体を添加する方法は知られていない。
［発明が解決しようとする課題］ 一方、前記した新規を一般式［Ｉ］の化合物およびそ
の塩の生理的条件での溶解度は未だ十分とは言えず、さ
らに溶解度を上げる技術の開発が望まれていた。
の塩の生理的条件での溶解度は未だ十分とは言えず、さ
らに溶解度を上げる技術の開発が望まれていた。
［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、上記の実情に鑑み、一般式［Ｉ］の化
合物またはその塩を生理的条件にできるだけ近い状態で
可溶化する技術について研究した結果、本発明を完成す
るに至った。
合物またはその塩を生理的条件にできるだけ近い状態で
可溶化する技術について研究した結果、本発明を完成す
るに至った。
なお、本明細書において特にことわらをいかぎり、ハ
ロゲン原子とは、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、たとえ
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、
ペンチル、ヘキシルまたはオクチルなどのＣ１〜10アル
キル基を；低級アルキル基とは、たとえば、上記したア
ルキル基のうちＣ１〜５アルキル基を；アルコキシ基と
は、たとえば、−Ｏ−アルキル基（アルキル基は、上記
したＣ１〜10アルキル基を示す。）を；低級アルキルア
ミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノま
たはプロピルアミノなどのＣ１〜５アルキルアミノ基
を；ジ−低級アルキルアミノ基とは、たとえば、ジメチ
ルアミノなどのジ−Ｃ１〜５アルキルアミノ基を；アミ
ノ低級アルキル基とは、たとえば、アミノメチル、アミ
ノエチルまたはアミノプロピルなどのアミノ−Ｃ１〜５
アルキル基を；低級アルキルアミノ低級アルキル基と
は、たとえば、メチルアミノメチル、メチルアミノエチ
ル、エチルアミノメチル、メチルアミノプロピルまたは
プロピルアミノエチル；などのＣ１〜５アルキルアミノ
−Ｃ１〜５アルキル基を；ジ−低級アルキルアミノ低級
アルキル基とは、たとえば、ジメチルアミノメチル、ジ
エチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルまたはジメ
チルアミノプロピルなどのジ−Ｃ１〜５アルキルアミノ
−Ｃ１〜５アルキル基を；ヒドロキシ低級アルキル基と
は、たとえば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルま
たはヒドロキシプロピルなどのヒドロキシ−Ｃ１〜５ア
ルキル基を；ハロゲノ低級アルキル基とは、たとえば、
クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリク
ロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリクロ
ロエチルまたはクロロプロピルなどのハロゲノ−Ｃ
１〜５アルキル基を；低級アルキリデン基とは、たとえ
ば、メチレン、エチリデン、プロピリデンまたはイソプ
ロピリデンなどのＣ１〜５アルキリデン基を；シクロア
ルカン環とは、たとえば、シクロプロパン、シクロブタ
ン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンなどのＣ
３〜６シクロアルカン環をそれぞれ意味する。
ロゲン原子とは、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、たとえ
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、
ペンチル、ヘキシルまたはオクチルなどのＣ１〜10アル
キル基を；低級アルキル基とは、たとえば、上記したア
ルキル基のうちＣ１〜５アルキル基を；アルコキシ基と
は、たとえば、−Ｏ−アルキル基（アルキル基は、上記
したＣ１〜10アルキル基を示す。）を；低級アルキルア
ミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノま
たはプロピルアミノなどのＣ１〜５アルキルアミノ基
を；ジ−低級アルキルアミノ基とは、たとえば、ジメチ
ルアミノなどのジ−Ｃ１〜５アルキルアミノ基を；アミ
ノ低級アルキル基とは、たとえば、アミノメチル、アミ
ノエチルまたはアミノプロピルなどのアミノ−Ｃ１〜５
アルキル基を；低級アルキルアミノ低級アルキル基と
は、たとえば、メチルアミノメチル、メチルアミノエチ
ル、エチルアミノメチル、メチルアミノプロピルまたは
プロピルアミノエチル；などのＣ１〜５アルキルアミノ
−Ｃ１〜５アルキル基を；ジ−低級アルキルアミノ低級
アルキル基とは、たとえば、ジメチルアミノメチル、ジ
エチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルまたはジメ
チルアミノプロピルなどのジ−Ｃ１〜５アルキルアミノ
−Ｃ１〜５アルキル基を；ヒドロキシ低級アルキル基と
は、たとえば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルま
たはヒドロキシプロピルなどのヒドロキシ−Ｃ１〜５ア
ルキル基を；ハロゲノ低級アルキル基とは、たとえば、
クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリク
ロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリクロ
ロエチルまたはクロロプロピルなどのハロゲノ−Ｃ
１〜５アルキル基を；低級アルキリデン基とは、たとえ
ば、メチレン、エチリデン、プロピリデンまたはイソプ
ロピリデンなどのＣ１〜５アルキリデン基を；シクロア
ルカン環とは、たとえば、シクロプロパン、シクロブタ
ン、シクロペンタンまたはシクロヘキサンなどのＣ
３〜６シクロアルカン環をそれぞれ意味する。
以下に、本発明を詳細に説明する。
Ｒ3のカルボキシル保護基としては、たとえば、接触
還元、化学的還元もしくはその他の緩和な条件で処理す
ることにより脱離するエステル形成基、または生体内に
おいて容易に脱離するエステル形成基、または水もしく
はアルコールで処理することにより容易に脱離する有機
シリル基、有機リン基もしくは有機スズ基などの特開昭
59-80665号に記載された通常のカルボキシル保護基など
が挙げられる。
還元、化学的還元もしくはその他の緩和な条件で処理す
ることにより脱離するエステル形成基、または生体内に
おいて容易に脱離するエステル形成基、または水もしく
はアルコールで処理することにより容易に脱離する有機
シリル基、有機リン基もしくは有機スズ基などの特開昭
59-80665号に記載された通常のカルボキシル保護基など
が挙げられる。
Ｒ2およびＲ3におけるアミノ基、低級アルキルアミノ
基、アミノ低級アルキル基および低級アルキルアミノ低
級アルキル基の保護基としては、通常当該分野で使用さ
れる保護基が挙げられ、たとえば、ホルミル、アセチ
ル、ベンジルおよび特開昭59-80665号に記載された通常
のアミノ保護基などが挙げられる。
基、アミノ低級アルキル基および低級アルキルアミノ低
級アルキル基の保護基としては、通常当該分野で使用さ
れる保護基が挙げられ、たとえば、ホルミル、アセチ
ル、ベンジルおよび特開昭59-80665号に記載された通常
のアミノ保護基などが挙げられる。
また、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4におけるヒドロキシル基お
よびヒドロキシ低級アルキル基の保護基としては、通常
当該分野で使用される保護基が挙げられ、たとえば、水
またはアルコールで処理することにより容易に脱離する
有機シリル基およびホルミル、アセチル、ベンジルなど
の特開昭59-80665号に記載された通常のヒドロキシル保
護基などが挙げられる。
よびヒドロキシ低級アルキル基の保護基としては、通常
当該分野で使用される保護基が挙げられ、たとえば、水
またはアルコールで処理することにより容易に脱離する
有機シリル基およびホルミル、アセチル、ベンジルなど
の特開昭59-80665号に記載された通常のヒドロキシル保
護基などが挙げられる。
一般式［Ｉ］の化合物の塩としては、通常知られてい
るアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくは
カルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることが
できる。塩基性基における塩としては、たとえば、塩
酸、臭化水素酸または硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、
ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢
酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレ
ンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などのスルホ
ン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、たと
えば、ナトリウムまたはカリウム；などのアルカリ金属
との塩；カルジウムまたはマグネシウムなどのアルカリ
土類金属との塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン、
トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N
−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β
−フェネチルアミン、１−エフェナミンまたはN,N′−
ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との
塩などを挙げることができる。
るアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくは
カルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることが
できる。塩基性基における塩としては、たとえば、塩
酸、臭化水素酸または硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、
ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢
酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレ
ンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などのスルホ
ン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、たと
えば、ナトリウムまたはカリウム；などのアルカリ金属
との塩；カルジウムまたはマグネシウムなどのアルカリ
土類金属との塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン、
トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N
−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β
−フェネチルアミン、１−エフェナミンまたはN,N′−
ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との
塩などを挙げることができる。
また、一般式［Ｉ］の化合物およびその塩にあいて、
異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性
体をと）が存在する場合、本発明方法は、それらすべて
の異性体に対しても適用することができ、また、溶媒和
物、水和物およびすべての結晶形にも適用することがで
きる。
異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性
体をと）が存在する場合、本発明方法は、それらすべて
の異性体に対しても適用することができ、また、溶媒和
物、水和物およびすべての結晶形にも適用することがで
きる。
また、本発明において使用されるカルシウム塩として
は、グルカル酸カルシウムなどのＤ−糖酸カルシウム
塩、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、エデト酸二ナト
リウムカルシウム、グルコン酸カルシウムなどの医薬品
の添加物として許容されるカルシウム塩が挙げられ、と
りわけ、塩化カルシウムが好ましい。これらカルシウム
塩は、一般式［Ｉ］の化合物またはその塩に対して、モ
ル比で0.1〜50倍モル添加すればよい。
は、グルカル酸カルシウムなどのＤ−糖酸カルシウム
塩、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、エデト酸二ナト
リウムカルシウム、グルコン酸カルシウムなどの医薬品
の添加物として許容されるカルシウム塩が挙げられ、と
りわけ、塩化カルシウムが好ましい。これらカルシウム
塩は、一般式［Ｉ］の化合物またはその塩に対して、モ
ル比で0.1〜50倍モル添加すればよい。
また、本発明において使用される塩基性の糖誘導体と
しては、Ｎ−メチルグルカミンが挙げられる。塩基性の
糖誘導体は、一般式［Ｉ］の化合物またはその塩に対し
て、モル比で0.1〜15倍モル、好ましくは、0.3〜５倍モ
ル添加すればよい。
しては、Ｎ−メチルグルカミンが挙げられる。塩基性の
糖誘導体は、一般式［Ｉ］の化合物またはその塩に対し
て、モル比で0.1〜15倍モル、好ましくは、0.3〜５倍モ
ル添加すればよい。
本発明方法は、たとえば、つぎのように実施すること
ができる。一般式［Ｉ］の化合物またはその塩を水に懸
濁させ、カルシウム塩および塩基性の糖誘導体を添加し
た後、必要に応じpH調整して溶解させ、液剤を得ること
ができる。また、上記溶液を凍結乾燥し、用時溶解型の
製剤とすることができる。本発明方法による製剤は、溶
解時にpH4.5〜10.5、好ましくは、pH5.5〜9.5の範囲に
なるように調整される。
ができる。一般式［Ｉ］の化合物またはその塩を水に懸
濁させ、カルシウム塩および塩基性の糖誘導体を添加し
た後、必要に応じpH調整して溶解させ、液剤を得ること
ができる。また、上記溶液を凍結乾燥し、用時溶解型の
製剤とすることができる。本発明方法による製剤は、溶
解時にpH4.5〜10.5、好ましくは、pH5.5〜9.5の範囲に
なるように調整される。
本発明方法は、主として注射用、点眼用、点耳用、点
鼻用または経口用の製剤に適用することができる。製剤
調製の際には、薬学的に許容される補助剤をさらに添加
してもよい。補助剤としては、賦形剤、安定化剤、緩衝
剤、抗酸化剤、pH調整剤、矯味剤、無痛化剤または等張
化剤などが挙げられる。
鼻用または経口用の製剤に適用することができる。製剤
調製の際には、薬学的に許容される補助剤をさらに添加
してもよい。補助剤としては、賦形剤、安定化剤、緩衝
剤、抗酸化剤、pH調整剤、矯味剤、無痛化剤または等張
化剤などが挙げられる。
つぎに、一般式［Ｉ］の化合物またはその塩の製造法
について説明する。
について説明する。
一般式［Ｉ］の化合物またはその塩は、通常、公知の
方法を組み合わせることによって得ることができるが、
たとえば、つぎに示す製造ルートにしたがって製造する
ことができる。
方法を組み合わせることによって得ることができるが、
たとえば、つぎに示す製造ルートにしたがって製造する
ことができる。
「式中、Ｒ3、Ｒ4、ＡおよびＸは、前記したと同様の意
味を;R1aは、水素原子またはＲ3と同様のカルボキシル
保護基を;R1bは、Ｒ3と同様のカルボキシル保護基を;R
2aは、水素原子またはＲ2と同様のハロゲン原子を;R2b
は、Ｒ2と同様のアルコキシ基または保護されていても
よいヒドロキシル基を;R2cは、Ｒ2と同様の保護されで
いてもよいアミノ基、保護されていてもよい低級アルキ
ルアミノ基またはジ−低級アルキルアミノ基を;R5は、
水素原子またはＲ2およびＲ3で述べたと同様のアミノ保
護基を示す。」 一般式［II］、［III］、［IV］、［Ｖ］、［VI］、
［VII］、［VIII］、［Ia］、［Ib］および［Ic］の化
合物の塩としては、一般式［Ｉ］の化合物の塩で説明し
たと同様の塩が挙げられる。
味を;R1aは、水素原子またはＲ3と同様のカルボキシル
保護基を;R1bは、Ｒ3と同様のカルボキシル保護基を;R
2aは、水素原子またはＲ2と同様のハロゲン原子を;R2b
は、Ｒ2と同様のアルコキシ基または保護されていても
よいヒドロキシル基を;R2cは、Ｒ2と同様の保護されで
いてもよいアミノ基、保護されていてもよい低級アルキ
ルアミノ基またはジ−低級アルキルアミノ基を;R5は、
水素原子またはＲ2およびＲ3で述べたと同様のアミノ保
護基を示す。」 一般式［II］、［III］、［IV］、［Ｖ］、［VI］、
［VII］、［VIII］、［Ia］、［Ib］および［Ic］の化
合物の塩としては、一般式［Ｉ］の化合物の塩で説明し
たと同様の塩が挙げられる。
ついで、各工程について説明する。
（１） 一般式［III］の化合物またはその塩は、一般
式［II］の化合物またはその塩を通常当該分野で知られ
ているケトエステル化反応に付すことによって得ること
ができる。
式［II］の化合物またはその塩を通常当該分野で知られ
ているケトエステル化反応に付すことによって得ること
ができる。
（ｉ） たとえば、一般式［II］の化合物またはその塩
のカルボキシル基を塩化チオニルなどのハロゲン化剤で
酸ハライドに誘導した後、マロン酸ジエステルのナトリ
ウムまたはエトキシマグネシウムをどの金属塩と反応さ
せ、含水溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸またはトリフ
ルオロ酢酸を用いて部分的に、カルボキシル保護基を脱
離および脱炭酸反応に付すことによって、一般式［II
I］の化合物またはその塩に誘導することができる。
のカルボキシル基を塩化チオニルなどのハロゲン化剤で
酸ハライドに誘導した後、マロン酸ジエステルのナトリ
ウムまたはエトキシマグネシウムをどの金属塩と反応さ
せ、含水溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸またはトリフ
ルオロ酢酸を用いて部分的に、カルボキシル保護基を脱
離および脱炭酸反応に付すことによって、一般式［II
I］の化合物またはその塩に誘導することができる。
酸ハライドとマロン酸ジエステルの金属塩との反応で
使用される溶媒としては、反応に悪影響をおよぼさない
ものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼ
