JPH0413326B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0413326B2 JPH0413326B2 JP1307826A JP30782689A JPH0413326B2 JP H0413326 B2 JPH0413326 B2 JP H0413326B2 JP 1307826 A JP1307826 A JP 1307826A JP 30782689 A JP30782689 A JP 30782689A JP H0413326 B2 JPH0413326 B2 JP H0413326B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- compounds according
- reaction
- added
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 11
- SQMFHXCAROIIPN-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrido[2,3-h][1,2]benzothiazine Chemical class C1=CC2=NC=CC=C2C2=C1C=CNS2 SQMFHXCAROIIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- ARCACZWMYGILNI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1F ARCACZWMYGILNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- AJBFRRHGAUBCOQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=C(F)C(Cl)=C2SC(N)=NC2=C1 AJBFRRHGAUBCOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 238000012543 microbiological analysis Methods 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- -1 benzothiazine compound Chemical class 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- RFVDORRKESGHKR-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;tetramethylsilane Chemical compound CS(C)=O.C[Si](C)(C)C RFVDORRKESGHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M sodium chloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCl FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- FBOSKQVOIHEWAX-UHFFFAOYSA-N benzothiazine Chemical class C1=CC=C2N=CCSC2=C1 FBOSKQVOIHEWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- DERAACKMMNJAFU-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound CCOC1OC(=O)CC(=O)O1 DERAACKMMNJAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIFQKTQYEYQDED-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-fluoro-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound ClC1=C(F)C=C2SC(N)=NC2=C1 KIFQKTQYEYQDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940075397 calomel Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- VDQVEACBQKUUSU-UHFFFAOYSA-M disodium;sulfanide Chemical compound [Na+].[Na+].[SH-] VDQVEACBQKUUSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- AEYCKQQFVWEAOU-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-7-fluoro-10-oxo-4-thia-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5(13),6,8,11-tetraene-11-carboxylate Chemical compound C1CSC2=C(Cl)C(F)=CC3=C2N1C=C(C(=O)OCC)C3=O AEYCKQQFVWEAOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGNPLIACIXIYJE-UHFFFAOYSA-N n-fluoroaniline Chemical compound FNC1=CC=CC=C1 MGNPLIACIXIYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127249 oral antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本発明は新規なピリドベンゾチアジン誘導体を
有効成分とする長期持続活性型抗菌剤に関する。 本発明の抗菌剤の有効成分である新規なピリド
ベンゾチアジン誘導体は次の構造式（）を持つ
ものである。 上記の構造式（）を有するベンゾチアジン誘
導体は、従来のペニシリン、ストレプトマイシン
等の抗生物質に対して耐性を有する微生物に対し
ても有効な抗菌剤を構成することができる。これ
は、また、現在知られている殆どの化合物と比較
しても、卓抜した抗菌作用を示す。特に、グラム
陽性菌並びにシユードモナス・アエルギノーサ
（Pseudomonas aeruginosa）を含むグラム陰性
菌の双方に対し抗菌作用を有する点で、その有用
性が判る。 上記の構造式（）を有するピリドベンゾチア
ジン誘導体は、下記反応系統図No.(1)に従つて、７
−フルオロ−８−ハロゲノ−３，４−ジヒドロ−
2H−１，４−ベンゾチアジン［］を出発物質
として合成され、更にこのベンゾチアジン化合物
［］は後記の反応系統図No.(2)に従つて３−クロ
ロ−４−フルオロアニリン又は２，３，４−トリ
フルオロニトロベンゼンを出発物質として合成さ
れる。 （式中、ＹはCl又はＦを表わし、DMFは、ジ
メチルホルムアミドを表わす。） ７−フルオロ−８−ハロゲノ−３，４−ジヒド
ロ−2H−１，４−ベンゾチアジン［］とエチ
ルエトキシメチレンマロネートとの反応は、好ま
しくは80〜160℃の範囲の温度で行われ、そして、
この反応は溶媒の存在下でも不存在下でも行なえ
る。閉環反応は、ポリリン酸の存在下で生じる。 化合物［］、即ち、９−フルオロ−10−ハロ
ゲノ−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピ
リド［１，２，３−de］１，４−ベンゾチアジ
ン−６−カルボン酸エチルは、水酸化ナトリウム
により加水分解され、相当する酸［］になり、
この酸［］は、反応媒質である酢酸（AcOH）
中で、例えば四酢酸鉛等の緩やかな酸化剤を用い
て室温で酸化され、スルホキシド［］を生成す
る。 スルホキシド［］に対しては、例えばトルエ
ン、キシレン等の非極性の非プロトン性溶媒中、
又はジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセタミド、スルホラン等の極性の
非プロトン性溶媒中で、70〜160℃の範囲の温度
で、Ｎ−メチルピペラジンを用いて求核置換反応
が行われる。反応は、１〜24時間のうちに起る。
置換反応生成物［］は、好ましくは、三臭化リ
ンを用い、ジメチルホルムアミド中で室温におい
て還元されて生成物［］が得られる。 前記反応系統図No.(1)中［］の中間体化合物
は、下記反応系統図No.(2)に従つて得られる。 （式中、ＹはＦ又はClを表わし、Me2SOはジ
メチルスルホキシドを表わす） ６−フルオロ−７−クロロ−２−アミノベンゾ
チアゾール［XII］をNaOHで処理することによ
つて得られたジスルフイド［］をエタノール
（EtOH）中でKOHにより処理し、これに、モノ
クロル酢酸ナトリウムを加えて反応させ、相当す
る置換2H−１，４−ベンゾチアジン−３（4H）
オンを得、これをテトラヒドロフラン（THF）
中でLiAlH4により還元して式［］の化合物を
生成させる。 かくして、７−フルオロ−８−ハロゲン−３，
４−ジヒドロ−2H−１，４−ベンゾチアジン
［］（式［］中Ｙが塩素である化合物）が得ら
れる。ジスルフイド［］を出発物質とする場