ン、トルエンおよびキシレン；などの芳香族炭化水素
類；ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジエチルエ
ーテルをどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム
およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；並
びにN,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルア
セトアミドなどのアミド類などが挙げられ、また、これ
らの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよ
い。
使用される溶媒としては、反応に悪影響をおよぼさない
ものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼ
ン、トルエンおよびキシレン；などの芳香族炭化水素
類；ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジエチルエ
ーテルをどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム
およびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；並
びにN,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルア
セトアミドなどのアミド類などが挙げられ、また、これ
らの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよ
い。
マロン酸ジエステルの金属塩の使用量は、一般式［I
I］の化合物の酸ハライドに対して、等モル以上、好ま
しくは、１〜３倍モルである。
I］の化合物の酸ハライドに対して、等モル以上、好ま
しくは、１〜３倍モルである。
この反応は、通常、−50〜100℃で、５分〜30時間実
施すればよい。
施すればよい。
（ii） 別法として、たとえば、アンゲバンテ・ヘミ・
インターナショナル・エディション・イン・イングリッ
シュ（Angew.Chem.Int.Ed.Engl.）第18巻、第72頁（197
9年）に記載の方法に準じて、一般式［II］の化合物ま
たはその塩のカルボキシル基を、たとえば、N,N′−カ
ルボニルジイミダゾールで活性酸アミドに誘導した後、
マロン酸モノエステルのマグネシウム塩と反応させ、一
般式［III］の化合物またはその塩を得ることもでき
る。
インターナショナル・エディション・イン・イングリッ
シュ（Angew.Chem.Int.Ed.Engl.）第18巻、第72頁（197
9年）に記載の方法に準じて、一般式［II］の化合物ま
たはその塩のカルボキシル基を、たとえば、N,N′−カ
ルボニルジイミダゾールで活性酸アミドに誘導した後、
マロン酸モノエステルのマグネシウム塩と反応させ、一
般式［III］の化合物またはその塩を得ることもでき
る。
活性酸アミドとマロン酸モノエステルのマグネシウム
塩との反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
およぼさないものであれば特に限定されないが、具体的
には前述の（１）（ｉ）と同様の溶媒が挙げられる。
塩との反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
およぼさないものであれば特に限定されないが、具体的
には前述の（１）（ｉ）と同様の溶媒が挙げられる。
N,N′−カルボニルシイミダゾールおよびマロン酸モ
ノエステルのマグネシウム塩の使用量は、一般式［II］
の化合物またはその塩に対して、それぞれ等モル以上、
好ましくは、１〜２倍モルである。
ノエステルのマグネシウム塩の使用量は、一般式［II］
の化合物またはその塩に対して、それぞれ等モル以上、
好ましくは、１〜２倍モルである。
この反応は、通常、０〜100℃、好ましくは、10〜80
℃で、５分〜30時間実施すればよい。
℃で、５分〜30時間実施すればよい。
（２） （ｉ） 一般式［Ｖ］の化合物またはその塩
は、一般式［III］の化合物またはその塩に、無水酢酸
中、オルトギ酸メチルまたはオルトギ酸エチルを反応さ
せた後、一般式［IV］の化合物またはその塩（光学活性
な一般式［IV］の化合物またはその塩を使用すれば、光
学活性を一般式［Ｉ］のピリドンカルボン酸またはその
塩へ誘導することができる。）を反応させることによっ
て得ることができる。
は、一般式［III］の化合物またはその塩に、無水酢酸
中、オルトギ酸メチルまたはオルトギ酸エチルを反応さ
せた後、一般式［IV］の化合物またはその塩（光学活性
な一般式［IV］の化合物またはその塩を使用すれば、光
学活性を一般式［Ｉ］のピリドンカルボン酸またはその
塩へ誘導することができる。）を反応させることによっ
て得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
およぼさないものであれば特に限定されないが、たとえ
ば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭
化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソー
ル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメ
チルセロソルブなどのエーテル類；メタノール、エタノ
ールおよびプロパノールなどのアルコール類；塩化メチ
レン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲ
ン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N
−ジメチルアセトアミドをどのアミド類；並びにジメチ
ルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、
また、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用
してもよい。
およぼさないものであれば特に限定されないが、たとえ
ば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭
化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソー
ル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメ
チルセロソルブなどのエーテル類；メタノール、エタノ
ールおよびプロパノールなどのアルコール類；塩化メチ
レン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲ
ン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N
−ジメチルアセトアミドをどのアミド類；並びにジメチ
ルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、
また、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用
してもよい。
オルトギ酸メチルまたはオルトギ酸エチルの使用量
は、一般式［III］の化合物またはその塩に対して、そ
れぞれ等モル以上、好ましくは、約１〜10倍モルであ
る。
は、一般式［III］の化合物またはその塩に対して、そ
れぞれ等モル以上、好ましくは、約１〜10倍モルであ
る。
この反応は、通常、０〜150℃、好ましくは、50〜150
℃で、20分〜50時間実施すればよい。
℃で、20分〜50時間実施すればよい。
ついで、一般式［IV］の化合物またはその塩を反応さ
せるには、この一般式［IV］の化合物またはその塩を一
般式［III］の化合物またはその塩に対して、等モル以
上使用し、通常、０〜100℃、好ましくは、10〜60℃
で、20分〜30時間実施すればよい。
せるには、この一般式［IV］の化合物またはその塩を一
般式［III］の化合物またはその塩に対して、等モル以
上使用し、通常、０〜100℃、好ましくは、10〜60℃
で、20分〜30時間実施すればよい。
（ii） 別法として、一般式［III］の化合物またはそ
の塩に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ルまたはN,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセター
ルなどのアセタール類を反応させた後、一般式［IV］の
化合物またはその塩（光学活性な一般式［IV］の化合物
またはその塩を使用すれば、光学活性な一般式［Ｉ］の
ピリドンカルボン酸またはその塩へ誘導することができ
る。）を反応させて、一般式［Ｖ］の化合物またはその
塩へ誘導することもできる。
の塩に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ルまたはN,N−ジメチルホルムアミドジエチルアセター
ルなどのアセタール類を反応させた後、一般式［IV］の
化合物またはその塩（光学活性な一般式［IV］の化合物
またはその塩を使用すれば、光学活性な一般式［Ｉ］の
ピリドンカルボン酸またはその塩へ誘導することができ
る。）を反応させて、一般式［Ｖ］の化合物またはその
塩へ誘導することもできる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
およぼさないものであれば特に限定されないが、具体的
には前述の（２）（ｉ）と同様の溶媒が挙げられる。
およぼさないものであれば特に限定されないが、具体的
には前述の（２）（ｉ）と同様の溶媒が挙げられる。
アセタール類の使用量は、一般式［III］の化合物ま
たはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、約1.0
〜5.0倍モルである。
たはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、約1.0
〜5.0倍モルである。
この反応は、通常、０〜100℃、好ましくは、50〜85
℃で、20分〜50時間実施すればよい。
℃で、20分〜50時間実施すればよい。
ついで、一般式［IV］の化合物またはその塩を反応さ
せるには、この一般式［IV］の化合物またはその塩を一
般式［III］の化合物またはその塩に対して、等モル以
上使用し、通常、０〜100℃、好ましくは、10〜60℃
で、20分〜30時間実施すればよい。
せるには、この一般式［IV］の化合物またはその塩を一
般式［III］の化合物またはその塩に対して、等モル以
上使用し、通常、０〜100℃、好ましくは、10〜60℃
で、20分〜30時間実施すればよい。
（３） 一般式［VI］の化合物またはその塩は、一般式
［Ｖ］の化合物またはその塩を、フッ化塩もしくは塩基
の存在下または不存在下に閉環反応に付すことによって
得ることができる。
［Ｖ］の化合物またはその塩を、フッ化塩もしくは塩基
の存在下または不存在下に閉環反応に付すことによって
得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
およぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルア
セトアミドなどのアミド類；ジオキサン、アニソール、
ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジメチル
セロソルブなどのエーテル類；並びにジメチルスルホキ
シドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これ
らの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよ
い。
およぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルア
セトアミドなどのアミド類；ジオキサン、アニソール、
ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジメチル
セロソルブなどのエーテル類；並びにジメチルスルホキ
シドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これ
らの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよ
い。
この反応で所望に応じて用いられるフッ化塩として
は、たとえば、フッ化ナトリウムまたはフッ化カリウム
などが挙げられ、所望に応じて用いられる塩基として
は、たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、カ
リウムtert−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどが
挙げられ、それらの使用量は、一般式［Ｖ］の化合物ま
たはその塩に対して、それぞれ等モル以上、好ましく
は、1.0〜1.5倍モルである。
は、たとえば、フッ化ナトリウムまたはフッ化カリウム
などが挙げられ、所望に応じて用いられる塩基として
は、たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、カ
リウムtert−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどが
挙げられ、それらの使用量は、一般式［Ｖ］の化合物ま
たはその塩に対して、それぞれ等モル以上、好ましく
は、1.0〜1.5倍モルである。
この反応は、通常、０〜180℃で、５分〜30時間実施
すればよい。
すればよい。
（４） （ｉ） 一般式［Ia］の化合物またはその塩
は、一般式［VI］の化合物またはその塩を、フッ化塩も
しくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に付すこ
とによって得ることができる。
は、一般式［VI］の化合物またはその塩を、フッ化塩も
しくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に付すこ
とによって得ることができる。
この反応は、前述の（３）で説明した閉環反応と同様
の反応条件で実施すればよい。
の反応条件で実施すればよい。
（ii） 別法として、一般式［Ia］の化合物またはその
塩は、一般式［Ｖ］の化合物またはその塩を、フッ化塩
もしくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に付す
ことによって得ることもできる。この反応で所望によっ
て用いられるフッ化塩または塩基の使用量は、一般式
［Ｖ］の化合物またはその塩に対して、それぞれ２倍モ
ル以上である。
塩は、一般式［Ｖ］の化合物またはその塩を、フッ化塩
もしくは塩基の存在下または不存在下に閉環反応に付す
ことによって得ることもできる。この反応で所望によっ
て用いられるフッ化塩または塩基の使用量は、一般式
［Ｖ］の化合物またはその塩に対して、それぞれ２倍モ
ル以上である。
この反応は、通常、０〜180℃で、５分〜30時間実施
すればよい。
すればよい。
（５） 一般式［Ib］の化合物またはその塩は、塩基の
存在下または不存在下、Ｒ2aがハロゲン原子である一般
式［Ia］の化合物またはその塩に、一般式［VII］のア
ルコール類またはその塩を反応させることによって得る
ことができる。
存在下または不存在下、Ｒ2aがハロゲン原子である一般
式［Ia］の化合物またはその塩に、一般式［VII］のア
ルコール類またはその塩を反応させることによって得る
ことができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
およぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭
化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジエ
チルエーテルなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロ
ホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類；アセトニトリルなどのニトリル類；並びにN,N−ジ
メチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルアセトアミド
などのアミド類などが挙げられ、また、これらの溶媒を
一種または二種以上混合して使用してもよい。
およぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭
化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジエ
チルエーテルなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロ
ホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類；アセトニトリルなどのニトリル類；並びにN,N−ジ
メチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルアセトアミド
などのアミド類などが挙げられ、また、これらの溶媒を
一種または二種以上混合して使用してもよい。
また、この反応で所望に応じて用いられる塩基として
は、たとえば、ナトリウム、カリウム、カリウムtert−
ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどが挙げられる。
は、たとえば、ナトリウム、カリウム、カリウムtert−
ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどが挙げられる。
一般式［Ｗ］のアルコール類またはその塩および所望
に応じて用いられる塩基の使用量は、Ｒ2aがハロゲン原
子である一般式［Ia］の化合物またはその塩に対して、
それぞれ等モル以上である。
に応じて用いられる塩基の使用量は、Ｒ2aがハロゲン原
子である一般式［Ia］の化合物またはその塩に対して、
それぞれ等モル以上である。
この反応は、通常、０〜150℃で、10分〜20時間実施
すればよい。
すればよい。
（６） 一般式［Ic］の化合物またはその塩は、塩基の
存在下または不存在下、Ｒ2aがハロゲン原子である一般
式［Ia］の化合物またはその塩に一般式［VIII］のアミ
ン類またはその塩を反応させることによって得ることが
できる。
存在下または不存在下、Ｒ2aがハロゲン原子である一般
式［Ia］の化合物またはその塩に一般式［VIII］のアミ
ン類またはその塩を反応させることによって得ることが
できる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を
およぼさないものであれば特に限定されないが、たとえ
ば、前述の（５）と何様の溶媒が挙げられる。
およぼさないものであれば特に限定されないが、たとえ
ば、前述の（５）と何様の溶媒が挙げられる。
また、この反応で所望に応じて用いられる塩基として
は、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、1,8−ジアザビシクロ−［5.4.0］ウンデク−
７−エン（DBU）、ピリジン、カリウムtert−ブトキシ
ド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリ
ウムなどの有機または無機塩基が挙げられる。
は、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、1,8−ジアザビシクロ−［5.4.0］ウンデク−
７−エン（DBU）、ピリジン、カリウムtert−ブトキシ
ド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリ
ウムなどの有機または無機塩基が挙げられる。
一般式［VIII］のアミン類またはその塩の使用量は、
一般式［Ia］の化合物またはその塩に対して、好ましく
は、２〜10倍モルであるが、塩基を適宜使用することに
よって一般式［VIII］のアミン類またはその塩の使用量
を減らすことができる。
一般式［Ia］の化合物またはその塩に対して、好ましく
は、２〜10倍モルであるが、塩基を適宜使用することに
よって一般式［VIII］のアミン類またはその塩の使用量
を減らすことができる。
この反応は、通常、０〜150℃、好ましくは、15〜100
℃で、５分〜30時間実施すればよい。
℃で、５分〜30時間実施すればよい。
また、一般式［Ｉ］の化合物またはその塩を、たとえ
ば、酸化反応、還元反応、転位反応、置換反応、ハロゲ
ン化反応、脱水反応および加水分解反応などの自体公知
の反応に付すことによって、またはそれらを適宜組み合
わせることによって、他の一般式［Ｉ］の化合物または
その塩に変換することができる。
ば、酸化反応、還元反応、転位反応、置換反応、ハロゲ
ン化反応、脱水反応および加水分解反応などの自体公知
の反応に付すことによって、またはそれらを適宜組み合
わせることによって、他の一般式［Ｉ］の化合物または
その塩に変換することができる。
一般式［II］、［III］、［IV］、［Ｖ］、［VI］、
［VII］および［VIII］の化合物において、アミノ基、
ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化合物
は、あらかじめこれらの基を通常の保護基で保護してお
き、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離す
ることができる。
［VII］および［VIII］の化合物において、アミノ基、
ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化合物
は、あらかじめこれらの基を通常の保護基で保護してお
き、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離す
ることができる。
一般式［Ｉ］の化合物またはその塩を製造するための
原料である一般式［II］の化合物またはその塩は、新規
化合物であり、たとえば、つぎに示す製造ルートにした
がって合成することができる。
原料である一般式［II］の化合物またはその塩は、新規
化合物であり、たとえば、つぎに示す製造ルートにした
がって合成することができる。
「式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2aおよびＸは、前記したと同様
の意味を有し;R1cは、Ｒ3と同様のカルボキシル保護基
を;R3aは、水素原子またはＲ3と同様の保護されていて
もよいアミノ基、保護されていてもよい低級アルキルア
ミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、保護されていても
よいアミノ低級アルキル基、保護されていてもよい低級
アルキルアミノ低級アルキル基、ジ−低級アルキルアミ
ノ低級アルキル基もしくは保護されていてもよいヒドロ
キシ低級アルキル基を;R3bは、Ｒ3と同様の低級アルキ
ル基を;R3cは、水素原子またはＲ3と同様の低級アルキ
ル基を示す。」 一般式［Ｘ］、［XI］または［XVII］の化合物もしく
はそれらの塩において、２つのＲ1cは同一または異なっ
ていてもよい。
の意味を有し;R1cは、Ｒ3と同様のカルボキシル保護基
を;R3aは、水素原子またはＲ3と同様の保護されていて
もよいアミノ基、保護されていてもよい低級アルキルア
ミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、保護されていても
よいアミノ低級アルキル基、保護されていてもよい低級
アルキルアミノ低級アルキル基、ジ−低級アルキルアミ
ノ低級アルキル基もしくは保護されていてもよいヒドロ
キシ低級アルキル基を;R3bは、Ｒ3と同様の低級アルキ
ル基を;R3cは、水素原子またはＲ3と同様の低級アルキ
ル基を示す。」 一般式［Ｘ］、［XI］または［XVII］の化合物もしく
はそれらの塩において、２つのＲ1cは同一または異なっ
ていてもよい。
一般式［IX］、［XI］、［XIII］、［XIV］、［X
V］、［XVI］、［XVII］、［XVIII］、［IIa］、［II
b］および［IIc］の化合物の塩としては、一般式［Ｉ］
の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。
V］、［XVI］、［XVII］、［XVIII］、［IIa］、［II
b］および［IIc］の化合物の塩としては、一般式［Ｉ］
の化合物の塩で説明したと同様の塩が挙げられる。
また、一般式［Ｘ］および［XII］の化合物の活性メ
チレンの塩としては、たとえば、ナトリウム、カリウ
ム、リチウムをどのアルカリ金属との塩が挙げられる。
チレンの塩としては、たとえば、ナトリウム、カリウ
ム、リチウムをどのアルカリ金属との塩が挙げられる。
一般式［IX］の化合物またはその塩を米国特許第3,59
0,036号に記載の方法に準じて、一般式［Ｘ］の化合物
またはその塩と反応させることによって、一般式［XI］
の化合物またはその塩に誘導し、これを通常の方法によ
って、脱保護および脱炭酸反応を行い、ついで、カルボ
キシル保護基を導入することによって、一般式［XII］
の化合物またはその塩に誘導することができる。
0,036号に記載の方法に準じて、一般式［Ｘ］の化合物
またはその塩と反応させることによって、一般式［XI］
の化合物またはその塩に誘導し、これを通常の方法によ
って、脱保護および脱炭酸反応を行い、ついで、カルボ
キシル保護基を導入することによって、一般式［XII］
の化合物またはその塩に誘導することができる。
これをケーミシェ・ベリヒテ（Chem.Ber.）第99巻、
第2407頁（1966年）に記載の方法に準じて、一般式［XI
II］の化合物またはその塩に誘導することができる。
第2407頁（1966年）に記載の方法に準じて、一般式［XI
II］の化合物またはその塩に誘導することができる。
さらに、一般式［XIII］の化合物またはその塩をジア
ゾアルカンと反応させることによって、一般式［XIV］
の化合物またはその塩に誘導することができる。
ゾアルカンと反応させることによって、一般式［XIV］
の化合物またはその塩に誘導することができる。
一般式［IIa］の化合物またはその塩は、一般式［X
V］の化合物またはその塩を、脱保護反応、還元反応、
アミノ化反応、クルチウス（Curtius）反応もしくはア
ルキル化反応などの自体公知の反応に付すことによっ
て、またはこれらの反応を適宜組み合わせることによっ
て得ることができる。
V］の化合物またはその塩を、脱保護反応、還元反応、
アミノ化反応、クルチウス（Curtius）反応もしくはア
ルキル化反応などの自体公知の反応に付すことによっ
て、またはこれらの反応を適宜組み合わせることによっ
て得ることができる。
一般式［IIb］の化合物またはその塩は、一般式［XII
I］の化合物またはその塩を、通常の方法により、脱保
護および脱炭酸反応に付すことによって、一般式［XV
I］の化合物またはその塩に誘導し、ついで、これをジ
アゾアルカンと1,3−双極子付加反応を行い、さらに加
熱脱窒素反応させることによって得ることができる。
I］の化合物またはその塩を、通常の方法により、脱保
護および脱炭酸反応に付すことによって、一般式［XV
I］の化合物またはその塩に誘導し、ついで、これをジ
アゾアルカンと1,3−双極子付加反応を行い、さらに加
熱脱窒素反応させることによって得ることができる。
また、別法として一般式［IIb］の化合物またはその
塩は、通常の方法によって、一般式［XIII］の化合物も
しくはその塩または一般式［XIV］の化合物もしくはそ
の塩を水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に、ヨウ化
トリメチルスルホキソニウムと反応させ、一般式［XV］
の化合物またはその塩に誘導し、ついで、これを通常の
脱保護および脱炭酸反応に付しても得ることができる。
塩は、通常の方法によって、一般式［XIII］の化合物も
しくはその塩または一般式［XIV］の化合物もしくはそ
の塩を水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に、ヨウ化
トリメチルスルホキソニウムと反応させ、一般式［XV］
の化合物またはその塩に誘導し、ついで、これを通常の
脱保護および脱炭酸反応に付しても得ることができる。
一般式［XVI］の化合物またはその塩を臭素化または
塩素化反応に付した後、たとえば、DBUなどの塩基を作
用させ、ついで、一般式［Ｘ］の化合物またはその塩を
反応させ、一般式［XVII］の化合物またはその塩に誘導
し、ついで、これを通常の脱保護および脱炭酸反応に付
し、さらに、カルボキシル保護基を導入することによっ
て、一般式［XVIII］の化合物またはその塩に誘導する
ことができる。さらに、一般式［XVIII］の化合物また
はその塩を、脱保護反応、還元反応、アミノ化反応、ク
ルチウス反応もしくはアルキル化反応などの自体公知の
反応に付すことによって、またはこれらの反応を適宜組
み合わせることによって、一般式［IIc］の化合物また
はその塩を得ることができる。
塩素化反応に付した後、たとえば、DBUなどの塩基を作
用させ、ついで、一般式［Ｘ］の化合物またはその塩を
反応させ、一般式［XVII］の化合物またはその塩に誘導
し、ついで、これを通常の脱保護および脱炭酸反応に付
し、さらに、カルボキシル保護基を導入することによっ
て、一般式［XVIII］の化合物またはその塩に誘導する
ことができる。さらに、一般式［XVIII］の化合物また
はその塩を、脱保護反応、還元反応、アミノ化反応、ク
ルチウス反応もしくはアルキル化反応などの自体公知の
反応に付すことによって、またはこれらの反応を適宜組
み合わせることによって、一般式［IIc］の化合物また
はその塩を得ることができる。
さらに、一般式［IX］、［XI］、［XII］、［XII
I］、［XlV］、［XV］、［XVI］、［XVVII］および［XV
III］の化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基ま
たはカルボキシル基を有する化合物は、あらかじめこれ
らの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公
知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
I］、［XlV］、［XV］、［XVI］、［XVVII］および［XV
III］の化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基ま
たはカルボキシル基を有する化合物は、あらかじめこれ
らの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公
知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
上記した各反応において、異性体（たとえば、光学異
性体、幾何異性体、互変異性体など）が存在する場合、
これらすべての異性体を使用することができ、また、水
和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することが
できる。
性体、幾何異性体、互変異性体など）が存在する場合、
これらすべての異性体を使用することができ、また、水
和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することが
できる。
上記した各反応において、各々の生成化合物がアミノ
基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化合
物は、あらかじめこれらの基を通常の保護基で保護して
おき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離
することもできる。
基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化合
物は、あらかじめこれらの基を通常の保護基で保護して
おき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離
することもできる。
このようにして得られた一般式［Ｉ］の化合物または
その塩は、抽出、晶出、カラムクロマトグラフィーなど
の常法にしたがって単離精製することができる。
その塩は、抽出、晶出、カラムクロマトグラフィーなど
の常法にしたがって単離精製することができる。
一般式［Ｉ］の化合物またはその塩に本発明方法を適
用して医薬として用いる場合、通常製剤化に使用される
担体を適宜用い、常法にしたがって、注射剤（溶液また
は用時溶解型）、点眼剤、点耳剤、点鼻剤または経口剤
などに調製すればよい。また投与方法、投与量および投
与回数は患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択
することができ、通常成人に対しては、経口または非経
口（年とえば、注射、点眼、直陽部位への投与など）的
投与により、0.1〜100mg/kg/日を１〜数回に分割して投
与すればよい。
用して医薬として用いる場合、通常製剤化に使用される
担体を適宜用い、常法にしたがって、注射剤（溶液また
は用時溶解型）、点眼剤、点耳剤、点鼻剤または経口剤
などに調製すればよい。また投与方法、投与量および投
与回数は患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択
することができ、通常成人に対しては、経口または非経
口（年とえば、注射、点眼、直陽部位への投与など）的
投与により、0.1〜100mg/kg/日を１〜数回に分割して投
与すればよい。
［実施例］ つぎに、本発明を実施例を挙げて説明するが、本発明
はこれらに限定されるものではない。
はこれらに限定されるものではない。
実施例 １ （ｓ）−10−（１−アミノシクロプロピル）−９−フ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ピロリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸10.0g、無水塩化カルシウム1.67g、Ｎ−メ
チルグルカミン6.25gおよび注射用蒸留水適量を用い
て、全量で250mlとなるように調製した溶液（pH8.9）
を、メンブランフィルター（0.22μｍ）で滅菌過した
後、2.5mlずつバイアル瓶に分注して凍結乾燥し、注射
用粉末剤を得る。
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ピロリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸10.0g、無水塩化カルシウム1.67g、Ｎ−メ
チルグルカミン6.25gおよび注射用蒸留水適量を用い
て、全量で250mlとなるように調製した溶液（pH8.9）
を、メンブランフィルター（0.22μｍ）で滅菌過した
後、2.5mlずつバイアル瓶に分注して凍結乾燥し、注射
用粉末剤を得る。
つぎに、本発明方法を適用することによる一般式
［Ｉ］の化合物の溶解度試験について述べる。
［Ｉ］の化合物の溶解度試験について述べる。
溶解度試験 試験化合物 A:（ｓ）−10−（１−アミノシクロプロピル）−９−フ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸 試験例 １ 大過剰の化合物Ａを、塩化カルシウム水溶液（0.08モ
ル/l）に懸濁させ、激しく撹拌した後、25℃で一昼夜放
置する。ついで、メンブランフイルター（0.22μｍ）で
過した後、液中の試験化合物Ａの含量を高速液体ク
ロマトグラフィーで測定し、溶解度を求めた。なお、対
照として、塩化カルシウム水溶液のかわりに、蒸留水に
大過剰の試験化合物Ａを懸濁させ、同様にして液中の
試験化合物Ａの含量を測定し、溶解度を求めた。
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸 試験例 １ 大過剰の化合物Ａを、塩化カルシウム水溶液（0.08モ
ル/l）に懸濁させ、激しく撹拌した後、25℃で一昼夜放
置する。ついで、メンブランフイルター（0.22μｍ）で
過した後、液中の試験化合物Ａの含量を高速液体ク
ロマトグラフィーで測定し、溶解度を求めた。なお、対
照として、塩化カルシウム水溶液のかわりに、蒸留水に
大過剰の試験化合物Ａを懸濁させ、同様にして液中の
試験化合物Ａの含量を測定し、溶解度を求めた。
その結果を表−１に示す。
試験例 ２ 大過剰の試験化合物Ａを、Ｎ−メチルグルカミン水溶
液（0.30モル/l）に懸濁させ、この懸濁液にＮ−メチル
グルカミン水溶液と同容量の塩化カルシウム水溶液（0.
16モル/l）を加え、激しく撹拌した後、25℃で一昼夜放
置する。ついで、メンブランフィルター（0.22μｍ）で
過した後、液中の試験化合物Ａの含量を高速液体ク
ロマトグラフィーで測定し、溶解度を求めた。なお、対
照として、Ｎ−メチルグルカミン水溶液（0.15モル/l）
に大過剰の試験化合物Ａを懸濁させ、同様にして液中
の試験化合物Ａの含量を測定し、溶解度を求めた。
液（0.30モル/l）に懸濁させ、この懸濁液にＮ−メチル
グルカミン水溶液と同容量の塩化カルシウム水溶液（0.