合は、生成物［］は１−ブロモ−２−クロロエ
タンによる処理により得ることも出来る。 また、これとは別に、生成物［］は、以下の
方法によつても得ることができる。 米国化学協会誌（J.A.C.S）．81，94（1959）に
従い調製される２，３，４−トリフルオロニトロ
ベンゼン［］をジメチルスルホキシド中で硫化
ナトリウム（Na2S）と共に85〜95℃で１〜４時
間加熱する。反応混合物を冷却し、不溶分残渣を
ロ別し、ロ液を蒸発させる。固体粗生成物を酢酸
中で鉄粉により処理する。 反応混合物をはじめは、水浴中で注意深く加熱
し、次いで還流条件下で１〜２時間加熱した後、
反応混合物が温いうちにロ過する。ロ液を高温で
37％塩酸で処理し75〜80℃で１〜２時間放置す
る。反応混合物を水で希釈し、水酸化ナトリウム
で中和し、この中和液をクロロホルムで抽出す
る。クロロホルムを蒸発させて得られる残渣をエ
タノール中に浸し、これにモノクロル酢酸ナトリ
ウムを加えて反応させ、この反応生成物を
LiAlH4で還元して７−フルオロ−８−ハロゲノ
−３，４−ジヒドロ−2H−１，４−ベンゾチア
ジン［］（式［］中ＹがＦである化合物）を
得る。 本発明の抗菌剤の有効成分であるピリドベンゾ
チアジン誘導体は、例えば塩酸、臭化水素酸、メ
タンスルホン酸等々無機酸乃至有機酸を付加する
ことにより塩の形とすることができる。一方、水
酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで処理するこ
とにより、カルボン酸塩の形とすることができ
る。これらの誘導体や塩の形の化合物は、それぞ
れ最もふさわしい医薬の形態で経口乃至注射によ
り投与し、あるいは外用薬として塗布することが
できる。 以下に、前記構造式（）のピリドベンゾチア
ジン誘導体の製造法の具体例を示す。 製造例１ （中間体の製造） 出発物質として３−クロロ−４−フルオロアニ
リン［XI］（前記反応系統図No.(2)参照）を用い、
これとチオシアン酸カリウム及び臭素単体とを以
下の様に反応させた。 機械的撹拌下におかれるフラスコ中に、酢酸20
ml、酢酸100mlに溶解させたアニリン［XI］８ｇ
並びにKSCN10.7ｇを入れた。反応混合物に、酢
酸19mlに溶解させたBr29.2ｇを加え、温度が30〜
35℃を越えない様に注意しながら１時間放置し
た。不溶性固体(a)をロ別した後、ロ液を濃アンモ
ニア水にてアルカリ性にし、形成された沈澱(b)を
ロ集した。 固体(a)を30分間撹拌しながら２度水により洗浄
した。得られた不溶成分は、化合物［XII］５位に
Clが導入された異性体で構成される。沈澱(b)は水
により洗浄した。この固体は化合物［XII］及びこ
の化合物［XII］の５位にClが導入された異性体の
50：50の割合の混合物で構成されている。出発物
質からの収率：87％。 溶媒としてベンゼンと酢酸エチルとの（１：
１）混合液を用いシリカゲルカラムによる分離操
作により、下記融点及びスペクトル特性を有する
純粋な生成物を得た。 ２−アミノ−５−クロロ−６−フルオロベンゾチ
アゾール 融点：217〜220℃ IRスペクトル（ヌジヨール法）：3465cm-1，
3285cm-1（NH）1 H−NMRスペクトル（ジメチルスルホキシド
−テトラメチルシラン）、δ（ppm）： 7.55（1H，ｄ，C4−Ｈ，JH-F7.5Hz）， 7.92（1H，ｄ，C7−Ｈ，JH-F９Hz） ２−アミノ−６−フルオロ−７−クロロベンゾチ
アゾール［XII］ 融点：189〜192℃ IRスペクトル（ヌジヨール法）：3390cm-1，
3250cm-1（NH）1 H−NMRスペクトル（ジメチルスルホキシド
−テトラメチルシラン）、δ（ppm）： 7.2（2H，ｍ，芳香族），7.7（2H，ｓ，−NH2） 生成物［XII］を以下のとおりNaOHと反応さ
せた。 生成物［XII］を50％濃度のNaOHに懸濁させ、
これをNH2を放出させながら還流加熱し、反応
を24時間に亙り進めた。反応混合物を温いうちに
水で希釈し、酢酸によりPH５の酸性にした。沈澱
が形成され、これをロ別し、クロロホルムで洗浄
した。ロ液はクロロホルムにより抽出した。 クロロホルム層を合せ、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空中で蒸発させて固体残渣を得た。黄色固
体であるジスルフイド［］を収率62％で得
た。 生成物［］を以下のとおり、モノクロル酢
酸ナトリウムと反応させた。 エチルアルコール10mlに溶解した４ｇの生成物
［］に、水10mlに溶解したNaOH1.2ｇを加え
た。混合物を固相が完全に溶解するときまで40〜
50℃に熱し、次いで、これに、H2O6mlにクロル
酢酸2.57ｇ及びNaOH1ｇを溶解して得られた溶
液を滴下して加えた。 反応は沸点において50分間続けられ、次いで反
応混合物を氷冷水に注入し、６規定HClで酸性と
した。 かくして得られた生成物をロ取し、水で洗浄
し、乾固させた。 かくして７−フルオロ−８−クロロ−2H−１，
４−ベンゾチアジン−３（4H）−オンよりなる生
成物が得られた。出発物質からの収率：83％。 次いで、この生成物を以下のとおり、LiAlH4
と反応させた。 機械的撹拌下の250mlでフラスコ中にて、
LiAlH41.06ｇをテトラヒドロフラン20mlで懸濁
させ、この懸濁液を還流させた。前記生成物3.8
ｇ及びテトラヒドロフラン80mlよりなる溶液を極
く遅い速度で滴下して加えた。溶液の添加が終了
した後直ちに反応混合物を30分間沸騰させた後、
冷却し、過剰のLiAlH4を10％濃度のHClで分解
した。しかる後、反応混合物をロ過し、ロ液を１
規定NaOHでアルカリ性とした。 テトラヒドロフランを真空下で蒸発させ、残渣
をクロロホルムで抽出した。クロロホルムを十分
に乾燥させ、蒸発させて、Ｙが塩素原子である生
成物［］を得た。収率：80％。スペクトル特性
は以下のとおりであつた。1 H−NMRスペクトル（ジメチルスルホキシド
−テトラメチルシラン）、δ（ppm）： 3.1（2H，ｍ，CH2−Ｎ），3.55（2H，ｍ，
CH2−Ｓ）， 6.17（1H，Ｎ−Ｈ），6.70（2H，ｍ，芳香族残
基） 生成物［］を以下のとおり、エトキシメチレ
ンマレン酸エチルと反応させた。 生成物［］1.58ｇとエトキシメチレンマロン
酸エチル1.9mlとを撹拌下120℃で１時間45分反応
させ、次いでポリリン酸5.5ｇを加え、160℃で１
時間放置した。 放置後、直ちに反応混合物を冷却し、氷冷水で
処理し、得られた暗色の稠密な油状物質を撹拌に
より分散さて、得られた固状物質をロ別し、水に
より洗浄した。2.33ｇの９−フルオロ−10−クロ
ロ−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリ
ド［１，２，３−de］１，４−ベンゾチアジン
−６−カルボン酸エチル（Ｙが塩素原子である化
合物［］）が得られた。収率：92％。スペクト
ル特性は以下のとおりであつた。1 H−NMRスペクトル（CH3−COOH−テトラ
メチルシラン）、δ（ppm）： 1.6（3H，ｔ，OCH2−CH3 ），３，62（2H，
ｍ，−CH2 −Ｎ）， 4.72（2H，ｑ，Ｏ−CH2 ），5.13（2H，ｍ，Ｓ
−CH2 ）， 8.15（1H，ｄ，C8−Ｈ，JH-F7.5Hz）， 9.3（1H，ｓ，C5−Ｈ）。 かくして得られた化合物［］をNaOHと反
応させた。すなわち、化合物［］１ｇを還流条
件下で１時間に亙り、10％濃度のNaOHと反応
させた。反応混合物を冷却し、氷冷水に注入し
HClで酸性とした後、ロ過し、水で洗浄した。こ
れにより、0.68ｇの９−フルオロ−10−クロロ−
７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド
［１，２，３−de］1.4−ベンゾチアジン−６−カ
ルボン酸（Ｙが塩素原子である化合物［］を得
た。収率：75％。スペクトル特性及び融点は以下
に示すとおりであつた。1 H−NMRスペクトル（CH3−COOH−テトラ
メチルシラン）、δ（ppm）： 3.68（2H，ｍ，Ｎ−CH2 ），5.28（2H，ｍ，Ｓ
−CH2）， 8.22（1H，ｄ，C8−Ｈ，JH-F−８）， 9.40（1H，ｓ，C5−Ｈ） IRスペクトル（ヌジヨール法） 3070cm-1（Ｃ−Ｈ），1718cm-1（Ｃ＝Ｏ） UVスペクトル（エタノール），λmax253，
341mμ 融点；311〜313℃ 製造例２ （中間体の製造） 製造例１で得た化合物1.5ｇを150mlの酢酸に懸
濁させ、該懸濁液を100℃に加熱し、そしてそれ
に30mlの酢酸に溶解された30％H2O2を加えた。
反応を110℃で３時間進め、該反応体を次いで冷
却した。 析出した固体を濾別しそして水で洗い、1.1ｇ
の量の生成物：９−フルオロ−10−クロロ−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−７−Ｈ−ピリド−
［１，２，３デ］［１，４］ベンゾチアジン−１，
１−デオキシド−６−カルボン酸、すなわち式： のスルフインを得た。 該洗液を乾固することにより、更に0.17ｇの生
成物を得た。総収量は76.5％であつた。 M.p.321〜323℃ IR（ヌジヨール法）：3075cm-1，1128cm-1，1149
cm-1，1170cm-1 UV（EtOH）λmax：221，269，352mμ 元素分析 測定値％ Ｃ＝43.72 Ｈ＝2.12 Ｎ＝4.31 理論値％ Ｃ＝43.45 Ｈ＝2.12 Ｎ＝4.22 製造例３ （中間体の製造） ３ｇの量の製造例１で得た化合物を300mlの水