16モル/l）を加え、激しく撹拌した後、25℃で一昼夜放
置する。ついで、メンブランフィルター（0.22μｍ）で
過した後、液中の試験化合物Ａの含量を高速液体ク
ロマトグラフィーで測定し、溶解度を求めた。なお、対
照として、Ｎ−メチルグルカミン水溶液（0.15モル/l）
に大過剰の試験化合物Ａを懸濁させ、同様にして液中
の試験化合物Ａの含量を測定し、溶解度を求めた。
その結果を表−２に示す。
［発明の効果］ 以上の結果から、本発明方法を適用することによっ
て、一般式［Ｉ］の化合物またはその塩の溶解性が著し
く改善されることから、一般式［Ｉ］の化合物またはそ
の塩を医薬として投薬する上において経口投与のみなら
ず非経口投与、とりわけ注射投与に適用することが一層
容易となることが理解できる。
て、一般式［Ｉ］の化合物またはその塩の溶解性が著し
く改善されることから、一般式［Ｉ］の化合物またはそ
の塩を医薬として投薬する上において経口投与のみなら
ず非経口投与、とりわけ注射投与に適用することが一層
容易となることが理解できる。
つぎに、一般式［Ｉ］の化合物またはその塩の製造法
を参考例を挙げてさらに詳細に説明する。
を参考例を挙げてさらに詳細に説明する。
なお、参考例中で用いられる記号は、それぞれつぎの
意味を有する。
意味を有する。
Me:メチル Et:エチル Z:ベンジルオキシカルボニル ＋:tert−ブチル Boc:tert−ブトキシカルボニル THP:2−テトラヒドロピラニル TFA:トリフルオロ酢酸 DMSO:ジメチルスルホキシド Ｄ2O:重水 また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、特
にことわらない限り、キーゼルゲル60、アート.7734（K
ieselgel 60,Art.7734、メルク社製）を用いた。さらに
溶離液における混合比は、すべて容量比である。
にことわらない限り、キーゼルゲル60、アート.7734（K
ieselgel 60,Art.7734、メルク社製）を用いた。さらに
溶離液における混合比は、すべて容量比である。
参考例 １ 60％水素化ナトリウム10.2gをN,N−ジメチルホルムア
ミド500mlに懸濁させ、氷冷下、マロン酸ジ−tert−ブ
チルエステル55.0gを１時間を要して滴下し、同温度で1
0分間撹拌した後、ペンタフルオロ安息香酸メチルエス
テル48.0gを加え、室温で２時間撹拌する。反応液を水
１および酢酸エチル400mlの混合液に加え、6N塩酸でp
H3に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を
水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をトリフルオロ酢酸150mlに溶解させ、室温で20
時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留
物にジエチルエーテル200mlおよび水600mlを加え、有機
層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にトルエン50ml
を加え、1.5時間還流する。減圧下に反応液を濃縮し、
得られた残留物にｎ−ヘキサンを加えて結晶を取すれ
ば、４−カルボキシメチル−2,3,5,6−テトラフルオロ
安息香酸メチルエステル31.3g（収率55.5％）を得る。
ミド500mlに懸濁させ、氷冷下、マロン酸ジ−tert−ブ
チルエステル55.0gを１時間を要して滴下し、同温度で1
0分間撹拌した後、ペンタフルオロ安息香酸メチルエス
テル48.0gを加え、室温で２時間撹拌する。反応液を水
１および酢酸エチル400mlの混合液に加え、6N塩酸でp
H3に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を
水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をトリフルオロ酢酸150mlに溶解させ、室温で20
時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留
物にジエチルエーテル200mlおよび水600mlを加え、有機
層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にトルエン50ml
を加え、1.5時間還流する。減圧下に反応液を濃縮し、
得られた残留物にｎ−ヘキサンを加えて結晶を取すれ
ば、４−カルボキシメチル−2,3,5,6−テトラフルオロ
安息香酸メチルエステル31.3g（収率55.5％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νC=01735,1720（sh） 同様にして、つぎの化合物を得る。
４−カルボキシメチル−2,3,5−トリフルオロ安息
香酸エチルエステル IR（KBr）cm-1；νC=01710 参考例 ２ ４−カルボキシメチル−2,3,5,6−テトラフルオロ安
息香酸メチルエステル31.3gをジエチルエーテル50mlに
溶解させ、室温でジフェニルジアゾメタン−石油エーテ
ル溶液を赤色が消失しなくなるまで滴下する。析出結晶
を取すれば、４−ジフエニルメトキシカルボニルメチ
ル−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル4
8.6g（収率95.7％）を得る。
香酸エチルエステル IR（KBr）cm-1；νC=01710 参考例 ２ ４−カルボキシメチル−2,3,5,6−テトラフルオロ安
息香酸メチルエステル31.3gをジエチルエーテル50mlに
溶解させ、室温でジフェニルジアゾメタン−石油エーテ
ル溶液を赤色が消失しなくなるまで滴下する。析出結晶
を取すれば、４−ジフエニルメトキシカルボニルメチ
ル−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル4
8.6g（収率95.7％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νC=01730 同様にして、つぎの化合物を得る。
４−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−2,3,5
−トリフルオロ安息香酸エチルエステル IR（KBr）cm-1；νC=01730 参考例 ３ ４−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−2,3,5,6
−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル48.6gをN,N−
ジメチルホルムアミド486mlに溶解させ、パラホルムア
ルデヒド3.54gおよびナトリウムメチラート61mgを加
え、室温で２時間撹拌する。反応液に酢酸エチル300ml
および水800mlを加え、有機層を分取する。分取した有
機層を水および飽和室塩水で順次洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；ト
ルエン：酢酸エチル＝10:1）で精製すれば、４−（１−
ジフェニルメトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチ
ル）−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステ
ル35.0g（収率67.0％）を得る。
−トリフルオロ安息香酸エチルエステル IR（KBr）cm-1；νC=01730 参考例 ３ ４−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−2,3,5,6
−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル48.6gをN,N−
ジメチルホルムアミド486mlに溶解させ、パラホルムア
ルデヒド3.54gおよびナトリウムメチラート61mgを加
え、室温で２時間撹拌する。反応液に酢酸エチル300ml
および水800mlを加え、有機層を分取する。分取した有
機層を水および飽和室塩水で順次洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；ト
ルエン：酢酸エチル＝10:1）で精製すれば、４−（１−
ジフェニルメトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチ
ル）−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステ
ル35.0g（収率67.0％）を得る。
IR（ニート）cm-1；νC=01735 同様にして、つぎの化合物を得る。
４−（１一ジフェニルメトキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシエチル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチ
ルエステル IR（ニート）cm-1；νC=01720 参考例 ４ ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニル−２−ヒド
ロキシエチル）−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メ
チルエステル35.0gを塩化メチレン175mlに溶解させ、氷
冷下、メタンスルホニルクロリド7.9gを加えた後、トリ
エチルアミン16.8gを10分間を要して滴下し、同温度で
１時間撹拌する。反応液に水200mlを加え、2N塩酸でpH1
に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水
および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。ついで、減圧下に溶媒を留去すれ
ば、４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルビニル）
−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル33.
0g（収率97.9％）を得る。
ドロキシエチル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチ
ルエステル IR（ニート）cm-1；νC=01720 参考例 ４ ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニル−２−ヒド
ロキシエチル）−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メ
チルエステル35.0gを塩化メチレン175mlに溶解させ、氷
冷下、メタンスルホニルクロリド7.9gを加えた後、トリ
エチルアミン16.8gを10分間を要して滴下し、同温度で
１時間撹拌する。反応液に水200mlを加え、2N塩酸でpH1
に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水
および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。ついで、減圧下に溶媒を留去すれ
ば、４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルビニル）
−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル33.
0g（収率97.9％）を得る。
IR（ニート）cm-1；νC=01730 同様にして、つぎの化合物を得る。
４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルビニル）
−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル IR（ニート）cm-1；νC=01720 参考例 ５ ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルビニル）−
2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル3.08gをジ
エチルエーテル30mlに溶解させ、氷冷下、Ｎ−メチル−
Ｎ−ニトロソウレア2.0gから調製した、ジアゾメタン−
ジエチルエーテル溶液を加え、室温で12時間撹拌する。
減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をトルエン30
mlに溶解させ、60℃で１時間撹拌する。減圧下に反応液
を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶離液；トルエン）で精製すれば、４−（１−ジフェ
ニルメトキシカルボニル−２−メチルビニル）−2,3,5
−トリフルオロ安息香酸エチルエステル2.90g（収率91.
2％）を得る。
−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル IR（ニート）cm-1；νC=01720 参考例 ５ ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルビニル）−
2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル3.08gをジ
エチルエーテル30mlに溶解させ、氷冷下、Ｎ−メチル−
Ｎ−ニトロソウレア2.0gから調製した、ジアゾメタン−
ジエチルエーテル溶液を加え、室温で12時間撹拌する。
減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をトルエン30
mlに溶解させ、60℃で１時間撹拌する。減圧下に反応液
を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶離液；トルエン）で精製すれば、４−（１−ジフェ
ニルメトキシカルボニル−２−メチルビニル）−2,3,5
−トリフルオロ安息香酸エチルエステル2.90g（収率91.
2％）を得る。
IR（ニート）cm-1；νC=01715 参考例 ６ ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルビニル）−
2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル3.2g
をアニソール15mlに溶解させ、トリフルオロ酢酸15mlを
加えた後、室温で１時間撹拌する。減圧下に反応液を濃
縮し、得られた残留物にｎ−ヘキサン20mlを加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整した後、水層
を分取する。分取した水層に酢酸エチル50mlを加え、6N
塩酸でpH1に調整した後、有機層を分取する。分取した
有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、減圧下に溶媒を
留去すれば、４−（１−カルボキシビニル）−2,3,5,6
−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル1.9g（収率9
5.0％）を得る。
2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル3.2g
をアニソール15mlに溶解させ、トリフルオロ酢酸15mlを
加えた後、室温で１時間撹拌する。減圧下に反応液を濃
縮し、得られた残留物にｎ−ヘキサン20mlを加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整した後、水層
を分取する。分取した水層に酢酸エチル50mlを加え、6N
塩酸でpH1に調整した後、有機層を分取する。分取した
有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、減圧下に溶媒を
留去すれば、４−（１−カルボキシビニル）−2,3,5,6
−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル1.9g（収率9
5.0％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νC=01730,1695 同様にして、つぎの化合物を得る。
４−（１−カルボキシビニル）−2,3,5−トリフル
オロ安息香酸エチルエステル IR（KBr）cm-1；νC=01710,1695（sh） 参考例 ７ ４−（１−カルボキシビニル）−2,3,5,6−テトラフ
ルオロ安息香酸メチルエステル3.0gをN,N−ジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解させ、130〜140℃で1.5時間撹拌
する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン:n−ヘキサン
＝1:1）で精製すれば、2,3,5,6−テトラフルオロ−４−
ビニル安息香酸メチルエステル2.0g（収率79.1％）を得
る。
オロ安息香酸エチルエステル IR（KBr）cm-1；νC=01710,1695（sh） 参考例 ７ ４−（１−カルボキシビニル）−2,3,5,6−テトラフ
ルオロ安息香酸メチルエステル3.0gをN,N−ジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解させ、130〜140℃で1.5時間撹拌
する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン:n−ヘキサン
＝1:1）で精製すれば、2,3,5,6−テトラフルオロ−４−
ビニル安息香酸メチルエステル2.0g（収率79.1％）を得
る。
IR（ニート）cm-1；νC=01740 同様にして、つぎの化合物を得る。
2,3,5−トリフルオロ−４−ビニル安息香酸エチル
エステル IR（ニート）cm-1；νC=01720 参考例 ８ 2,3,5,6−テトラフルオロ−４−ビニル安息香酸メチ
ルエステル2.0gをジエチルエーテル10mlに溶解させ、氷
冷下、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソウレア3.0gから調製し
た、ジアゾメタン−ジエチルエーテル溶液を加え、室温
で２時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた
残留物をキシレン15mlに溶解させ、１時間還流する。つ
いで、減圧下に反応液を濃縮すれば、４−シクロプロピ
ル−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル
2.1g（収率99.1％）を得る。
エステル IR（ニート）cm-1；νC=01720 参考例 ８ 2,3,5,6−テトラフルオロ−４−ビニル安息香酸メチ
ルエステル2.0gをジエチルエーテル10mlに溶解させ、氷
冷下、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソウレア3.0gから調製し
た、ジアゾメタン−ジエチルエーテル溶液を加え、室温
で２時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた
残留物をキシレン15mlに溶解させ、１時間還流する。つ
いで、減圧下に反応液を濃縮すれば、４−シクロプロピ
ル−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル
2.1g（収率99.1％）を得る。
IR（ニート）cm-1；νC=01735 同様にして、つぎの化合物を得る。
４−シクロプロピル−2,3,5−トリフルオロ安息香
酸エチルエステル IR（ニート）cm-1；νC=01715 参考例 ９ 60％水素化ナトリウム3.7gをN,N−ジメチルホルムア
ミド330mlに懸濁させ、氷冷下、ヨウ化トリメチルスル
ホキソニウム20.2gを加え、室温で１時間撹拌した後、
４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルビニル）−2,
3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル33.0gを
加え、同温度で２時間撹拌する。反応液に酢酸エチル30
0mlおよび水900mlを加え、2N塩酸でpH1に調整した後、
有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（溶離液；トルエン）で精製すれば、
４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロピ
ル）−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステ
ル22.5g（収率66.1％）を得る。
酸エチルエステル IR（ニート）cm-1；νC=01715 参考例 ９ 60％水素化ナトリウム3.7gをN,N−ジメチルホルムア
ミド330mlに懸濁させ、氷冷下、ヨウ化トリメチルスル
ホキソニウム20.2gを加え、室温で１時間撹拌した後、
４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルビニル）−2,
3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル33.0gを
加え、同温度で２時間撹拌する。反応液に酢酸エチル30
0mlおよび水900mlを加え、2N塩酸でpH1に調整した後、
有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（溶離液；トルエン）で精製すれば、
４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロピ
ル）−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステ
ル22.5g（収率66.1％）を得る。
IR（ニート）cm-1；νC=01735 同様にして、つぎの化合物を得る。
４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプ
ロピル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステ
ル IR（KBr）cm-1；νC=01725 ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニル−２−メ
チルシクロプロピル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸
エチルエステル IR（ニート）cm-1；νC=01715 参考例 10 ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロ
ピル）−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエス
テル22.5gをアニソール60mlに溶解させ、トリフルオロ
酢酸80mlを加え、室温で２時間撹拌する。減圧下に反応
液を濃縮し、得られた残留物にｎ−ヘキサンを加えて結
晶を取すれば、４−（１−カルボキシシクロプロピ
ル）−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステ
ル12.7g（収率88.8％）を得る。
ロピル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステ
ル IR（KBr）cm-1；νC=01725 ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニル−２−メ
チルシクロプロピル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸
エチルエステル IR（ニート）cm-1；νC=01715 参考例 10 ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロ
ピル）−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエス
テル22.5gをアニソール60mlに溶解させ、トリフルオロ
酢酸80mlを加え、室温で２時間撹拌する。減圧下に反応
液を濃縮し、得られた残留物にｎ−ヘキサンを加えて結
晶を取すれば、４−（１−カルボキシシクロプロピ
ル）−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエステ
ル12.7g（収率88.8％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νC=01745,1690 同様にして、つぎの化合物を得る。
４−（１−カルボキシシクロプロピル）−2,3,5−
トリフルオロ安息香酸エチルエステル IR（KBr）cm-1；νC=01715,1685 ４−（１−カルボキシ−２−メチルシクロプロピ
ル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル IR（KBr）cm-1；νC=01715,1690 参考例 11 ４−（１−カルボキシシクロプロピル）−2,3,5,6−
テトラフルオロ安息香酸メチルエステル500mgをバーナ
ー直火で約20秒間反応させ、脱炭酸を完結させる。得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トル
エン）で精製すれば、４−シクロプロピル−2,3,5,6−
テトラフルオロ安息香酸メチルエステル210mg（収率49.
5％）を得る。
トリフルオロ安息香酸エチルエステル IR（KBr）cm-1；νC=01715,1685 ４−（１−カルボキシ−２−メチルシクロプロピ
ル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル IR（KBr）cm-1；νC=01715,1690 参考例 11 ４−（１−カルボキシシクロプロピル）−2,3,5,6−
テトラフルオロ安息香酸メチルエステル500mgをバーナ
ー直火で約20秒間反応させ、脱炭酸を完結させる。得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トル
エン）で精製すれば、４−シクロプロピル−2,3,5,6−
テトラフルオロ安息香酸メチルエステル210mg（収率49.
5％）を得る。
同様にして、つぎの化合物を得る。
４−シクロプロピル−2,3,5−トリフルオロ安息香
酸エチルエステル これらの化合物の物性は、参考例８で得られたものと
一致した。
酸エチルエステル これらの化合物の物性は、参考例８で得られたものと
一致した。
参考例 12 ４−（１−カルボキシシクロプロピル）−2,3,5,6−
テトラフルオロ安息香酸メチルエステル9.0gをN,N−ジ
メチルホルムアミド90mlに溶解させ、氷冷下、クロル炭
酸エチル4.0gおよびトリエチルアミン3.7gを加え、同温
度で30分間撹拌する。ついで、氷冷下、アジ化ナトリウ
ム2.6gを加え、同温度で１時間撹拌する。反応液に酢酸
エチル150mlおよび水300mlを加え、2N塩酸でpH1に調整
した後、有機層を分取する。分取した有磯層を水および
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
ジオキサン90mlおよびベンジルアルコール8.1gに溶解さ
せ、１時間還流する。減圧下に反応液を濃縮し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエ
ン）で精製すれば、４−（１−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノシクロプロピル）−2,3,5,6−テトラフルオロ
安息香酸メチルエステル10.6g（収率86.9％）を得る。
テトラフルオロ安息香酸メチルエステル9.0gをN,N−ジ
メチルホルムアミド90mlに溶解させ、氷冷下、クロル炭
酸エチル4.0gおよびトリエチルアミン3.7gを加え、同温
度で30分間撹拌する。ついで、氷冷下、アジ化ナトリウ
ム2.6gを加え、同温度で１時間撹拌する。反応液に酢酸
エチル150mlおよび水300mlを加え、2N塩酸でpH1に調整
した後、有機層を分取する。分取した有磯層を水および
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
ジオキサン90mlおよびベンジルアルコール8.1gに溶解さ
せ、１時間還流する。減圧下に反応液を濃縮し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエ
ン）で精製すれば、４−（１−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノシクロプロピル）−2,3,5,6−テトラフルオロ
安息香酸メチルエステル10.6g（収率86.9％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νC=01740,1700 同様にして、つぎの化合物を得る。
４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロ
プロピル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエス
テル IR（KBr）cm-1；νC=01735,1700 ４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
メチルシクロプロピル）−2,3,5−トリフルオロ安息香
酸エチルエステル IR（ニート）cm-1；νC=01710 参考例 13 （１） 2,3,5−トリフルオロ−４−ビニル安息香酸エ
チルエステル15.65gを塩化メチレン160mlに溶解させ、
臭素11.4gを加え、室温で３時間撹拌する。反応液に水1
00mlを加えた後、有機層を分取する。分取した有機層を
水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物を塩化メチレン100mlに溶解させ、氷冷下、1,8−
ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク−７−エン20.7gを加
え、室温で１時間撹拌する。反応液に水100mlを加え、2
N塩酸でpH1.5に調整した後、有機層を分取する。分取し
た有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し
た後、得られた残留物をN,N−ジメチルホルムアミド30m
lに溶解させる。
プロピル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエス
テル IR（KBr）cm-1；νC=01735,1700 ４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
メチルシクロプロピル）−2,3,5−トリフルオロ安息香
酸エチルエステル IR（ニート）cm-1；νC=01710 参考例 13 （１） 2,3,5−トリフルオロ−４−ビニル安息香酸エ
チルエステル15.65gを塩化メチレン160mlに溶解させ、
臭素11.4gを加え、室温で３時間撹拌する。反応液に水1
00mlを加えた後、有機層を分取する。分取した有機層を
水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物を塩化メチレン100mlに溶解させ、氷冷下、1,8−
ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク−７−エン20.7gを加
え、室温で１時間撹拌する。反応液に水100mlを加え、2
N塩酸でpH1.5に調整した後、有機層を分取する。分取し
た有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し
た後、得られた残留物をN,N−ジメチルホルムアミド30m
lに溶解させる。
（２） 60％水素化ナトリウム1.90gをN,N−ジメチルホ
ルムアミド150mlに懸濁させ、氷冷下、マロン酸ジ−ter
t−ブチルエステル10.15gを15分間を要して滴下し、何
温度で１時間撹拌する。この反応液に氷冷下、（１）で
得られたN,N−ジメチルホルムアミド溶液を５分間を要
して滴下し、室温で12時間撹拌する。反応液を酢酸エチ
ル250mlおよび水300mlの混合液に加え、2N塩酸でpH3に
調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水お
よび飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマドグラフィー（溶離液；トルエン）で
精製すれば、４−（2,2−ジ−tert−ブトキシカルボニ
ルシクロプロピル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エ
チルエステル12.69g（収率42.0％）を得る。
ルムアミド150mlに懸濁させ、氷冷下、マロン酸ジ−ter
t−ブチルエステル10.15gを15分間を要して滴下し、何
温度で１時間撹拌する。この反応液に氷冷下、（１）で
得られたN,N−ジメチルホルムアミド溶液を５分間を要
して滴下し、室温で12時間撹拌する。反応液を酢酸エチ
ル250mlおよび水300mlの混合液に加え、2N塩酸でpH3に
調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水お
よび飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマドグラフィー（溶離液；トルエン）で
精製すれば、４−（2,2−ジ−tert−ブトキシカルボニ
ルシクロプロピル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エ
チルエステル12.69g（収率42.0％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νC=01720（sh）,1710 参考例 14 ４−（2,2−ジ−tert−ブトキシカルボニルシクロプ
ロピル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステ
ル9.3gにトリフルオロ酢酸18mlを加えた後、室温で12時
間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物
をバーナー直火で約20秒間反応させ、脱炭酸を完結させ
る。得られた残留物にジエチルエーテル100mlおよび水2
00mlを加え、10％炭酸ナトリウム水溶液でpH9.5に調整
した後、水層を分取する。分取した水層にジエチルエー
テル100mlを加え、2N塩酸でpH1.5に調整した後、有機層
を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。つ
いで、減圧下に溶媒を留去すれば、４−（２−カルボキ
シシクロプロピル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エ
チルエステル3.30g（収率54.7％）を得る。
ロピル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステ
ル9.3gにトリフルオロ酢酸18mlを加えた後、室温で12時
間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物
をバーナー直火で約20秒間反応させ、脱炭酸を完結させ
る。得られた残留物にジエチルエーテル100mlおよび水2
00mlを加え、10％炭酸ナトリウム水溶液でpH9.5に調整
した後、水層を分取する。分取した水層にジエチルエー
テル100mlを加え、2N塩酸でpH1.5に調整した後、有機層
を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。つ
いで、減圧下に溶媒を留去すれば、４−（２−カルボキ
シシクロプロピル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸エ
チルエステル3.30g（収率54.7％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νC=01725（sh）,1700 参考例 15 ４−（２−カルボキシシクロプロピル）−2,3,5−ト
リフルオロ安息香酸エチルエステル1.00gを酢酸tert−
ブチル10mlに溶解させ、70％過塩素酸水溶液0.2mlを加
え、室温で１時間撹拌する。反応液に酢酸エチル40mlお
よび水20mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層
を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液;n−ヘキ
サン：トルエン＝1:1）で精製すれば、４−（２−tert
−ブトキシカルボニルシクロプロピル）−2,3,5−トリ
フルオロ安息香酸エチルエステル0.81g（収率68.1％）
を得る。
リフルオロ安息香酸エチルエステル1.00gを酢酸tert−
ブチル10mlに溶解させ、70％過塩素酸水溶液0.2mlを加
え、室温で１時間撹拌する。反応液に酢酸エチル40mlお
よび水20mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層
を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液;n−ヘキ
サン：トルエン＝1:1）で精製すれば、４−（２−tert
−ブトキシカルボニルシクロプロピル）−2,3,5−トリ
フルオロ安息香酸エチルエステル0.81g（収率68.1％）
を得る。
IR（ニート）cm-1；νC=01720 参考例 16 ４−（２−カルボキシシクロプロピル）−2,3,5−ト
リフルオロ安息香酸エチルエステル6.00gを無水テトラ
ヒドロフラン60mlに溶解させ、氷冷下、1Mボランのテト
ラヒドロフラン溶液42mlを加え、室温で1.5時間撹拌す
る。反応液を酢酸エチル100mlおよび水100mlの混合液に
加え、2N塩酸でpH1に調整した後、有機層を分取する。
分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝4:1）で精製すれ
ば、４−（２−ヒドロキシメチルシクロプロピル）−2,
3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル4.40g（収率
77.1％）を得る。
リフルオロ安息香酸エチルエステル6.00gを無水テトラ
ヒドロフラン60mlに溶解させ、氷冷下、1Mボランのテト
ラヒドロフラン溶液42mlを加え、室温で1.5時間撹拌す
る。反応液を酢酸エチル100mlおよび水100mlの混合液に
加え、2N塩酸でpH1に調整した後、有機層を分取する。
分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝4:1）で精製すれ
ば、４−（２−ヒドロキシメチルシクロプロピル）−2,
3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル4.40g（収率
77.1％）を得る。
IR（ニート）cm-1；νC=01720 参考例 17 ４−（２−ヒドロキシメチルシクロプロピル）−2,3,
5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル4.00gを塩化メ
チレン60mlに溶解させ、氷冷下、トリエチルアミン1.62
gおよびメタンスルホニルクロリド1.84gを加え、室温で
２時間撹拌する。反応液に水60mlを加え、2N塩酸でpH1
に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をN,N−ジメチ
ルホルムアミド60mlに溶解させ、水冷下、tert−ブチル
メチルイミノカルボキシレートのカリウム塩3.42gを加
え、室温で48時間撹拌する。反応液を酢酸エチル100ml
および水100mlの混合液に加え、2N塩酸でpH1.5に調整し
た後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチ
ル＝20:1）で精製すれば、４−［２−（Ｎ−tert−ブト
キシカルボニル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノメチ
ル）シクロプロピル］−2,3,5−トリフルオロ安息香酸
エチルエステル5.22g（収率82.9％）を得る。
5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル4.00gを塩化メ
チレン60mlに溶解させ、氷冷下、トリエチルアミン1.62
gおよびメタンスルホニルクロリド1.84gを加え、室温で
２時間撹拌する。反応液に水60mlを加え、2N塩酸でpH1
に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をN,N−ジメチ
ルホルムアミド60mlに溶解させ、水冷下、tert−ブチル
メチルイミノカルボキシレートのカリウム塩3.42gを加
え、室温で48時間撹拌する。反応液を酢酸エチル100ml
および水100mlの混合液に加え、2N塩酸でpH1.5に調整し
た後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチ
ル＝20:1）で精製すれば、４−［２−（Ｎ−tert−ブト
キシカルボニル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノメチ
ル）シクロプロピル］−2,3,5−トリフルオロ安息香酸
エチルエステル5.22g（収率82.9％）を得る。
IR（ニート）cm-1；νC=01780,1740（sh）,1715 参考例 18 ４−［２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−メ
トキシカルボニルアミノメチル）シクロプロピル］−2,
3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル5.22gをエタ
ノール60mlに溶解させ、1N水酸化ナトリウム水溶液60ml
を加え、室温で２時間撹拌する。反応液に水60mlを加
え、6N塩酸でpH8に調整した後、酢酸エチル150mlを加
え、水層を分取する。分取した水層に酢酸エチル100ml
を加え、6N塩酸でpH2に調整した後、有機層を分取す
る。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、減
圧下に溶媒を留去すれば、４−（２−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノメチルシクロプロピル）−2,3,5−トリ
フルオロ安息香酸4.10g（収率98.1％）を得る。
トキシカルボニルアミノメチル）シクロプロピル］−2,
3,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル5.22gをエタ
ノール60mlに溶解させ、1N水酸化ナトリウム水溶液60ml
を加え、室温で２時間撹拌する。反応液に水60mlを加
え、6N塩酸でpH8に調整した後、酢酸エチル150mlを加
え、水層を分取する。分取した水層に酢酸エチル100ml
を加え、6N塩酸でpH2に調整した後、有機層を分取す
る。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、減
圧下に溶媒を留去すれば、４−（２−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノメチルシクロプロピル）−2,3,5−トリ
フルオロ安息香酸4.10g（収率98.1％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νC=01720,1700 参考例 19 ４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル）−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエ
ステル1.8gをメタノール14mlおよびジオキサン14mlの混
合液に溶解させ、1N水酸化テトリウム水溶液14mlを加
え、室温で１時間撹拌する。反応液に水50mlを加え、2N
塩酸でpH1に調整した後、酢酸エチル50mlを加え、有機
層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にｎ−ヘキサン
を加えて結晶を取すれば、４−（１−ベンジルオキシ
カルボニルアミノシクロプロピル）−2,3,5,6−テトラ
フルオロ安息香酸1.7g（収率97.7％）を得る。
ロピル）−2,3,5,6−テトラフルオロ安息香酸メチルエ
ステル1.8gをメタノール14mlおよびジオキサン14mlの混
合液に溶解させ、1N水酸化テトリウム水溶液14mlを加
え、室温で１時間撹拌する。反応液に水50mlを加え、2N
塩酸でpH1に調整した後、酢酸エチル50mlを加え、有機
層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にｎ−ヘキサン
を加えて結晶を取すれば、４−（１−ベンジルオキシ
カルボニルアミノシクロプロピル）−2,3,5,6−テトラ
フルオロ安息香酸1.7g（収率97.7％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νC=01735 同様にして、表−３の化合物を得る。
なお表−３中のＲ2および は、それぞれ、つぎの式の置換基を示す。
参考例 20 （１） （ｉ） ４−（１−ベンジルオキシカルボニル
アミノシクロプロピル）−2,3,5,6−テトラフルオロ安
息香酸1.50gに塩化チオニル4.66gおよびN,N−ジメチル
ホルムアミド0.1mlを加え、40〜50℃で１時間撹拌す
る。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をトルエ
ン20mlに溶解させる。
アミノシクロプロピル）−2,3,5,6−テトラフルオロ安
息香酸1.50gに塩化チオニル4.66gおよびN,N−ジメチル
ホルムアミド0.1mlを加え、40〜50℃で１時間撹拌す
る。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をトルエ
ン20mlに溶解させる。
（ii） 60％水素化ナトリウム470mgを無水テトラヒド
ロフラン10mlに懸濁させ、氷冷下、tert−ブチル＝エチ
ル＝マロナート2.20gを15分間を要して滴下し、同温度
で20分間撹拌する。ついで、反応液を−20℃に冷却し、
同温度で（ｉ）で得られたトルエン溶液を10分間を要し
て滴下し、−20〜−10℃で30分間撹拌する。反応液に酢
酸エチル20mlおよび水20mlを加え、2N塩酸でpH1に調整
した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶煤を留去した後、得られた残留
物にトリフルオロ酢酸10mlを加え、室温で12時間撹拌す
る。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物に酢酸エ
チル20mlおよび水20mlを加えた後、有機層を分取する。
分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水お
よび飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢
酸エチル＝20:1）で精製すれば、４−（１−ベンジルオ
キシカルボニルアミノシクロプロピル）−2,3,5,6−テ
トラフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル1.56g（収