と100mlの酢酸とで構成された溶液に懸濁させ、
70mgのKBrを加え、そして、Pt−カロメル電極
を備えた電位差計によつて反応の経過を追いなが
ら、170mlの0.065モルPb（OAc）4酢酸溶液を30℃
の温度でゆつくりと加えた。電位はPd（OAc）4の
添加を始める前に測定した475mVの値から170ml
のPb（OAc）4の添加の後に測定した1040mVの値
まで徐々に増加した。Pb（OAc）4の添加が終わる
と、溶媒を蒸発させた。生成物は酢酸から結晶化
し、かようにして1.7ｇの式 のスルホキシドが収率54％で得られた。 M.p.294〜298℃1 H−NMR（CF3COOH−TMS）δppm： 8.74（1H，ｄ，C8−Ｈ，JH-F７Hz）， 9.7（1H，ｓ，C5−Ｈ） IR（ヌジヨール）：1049cm-1，1029cm-1，1149cm
-1，1170cm-1 UV（EtOH）λmax：224，270，354mμ 元素分析 測定値％ Ｃ＝45.65 Ｈ＝2.23 Ｎ＝4.43 理論値％ Ｃ＝45.24 Ｈ＝2.20 Ｎ＝4.21 T.L.C.メタノール中：スルホン−関連Rf0.78 製造例４ （中間体の製造） 0.8ｇの量のスルホキシド 及び2.5ｇのＮ−メチルピペラジンを150mlのトル
エン中に懸濁させた。該反応体を10時間還流加熱
し、まだ温い間に濾過した。 フイルター上に集められた析出物は約100mgの
出発物質により構成されている。濾液から、冷却
により求核置換の生成物が析出し、そして濾過に
より集められた(a)。トルエンを蒸発させることに
より第二の析出物(b)を回収し、そしてそれをエタ
ノールで洗浄しそして乾燥させた後、前のものと
合わせた。総量0.4ｇの９−フルオロ−10−［Ｎ−
（4′−メチル）−ピペラジニル］−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−7H−ピリド［１，２，３，デ］
［１，４］−ベンゾチアジン−１−オキシド−６−
カルボン酸塩酸塩が得られた。収率43％。 上記の如くして得られた化合物の0.3ｇを40ml
のジメチルホルムアミドに溶解し、そしてそれに
0.97ｇ（0.35ml）の三臭化リンを０〜５℃で加え
た。反応は低温で20分間進めた。該反応体に30ml
の水を加えた。該反応体を蒸発処理し、固体を少
量の水で洗浄し次いでエタノールで洗浄した。
0.19ｇの量の９−フルオロ−10−［Ｎ−（4′−メチ
ル）−ピペラジニル］−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−7H−ピリド［１，２，３デ］［１，４］−
ベンゾチアジン−６−カルボン酸臭化水素塩が得
た。収率59％。 M.p.322〜324℃ 元素分析 理論値％ Ｃ＝45.96 Ｈ＝4.31 Ｎ＝9.45 測定値％ Ｃ＝45.78 Ｈ＝4.24 Ｎ＝9.461 H−NMR（CF3COOH−TMS）δppm： 3.2（3H，Ｎ−CH3），3.8（10H，ｍ）， 5.15（2H，ｍ，CH2−Ｓ）， 8.18（1H，C8−Ｈ，JH-F10.5Hz）， 9.4（1H，ｓ，C5−Ｈ）。 製造例５ （中間体の製造） 製造例１で述べた如く、化合物３−クロロ−４
−フルオロアニリン［XI］を酢酸中KSCN及び臭
素と反応させて、２−アミノ−６−フルオロ−７
−クロロベンゾチアジン［XII］と５−位に塩素を
有する異性体との混合体（50：50比率）を87％の
総収率で得た。この混合体の21ｇを還流条件下50
％NaOHでアンモニアの完全な除去まで処理し
た。冷却後該反応混合体を活性炭で濾過し、そし
て得られた溶液を酢酸で酸性化した。 析出物が形成された。それを濾過し、水で洗浄
し、乾燥しそして沸騰エタノールで抽出した。こ
のエタノール溶液を130mlまで濃縮しそして40ml
の水に溶かされた6.8ｇのNaOH及び17.5mlの１
−ブロモ−２−クロロ−エタンを添加した。該混
合体を４時間以上沸騰を続け、冷却し、水を加
え、そしてクロロホルムで抽出した。該クロロホ
ルム相では硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発
させてＹ＝Clの化合物［］を80％の収率で得
た。この二つの異性体を次いで修酸で処理し、そ
の形成された修酸塩を分別結晶により分離した。 このようにして得られた化合物［］の1H−
NMRは製造例１で得られた同じ化合物［］と
全く一致する。該異性体の同様な有効な分離はフ
ラツシユークロマトグラフイーにより得られた。 1.58ｇのこのようにして製造した純粋な化合物
を1.9mlのエトキシメチレンマロン酸エチルと120
℃で撹拌下約２時間反応さて、5.5ｇのポリリン
酸を次いで加え、温度160℃に約１時間保つた。
この時間の終りに、該反応体を冷却しそして氷水
で処理した。得られた濃い油を撹拌し、そして形
成された固体を濾別しそして水で洗浄した。Ｙ＝
Clの化合物［］の2.35ｇを92％の収率で得た。
化合物［］についても、1H−NMRは製造例１
で得られたものと全く対応する。 化合物［］の1.0ｇを10％NaOHの45mlと１
時間還流した。該混合物を冷却し、氷水に注入し
そして次いでHClで酸性化し、濾過しそして水で
洗浄した。 Ｙ＝Clの化合物［］を90％もの高さの収率で
得た。 製造例 ６ 製造例５の化合物［］の３ｇを300mlのH2O
と1000mlの酢酸で構成された溶液中に懸濁しそし
て70mgのKBrを加えた。 次いで酢酸中のPb（OAc）4の0.065M溶液200ml
を40℃の温度で徐々に加えた。Pb（OAc）4の添加
が終つた時、該溶媒を蒸発させそしてＹ＝Clの化
合物［］を85％の収率で得た。16c.c.のメチル−
ピペラジンを100c.c.のDMFに懸濁させ6.5ｇの上
記化合物［］に加え、透明な溶液を得るため温
度を100〜105℃に上げ、それを次いで撹拌下45分
以上、90〜95℃に保つた。該溶媒を蒸発させそし
て残留物をエタノールで回収し、75％の収率で９
−フルオロ−10−［Ｎ−（4′−メチル）ピペラジニ
ル］−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリ
ド［１，２，３−デ］［１，４］ベンゾチアジン
−１−オキシド−６−カルボン酸スルホキシドを
得た。1 H−NMR（CF3COOH−TMS）δppm： 3.3（3H，ｄ，Ｎ−CH3 ），3.9（10H，ｍ，Ｎ
−CH2 ）， 5.4（2H，ｍ，Ｓ−CH2 ），8.77（1H，ｄ，C8
−Ｈ，JH-F10.5Hz），9.68（1H，ｓ，C5−Ｈ） 元素分析 理論値％ Ｃ＝53.82 Ｈ＝4.78 Ｎ＝11.07 測定値％ Ｃ＝53.34 Ｈ＝4.65 Ｎ＝10.82 上記の同定したスルホキシドをDMF中に溶解
させ（250c.c.中５ｇ）、該溶液を氷−塩で０〜５℃
に冷却しそして４c.c.のPCl3をその中に滴下した。
該混合体を反応のため15分間以上放置し、150c.c.
の水を加え、そして全部を撹拌下室温に約１時間
保つた。該溶液を蒸発させ、残留物をエタノール
で回収しそして濾過した。 ９−フルオロ−10−［Ｎ−（4′−メチル）ピペラ
ジニル］−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−
ピリド［１，２，３−デ］［１，４］ベンゾチア
ジン−６−カルボン酸塩酸塩を93％の収率で得ら
れた。それを比率７／３のエタノール／水の温混
合物から更に結晶化させた。 融点：315〜320℃1 H−NMR（CF3COOH−TMS）δppm： 3.2（3H，ｄ，Ｎ−CH3 ），3.8（10H，ｍ，Ｎ
−CH2 ）， 5.15（2H，ｍ，CH2 −５），8.18（1H，ｄ，C8
−Ｈ，JH-F10.5Hz），9.4（1H，ｓ，C5−Ｈ）。 UV（H2O）λmax：245mμ，296mμ。 本発明の抗菌剤の有効成分であるピリドベンゾ
チアジン誘導体の抗菌活性［最小阻止濃度
（MIC）］を寒天培地中に希釈する方法で測定し
た。測定は、この誘導体を、英国デンリー・テク
ノ社（Denley Techn.Ltd.）製マルチポイント・
イノキユレーター（multipoint inoculator）を
用い、濃度を0.03乃至128μｇ／mlの範囲で定量し
て加えることにより行なつた。使用した培地は20
mlの寒天を収容している直径90mmのペトリ皿中の
ミユーラーヒントン（Mueller−Hinton）
（DIFCO）であつた。 微生物の接種量は１接種点あたり105コロニー
形成単位（CFU）であつた。結果の読取りは、
37℃に温度調節し、18時間経過した後に行なつ
た。 MICは、接種点におけるコロニー展開の欠落
により検出される、結合的に微生物の生長を阻止
し得る化学療法剤の最小濃度として定義された。
微生物の90％が抑制される濃度も計算した。 本発明に係る抗菌作用のあるピリドベンゾチア
ジン誘導体の抗菌活性測定試験の結果を表１に示
す。
有効成分とする長期持続活性型抗菌剤に関する。 本発明の抗菌剤の有効成分である新規なピリド
ベンゾチアジン誘導体は次の構造式（）を持つ
ものである。 上記の構造式（）を有するベンゾチアジン誘
導体は、従来のペニシリン、ストレプトマイシン
等の抗生物質に対して耐性を有する微生物に対し
ても有効な抗菌剤を構成することができる。これ
は、また、現在知られている殆どの化合物と比較
しても、卓抜した抗菌作用を示す。特に、グラム
陽性菌並びにシユードモナス・アエルギノーサ
（Pseudomonas aeruginosa）を含むグラム陰性
菌の双方に対し抗菌作用を有する点で、その有用
性が判る。 上記の構造式（）を有するピリドベンゾチア