率87.6％）を得る。
ロフラン10mlに懸濁させ、氷冷下、tert−ブチル＝エチ
ル＝マロナート2.20gを15分間を要して滴下し、同温度
で20分間撹拌する。ついで、反応液を−20℃に冷却し、
同温度で（ｉ）で得られたトルエン溶液を10分間を要し
て滴下し、−20〜−10℃で30分間撹拌する。反応液に酢
酸エチル20mlおよび水20mlを加え、2N塩酸でpH1に調整
した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶煤を留去した後、得られた残留
物にトリフルオロ酢酸10mlを加え、室温で12時間撹拌す
る。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物に酢酸エ
チル20mlおよび水20mlを加えた後、有機層を分取する。
分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水お
よび飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢
酸エチル＝20:1）で精製すれば、４−（１−ベンジルオ
キシカルボニルアミノシクロプロピル）−2,3,5,6−テ
トラフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル1.56g（収
率87.6％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νC=01710 同様にして、つぎの化合物を得る。
４−シクロプロピルー2,3,5,6−テトラフルオロベ
ンゾイル酢酸エチルエステル IR（ニート）cm-1；νC=01745,1705 （２） ４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシ
クロプロピル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸7.50gを
無水テトラヒドロフラン75mlに溶解させ、氷冷下、N,
N′−カルボニルジイミダゾール4.99gを加え、室温で１
時間撹拌した後、エトキシカルボニル酢酸のマグネシウ
ム塩4.40gを加え、同温度で20時間撹拌する。反応液を
酢酸エチル150mlおよび水200mlの混合液に加え、2N塩酸
でpH1に調整した後、有機層を分取する。分取した有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシクムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝5
0:1）で精製すれば、４−（１−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノシクロプロピル）−2,3,5−トリフルオロベ
ンゾイル酢酸エチルエステル8.10g（収率90.6％）を得
る。
ンゾイル酢酸エチルエステル IR（ニート）cm-1；νC=01745,1705 （２） ４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシ
クロプロピル）−2,3,5−トリフルオロ安息香酸7.50gを
無水テトラヒドロフラン75mlに溶解させ、氷冷下、N,
N′−カルボニルジイミダゾール4.99gを加え、室温で１
時間撹拌した後、エトキシカルボニル酢酸のマグネシウ
ム塩4.40gを加え、同温度で20時間撹拌する。反応液を
酢酸エチル150mlおよび水200mlの混合液に加え、2N塩酸
でpH1に調整した後、有機層を分取する。分取した有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシクムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝5
0:1）で精製すれば、４−（１−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノシクロプロピル）−2,3,5−トリフルオロベ
ンゾイル酢酸エチルエステル8.10g（収率90.6％）を得
る。
IR（ニート）cm-1；νC=01725,1700（sh） 同様にして、表−４の化合物を得る。
なお、表−４中の は、つぎの式の置換基を示す。
参考例 21 （１） ４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシ
クロプロピル）−2,3,5−トリフルオロベンゾイル酢酸
エチルエステル3.00gをベンゼン30mlに溶解させ、N,N−
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール3.69gを加
え、30分間還流する。減圧下に反応液を濃縮し、得られ
た残留物をトルエン15mlに溶解させ、DL−２−アミノ−
１−プロパノール518mgを加え、室温で17時間撹拌す
る。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝
5:1）で精製すれば、２−［４−（１−ベンジルオキシ
カルボニルアミノシクロプロピル）−2,3,5−トリフル
オロベンゾイル］−３−（２−ヒドロキシ−１−メチル
エチルアミノ）アクリル酸エチルエステル3.09g（収率8
6.1％）を得る。
クロプロピル）−2,3,5−トリフルオロベンゾイル酢酸
エチルエステル3.00gをベンゼン30mlに溶解させ、N,N−
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール3.69gを加
え、30分間還流する。減圧下に反応液を濃縮し、得られ
た残留物をトルエン15mlに溶解させ、DL−２−アミノ−
１−プロパノール518mgを加え、室温で17時間撹拌す
る。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝
5:1）で精製すれば、２−［４−（１−ベンジルオキシ
カルボニルアミノシクロプロピル）−2,3,5−トリフル
オロベンゾイル］−３−（２−ヒドロキシ−１−メチル
エチルアミノ）アクリル酸エチルエステル3.09g（収率8
6.1％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νC=01690 同様にして、表−５の化合物を得る。
なお、表−５中のＲ2、 はそれぞれ、つぎの式の置換基を示す。
（２） ４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシ
クロプロピル）−2,3,5−トリフルオロベンゾイル酢酸
エチルエステル500mgをベンゼン5mlに溶解させ、N,N−
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール411mgを加
え、40分間還流する。減圧下に反応液を濃縮し、得られ
た残留物をエタノール5mlに溶解させ、２−アミノチオ
エタノール・塩酸塩157mgおよびトリエチルアミン139mg
を加え、室温で16時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離
液；トルエン：酢酸エチル:5:1）で精製すれば、２−
［４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル）−2,3,5−トリフルオロベンゾイル］−３−
（２−メルカプトエチルアミノ）アクリル酸エチルエス
テル250mg（収率41.7％）を得る。
クロプロピル）−2,3,5−トリフルオロベンゾイル酢酸
エチルエステル500mgをベンゼン5mlに溶解させ、N,N−
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール411mgを加
え、40分間還流する。減圧下に反応液を濃縮し、得られ
た残留物をエタノール5mlに溶解させ、２−アミノチオ
エタノール・塩酸塩157mgおよびトリエチルアミン139mg
を加え、室温で16時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離
液；トルエン：酢酸エチル:5:1）で精製すれば、２−
［４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル）−2,3,5−トリフルオロベンゾイル］−３−
（２−メルカプトエチルアミノ）アクリル酸エチルエス
テル250mg（収率41.7％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νC=01695 参考例 22 ２−（４−シクロプロピル−2,3,5,6−テトラフルオ
ロベンゾイル）−３−（２−ヒドロキシ−１−メチルエ
チルアミノ）アクリル酸エチルエステル300mgをN,N−ジ
メチルホルムアミド3mlに溶解させ、炭酸カリウム130mg
を加え、80〜90℃で30分間撹拌する。反応液に水20mlを
加えて析出結晶を取すれば、７−シクロプロピル−5,
6,8−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチルエステル240mg（収率84.5％）を得
る。
ロベンゾイル）−３−（２−ヒドロキシ−１−メチルエ
チルアミノ）アクリル酸エチルエステル300mgをN,N−ジ
メチルホルムアミド3mlに溶解させ、炭酸カリウム130mg
を加え、80〜90℃で30分間撹拌する。反応液に水20mlを
加えて析出結晶を取すれば、７−シクロプロピル−5,
6,8−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸エチルエステル240mg（収率84.5％）を得
る。
IR（KBr）cm-1；νC=01725,1705 同様にして、つぎの化合物を得る。
（Ｓ）−７−（１−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノシクロプロピル）−6,8−ジフルオロ−１−［２−
（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルーＮ−メチルアミノ）
−１−メチルエチル］−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸エチルエステル IR（KBr）cm-1；νC=01720,1680 参考例 23 トリフルオロ酢酸2mlに、氷冷下、（Ｓ）−７−（１
−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−
6,8−ジフルオロ−１−［２−（Ｎ−tert−ブトキシカ
ルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−メチルエチル］−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
エチルエステル300mgを加え、同温度で2.5時間撹拌す
る。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物に酢酸エ
チル20mlおよび水10mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でpH8に調整した後、有機層を分取する。分取し
た有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、減圧下に溶媒
を留去すれば、（Ｓ）−７−（１−ベンジルオキシカル
ボニルアミノシクロプロピル）−6,8−ジフルオロ−１
−［２−（Ｎ−メチルアミノ）−１−メチルエチル］−
1,4−ジヒドロー４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
エチルエステル240mg（収率96.0％）を得る。
ノシクロプロピル）−6,8−ジフルオロ−１−［２−
（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルーＮ−メチルアミノ）
−１−メチルエチル］−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸エチルエステル IR（KBr）cm-1；νC=01720,1680 参考例 23 トリフルオロ酢酸2mlに、氷冷下、（Ｓ）−７−（１
−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−
6,8−ジフルオロ−１−［２−（Ｎ−tert−ブトキシカ
ルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−１−メチルエチル］−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
エチルエステル300mgを加え、同温度で2.5時間撹拌す
る。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物に酢酸エ
チル20mlおよび水10mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でpH8に調整した後、有機層を分取する。分取し
た有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、減圧下に溶媒
を留去すれば、（Ｓ）−７−（１−ベンジルオキシカル
ボニルアミノシクロプロピル）−6,8−ジフルオロ−１
−［２−（Ｎ−メチルアミノ）−１−メチルエチル］−
1,4−ジヒドロー４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
エチルエステル240mg（収率96.0％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νC=01720,1685 参考例 24 ７−シクロプロピル−5,6,8−トリフルオロ−１−
（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステ
ル170mgをN,N−ジメチルホルムアミド1.7mlに溶解さ
せ、60％水素化ナトリウム20mgを加え、80〜90℃で15時
間撹拌する。反応液を酢酸エチル5mlおよび水5mlの混合
液に加え、2N塩酸でpH1.5に調整した後、析出結晶を
取すれば、10−シクロプロピル−8,9−ジフルオロ−３
−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド
［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸エチルエステル63mg（収率39.1％）を得る。
（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステ
ル170mgをN,N−ジメチルホルムアミド1.7mlに溶解さ
せ、60％水素化ナトリウム20mgを加え、80〜90℃で15時
間撹拌する。反応液を酢酸エチル5mlおよび水5mlの混合
液に加え、2N塩酸でpH1.5に調整した後、析出結晶を
取すれば、10−シクロプロピル−8,9−ジフルオロ−３
−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド
［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸エチルエステル63mg（収率39.1％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νC=01725,1690 参考例 25 （Ｓ）−７−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ
シクロプロピル）−6,8−ジフルオロ−１−［２−（Ｎ
−メチルアミノ）−１−メチルエチル］−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステ
ル240mgをN,N−ジメチルホルムアミド5mlに溶解させ、
炭酸カリウム80mgを加え、室温で６時間撹拌する。反応
液を酢酸エチル20mlおよび水20mlの混合液に加え、2N塩
酸でpH3に調整した後、有機層を分取する。分取した有
機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物にジエチルエーテルを加えて結晶を取す
れば、（Ｓ）−10−（１−ベンジルオキシカルボニルア
ミノシクロプロピル）−９−フルオロ−1,3−ジメチル
−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド［1,2,3
−de］キノキサリン−６−カルボン酸エチルエステル12
0mg（収率52.2％）を得る。
シクロプロピル）−6,8−ジフルオロ−１−［２−（Ｎ
−メチルアミノ）−１−メチルエチル］−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステ
ル240mgをN,N−ジメチルホルムアミド5mlに溶解させ、
炭酸カリウム80mgを加え、室温で６時間撹拌する。反応
液を酢酸エチル20mlおよび水20mlの混合液に加え、2N塩
酸でpH3に調整した後、有機層を分取する。分取した有
機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物にジエチルエーテルを加えて結晶を取す
れば、（Ｓ）−10−（１−ベンジルオキシカルボニルア
ミノシクロプロピル）−９−フルオロ−1,3−ジメチル
−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,7H−ピリド［1,2,3
−de］キノキサリン−６−カルボン酸エチルエステル12
0mg（収率52.2％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νC=01715 参考例 26 ２−［４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシ
クロプロピル）−2,3,5−トリフルオロベンゾイル］−
３−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）アク
リル酸エチルエステル3.07gをN,N−ジメチルホルムアミ
ド25mlに溶解させ、氷冷下、60％水素化ナトリウム519m
gを加え、室温で18時間撹拌する。反応液を酢酸エチル5
0mlおよび水50mlの混合液に加え、2N塩酸でpH1に調整し
た後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチ
ル＝1:1）で精製すれば、10−（１−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノシクロプロピル）−９−フルオロ−３−
メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,
2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エ
チルエステル760mg（収率26.9％）を得る。
クロプロピル）−2,3,5−トリフルオロベンゾイル］−
３−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ）アク
リル酸エチルエステル3.07gをN,N−ジメチルホルムアミ
ド25mlに溶解させ、氷冷下、60％水素化ナトリウム519m
gを加え、室温で18時間撹拌する。反応液を酢酸エチル5
0mlおよび水50mlの混合液に加え、2N塩酸でpH1に調整し
た後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチ
ル＝1:1）で精製すれば、10−（１−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノシクロプロピル）−９−フルオロ−３−
メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,
2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エ
チルエステル760mg（収率26.9％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νC=01715 同様にして、表−６の化合物を得る。
なお、表−６中のＲ2は、つぎの式の置換基を示す。
参考例 27 ２−［４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシ
クロプロピル）−2,3,5,6−テトラフルオロベンゾイ
ル］−３−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミ
ノ）アクリル酸エチルエステル2.07gをN,N−ジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解させ、炭酸カリウム1.17gを加
え、90〜100℃で3.5時間撹拌する。反応液を酢酸エチル
40mlおよび水40mlの混合液に加え、2N塩酸でpH1.5に調
整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水およ
び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
にジエチルエーテルを加えて結晶を取すれば、10−
（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピ
ル）−8,9−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3
−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸エチルエステル1.40g（収率7
2.9％）を得る。
クロプロピル）−2,3,5,6−テトラフルオロベンゾイ
ル］−３−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミ
ノ）アクリル酸エチルエステル2.07gをN,N−ジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解させ、炭酸カリウム1.17gを加
え、90〜100℃で3.5時間撹拌する。反応液を酢酸エチル
40mlおよび水40mlの混合液に加え、2N塩酸でpH1.5に調
整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水およ
び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
にジエチルエーテルを加えて結晶を取すれば、10−
（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピ
ル）−8,9−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3
−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸エチルエステル1.40g（収率7
2.9％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νC=01720 同様にして、表−７の化合物を得る。
なお、表−７中の は、それぞれ、つぎの式の置換基を示す。
参考例 28 10−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル）−９−フルオロ−３−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシメチル）−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸エチルエステル90mgをエタノール2mlに溶解
させ、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物10mgを加え、
室温で４時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得ら
れた残留物にエタノールを加えて結晶を取すれば、10
−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピ
ル）−９−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−７−オキ
ソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエステル47mg
（収率61.0％）を得る。
ロピル）−９−フルオロ−３−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシメチル）−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸エチルエステル90mgをエタノール2mlに溶解
させ、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物10mgを加え、
室温で４時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得ら
れた残留物にエタノールを加えて結晶を取すれば、10
−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピ
ル）−９−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−７−オキ
ソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエステル47mg
（収率61.0％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νC=01715 参考例 29 10−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル）−９−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−７−
オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,
4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエステル3
80mgを塩化メチレン4mlに懸濁させ、氷冷下、トリエチ
ルアミン230mgおよびメタンスルホニルクロリド260mgを
加え、室温で30分間撹拌する。反応液に塩化メチレン10
mlおよび水10mlを加え、2N塩酸でpH1に調整した後、有
機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にベンゼン
4.4mlおよび1,8−ジアザビシクロ−［5.4.0］ウンデク
−７−エン175mgを加え、１時間還流する。反応液を酢
酸エチル20mlおよび水20mlの混合液に加え、2N塩酸でpH
1に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を
水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエ
ン：酢酸エチル＝3:2）で精製すれば、10−（１−ベン
ジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−９−フ
ルオロ−３−メチレン−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7
H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸エチルエステル260mg（収率71.0％）を得
る。
ロピル）−９−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−７−
オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,
4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエステル3
80mgを塩化メチレン4mlに懸濁させ、氷冷下、トリエチ
ルアミン230mgおよびメタンスルホニルクロリド260mgを
加え、室温で30分間撹拌する。反応液に塩化メチレン10
mlおよび水10mlを加え、2N塩酸でpH1に調整した後、有
機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にベンゼン
4.4mlおよび1,8−ジアザビシクロ−［5.4.0］ウンデク
−７−エン175mgを加え、１時間還流する。反応液を酢
酸エチル20mlおよび水20mlの混合液に加え、2N塩酸でpH
1に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を
水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエ
ン：酢酸エチル＝3:2）で精製すれば、10−（１−ベン
ジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−９−フ
ルオロ−３−メチレン−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7
H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸エチルエステル260mg（収率71.0％）を得
る。
IR（KBr）cm-1；νC=01720,1685 参考例 30 （Ｓ）−10−（２−tert−ブトキシカルボニルシクロ
プロピル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−
2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベン
ゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエステル570mgに
トリフルオロ酢酸5mlを加えた後、室温で１時間撹拌す
る。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にジエチ
ルエーテルを加えて結晶を取すれば、（Ｓ）−10−
（２−カルボキシシクロプロピル）−９−フルオロ−３
−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド
［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸エチルエステル460mg（収率92.9％）を得る。
プロピル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−
2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベン
ゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエステル570mgに
トリフルオロ酢酸5mlを加えた後、室温で１時間撹拌す
る。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にジエチ
ルエーテルを加えて結晶を取すれば、（Ｓ）−10−
（２−カルボキシシクロプロピル）−９−フルオロ−３
−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド
［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸エチルエステル460mg（収率92.9％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νC=01720 参考例 31 （Ｓ）−10−（２−カルボキシシクロプロピル）−９
−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ
−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−
６−カルボン酸エチルエステル200mgをN,N−ジメチルホ
ルムアミド4mlに懸濁させ、氷冷下、クロル炭酸エチル7
0mgおよびトリエチルアミン65mgを加え、同温度で15分
間撹拌する。ついで、氷冷下、アジ化ナトリウム45mgを
加え、同温度で１時間撹拌する。反応液にクロロホルム
20mlおよび水20mlを加え、2N塩酸でpH1に調整した後、
有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジオキサ
ン5mlおよびベンジルアルコール115mgを加え、100℃で
1.5時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホ
ルム：エタノール＝15:1）で精製すれば、（Ｓ）−10−
（２−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピ
ル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3−
ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキ
サジン−６−カルボン酸エチルエステル160mg（収率64.
0％）を得る。
−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ
−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−
６−カルボン酸エチルエステル200mgをN,N−ジメチルホ
ルムアミド4mlに懸濁させ、氷冷下、クロル炭酸エチル7
0mgおよびトリエチルアミン65mgを加え、同温度で15分
間撹拌する。ついで、氷冷下、アジ化ナトリウム45mgを
加え、同温度で１時間撹拌する。反応液にクロロホルム
20mlおよび水20mlを加え、2N塩酸でpH1に調整した後、
有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジオキサ
ン5mlおよびベンジルアルコール115mgを加え、100℃で
1.5時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホ
ルム：エタノール＝15:1）で精製すれば、（Ｓ）−10−
（２−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピ
ル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3−
ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキ
サジン−６−カルボン酸エチルエステル160mg（収率64.
0％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νC=01715 参考例 32 10−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル）−９−フルオロ−３−フルオロメチル−７−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,
4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエステル5
2mgに30％臭化水素−酢酸溶液1mlを加え、室温で１時間
撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物に
ジエチルエーテル10mlおよび水20mlを加えた後、水層を
分取する。分取した水層に酢酸エチル20mlを加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8.5に調整した後、有機
層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、減圧
下に溶媒を留去すれば、10−（１−アミノシクロプロピ
ル）−９−フルオロ−３−フルオロメチル−７−オキソ
−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベ
ンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエステル35mg
（収率90.8％）を得る。
ロピル）−９−フルオロ−３−フルオロメチル−７−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,
4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエステル5
2mgに30％臭化水素−酢酸溶液1mlを加え、室温で１時間
撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物に
ジエチルエーテル10mlおよび水20mlを加えた後、水層を
分取する。分取した水層に酢酸エチル20mlを加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8.5に調整した後、有機
層を分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、減圧
下に溶媒を留去すれば、10−（１−アミノシクロプロピ
ル）−９−フルオロ−３−フルオロメチル−７−オキソ
−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベ
ンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエステル35mg
（収率90.8％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νC=01705 参考例 33 （Ｓ）−10−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ
シクロプロピル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,
4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエステル1
0gを酢酸100mlに溶解させ、５％パラジウム−炭素2gを
加え、常圧室温で、水素気流中、２時間撹拌する。反応
液を過し、減圧下に濃縮乾固した後、得られた残留物
に塩化メチレン200mlおよび水200mlを加え、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液でpH7.7に調整する。有機層を分取
し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物にジエチルエーテルを加えて結晶を取すれ
ば、（Ｓ）−10−（１−アミノシクロプロピル）−９−
フルオロ−３−メチル−７−オキシ−2,3−ジヒドロ−7
H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸エチルエステル6.43g（収率89.2％）を得
る。
シクロプロピル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,
4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエステル1
0gを酢酸100mlに溶解させ、５％パラジウム−炭素2gを
加え、常圧室温で、水素気流中、２時間撹拌する。反応
液を過し、減圧下に濃縮乾固した後、得られた残留物
に塩化メチレン200mlおよび水200mlを加え、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液でpH7.7に調整する。有機層を分取
し、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物にジエチルエーテルを加えて結晶を取すれ
ば、（Ｓ）−10−（１−アミノシクロプロピル）−９−
フルオロ−３−メチル−７−オキシ−2,3−ジヒドロ−7
H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸エチルエステル6.43g（収率89.2％）を得
る。
IR（KBr）cm-1；νC=01705 参考例 34 （Ｓ）−10−（１−アミノシクロプロピル）−９−フ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸エチルエステル200mgをアセトニトリル2mlお
よびメタノール4mlの混合液に懸濁させ、37％ホルマリ
ン230mgおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム73mgを加
え、室温で２時間撹拌する。反応液に酢酸0.1mlを加え
た後、減圧下に濃縮し、得られた残留物にクロロホルム
20mlおよび水20mlを加え、2N塩酸でpH1に調整した後、
水層を分取する。分取した水層にクロロホルム20mlを加
え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整した
後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：エタノ
ール＝20:1）で精製すれば、（Ｓ）−10−（１−ジメチ
ルアミノシクロプロピル）−９−フルオロ−３−メチル
−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−d
e］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエ
ステル100mg（収率47.6％）を得る。
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸エチルエステル200mgをアセトニトリル2mlお
よびメタノール4mlの混合液に懸濁させ、37％ホルマリ
ン230mgおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム73mgを加
え、室温で２時間撹拌する。反応液に酢酸0.1mlを加え
た後、減圧下に濃縮し、得られた残留物にクロロホルム
20mlおよび水20mlを加え、2N塩酸でpH1に調整した後、
水層を分取する。分取した水層にクロロホルム20mlを加
え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整した
後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：エタノ
ール＝20:1）で精製すれば、（Ｓ）−10−（１−ジメチ
ルアミノシクロプロピル）−９−フルオロ−３−メチル
−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−d
e］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエ
ステル100mg（収率47.6％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νC=01715 参考例 35 （Ｓ）−10−（１−アミノシクロプロピル）−９−フ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸エチルエステル6.43gを塩化メチレン33mlに
懸濁させ、氷冷下、無水酢酸2.27gを加えて室温で１時
間撹拌する。反応液に水30mlを加え、析出結晶を取す
れば、（Ｓ）−10−（１−アセチルアミノシクロプロピ
ル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3−
ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキ
サジン−６−カルボン酸エチルエステル5.85g（収率81.
1％）を得る。
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸エチルエステル6.43gを塩化メチレン33mlに
懸濁させ、氷冷下、無水酢酸2.27gを加えて室温で１時
間撹拌する。反応液に水30mlを加え、析出結晶を取す
れば、（Ｓ）−10−（１−アセチルアミノシクロプロピ
ル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3−
ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキ
サジン−６−カルボン酸エチルエステル5.85g（収率81.