ジン誘導体は、下記反応系統図No.(1)に従つて、７
−フルオロ−８−ハロゲノ−３，４−ジヒドロ−
2H−１，４−ベンゾチアジン［］を出発物質
として合成され、更にこのベンゾチアジン化合物
［］は後記の反応系統図No.(2)に従つて３−クロ
ロ−４−フルオロアニリン又は２，３，４−トリ
フルオロニトロベンゼンを出発物質として合成さ
れる。 （式中、ＹはCl又はＦを表わし、DMFは、ジ
メチルホルムアミドを表わす。） ７−フルオロ−８−ハロゲノ−３，４−ジヒド
ロ−2H−１，４−ベンゾチアジン［］とエチ
ルエトキシメチレンマロネートとの反応は、好ま
しくは80〜160℃の範囲の温度で行われ、そして、
この反応は溶媒の存在下でも不存在下でも行なえ
る。閉環反応は、ポリリン酸の存在下で生じる。 化合物［］、即ち、９−フルオロ−10−ハロ
ゲノ−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピ
リド［１，２，３−de］１，４−ベンゾチアジ
ン−６−カルボン酸エチルは、水酸化ナトリウム
により加水分解され、相当する酸［］になり、
この酸［］は、反応媒質である酢酸（AcOH）
中で、例えば四酢酸鉛等の緩やかな酸化剤を用い
て室温で酸化され、スルホキシド［］を生成す
る。 スルホキシド［］に対しては、例えばトルエ
ン、キシレン等の非極性の非プロトン性溶媒中、
又はジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセタミド、スルホラン等の極性の
非プロトン性溶媒中で、70〜160℃の範囲の温度
で、Ｎ−メチルピペラジンを用いて求核置換反応
が行われる。反応は、１〜24時間のうちに起る。
置換反応生成物［］は、好ましくは、三臭化リ
ンを用い、ジメチルホルムアミド中で室温におい
て還元されて生成物［］が得られる。 前記反応系統図No.(1)中［］の中間体化合物
は、下記反応系統図No.(2)に従つて得られる。 （式中、ＹはＦ又はClを表わし、Me2SOはジ
メチルスルホキシドを表わす） ６−フルオロ−７−クロロ−２−アミノベンゾ
チアゾール［XII］をNaOHで処理することによ
つて得られたジスルフイド［］をエタノール
（EtOH）中でKOHにより処理し、これに、モノ
クロル酢酸ナトリウムを加えて反応させ、相当す
る置換2H−１，４−ベンゾチアジン−３（4H）
オンを得、これをテトラヒドロフラン（THF）
中でLiAlH4により還元して式［］の化合物を
生成させる。 かくして、７−フルオロ−８−ハロゲン−３，
４−ジヒドロ−2H−１，４−ベンゾチアジン
［］（式［］中Ｙが塩素である化合物）が得ら
れる。ジスルフイド［］を出発物質とする場
合は、生成物［］は１−ブロモ−２−クロロエ
タンによる処理により得ることも出来る。 また、これとは別に、生成物［］は、以下の
方法によつても得ることができる。 米国化学協会誌（J.A.C.S）．81，94（1959）に
従い調製される２，３，４−トリフルオロニトロ
ベンゼン［］をジメチルスルホキシド中で硫化
ナトリウム（Na2S）と共に85〜95℃で１〜４時
間加熱する。反応混合物を冷却し、不溶分残渣を
ロ別し、ロ液を蒸発させる。固体粗生成物を酢酸
中で鉄粉により処理する。 反応混合物をはじめは、水浴中で注意深く加熱
し、次いで還流条件下で１〜２時間加熱した後、
反応混合物が温いうちにロ過する。ロ液を高温で
37％塩酸で処理し75〜80℃で１〜２時間放置す
る。反応混合物を水で希釈し、水酸化ナトリウム
で中和し、この中和液をクロロホルムで抽出す
る。クロロホルムを蒸発させて得られる残渣をエ
タノール中に浸し、これにモノクロル酢酸ナトリ
ウムを加えて反応させ、この反応生成物を
LiAlH4で還元して７−フルオロ−８−ハロゲノ
−３，４−ジヒドロ−2H−１，４−ベンゾチア
ジン［］（式［］中ＹがＦである化合物）を
得る。 本発明の抗菌剤の有効成分であるピリドベンゾ
チアジン誘導体は、例えば塩酸、臭化水素酸、メ
タンスルホン酸等々無機酸乃至有機酸を付加する
ことにより塩の形とすることができる。一方、水
酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで処理するこ
とにより、カルボン酸塩の形とすることができ
る。これらの誘導体や塩の形の化合物は、それぞ
れ最もふさわしい医薬の形態で経口乃至注射によ
り投与し、あるいは外用薬として塗布することが
できる。 以下に、前記構造式（）のピリドベンゾチア
ジン誘導体の製造法の具体例を示す。 製造例１ （中間体の製造） 出発物質として３−クロロ−４−フルオロアニ
リン［XI］（前記反応系統図No.(2)参照）を用い、
これとチオシアン酸カリウム及び臭素単体とを以
下の様に反応させた。 機械的撹拌下におかれるフラスコ中に、酢酸20
ml、酢酸100mlに溶解させたアニリン［XI］８ｇ
並びにKSCN10.7ｇを入れた。反応混合物に、酢
酸19mlに溶解させたBr29.2ｇを加え、温度が30〜
35℃を越えない様に注意しながら１時間放置し
た。不溶性固体(a)をロ別した後、ロ液を濃アンモ
ニア水にてアルカリ性にし、形成された沈澱(b)を
ロ集した。 固体(a)を30分間撹拌しながら２度水により洗浄
した。得られた不溶成分は、化合物［XII］５位に
Clが導入された異性体で構成される。沈澱(b)は水
により洗浄した。この固体は化合物［XII］及びこ
の化合物［XII］の５位にClが導入された異性体の
50：50の割合の混合物で構成されている。出発物
質からの収率：87％。 溶媒としてベンゼンと酢酸エチルとの（１：
１）混合液を用いシリカゲルカラムによる分離操
作により、下記融点及びスペクトル特性を有する
純粋な生成物を得た。 ２−アミノ−５−クロロ−６−フルオロベンゾチ
アゾール 融点：217〜220℃ IRスペクトル（ヌジヨール法）：3465cm-1，
3285cm-1（NH）1 H−NMRスペクトル（ジメチルスルホキシド
−テトラメチルシラン）、δ（ppm）： 7.55（1H，ｄ，C4−Ｈ，JH-F7.5Hz）， 7.92（1H，ｄ，C7−Ｈ，JH-F９Hz） ２−アミノ−６−フルオロ−７−クロロベンゾチ
アゾール［XII］ 融点：189〜192℃ IRスペクトル（ヌジヨール法）：3390cm-1，
3250cm-1（NH）1 H−NMRスペクトル（ジメチルスルホキシド
−テトラメチルシラン）、δ（ppm）： 7.2（2H，ｍ，芳香族），7.7（2H，ｓ，−NH2） 生成物［XII］を以下のとおりNaOHと反応さ
せた。 生成物［XII］を50％濃度のNaOHに懸濁させ、
これをNH2を放出させながら還流加熱し、反応
を24時間に亙り進めた。反応混合物を温いうちに
水で希釈し、酢酸によりPH５の酸性にした。沈澱
が形成され、これをロ別し、クロロホルムで洗浄
した。ロ液はクロロホルムにより抽出した。 クロロホルム層を合せ、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空中で蒸発させて固体残渣を得た。黄色固
体であるジスルフイド［］を収率62％で得
た。 生成物［］を以下のとおり、モノクロル酢
酸ナトリウムと反応させた。 エチルアルコール10mlに溶解した４ｇの生成物
［］に、水10mlに溶解したNaOH1.2ｇを加え
た。混合物を固相が完全に溶解するときまで40〜
50℃に熱し、次いで、これに、H2O6mlにクロル
酢酸2.57ｇ及びNaOH1ｇを溶解して得られた溶
液を滴下して加えた。 反応は沸点において50分間続けられ、次いで反
応混合物を氷冷水に注入し、６規定HClで酸性と
した。 かくして得られた生成物をロ取し、水で洗浄
し、乾固させた。 かくして７−フルオロ−８−クロロ−2H−１，
４−ベンゾチアジン−３（4H）−オンよりなる生
成物が得られた。出発物質からの収率：83％。 次いで、この生成物を以下のとおり、LiAlH4
と反応させた。 機械的撹拌下の250mlでフラスコ中にて、
LiAlH41.06ｇをテトラヒドロフラン20mlで懸濁
させ、この懸濁液を還流させた。前記生成物3.8
ｇ及びテトラヒドロフラン80mlよりなる溶液を極
く遅い速度で滴下して加えた。溶液の添加が終了
した後直ちに反応混合物を30分間沸騰させた後、
冷却し、過剰のLiAlH4を10％濃度のHClで分解
した。しかる後、反応混合物をロ過し、ロ液を１
規定NaOHでアルカリ性とした。 テトラヒドロフランを真空下で蒸発させ、残渣
をクロロホルムで抽出した。クロロホルムを十分
に乾燥させ、蒸発させて、Ｙが塩素原子である生
成物［］を得た。収率：80％。スペクトル特性
は以下のとおりであつた。1 H−NMRスペクトル（ジメチルスルホキシド
−テトラメチルシラン）、δ（ppm）： 3.1（2H，ｍ，CH2−Ｎ），3.55（2H，ｍ，
CH2−Ｓ）， 6.17（1H，Ｎ−Ｈ），6.70（2H，ｍ，芳香族残
基） 生成物［］を以下のとおり、エトキシメチレ
ンマレン酸エチルと反応させた。 生成物［］1.58ｇとエトキシメチレンマロン
酸エチル1.9mlとを撹拌下120℃で１時間45分反応
させ、次いでポリリン酸5.5ｇを加え、160℃で１
時間放置した。 放置後、直ちに反応混合物を冷却し、氷冷水で
処理し、得られた暗色の稠密な油状物質を撹拌に
より分散さて、得られた固状物質をロ別し、水に
より洗浄した。2.33ｇの９−フルオロ−10−クロ
ロ−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリ
ド［１，２，３−de］１，４−ベンゾチアジン
−６−カルボン酸エチル（Ｙが塩素原子である化
合物［］）が得られた。収率：92％。スペクト