1％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νC=01710,1665 参考例 36 （Ｓ）−10−（１−アセチルアミノシクロプロピル）
−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒ
ドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸エチルエステル300mgを無水テトラ
ヒドロフラン3mlおよび無水ヘキサメチルホスホリック
トリアミド1mlに溶解させ、氷冷下、60％水素化ナトリ
ウム30mlを加え、同温度で30分間撹拌する。ついで、氷
冷下、ヨウ化メチル340mgを加え、室温で１時間撹拌す
る。反応液にクロロホルム20mlおよび水20mlを加え、2N
塩酸でpH2に調整した後、有機層を分取する。分取した
有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾繰させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；
クロロホルム：エタノール＝15:1）で精製すれば、
（Ｓ）−10−［１−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）シクロプロピル］−９−フルオロ−３−メチル−７
−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］
［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエス
テル100mg（収率19.2％）を得る。
−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒ
ドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸エチルエステル300mgを無水テトラ
ヒドロフラン3mlおよび無水ヘキサメチルホスホリック
トリアミド1mlに溶解させ、氷冷下、60％水素化ナトリ
ウム30mlを加え、同温度で30分間撹拌する。ついで、氷
冷下、ヨウ化メチル340mgを加え、室温で１時間撹拌す
る。反応液にクロロホルム20mlおよび水20mlを加え、2N
塩酸でpH2に調整した後、有機層を分取する。分取した
有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾繰させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；
クロロホルム：エタノール＝15:1）で精製すれば、
（Ｓ）−10−［１−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）シクロプロピル］−９−フルオロ−３−メチル−７
−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］
［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエス
テル100mg（収率19.2％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νC=01715,1645 参考例 37 10−シクロプロピル−９−フルオロ−３−メチル−７
−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］
［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエス
テル250mgに1N水酸化ナトリウム水溶液2.5ml、エタノー
ル2.5mlおよびジオキサン2.5mlを加え、室温で1.5時間
撹拌する。反応液に水10mlおよび酢酸エチル20mlを加
え、2N塩酸でpH3に調整した後、有機層を分取する。分
取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加えて結晶
を取すれば、10−シクロプロピル−９−フルオロ−３
−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド
［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸200mg（収率87.3％）を得る。
−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］
［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエス
テル250mgに1N水酸化ナトリウム水溶液2.5ml、エタノー
ル2.5mlおよびジオキサン2.5mlを加え、室温で1.5時間
撹拌する。反応液に水10mlおよび酢酸エチル20mlを加
え、2N塩酸でpH3に調整した後、有機層を分取する。分
取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加えて結晶
を取すれば、10−シクロプロピル−９−フルオロ−３
−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド
［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸200mg（収率87.3％）を得る。
融点;263〜265℃ （再結晶溶媒；クロロホルム−メタノール） IR（KBr）cm-1；νC=01710 NMR（ｄ1−TFA）δ値； 0.90〜2.00（7H,m）， 2.10〜2.70（1H,m）， 4.30〜5.35（3H,m）， 7.91（1H,d,J＝10.5Hz）， 9.26（1H,s） 同様にして、表−８の化合物を得る。
なお、表−８中のＲ2、 は、それぞれ、つぎの式の置換基を示す。
参考例 38 10−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプ
ロピル）−8,9−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ
−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベ
ンゾオキサジン−６−カルボン酸200mgをN,N−ジメチル
ホルムアミド2mlに溶解させ、ベンジルアミン319mgを加
え、90〜100℃で4.5時間撹拌する。反応液を酢酸エチル
5mlおよび水5mlの混合液に加え、2N塩酸でpH1に調整し
た後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジ
エチルエーテルを加えて結晶を取すれば、８−ベンジ
ルアミノ−10−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ
シクロプロピル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,
4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸110mg（収率46.4
％）を得る。
ロピル）−8,9−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ
−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベ
ンゾオキサジン−６−カルボン酸200mgをN,N−ジメチル
ホルムアミド2mlに溶解させ、ベンジルアミン319mgを加
え、90〜100℃で4.5時間撹拌する。反応液を酢酸エチル
5mlおよび水5mlの混合液に加え、2N塩酸でpH1に調整し
た後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジ
エチルエーテルを加えて結晶を取すれば、８−ベンジ
ルアミノ−10−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ
シクロプロピル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,
4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸110mg（収率46.4
％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νC=01710 同様にして、つぎの化合物を得る。
８−ベンジルアミノ−10−シクロプロピル−９−フ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ビリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸 IR（KBr）cm-1；νC=01695 参考例 39 ベンジルアルコール230mgをN,N−ジメチルホルムアミ
ド2mlに溶解させ、氷冷下、60％水素化ナトリウム85mg
を加え、室温で30分間撹拌する。ついで、氷冷下、10−
（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピ
ル）−8,9−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3
−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸250mgを加え、室温で７時間
撹拌する。反応液を酢酸エチル15mlおよび水15mlの混合
液に加え、2N塩酸でpH1に調整した後、有機層を分取す
る。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；クロロホルム：エタノール＝10:1）で精製
すれば、８−ベンジルオキシ−10−（１−ベンジルオキ
シカルボニルアミノシクロプロピル）−９−フルオロ−
３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリザ
［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸73.0mg（収率24.6％）を得る。
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ビリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸 IR（KBr）cm-1；νC=01695 参考例 39 ベンジルアルコール230mgをN,N−ジメチルホルムアミ
ド2mlに溶解させ、氷冷下、60％水素化ナトリウム85mg
を加え、室温で30分間撹拌する。ついで、氷冷下、10−
（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピ
ル）−8,9−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3
−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸250mgを加え、室温で７時間
撹拌する。反応液を酢酸エチル15mlおよび水15mlの混合
液に加え、2N塩酸でpH1に調整した後、有機層を分取す
る。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液；クロロホルム：エタノール＝10:1）で精製
すれば、８−ベンジルオキシ−10−（１−ベンジルオキ
シカルボニルアミノシクロプロピル）−９−フルオロ−
３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリザ
［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸73.0mg（収率24.6％）を得る。
IR（KBr）cm-1；νC=01715 同様にして、つぎの化合物を得る。
８−ベンジルオキシ−10−シクロプロピル−９−フ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸 IR（KBr）cm-1；νC=01720 参考例 40 ８ーベンジルアミノ−10−（１−ベンジルオキシカル
ボニルアミノシクロプロピル）−９−フルオロ−３−メ
チル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3
−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸90.0m
gを酢酸9mlに溶解させ、５％パラジウム−炭素80.0mgを
加え、常圧室温で、水素気流中、２時間撹拌する。反応
液を過した後、液に2N塩酸5mlを加え、減圧下に濃
縮し、得られた残留物にエタノールを加えて結晶を取
すれば、８−アミノ−10−（１−アミノシクロプロピ
ル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3−
ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキ
サジン−６−カルボン酸の塩酸塩45.9mg（収率76.9％）
を得る。
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸 IR（KBr）cm-1；νC=01720 参考例 40 ８ーベンジルアミノ−10−（１−ベンジルオキシカル
ボニルアミノシクロプロピル）−９−フルオロ−３−メ
チル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3
−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸90.0m
gを酢酸9mlに溶解させ、５％パラジウム−炭素80.0mgを
加え、常圧室温で、水素気流中、２時間撹拌する。反応
液を過した後、液に2N塩酸5mlを加え、減圧下に濃
縮し、得られた残留物にエタノールを加えて結晶を取
すれば、８−アミノ−10−（１−アミノシクロプロピ
ル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3−
ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキ
サジン−６−カルボン酸の塩酸塩45.9mg（収率76.9％）
を得る。
融点;277〜281℃（再結溶媒；エタノール−メタノー
ル） IR（KBr）cm-1；νC=01695 NMR（ｄ1−TFA）δ値； 1.30〜2.20（7H,m）， 4.40〜5.40（3H,m）， 9.25（1H,s） 同様にして、表−９の化合物を得る。
ル） IR（KBr）cm-1；νC=01695 NMR（ｄ1−TFA）δ値； 1.30〜2.20（7H,m）， 4.40〜5.40（3H,m）， 9.25（1H,s） 同様にして、表−９の化合物を得る。
なお、表−９中のＲ2、 は、それぞれ、つぎの式の置換基を示す。
参考例 41 ８−ベンジルアミノ−10−シクロプロピル−９−フル
オロ−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−
ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カ
ルボシ酸50mgを酢酸5mlに溶解させ、５％パラジウム−
炭素50mgを加え、常圧室温で、水素気流中、1.5時間撹
拌する。反応液を過し、減圧下に濃縮乾固した後、得
られた残留物にエタノールを加えて結晶を取すれば、
８−アミノ−10−シクロプロピル−９−フルオロ−３−
メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,
2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸1
9.7mg（収率50.5％）を得る。
オロ−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−
ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カ
ルボシ酸50mgを酢酸5mlに溶解させ、５％パラジウム−
炭素50mgを加え、常圧室温で、水素気流中、1.5時間撹
拌する。反応液を過し、減圧下に濃縮乾固した後、得
られた残留物にエタノールを加えて結晶を取すれば、
８−アミノ−10−シクロプロピル−９−フルオロ−３−
メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,
2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸1
9.7mg（収率50.5％）を得る。
融点;280℃以上 （再結溶媒；クロロホルム−エタノール） IR（KBr）cm-1；νC=01705 NMR（ｄ1−TFA）δ値； 1.10〜2.00（7H,m）， 2.10〜2.60（1H,m）， 4.30〜5.40（3H,m）， 9.32（1H,s） 同様にして、つぎの化合物を得る。
10−シクロプロピル−９−フルオロ−８−ヒドロキ
シ−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピ
リド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸 融点;262〜263℃ （再結溶媒；エタノール） IR（KBr）cm-1；νC=01720 NMR（ｄ6−DHSO）δ値； 0.90〜1.60（7H,m）， 1.80〜2.40（1H,m）， 4.20〜5.20（3H,m）， 8.93（1H,s） 参考例 42 （Ｓ）−10−［１−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）シクロプロピル］−９−フルオロ−３−メチル−７
−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］
［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエス
テル90mgに6N塩酸2.5mlを加えた後、４時間還流する。
減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にエタノール
を加えて結晶を取すれば、（Ｓ）−10−（１−メチル
アミノシクロプロピル）−９−フルオロ−３−メチル−
７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］
［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の塩酸塩50m
g（収率62.5％）を得る。
シ−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピ
リド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸 融点;262〜263℃ （再結溶媒；エタノール） IR（KBr）cm-1；νC=01720 NMR（ｄ6−DHSO）δ値； 0.90〜1.60（7H,m）， 1.80〜2.40（1H,m）， 4.20〜5.20（3H,m）， 8.93（1H,s） 参考例 42 （Ｓ）−10−［１−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）シクロプロピル］−９−フルオロ−３−メチル−７
−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］
［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエス
テル90mgに6N塩酸2.5mlを加えた後、４時間還流する。
減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にエタノール
を加えて結晶を取すれば、（Ｓ）−10−（１−メチル
アミノシクロプロピル）−９−フルオロ−３−メチル−
７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］
［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の塩酸塩50m
g（収率62.5％）を得る。
融点;240〜244℃ （再結溶媒;6N塩酸−エタノール） IR（KBr）cm-1；νC=01720 NMR（ｄ1−TFA）δ値； 1.30〜2.20（7H,m）， 3.03（3H,s）， 4.70〜5.50（3H,m）， 8.10（1H,d,J＝10.0Hz）， 9.46（1H,s） 同様にして、表−10の化合物を得る。
なお、表−10中の は、それぞれ、つぎの式の置換基を示す。
参考例 43 30％臭化水素−酢酸溶液0.5mlに、氷冷下、（Ｓ）−1
0−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3
−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸50mgを加え、同温度で１時間
撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物に
クロロホルム5mlおよび水5mlを加え、水層を分取する。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエー
テルを加えて結晶を取すれば、（Ｓ）−10−（２−ア
ミノシクロプロピル）−９−フルオロ−３−メチル−７
−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］
［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の臭化水素
酸塩30mg（収率68.2％）を得る。
0−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3
−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸50mgを加え、同温度で１時間
撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物に
クロロホルム5mlおよび水5mlを加え、水層を分取する。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエー
テルを加えて結晶を取すれば、（Ｓ）−10−（２−ア
ミノシクロプロピル）−９−フルオロ−３−メチル−７
−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］
［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の臭化水素
酸塩30mg（収率68.2％）を得る。
融点;245〜250℃ （再結溶媒：エタノール） IR（KBr）cm-1；νC=01700 NMR（ｄ1−TFA）δ値； 10〜2.30（5H,m）， 2.80〜3.40（1H,m）， 3.50〜4.10（1H,m）， 4.40〜5.50（3H,m）， 7.98（1H,d,J＝10.0Hz）， 9.40（1H,s） 同様にして、つぎの化合物を得る。
（Ｓ）−10−（１−アミノシクロプロピル）−９−
フルオロ−３−メチレン−７−オキソ−2,3−ジヒドロ
−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−
６−カルボン酸の臭化水素酸塩 融点;270〜275℃ （再結溶媒；エタノール−メタノール） IR（KBr）cm-1；νC=01705 NMR（ｄ1−TFA）δ値； 1.30〜2.30（4H,m）， 5.34（2H,s）， 5.95（1H,d,J＝4,5Hz）， 6.28（1H,d,J＝4.5Hz）， 8.04（1H,d,J＝9.5Hz）， 9.55（1H,s） 参考例 44 （Ｓ）−10−（１−アミノシクロプロピル）−９−フ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸の塩酸塩730mgを水8.57mlに溶解させ、水酸
化カリウム242mgおよびエタノール5.84mlを加える。つ
いで、60℃で濃塩酸0.19mlを30分間を要して滴下した
後、２時間を要して20℃まで冷却する。20℃で30分間撹
拌し、析出結晶を取すれば、（Ｓ）−10−（１−アミ
ノシクロプロピル）−９−フルオロ−３−メチル−７−
オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,
4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸570mg（収率87.0
％）を得る。
フルオロ−３−メチレン−７−オキソ−2,3−ジヒドロ
−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−
６−カルボン酸の臭化水素酸塩 融点;270〜275℃ （再結溶媒；エタノール−メタノール） IR（KBr）cm-1；νC=01705 NMR（ｄ1−TFA）δ値； 1.30〜2.30（4H,m）， 5.34（2H,s）， 5.95（1H,d,J＝4,5Hz）， 6.28（1H,d,J＝4.5Hz）， 8.04（1H,d,J＝9.5Hz）， 9.55（1H,s） 参考例 44 （Ｓ）−10−（１−アミノシクロプロピル）−９−フ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸の塩酸塩730mgを水8.57mlに溶解させ、水酸
化カリウム242mgおよびエタノール5.84mlを加える。つ
いで、60℃で濃塩酸0.19mlを30分間を要して滴下した
後、２時間を要して20℃まで冷却する。20℃で30分間撹
拌し、析出結晶を取すれば、（Ｓ）−10−（１−アミ
ノシクロプロピル）−９−フルオロ−３−メチル−７−
オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,
4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸570mg（収率87.0
％）を得る。
融点;269〜271.5℃ IR（KBr）cm-1；νC=01705 NMR（ｄ1−TFA）δ値； 1.30〜2.20（7H,m）， 4.45〜5.55（3H,m）， 8.06（1H,d,J＝9.5Hz）， 9.42（1H,s） ▲［α］25 D▼−88.0 （Ｃ＝0.5,0.05N水酸化ナトリリム水溶液） 参考例 45 （Ｓ）−10−（１−アミノシクロプロピル）−９−フ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸3.00gをエタノール120mlに懸濁させ、50℃で
メタンスルホン酸996mgを添加した後、２時間を要して2
0℃まで冷却し、析出結晶を取すれば、（Ｓ）−10−
（１−アミノシクロプロピル）−９−フルオロ−３−メ
チル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3
−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸のメ
タンスルホン酸塩3.05g（収率78.1％）を得る。
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H
−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸3.00gをエタノール120mlに懸濁させ、50℃で
メタンスルホン酸996mgを添加した後、２時間を要して2
0℃まで冷却し、析出結晶を取すれば、（Ｓ）−10−
（１−アミノシクロプロピル）−９−フルオロ−３−メ
チル−７−オキソ−2,3−ジヒドロ−7H−ピリド［1,2,3
−de］［1,4］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸のメ
タンスルホン酸塩3.05g（収率78.1％）を得る。
融点;263〜265℃ IR（KBr）cm-1；νC=01710 NMR（Ｄ2Ｏ）δ値； 1.30〜1.90（7H,m）， 2.84（3H,s）， 4.25〜5.20（3H,m）， 7.53（1H,d,J＝10.0Hz）， 8.84（1H,s）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−188626（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−94910（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−180771（ＪＰ，Ａ) 西垣貞男「調剤学−基礎と応用−」, 161〜２頁（南山堂，1975) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 471/06 C07D 498/06 C07D 513/06 A61K 47/02 A61K 47/12
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 「式中、Ｒ1は、水素原子を;R2は、水素原子、ハロゲン
原子、アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキシ
ル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていて
もよい低級アルキルアミノ基またはジ−低級アルキルア
ミノ基を;R3は、水素原子、低級アルキル基、保護され
ていてもよいアミノ基、保護されていてもよい低級アル
キルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、保護されて
いてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいアミ
ノ低級アルキル基、保護されていてもよい低級アルキル
アミノ低級アルキル基、ジ−低級アルキルアミノ低級ア
ルキル基および保護されていてもよいヒドロキシ低級ア
ルキル基から選ばれる１つ以上の基を;R4は、水素原
子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、保護さ
れていてもよいヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキ
リデン基およびＲ4が結合する炭素原子とともにシクロ
アルカン環を形成する基から選ばれる１つ以上の基を;X
は、ハロゲン原子を；およびＡは、酸素原子もしくは硫
黄原子または低級アルキル基で置換されていてもよいイ
ミノ基を示す。」 で表わされるピリドンカルボン酸またはその塩に、カル
シウム塩および塩基性の糖誘導体を添加することを特徴
とするピリドンカルボン酸またはその塩の可溶化法。 - 【請求項２】塩基性の糖誘導体が、Ｎ−メチルグルカミ
ンである請求項１に記載のピリドンカルボン酸またはそ
の塩の可溶化法。
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|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03133983A JPH03133983A (ja) | 1991-06-07 |
| JP2884094B2 true JP2884094B2 (ja) | 1999-04-19 |
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|---|---|---|---|
| JP1271481A Expired - Fee Related JP2884094B2 (ja) | 1989-10-20 | 1989-10-20 | 新規なピリドンカルボン酸またはその塩の可溶化法 |
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| CN101855229A (zh) | 2007-09-12 | 2010-10-06 | 埃迪威克斯生物科学公司 | 作为gsk-3抑制剂的螺环状氨基喹诺酮 |
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1989
- 1989-10-20 JP JP1271481A patent/JP2884094B2/ja not_active Expired - Fee Related
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