ル特性は以下のとおりであつた。1 H−NMRスペクトル（CH3−COOH−テトラ
メチルシラン）、δ（ppm）： 1.6（3H，ｔ，OCH2−CH3 ），３，62（2H，
ｍ，−CH2 −Ｎ）， 4.72（2H，ｑ，Ｏ−CH2 ），5.13（2H，ｍ，Ｓ
−CH2 ）， 8.15（1H，ｄ，C8−Ｈ，JH-F7.5Hz）， 9.3（1H，ｓ，C5−Ｈ）。 かくして得られた化合物［］をNaOHと反
応させた。すなわち、化合物［］１ｇを還流条
件下で１時間に亙り、10％濃度のNaOHと反応
させた。反応混合物を冷却し、氷冷水に注入し
HClで酸性とした後、ロ過し、水で洗浄した。こ
れにより、0.68ｇの９−フルオロ−10−クロロ−
７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド
［１，２，３−de］1.4−ベンゾチアジン−６−カ
ルボン酸（Ｙが塩素原子である化合物［］を得
た。収率：75％。スペクトル特性及び融点は以下
に示すとおりであつた。1 H−NMRスペクトル（CH3−COOH−テトラ
メチルシラン）、δ（ppm）： 3.68（2H，ｍ，Ｎ−CH2 ），5.28（2H，ｍ，Ｓ
−CH2）， 8.22（1H，ｄ，C8−Ｈ，JH-F−８）， 9.40（1H，ｓ，C5−Ｈ） IRスペクトル（ヌジヨール法） 3070cm-1（Ｃ−Ｈ），1718cm-1（Ｃ＝Ｏ） UVスペクトル（エタノール），λmax253，
341mμ 融点；311〜313℃ 製造例２ （中間体の製造） 製造例１で得た化合物1.5ｇを150mlの酢酸に懸
濁させ、該懸濁液を100℃に加熱し、そしてそれ
に30mlの酢酸に溶解された30％H2O2を加えた。
反応を110℃で３時間進め、該反応体を次いで冷
却した。 析出した固体を濾別しそして水で洗い、1.1ｇ
の量の生成物：９−フルオロ−10−クロロ−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−７−Ｈ−ピリド−
［１，２，３デ］［１，４］ベンゾチアジン−１，
１−デオキシド−６−カルボン酸、すなわち式： のスルフインを得た。 該洗液を乾固することにより、更に0.17ｇの生
成物を得た。総収量は76.5％であつた。 M.p.321〜323℃ IR（ヌジヨール法）：3075cm-1，1128cm-1，1149
cm-1，1170cm-1 UV（EtOH）λmax：221，269，352mμ 元素分析 測定値％ Ｃ＝43.72 Ｈ＝2.12 Ｎ＝4.31 理論値％ Ｃ＝43.45 Ｈ＝2.12 Ｎ＝4.22 製造例３ （中間体の製造） ３ｇの量の製造例１で得た化合物を300mlの水
と100mlの酢酸とで構成された溶液に懸濁させ、
70mgのKBrを加え、そして、Pt−カロメル電極
を備えた電位差計によつて反応の経過を追いなが
ら、170mlの0.065モルPb（OAc）4酢酸溶液を30℃
の温度でゆつくりと加えた。電位はPd（OAc）4の
添加を始める前に測定した475mVの値から170ml
のPb（OAc）4の添加の後に測定した1040mVの値
まで徐々に増加した。Pb（OAc）4の添加が終わる
と、溶媒を蒸発させた。生成物は酢酸から結晶化
し、かようにして1.7ｇの式 のスルホキシドが収率54％で得られた。 M.p.294〜298℃1 H−NMR（CF3COOH−TMS）δppm： 8.74（1H，ｄ，C8−Ｈ，JH-F７Hz）， 9.7（1H，ｓ，C5−Ｈ） IR（ヌジヨール）：1049cm-1，1029cm-1，1149cm
-1，1170cm-1 UV（EtOH）λmax：224，270，354mμ 元素分析 測定値％ Ｃ＝45.65 Ｈ＝2.23 Ｎ＝4.43 理論値％ Ｃ＝45.24 Ｈ＝2.20 Ｎ＝4.21 T.L.C.メタノール中：スルホン−関連Rf0.78 製造例４ （中間体の製造） 0.8ｇの量のスルホキシド 及び2.5ｇのＮ−メチルピペラジンを150mlのトル
エン中に懸濁させた。該反応体を10時間還流加熱
し、まだ温い間に濾過した。 フイルター上に集められた析出物は約100mgの
出発物質により構成されている。濾液から、冷却
により求核置換の生成物が析出し、そして濾過に
より集められた(a)。トルエンを蒸発させることに
より第二の析出物(b)を回収し、そしてそれをエタ
ノールで洗浄しそして乾燥させた後、前のものと
合わせた。総量0.4ｇの９−フルオロ−10−［Ｎ−
（4′−メチル）−ピペラジニル］−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−7H−ピリド［１，２，３，デ］
［１，４］−ベンゾチアジン−１−オキシド−６−
カルボン酸塩酸塩が得られた。収率43％。 上記の如くして得られた化合物の0.3ｇを40ml
のジメチルホルムアミドに溶解し、そしてそれに
0.97ｇ（0.35ml）の三臭化リンを０〜５℃で加え
た。反応は低温で20分間進めた。該反応体に30ml
の水を加えた。該反応体を蒸発処理し、固体を少
量の水で洗浄し次いでエタノールで洗浄した。
0.19ｇの量の９−フルオロ−10−［Ｎ−（4′−メチ
ル）−ピペラジニル］−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−7H−ピリド［１，２，３デ］［１，４］−
ベンゾチアジン−６−カルボン酸臭化水素塩が得
た。収率59％。 M.p.322〜324℃ 元素分析 理論値％ Ｃ＝45.96 Ｈ＝4.31 Ｎ＝9.45 測定値％ Ｃ＝45.78 Ｈ＝4.24 Ｎ＝9.461 H−NMR（CF3COOH−TMS）δppm： 3.2（3H，Ｎ−CH3），3.8（10H，ｍ）， 5.15（2H，ｍ，CH2−Ｓ）， 8.18（1H，C8−Ｈ，JH-F10.5Hz）， 9.4（1H，ｓ，C5−Ｈ）。 製造例５ （中間体の製造） 製造例１で述べた如く、化合物３−クロロ−４
−フルオロアニリン［XI］を酢酸中KSCN及び臭
素と反応させて、２−アミノ−６−フルオロ−７
−クロロベンゾチアジン［XII］と５−位に塩素を
有する異性体との混合体（50：50比率）を87％の
総収率で得た。この混合体の21ｇを還流条件下50
％NaOHでアンモニアの完全な除去まで処理し
た。冷却後該反応混合体を活性炭で濾過し、そし
て得られた溶液を酢酸で酸性化した。 析出物が形成された。それを濾過し、水で洗浄
し、乾燥しそして沸騰エタノールで抽出した。こ
のエタノール溶液を130mlまで濃縮しそして40ml
の水に溶かされた6.8ｇのNaOH及び17.5mlの１
−ブロモ−２−クロロ−エタンを添加した。該混
合体を４時間以上沸騰を続け、冷却し、水を加
え、そしてクロロホルムで抽出した。該クロロホ
ルム相では硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発
させてＹ＝Clの化合物［］を80％の収率で得
た。この二つの異性体を次いで修酸で処理し、そ
の形成された修酸塩を分別結晶により分離した。 このようにして得られた化合物［］の1H−
NMRは製造例１で得られた同じ化合物［］と
全く一致する。該異性体の同様な有効な分離はフ
ラツシユークロマトグラフイーにより得られた。 1.58ｇのこのようにして製造した純粋な化合物
を1.9mlのエトキシメチレンマロン酸エチルと120
℃で撹拌下約２時間反応さて、5.5ｇのポリリン
酸を次いで加え、温度160℃に約１時間保つた。
この時間の終りに、該反応体を冷却しそして氷水
で処理した。得られた濃い油を撹拌し、そして形
成された固体を濾別しそして水で洗浄した。Ｙ＝
Clの化合物［］の2.35ｇを92％の収率で得た。
化合物［］についても、1H−NMRは製造例１
で得られたものと全く対応する。 化合物［］の1.0ｇを10％NaOHの45mlと１
時間還流した。該混合物を冷却し、氷水に注入し
そして次いでHClで酸性化し、濾過しそして水で
洗浄した。 Ｙ＝Clの化合物［］を90％もの高さの収率で
得た。 製造例 ６ 製造例５の化合物［］の３ｇを300mlのH2O
と1000mlの酢酸で構成された溶液中に懸濁しそし
て70mgのKBrを加えた。 次いで酢酸中のPb（OAc）4の0.065M溶液200ml
を40℃の温度で徐々に加えた。Pb（OAc）4の添加
が終つた時、該溶媒を蒸発させそしてＹ＝Clの化
合物［］を85％の収率で得た。16c.c.のメチル−
ピペラジンを100c.c.のDMFに懸濁させ6.5ｇの上
記化合物［］に加え、透明な溶液を得るため温
度を100〜105℃に上げ、それを次いで撹拌下45分
以上、90〜95℃に保つた。該溶媒を蒸発させそし
て残留物をエタノールで回収し、75％の収率で９
−フルオロ−10−［Ｎ−（4′−メチル）ピペラジニ
ル］−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリ
ド［１，２，３−デ］［１，４］ベンゾチアジン
−１−オキシド−６−カルボン酸スルホキシドを
得た。1 H−NMR（CF3COOH−TMS）δppm： 3.3（3H，ｄ，Ｎ−CH3 ），3.9（10H，ｍ，Ｎ
−CH2 ）， 5.4（2H，ｍ，Ｓ−CH2 ），8.77（1H，ｄ，C8
−Ｈ，JH-F10.5Hz），9.68（1H，ｓ，C5−Ｈ） 元素分析 理論値％ Ｃ＝53.82 Ｈ＝4.78 Ｎ＝11.07 測定値％ Ｃ＝53.34 Ｈ＝4.65 Ｎ＝10.82 上記の同定したスルホキシドをDMF中に溶解
させ（250c.c.中５ｇ）、該溶液を氷−塩で０〜５℃
に冷却しそして４c.c.のPCl3をその中に滴下した。
該混合体を反応のため15分間以上放置し、150c.c.
の水を加え、そして全部を撹拌下室温に約１時間
保つた。該溶液を蒸発させ、残留物をエタノール
で回収しそして濾過した。 ９−フルオロ−10−［Ｎ−（4′−メチル）ピペラ
ジニル］−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−
ピリド［１，２，３−デ］［１，４］ベンゾチア
ジン−６−カルボン酸塩酸塩を93％の収率で得ら
れた。それを比率７／３のエタノール／水の温混
合物から更に結晶化させた。 融点：315〜320℃1 H−NMR（CF3COOH−TMS）δppm： 3.2（3H，ｄ，Ｎ−CH3 ），3.8（10H，ｍ，Ｎ
−CH2 ）， 5.15（2H，ｍ，CH2 −５），8.18（1H，ｄ，C8
−Ｈ，JH-F10.5Hz），9.4（1H，ｓ，C5−Ｈ）。 UV（H2O）λmax：245mμ，296mμ。 本発明の抗菌剤の有効成分であるピリドベンゾ
チアジン誘導体の抗菌活性［最小阻止濃度
（MIC）］を寒天培地中に希釈する方法で測定し
た。測定は、この誘導体を、英国デンリー・テク
ノ社（Denley Techn.Ltd.）製マルチポイント・
イノキユレーター（multipoint inoculator）を
用い、濃度を0.03乃至128μｇ／mlの範囲で定量し
て加えることにより行なつた。使用した培地は20
mlの寒天を収容している直径90mmのペトリ皿中の
ミユーラーヒントン（Mueller−Hinton）
（DIFCO）であつた。 微生物の接種量は１接種点あたり105コロニー
形成単位（CFU）であつた。結果の読取りは、
37℃に温度調節し、18時間経過した後に行なつ
た。 MICは、接種点におけるコロニー展開の欠落
により検出される、結合的に微生物の生長を阻止
し得る化学療法剤の最小濃度として定義された。
微生物の90％が抑制される濃度も計算した。 本発明に係る抗菌作用のあるピリドベンゾチア
ジン誘導体の抗菌活性測定試験の結果を表１に示
す。
【表】
【表】
本発明の抗菌剤の薬物速度論的測定及び生物学
的利用率測定の研究を、薬剤の経口投与及び腹腔
内投与後に行なつた。ついで、薬剤をHPLC（こ
れは未変化薬剤の合計量を与える）により、ある
いは投与薬剤及び可能な活性代謝産物の両方の活
性を測定する微生物学的分析により測定した。 HPLC測定を、以下の操作に従つて行なつた。
Ｎ−デメチルジアゼパン（内部標準）2μｇ、ク
エン酸塩緩衝液（0.1M、PH6.2）１ml及びクロロ
ホルム６mlを、血漿１mlに、または生理溶液３容
量中の組織ホモジネートを2000rpmで５分間遠心
分離した後に得られるオーバーフローテイング
（over−floating）１mlに添加した。20分間撹拌
し、3000rpmで５分間遠心分離した後、有機相を
分離し、70℃の水浴上で乾燥した。残渣をメタノ
ール50μlに吸収し、その溶液20μlを、下記の条件
で、HPLCカラム（ギルソン（Gilson））に注入
した。 カラムμボンダパツク（Bondapack）Ｃ−18
（ウオーターズ（Waters）、検出器の波長：
245nm）、フラツクス：0.7ml／分、移動相：(A)酢
酸0.1％及び(B)メタノール、 勾配アウトライン： 時間 Ｂ％ ０ 60 10分 70 18分 60 薬剤及びその活性代謝産物の微生物学的測定
を、ベネツト（Bennet）J.V.ら著“臨床的被験
物の抗生物質分析のための簡素化された正確な方
法”、Appl，Microbiol.14巻、170〜177頁、1966
年に従つて行なつた。 有意な結果が、以下に報告される。 HPLCにより血漿中で測定した、本発明に係る
化合物の血液中濃度（haematic level）を表２に
要約する。 夫々の値は、三匹の試験ネズミの平均である。
的利用率測定の研究を、薬剤の経口投与及び腹腔
内投与後に行なつた。ついで、薬剤をHPLC（こ
れは未変化薬剤の合計量を与える）により、ある
いは投与薬剤及び可能な活性代謝産物の両方の活
性を測定する微生物学的分析により測定した。 HPLC測定を、以下の操作に従つて行なつた。
Ｎ−デメチルジアゼパン（内部標準）2μｇ、ク
エン酸塩緩衝液（0.1M、PH6.2）１ml及びクロロ
ホルム６mlを、血漿１mlに、または生理溶液３容
量中の組織ホモジネートを2000rpmで５分間遠心
分離した後に得られるオーバーフローテイング
（over−floating）１mlに添加した。20分間撹拌
し、3000rpmで５分間遠心分離した後、有機相を
分離し、70℃の水浴上で乾燥した。残渣をメタノ
ール50μlに吸収し、その溶液20μlを、下記の条件
で、HPLCカラム（ギルソン（Gilson））に注入
した。 カラムμボンダパツク（Bondapack）Ｃ−18
（ウオーターズ（Waters）、検出器の波長：
245nm）、フラツクス：0.7ml／分、移動相：(A)酢
酸0.1％及び(B)メタノール、 勾配アウトライン： 時間 Ｂ％ ０ 60 10分 70 18分 60 薬剤及びその活性代謝産物の微生物学的測定
を、ベネツト（Bennet）J.V.ら著“臨床的被験
物の抗生物質分析のための簡素化された正確な方
法”、Appl，Microbiol.14巻、170〜177頁、1966
年に従つて行なつた。 有意な結果が、以下に報告される。 HPLCにより血漿中で測定した、本発明に係る
化合物の血液中濃度（haematic level）を表２に
要約する。 夫々の値は、三匹の試験ネズミの平均である。
【表】
第１図及び第２図に、本発明に係る化合物の血
漿速度論を図示する。 更に正確には、第１図に於いて、本発明に係る
化合物の10mg／Kg及び25mg／Kgの腹腔内投与後の
時間に対するネズミの血漿中濃度が示され、一
方、第２図に於いて、血漿中濃度は本発明に係る
化合物の25，50及び100mg／Kgの経口投与後の時
間に対するネズミ中の本発明に係る化合物に関し
て示される。 表２並びに第１図及び第２図のデータは、本発
明に係る化合物が、経口投与及び腹腔内投与のい
ずれでも、投与量に依存する量で迅速に吸収さ
れ、しかもそれが高くて長く持続する血漿レベル
を誘導することを示す。示された値から９時間の
半減期が推定し得る。上記のデータは、本発明に
係る化合物が長く持続する活性を有する強力な抗
菌性化合物であるという事実を説明している。 経口投与後の種々の時間に於ける、組織中の本
発明に係る化合物濃度を表３に示す。 本発明に係る化合物の量は、HPLCにより測定
されたものであり、夫々の値は三匹の試験ネズミ
の平均である。
漿速度論を図示する。 更に正確には、第１図に於いて、本発明に係る
化合物の10mg／Kg及び25mg／Kgの腹腔内投与後の
時間に対するネズミの血漿中濃度が示され、一
方、第２図に於いて、血漿中濃度は本発明に係る
化合物の25，50及び100mg／Kgの経口投与後の時
間に対するネズミ中の本発明に係る化合物に関し
て示される。 表２並びに第１図及び第２図のデータは、本発
明に係る化合物が、経口投与及び腹腔内投与のい
ずれでも、投与量に依存する量で迅速に吸収さ
れ、しかもそれが高くて長く持続する血漿レベル
を誘導することを示す。示された値から９時間の
半減期が推定し得る。上記のデータは、本発明に
係る化合物が長く持続する活性を有する強力な抗
菌性化合物であるという事実を説明している。 経口投与後の種々の時間に於ける、組織中の本
発明に係る化合物濃度を表３に示す。 本発明に係る化合物の量は、HPLCにより測定
されたものであり、夫々の値は三匹の試験ネズミ
の平均である。
【表】
比較を容易にするため、表３の値を第３図中に
図示する。かくして、本発明に係る化合物がピー
ク時に血漿中10.1μｇ／ml、心臓中31.4μｇ／ml、
腎臓中61.2μｇ／ml、肝臓中80.4μｇ／mlの組織中
平均濃度に達すること、即ち本発明に係る化合物
が血漿中の濃度に比較して常に３より高い比で
種々の器官中に分布し、濃厚になるという極めて
高い能力を示すことが直ちに明らかである。 本発明に係る化合物の存在は、脳中で検出され
なかつた。 “生体内”で行なわれた上記の試験から、本発
明に係る化合物が経口投与により、高濃度にしか
も早く吸収され、その間に器官中で高濃度に達す
ること、即ち、現在市販されているキノロンとは
対照的に、それが経口的に専有し得る全身性抗菌
薬であることが、結論し得る。 別の一連の試験を構造式 を有するオフロキサシンと比較して行なつた。 ネズミへの経口投与後24時間で測定された、本
発明に係る化合物及びオフロキサシンの尿排出率
を表４に示す。夫々の値は20匹の試験ネズミの平
均である。排出物の量は、試験微生物としてクレ
ブシエラを使用することにより、微生物学的分析
により測定した。
図示する。かくして、本発明に係る化合物がピー
ク時に血漿中10.1μｇ／ml、心臓中31.4μｇ／ml、
腎臓中61.2μｇ／ml、肝臓中80.4μｇ／mlの組織中
平均濃度に達すること、即ち本発明に係る化合物
が血漿中の濃度に比較して常に３より高い比で
種々の器官中に分布し、濃厚になるという極めて
高い能力を示すことが直ちに明らかである。 本発明に係る化合物の存在は、脳中で検出され
なかつた。 “生体内”で行なわれた上記の試験から、本発
明に係る化合物が経口投与により、高濃度にしか
も早く吸収され、その間に器官中で高濃度に達す
ること、即ち、現在市販されているキノロンとは
対照的に、それが経口的に専有し得る全身性抗菌
薬であることが、結論し得る。 別の一連の試験を構造式 を有するオフロキサシンと比較して行なつた。 ネズミへの経口投与後24時間で測定された、本
発明に係る化合物及びオフロキサシンの尿排出率
を表４に示す。夫々の値は20匹の試験ネズミの平
均である。排出物の量は、試験微生物としてクレ
ブシエラを使用することにより、微生物学的分析
により測定した。
【表】
尿中の薬剤の量を微生物学的に評価したので、
表４の試験は、本発明に係る化合物が、全ての主
な器官に達した後に、活性状態で非常に多量に尿
中に排出されることを意味する。オフロキサシン
との比較は、依然として活性な本発明に係る化合
物の量が同じ試料条件下のオフロキサシンの量よ
り1.9倍多いことを示す。また、50mg／Kgの、ネ
ズミへの１回の経口投与後に、血漿、肺及び腎臓
中に存在する薬剤（本発明に係る化合物及びオフ
ロキサシン）の量を、微生物学的分析により測定
した。これらの結果を、下記の表５にまとめた。
表４の試験は、本発明に係る化合物が、全ての主
な器官に達した後に、活性状態で非常に多量に尿
中に排出されることを意味する。オフロキサシン
との比較は、依然として活性な本発明に係る化合
物の量が同じ試料条件下のオフロキサシンの量よ
り1.9倍多いことを示す。また、50mg／Kgの、ネ
ズミへの１回の経口投与後に、血漿、肺及び腎臓
中に存在する薬剤（本発明に係る化合物及びオフ
ロキサシン）の量を、微生物学的分析により測定
した。これらの結果を、下記の表５にまとめた。
【表】
上記のデータから、血漿中及び器官中で本発明
に係る化合物により到達された濃度は、同じ条件
下でオフロキサシンにより到達された濃度よりも
何倍も高いことが明らかである。更に、本発明に
係る化合物はオフロキサシンよりも長い時間にわ
たつて血漿中に存在する。 オフロキサシンを用いて本発明者らが得た結果
は、文献（Y.オサダ、M.ツムラ、H.タチザワ、
T.ウノ、M.サノ著、DL8280、“新規な経口抗菌
薬：動物及び人間に於ける吸収及び排出”、
Programs Abstr.Intersci.Conf.Antimicrob.
Agents.Chemother.21th、シカゴ、イリノイ州、
abstr.n.562，1981年）中に見られる値とよく一致
する。 また、微生物学的分析で測定された場合の組織
中の本発明に係る化合物の濃度は、HPLCにより
測定された濃度に等しいか、またはそれよりわず
かに高いことが認められた。これは、抗菌活性が
付与された代謝産物の適度の量の生成を示唆し得
る。 本発明に係る化合物を用いて犬で行なつた試験
は、ネズミで得られた結果を確認した。 本発明に係る化合物は、犬に20mg／Kgの投薬量
で経口投与した後、血漿中の高いピーク及び長い
半減期でもつて、早い吸収を示す血漿速度論を示
した。 本発明に係る新規な抗菌性化合物を試験するこ
とを自発的に承諾した６人の健康な男子（65〜70
Kg）で、予備臨床試験を行なつた。彼らの夫々に
本発明に係る化合物の１回の経口投薬量200mgを
投与した。薬剤の投与後に、種々の時間で採血し
た。遠心分離後、血漿を分離し、HPLC法及び微
生物学的分析の両方で処理した。得られた平均値
を、下記の表６及び表７に示す。
に係る化合物により到達された濃度は、同じ条件
下でオフロキサシンにより到達された濃度よりも
何倍も高いことが明らかである。更に、本発明に
係る化合物はオフロキサシンよりも長い時間にわ
たつて血漿中に存在する。 オフロキサシンを用いて本発明者らが得た結果
は、文献（Y.オサダ、M.ツムラ、H.タチザワ、
T.ウノ、M.サノ著、DL8280、“新規な経口抗菌
薬：動物及び人間に於ける吸収及び排出”、
Programs Abstr.Intersci.Conf.Antimicrob.
Agents.Chemother.21th、シカゴ、イリノイ州、
abstr.n.562，1981年）中に見られる値とよく一致
する。 また、微生物学的分析で測定された場合の組織
中の本発明に係る化合物の濃度は、HPLCにより
測定された濃度に等しいか、またはそれよりわず
かに高いことが認められた。これは、抗菌活性が
付与された代謝産物の適度の量の生成を示唆し得
る。 本発明に係る化合物を用いて犬で行なつた試験
は、ネズミで得られた結果を確認した。 本発明に係る化合物は、犬に20mg／Kgの投薬量
で経口投与した後、血漿中の高いピーク及び長い
半減期でもつて、早い吸収を示す血漿速度論を示
した。 本発明に係る新規な抗菌性化合物を試験するこ
とを自発的に承諾した６人の健康な男子（65〜70
Kg）で、予備臨床試験を行なつた。彼らの夫々に
本発明に係る化合物の１回の経口投薬量200mgを
投与した。薬剤の投与後に、種々の時間で採血し
た。遠心分離後、血漿を分離し、HPLC法及び微
生物学的分析の両方で処理した。得られた平均値
を、下記の表６及び表７に示す。
【表】
【表】
微生物学的測定に使用した方法の測定限度は、
本発明に係る化合物に関して2μｇ／mlである。
表６中に要約された結果は、本発明に係る化合物
が、男子に低投薬量で投与された場合、早く吸収
され、長く持続する高い血液中濃度を誘導するこ
とを示す。本発明に係る化合物の１回の投与後わ
ずかに48時間で、血漿中濃度の減少が認められる
ことがある。表５及び表６に要約された薬物速度
論結果は、表１に示された抗菌活性のデータと比
較すると、本発明に係る化合物の200mg程度の少
ない投薬量が、男子に投与された場合、試験細菌
株に関するMICの値よりもはるかに高い血液中
濃度（４〜18倍）を誘導することを示すとは注目
すべきである。上記のことは、本発明に係る化合
物が、少ない経口投薬量で投与された場合、強い
抗菌作用を与えることを意味する。 以上に記載した化合物の薬理学的研究並びに男
子に於ける或種の予備試験に基づいて、以下のこ
とを主張し得る。 本発明に係る化合物は、非経口経路及び経口
経路により活性な殺菌作用を有する、広いスペ
クトルの全身性の長期間持続性の抗菌性化合物
である。 本発明に係る化合物は、“生体内”で試験し
た場合、血漿中、及び種々の器官中で、オフロ
キサシンよりはるかに高い濃度に達すること
を、予想外に示す。 本発明に係る化合物は、動物及び人で、長い
半減期を示した。これは、１回の投薬が24時間
にわたつて患者に投与し得る強力な、尿性及び
全身性の両方の抗菌性化合物であることを説明
する。これは、オフロキサシン及び同類のその
他の化合物よりも少ない投薬量で人に活性な全
身性の抗菌性化合物であることを説明する。 本発明に係る化合物は、殆ど全ての重要な器
官に達する間、脳に浸透せず、かくしてキノロ
ン類の抗菌薬に普通存在する中枢神経系に対す
る副作用のない抗菌薬であることを説明する。 あらゆる点から見て、本発明に係る新規化合
物は、抗菌薬の分野に於いて、至大な進歩を確
かに構成する。
本発明に係る化合物に関して2μｇ／mlである。
表６中に要約された結果は、本発明に係る化合物
が、男子に低投薬量で投与された場合、早く吸収
され、長く持続する高い血液中濃度を誘導するこ
とを示す。本発明に係る化合物の１回の投与後わ
ずかに48時間で、血漿中濃度の減少が認められる
ことがある。表５及び表６に要約された薬物速度
論結果は、表１に示された抗菌活性のデータと比
較すると、本発明に係る化合物の200mg程度の少
ない投薬量が、男子に投与された場合、試験細菌
株に関するMICの値よりもはるかに高い血液中
濃度（４〜18倍）を誘導することを示すとは注目
すべきである。上記のことは、本発明に係る化合
物が、少ない経口投薬量で投与された場合、強い
抗菌作用を与えることを意味する。 以上に記載した化合物の薬理学的研究並びに男
子に於ける或種の予備試験に基づいて、以下のこ
とを主張し得る。 本発明に係る化合物は、非経口経路及び経口
経路により活性な殺菌作用を有する、広いスペ
クトルの全身性の長期間持続性の抗菌性化合物
である。 本発明に係る化合物は、“生体内”で試験し
た場合、血漿中、及び種々の器官中で、オフロ
キサシンよりはるかに高い濃度に達すること
を、予想外に示す。 本発明に係る化合物は、動物及び人で、長い
半減期を示した。これは、１回の投薬が24時間
にわたつて患者に投与し得る強力な、尿性及び
全身性の両方の抗菌性化合物であることを説明
する。これは、オフロキサシン及び同類のその
他の化合物よりも少ない投薬量で人に活性な全
身性の抗菌性化合物であることを説明する。 本発明に係る化合物は、殆ど全ての重要な器
官に達する間、脳に浸透せず、かくしてキノロ
ン類の抗菌薬に普通存在する中枢神経系に対す
る副作用のない抗菌薬であることを説明する。 あらゆる点から見て、本発明に係る新規化合
物は、抗菌薬の分野に於いて、至大な進歩を確
かに構成する。
第１図及び第２図は本発明に係る化合物の血漿
速度論を示すグラフであり、第３図は本発明に係
る化合物の各組織中濃度を示すグラフである。
速度論を示すグラフであり、第３図は本発明に係
る化合物の各組織中濃度を示すグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 構造式 で表わされる化合物を有効成分とする抗菌剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT19790/84A IT1173374B (it) | 1984-02-24 | 1984-02-24 | Derivati pirido-benzotiazinici ad elevata attivita' antimicrobica |
| IT19790A/84 | 1984-02-24 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60036261A Division JPS60208987A (ja) | 1984-02-24 | 1985-02-25 | ピリドベンゾチアジン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0327389A JPH0327389A (ja) | 1991-02-05 |
| JPH0413326B2 true JPH0413326B2 (ja) | 1992-03-09 |
Family
ID=11161233
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60036261A Granted JPS60208987A (ja) | 1984-02-24 | 1985-02-25 | ピリドベンゾチアジン誘導体の製造法 |
| JP1307826A Granted JPH0327389A (ja) | 1984-02-24 | 1989-11-29 | 抗菌剤 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60036261A Granted JPS60208987A (ja) | 1984-02-24 | 1985-02-25 | ピリドベンゾチアジン誘導体の製造法 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4668784A (ja) |
| EP (1) | EP0165375B1 (ja) |
| JP (2) | JPS60208987A (ja) |
| KR (1) | KR880000024B1 (ja) |
| AT (1) | ATE57532T1 (ja) |
| AU (1) | AU573780B2 (ja) |
| CA (1) | CA1340554C (ja) |
| DE (1) | DE3580124D1 (ja) |
| DK (1) | DK81885A (ja) |
| EG (1) | EG17585A (ja) |
| ES (3) | ES8801923A1 (ja) |
| FI (1) | FI83327C (ja) |
| GR (1) | GR850482B (ja) |
| IE (1) | IE57974B1 (ja) |
| IT (1) | IT1173374B (ja) |
| MX (5) | MX162343A (ja) |
| NO (1) | NO171163C (ja) |
| NZ (1) | NZ211224A (ja) |
| PH (2) | PH22239A (ja) |
| PT (1) | PT80003B (ja) |
| YU (1) | YU43401B (ja) |
| ZA (1) | ZA851379B (ja) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2358580A1 (fr) * | 1976-07-16 | 1978-02-10 | Comet | Perfectionnements aux cages pour ecrous prisonniers et aux appareils et procedes pour fabriquer de telles cages |
| IT1196429B (it) * | 1986-07-01 | 1988-11-16 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Processo per la preparazione di pirido benzotiazine ad attivita' antibatterica e loro sali con acidi solfonici |
| IT1197841B (it) * | 1986-10-14 | 1988-12-06 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Derivati pirido-benzotiazinici ad attivita' antibatterica ed a lunga durata di azione |
| IT1222833B (it) * | 1987-10-06 | 1990-09-12 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Derivati pirido benzotiazinici dotati di elevata attivita' antibatterica e di elevata biodisponibilita' tissutale |
| US4840525A (en) * | 1987-12-09 | 1989-06-20 | Unistrut International Corp. | Fastener restrainer for framing system |
| DE3906365A1 (de) * | 1988-07-15 | 1990-01-18 | Bayer Ag | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| US5308843A (en) * | 1990-09-11 | 1994-05-03 | Sterling Drug Inc. | Method of inhibiting mammalian topoisomerase II and malignant cell growth in mammals, with substituted (S)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4 ]-benzoxazine(and-benzothiazine)-6-carboxylic acids |
| IT1248011B (it) * | 1991-06-07 | 1995-01-05 | Mediolanum Farmaceutici Spa | Procedimento per la preparazione dell'acido 9-fluoro-10- (4-metil-1-piperazinil)-7-oxo-2,3-diidro-7h-pirido (1,2,3-de) (1,4)benzotiadin-6-carbossilico cloridrato. |
| US5532239A (en) * | 1993-08-02 | 1996-07-02 | Assistance Publique - Hopitaux De Paris | Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives |
| IT1270834B (it) * | 1993-10-27 | 1997-05-13 | Archimica Spa | Disolfuro chinolico |
| US6326391B1 (en) | 1998-12-04 | 2001-12-04 | Influx, Inc. | Inhibitors of multidrug transporters |
| US6262072B1 (en) | 1999-10-12 | 2001-07-17 | Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. | Orally administered antimicrobial pharmaceutical formulations of ciprofloxacin |
| SE9904108D0 (sv) * | 1999-11-15 | 1999-11-15 | New Pharma Research Ab | Nya föreningar |
| KR100440192B1 (ko) * | 2001-11-22 | 2004-07-12 | 이수화학 주식회사 | 광학 활성 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법 |
| US6957105B2 (en) * | 2002-03-26 | 2005-10-18 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Method and apparatus for detecting oscillations in cardiac rhythm with electrogram signals |
| US20070197548A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Murthy Yerramilli V S | Fluoroquinolone compositions |
| US7973022B2 (en) * | 2006-02-17 | 2011-07-05 | Idexx Laboratories, Inc. | Fluoroquinolone carboxylic acid salt compositions |
| US20070196398A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Murthy Yerramilli V S | Fluoroquinolone fatty acid salt compositions |
| WO2013076590A1 (en) * | 2011-11-23 | 2013-05-30 | Oxygen Healthcare Research Pvt. Ltd | Benzothiazine compounds as h3 receptor ligands |
| DE102013101756A1 (de) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Hamberger Industriewerke Gmbh | Verbindung und Verriegelungselement |
| DE102013108538A1 (de) | 2013-08-07 | 2015-02-12 | Hamberger Industriewerke Gmbh | Verbindung und Verriegelungselement |
| DE102013108539A1 (de) | 2013-08-07 | 2015-02-12 | Hamberger Industriewerke Gmbh | Verbindung und Verriegelungselement |
| DE102015106035A1 (de) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Hamberger Industriewerke Gmbh | Verbindung für plattenförmige Bauelemente und Feder |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57203085A (en) * | 1981-06-09 | 1982-12-13 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 1,8-cyclic substituted quinoline derivative |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5976091A (ja) * | 1982-10-22 | 1984-04-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾチアジン誘導体 |
-
1984
- 1984-02-24 IT IT19790/84A patent/IT1173374B/it active Protection Beyond IP Right Term
-
1985
- 1985-02-21 EP EP85101881A patent/EP0165375B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-02-21 IE IE432/85A patent/IE57974B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-02-21 AT AT85101881T patent/ATE57532T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-21 DE DE8585101881T patent/DE3580124D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-02-22 NO NO850710A patent/NO171163C/no unknown
- 1985-02-22 PT PT80003A patent/PT80003B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-02-22 DK DK81885A patent/DK81885A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-02-22 CA CA000474952A patent/CA1340554C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-02-22 ZA ZA851379A patent/ZA851379B/xx unknown
- 1985-02-22 FI FI850741A patent/FI83327C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-02-23 ES ES541170A patent/ES8801923A1/es not_active Expired
- 1985-02-23 KR KR8501180A patent/KR880000024B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-02-24 EG EG115/85A patent/EG17585A/xx active
- 1985-02-25 PH PH31907A patent/PH22239A/en unknown
- 1985-02-25 MX MX5776A patent/MX162343A/es unknown
- 1985-02-25 MX MX013421A patent/MX173934B/es unknown
- 1985-02-25 YU YU290/85A patent/YU43401B/xx unknown
- 1985-02-25 JP JP60036261A patent/JPS60208987A/ja active Granted
- 1985-02-25 MX MX013420A patent/MX172472B/es unknown
- 1985-02-25 AU AU39142/85A patent/AU573780B2/en not_active Ceased
- 1985-02-25 NZ NZ211224A patent/NZ211224A/en unknown
- 1985-02-25 MX MX013422A patent/MX172473B/es unknown
- 1985-02-26 GR GR850482A patent/GR850482B/el not_active IP Right Cessation
- 1985-08-13 US US06/765,154 patent/US4668784A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-10-24 US US06/922,712 patent/US4684647A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-01-16 ES ES557331A patent/ES8802455A1/es not_active Expired
- 1987-01-16 ES ES557332A patent/ES8802456A1/es not_active Expired
- 1987-08-05 PH PH35622A patent/PH23882A/en unknown
-
1989
- 1989-11-29 JP JP1307826A patent/JPH0327389A/ja active Granted
-
1992
- 1992-06-26 MX MX9203608A patent/MX9203608A/es unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57203085A (en) * | 1981-06-09 | 1982-12-13 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 1,8-cyclic substituted quinoline derivative |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0413326B2 (ja) | ||
| JP2613139B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体 | |
| Cecchetti et al. | Quinolonecarboxylic acids. 2. Synthesis and antibacterial evaluation of 7-oxo-2, 3 dihydro-7H-pyrido [1, 2, 3-de][1, 4] benzothiazine-6-carboxylic acids | |
| KR870001016B1 (ko) | 6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-치환 피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| US20070155775A1 (en) | Quinoline Inhibitors of cGMP Phosphodiesterase | |
| DK158267B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-halogen-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazin-6-carboxylsyrederivater | |
| EP2935220A1 (en) | Peri-carbinols | |
| CH680793A5 (ja) | ||
| DK162638B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrederivater og udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden | |
| JP2673937B2 (ja) | ５−アミノ−８−メチル−７−ピロリジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体 | |
| JPH0692371B2 (ja) | 新規複素環誘導体、その製法およびこれらを含有し、アルド−ス還元酵素抑制剤として特に有用な医薬の製法 | |
| JP2588598B2 (ja) | ６‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐Ｎ‐（２‐ピリジル）‐２Ｈ‐チエノ〔２，３‐ｅ〕‐１，２‐チアジン‐３‐カルボキサミド‐１，１‐ジオキシドのエノールエーテル、その製造方法および用途 | |
| US4868299A (en) | Antibacterially active pyrido-benzothiazine derivatives with long-term action | |
| JP2884094B2 (ja) | 新規なピリドンカルボン酸またはその塩の可溶化法 | |
| JP2621292B2 (ja) | 抗菌化合物 | |
| JPS63196580A (ja) | キノリン−３−カルボン酸誘導体 | |
| JPS6270370A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
| JP2666320B2 (ja) | 抗菌化合物 | |
| JPH06145167A (ja) | ８−メトキシ−５−メチルキノリン−３−カルボン酸誘導体 | |
| JPH0441152B2 (ja) | ||
| JP2621204B2 (ja) | 抗菌化合物 | |
| JPH037674B2 (ja) | ||
| JPH10505330A (ja) | ハロゲンイミダゾピリジン | |
| JP2779948B2 (ja) | 新規なキノリン誘導体およびその塩 | |
| JPS63196579A (ja) | キノリン−３−カルボン酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |